Sunteți pe pagina 1din 23

Actualizarea informatiilor din acest material va avea loc la cursurile si stagiile Modulului de Nefrologie

9.1. AFECTAREA RENAL N PARAPROTEINEMII


I. Definiie. Diagnostic. Clasificare Imunoglobulinele (Ig) monoclonale se definesc prin structura unic, att a lanului greu, ct i a lanului uor i a specificitii idiotipice. Ele sunt rezultatul unei proliferri monoclonale limfocitare B, benigne sau maligne. Existena unei Ig monoclonale poate fi depistat n serul sau/i n urina pacienilor, prin electroforeza proteinelor. Electroforeza proteinelor serice este indicat fie cu ocazia unui bilan biologic sistematic, fie n prezena unei VSH crescute, aparent neexplicate, fie ntr-un anumit context clinic. Ea relev o band (pic sau spike) monoclonal (foarte ngust) n regiunea , sau 2. Imunoelectroforeza i/sau imunofixarea sunt mai sensibile i permit, n plus, identificarea Ig monoclonale (care se mai numete protein sau component M sau paraprotein); n peste 70% din cazuri, aceast paraprotein este de tip IgG sau IgA. Electroforeza proteinelor urinare este adesea indicat n faa unei proteinurii recent descoperite, mai ales la un subiect n vrst de peste 50 ani. Aceasta relev vrful monoclonal, iar imunoelectroforeza/imunofixarea evideniaz fie o Ig monoclonal complet, fie doar lanuri uoare monoclonale ( sau ). Aceast proteinurie cu lanuri uoare este denumit proteinurie Bence-Jones. (De menionat c, adesea, bandeletele urinare nu detecteaz acest tip de proteinurie!). Paraproteinemiile (gamapatii monoclonale) se clasific astfel: A. Benigne (70%) Reacionale o Deficite imunitare (congenitale, SIDA etc), o Boli infecioase, n special virale (VHB, VHC, EBV, CMV, HIV), o Boli autoimune (sdr. Sjgren, PR, LES), o Hepatit cronic activ,

o Boli de stocaj (Gaucher) De natur (semnificaie) nedeterminat (monoclonal gammopathy of o component M n cantitate mic, o plasmocite medulare < 10%, o absena leziunilor litice osoase, o absena anemiei i a trombocitopeniei, o absena afectrii renale, o evoluie imprevizibil: transformarea malign (mielom) este posibil! (24% n 30 ani), de unde necesitatea supravegherii bianuale. B. Maligne (30%) Mielomul multiplu, Boala Waldenstrm, Leucemia limfoid cronic i limfoame maligne cu celule B. undetermined significance, MGUS) se caracterizeaz prin:

II. Mielomul multiplu Este o proliferare malign monoclonal de plasmocite n mduva osoas, care secret o Ig monoclonal. Etiologia bolii este necunoscut. MM reprezint cea mai frecvent tumor malign osoas a adultului i a doua hemopatie malign, dup LLC. Incidena este de 3-4 cazuri/100.000 loc./an. Vrsta medie a diagnosticului este 65 ani. Se ntlnete mai frecvent la rasa neagr i la sexul masculin. 1. Patogeneza MM (fig. 1) este iniiat de un factor necunoscut, care induce anomalii cromosomiale ntr-o celul B. Aceste anomalii se asociaz cu proliferarea necontrolat a unei clone de plasmocite imature (celula mielomatoas), care se acumuleaz n mduva osoas. Consecinele acestei proliferri plasmocitare sunt urmtoarele: Celulele disemineaz prin circulaia sangvin, invadnd mduva mai multor oase (de unde denumirea de mielom multiplu) i, uneori, i alte organe (rinofaringe, ficat,

rinichi etc). Invazia mduvei determin insuficien medular, manifestat prin anemie, leucopenie i trombocitopenie. Plasmocitele maligne secret IL-6 (care acioneaz ca un hormon autocrin, stimulnd proliferarea tumoral), precum i alte citokine (IL-1, TNF, TGF), ce induc activarea osteoclastelor. n plus, celulele tumorale inhib osteoblastele i osteocalcina. Ca urmare, se produce o distrucie osoas, ce se traduce prin osteoporoz, leziuni litice osoase, fracturi, tasri vertebrale i hipercalcemie. Clona plasmocitar secret o Ig monoclonal (format dintr-un lan greu de tip , , sau i un lan uor de tip sau ), care poate fi complet i funcional, sau anormal, cu lanuri uoare n exces (50%) sau exclusiv lanuri uoare (pn la 20% din cazuri). Prezena masiv a acestei paraproteine n snge se asociaz cu hiperproteinemie, hipervolemie i hipervscozitate. Dar consecinele cele mai importante rezult din depunerea sa n diverse esuturi i organe n special la nivelul rinichilor. 2. Manifestrile clinice ale MM sunt polimorfe i constau n: Manifestri osoase: dureri (lombare, costale, ale membrelor, craniului, bazinului); fracturi patologice (costale, vertebrale, de col femural care pot reprezenta modalitatea de debut a bolii n 30% din cazuri); modificri radiologice: lacune fr osteocondensare marginal (la nivelul craniului, coastelor, bazinului), demineralizare osoas difuz (n special rahidian), tasri vertebrale (dorsale sau lombare). Manifestri renale (vezi mai jos). Manifestri neurologice: compresie medular (paraplegie); neuropatie

