Sunteți pe pagina 1din 15

71.

Chimioterapicele anticanceroase i imunosupresivele

Tratamentul cancerului este o problem complex implicnd multiple mijloace terapeutice, printre care chirurgia, radioterapia, terapia medicamentoas. n principiu probabil c este optim ca terapia chirurgical s se aplice, n msura posibilului, tuturor formelor localizate de cancer, iar terapia medicamentoas s se aplice n principal formelor generalizate de cancer. n situaii particulare ns se aplic tratament complex care combin mai multe tipuri de terapie. n ceea ce privete terapia medicamentoas aceasta cuprinde medicamente care distrug celulele canceroase, medicamente care favorizeaz mijloacele de aprare natural a organismului i medicamentele care amelioreaz suferina i cresc calitatea vieii bolnavului (analgezice, inclusiv opioide, medicamente pentru combaterea unor manifestri patologice precum bronhospasmul sau dispneea, etc.). Chimioterapicele anticanceroase, numite uneori pur i simplu anticanceroase, sau antitumorale, antineoplazice, oncostatice, citostatice, citotoxice, etc., sunt medicamente destinate n principiu s distrug cu selectivitate celulele canceroase, selectivitatea de aciune justificnd termenul de chimioterapic (glon fermecat n viziunea lui Paul Erlich). Majoritatea medicamentelor anticanceroase prezint de asemenea proprieti imunosupresive, adesea cu consecine negative, dar uneori utile terapeutic. Aceasta justific tratarea npreun a celor dou tipuri de medicamente. Exist ns unele medicamente anticanceroase care sunt de preferat pentru tratamentul imunosupresor precum exist i imunosupresive care sunt lipsite de efect anticanceros. n ceea ce privete selectivitatea de aciune, exceptnd foarte puine anticanceroase care acioneaz asupra unor pariculariti ale celulelor neoplazice care le difereniaz de celulele normale (asparaginaza, acidul retinoic, imatinibul), majoritatea anticanceroaselor acioneaz prin perturbarea proceselor care stau la baza multiplicrii celulare, ele influennd preferenial celulele cu o rat mare de multiplicare. Deci selectivitatea de aciune este datorat tocmai faptului c celulele canceroase se multiplic cu o vitez mai mare dect celulele normale ale organismului. Dac se apreciaz viteza de multiplicare a celulelor canceroase prin timpul necesar dublrii tumorii, viteza de multiplicare a celulelor canceroase este cu att mai mic cu ct tumora este mai mare. Timpul necesar dublrii unei tumori de 1 g este categoric mai mic dect timpul necesar dublrii unei tumori de 1 kg, spre exemplu. Aceasta arat c eficacitatea medicamentelor anticancerose este cu att mai mare cu ct tumora are dimensiuni mai mici, de unde necesitatea nceperii ct mai precoce a terapiei anticanceroase. Pe de alt parte, reducerea dimensiunilor tumorii prin metode chirurgicale sau radioterapice poate crete eficacitatea medicamentelor antineoplazice, ceea ce justific tratamentul combinat al cancerului, prin mai multe mijloace terapeutice. Chimioterapicele anticanceroase nu afecteaz ns numai multiplicarea celulelor canceroase ci i a unor celule normale care au o vitez mare de multiplicare, cum ar fi celulele hematopoietice, celulele tubului digestiv, foliculul pilos, spermatogeneza, sau dezvoltarea embrio-fetal dac se administreaz la femeia gravid. Aceasta face ca reaciile adverse hematologice, n special leucopenia i trombocitopenia, reaciile adverse digestive, alopecia, afectarea spermatogenezei, sau producerea de dismorfogeniti sau malformaii

congenitale ale nou-nscutului dac se administreaz la femeia gravid, s fie de ateptat n cursul tratamenmtului anticanceros. Afectarea mduvei hematopoietice este una din reaciile adverse care limiteaz utilizarea medicamentelor anticanceroase. Au fost descrise 2 tipuri de afectri ale hematopoiezei. Uneori se produce o deprimare care apare rapid, cu un maxim dup 8-10 zile de la administrarea citostaticelor, dar care este recuperat repede, n 17 21 de zile, cum se ntmpl pentru clormetin, ciclofosfamid, vinblastin, citarabin. Alteori apare o afectare tardiv, cu un maxim dup 27-32 de zile de la administrare i cu recuperare tardiv, n 42-50 de zile, ca n cazul administrrii de carmustin, melfalan. Aceste pusee de deprimare a mduvei hematopoietice produse de citostatice sunt practic ntotdeauna recuperate de organism n pauza de tratament prin trecerea unor celule hematopoietice din starea de repaus din afara ciclului de diviziune (faza G0) n ciclul proliferativ (de diviziune). Se apreciaz c aproximativ 15% din celulele hematopoietice se afl n afara ciclului de diviziune (faza G 0) i acestea sunt foarte puin sau deloc influenate de medicamentele citostatice. Deci exist suficiente rezerve pentru hematopoiez. Apariia unor mijloace de corecie specific a acestor reacii adverse a crescut n ultima vreme valoarea terapeutic a medicaiei anticanceroase. Astfel sunt factorii de cretere hematopoietici care corecteaz uneori modificrile hematopoietice induse de medicamentele anticancerose. Pe de alt parte efectul chimioterapicelor anticanceroase nu depinde numai de viteza de multiplicare ci i de gradul de sincronizare cu care se desfoar aceast multiplicare celular. Cu ct celulele se multiplic mai sincron cu att sunt afectate mai mult de medicamentele anticancerose. Unele dintre celulele care se multiplic foarte sincron sunt celulele imunocompetente stimulate antigenic, deoarece multiplicarea lor este iniiat chiar de stimulul antigenic. Aceasta face ca medicamentele anticanceroase s deprime preferenial imunitatea, n special pe cea de tip celular. n tratamentul cancerului efectul este n general negativ, scznd capacitatea de aprare imunologic a organismului cu favorizarea infeciilor, inclusiv a infeciilor cu germeni condiionat patogeni (infecii oportuniste). Efectul imunosupresiv este prezent ns chiar la doze foarte mici, care prezint foarte puine alte efecte. Aceasta permite utilizarea unora dintre medicamentele anticanceroase ca imunosupresive spre exemplu prentru tratamentul unor boli autoimune, sau pentru prevenirea rejetului de gref sau a reaciei grefonului contra gazdei n transplantul medular, etc. Dozele fiind mici tratamentul este mult mai bine suportat dect n cazul tratamentului cancerului, astfel nct o astfel de terapie poate fi condus n principiu pe o perioad lung de timp, fapt important pentru situaiile n care este nevoie de un tratament imunosupresiv. Din punct de vedere molecular, majoritatea medicamentelor anticanceroase acioneaz, direct sau indirect, asupra aparatului genetic celular. Unele mpiedic, direct sau indirect, formarea acizilor nucleici. Fie sunt analogi metabolici ai unor baze azotate purinice sau pirimidinice, formnd fali acizi nucleici nefuncionali, fie inhib procese care stau la baza sintezei acizilor nucleici, spre exemplu prin inhibarea formrii acidului folic activ implicat n sinteza bazelor azotate. Aceste medicamente omoar celulele canceroase n faza S a ciclului celular de diviziune, cnd are loc sinteza de ADN. Efectul lor va fi desigur cu att mai intens cu ct procentul celulelor aflate n faza S este mai mare i, implicit, cu ct multiplicarea este mai accelerat i mai sincron. Alte anticanceroase altereaz tubulina, protein component a microtubulilor fusului de diviziune. Alterarea fusului de diviziune blocheaz ciclul celular n faza M (de mitoz), mai exact n metafaz. La fel ca n cazul precedent efectul lor va fi cu att mai intens cu ct procentul celulelor aflate n faza M este mai mare i cu ct multiplicarea se face mai sincron. Deci efectul ambelor acestor tipuri de medicamente anticanceroase depinde de faza ciclului celular, ele acionnd dac celulele respective se afl n faza S sau M a acestuia, dup caz, i mai puin dac se afl n fazele G1 sau G2. Aceste anticanceroase mai sunt cunoscute i sub numele

