ARCHIVOS VENEZOLANOS DE PUERICULTURA Y PEDIATRA

Vol. 64 N 4, Octubre - Diciembre 2001

CASOS CLNICOS

ENFERMEDAD DE HUNTER
Premio Poster Mejor presentacin, XLVII Congreso Nacional de Pediatra 2001.

Alberto Abad, Mariela Curiel, Carmen Alicia Pazo, Luisa Snchez

Unidad de Neurologa Infantil, Hospital Universitario de Caracas, Caracas.
RESUMEN: La enfermedad de Hunter es una mucopolisacaridosis producida por acmulo intralisosomal y excrecin anormal de heparn y dermatn sulfato incompletamente degradados por deficiente actividad de la enzima iduronato sulfatasa, con afectacin progresiva y heterognea de la funcin y estructura celular con compromiso generalizado de sistemas y evolucin hacia la muerte temprana. Se transmite con carcter recesivo ligado al cromosoma X. Se presenta un escolar de 12 aos con retardo psicomotor temprano, regresin de destrezas a partir de los 2 aos, retraso motor importante, deterioro cognitivo marcado y cambios fenotpicos progresivos apariencia tosca, con rasgos dismrficos acentuados, mltiples disostosis, contracturas en reflexin de articulaciones, hernias de la pared abdominal, hepatomegalia, a la edad de 11 aos se asocian crisis convulsivas generalizadas con evidencia paraclnica de cambios estructurales a nivel del sistema nervioso central, hipoacusia severa, disostosis mltiples y se confirman a travs de prueba especial el diagnstico de mucopolisacaridosis tipo II A. Se presenta este caso por considerar que si bien es una enfermedad infrecuente, su diagnstico precoz permitir mejorar la calidad de vida de estos pacientes y sus familiares a travs de medidas de apoyo, en ausencia de un tratamiento definitivo en la actualidad as como intervenir tempranamente a nivel de asesora gentica al grupo familiar. Palabras clave: Hunter. Mucopolisacaridosis. Gentica.

INTRODUCCIN

El depsito anormal de sustratos normales y sus productos catablicos dentro de los lisosomas caracteriza a las enfermedades de depsito como la mucopolisacaridosis, mucolipidosis, esfingolipidosis y enfermedades con almacenamiento de glucgeno (1). El material sustrato en forma de lpido, mucoprotena, muco polisacrido, o glucgeno se forma dentro de las clulas, entra a los lisosomas donde son degradados por una serie de enzimas hidrolticas; la deficiencia relativa de enzimas hidrolticas causada por ausencia o ms frecuentemente mutacin hacia formas menos efectivas conduce al acmulo de dichos sustratos. Segn el trastorno presente en el sistema hidroltico, pueden observarse diversos grados de alteraciones

clnicas (1,2). En el presente trabajo de plantea el caso especfico de una mucopolisacaridosis, siendo estas dentro de las enfermedades por almacenamiento lisosmicos las debidas a defectos de las enzimas lisosmicas especficas encargadas de la degradacin del heparn sulfato, dermatn sulfato o queratn sulfato aisladas o en combinacin, lo que se traduce en depsito de mucopolisacridos en estadios de degradacin variable y la excrecin en la orina de mucopolisacridos incompletamente degradados debido a la deficiente actividad en una enzima lisosmica especfica que interviene en su catabolismo. Las manifestaciones clnicas son comunes dentro de este grupo de patologas, son irremediablemente progresivas, heterogneas, pleiotrpicas y variables;