periferic (secundar amiloidozei AL, depozitelor de lanuri uoare non-fibrilare sau depozitelor de Ig n vasa nervorum); sindrom de hipervscozitate confuzie, torpoare, com (reversibil dup scderea protidemiei); meningit (prin infiltraie plasmocitar); sindrom de canal carpian (prin amiloidoz). Manifestri hemoragice, care rezult din: reducerea adezivitii plachetare (mai ales n cazul unei hiperproteinemii severe), alungirea timpului de trombin (deoarece Ig monoclonal poate afecta polimerizarea fibrinei), trombocitopenie (n cadrul insuficienei medulare), deficit de factor X (care este absorbit pe substana amiloid).

Amiloidoza (20%) este de tip AL (format din lanuri uoare de Ig).

Localizarea sa este n special muscular, neurologic, articular, cutanat i cardiac, mai rar hepatic i renal. Manifestrile clinice cele mai frecvente sunt: sindromul de canal carpian, macroglosia, hipotensiunea ortostatic i cardiomiopatia restrictiv. Loc pentru Fig. 1 Complicaiile infecioase sunt secundare deficitului de Ac i deficitului

cantitativ i calitativ al neutrofilelor. Imunitatea celular este conservat (cu excepia tratamentului imunosupresor). Infecia clasic asociat MM este pneumonia pneumococic. Se mai pot ntlni infecii stafilococice, streptococice, cu Haemophilus influenzae sau herpes zoster. Manifestrile cutanate sunt polimorfe: noduli (prin infiltrarea plasmocitar a Simptomele de hipervscozitate sangvin sunt relativ rare n MM, spre pielii), xantomatoz, piodermit gangrenoas, necroz papuloas, lichen amiloid etc. deosebire de macroglobulinemia Waldenstrm (cu IgM), unde apar n circa 50%. Constau n sngerri (purpur, echimoze, epistaxis, hemoragii digestive) i tulburri neurologice (tulburri vizuale, cefalee, insomnie, semne de ischemie cerebral). Semne de hipercalcemie (30%): astenie, sete, grea.

3. Explorri paraclinice: Hematologice: anemie, leucopenie, trombocitopenie, tulburri de coagulare, prezena de plasmocite monoclonale circulante sau chiar leucemie cu plasmocite. Mielograma evideniaz plasmocite n procente variabile (din cauza repartiiei neomogene a proliferrii), care pot fi normale morfologic sau distrofice. Proteinograma seric arat hiperprotidemie total (80150 g/l) i pic monoclonal la electroforez (localizat n regiunea , sau 2). Imunoelectroforeza i/sau imunofixarea identific paraproteina. Aceasta poate fi, cel mai frecvent, de tip IgG (5060%), IgA (20-25%) sau lan uor (10%, mai frecvent de tip ). Prezena IgM (12%) este caracteristic macroglobulinemiei Waldenstrm. Foarte rar se ntlnesc: IgD (2%), IgE (0,01%), lan greu exclusiv (< 1%), 2 paraproteine (2%) sau nici o paraprotein (MM nesecretant, 1%).

Se asociaz adesea: hipoalbuminemie, creterea 2-microglobulinei, a CRP i a IL-6. Explorarea osoas relev: hipercalcemie, hipercalciurie, creterea fosfatazei alcaline, leziuni osoase radiologice osteoporoz difuz (cel mai frecvent), leziuni litice multiple (93%) sau solitare (3%), tasri vertebrale, fracturi. Scintigrafia osoas poate fi util pentru screening-ul leziunilor. Anomalii urinare: proteinurie Bence-Jones, adesea insuficien renal cronic sau acut, uneori albuminurie pn la sindrom nefrotic, excepional sindrom Fanconi. 4. Diagnosticul MM necesit cel puin dou criterii din urmtoarele patru: Plasmocitoz medular 20% (sau < 20% dac este monoclonal), Paraprotein monoclonal seric, Lanuri uoare monoclonale n urin, Leziuni litice osoase radiologice.