de anticanceroase dependente de faz. O alt categorie de medicamente anticanceroase acioneaz asupra ADN-ului preformat. Astfel sunt agenii alchilani, unele antibiotice anticanceroase, epipodofilotoxinele. Ele se fixeaz de acidul nucleic cruia i modific practic structura chimic, spre exemplu prin alchilare. Aceste medicamente acioneaz practic nespecific, alternd ADN-ul tuturor celulelor. Celulele care au o vitez mic de diviziune reuesc s corecteze perturbrile induse de aceste medicamente prin mecanismele normale de reparare a leziunilor acizilor nucleici astfel nct vor fi foarte puin afectate. Dac celulele se divid rapid ns, leziunile biochimice induse de aceste medicamente perturb profund activitatea celulelor respective astfel nct sunt distruse. Efectul acestor medicamente nu depinde practic de faza ciclului celular, motiv pentru care mai sunt numite anticanceroase independente de faz. Aceste medicamente acioneaz ns practic numai asupra celulelor aflate n ciclu de diviziune. Asupra celulelor aflate n afara ciclului de diviziune, n faza G0, efectul lor este practic nul, deoarece aceste celule reuesc ntotdeauna s repare leziunile biochimice induse de aceste medicamente. De aceea, aceste medicamente mai sunt numite dependente de ciclu. n principiu se consider c medicamentele dependente de ciclu (independente de faz) sunt mai active fa de tumorile cu o vitez mai mic de multiplicare. Efectul lor este cu att mai mare cu ct dozele aplicate sunt mai mari. Se consider n general c este de preferat ca aceste medicamente s fie administrate n doze mari i discontinuu astfel nct distrugerea celulelor canceroase s se produc n numr mare, iar n pauza dintre administrri organismul s aib posibilitatea s recupereze pierderile celulare provocate de anticanceros, spre exemplu asupra celulelor hematopoietice, n bun msur prin trecerea n ciclul de diviziune a unor celule din faza G 0 neafectat de citostatic. i efectul citostaticelor dependente de faz crete cu doza, dar efectul lor depinde n principal de procentul celulelor aflate n faza ciclului celular afectat de citostatic. De aceea, se consider c este preferabil ca aceste medicamente s se administreze n mod continuu, astfel nct celulele s fie afectate n timp pe msur ce ajung n faza sensibil. Pe parcursul timpului s-au dezvoltat ns metode de administrare a unor asociaii de citostatice care sincronizeaz ciclul celular astfel nct efectul asociaiei este superior. Exist la ora actual adevrate standarde de asociaii chimioterapice, cuprinznd anticanceroase administrate continuu i anticanceroase administrate discontinuu, ntr-o anume succesiune riguroas i la intervale de timp bine definite, n raport cu succesiunea n timp a fazelor ciclului celular. Asemenea combinaii aduc un plus de eficacitate dar i un plus de siguran deoarece nu se asociaz de regul medicamente care se poteneaz din punct de vedere al reaciilor adverse. Exist multe astfel de standarde de asociaii chimioterapice n funcie de tipul de cancer tratat. Faptul c medicamentele anticanceroase induc leziuni biochimice ale acizilor nucleici explic reacii adverse extrem de importante ale acestor medicamente cum ar fi mutagenitatea, cancerogeneza i, n bun msur, dismorfogenitatea sau teratogenitatea. Aceste medicamente sunt considerate sigur mutagene i teratogene sau dismorfogene, de aceea sunt contraindicate la femeia gravid i se recomand aplicarea unor msuri anticoncepionale eficace pentru a evita procreerea pe perioada tratamentului cu astfel de medicamente, att n cazul femeilor ct i al brbailor. Cancerogenitatea se poate manifesta prin dezvoltarea, ca urmare a unui tratament anticanceros, a unui alt tip de cancer dect cel tratat. Ca orice chimioterapic i medicamentele anticancerose pot dezvolta rezisten. n principiu aceast rezisten se dezvolt la fel ca rezistena la oricare chimioterapic (antibacterian, antiviral, antifungic etc) prin apariia unor mutaii genetice care fac celulele canceroase s fie mai puin influenate de citostatice. Unele din aceste mutaii genetice codific mecanisme farmacodinamice responsabile de apariia rezistenei, altele codific mecanisme farmacocinetice care explic rezistena. Din punct de vedere farmacodinamic,

