Sunteți pe pagina 1din 38

Universitatea Apollonia din Iai Facultatea de Medicin Dentar

Benzodiazepinele

Student : Zaharescu Iulian Specializarea : Medicin Dentar Anul : II Disciplin : Farmacologie Prof. Dr. : Xenia Patras

BENZODIAZEPINELE

Istoric
Benzodiazepinele reprezint o familie de substane chimice care posed, n grade diferite, proprieti anxiolitice, sedative, miorelaxante, anticonvulsivante, i hipnotice. Din numrul mare n care au fost sintetizate singurele substane care au avut o activitate farmacologic i clinic au fost derivaii de 1, 4 benzodiazepina. Prima benzodiazepina clordiazepoxida a fost sintetizat n 1959, urmat de diazepam. Benzodiazepimele sunt substane organice de sinteza care au comun nucleul diazepinic. Cele mai multe i introduse n terapeutic au nucleul benzodiazepinic de la care s-a dat numele grupei. Ulterior au fost introduse i altele, denumirea corect a grupului fiind diazepine. Din punct de vedere chimic aparin la patru mari grupe , prima dintre aestea avnd 5 subgrupe (guentert 1984). 1. Derivai de 1,4- benzodiazepine a ) Grupul 1 sau de tip diazepam: clordiazepoxid, diazepam, N- desmetildiazepam, clorazepat, prazepam, halazepam, pinazepam, medazepam, flurazepam, fludiazepam. b ) Grupul 2, derivai de 3 -hidroxi-1,4-benzodiazepina: oxazepam, lorazepam, lormetazepam, temazepamcamazepam c ) Grupul 3, derivai de 7- nitro-1,4- benzodiazepine: nitrazepan, flunitrazepam, nimetazepam, clonazepam d ) Grupul 4 derivai 1,2 inelati de 1,4; benzodiazepine, inelul fiind imidazolic (midazolam, loprazolam) sau tiazolic ( estazolam, alprazolam, triazolam) e ) Grupul 5 derivai 4,5 inelati oxazolo-1,4- benzodiazepina: oxalolam, cloxazolam, haloxazolam, ketazolam. 2.Derivai de 1,5- benzodiazepina ( grupul 6): clobazam, triflubazam, 3. Derivai de 2,3- benzodiazepina ( grupul 7): tofisopam. 4. Derivai de tieno-1,4-diazepina: a) grupul 8 sau de tip clotiazepam: clotiazepam, bentazepam. b) grupul 9 derivai de tieno-triazolo-1,4-diazepina:brotizolam, etizolam.

450 400 350 408.9 382.5 284.7 299.8 270.8 326.2 286.71 321.2 308.765

Masa Moleculara

300 250 200 150 100 50 0

DIAZEPAM

CLORDIAZEPOXID

CLORAZEPAT DISODIC

MEDAZEPAM

BROMAZEPAM

OXAZEPAM

LORAZEPAM

ALPRAZOLAN

S1

Denumire Benzodiazepime

Structura
Benzodiazepinele de interes terapeutic cuprind un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7 atomi, dintre care 2 atomi de N in pozitiile 1 i 4 (1 i 5 sau 2 i 3 pentru un numr mic de compui). Sunt caracteristici substituenii 5 aril i 7 Cl, CF3 sau NO2.
H N O

TOFISOPAM

CH N

O2 N

Cl

Nitrazepam
NHCH N

Diazepam
OH H N OK COOK

Cl

Cl

Clordiazepoxid

Clorazepat dipotasic

CH N
H N

OH

Cl

Cl

Medazepam

Oxazepam

O H N OH Cl N Cl

Lorazepam

Farmacocinetica benzodiazepinelor
Proprietile fizico-chimice i farmacocinetice ale benzodiazepinelor influeneaz ntro mare msur utilitatea lor clinic. Toate au n forma neionizat un coeficient de distribuie lipide-apa nalt. Liposolubilitatea variaz cu polaritatea i electronegativitatea diferiilor compui. EXCREI A RENAL RENAL RENAL RENAL RENAL RENAL RENAL

DENUMIRE BENZODIAZEPI NE DIAZEPAM CLORDIAZEPO XID CLORAZEPAT DISODIC MEDAZEPAM BROMAZEPAM OXAZEPAM LORAZEPAM

FORMULA CHIMIC C16H13ClN2 O C16H14C1N3 O C16H11ClN2 O C16H15ClN2 C16H10BrN3 O C15H11ClN2 O2 C15H10Cl2N2 O2 C17H13ClN4 C22H26N2O4

MASA METABOLI MOLECULA SM R 284,7 g/mol HEPATIC 299,8 g/mol 408,9 g/mol 270,8 g/mol 326,2 g/mol 286,71 g/mol 321,2 g/mol HEPATIC HEPATIC HEPATIC HEPATIC HEPATIC HEPATIC

CALE ADMINIS TRARE ORAL, IM,IV,IR. ORAL, IM ORAL ORAL ORAL ORAL ORAL, IM,IV,IR, ID ORAL ORAL

ALPRAZOLAN TOFISOPAM

308,765 g/mol HEPATIC 382,5g/mol HEPATIC

RENAL RENAL

Toate benzodiazepinele sunt absorbite complet, cu excepia clorazepatului; acesta este rapid decarboxilat n sucul gastric la N-desmetildiazepam (nordazepam) care ulterior e absorbit n totalitate. Viteza absorbiei difer de la o substan la alta. Diazepamul, medazepamul, triazolamul i altele se absorb n timp scurt, realiznd concentraie plasmatic maxim la 1-2 ore de la administrare oral, efectul lor apare rapid, ceea ce este avantajos n stri de anxietate acut sau pentru inducerea somnului, dar vrful plasmatic poate fi cauza de somnolen (nedorit, cnd se urmrete tranchilizarea). Pentru clordiazepoxid i prazepam absorbia este lent, concentraia plasmatic se obine dup circa 4 ore, ceea ce face ca efectul (dup o singur doz) s se inst aleze lent. Oxazepamul, lorazepamul i alte benzodiazepine se comport intermediar.

Disponibilitatea pentru absorbia din intestin poate varia i n funcie de calitatea substanei active i a formei farmaceutice. n cazul injectrii i.m., absorbia este lent i inegal. Injectarea i.v. realizeaz concentraii plasmatice mari (care pot fi utile n scop anestezic; absorbia rectal este foarte rapid la copii mici, n condiiile introducerii sub forma de soluie). Benzodiazepinele se leag n proporie mare 85-99% de proteinele plasmatice. Gradul de fixare variaz cu liposolubilitatea i este de 70% pentru alprazolam, aproape 99% pentru diazepam; flurazepamul se leag mai puin. Dei poate avea loc o competiie pentru situsurile de fixare pe proteine, nu au fost raportate exemple clinice semnificative. Benzodiazepinele difuzeaz bine n creier, trec bariera placentar i n lapte. Concentraia n lichidul cefalorahidian (LCR) este aproximativ egal cu cea a medicamentului care circula liber prin plasma. Redistribuirea de la creier la alte esuturi este important pentru terminarea efectului. Redistribuirea se realizeaz mai rapid pentru medicamentele cu liposolubilitate crescut. n tratamentul pentru stare nocturn, rata de redistribuie poate avea uneori o importan mai mare asupra duratei efectelor la nivelul SNC dect rata de biotransformare (Dettli in Symposium, 1986 a). Astfel, diazepamul, care este foarte liposolubil, se distribuie i redistribuie rapid, avnd efect rapid i de durat relativ scurt (dei are un timp de njumtire lung). n cazul tratamentului prelungit, procesul de redistribuire devine mai puin important odat cu saturarea esuturilor, terminarea efectului depinznd n msura mai mare de procesul de epurare. Lorazepamul, mai puin lipofil, are o durat de aciune prelungit, deoarece se redistribuie lent de la creier (dei are un timp de njumtire scurt).