5. Clasificarea MM, n funcie de masa tumoral (dup Durie i Salmon): Stadiul I: MM cu mas tumoral redus (< 0,6 12 celule/m2) necesit toate o Hb > 10 g/dl o Calcemie < 12 mg/dl (3 mmol/l) o Absena leziunilor osoase i a tumorilor plasmocitare o Nivel sczut al paraproteinei: IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, proteine BenceJones urinare < 4 g/24 h. Stadiul II: MM cu mas tumoral intermediar implic absena unuia dintre Stadiul III: MM cu mas tumoral mare (> 1,212 celule/m2) necesit cel o Hb < 8,5 g/dl o Calcemie > 12 mg/dl (3 mmol/l) o Leziuni osoase multiple criteriile stadiului I, dar i absena criteriilor stadiului III. puin unul dintre criteriile urmtoare: criteriile urmtoare:

o Nivel ridicat al paraproteinei: IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l, proteine BenceJones urinare > 12 g/24 h. Subclasificare: A. creatinina < 2 mg/dl B. creatinina 2 mg/dl

6. Prognosticul MM depinde de: Stadiul clinic, conform clasificrii de mai sus. Supravieuirea pacienilor Vrsta pacientului 2-microglobulina > 3 mg/l semnific un prognostic nefavorabil. CRP (se coreleaz direct cu activitatea IL-6) > 6 mg/l indic de asemenea un Tipul histologic al MM: plasmocitar, plasmoblastic sau mixt. tratai cu Melfalan este > 5 ani n stadiul I i doar 20 luni n stadiul III.

prognostic negativ.

7. Complicaiile MM sunt: renale, osoase, neurologice, hematologice, infecioase, la care se adaug riscul de leucemie asociat chimioterapiei. Dintre aceste complicaii, riscul cel mai mare de mortalitate se asociaz cu infeciile i cu insuficiena renal. 8. Tratament a) Terapiile uzuale Schema Melfalan + Prednison (M/P), numit i cura Alexanian, a fost introdus n 1970 i rmne i astzi tratamentul clasic (standardul de aur) pentru majoritatea pacienilor. Doze: Melfalan 0,2 mg/kg/zi + Prednison 2 mg/kg/zi, 4 zile, odat pe lun, timp de 12 luni. Are avantajul de a fi simpl, necostisitoare, se poate administra ambulator i pe cale oral. n loc de Melfalan se poate folosi Ciclofosfamida, n aceeai doz. Un rspuns la tratament se obine la 60% dintre pacieni, dar remisiune complet numai la 3%.

Polichimioterapiile VMCP-VBAP i ABCM (V = vincristina, C =

ciclofosfamida, A = adriamicina, B = BCNU) au avantaje discutabile n raport cu M/P. Ar putea fi superioare la pacienii cu elemente de prognostic negativ. Schemele VAD i VAMP (V = vincristina, A = adriamicina, D = dexametazona n doze mari, MP = metilprednisolon n doze mari) au avantajul unei inducii mai rapide a remisiunii i al unei toxiciti medulare reduse, ce permite ulterior administrarea unei terapii intense. Totui, fa de M/P, nu prelungesc supravieuirea. Regimul mixt M/D combin avantajele M/P i VAD. Dexametazona n doz mare, administrat pe cale oral, permite o inducie rapid i nu este mielotoxic, dar crete riscul infecios (se asociaz cu antibioterapie profilactic). b) Terapiile intense Melfalan I.V. 140 mg/m2 determin remisiune complet la 20-30% dintre pacieni, amelioreaz calitatea vieii i produce remisiuni acceptabile la pacienii care nu rspund la chimioterapia uzual. Dezavantajele sunt: mielosupresia sever, uneori ireversibil (asociat cu o mortalitate de 10-20%) i probabilitatea redus de a crete supravieuirea, dat fiind c majoritatea pacienilor nu realizeaz remisiune complet. Iradierea corporal total (ICT) se utilizeaz mpreun cu chimioterapia Grefa de mduv osoas sau de celule-su medulare se practic fie dup o intens, nainte de grefa meduloosoas. chimioterapie de inducie rapid VAD sau VAMP (la cei care rspund), fie dup o chimioterapie intens asociat cu ICT. Exist dou tipuri de gref: autogrefa (de celulesu medulare sau de celule-su recoltate din sngele periferic prin citaferez) i alogrefa (transplant de mduv de la un donator sntos nrudit sau nenrudit, dar histocompatibil HLA). Efectuat precoce (MM stadiul I), determin rezultate bune: 30% dintre pacienii la care se obine remisiune complet se menin astfel i dup 6 ani. Asocierea terapie de inducie + terapie intens + autogref determin remisiune complet la 30-50% din cazuri i prelungirea supravieuirii. Pe de alt parte, este o terapie toxic, grevat de o mortalitate ridicat: 20-30%. Pentru accelerarea restaurrii hematopoiezei, se pot asocia dup gref G-CSF sau GM-CSF. n concluzie, grefa medular rmne totui un tratament costisitor, de nalt specialitate, aplicabil, de regul, doar la pacieni relativ tineri (< 55 ani), cu stare general bun i fr insuficien renal. 7