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con manifestaciones ms complejas cuanto ms avanzada es la edad del paciente. A continuacin se presenta el caso de una mucopolisacaridosis tipo IIA, enfermedad de Hunter, siendo este uno de los prototipos ms severos dentro de la clasificacin de las mismas y cuya incidencia es muy baja en la poblacin general describindose 1 a 2 casos por cada 100 000 nios. Esta enfermedad se expresa en el transcurso del tiempo luego de una etapa de desarrollo y crecimiento normal siendo importante la deteccin temprana de alteraciones para identificar esta entidad que si bien es poco frecuente, la afectacin progresivamente compromete a distintos rganos o sistemas, pues la alteracin bsicamente ocurre a nivel del tejido conectivo, lo que se traduce en un estado de dependencia, limitacin progresiva y una esperanza de vida muy corta, aunado a esto consideramos de importancia presentar y discutir este caso ya que su conocimiento nos permitir realizar un adecuada y oportuna orientacin teraputica con fines de mejorar las condiciones de vida personales y familiares de estos pacientes, as como realizar un adecuado abordaje en cuanto a consejo gentico indispensable tanto en este tipo de patologa como en otras con transmisin genticamente determinada. Caso clnico Se trata de un escolar masculino de 12 aos de edad, natural y procedente de Caracas, quien es trado a consulta identificndose los siguientes problemas: Problema #1. Trastorno del Desarrollo El paciente es producto de primera gesta, de madre de 23 aos, embarazo controlado desde el tercer mes, present hemorragia genital intermitente durante los primeros 4 meses, se diagnostic en varias oportunidades amenaza de aborto, y se le indic reposo. Primeros movimientos fetales a los 4 meses siendo frecuentes y de poca amplitud. Obtenido por parto vaginal con retencin de hombros. Llor y respir al nacer, sin complicaciones durante el perodo neonatal. peso al nacer (PAN): 3,650 kg, Talla al nacer (TAN): 52 cm. ictericia fisiolgica a las 72 horas. Present sonrisa social a los 9 meses, con emisinde sonidos guturales a partir de los 12 meses, sostn ceflico a los 6 meses, sedestacin a los 9 meses, bipedestacin a los 12 meses, primeros pasos a los 14 meses, uso de monoslabos a los 3 aos, palabras sueltas a los 7 aos sin lograr formacin de frases y oraciones. A partir de los tres aos contaba por imitacin nmeros hasta el cinco. A partir de los

2 aos la madre nota prdida progresiva del sostn ceflico, disminucin de los movimientos voluntarios y acude a centro de desarrollo infantil desde los 4 aos hasta los 7 aos. A partir de los 8 aos en forma progresiva dej de pronunciar palabras emitiendo solamente sonidos guturales, de igual forma a partir de los 8 aos comenz a presentar necesidad de apoyo para la marcha, dej de caminar e incluso de sentarse sin apoyo. Problema # 2. Convulsiones A los 12 aos de edad (06-12-00) comenz a presentar de forma sbita retroversin ocular y quejido, con una duracin de 30 segundos, y repiti a las 24 horas crisis de iguales caractersticas de 1 minuto de duracin y nuevas recurriencias a los 10 y 12 das, lo que motiva consulta a nuestro Centro donde se inicia estudio y se indica tratamiento con carbamazepina. Problema # 3. Rasgos Dismrficos La madre refiere que el paciente presentaba un fenotipo normal, a los 3 aos nota aumento progresivo del permetro ceflico, por lo cual consult a facultativo quien solicita TAC de crneo que refiere haber sido informada como normal; a partir de los 4 aos comienza a notar ensanchamiento de la base de la nariz con aplanamiento del puente nasal, engrosamiento de los labios y protrusin de la lengua con aumento del tamao de la misma, y protusin de las regiones frontal y ciliar; de igual forma refiere disminucin de progresin en peso y talla, a partir de los 8 aos nota aumento de volumen a nivel de las articulaciones de tobillos, codos y rodillas con postura en flexin permanente de las mismas. Desde hace un ao refiere cifosis marcada de la columna dorsal. Problema # 4. Problema Nutricional De forma progresiva a medida que se han suscitado los cambios descritos el paciente ha presentado limitacin para la masticacin y deglucin de alimentos slidos y es nesesaria desde hace dos aos la administracin de dietas blandas o lquidas y se observa disminucin progresiva de peso, as como ausencia de progreso en talla. Durante su evaluacin se registra peso de 14,700 kg P/E -4 DE, talla de 113 cm T/E -4 DE. Antecedentes de importancia Personales Bronquiolitis a los 7 meses, amerit tratamiento hospitalario por 2 das.