DENUMIRE BENZODIAZEPIME DIAZEPAM CLORDIAZEPOXID CLORAZEPAT DISODIC MEDAZEPAM BROMAZEPAM OXAZEPAM LORAZEPAM ALPRAZOLAN TOFISOPAM

SEMIVIATA 20-100h 5-30h 48h 35-150h 10-20h 4-15h 10-20h 6-12h 6-8h

BIODISPONIBILITATE 93% 100% 91% ? 84% 95,5% 85% 80-90 ?

Benzodiazepinele sunt metabolizate n principal n ficat. Majoritatea compuilor sufer la nceput procese de oxidare microzomal, urmate de glucuronoconjugare; cteva benzodiazepine sunt metabolizate prin glucuronoconjugare de la inceput. N dezalchilarea i hidroxilarea alifatic sub influena oxidazelor microzomale hepatice cu funcie mixt determin de multe ori formarea de metaboliti activi, care pot avea timpul de njumtire lung, prelungind efectul.

Medazepam

Diazepam
Clordiazepoxid Clorazepat Prazepam Nordazepam

Temazepam

Oxazepam Mm

Fig. 3. Metabolizarea unor benzodiazepine cu formarea de metaboliti activi Medazepamul, de exemplu, se transform pe rnd n diazepam, nordazepam i oxazepam toi 3 metabolii activi. Deoarece metaboliii activi generai sufer o biotransformare mai lent dect compuii de baz, durata de aciune a multor benzodiazepine nu este relaional cu timpul de njumtire. De exemplu, timpul de njumtire pentru flurazepam n plasm este de 2-3 ore. Pentru principalul su metabolit este de 50 de ore sau mai mult.

Metabolizarea benzodiazepinelor are loc n 3 stadii. Acestea sunt redate schematic n urmtorul tabel:

Compui N dezalchilai
Clordiazepoxid (I)

Compui 3 hidroxilai
Temozepam (I)

Desmetilclordiazepoxid (I)

Demoxepam (L) Nordazepam (L)

Oxazepam (I)

Diazepam (L)
Clorazepat (S)

Lorazepam (I)

Halozepam (S)

Flurazepam (S)

N hidroxietil flurazepam (S) oxoqazepam

N dezalchil flurazepam (L)

Quazepam (L)

Estazolam (I)

3 hidroxi derivat (I) 2oxo3OH quazepam (S) 3OH derivat (S)

Triazolam (S)

OH triazolam (S) OH alprazolam (S) OH midazolam (S)

Alprazolam (I)

Midazolam(S)

G L U C U R O N O C O N J U G A R E

Fig.4. Cile majore de metabolizare a ctorva benzodiazepine (Goodman & Gilman) [8] Timpul de njumtire este notat n parantez. S = timp scurt (timp de njumtire mai mic de 6 ore) I = timp intermediar (timp de njumtire = 6-24 ore) L = timp lung (timp de njumtire mai mare de 24 de ore) Clorazepamul este un N dezalchilat compus i este metabolizat n pp prin reducerea gruprii NO2 la amina inactiv, urmat de acetilare. Pentru benzodiazepinele care au un substituent n poziia 1 (sau 2) a inelului diazepinic, faza iniial i cea mai rapid de metabolizare presupune modificarea i/sau nlturarea substituentului. Cu excepia triazolamului, alprazolamului, estazolamului i midazolamului, care conin un inel triazolo sau imidazolo, compuii rezultai sunt N dezalchilai. Ei sunt toi biologic activi. Un astfel de compus este nordazepamul, un metabolit

major ce rezult din biotransformarea diazepamului, clorazepatului, prazepam i halozepam. De asemenea, se formeaz din demoxepam, un metabolit important al clordiazepoxidului. A doua etap de metabolizare presupune hidroxilarea n poziia 3 i rezult de asemenea compui activi (de exemplu oxazepam din nordazepam). A doua faz major a metabolismului este conjugarea compuilor 3OH, n principal cu acidul glucuronic. Timpul de njumtire al acestor reacii este de 6-12 ore i compuii sunt inactivi. Conjugarea este singura cale de metabolizare valabil pentru oxazepam i lorazepam. Triazolamul i alprazolamul sunt metabolizai n principal printr-o hidroxilare iniial a gruprii metil de pe nucleul triazolo. Absena unui rest de Cl pe inelul C al alprazolamului ncetinete aceast reacie semnificativ. Compuii rezultai, uneori denumii compui alfa hidroxilai, sunt activi dar sunt metabolizai foarte rapid, iniial prin conjugare cu acidul glucuronic, de aceea nu se acumuleaz nivele apreciabile de metabolii activi. Comparativ cu alte substane fr inel triazolo, viteza de desfurare a reaciilor este rapid i compuii 3OH sunt rapid conjugai sau oxidai la derivai benzofenonici inainte de a fi excretai. Nitrazepamul, clorazepamul i flunitrazepamul compui 7 nitro substituii, sunt metabolizai prin reducere. Timpul de njumtire al acestor reacii este de 20 -40 de ore. Aminele rezultate sunt inactive i sunt acetilate n grade diferite inainte de a fi excretate. Procesul de metabolizare este modificat la administrare de cimetidina i contraceptive orale care inhib N-dezalchilarea i 3 hidroxilarea. De asemenea, procesul de metabolizare este ncetinit la btrni, la nou-nscui prematuri i n bolile hepatice. Metabolizarea este mai rapid la fumtori. Aceste modificri sunt evidente pentru benzodiazepinele care sunt transformate de ctre oxidazele microzomale. Metabolizarea celor care sunt glucuronoconjugate este puin influenat. Eliminarea produilor de metabolizare se face indeosebi pe cale renal. O parte din cantitatea administrat se elimin prin secreia biliar, reabsorbindu-se din intestin. Intrarea n circuitul entero-hepatic explic apariia celui de-al doilea vrf al concentraiei, dup cteva ore de la administrarea unor medicamente benzodiazepinice. Timpul de njumtire plasmatic variaz cu medicamentul. Unele benzodiazepine au timpul de njumtire scurt, altele mediu sau lung, lund n considerare i eventualii metabolii activi. Cele cu efect tranchilizant i timp de njumtire scurt de exemplu clotriazepamul trebuie administrate de multe ori, n 3-4 prize / zi. Dac sunt hipnotice cum este cazul triazolamului (timpul de njumtire scurt), administrate seara la culcare, nu provoaca sedare

rezidual diurn. Benzodiazepinele cu timp de njumtire lung realizeaz concentraii plasmatice constante abia dup o sptmn de tratament sau mai mult. Tranchilizantele care se comport astfel clordiazepoxid, medazepam i altele se administreaz n primele zile fracionat, dar dup obinerea concentraiei constante, este de multe ori suficient cte o singur doz seara. Hipnoticele aparinnd acestei categorii flurazepam pot provoca o sedare rezidual diurn nedorit. La oprirea tratamentului prelungit sunt necesare mai multe zile sau sptmni pentru splarea organismului de moleculele active. Cinetica benzodiazepinelor este, n concluzie, complicat. Sunt importante att procesul de distribuire i redistribuire, ct i cel de epurare metabolic. Timpul de njumtire trebuie s in seama de medicamentul administrat i de derivaii activi care pot rezulta din metabolizare. Ciclul enterohepatic face tabloul farmacocinetic i mai complex. Se pot produce interferene legate de autoinducie enzimatic, de vrst, de funcionarea hepatic. Administrarea repetat determin acumularea compuilor cu timp de njumtire lung i metaboliilor activi. Concentraiile plasmatice nu sunt riguros corelate cu efectele terapeutice. Concentraiile care provoac sedare marcat sunt apropiate de cele tranchilizante, de aceea chiar pentru benzodiazepinele cu timp de njumtire lung, se recomand fracionarea dozei atunci cnd este necesar administrarea n timpul zilei, pentru a evita vrfurile plasmatice cu consecine sedative neplcute.