c) Interferonul-alfa se poate utiliza n trei circumstane: a) n faza de platou dup terapia de inducie, la pacienii responderi, (situaie n care permite ntrzierea recderilor i amelioreaz calitatea vieii); b) n faza de inducie, mpreun cu chimioterapia (crete durata remisiunii i supravieuirea); c) n monoterapie, ca tratament de inducie la pacienii cu mielom indolent, stadiul I. d) Radioterapia local este indicat pentru controlul durerii i a leziunilor osoase locale. e) Bifosfonaii (precum pamidronatul) sunt inhibitori poteni ai resorbiei osoase. Se indic pentru tratamentul leziunilor osoase constituite, pentru prevenirea apariiei unor noi leziuni, ca i pentru prevenirea i tratarea hipercalcemiei. Tratamentul cu bifosfonai permite reducerea complicaiilor osoase (fracturi, compresie medular), ameliorarea durerilor i a calitii vieii. f) Eritropoietina este indicat pentru tratamentul anemiei. III. Afectarea renal n proliferrile limfoplasmocitare Paraproteinele se depun la nivelul rinichilor, sub forme diferite (fig. 2), determinnd o mare varietate de leziuni tubulare, glomerulare i interstiiale (tabel 1), cu manifestri clinice diverse (tabel 2). Polimorfismul acestor depozite depinde att de anumite proprieti fizico-chimice ale lanurilor uoare monoclonale, ct i de caracteristicile mediului intrarenal. La afectarea renal contribuie, n plus, i ali factori, precum deshidratarea sau hipercalcemia. Loc pt Fig. 2 Loc pt. Tabel 1 Loc pt. Tabel 2

1. Tubulopatia mielomatoas (TM, nefropatia mielomatoas sau nefropatia cu cilindri de lanuri uoare) este cea mai important i frecvent form de afectare renal n MM. Se ntlnete la aproape jumtate dintre pacienii cu MM i la peste 2/3 dintre cei cu MM i insuficien renal.

Factorii de risc pentru TM sunt: Stadiul (masa tumoral): 15-20% dintre pacienii n stadiul II B, 70-80% Proteinuria Bence-Jones: 7% din cazurile cu PBJ < 0,5 g/24 h, 40% din Tipul paraproteinei: IgD > = > IgA > IgG dintre cei n stadiul III B; cazurile cu PBJ > 2 g/24 h; Patogeneza TM (fig. 3) este explicat astfel: Lanurile uoare de Ig monoclonal, avnd o mas molecular mic (22 kD), sunt filtrate glomerular liber, dup care ajung n lumenul tubului proximal, unde sunt reabsorbite i catabolizate. Capacitatea tubului proximal de a absorbi i metaboliza lanurile uoare este ns depit de cantitatea mare de paraproteine i afectat de leziunile tubulare induse de acestea. n consecin, un debit important de lanuri uoare ajunge la nivelul tubilor distali. Aici, ele se agreg cu proteina Tamm-Horsfall, pentru a forma cilindri mielomatoi. (Proteina Tamm-Horsfall este o protein glicozilat acid, sintetizat de celulele ramurii ascendente a ansei Henle, ce reprezint proteina principal a urinii normale i componenta fundamental a tuturor cilindrilor urinari). Cilindrii mielomatoi astfel formai precipit i obstrueaz tubii distali. De asemenea, ei determin leziuni tubulare directe i leziuni interstiiale. Consecina acestor leziuni este insuficiena renal. Loc pt Figura 3

Factorii ce pot precipita TM sunt: Hipercalcemia care induce deshidratare (prin vrsturi sau/i prin diabet insipid nefrogen), nefrocalcinoz i creterea toxicitii tubulare a lanurilor uoare i a agregrii acestora cu proteina T-H; Deshidratarea ce poate surveni ca urmare a vrsturilor, diareei sau unei Infeciile urinare; Produii de contrast iodai (favorizeaz precipitarea cilindrilor); Medicamentele nefrotoxice (AINS, aminoglicozide). 9 stri febrile;