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Neumona por aspiracin de hidrocarburos en dos oportunidades (5 y 7 aos), amerit tratamiento intrahospitalario. Hospitalizado a los 12 aos con dx. de neumona por micoplasma. Familiares: Padre y madre sanos, no consanguneos Hermana de 11 aos sin patologas conocidas To abuelo paterno epilptico To abuelo materno con diagnstico de S. de Down, muerto a los 54 aos. Ta materna asmtica Sin antecedentes conocidos de mucopolisacaridosis en la familia. Examen fsico Paciente macroceflico, escafoceflico (CC: 56,5 cm CC/E: > 97%), con cabellos secos, quebradizos, de implantacin baja; prominencia de la regin frontal, con exostosis bilaterales locales, hirsutismo en regin frontal y malar. Fascies tosca, nariz con base ancha, puente nasal plano y narinas amplias. Pabellones auriculares de implantacin baja, hipertelorismo (distancia cantal interna, externa y distancia interpupilar > 97%), pliegue epicntico superior, ausencia de opacidades corneales, labios gruesos, mantiene la boca entreabierta, lengua gruesa y prominente, hiperplasia gingival, implantacin irregular de los dientes; sin alteraciones en la orofaringe y tampoco a nivel de las menbranas timpnicas. Cuello, simtrico, sin tumoraciones, torax simtrico, con expansin normal, esternn corto de superficie irregular, espacios intercostales horizontalizados con costillas aplanadas en forma de esptula, columna dorsal rectificada, cifosis lumbar, escoliosis dorsal I > D. Ruidos respiratorios presentes en ambos hemitrax con roncus universales. Ruidos cardacos rtmicos, nicos, sin soplos. Abdomen globoso, hepatrometra 12,5 cm, 10,5 cm, 11,5 cm en lnea paraesternal, medio clavicular y axilar anterior respectivamente. Bazo no percutible ni palpable. Anillo umbilical permeable de 1 cm de dimetro. Genitales masculinos Tanner I. Se aprecia limitacin en la flexoextensin de los dedos de las manos, de antebrazos sobre los brazos, de piernas sobre los muslos y muslos sobre las caderas, y actividad motora espontnea limitada a movimientos de elevacin y adduccin de miembros superiores y lateralizacin de la cabeza. Neurolgicamente se evidencia poco nivel de interaccin con el medio, poca reaccin de alerta, ante estmulos externos auditivos, visuales o tctiles.
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Figura 1. Paciente macroceflico, escafoceflico.

Figura 2.

Bajo nivel cognitivo con conservacin de la sensibilidad dolorosa, reflejos osteotendinosos y cutneo-abdominales, no se observaron alteraciones en pares craneales, a excepcin por la posible hipoacusia sealada fondo de ojo normal. Estudios paraclnicos RMN cerebral (20-12-00): Poca diferenciacin de sustancia gris y blanca, dilatacin ventricular importante y cerebelo hipoplsico. (Figura 3) TAC de crneo (9-01-01) Dilatacin ventricular. Ensanchamientos de tablas y ausencia de neumatizacin de mastoides, senos etmoidales y frontales. (Figura 4).

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Figura 3.

Figura 4.