Farmacologia benzodiazepinelor
Benzodiazepinele au aciune:

Anxiolitic Sedativ hipnotic Miorelaxant Anticonvulsivant Inductoare enzimatic


Aciunea Substana Clordiazepoxid Diazepam Medazepam Nitrazepam

Anxiolitic +++ ++ +++ +

Sedativ ++ +++ + +++

Hipnoinuctor ++ +++ + +++

Miorelaxant + +++ + +

Anticonvulsivant + +++ + +++

Aciunea anxiolitic Benzodiazepinele acioneaz asupra unor receptori specifici din creier, situai la nivelul neuronilor, mai ales n scoara cerebral, sistemul limbic i n cerebel. Aceti receptori sunt organizai probabil ntr-un complex supramolecular, mpreun cu receptorii pentru acidul gamaaminobutiric (GABA) i canalele membranare pentru ionii de clor. Mecanismul de aciune al benzodiazepinelor const predominant n potenarea neurotransmiterii inhibitorii mediat prin GABA. Se tie c membrana neuronal este impermeabil pentru Cl. Aceti ioni pot intra n celul numai prin canale speciale. Deschiderea acestor canale este favorizat de legarea GABA la receptorii specifici din vecintatea canalelor. Intrarea Cl n celul o face mai puin excitabil. n acest fel, GABA acioneaz ca un mediator inhibitor. GABA poteneaz legarea benzodiazepinelor de membrana neuronal, iar benzodiazepinele poteneaz legarea GABA de membran. Benzodiazepinele singure nu deschid canale de clor i nu inhib neuronii. n prezena GABA, benzodiazepinele produc un flux mai mare de clor prin membrana neuronal, crescnd frecvena deschiderii canalelor. Acest efect este rezultatul fixrii benzodiazepinelor pe receptorii specifici, care sunt cuplai cu receptorii GABA i cu canalele de clor ntr-un complex ionofor. Ca mecanism secundar, benzodiazepinele inhib recaptarea adenozinei n neuroni i glie. Adenozina eliberat de neuronii stimulai este inhibitoare a celulelor neuronale. La efectul tranchilizant ar putea contribui i aciunea antagonic specific fa de descrcrile de colecistokinina n hipocamp. Receptorii benzodiazepinici se clasific n 2 tipuri: Tip1 responsabili de efectul anxiolitic Tip 2 responsabili de sedare i ataxie Demonstrarea receptorilor pentru benzodiazepina sugereaz i existena de liganzi endogeni: inozina, hipoxantina, nicotinamida cu afinitate slab pentru aceti receptori i efecte de tip benzodiazepinic. n ultimul timp au fost studiate molecule noi cu structur diferit de cea benzodiazepinic care pot influena receptorii benzodiazepinici: agonist (ca i benzodiazepinele), agonist invers (provocnd modificri conformaionale care diminueaz transmisia GABA-ergic, cu consecine anxiogene i convulsivante) sau antagonist (prin

blocarea competitiv a receptorilor specifici, cu impiedicarea efectelor produse de benzodiazepine). Aciune sedativ-hipnotic Tranchilizantele au i efect sedativ, care poate contribui la beneficiul terapeutic, dar care apare deseori ca nedorit. Sedarea este greu de deosebit de efectul anxiolitic. Ea poate fi decelat la doze mici, prin teste psihologice de finee, devenind relevant clinic, n mod direct, la dozele mari. Efectul sedativ de deprimare psihomotorie cu caracter general, este caracteristic pentru benzodiazepinele hipnotice, fiind evident la doze mici. n cazul tranchilizantelor, sedarea este relevant la doze mai mari dect cele uzuale. Tranchilizantele favorizeaz instalarea somnului i sunt capabile s rezolve strile de insomnie, mai ales cele determinate de anxietate excesiv. Ele au avantajul c deregleaz mai puin dect hipnoticele modelul fiziologic de somn. Efectele benzodiazepinelor pe EEG sunt similare cu cele ale altor medicamente sedativhipnotice. Ritmul alfa este redus, dar apare un ritm rapid cu voltaj redus. Majoritatea benzodiazepinelor scad durata de inducere a somnului (n special cnd sunt administrate prima dat), diminueaz numrul trezirilor i timpul petrecut n stadiul 0 (un stadiu de somnolen). Stadiul 1 de instalare a somnului este scurtat i exist o reducere semnificativ a timpului din stadiile 3 i 4 (somn cu unde lente). Majoritatea benzodiazepinelor cresc intervalul de la instalarea somnului la apariia perioadelor REM (micri oculare rapide), iar perioadele REM sunt scurtate. n ciuda reducerii stadiului 4 i a perioadelor REM, efectul global al administrrii benzodiazepinelor este o cretere a timpului total de somn n special datorit prelungirii stadiului 2 (cea mai important component a somnului non REM). Efectul este mai important la persoanele care dorm puin i se trezesc repede. Vrfurile nocturne n concentraiile hormonului de cretere, prolactinei i a hormonului luteinizant n plasm nu sunt afectate. n cazul unui consum cronic nocturn de benzodiazepine, efectele asupra diferitelor stadii ale somnului dispar n cateva nopi. Cnd consumul este discontinuu, poate aparea un fenomen de rebound i poate aprea o alungire marcat a perioadelor REM. Dac dozele nu au fost excesive, pacienii vor remarca o reducere a somnului, mai frecvent dect exacerbarea unei insomnii. Chiar dac unele benzodiazepine determin n general un somn adnc i odihnitor.

Aciune miorelaxant Benzodiazepinele sunt capabile s relaxeze musculatura striat. Fenomenul este mai evident n condiii de tensiune psihic, care de multe ori este nsoit de tensiune muscular. Efectul miorelaxant este mai puin relevant clinic pentru dozele obinuite n strile de hipertonie muscular de alte cauze. n condiii clinice, relaxarea muscular apare numai la dozele mari care provoac n oarecare msur i ataxie. Clonazepamul ar face o excepie, permind relaxarea la doze care nu provoac sedare. Miorelaxarea se datoreaz probabil deprimrii controlului facilitator al sistemului reticular asupra mduvei motorii. Ataxia a fost pus pe seama interesrii cerebelului. Aciune anticonvulsivant Toate benzodiazepinele cresc pragul la convulsii i pot preveni sau opri convulsiile. Experimental, benzodiazepinele opresc accesele induse de pentilentetrazol sau picrotoxin, dar accesele determinate de stricnina sau ocuri electrice sunt oprite numai cu doze ce altereaz semnificativ i activitatea locomotorie. Clonazepamul, diazepamul au efect anitconvulsivant marcat, fiind utilizate terapeutic n acest scop. Ca mecanism, mpiedicarea convulsiilor ar fi consecina deprimrii procesului de difuzare subcortical a descrcrilor convulsivante. Dezvoltarea toleranei benzodiazepinelor. Aciune inductoare enzimatic Benzodiazepinele au aciune inductoare enzimatic slab. Aceasta este puin relevant la om i nu este relevant clinic n interaciuni medicamentoase. Pentru unele benzodiazepine, aciunea autoinductoare enzimatic se manifest prin favorizarea propriei metabolizri. Aceasta explic scderea timpului de njumtire i a concentraiilor plasmatice n condiiile administrrii repetate de clordiazepoxid, diazepam, medazepam. pentru efectele anticonvulsivante a limitat utilizarea

Indicaii
1) Sindrom anxios, anxietate fobic, crize de panic, reacii acute la stres. Benzodiazepinele se pot utiliza singure sau, cel mai des, asociate cu psihoterapie. 2) Pavor nocturn, somnambulism 3) Tratamentul insomniilor Benzodiazepinele au nlocuit n mare parte barbituricele datorit influenei reduse asupra profilului somnului. Tratamentul se face pe termen scurt, pentru a preveni tolerana i insomnia de rebound. 4) Afeciuni medicale cu componen psihosomatic sau psihovegetativ: boala coronarian, boala ulceroas, colopatii, astm bronic, sindrom premenstrual, etc. 5) Pregtire preanestezic, preoperatorie, ngrijire postoperatorie. 6) Alcoolici combaterea unor manifestri psihotoxice acute delirium tremens, triri confuzionale i onirice. 7) Stri convulsivante tetanos, eclampsie, convulsii, unele forme de epilepsie.