Din punct de vedere anatomo-patologic, n microscopie optic, cilindrii mielomatoi sunt voluminoi, adesea numeroi, predomin n tubii distali i colectori. Sunt policromatofili la coloraia tricromic Masson, deni, fracturai i nconjurai de o reacie giganto-celular (foarte caracteristic). Imunofluorescena identific lanuri uoare sau , asociate cu proteina T-H. Tubii distali i proximali prezint leziuni degenerative, atrofia epiteliului i rupturi ale membranei bazale tubulare. n interstiiu se gsete o reacie celular inflamatorie, edem i fibroz. Glomerulii sunt, de regul, normali. Manifestrile clinice ale TM sunt (pe lng semnele caracteristice MM: dureri osoase, anemie etc): insuficiena renal, proteinuria Bence-Jones i albuminuria minim (< 1 g/24 h), fr hematurie. Prognosticul TM este rezervat, att din punct de vedere renal, ct i al supravieuirii pacienilor. Insuficiena renal este ireversibil n jumtate din cazuri. Supravieuirea medie a pacienilor cu MM i insuficien renal este 17 luni (fa de 3040 luni n absena insuficienei renale). Dac insuficiena renal este reversibil, supravieuirea medie este 2 ani; n schimb, dac aceasta este ireversibil, supravieuirea se reduce la numai 5 luni! Loc pt. Tabel 3 Tratamentul TM are urmtoarele obiective: Reducerea precipitrii urinare a lanurilor uoare Scderea produciei de lanuri uoare Tratamentul de epurare extrarenal (dializa) Hidratarea pacientului (urmrind obinerea unei diureze > 3 l/24 h); Alcalinizarea urinii (obiectiv: pH urinar 7) crete solubilitatea proteinei TOprirea administrrii de medicamente nefrotoxice (AINS, aminozide etc); Tratarea infeciilor urinare; Colchicina (?)

Reducerea precipitrii urinare a lanurilor uoare se realizeaz prin:

H i diminueaz agregarea acesteia cu lanurile uoare de Ig;

10

Aceste msuri terapeutice sunt suficiente pentru ameliorarea funciei renale la majoritatea pacienilor cu MM care se prezint cu insuficien renal. Chimioterapia: Schema M/P este de elecie, dar are, totui, ca dezavantaje efectul antitumoral lent i necesitatea reducerii dozelor de Melfalan, care se elimin pe cale renal. Schema VAD are drept avantaje remisiunea mai rapid i metabolizarea hepatic a medicamentelor. Procentul de remisiuni este mai mare, dar durata remisiunii i a supravieuirii sunt echivalente cu cele obinute cu schema M/P. Schema VAD este eficace pentru tratamentul recderilor (se obin remisiuni n 40% din cazuri) i al MM refractare (remisiuni n 25%). Dezavantajul principal este toxicitatea ridicat. Interferonul 2b recombinant se administreaz simultan cu chimioterapia sau ca tratament de ntreinere. Toxicitatea renal este rar, dar posibil. Tratamentele intense chimioterapia n doze mari iradierea corporal total grefa de mduv/celule-su sunt indicate pentru pacienii tineri, fr insuficien renal sau cu insuficien renal ameliorat rapid dup chimioterapia uzual. Plasmafereza se poate asocia chimioterapiei i celorlate msuri terapeutice. Reduce rapid concentraia sangvin a lanurilor uoare, dar eficacitatea pe termen mai lung este neclar. Dializa este indicat tuturor pacienilor cu MM i insuficien renal acut sau cronic terminal, cu excepia cazurilor refractare la chimioterapie. Trebuie iniiat precoce, pentru a se evita complicaiile uremiei. Dializa peritoneal are o eficacitate similar hemodializei i este, teoretic, capabil s epureze mai bine lanurile uoare de Ig; pe de alt parte, riscul de peritonit este relativ ridicat (din cauza leucopeniei i imunosupresiei induse de chimioterapie). Supravieuirea n dializ a pacienilor cu MM este redus: 50% la 1 an i 25% la 2 ani. Totui, ameliorarea funciei renale este posibil chiar dup cteva luni de dializ. 2. Sindromul Fanconi este expresia unei disfuncii tubulare proximale, care, n forma complet, const n: glucozurie normoglicemic, aminoacidurie total i hiperfosfaturie cu hipofosfatemie (care se poate complica cu osteomalacie). Mai rar, se