pot aprea celule canceroase care i cresc capacitatea de reparare a leziunilor induse de citostatice, crete concentraia unor substane intracelulare de care se fixeaz citostaticul astfel nct se fixeaz mai puin de ADN, crete concentraia metabolitului cu care intr citostaticul n competiie, crete concentraia enzimei inhibate de citostatic astfel nct doza de citostatic administrat devine insuficient, este modificat structural enzima care este inhibat de citostatic astfel nct citostaticul nu se mai fixeaz de ea etc. Din punct de vedere farmacocinetic, pot aprea celule canceroase care nu mai permit ptrunderea citostaticului n interiorul celulei, n special n cazul unor citostatice care traverseaz membrana celular prin intermediul unor mecanisme transportoare, sau dispar enzimele care bioactiveaz intracelular citostaticul, n cazul citostaticelor care necesit procese de bioactivare intracelular pentru a putea aciona. A fost descris i un fenomen de polirezisten care presupune o rezisten ncruciat pentru citostatice cu mecanisme de aciune diferite, probabil prin creterea concentraiei unor enzime membranare care expulzeaz citostaticele din interiorul celulei canceroase. Rezistena celulelor canceroase la medicamentele citostatice este probabil important pentru unele din cazurile de eec terapeutic i n bun msur pentru apariia recderilor n cursul unor astfel de tratamente. Comportamentul farmacocinetic poate de asemenea influena eficacitatea medicamentelor citostatice. Majoritatea medicamentelor citostatice se absorb suficient de bine astfel nct pot fi administrate pe cale oral. Exist ns i citostatice care impun administrare parenteral, chiar strict intravenoas, precum exist i situaii n care chimioterapeicele anticanceroase se administreaz topic, spre exemplu direct pe leziune n cazul unor cancere ale pielii sau intracavitar n cancerul de vezic urinar sau n revrsatele pleurale neoplazice, etc. Unele din cele care trebuiesc administrate strict intravenos sunt substane foarte active chimic i foarte instabile. Cele mai multe medicamente citostatice se metabolizeaz n organism. De regul prin metabolizare rezult produi de metabolism inactivi. Exist ns citostatice care sunt promedicamente (prodroguri), ele devenind active numai prin procese de bioactivare n organism (ex. ciclofosfamida). Pentru unele din medicamentele citostatice metabolizarea n sine este responsabil de mecanismul de aciune. Astfel se ntmpl, spre exemplu, cu citostaticele care acioneaz ca analogi metabolici, mecanismul lor de aciune constnd tocmai n metabolizarea acestor medicamente n cadrul proceselor biochimice implicate direct sau indirect n sinteza acizilor nucleici. n fine, ca pentru orice medicament, afectarea organului responsabil de epurarea medicamentelor citostatice din organism poate avea drept consecin creterea toxicitii acestor medicamente. Astfel, spre exemplu, insuficiena hepatic poate crete toxicitatea unor citostatice cum ar fi doxorubicina i daunorubucina, pe cnd insuficiena renal poate crete toxicitatea altora cum ar fi metotrexatul. Distrugerea celulelor canceroase de ctre medicamentele citostatice se face dup o cinetic de ordinul 1, n sensul c se distruge un anume procent din masa de celule canceroase constant n unitatea de timp, nu un numr fix de celule n unitatea de timp indiferent de numrul total al acestora. Aceasta face ca, teoretic, s nu fie posibil eliminarea tuturor celulelor canceroase din organism de ctre chimoterapicele anticanceroase. Sub efectul chimioterapicelor anticanceroase ns numrul acestor celule scade progresiv. Se apreciaz n general c atunci cnd numrul acestor celule este n jur de 1012 tumora are o mas de aproximativ 1 kg, iar cnd numrul celulelor este n jur de 109 tumora are o mas sub 1 g. O tumor cu masa sub 1 g n general nu mai este decelabil clinic. Aceasta permite desemnarea strii respective sub numele de remisiune clinic, fr ca acest termen s aib semnificaia de dispariie a tumorii. Tratamentul care a produs aceast remisiune clinic este n general desemnat prin termenul de inducere a remisiunii. Pentru a scdea n continuare dimensiunile tumorii se continu tratamentul ntr-o a doua faz numit de consolidare a remisiunii. n aceast perioad bolnavul poate s nu prezinte nici un semn de boal (n limba englez se utilizeaz expresia free disease, ceea ce poate fi

tradus aproximativ prin interval liber de boal) sau, dimpotriv, poate s prezinte recderi ale bolii. n cazul n care pe parcursul tratamentului de consolidare bolnavul nu a prezentat semne de boal se utilizeaz termenul de remisiune de durat. n general se apreciaz c la sfritul unei remisiuni de durat numrul celulelor canceroase este de aproximativ 103, ceea ce corespunde unei mase tumorale n jur de 1 g. Remisiunea de durat este urmat de un tratament de ntreinere care, teoretic, nu are cum s elimine celulele canceroase din organism, ns prin mijloacele naturale de aprare a organismului, inclusiv imunologice, celulele canceroase pot fi complet eliminate astfel nct s apar vindecarea. Tratamentul de ntreinere nu presupune obligatoriu administrarea de citostatice ci se pot utilza i alte metode terapeutice de cretere a mijloacelor generale de aprare a organismului, inclusiv de stimulare nespecific a imunitii. Este foarte greu ns de utilizat termenul vindecare deoarece, teoretic, este suficient s existe o singur celul canceroas clonogen n organism pentru a genera o tumor. Toate acestea fac ca evaluarea eficacitii clinice a medicamentelor anticanceroase s se fac prin parametrii specifici, cum ar fi scderea dimensiunilor tumorii, durata remisiunii (intervalului liber de boal), frecvena recderilor, procentul de supravieuire la 5 ani, creterea duratei de via, etc. Eficacitatea medicamentelor anticancerose este foarte diferit n funcie de tipul de cancer. n general sunt mai eficace n cancerele sistemice dect n cancerele de organ. Ele pot produce o cretere mare a duratei de via sau chiar vindecare n unele boli cum ar fi leucemia acut limfoblastic la copii, limfoamele maligne Hodgkin-iene sau non-Hodgkiniene, limfomul Burkitt, coriocarcinomul, tumora Wilms, sarcomul Ewing, cancerele testiculare. Rezultate bune, n peste 50% din cazuri, se obin n cancere precum leucemia acut a adultului, leucemiile cronice, cancerul de sn, mielomul multiplu, cancerul de ovar, sarcoamele esuturilor moi, cancerul pulmonar cu celule mici, neuroblastomul. Exist ns i cancere n care rezultatele sunt slabe, cum ar fi cancerul bronic, cancerele situate la nivelul capului i gtului, cancerele gastro-intestinale, hipernefromul, melanomul malign, osteosarcomul, cancerul tiroidian, etc. Reaciile adverse sunt numeroase i grave. Unele sunt practic comune foarte multor citostatice i depind n esen de mecanismul de aciune. Afectarea mduvei hematopoietice poate genera frecvent leucopenie i trombocitopenie, mai puin frecvent anemie. Controlul hematologic periodic este obligatoriu. De obicei se efectueaz hemograme naintea fiecrei cure de citostatice i dac nu sunt recuperate pierderile hematologice se amn cura de citostatice. Deci tulburrile hematologice sunt categoric limitante pentru terapia citostatic. Utilizarea factorilor de cretere hematopoietici, n special G-CSF, permite uneori un foarte bun control hematologic al acestor bolnavi. Scderea imunitii este caracteristic i responsabil de alterarea aprrii organismului mpotriva infeciilor. La bolnavii sub tratament anticanceros infeciile au o evoluie n general sever iar frecvent apar infecii oportuniste. Afectarea imunitii se produce prin distrugerea preferenial a celulelor imunocompetente stimulate imunologic, fenomen care apare chiar la doze mici de citostatice, n principal datorit faptului c celulele stimulate imunologic se multipl foarte sincron. Deci scderea capacitii de aprare imunologic a organismului este prezent la bolnavii n tratament cu citostatice i n lipsa unei afectri hematologice decelabile clinic (prin hemogram). Afectarea tubului digestiv poate fi cauz de stomatit, gastrit, ulcer gastric sau duodenal, diaree, hemoragii digestive. Afectarea foliculului pilos produce alopecie, practic o regul dac se utilizeaz doze corespunztoare. Afectarea gonadelor produce sterilitate. Influenarea genomului celular este cauz de efecte mutagene i cancerigene. Att afectarea genomului ct i influenarea dezvoltrii embriofetale explic apariia de reacii adverse dismorfogene sau teratogene. De asemenea, distrugerea unui numr mare de celule tinere, indiferent c sunt celule neoplazice sau celule normale, determin adesea o cretere important a acidului uric care poate impune asocierea unui tratament uricozuric. La aceste reacii adverse comune se adaug reacii

adverse particulare, specifice fiecrui citostatic n funcie de particularitile fiecrui medicament. Toate acestea fac ca raportul risc/beneficiu s devin favorabil numai n situaii particulare, n care beneficiul adus de aceste medicamente este suficient de important pentru a depi riscurile. Astfel aceste medicamente sunt contraindicate n stadiul terminal al bolii canceroase, n timpul sarcinii, i n special n primul trimestru de sarcin, n prezena septicemiilor i la bolnavii n com, cnd beneficiile nu reuesc s depeasc riscurile. De asemenea, necesit mult pruden sau evitarea acestei medicaii la copiii sub 3 ani, la btrni, mai ales cnd tumora crete lent i este puin sensibil, la bolnavii n stare de debilitate marcat i la bolnavii cu metastaze cerebrale dac acestea nu pot fi tratate prin radioterapie. Insuficiena renal, insuficiena hepatic, insuficiena cardiac i insuficiena medular oblig la precauii suplimentare. Lipsa de cooperare a bolnavului este un alt element limitativ important, n special n cazul schemelor terapeutice care impun o administrare cu respectarea foarte riguroas a calendarului de administrare a medicamentelor.