Contraindicaii
Singura contraindicaie a benzodiazepinelor este miastenia gravis, unde acestea pot nruti starea bolnavului prin aciunea miorelaxant. Sedarea impune prudena la soferi, dispeceri i, n general, cei care mnuiesc maini de precizie sau periculoase. Tratamentul la btrni implic grija i folosirea de doze mici. Este necesar atenia la bolnavii cu insuficien hepatic, renal, insuficien respiratorie sever. Atenie la persoanele cu stare de dependen medicamentoas cu antecedente. Se recomand evitarea buturilor alcoolice. Asocierea altor deprimante centrale trebuie fcut cu pruden i n doze mici.

Reacii adverse
1. Sedarea este efectul cel mai frecvent care poate nsoi efectul tranchilizant la dozele mari, sau urmeaz a doua zi somnului hipnotic. Ea se manifest prin ncetinire psihomotorie, ntrzierea reflexelor, apatie, somnolen, chiar depresie. 2. Performanele psihomotorii sunt micorate, fenomenul fiind evident la doze mari, cnd se administreaz compui cu durata lung (acumulare) sau cnd se asociaz bauturi alcoolice. Simptomele psihomotorii includ concentrare slab, ataxie, ncoordonare motorie, slbiciune muscular, vertij i confuzie mintal. Studiile efectelor psihomotorii arat c benzodiazepinele cresc timpul de reacie, sporind riscul accidentelor de circulaie la pacienii care le utilizeaz. 3. Tulburrile de memorie pot constitui un efect advers al benzodiazepinelor, dei utilizarea midazolamului ca medicaie preoperatorie, induce amnezia retrograd, efect benefic. Scderea ateniei i dificulti de orientare n spaiu au fost de asemenea descrise. 4. Benzodiazepinele pot determina efecte paradoxale. De exemplu, Flurazepamul poate crete ocazional incidena comarurilor, n special n prima sptmn de administrare i uneori produce logoree, anxietate, instabilitate, tahicardie, hipersudoratie. n cazul folosirii unor benzodiazepine au fost raportate amnezie, euforie, agitaie, halucinaii, comportament hipomaniacal. La unii pacieni s-a observat dispariia inhibiiilor, la alii ostilitate i furie. Termenul general utilizat pentru a ngloba toate aceste efecte este de reacii dezinhibitorii. Utilizarea acestor medicamente poate fi nsoit de paranoia, depresii, gnduri sinucigae. Incidena acestor efecte paradoxale este sczut i pare a fi n relaie cu doza. Datorit incidenei crescute a insomniei i reaciilor paradoxale, triazolamul a fost interzis n Anglia. Ulterior, FDA a declarat ca triazolamul este sigur n doze de 0,125 0,25 mg. Alte efecte adverse relativ comune ale benzodiazepinelor sunt reprezentate de slbiciune, cefalee, tulburri de vedere, vertij, greuri i vrsturi, jen epigastric i diaree. Mai pot surveni modificri de greutate datorate creterii apetitului, diminuarea libidoului, tulburri menstruale. Uneori pot aprea dureri articulare.

Benzodiazepinele anticonvulsivante cresc uneori frecvena atacurilor la pacienii cu epilepsie. n ciuda efectelor adverse descrise, benzodiazepinele sunt relativ sigure. Chiar doze foarte mari sunt rar fatale dac nu se administreaz concomitent i alte medicamente. Dei supradozarea de benzodiazepine determin foarte rar depresie cardio-vascular i respiratorie, doze terapeutice pot afecta respiraia la pacieni cu boli pulmonare cronice obstructive sau aspru obstructive. Pot aprea fenomene alergice, hepatotoxice sau reacii hematologice dar incidena lor este foarte redus. Aceste reacii au fost asociate cu administrarea de triazolam i flurazepam. Doze mari administrate nainte sau n timpul travaliului pot determina hipotermie, hipotonie i o uoar depresie respiratorie la nou nscut. Abuzul la femeile nsrcinate poate determina sindrom de abstinen la nou nscut. Benzodiazepinele traverseaz placenta i sunt clasificate n clasa D teratogene. Diazepamul produce malformaii ca fisuri labio-palatine, fiind contraindicat n primul trimestru. Benzodiazepinele sunt excretate n laptele matern, fiind contraindicate la mamele care alapteaz.

BENZODIAZEPINELE UTILIZATE FRECVENT N TERAPIE Majoritatea benzodiazepinelor sunt utilizate ca tranchilizante. Sunt avantajoi n acest scop compuii cu efect antianxios puternic, cum sunt Diazepamul, Oxazepamul i alii, ca i cei pentru care raportul ntre intensitatea efectului antianxios i cea a efectului sedativ hipnotic este supraunitar la doze uzuale.

Diazepam
P.F.: Diazepam, Valium, Seduxen Farmacocinetica: Diazepamul este foarte liposolubil. Se absoarbe digestiv repede i aproape complet, realiznd nivel plasmatic maxim la o or de la administrarea oral. Se

leag n proporie de 98,7% de proteinele plasmatice. Se distribuie repede la creier, apoi se redistribuie la alte esuturi. Este practic metabolizat n totalitate n ficat, prin intervenia sistemului oxidazic cu funcie complex, se transform n N-desmetildiazepam sau nordazepam (pp. Metabolit), apoi n oxazepam, ambii activi biologic. Timpul de njumtire prin distribuire este de 2,5 ore, prin epurare 43 de ore, iar pentru metabolii ajunge la 90 de ore. Metabolizarea mai nceat la btrni, nou-nscui, insuficiena hepatic. Alcoolul crete absorbia i ntrzie metabolizarea. Aciune terapeutic:

Tranchilizant, sedativ, miorelaxant, antispastic uterin, slab parasimpatolitic


Indicaii:

Tranchilizant
Pentru a combate anxietatea n nevroze i psihoze, sau anxietatea care nsoete tulburrile funcionale sau anumite boli organice medicale i chirurgicale. Rezultate bune se obin n anxietatea cu insomnie, unde linitete bolnavul, favoriznd n acelai timp somnul. Este indicat n pavor nocturn i somnambulism. Efecte bune n cura de dezintoxicare a alcoolicilor.

Efect miorelaxant
n contracturi musculare i stri spastice, spasme musculare n boli reumatice, traumatism, fracturi.

Efect anticonvulsivant
Util n stri convulsive, tetanos, stare de ru epileptic, iminen de avort, natere prematur.

Folosit n chirurgie pentru pregatire preanestezic i ngrijire postoperatorie.


Reacii adverse Somnolen, oboseal, ameeli, slbiciune muscular, uscciunea gurii, constipaie, tulburri de vedere, hipotensiune. Doze mari administrate timp ndelungat pot provoca dependen. Injectarea i.v. => deprimare respiratorie marcat. Contraindicaii: Stri comatoase, colaps, miastenie, insuficien cardio-respiratorie, la btrni, cerebro-vasculari. n primul trimestru de sarcin (risc de malformaie), la sugari mai mici de o lun.