11

pot asocia: acidoz tubular de tip II (prin pierdere de bicarbonai), hipouricemie, hipokaliemie, hipocalcemie. Sindromul Fanconi se ntlnete rar n MM, dei alterrile tubulare proximale anatomo-patologice sunt frecvente. n patogeneza acestui sindrom sunt implicate lanuri uoare de Ig cu proprieti fizico-chimice particulare (regiunea V rezistent la proteoliz). Aceste lanuri sunt endocitate n reticulul endoplasmic i n lizozomii celulelor tubulare proximale, dar, fiind rezistente la proteoliz, se acumuleaz sub form de cristale, care provoac, la rndul lor, alterri tubulare structurale i funcionale. Examenul histologic evideniaz prezena cristalelor (ce se coloreaz cel mai bine cu albastru de toluidin) n celulele tubulare proximale, uneori i n lumenul tubilor, precum i n celulele tubulare distale i n cilindrii mielomatoi. Se asociaz leziuni degenerative ale celulelor tubulare (vacuolizare, pierderea marginii n perie, descuamare parial), atrofii tubulare segmentare, infiltrate celulare i fibroz interstiial focal. Examenul n imunofluorescen al cristalelor evideniaz lanuri uoare de Ig monoclonale (n special de tip ). n microscopie electronic, cristalele apar de form romboid, hexagonal sau ascuit. 3. Amiloidoza imunoglobulinic este constituit din lanuri uoare de Ig (amiloidoz AL), n special de tip (de 2-3 ori mai frecvent dect de tip ) i, foarte rar, din lanuri grele (amiloidoz AH). Poate fi asociat MM (5-10% din cazurile de MM), mai rar altor boli limfoproliferative (Waldenstrm, LLC, limfoame B) sau primitiv cel mai frecvent, fr o proliferare plasmocitar malign evident (vezi capitolul Amiloidoza renal). Afectarea cardiac i renal sunt predominante, dar pot fi afectate i alte organe: tub digestiv, piele, aparat respirator, sistem nervos periferic etc. Durata medie de supravieuire este de 4 15 luni. Afectarea renal este caracterizat histologic prin depozite predominant glomerulare, localizate n mezangiu (depozite amorfe nodulare) i n pereii capilarelor, ducnd la obliterarea progresiv a glomerulilor. De asemenea, se pot ntlni depozite tubulare (n membrana bazal tubular), interstiiale i vasculare (arteriole, vasa recta). Clinic, se manifest prin proteinurie neselectiv, adesea cu sindrom nefrotic. Hematuria lipsete, iar HTA este moderat. Se poate complica cu tromboza venei renale.

12

Evoluia ctre IRC terminal se produce n cteva luni pn la civa ani. Particularitile IRC asociate amiloidozei sunt: persistena unei proteinurii importante (chiar nefrotice) i a unor dimensiuni renale normale sau crescute. Hemodializa este prost tolerat la pacienii cu afectare cardiac i/sau neuropatie autonom. Transplantul renal se asociaz cu un risc de recuren a amiloidozei pe grefonul renal de 30%. 4. Boala depozitelor de Ig monoclonale (BDIM) a fost descris de Antonovych i Randall (1973, 1976). Exist trei entiti, similare din punct de vedere clinic i histologic: Boala depozitelor de lanuri uoare Boala depozitelor de lanuri uoare i grele Boala depozitelor de lanuri grele (excepional) Leziuni tubulare ntlnite constant, sub forma unor depozite n band,

Afectarea renal se caracterizeaz, histologic, prin: eozinofile, PAS pozitive, situate pe versantul extern al membranei bazale tubulare (n special la nivelul tubilor distali i ai ansei Henle); Leziuni glomerulare glomeruloscleroza nodular este cea mai caracteristic, Leziuni vasculare depozite localizate n pereii vaselor (artere, arteriole, dar inconstant, asemntoare celei diabetice; capilare peritubulare). n IF, depozitele sunt constituite din lanuri uoare de Ig monoclonale ( de tip n 80% din cazuri), iar n microscopie electronic, depozitele apar dense, granulare, fine sau grosiere. Clinic, se manifest prin proteinurie variabil: sindrom nefrotic n 25 67% din cazuri, proteinurie tubular n 25%. Adesea, se asociaz hematurie i HTA. Insuficiena renal este frecvent, precoce i cu evoluie rapid. Manifestrile extrarenale sunt n special hepatice (hepatomegalie, alterarea testelor biologice hepatice, mai rar insuficien hepatocelular sau hipertensiune portal) i cardiace (cardiomegalie, insuficien cardiac, tulburri de ritm i de conducere). Mai pot fi afectate: sistemul nervos central sau periferic, ganglionii limfatici, tubul digestiv, pancreasul, tiroida, suprarenalele etc.