71.1. Agenii alchilani

Agenii alchilani sunt substane care conin grupri alchil foarte reactive chimic, avide s reacioneze cu grupri chimice bogate n electroni, alchilnd n acest fel moleculele biologice care conin astfel de grupri nucleofile (bogate n electroni). Ele reacioneaz preferenial cu acizii nucleici pe care i alchileaz fie la nivelul bazelor azotate, fie la nivelul gruprilor fosfat, fie la nivelul proteinelor asociate acizilor nucleici. Pare s fie dominant N-alchilarea guaninei. Reacia trebuie considerat ns nespecific, aceste medicamente alchilnd i molecule independente de acizii nucleici, n special proteine, cu condiia s conin grupri nucleofile. n ceea ce privete alchilarea acizilor nucleici, aceste medicamente se pot lega de un singur lan de ADN, fenomen numit monoalchilare sau alchilare intracatenar, sau se pot lega concomitent de dou lanuri de acid nucleic formnd astfel puni intercatenare, fenomen cunoscut sub numele de bialchilare. Bialchilarea este caracteristic agenilor alchilani bifuncionali, care posed 2 grupri alchil reactive chimic. Alchilarea intracatenar poate fi produs att de agenii alchilani monofuncionali ct i de agenii alchilani bifuncionali. Formarea de puni covalente intercatenare nu permite celor 2 lanuri de ADN s se separe pentru ca mesajul coninut s fie copiat sub form de ARN mesager sau pentru duplicarea ADN-ului n scopul diviziunii celulare. Aceasta explic citotoxicitatea acestor substane. Alchilarea monocatenar poate avea consecine diferite. Fie este degradat baza azotat i devine nefuncional sau pur i simplu este eliminat, fie este modificat de asemenea natur nct nu se mai mperecheaz corespunztor alternd n acest fel mesajul genetic. n toate cazurile monoalchilarea determin fie moartea celulelor asupra crora a acionat citostaticul, fie efecte mutagene sau cancerigene. n general se apreciaz c riscul efectelor mutagene i cancerigene este mai mare pentru agenii alchilani monofuncionali, care determin numai alchilri intracatenare, dect pentru agenii alchilani bifuncionali, care formeaz multe puni intercatenare, care distrug celula nainte de a se produce orice consecin mutagen sau cancerigen. Nici agenii alchilani bifuncionali nu sunt ns lipsii de efecte mutagene i cancerigene.

Agenii alchilani acioneaz asupra ADN-ului preformat, existent ca atare n orice celul, indiferent de starea sa funcional, dar consecinele alchilrii sunt vizibile numai n procesul de diviziune celular, atunci cnd ADN-ul alchilat nu se poate duplica, n cazul alchilrii intercatenare, sau se copiaz un mesaj greit sau incomplet, n cazul alchilrii intracatenare. n celulele care nu se divid, consecinele alchilrii nu sunt vizibile i, n plus, leziunile biochimice provocate de agenii alchilani sunt reparate de mecanismele fiziologice de reparare a erorilor ADN-ului. Aceasta face ca agenii alchilani s acioneze practic numai asupra celulelor aflate n ciclul de diviziune, cele din afara ciclului de diviziune (faza G0) avnd ntotdeauna posibilitatea (timpul necesar) s repare leziunile biochimice provocate de agenii alchilani. Deci ele sunt citostatice dependente de ciclu, dar acionnd asupra ADN-ului preformat sunt independente de faz. Asupra celulelor aflate n ciclul de diviziune efectul acestor medicamente va fi cu att mai intens cu ct celulele respective au o vitez mai mare de multiplicare. Celulele care se multiplic lent au timpul necesar reparrii leziunilor biochimice provocate de agenii alchilani. Agenii alchilani sunt anticanceroase cu spectru larg de aciune fiind active asupra foarte multor tipuri de cancer. Sunt n general mai active asupra cancerelor generalizate dect asupra cancerelor de organ. Rezistena celulelor canceroase la agenii alchilani poate s apar prin mai multe mecanisme. Uneori, n funcie de mecanismul implicat, aceasta este ncruciat pentru muli dac nu pentru toi agenii alchilani. Uneori aceasta poate s implice creterea capacitii celulelor canceroase de a repara leziunile biochimice produse de agenii alchilani, alteori poate s creasc concentraia intracelular a proteinelor care conin grupri nucleofile care fixeaz agenii alchilani, astfel nct acetia nu mai ajung s se fixeze de acizii nucleici i nu mai produc leziuni biochimice ale acestora. Exist i situaii cnd rezistena celulelor canceroase la agenii alchilani are explicaii farmacocinetice. Spre exemplu, poate fi mpiedicat transportul agentului alchilant n interiorul celulei sau poate fi grbit eliminarea din celula metabolitului activ al medicamentului (ex ciclofosfamida). Faptul c selectivitatea de aciune a agenilor alchilani este determinat de viteza de multiplicare a celulelor face ca aceste medicamente s acioneze nu numai asupra celulelor canceroase, dar i asupra unor celule normale ale organismului care au o vitez mare de multiplicare. Astfel agenii alchilani afecteaz n mod obinuit mduva osoas hematoformatoare producnd n special leucopenie i trombocitopenie, tubul digestiv, producnd diverse leziuni mucoase la acest nivel (orale, intestinale, etc.), foliculul pilos producnd alopecie, gonadele, producnd azoospermie la brbat i tulburri menstruale la femeie, dezvoltarea embrio-fetal dac se administreaz la femeia gravid, fiind dismorfogene i teratogene. La acestea se adaug mutagenitatea i cancerogenitatea. Nu toate aceste reacii adverse sunt la fel de frecvente pentru toi agenii alchilani. Spre exemplu, ciclofosfamida afecteaz mai mult foliculul pilos dect alte citostatice. Reacia advers limitant pare s fie n primul rnd afectarea hematopoiezei i n special leucopenia. Se accept ns c leucopenia este practic ntotdeauna reversibil dac se oprete temporar administrarea acestor medicamente (n pauza dintre cure) n principal prin trecerea celulelor hematopoietice din afara ciclului celular (faza G0) n ciclul de diviziune. Exist ns i unele reacii adverse produse de agenii alchilani mai rar, dar care sunt ireversibile. Astfel sunt fibroza pulmonar i ocluzia venelor hepatice. Agenii alchilani instabili sunt vezicani pentru tegumente i mucoase i de aceea trebuiesc administrai cu mult pruden numai n perfuzie ntr-o ven de mari dimensiuni. Extravazarea poate produce leziuni tisulare suprtoare. n fine, muli dintre agenii alchilani sunt toxici pentru sistemul nervos central. De obicei, aceast toxicitate se manifest prin greuri i vrsturi, dar uneori pot s apar chiar manifestri psihopatologice.