Injectarea trebuie evitat n insuficiena respiratorie, prudent n ateroscleroza cerebral. Nu se administreaz la oferi, alte profesiuni care impun concentrare intens. Nu se asociaz cu alcool, alte deprimante centrale

Prezentare farmaceutic Diazepam comprimate: 2 mg 10 mg Diazepam fiole: 10 mg / 2 ml Diazepam soluie rectal: 5 mg / 2,5 ml 10 mg / 2,5 ml

Clordiazepoxid
P.F.: Napoton, Librium, Elenium Farmacocinetica: Absorbia este complet dar lent. Timpul de njumtire este mai scurt dect pentru Diazepam; n medie 10 ore, dar o parte din metabolii pstreaz activitatea biologic i au timp de njumtire lung pn la 90 de ore, ceea ce explic fenomenele de cumulare posibile n cursul tratamentelor cronice. Aciune terapeutic:

Tranchilizant minor cu aciune asupra anxietii i manifestrilor ei somatice:


diminueaz iritabilitatea i agresivitatea, nu provoac obnubilare psihic i nu determin modificri vegetative. Uureaz instalarea somnului fr a fi hipnotic i nu diminueaz activitatea intelectual.

Deprima veriga central a activitii motorii cu, efecte miorelaxante


Activ in disfunciile scheletale asociate cu tulburri afective. Nu influeneaz spasmele musculare care au ca substrat o leziune organic.

Indicaii:

Stri de anxietate i tensiune psihic, psihonevroze, stri fobice, insomnie,


tulburri de comportament la copii;

Tulburri funcionale digestive i circulatorii, sindroame ginecologice, dermatoze


asociate cu o stare de ncordare psihic sau avnd mecanism psihogen;

Torticolis, lumbago, sindroame radiculare, contracturi fr substrat organic; Stri spastice de origine central la copii (tetraplegie); Premedicaia narcozei; Etilism cronic.
Mod de administrare: Aduli 1 drajeu (10 mg) de 2-3 ori pe zi Btrni drajeuri de 1-2 ori pe zi Indicaii psihiatrice pn la 6-12 drajeuri pe zi Copii -2 drajeuri pe zi

Reacii adverse: Frecvena reaciilor adverse este mic, dar dup administrarea cronic se pot observa: Somnolen, ataxie, letargie, sincop; Reacii paradoxale: furie, agitaie, ostilitate, fenomene de depersonalizare; Erupii cutanate, greuri, ameeli, cefalee, micorarea potenei sexuale.

Utilizarea ndelungat a dozelor mari d un fenomen de obinuin i dependen fizic. Oprirea brusc a tratamentului ndelungat cu doze mari poate provoca sindrom de abstinen, uneori convulsii. Contraindicaii: Stri comatoase, colaps, insuficien pulmonar acut, deprimare respiratore, Pruden n sarcin i alptare, btrni, insuficien hepatic i renal, insuficien Pruden la oferi, munci de coordonare: Nu se asociaz cu alcool i alte deprimante centrale, barbiturice, fenotiazinice,

miastenia gravis; pulmonar cronic;

IMAO, anitepileptice. Prezentare farmaceutic: Napoton drajeuri:

10 mg 5 mg

Clorazepat dipotasic
P.F.: Tranxene Farmacocinetic: Se absoarbe din intestin ceva mai lent dect Diazepamul. Se transform n desmetildiazepam, metabolit activ care are efect prelungit. Aciune terapeutic: Anxiolitic anticonvulsivant. Indicaii: Tratamentul anxietii i a manifestrilor neplcute ce o nsoesc. Mod de administrare: Aduli: 5-30 mg / zi Mai mult de 15 mg n condiii de spitalizare Vrstnici: diminuarea dozei. Reacii adverse: somnolen, diminuarea vigilenei, oboseal, goluri de memorie, senzaie de beie, reacii paradoxale: excitaie, iritabilitate, agresivitate; erupii cutanate; durata tratamentului max. 12 sptmni, incluznd perioada de reducere a dozelor. slbiciune muscular; benzodiazepinic, sedativ i

La tratament ndelungat i doze mari apare dependen psihic i fizic. ntreruperea tratamentului poate fi nsoit de un fenomen de sevraj (insomnie, cefalee, agitaie). Oprirea progresiv permite evitarea acestor dou efecte. Contraindicaii:

miastenie, insuficien respiratorie sever, insuficien hepatic sever, alergie la nu se asociaz cu buturi alcoolice sau alte deprimante; conductori auto (diminuarea vigilenei, somnolen)

benzodiazepine, sarcin, alptare, insuficien renal;

Prezentare farmaceutic: Tranxene capsule: 5 mg 10 mg

Medazepam
P.F.: Medazepam, Eurozepam, Ansilan, Rudotel, Rusedal Farmacocinetic: Are un timp de njumtire scurt dar formeaz n organism metabolii cu timp de njumtire lung. Aciune terapeutic:

tranchilizant n stri de agitaie, agresiune i


anxietate, fric i team;

echilibrant neuro-vegetativ n reacii fizice


declanate de tensiuni psihice (tulburri psihosomatice i psihovegetative ca insomnie, cefalee, dureri stomacale, tulburri cardiace);

aciune sedativ central minim. Efecte miorelaxante nensemnate. Este util


pentru tratament ambulator, fiind caracterizat ca tranchilizant diurn Indicaii:

sindroame psihice care implic tulburri neuro-vegetative primare de tip cardiac


(tahicardie, angoasa precordial), respirator (sindrom de hiperventilaie, compresie toracic, crize dispneiforme) sau digestiv (inapeten, senzaie de nod n gt, spasme, colon iritabil);

simptome psihotice din diferite boli: stri nevrotice anxioase cu iritabilitate,


nelinite psihomotorie, agitaie, tulburarea concentrrii, stri de ncordare psihic, senzaie de suprancrcare, nesiguran, incapacitate, fric, team. Mod de administrare: 10 mg de 2-3 ori pe zi

Reacii adverse: n general toleran foarte bun somnolen, oboseal, cefalee, confuzie, distonie, ameeli, tulburri de vedere, scderea libidoului; n cazuri excepionale; reacie de hipersensibilitate (nroirea pielii, erupii, reacii paradoxale ocazional: agitaie, agresiune; dup 2 sptmni de tratament se reduce treptat doza; la oprirea tratamentului dup un timp ndelungat => sindrom de abstinen uscciunea gurii, grea, diaree, scderea tensiunii);

(nelinite, anxietate, insomnie) Contraindicaii:

miastenia gravis, intoxicaie acut cu alcool sau medicamente deprimante centrale,


dependen de alcool, droguri, hipersensibilitate la benzodiazepine;

sarcin, alaptare; afeciuni hepatice grave, deprimri respiratorii; nu se asociaz cu alcool, deprimante centrale somnifere, analgezice, anestezice,
antidepresive, cimetidina. Prezentare farmaceutic: Medazepam capsule 10 mg Ansilan comprimate 10 mg Rudotel comprimate 10 mg Eurozepam capsule 10 mg

Bromazepam
P.F.: Bromazepam, Calmepam, Lexotanil Farmacocinetica: Bromazepam este absorbit complet din tractul gastrointestinal, concentraia plasmatic maxim este

atins ntre 1 i 4 ore. Timpul de njumtire variaz ntre 17 i 19 ore. Metabolizat n metabolii activi care sunt eliminai sub form de glucuronoconjugai. Aciune terapeutic: Tranchilizant, sedativ, hipnotic, relaxant muscular, anticonvulsivant. Indicaii: anxietate, stare tensionat i agitaie, isterie, ipohondrie, fobie; controlul spasmului muscular; sindrom de abstinen la alcoolici; naintea procedurilor chirurgicale minore; insomnie datorat anxietii; tulburri funcionale ale aparatului cardio-vascular: pseudoangina pectoral, tulburri funcionale ale aparatului respirator: dispnee i hiperventilaie tulburri funcionale gastro-intestinale: dureri epigastrice, sindrom de colon neurodermite i eczeme pe fond psihic.