13

MM se afl la originea majoritii cazurilor. Rareori, boala poate fi secundar altori sindroame limfoproliferative maligne (Waldenstrm, limfoame) sau unor gamapatii monoclonale benigne, ori poate fi aparent primitiv (15-30%) n absena unei Ig monoclonale serice sau urinare detectabile (secreie redus? depozitare tisular rapid?). Trsturile comune i diferenele dintre BDIM i amiloidoza AL sunt descrise n tabelul 4: Loc pt. Tabel 4 Supravieuirea pacienilor cu BDIM este foarte variabil, de la o lun la 10 ani. Supravieuirea medie la 5 ani este de 70%. Tratamentul n cazurile asociate MM const n chimioterapia acestuia. n absena malignitii, chimioterapia este indicat n cazurile cu insuficien renal moderat (pentru prevenirea/ncetinirea evoluiei acesteia) sau n cazurile cu insuficien renal sever i manifestri extrarenale. Transplantul renal este excepional practicat. Recidiva bolii pe rinichiul transplantat este regul. 5. Glomerulopatiile cu depozite organizate monotipice se caracterizeaz prin depozite fibrilare (GN fibrilare) sau microtubulare (GN imunotactoide) n mezangiu i n pereii capilarelor glomerulare. Spre deosebire de amiloid, fibrilele sunt de dimensiuni mai mari, nu au structur beta-plisat i nu se coloreaz cu rou de Congo.

GN fibrilare M.O.

GN imunotactoide

Depozite mezangiale, hipercelularitate mezangial i ngroarea pereilor capilari Depozite liniare sau granulare n mezangiu i n MBG. Foarte Depozite granulare, subendoteliale sau subepiteliale i mezangiale. Depozitele sunt formate, de obicei din Ig monoclonale.

I.F.

rar, depozitele sunt constituite din lanuri uoare de Ig monoclonale.

Asociere cu

Rar

Aproape constant (LLC, limfoame B)

14

boli limfoproliferative 6. Glomerulonefrita cu depozite intracapilare de IgM este specific bolii Waldenstrm, n care reprezint tipul cel mai frecvent de afectare renal, alturi de amiloidoz. Se caracterizeaz prin depozite sub-endoteliale de material amorf, PAS pozitiv i rou Congo negativ, ntr-un numr variabil de capilare, care, n IF, este constituit din IgM (monoclonale). Uneori, aceste depozite sunt foarte abundente i voluminoase, formnd trombi, ce obstrueaz lumenele capilare. 7. Crioglobulinemia asociat maladiilor limfoproliferative poate fi de tip I sau de tip II (vezi Crioglobulinemiile, n cadrul capitolului Afectarea renal n vasculitele sistemice). Se ntlnete n 5-10% din cazurile cu MM i n 15-20% din cele cu boal Waldenstrm. Tipul I (crioglobulinemia monoclonal pur) este reprezentat de o Ig monoclonal complet sau numai dintr-un lan uor (aproape ntotdeauna de tip ). Tipul II (crioglobulinemie mixt) este constituit dintr-un component monoclonal (cel mai frecvent, de tip IgM) i un component policlonal (IgG), componentul monoclonal comportndu-se ca un factor reumatoid anti-IgG. Afectarea renal este, din punct de vedere histologic, o GN membranoproliferativ sau o GN endocapilar difuz. n M.O. se observ infiltraie monocitar, depozite (trombi) de-a lungul MBG i intraluminal i ngroarea MBG. n crioglobulinemia tip II se poate asocia o vasculit a vaselor de calibru mic i mediu. n IF, se constat depozite de Ig (tipul I) sau IgM, IgG i C3 (tipul II). n M.E., aceste depozite sunt constituite din structuri organizate (fibrile, tubuli) sau cristaline. Clinic, se manifest prin proteinurie, pn la sindrom nefrotic, HTA, hematurie microscopic i insuficien renal.
Bibliografie 5:309316 Baur-Chaubert A, Delacrtaz F, Schmidt PM. Mylome multiple. Schweiz Med Forum 2005;

15

Berden JHM, Assmann KJM. Chapter 11: Renal involvement in collagen vascular diseases

and dysproteinemias. In Atlas of diseases of the kidney , Schrier RW series ed., volume 4, Klahr S, volume ed. http://www.kidneyatlas.org/book4/adk4-11.pdf

Gertz MA. Managing myeloma kidney. Ann Intern Med 2005;143:835-837. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med 2004; 351:1860-1873 Mougenot B, Ronco P. La biopsie rnale dans les dysprotinmies et les cryoglobulinmies. Ronco PM, Acouturier P, Mougenot B. Kidney involvement in plasma cell dyscrasias. In

En La biopsie rnale, Droz D & Lantz B, eds. Editions Inserm, 1996 Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 3rd edition. Davison, Cameron, Grnfeld et al, eds. Oxford University Press, New York, 2005

16

Figura 1. Patogeneza mielomului multiplu

Anomalii crs intr-un LB

Clona de plasmocite imature (celula mielomatoasa) MM Diseminare medulara Alte tesuturi (rinofaringe, ficat, rinichi) Leucemie cu plasmocite sange Proliferare continua si acumulare in M.O.