Farmacocinetica acestor medicamente este diferit de la un produs la altul. Unii dintre agenii alchilani sunt foarte reactivi din punct de verede chimic. Acetia sunt de obicei substane instabile care se prepar n soluie extemporanee i se administreaz strict intravenos. De obicei au efect vezicant asupra tegumentelor i mucoaselor, ceea ce impune msuri de precauie speciale (cadrul medical va purta obligatoriu mnui chirurgicale, administrarea se face strict intravenos, se va evita extravazarea, etc). Ali ageni alchilani sunt promedicamente, spre exemplu ciclofosfamida. Dup administrare aceste substane sufer n organism procese metabolice, adesea complexe i desfurate n etape i locuri diferite, unele chiar n interiorul celulei canceroase, transformndu-se n acest fel n substane active. n toate cazurile ns metabolizarea acestor medicamente, i pe cale de consecin eliminarea lor din organism, este n egal msur obiectivul farmacodinamic al medicamentului. Alchilarea structurilor biologice nu este numai mecanismul de aciune al acestor medicamente ci este n egal msur i o modalitate de eliminare a acestor medicamente din organism. n fine exist importante diferene de solubilitate ntre agenii alchilani. Medicamentele liposolubile strbat cu uurin membranele biologice, inclusiv membrana celular i membrana nuclear pentru a ajunge la locul de aciune, dar i bariere precum cea hematoencefalic, ceea ce le face active asupra sistemului nervos central. Medicamentele hidrosolubile care strbat cu dificultate membranele biologice necesit adesea mecanisme de transport pentru a putea ajunge la locul de aciune, modificarea acestor mecanisme prin mutaii genetice constituindu-se uneori n mijloace de rezisten a celulelor canceroase la agenii alchilani. Principalele grupe chimice ale agenilor alchilani cuprind azotiperite, etilenamine, sulfonoxizi, nitrozouree i triazene. Azotiperitele sunt analogi cu azot ai sulfiperitei. Ei sunt ageni bifuncionali cuprinznd n molecul 2 grupri cloretil care formeaz preferenial puni intercatenare ale lanurilor de ADN. Clormetina este o azotiperit foarte instabil. Este foarte agresiv pentru esuturi fiind vezicant i nu poate fi administrat dect intravenos dup dizolvare extemporanee. Ciclofosfamida este un promedicament (prodrog) fiind inactiv ca atare dar trasformndu-se n organism, n urma unui proces complicat de bioactivare desfurat parial n ficat, parial n celula neoplazic, ntr-un metabolit alchilant activ. Se poate administra pe cale oral sau intravenoas. Este un chimioterapic anticanceros cu spectru larg utilizat n administrare unic sau n variate asociaii polichimioterapice n tratamentul multor tipuri de cancer. Produce reacii adverse caracteristice citostaticelor fiind agresiv pentru mduva hematoformatoare, n special pentru mielogenez, determin n mod particular grea i vom, alopecie i o cistit hemoragic care impune administrarea unor cantiti mari de ap n cursul tratamentului cu acest medicament. Ciclofoafamida n doze mici i n tratament continuu este de asemenea frecvent utilzat ca imunosupresiv, situaie n care este mult mai bine suportat. Alte azotiperite sunt melfalanul, utilizat frecvent n tratamentul mielomului multiplu, i clorambucilul, utilizat frecvent n tratamentul leucemiei limfocitare cronice. Din grupa sulfonoxizilor face parte busulfanul. Are o toxicitate relativ electiv pentru mielogenez fiind de ales n leucemia granulocitar cronic. Efectul trebuie atent urmrit deoarece produce uneori o mielosupresie prelungit. Dintre nitrozouree fac parte carmustina (BCNU) i lomustina (CCNU), ageni alchilani cu spectru larg. Sunt substane foarte liposolubile care strbat relativ uor bariera hematoencefalic i plexurile coroide, ceea ce le face eficace n tratamentul tumorilor cerebrale. Dintre compuii triazenici se remarc dacarbazina, unul din puinele anticanceroase cu oarecare eficacitate n melanomul malign, dar utilizat i n tratamentul limfomului Hodgkin i al sarcoamelor adultului.

71.2. Alte anticanceroase care afecteaz ADN-ul preformat

O serie de alte medicamente anticanceroase afecteaz de asemenea moleculele de ADN preformate avnd proprieti asemntoare agenilor alchilani, chiar dac leziunile biochimice produse ADN-ului nu constau n alchilarea moleculelor respective. Unele din aceste substane sunt de sintez altele sunt produse de origine natural. Cisplatina este un complex organic de platin care se leag, ca i agenii alchilani, de moleculele de ADN. Obinuit se administreaz intravenos n tratamentul cancerului ovarian, testicular, de vezic urinar, cancere de cap i gt, cancere pulmonare, n diverse asociaii chimioterapice. Este n mod special toxic pentru rinichi impunnd ingestia unor mari cantiti de ap. Procarbazina este metabolizat n organism genernd compui care metileaz ADN-ul. Genereaz de asemenea prin metabolizare o serie de radicali liberi citotoxici. Este utilizat n diverse combinaii chimioterapice n special n tratamentul bolii Hogdkin dar i al unor limfoame non-Hodgkin-iene. O serie de antibiotice produse de unele specii microbiene din specia Streptomyces au de asemenea efect anticanceros prin afectarea moleculelor preformate de ADN. Astfel sunt medicamente precum dactinomicina, doxorubicina, daunorubicina sau bleomicina. Ele se fixeaz de lanurile de ADN preformate pe care le altereaz. Se utilizeaz n diverse scheme terapeutice, utilizarea lor fiind limitat n special de o toxicitate cardiac care le este specific, mai ales n cazul doxorubicinei i daunorubicinei. n fine, tot asupra ADN-ului preformat acioneaz o serie de compui naturali inhibitori ai topoizomerazei II, o enzim responsabil de pstrarea configuraiei sterice a lanului dublu helicoidal de ADN. Inhibnd aceast enzim medicamentele perturb activitatea ADN-ului avnd consecine anticanceroase, n bun msur asemntoare cu celelalte anticanceroase care perturb structura i funcia ADN-ului. Acestea sunt derivai ai podofilotoxinei, un alcaloid din rina de Podophyllum peltatum. Podofilotoxina este un toxic al fusului de diviziune i se utilizeaz n administrare local pentru tratamentul papiloamelor cutanate i al vegetaiilor veneriene. Doi derivai ai podofilotoxinei, etopozida i tenipozida, inhib ns topoizomeraza II acionnd n acest fel asupra ADNului preformat, deci diferit de podofilotoxin. Etopozida este utilizat n asociaie cu cisplatina n tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici unde realizeaz remisiuni la aproximativ 50 % din bolnavii tratai, dar din pcate de scurt durat. Se mai utilizeaz de asemenea n cancerul testicular, cancerul de sn, limfoame Hodgkin-iene i non-Hodgkiniene, leucemie mieloid acut, sarcom Kaposi. Principalul factor limitativ este leucopenia. Tenipozida este utilizat n limfoame maligne, cancere cerebrale, cancerul de vezic urinar.