anxietate precordial, tahicardia i hipertensiunea datorat unui status emotiv;

iritabil, colita ulcerativ;

Mod de administrare: 1,5-3 mg de 3 ori pe zi, maxim 18 mg / zi Reacii adverse: ameeal, sedare, instabilitate i ataxie pacienii n vrst sunt mai sensibili rar: dureri de cap, hipotensiune, tulburri gastro-intestinale, urticarie, modificri izolat: discrazie sanguin i icter; amnezie retrograd; reacii paradoxale: instabilitate, agresivitate, tulburri de comportament; dependen fizic i psihic chiar i la doze terapeutice, cu sindrom de abstinen dozare jumtate din doza adultului; de libido, retenie urinar;

sau rebound la ntreruperea tratamentului: insomnie, cefalee, anxietate sever, mialgii, tensiune muscular. Tratamentul trebuie ntrerupt gradat. Contraindicaii: alergie, insuficien respiratorie, depresie respiratorie; boli renale, hepatopatii; sarcin i alptare

auto

nu se va folosi singur pentru tratarea depresiei i a anxietii asociate cu depresia

=> risc suicidar; nu se asociaza cu: neuroleptice, tranchilizante, antidepresive, hipnotice, afecteaz performanele psihomotorii => atenie la folosirea de ctre conductorii

analgezice, anestezice, alcool;

Prezentare farmaceutic: Bromazepam comprimate 1,5 mg 3 mg Calmepam comprimate 1,5 mg 3 mg

Oxazepam
P.F.: Oxazepam, Serox, Praxiten Farmacocinetica: Efect rapid i de scurt durat; timpul de njumtire este scurt n medie 7 ore. Calea metabolic principal este glucuronoconjugare. Metaboliii sunt inactivi. Procesul de epurare este nemodificat la btrni i la hepatici, care suport bine medicamentul. Aciune terapeutic: Metabolit tranchilizant, anticonvulsivant. al Diazepamului, moderat cu aciune i hipnotic, miorelaxant

Indicaii:

Labilitate psihic, tensiune, nelinite i agitaie moderat, la bolnavi cu fenomene neurovegetative funcionale, tulburri emoionale din boli psihosomatice, sindroame neurasteniforme, psihopai cu tulburri de comportament. Proprietile sale hipnotice l fac recomandabil n special n nsomniile pe fond anxionevrotic. Se utilizeaz i n sindrom de abstinen la alcoolici. Este de elecie la btrni i hepatici (bine suportat). Mod de administrare: 30 mg la 24 de ore efect tranchilizant 10-20 mg seara efect hipnotic Reacii adverse: Oxazepamul este cel mai puin toxic din seria benzodiazepinelor, reaciile adverse fiind foarte rare. Excepional apar totui: ameeal, cefalee, oboseal, hipertensiune; stri de agitaie (la unii bolnavi psihici); tulburri neurologice, grea, edeme, erupii cutanate, leucopenie, disfuncii tratamentul ndelungat poate crea dependen.

hepatice, diminuarea libidoului, tulburri menstruale; Contraindicaii: alergii; sarcin; copii mai mici de 6 ani; stri comatoase, colaps, insuficien pulmonar, deprimare respiratorie, miastenie; afeciuni hepatice, renale, discrazii sanguine; nu se asociaz cu alcool sau alte psihotrope deprimante centrale; pruden la oferi.

Prezentare farmaceutic: Oxazepam comprimate 10 mg.

Lorazepam
P.F.: Lorans, Lorivan, Merlit

Farmacocinetic: Are proprieti asemntoare oxazepamului. Este metabolizat n principal prin glucuronoconjugare, rezultnd metabolii inactivi. Timpul de njumtire este scurt i nemodificat de vrst. Aciune terapeutic: Tranchilizant, caracteristic fiind potena mare. Indicaii: Nevroze anxioase, stri reactive, tulburri psihice n boli somatice i psihosomatice.

Mod de administrare: 1-3 mg pe zi, seara, nainte de culcare. Reacii adverse: Hipersensibilizare la produs, grea, vom, vertij. Contraindicaii: alergii; insuficien hepatic, renal; sarcin i alptare.

Prezentare farmaceutic: Lorans capsule 1 mg 2,5 mg Lorivan comprimate 1 mg Merlit comprimate 2 mg.

Alprazolam
P.F.: Alprazolam, Helex, Xanax, Frontin, Alprox Farmacocinetica: Dup administrare oral nivelul maxim de concentraie plasmatic este atins la 1-2 ore de la administrare. Timpul de njumtire este de 12-15 ore.

Alprazolamul este n mare parte oxidat. Metaboliii principali au timpul de njumtire de acelai ordin cu alprazolamul. Aciune terapeutic: Anxiolitic, sedativ, antidepresiv, antipanic. Efectul anxiolitic este realizat prin legarea de receptori benzodiazepinici, iar cel antidepresiv prin normalizarea activitii beta-adrenoreceptorilor.

Indicaii: stri anxioase (nevroza anxioas) simptomele care apar la aceti pacieni sunt: anxietate, stri de tensiune, agitaie, insomnie, iritabilitate, hiperactivitate vegetativ, determinnd o varietate de simptome de tip somatic; depresie; depresie nevrotic sau reactiv aceti pacieni prezint n primul rnd o stare depresiv, lipsa total de interes i plcere. Sunt prezente i simptome de anxietate, agitaie psihomotorie i insomnie. Alte caracteristici includ modificri ale apetitului, ale greutii corporale, tulburri somatice, cognitive, scderea energiei, sentimente de inutilitate, vinovie sau idei de suicid; stri de anxietate, depresie anxioas sau depresie asociat cu alte boli ca faza cronic a sindromului de abstinen la alcool sau afeciuni organice i funcionale, n special anumite boli gastrointestinale, cardiovasculare sau dermatologice; stri de panic. Xanax este indicat n tratamentul strilor de panic care evolueaz cu sau fr fobie. Este de asemenea indicat n blocarea sau atenuarea atacurilor de panic i a fobiei la pacienii care au agorafobie cu atacuri de panic. Mod de administrare: Doza optim de alprazolam trebuie individualizat n funcie de severitatea simptomelor i de rspunsul fiecrui pacient. La pacienii care necesit doze mai mari, acestea trebuie crescute cu atenie pentru a evita reaciile adverse. Cnd sunt necesare doze mai mari, trebuie crescut mai nti doza din cursul serii. n general, pacienii care nu au primit anterior medicaie psihotrop, vor necesita doze mai mici. Este recomandat folosirea depresie anxioas la aceti pacieni apar simultan simptome de anxietate i

celor mai mici doze la btrni sau pacieni debilitai, pentru a exclude posibilitatea dezvoltrii suprasedrii sau ataxiei. Alprazolam tablete Anxietate 0,25-0,5 mg x3/zi Depresie Bolnavi n vrst sau cu boli debilitante Afeciuni legate de stri de panic 0,5-1 mg seara, nainte de culcare sau 0,5 mg x3/zi Doza trebuie ajustat n funcie de rspunsul pacientului 0,5 mg x3/zi 0,25 mg x2-3/zi 1,5-4,5 mg/zi, doze fracionate 0,5-0,75mg/zi, doze fracionate 0,5-4 mg / zi, doze fracionate Doza la nceput Doza uzual