IL-6

IL-1, TNF, TGF

Invazia M.O.

Activarea osteoclastelor

Inhibarea osteoblastelor si a osteocalcinei

INSUFICIENTA MEDULARA
Anemie Leucopenie Trombocitopenie

DISTRUCTIE OSOASA
osteoporoza leziuni litice fracturi, tasari hipercalcemie

Ig MONOCLONALA

17

Figura 2. Forme de afectare renal n MM

Proliferare monoclonal limfocitar B

Hiperproducie i secreie de Ig monoclonale sau de fragmente de Ig

Depozite renale de Ig monoclonale

Fibrile
Amiloidoz AL

Cristale
Sindrom Fanconi

Cilindri
Tubulopatie mielomatoas

Depozite granulare

Structuri organizate Tubuli, fibrile


Paraproteine Crioglobuline GN imunotactoide GN fibrilare

Boala depozitelor - de lanuri uoare - de lanuri grele - mixte

18

Tabel 1: Leziuni renale n bolile limfoproliferative


LEZIUNI RENALE
TUBULARE Tubulopatia mielomatoasa Leziuni tubulare proximale Sdr. Fanconi GLOMERULARE Amiloidoza AL (sau AH) Boala depozitelor de lanturi de Ig monoclonale Glomerulopatii cu depozite organizate (fibrilare si imunotactoide) Crioglobulinemii de tip I si II Depozite intracapilare de IgM Altele (GNEC, GNLM) INTERSTITIALE Infiltrate de celule tumorale Nefrocalcinoza Pielonefrite

Mielom multiplu
+++ + + ++ ++ + + + (exceptional) + +

Boala Waldenstrom
+ + ++ + + ++ -

LLC Limfoame B
+ + ++ + ++ -

19

Tabel 2: Forme de prezentare clinic a afectrii renale n MM Forma de prezentare


Deshidratare

Cauze
Hipercalcemie Tubulopatie mielomatoas GN extracapilar Tubulopatie mielomatoas ireversibil

Insuficien renal acut (5-10%)

Insuficien renal cronic (45-75%)

Amiloidoz AL Infiltraie plasmocitar (rar) Amiloidoz AL

Proteinurie i sindrom nefrotic (50-80%) Boala depozitelor de Ig monoclonale


Crioglobulinemie

Sindrom Fanconi (1%) Leziuni secundare

Tubulopatie proximal Pielonefrit Nefrocalcinoz Nefropatie hiperuricemic

20

Fig. 3: Patogeneza tubulopatiei mielomatoase


MM Lanturi usoare de Ig monoclonala Filtrare glomerulara

Reabsorbtie si catabolizare in tubul proximal Capacitate depasita/redusa


Leziuni tubulare induse de LU rezistente la proteoliza

Debit crescut de LU in tubii distali THP sintetizata de celulele tubulare


ale ramului ascendent al ansei Henle

Deshidratarea (flux tubular )

Agregarea LU cu THP

Hipercalcemia

Precipitare si formarea de cilindri mielomatosi Leziuni tubulare Leziuni interstitiale

Obstructie tubulara

INSUFICIENTA RENALA

21

Tabel 3: Factori de prognostic negativ n TM

Pentru funcia renal: Sexul feminin Leziunile interstiiale Atrofia tubular Numrul cilindrilor Creatininemia iniial Rspunsul la chimioterapie

Pentru supravieuire: Stadiul MM Fibroza interstiial Atrofia tubular Ireversibilitatea insuficienei renale Rspunsul la chimioterapie Hipercalcemia Infeciile

22

Tabel 4: Diagnostic diferenial BDIM vs amiloidoza

BDIM Prezentare Afeciuni subiacente Ultrastructura depozitelor Proprieti tinctoriale IF

Amiloidoza AL

Afectare predominant renal sau afectare multivisceral Proliferri limfoplasmocitare maligne, n special MM; uneori proliferri benigne; posibil, forme primitive Granulare, neorganizate Fibrilare, structur beta-plisat

Rou Congo Predominant

Rou Congo + Predominant

23