71.3. Antimetaboliii

Antimetaboliii reprezint un grup de medicamente anticanceroase care au structur chimic asemntoare unor metabolii precursori ai acizilor nucleici. Acetia sunt utilizai de celule n procesul de sintez a acizilor nucleici n locul precursorilor fiziologici rezultnd analogi de acizi nucleici nefuncionali. Pentru unii dentre aceti metabolii cu structur nucleozidic este de asemenea posibil inserarea lor n lanul de acid nucleic n formare i oprirea elongrii acestuia asemntor mecanismului de aciune al chimioterapicelor antivirale inhibitoare nucleozidice de polimeraz, dar fr s prezinte specificitatea de aciune a chimioterapicelor antivirale (a se vedea 68. Chimioterapicele antivirale). Unii din aceti antimetabolii sunt analogi purinici, alii sunt analogi pirimidinici. Tot n aceast grup de anticanceroase sunt ncadrate i medicamente care interfer metabolismul acidului folic, substan de mare importan n sinteza bazelor azotate. n principiu, toate aceste medicamente inhib sinteza acizilor nucleici acionnd cu precdere n faza S, de sintez, a ciclului celular, fiind deci anticanceroase dependente de faz. n principiu eficacitatea lor este cu att mai mare cu ct procentul celulelor aflate n faza S a ciclului de diviziune este mai mare, deci cu ct celulele se multiplic mai intens i mai sincron. Mai mult dect att ele pot realiza chiar o sincronizare a ciclului celular cescnd n acest fel eficacitatea altor anticanceroase, ceea ce justific utilizarea acestora n diverse asociaii polichimioterapice. Unele din aceste medicamente sunt ns mai eficace n anumite tipuri de cancere dect n altele, ceea ce ridic suspiciunea existenei unor particulariti metabolice ale celulelor canceroase asupra crora acioneaz preferenial. n principiu reaciile adverse sunt cele caracteristice tuturor medicamentelor anticanceroase. Analogii purinici cuprind substane cu structur chimic asemntoare purinelor fiziologice. Mercaptopurina este un analog al hipoxantinei. Se utilizeaz n principal n tratamentul de ntreinere n leucemia acut limfoid la copii. Se administreaz pe cale oral. Toxicitatea hematopoietic este relativ mare i, n plus, poate afecta toxic ficatul. Azatioprina este un derivat de mercaptopurin. Este utilizat n principal ca imunosupresiv n tratamentul unor boli autoimune, n profilaxia rejetului de gref n transplantul de organ, sau n profilaxia reaciei grefonului contra gazdei la bolnavii cu transplant medular. Se administreaz pe cale oral iar dozele mici necesare pentru tratamentul imunosupresiv sunt n general mai bine suportate dect medicamentele anticanceroase propriu-zise. Totui se impune supravegherea hematopoiezei, n special n ceea ce privete numrul de leucocite i trombocite, iar scderea imunitii favorizeaz infeciile.Tioguanina este un alt antimetabolit purinic utilizat de obicei n tratamentul leucemiei acute mieloide. Analogii pirimidinici cuprind substane cu structur chimic asemntoare pirimidinelor fiziologice. Fluorouracilul derivatul 5 florurat al uracilului (5-fluorouracil) este utilizat de obicei n tratamentul unor cancere solide. Citarabina sau citozinarabinozida este un derivat al citidinei. Medicamentul este fosforilat succesiv n organism pn la forma trifosfat i ulterior se inser n lanul de ADN n formare oprindu-i elongaia i inhibnd polimeraza corespunztoare, oarecum asemntor medicamentelor antivirale inhibitoare nucleozidice ale polimerazei (a se vedea 68. Chimioterapicele antivirale). Este utilizat n special pentru inducere i tratament de ntreinere n leucemia mieloid acut. Toxicitatea medular este relativ mare, medicamentul putnd fi cauz de leucopenie, trombocitopenie i anemie severe. Un alt analog nucleozidic al citidinei este gemcitabina care, din punct de vedere chimic este difluorodeoxicitidin. Probabil acioneaz similar citarabinei, n sensul c, dup transformarea sa n forma trifosfat, se inser n lanul de ADN n formare i i oprete elongarea inhibnd totodat polimeraza

corespunztoare. Gemcitabina s-a dovedit ns eficace n tratamentul unor tumori solide, inclusiv cancerul pulmonar i cel ovarian. Dintre substanele care interfer metabolismul acidului folic cel mai utilizat medicament anticanceros este metotrexatul, un analog al acidului folic care inhib folatreductaza, enzim care transform acidul folic n acid tetrahidrofolic, forma activ a acidului folic (a se vedea 55.2. Vitamina B 12 i acidul folic). Acidul tetrahidrofolic fiind deosebit de important n sinteza nucleotizilor pirimidinici, este mpiedicat formarea (sinteza) ADN-ului. Ca anticanceros este utilizat n tratamentul de ntreinere al leucemiei acute limfoide la copii i pentru tratamentul coriocarcinomului. Metotrexatul n doze mici este utilizat de asemenea ca imunosupresiv n diverse boli autoimune precum i n boli a cror patogenie este relativ incert cum ar fi poliartrita reumatoid sau psoriazisul. Toxicitatea medular poate fi mare. Toxicitatea metotrexatului este ns datorat deficitului n acid tetrahidrofolic astfel nct poate fi tratat prin administrarea acestei substane numit n mod obinuit folinat de calciu sau leucovorin. Tot n categoria antimetaboliilor este inclus de obicei i hidroxicarbamida sau hidroxiureea, substan care inhib dezoxiribonucleaza, inhibnd n acest fel sinteza ADN-ului. Este util n leucemia mieloid cronic.

71.4. Toxicele fusului de diviziune

Unele medicamente anticanceroase altereaz structura proteinelor componente ale fusului de diviziune alternd n acest fel funcia de diviziune celular i blocnd mitoza n metafaz. Aceasta explic efectul lor anticanceros care se manifest dependent de faz. Vincristina i vinblastina sunt alcaloizi din Vinca rosea toxici ai fusului de diviziune, prin alterarea tubulinei, protein component a fusului de diviziune. Se administreaz intravenos n diverse asociaii polichimioterapice n special n tratamentul cancerelor limfatice. Beneficiul lor terapeutic se datoreaz att omorrii celulelor canceroase n metafaz ct i sincronizrii ciclului celular, ceea ce este de natur s creasc eficacitatea altor anticanceroase. Principala limitare terapeutic o constituie deprimarea mduvei osoase. Vincristina pare mai puin toxic medular dar este neurotoxic. Paclitaxelul, invers dect vincristina i vinblastina, stimuleaz formarea de tubulin. Aceasta perturb ns profund funcia celular astfel nct, pn la urm, paclitaxelul, la fel cu vincristina i vinblastina, blocheaz mitoza n metafaz. Medicamentul se utilizeaz n special n tratamentul cancerului de sn i al cancerului ovarian, dar i n alte cancere cum ar fi cancerul pulmonar, esofagian, de cap i gt, de vezic urinar, etc.