ntreruperea tratamentului: doza trebuie redus n mod gradat. Se recomand ca doza s nu fie sczut cu mai mult de 0,5 mg la fiecare 3 zile. Reacii adverse: efectele adverse, dac apar, sunt observate n general la nceputul tratamentului i

dispar apoi sau la reducerea dozelor. Cel mai frecvent: somnambulie i ameeal. Mai puin frecvente: tulburri de vedere, cefalee, depresie, insomnie, tremor, modificri de greutate, tulburri de memorie, tulburri de coordonare, diferite simptome gastro-intestinale i manifestri vegetative;

alte reacii comune benzodiazepinelor: oboseal, slbiciune muscular, modificri

de libido, neregulariti ale ciclului menstrual, incontinenta, retenie de urin, afectarea funciei hepatice; comportamentul paradoxal: iritabilitate, agresivitate, furie, agitaie, ostilitate; dependen psihic i fizic; sindrom de abstinen dup scderea rapid sau ntreruperea brusc a

tratamentului: de la euforie uoar, insomnie, la crampe musculare, abdominale, vrsturi, transpiraie, tremor, convulsii. Simptomele pot aprea i la ntreruperea brusc a dozelor terapeutice. Contraindicaii: hipersensibilitate la benzodiazepine; glaucom cu unghi nchis; miastenia gravis; depresie bipolar, depresie cu manifestri psihotice, forme severe de depresie, la persoanele ce pot face uor dependen: alcoolici, dependeni de droguri; copii mai mici de 18 ani; sarcina i alptarea ca i alte benzodiazepine, alprazolamul determin risc nu se asociaz cu alte deprimante SNC, antihistaminice, anticonvulsivante, alcool; conductorii auto sau alte profesii ce necesit coordonare psihomotorie crescut.

depresie cu ideaie suicidal;

crescut de anomalii congenitale;

Prezentare farmaceutic: Alprazolam comprimate: 0,25 mg 0,5 mg 1 mg Xanax comprimate: 0,25 mg 0,5 mg

1 mg Helex comprimate. 0,25 mg 0,5 mg 1 mg

Tofisopam
P.F.: Grandaxin Aciune terapeutic: Tofisopamul este un derivat de benzodiazepina care difer de grupul benzodiazepinelor din punct de vedere al structurii chimice i al proprietilor farmacologice. Agent anxiolitic eficace, care nu posed efectul sedativ al benzodiazepinelor. Absena aciunii musculo-relaxante utilizare la pacienii cu afeciuni neuromusculare. Nu poteneaz efectul alcoolului n doze terapeutice. Nu prezint efect cardiodepresiv. Nu s-a nregistrat dependen nici mcar n terapia de lung durat. Datorit proprietilor non-sedative, tofisopamul este un ideal agent anxiolitic de zi. Indicaii: psihiatrie tulburri vegetative, anxietate lipsit de motivaie, oboseal, apatie, medicin intern ameliorarea simptomelor nevrotice secundare care nsoesc boli ginecologie pentru ameliorarea simptomelor produse de tulburrile de

nevroz, depresie reactiv, neurastenie sexual; primare de diverse etiologii (angin pectoral, pseudoangina); climacteriu, n asociere cu ageni hormonali sau n administrare unic;

n cadrul simptomului de abstinen la alcoolici pentru a reduce simptomele neurologie pentru tratamentul nevrozelor secundare ale pacienilor cu miastenia

vegetative i agitaia din stadiile de predelir i delir; gravis, miopatii, neuropatii, atrofie muscular, unde folosirea anxioliticelor musculo-relaxante este contraindicat. Mod de administrare: Aduli 1-2 tablete de 1-3 ori pe zi Reacii adverse: greuri, dureri epigastrice; prurit, erupii cutanate; agitaie extrem, hiperactivitate, agresivitate. Aceste simptome dispar de obicei cu

reducerea dozelor. Tulburrile de somn pot fi evitate prin administrarea ultimei doze mai devreme, nainte de ora 17. Contraindicaii: psihopatii agresive; hipersensibilitate la ingredieni; sarcin i alptare; nu se asociaz cu alte anxiolitice; dei tofisopam nu provoac somnolen sau depresie i nu afecteaz atenia, totui

dozele mari pot provoca agitaie i agresivitate aadar pruden la conductorii auto. Prezentare farmaceutic: Grandaxin tablete 50 mg

TOLERANA I DEPENDENA LA BENZODIAZEPINE Mecanisme generale


Tolerana Const ntr-o sensibilitate redus sau absena la unele aciuni ale unui medicament nnscut (congenital) dobandit Tipuri de toleran:

Tolerana nnscut poate fi: de specie de grup acut (tahifilaxie) cronic (obinuint) diminuarea progresiv a intensitii efectului, prin administrri repetate, la se instaleaz repede poate fi complet (pn la dispariia efectului) este reversibil este de scurt durat dup nceperea tratamentului mecanismul: Const n: diminuarea treptat a unor efecte ale medicamentului, n urma administrrii repetate; obinerea aceluiai efect cu doze mrite. se instaleaz lent i niciodat nu este complet; este un fenomen reversibil; Caracteristicile toleranei cronice: epuizarea (saturarea) unor receptori sau factori intermediari n mecanismul de aciune; desensibilizarea (down regulation). Tolerana cronic = obinuit

Tolerana dobandit poate fi:

Tolerana acut

intervale scurte de timp

durata dup ntreruperea tratamentului este variabil; se instaleaz cu intensiti diferite pentru diferitele efecte ale unui medicament.

Din punct de vedere terapeutic consecina obinuinei este reprezentat de necesitatea mririi dozei pentru a obine acelai efect. Mecanisme de instalare a obinuinei: mecanism farmacocinetic: diminuarea absorbiei; creterea vitezei de metabolizare, prin instalarea induciei enzimatice creterea eliminrii. desensibilizarea celulelor sau receptorilor (down regulation) manifestat prin internalizarea receptorilor n membran. Farmacodependena Definiia OMS: Farmacodependena este o stare psihic i/sau caracterizat prin modificri de comportament i alte reacii, incluznd nevoia de a lua substana continuu sau periodic pentru a resimi efecte psihice sau a evita suferinele privaiunii. Factori ce condiioneaz instalarea farmacodependenei: particulariti i antecedente individuale; mediul socio-cultural; substana incriminat (profil farmacodinamic, farmacocinetic i

mecanism farmacodinamic:

farmacotoxicologic); cantiti consumate i frecvena consumului; cile de administrare. farmacodependen psihic; farmacodependen fizic.

Tipurile de farmacodependen:

Farmacodependena psihic: Este o stare ce const n modificri de comportament i o stare mental particular, cu necesitate psihic imperioas de administrare continuu sau periodic a substanei, procurat prin orice mijloc, pentru a obine o senzaie de bine (euforie) sau pentru a nltura disconfortul