Audiologa: reporta hipoacusia moderada a severa derecha de tipo coclear, e hipoacusia profunda izquierda con componente conductivo. Instituto Venezolano de Investigaciones Cientficas IVIC.: se realiz determinacin de glicosaminoglicanos urinarios que report una altsima concentracin, as como de dermatn y heparn sulfato, y se concluye en el diagnstico de mucopolisacaridosis tipo II A.
DISCUSIN

La enfermedad de Hunter es una mucopolisacaridosis causada por la deficiencia de la enzima iduronato sulfatasa que eleva los ndices de desmatn y heparn sulfato, con el aumento consecuente de
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estas sustancias en los diferentes tejidos y en la orina (1). Su incidencia es de 1 a 2 por 100 000 nios (2). Existen cambios patolgicos groseros en prcticamente todos los rganos. El hgado y el bazo muestran un agrandamiento marcado, consistencia firme y coloracin griscea. Es frecuente el agrandamiento cardaco con aumento del grosor del endocardio, las cuerdas tendinosas y las valvas mitrales. La ecocardiografa tiene utilidad para el diagnstico de las anomalas cardacas. El cerebro no se afecta uniformemente, muchas veces existe agrandamiento ligero de los ventrculos con atrofia cortical escasa y la duramadre muestra con frecuencia engrosamiento grosero; las anomalas ms frecuentes se encuentran en la sustancia gris, las neuronas aparecen agrandadas y existen vacuolas en el citoplasma, se observa poco material de Nissl y los ncleos estn desplazados con frecuencia hacia la periferia celular (1). Se encuentran clulas repletas de material almacenado incluso en las meninges, arterias como las coronarias, y vlvulas cardacas (1,4). Los nios afectados suelen ser normales al nacer pudindose observar slo hernias, alrededor de los 12 a 24 meses se comienza a observar cambios caractersticos, describiendose en las formas severas rinitis persistente, visceromegalias deformidad torcica, rigideces articulares, desproporcin craneofacial, escafocefalia, cara tosca y dismrfica, pelo grueso y spero; frente y arcadas superciliares prominentes, nariz ancha de raz deprimida y narinas grandes y antevertidas. La rinitis es constante, la voz es ronca y gruesa, las mejillas se ven abultadas los prpados abotagados. La boca entreabierta, labios gruesos, lengua grande y dientes pequeos, irregulares y anormalmente distanciados, la denticin est retrasada. Hipertelorismo, dficit auditivo por sordera de conduccin y neurosensorial combinada, orejas grandes de implantacin baja, cuello corto, tronco corto y ancho especialmente en su base, abdomen globoso con hernias umbilicales, inguinales o inguinoescrotales, hepatoesplenomegalia. Miembros cortos con limitaciones articulares precoces y ensanchamiento de las partes distales de los huesos del brazo, del antebrazo y del muslo. Fijacin del codo y de la rodilla en semiflexin, manos toscas, con dedos cortos y gruesos en semiflexin por la rigidez de las articulaciones interfalngicas (manos en garra) exageracin de la lordosis lumbar, cifosis torcica. Piel gruesa, seca, con manchas de aspecto marfileo y empedrado localizadas en las reas pectorales, nuca, caras laterales de los brazos, muslos y a nivel del ngulo inferior de la escpula con