71.5. Anticanceroase cu mare specificitate de aciune

Exit cteva medicamente anticanceroase care prezint o mai mare specificitate de aciune fa de celulele canceroase comparativ cu toate celelalte medicamente anticanceroase. Ele acioneaz preferenial asupra unor elemente biochimice i fiziologice care difereniaz celula canceroas de celulele normale ale organismului, altele dect viteza mare de diviziune, apropiindu-le, ntr-o oarecare msur, de specificitatea de aciune a chimioterapicelor antimicrobiene. Specificitatea mare face ca aceste medicamente s aib un spectru de aciune foarte limitat, dar eficacitatea lor este n general mare i reaciile adverse sunt mai limitate dect n cazul celorlalte anticanceroase sau, n orice caz, n general de alt natur. Ele i justific ns fr nici un dubiu numele de chimioterapice. Asparaginaza este o enzim produs de Escherichia coli care hidrolizeaz lasparagina, un aminoacid constituent foarte important al proteinelor. Spre deosebire de celulele normale, unele celule neoplazice nu sunt ns capabile s i sintetizeze lasparagin. Consecutiv acestea prezint fenomene toxice i mor sub efectul asparaginazei. Medicamentul este eficace n tratamentul leucemiei acute limfoblastice unde administrat singur are o eficacitate de peste 50% iar n asociere cu alte citostatice eficacitatea poate depi 90%. Toxicitatea este relativ mic i, n general, diferit de toxicitatea clasic pentru medicamentele anticanceroase. Poate prezenta ocazional tulburri hepatice i prezint risc de reacii alergice mergnd pn la oc anafilactic, ceea ce impune testarea sensibilitii bolnavului naintea administrrii acestui medicament. Acidul retinoic este un constituent normal al organismului implicat n creterea i dezvoltarea celulelor mieloide prin intermediul unui receptor specific din categoria receptorilor nucleari. Exist o form particular de leucemie acut, leucemia promielocitar acut, caracterizat printr-o anume malformaie genetic care scade funcionalitatea receptorului pentru acidul retinoic, ceea ce mpiedic maturarea acestor celule, astfel nct acestea se acumuleaz n forma nedifereniat caracteristic acestei leucemii. Administrarea de acid retinoic n cantiti mari n aceast form particular de leucemie determin maturarea celulelor neoplazice i remisiuni spectaculoase ale acestei boli (n asociere cu daunorubicina procentul remisiunilor este n jur de 90%), dar din pcate cu frecvente recderi. Medicamentul este eficace ns numai n acest tip particular de cancer caracterizat prin aceast anomalie genetic specific. Reaciile adverse sunt complet nespecifice pentru un anticanceros. La bolnavii cu leucemie promielocitar acut poate declana unele fenomene caracteristice (i periculoase) datorate unei diferenieri acute brutale a celulelor leucemice. Imatinibul (glivec) este o substan care inhib specific tirozinkinaza. n leucemia mieloid cronic apare o anume anomalie genetic, cunoscut sub numele de cromozom Philadelphia, caracterizat ntre altele printr-o activare exagerat a tirozinkinazei, probabil important n proliferarea acestei linii celulare patologice. Aceasta face ca medicamentul s fie n mod particular eficace n tratamentul leucemiei mieloide cronice cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), inclusiv n tratamentul crizelor de acutizare a acestei boli (crizele blastice), n care determin chiar dispariia elementului diagnostic caracteristic bolii, cromozomul Philadelphia. Imatinibul inhib ns i tirozinkinaza asociat unor receptori enzimatici (a se vedea 1.2. Tipurile morfofuncionale de receptori farmacologici) cum ar fi receptorul pentru factorul de cretere derivat din trombocite sau receptorul pentru factorul de cretere al celulelor stem pluripotente din mduva oaselor. Aceasta face ca imatinibul s prezinte totui toxicitate hematopoietic (neutropenie, trombocitopenie, anemie). Trastuzumabul, (herceptin) este un anticorp monoclonal IgG1 himeric, umanizat, recombinant, direcionat mpotriva receptorului 2 al factorului de cretere epidermic uman (HER2). Cancerele primare de sn prezint n proporie de 20-30% o amplificare (sau supraexpresie) a HER2, particularitate corelat cu evoluia mai rapid a tumorii. Trastuzumab, care acioneaz ca anticorp fa de receptor, inhib proliferarea unor

asemenea cancere, fiind eficace la bolnavii cu cancer de sn prezentnd HER amplificat. Trastuzumabul produce frecvent reacii adverse, uneori grave, dar de alt natur dect cele considerate specifice medicamentelor citostatice. Au fost raportate reacii de hipersensibilitate, alergice i anafilactoide, evenimente pulmonare, fenomene cardiotoxice. Leucopenia, trombocitopenia i anemia sunt rare.

71.6. Hormonii utilizai n tratamentul cancerului

Cei mai utilizai hormoni n tratamentul cancerului sunt indiscutabil cortizonii i n special prednisonul i prednisolonul (a se vedea 28.1. Glucocorticoizii). n cancerele limfatice, leucemii i limfoame maligne, este posibil s intervin efectul limfolitic al cortizonilor, dei scderea numrului de limfocite circulante produse de cortizoni la om pare s fie datorat n primul rnd unei redistribuiri a acestora, mai degrab dect unei distrugeri a lor. Att n cancerele limfatice ct i n alte tipuri de cancere, rolul cortizonilor de susinere general a organismului supus stress-ului bolii neoplazice este indiscutabil important. n anumite situaii nlturarea inflamaiei asociat tumorii are mare valoare din punct de vedere patogenic. Ei produc deseori ameliorri simptomatice ale bolii canceroase. Din toate aceste motive cortizonii sunt frecvent utilizai n diverse scheme polichimioterapice de tratament al cancerului. n afar de cortizoni, a cror utilizare este oarecum nespecific, exist unele cancere hormonosensibile, n special cancerul de prostat, cancerul de sn i cancerul uterin. Tratamentul hormonal specific n astfel de cancere poate influena uneori decisiv evoluia cancerelor respective. n cancerul de prostat, a crui dezvoltare este dependent de hormonii androgeni, n special n cel avansat i, eventual, metastatic, se utilizeaz hormoni estrogeni, de exemplu dietilstilbestrol sau etinilestradiol, sau flutamida, o substan care blocheaz receptorii pentru androgeni la nivelul prostatei, avnd deci o aciune antiandrogenic. Tot n scopul scderii influenelor androgenice se pot utiliza leuprorelina i goserelina, care micoreaz considerabil secreia de androgeni, fiind analogi agoniti ai gonadorelinei, hormonul eliberator al gonadotropinelor. n aceeai categorie a tratamentului hormonal poate fi ncadrat i ablaia testiculelor (castrarea chirurgical) dei nu este o terapie medicamentoas. n cancerul de sn la femei, a crui dezvoltare este dependent de hormonii estrogeni, n special n cel avansat i, eventual, metastatic, sunt utili steroizii androgeni, cum ar fi de exemplu testosteronul fenilpropionat, sau tamoxifenul i aminoglutetimida care au proprieti antiestrogenice. La fel ca n cazul cancerului de prostat, ovariectomia (castrarea chirurgical) ar putea fi ncadrat n terapia hormonal a cancerului mamar fr s fie ns o terapie medicamentos. Progestativele, de exemplu medroxiprogesteronul acetat, pot fi uneori utile n tratamentul cancerului endometrial avansat.