psihic, n pofida faptului c indivizii respectivi tiu c le duneaz sntii, situaiei familiale i sociale, i se expun la riscuri pentru procurare. Farmacodependen fizic: Este o stare patologic, cauzat de administrarea repetat a unei substane, stare ce se evideniaz numai la ntreruperea administrrii sau la reducerea importana a dozelor. Evidenierea se face prin apariia sindromului de abstinena manifestat prin simptome caracteristice psihice, vegetative i somatice, opuse aciunilor farmacodinamice ale substanei. Farmacodependen fizic reclam necesitatea continurii administrrii substanei, pentru a evita tulburrile i simptomele neplcute i uneori grave ale sindromului de abstinen. Tolerana la benzodiazepine Tolerana la benzodiazepine rmne nc un subiect de disput. Tolerana se dezvolt totui n cazul administrrii ndelungate de doze mari i intereseaz n primul rnd efectul anticonvulsivant, ceva mai trziu pe cel hipnotic-sedativ, n cele din urm efectul antianxios. Cnd o benzodiazepin este luat pe o perioad de cteva sptmni, tolerana este redus i nu exist nici o dificultate n ceea ce privete oprirea medicaiei cnd mprejurrile nu mai justific utilizarea lor. Dup cteva luni, procentul pacienilor ce dezvolt tolerana crete i reducerea dozelor sau suprimarea medicaiei produce simptome de abstinen. Poate fi dificil de a face deosebirea ntre sindromul de abstinen i reapariia simptomelor anxietii care au determinat prescrierea benzodiazepinelor de la nceput. Unii pacieni i pot mri doza de-a lungul timpului pentru ca tolerana se instaleaz cu sigurana n cazul efectelor sedative. Muli pacieni i medicii lor susin ca efectele antianxioase se manifest o perioad ndelungat dup instalarea toleranei la efectele sedative. Mai mult, aceti pacieni continuu s ia medicamentele ani de zile fr s-i mreasc doza. Pe de alta parte, sunt pacieni care, fie nu scad doza atunci cnd stresul dispare, fie cresc progresiv doza fr un motiv aparent. Asociaia Psihiatrilor Americani a studiat problema i a publicat ghiduri de utilizare corect a benzodiazepinelor. Folosirea intermitent la apariia simptomelor impiedic apariia toleraei i este de aceea preferabil consumului zilnic.

Pacienii care au n antecedente abuzuri de alcool sau droguri sunt tentai sa foloseasc benzodiazepinele incorect i abuzul de benzodiazepine urmeaz modelul celorlalte. Consumul nesupravegheat poate duce la administrarea unor cantiti uriae i la apariia toleranei pentru efectele sedative. S-au raportat cazuri de pacieni care consum peste 100 mg/zi Diazepam, fr a prea a fi sedai. Gradul de dezvoltare a toleranei la efectele anxiolitice rmne un subiect controversat.

Dependena la benzodiazepine
ntrebuinarea abuziv a benzodiazepinelor se face n scopul realizrii strii eufomanice, a strii de beie benzodiazepinic prin consumul abuziv al substanei care depete obinuit 20-50 ori doza terapeutic. Treptat se va dezvolta tolerana n organismul narcomanului. Ceea ce se constat, n sindromul de dependen, este creterea tendinei patologice la narcotizare, care atest nevoia de euforizare, dar i creterea toleranei fa de substana ingerat. La narcomani care iau anxioliticul att seara, ct i ziua, treptat scade tolerana fa de substan, se epuizeaz capacitile de aprare ale organismului fa de dozele toxice i atunci apare greaa, voma, senzaiile de vertij. Pe msura ce reactivitatea scade, se constat i o modificare calitativ a reactivitii psihice, n sensul c toxicomanul devine irascibil, iritabil, apare fenomenul de oboseal muscular, tulburri motorii i de memorie. Dependena fizic apare la doze i intervale de timp diferite, n funcie de medicamentul de care se abuzeaz, n raport cu doza terapeutic. Astfel, la ingestia de Librium n doza de 300-600 mg (doza terapeutic 5-25 mg), dependena survine n decurs de 60-180 de zile, Valium n doza de 80-120 mg (doza terapeutic 2-10 mg), n decurs de 42 de zile. Dependena fizic apare, s-ar prea, cel mai rapid, la ntrebuinarea abuziv de Valium (Diazepam). Pe msur ce se agraveaz dependena, reactivitatea neuropsihic a toxicomanului se exprim prin lentoarea micrii globilor oculari. Apare n locul hipotoniei iniiale, hipertonie, instabilitate, disforie, agresivitate, se adncesc nu numai tulburrile memoriei de fixare, dar apar i tulburri ale memoriei de evocare.

n stadiile mai avansate ale dependenei benzodiazepinice, se accentueaz caracterul compulsiv al cutrii i obinerii substanei toxicomanagene, apar stri de agitaie psihomotorie, midriaz, tremor fin, stare tensional ale diferitelor sisteme i aparate.

CONCLUZII 1. Benzodiazepinele sunt astzi printre cele mai utilizate medicamente. Consumul uria se explic n primul rnd prin stresul care caracterizeaz viaa contemporan, care depete cu mult limitele anxietii fiziologice. Putem afirma c trim ntr-o epoc a anxietii. 2. Aceste substane au o larg utilizare terapeutic, fiind folosite n diferite afeciuni neuropsihice nsoite de anxietate. Sunt de elecie n tulburarea anxioas generalizat, n reacii acute la stres, tulburarea de stres posttraumatic, tulburri de adaptare. Mai puin folosite n atacul de panic, fobii, tulburrile obsesiv-compulsive. De asemenea pot fi eficace n tratamentul insomniei, pavor nocturn, afeciuni medicale cu o component psihosomatic sau vegetativ: boal ulceroas, colopatii, astm bronic, sindrom premenstrual. Sunt indicate n pregtirea preanestezic i postoperatorie, delirium tremens, stri convulsivante. 3. Tolerana i dependena la benzodiazepine constituie motive intemeiate pentru limitarea utilizrii acestor substane prin eliberarea lor pe baza prescripiei medicale. Cinetica benzodiazepinelor are o importan major n apariia toleranei i dependenei. Astfel, viteza absorbiei are importan prin faptul c o absorbie rapid duce la un efect rapid. Astfel, Diazepamul, Medazapamul, Triazolamul, Alprazolamul, se absorb n timp scurt, realiznd concentraii plasmatice maxime la 1-2 ore, cu efect rapid. Aceste benzodiazepine cu efect rapid sunt folosite pentru realizarea beiei benzodiazepinice, fiind

folosite adesea cu alcoolul, pentru a obine starea de high. Toxicomanii benzodiazepinici realizeaz episodic starea de beie, fenomen care atest deja dependena psihic. Timpul de njumtire este deosebit de important. Benzodiazepinele cu timp de njumtire lung ca Medazepamul, Clordiazepoxid, Diazepamul, produc cumularea n organism i aceasta poate duce la creterea dozei i toleranei fa de anxiolitic. Astfel, tolerana poate duce la o depire a dozelor terapeutice de 20-50 de ori. Dependena fizic se evideniaz la oprirea brusc a tratamentului, cu apariia sindromului de abstinen. Sindromul de abstinen apare mai repede la benzodiazepinele cu durata scurt de aciune: Triazolam, Midazolam, Flurazepam, Oxazepam. Se manifest prin insomnie, agitaie, vrsturi, depresie. 4. n baza celor expuse privind dependena, tolerana, sevrajul determinate de folosirea cronic i abuziv a benzodiazepinelor, se impun msuri stricte pentru limitarea consumului. 5. Refugiul n dependena toxicomanic, indiferent de motivaiile subiective i de tipul de personalitate, realizeaz un cerc vicios, cu caracter critic, n cursul cruia are loc degradarea personalitii, ceea ce duce la perturbarea relaiilor familiale, profesionale i sociale.

BIBLIOGRAFIE

1. V. Chiri: "Psihofarmacologie - ghid terapeutic"- Edit. Fundaiei Andrei aguna, Constana, 1996.

2. Cristea Aurelia Nicoleta Farmacologie general, Editura Didactic i Pedagogic Bucureti, 1998, pp. 258-263 3. Lango P. Benzodiazepins Side Effects, American Family Physician, April 1, 2000 4. Proca Maria, Butnaru Elena Toxicologie, vol. 1, Editura Timpul, Iai, 2000, pp. 163166 5. elaru M. Drogurile, Editura Semne, 1998, pp. 451-471

6. http://www.scribd.com/doc/31570779/4/EFECTELE-BENZODIAZEPINELOR

7. http://www.scribd.com/doc/49632049/19/Benzodiazepine-Derivatives