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hipertricosis variable. Retraso mental de intensidad variable, se ha descrito atrapamiento neural en el tnel del carpo, mielopata por paquimeningitis cervical, microcefalia e hidrocefalia, se puede observar dificultad respiratoria por afectacin larngea y traqueal, soplos cardacos por alteraciones valvulares que conllevan progresivamente a cardiomegalia con sobrecargas cardacas, la pubertad est retrasada. El deterioro de estos pacientes es habitualmente rpido y severo en la forma juvenil, la muerte se produce entre los cuatro y los catorce aos, es debida generalmente a infecciones respiratorias o fallo cardaco. (1,3-5) Se describe una forma grave y una menos grave de la enfermedad en la que las manifestaciones clnicas descritas no son tan floridas. El trastorno se hereda con carcter recesivo ligado al cromosoma X, el gen responsable se encuentra en la rama larga del cromosoma X determinndose su localizacin en X q 27-q 28 (4). La amplia variabilidad de expresin de la enfermedad que incluye una forma severa y tipos menos severos es debida a diversas mutaciones en el mismo gen (4,5). Es posible el diagnstico antenatal a travs del estudio de las clulas y del lquido amnitico, el plasma fetal o las vellosidades corinicas. Los portadores se pueden identificar usando tcnicas bioqumicas y de ADN (1,4). En estudios radiolgicos se observan disostosis mltiples con ensanchamiento de las costillas y el extremo medial de las clavculas, forma en cua de las vrtebras dorsales inferiores o lumbares superiores y metacarpianos cortos y anchos. La Tomografia axial computarizada muestra con frecuencia hidrocefalia comunicante. El estudio de la mdula sea revela cuerpos que contienen mucopolisacridos dentro de las clulas polimorfonucleares y los linfocitos. El diagnstico definitivo de la enfermedad puede realizarse por determinacin de la actividad iduronato sulfatasa en leucocitos y fibroblastos cultivados as como a travs de la deteccin de mucopolisacridos excretados con la orina. Se desconoce actualmente de un tratamiento eficaz y definitivo para este tipo de patologa dirigindose la orientacin teraputica a la correccin paliativa de las alteraciones a medida que se suscitan. Existen estudios que describen el transplante de mdula sea con evaluacin qumica, bioqumica y neuropsicolgica antes y despus del transplante demostrndose niveles normales de irudonato sulfatasa en leucocitos y linfoblastos depus del transplante, as como normalizacin de tamao del hgado y bazo, mejora de la movilidad articular, normalizacin del tamao
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ventricular demostrado por ecocardiografa en un perodo de observacin de dos aos, sin embargo, una evaluacin adecuada de esta conducta y su efectividad slo podr lograrse empleando dicha tcnica en un mayor nmero de pacientes diagnosticando los casos tan pronto como sea posible, evaluando la efectividad teraputica en un perodo mayor de tiempo (7) El presente caso muestra un paciente con manifestaciones clnicas caractersticas del sndrome de Hunter en su expresin severa, en correspondencia a lo descrito en la literatura. La frecuencia de aparicin de la enfermedad es baja, sin embargo, su diagnstico temprano permitir garantizar un abordaje integral del paciente con vigilancia y tratamiento precoz de las alteraciones funcionales y estructurales que se suscitan en funcin del tiempo, que si bien estn dirigidas a la correccin de las deformidades o tratamiento de mantenimiento a futuro, podran ser orientadas a la realizacin de transplantes de mdula sea segn los avances en estudios en esta lnea. Este diagnstico temprano debe fundamentarse en la determinacin del dficit enzimtico en las clulas amniticas en hijos portadores del defecto gentico y ms an en la deteccin de portadores del defecto a travs de cultivo de fibroblastos con la implementacin del control de la transmisin gentica de la enfermedad gracias a una adecuada asesora.
SUMMARY

The Hunter disease is a mucopolisaccharidosis produced by intralysosomal accumulate and abnormal excretion of heparan and dermatan sulfate incompletely degraded by faulty activity of the iduronato sulfatasa enzyme, with progressive involvement and heterogeneous dysfunction of the cellular structure and widespread commitment of systems and, evolution toward early death. It is transmitted with a recessive character linked to the chromosome X. A 12 year-old scholar is presented with early psychomotor retardation, beginning at the age of two years with marked deteriotation of motor and cognitive skills along with marked phenotypic changes expressed by rough appearance of the face, dysmosphic features, dysostosis multiplex, flexion contractures of mayor joints, hepatomegaly an abdominal hernias. Seizures started at 11 yeards and paraclinical studies showed CNS structural changes, disostosis multiples and specifics test comfirmed diagnosis of mucopolisaccharidosis type IIA. This case is presented and that although it is an uncommon illness its earlier diagnosis will allow a way to improve the quality of these patients life and

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its relatives through support measures in current absence of a definitive treatment, early intervention could allow a better management and genetic counselingof the family groups.
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