71.7. Imunosupresivele

Medicamentele imunosupresive sunt substane care deprim imunitatea utilizate n acest scop pentru tratamentul unor boli autoimune sau cu o mare component patogenic autoinun - cum ar fi unele boli de sistem, lupus eritematos difuz, colagenoze diverse, poliartrit reumatoid, unele forme particulare de hepatit cronic - n profilaxia rejetului de gref la bolnavii transplantai, sau n profilaxia reaciei grefonului contra gazdei la bolnavii cu transplant de mduv osoas. Principalul inconvenient comun tuturor medicamentelor imunosupresive deriv tocmai de la deprimarea imunitii i const n scderea aprrii imunologice a organismului cu favorizarea infeciilor, inclusiv a infeciilor cu germeni oportuniti (condiionat patogeni). Majoritatea medicamentelor anticanceroase prezint efect imunosupresiv. Datorit gradului mare de sincronizare a multiplicrii celulelor imunocompetente stimulate antigenic, acestea sunt influenate preferenial de chimioterapicele anticanceroase, ceea ce face ca efectul imunosupresor s se manifeste la doze mici, n general mult mai bine suportate dect dozele mari utilizate n tratamentul cancerului. Nu toate medicamentele anticanceroase se utilizeaz ns n scop imunosupresiv. Exist citostatice care se utilizeaz att ca anticanceroase, la doze mari, ct i ca imunosupresive, n doze mici i n tratament n general continuu pe perioade lungi de timp. Astfel sunt spre exemplu ciclofosfamida, metotrexatul i, n mai mic msur, vincristina i vinblastina. Exist ns i citostatice care se utilizeaz numai ca imunosupresive, nu n scop anticanceros, cum este spre exemplu azatioprina. Reaciile adverse sunt indiscutabil mai rare i mai puin grave dect n cazul utilizrii lor ca anticancerose, dar nu sunt neglijabile, ceea ce impune o supraveghere atent a bolnavului. Nu trebuie neglijate de asemenea nici riscurile mutagene, cancerigene i dismorfogene sau teratogene. n afara citostaticelor exist unele medicamente imunosupresive lipsite practic de efect anticanceros, utilizate cu precdere n profilaxia rejetului de gref la bolnavii cu transplant de organ i n profilaxia reaciei grefonului contra gazd, la bolnavii cu transplat de mduv hematoformatoare. La acestea se adaug de asemenea medicaia cortizonic, i ea avnd efect imunosupresiv (a se vedea 28.1. Glucocorticoizii). Ciclosporina este un compus de origine fungic lipsit de proprieti citotoxice, dar care inhib producerea de interleukin 2 i activitatea limfocitelor T deprimnd n acest fel imunitatea celular. Mecanismul de aciune este complex i presupune inhibarea calcineurin-dependent a activitii celulelor imunocompetente, ca urmare a fixrii ciclosporinei de o protein receptoare specific numit ciclofilin. Medicamentul este utilizat n special n profilaxia rejetului de gref la bolnavii cu transplant de organ i n profilaxia reaciei grefonului contra gazdei n transplantul de mduv hematoformatoare. Nu prezint reaciile adverse tipice ale medicamentelor anticanceroase dar poate fi nefrotoxic, hepatotoxic, neurotoxic i prezint foarte numeroase interaciuni medicamentoase, ceea ce o face foarte dificil de mnuit. Nefrotoxicitatea se poate manifesta la aproximativ 75% din bolnavii tratai i este unul din principalii factori limitativi ai terapiei. Produce de asemenea hirsutism i tulburri gastrointestinale. Raportul risc/beneficiu este ns considerat favorabil avnd n vedere indicaiile pentru care se utilizeaz. Tacrolimus este un alt imunosupresor lipsit de proprieti citostatice. Mecanismul de aciune este foarte asemntor ciclosporinei presupunnd tot o inhibare calcineurindependent a activitii celulelor imunodependente dar cu implicarea altei proteine receptoare dect ciclofilina. Are aceleai proprieti, indicaii terapeutice, reacii adverse i interaciuni medicamentoase cu ciclosporina, care se produc aparent cu frecven

asemntoare, dar fenomenele nu par s fie ncruciate. Spre deosebire de ciclosporin tacrolimus nu produce ns hirsutism. Este considerat o alternativ la ciclosporin. Daclizumabul, (zenapax), este un anticorp uman recombinant anti-Tac care se leag cu specificitate mare de subunitatea alfa sau Tac a unui receptor exprimat pe limfocitele T activate, blocnd-o. Consecutiv este mpiedicat legarea interleukinei-2 de acest receptor, respectiv activitatea biologic a citokinei, care este critic pentru rejetul alogrefelor. Medicamentul reduce frecvena rejetului acut al alogrefei renale fiind indicat pentru profilaxia rejetului acut de organ n transplantul renal. Se poate asocia cu imunosupresive propriu-zise, inclusiv ciclosporin i glucocorticoizi. Au fost semnalate, rareori, reacii severe de hipersensibilitate la daclizumab. Nu s-a raportat o cretere a frecvenei infeciilor oportuniste. Cortizonii, i n special prednisonul i prednisolonul, sunt n continuare larg utilizai ca imunosupresive n tratamentul unor boli autoimune, n profilaxia rejetului de gref la bolnavii cu transplant de organ sau a reaciei grefonului contra gazdei n cazul transplantului medular, ct i n tratamentul rejetului acut de organ sau a reaciei acute grefon contra gazd. Sunt de asemenea utili n tratamentului aproape al tuturor manifestrilor alergice severe. Se utilizeaz cel mai adesea n diverse asociaii medicamentoase mpreun cu alte medicamente imunosupresoare. Dozele sunt variabile dup caz, n fenomenele acute fiind necesare n general doze foarte mari, n cazul prednisonului pn la 60 mg pe zi sau chiar pn la 1-2 mg/kg.corp pe zi. Mecanismul de aciune const probabil n principal n inhibarea proliferrii celulelor T, deprimarea imunitii dependente de celulele T i interferarea funciei unor citokine printre care interleukinele 1, 2 i 6, a interferonului , a factorului de necroz tumoral TNF, etc. Scderea numrului de limfocite circulante este probabil mai puin important avnd n vedere c acest fenomen se produce n principal prin redistribuire i revine n general la normal n 24 de ore. n formele acute efectul antiinflamator foarte intens al acestor medicamente este indiscutabil de o mare importan patogenic. Reaciile adverse sunt discutate n capitolul special rezervat cortizonilor (a se vedea 28.1. Glucocorticoizii).