MEDICAMENTEALESISTEMULUINERVOSVEGETATIV

Sistemnervos vegetativ simpatic formatdin lanuri ganglionare aflaten vecintatea coloaneidela carepleac fibrenervoase ctreSNCsi ctreorganele receptoare (ochi,glandele lacrimalei salivare inima salivare, inima, plmni,ficat, intestinetc)

Sistemul Si t lnervos vegetativ parasimpatic esteformat di t unnucleu dintr l centralbulbarcu oreeanervoas cuprinznd nervul oculomotor(III), nervulfacial (VII), glosofaringian (IX),vag(X)cu ramificaiictre apaparatul circulator circulator, respirator,tubul digestivinervul pelviancu ramificaiictre colon,vezici organegenitale

Cele dou sisteme sunt antagoniste:

Organul inervat Inima Glande lacrimale si salivare Stomac

Efectele stimulrii Simpaticului Tahicardie Vasoconstricie Scaderea tonusului i a motilitii Contracia sfincterelor Vasoconstricie Secretie Eliberea glucoza Elibereaz gl co a n snge Pierderea ereciei Contract sfincterul vezical

Efectele stimulrii Parasimpaticului Bradicardie (ritm lent) Secretie i vasodilataie. Creterea tonusului i a motilitii. Relaxarea sfincterelor .Stimularea secreiei Constricia sfincterelor venoase, erecie Relaxeaz sfincterul

Vasele pielii, muchilor creierului Glande sudoripare Ficat esutul erectil Vezica urinar

Transmitereaimpulsurilornervoase ctreorganeleterminalesefaceprin mediatoriichimici(substanechimice organice,eliberatelanivelul terminaiilornervoase) Dupnaturaneurohormonuluiutilizat pentrutransmitereaexcitatieidela nervlaorganulterminalsistemul vegetativsemparten: sistemul i lcolinergic li i mediator di acetilcolina sistemuladrenergicmediator simpatina i ti ( (noradrenalina d li i adrenalina

ClasificareamedicamentelorcareacioneazasupraSNV
nfunciedesensulaciunii: MIMETICEsenspozitiv,efectedeactivare LITICE sauPLEGICEsensnegativ,efectedeblocaj Medicamentesimpaticomimetice Medicamentesimpaticolitice Medicamenteparasimpaticomimetice Medicamenteparasimpaticolitice nfunciedemecanismulaciunii: Cu mecanismdirectasuprareceptorilorefectoripostsinaptici: tipagonist,activator tipantagonist,blocator Cu mecanismindirect,intervenindnmetabolismulneurotransmitorilorchimici n sensactivator(f (favorizareaeliber l b riiiinhibarea hb recaptriid dinf fantasinaptic aneuromediatorilor) d l ) nsensinhibitor(inhibareabiosintezei,golireadepozitelorvezicularedeneuromediatori,inhibareaeliberriii favorizarearecaptriidinfantasinaptic)

InterelaiilentremedicamentelecuaciuneasupraSNV

SIMPATICOMIMETICE

SIMPATICOLITICE
sinergism antagonism

PARASIMPATICOMIMETICE

PARASIMPATICOLITICE

MedicamenteParasimpaticomimetice(Colinergice,Colinomimetice)
SistemulColinergicreprezinttotalitateaneuronilorcareelibereazacetilcolina(ACh)curoldemediator

Acetilcolinaestesintetizatncitoplasmaneuronilorcolinergicidincolin(captatdinmediulextracelular)iacetatactiv, subinfluenacolinacetiltransferazei

O HO CH2 CH2 N(CH3)3 CoA S C CH3 acetilcoenzima A colinacetiltransferaza O O CH2 CH2 N(CH3)3 C CH3 Acetilcolina

estedepozitatsubforminactivnveziculelesinaptice enzimacarecatalizeazreaciadebiodergradareaAchesteacetilcolinesteraza

SepotdistingedoutipurideaciunialeAch: 1)aciunimuscarinice aciuneaasuprarecptorilormuscarinici(M1,M2,M3etc);acesteapotfistimulatoare sauinhibitoare i hibit nf funci iede d esut tisubtipul bti ld dereceptori: t i Muchiinetezi(M3) Stimulare(Contracie):muschiinetezi(ceiaipereteluistomacului,aiintestinului,aibronhiilor,aiuteruluiai vaselor l coronare) ),muchii hiicirculari i l iai ii irisului i l i ( (mioz i ),organul lsexual lmasculin li ( (ereci ie) ) Inhibare(Relaxare):sfinctere(sfincterultubuluidigestiv,sfincterulveziciiurinare);arteriole(dilataie) Glandeleexocrine(M3)stimulare(hipersecreie) Miocard(M2) Deprimareatuturorfunciilor Miocardulexcitoconductor,maialesnodulsunusal:deprimare(bradicardie) Miocardulcontractil,maialesatrii:inhibiie SNC(M1,M5):stimulare Ganglioniivegetativiparasimpatici(M1):stimulare

2)aciuninicotinice aciuneazasuprareceptorilornicotiniciN1iN2 Efectelenicotinicesuntstimulatoareisemanifestnsinapselenicotinicelanivelsomaticicentral. a)Somatice(N2)stimulareamuchilorstriaischeletici(tonus,contracie) b)Centrale(N1)stimulareSNC c)Ganglionare(N1)stimulare,inclusiv,stimulareaglandeimedulosuprarenale(cretereasecreieideadrenalin) Nicotina(alcaloiddintutun)ncantitimicistimuleazganglioniiimuchiistriai

Eventsandsitesofdrugactionatanicotinic cholinergicsynapse. Acetycholine(ACh)isshown actingpostsynapticallyonanicotinicreceptor controllingacationchannel(e.g.atthe neuromuscularorganglionicsynapse),andalsoon apresynapticnicotinereceptor,which h hactsto facilitateAChreleaseduringsustainedsynaptic activity.Thenerveterminalalsocontains acetylcholinesterase(notshown);whenthisis inhibited,theamountoffreeACh,andtherateof leakageofAChviathecholinecarrier,are increased.Undernormalconditions,thisleakage ofAChisinsignificant.Atmuscariniccholinergic junctions(e.g.heart,smoothmuscle,exocrine glands) bothpostsynapticandpresynaptic glands), (inhibitory)receptorsareofthemuscarinictype. (AcCoA,acetylcoenzymeA;CoA,coenzymeA;CAT, cholineacetyltransferase;AChE, acetylcholinesterase.)

Parasimpaticomimeticele producefecteasemntoareACh,eleacionndlanivelulsinapselor
neuroefectoarecolinergicemuscarinicedepe: Fibreleparasimpatice,delanivelulmuchilornetezi,glandelorexocrineimiocardului Fibrelesimpatice, simpatice exclusivdelanivelulglandelorexocrinesudoripare. sudoripare

Clasificareanfunciedemecanismuldeaciune: ACETILCOLINOMIMETICE(acioneazdirectpereceptori,nsensagonist) ANTICOLINESTERAZICE(cumecanismindirect,blocantalacetilcolinesterazei) ACETILCOLINMIMETICELEpot tfi fi: Naturale:acetilcolina,pilocarpina,muscarina Sintetice:metacolina,betanecol,carbacol

Acetilcolina i analogi de sintez

(CH3)N (CH3)3NH] Cl
+ -

+ +

ClCH2CH2OH CH2 O CH2

HOCH2CH2N(CH3)3]+Cl- Ac2O

AcOCH2CH2N(CH3)3]+Cl-

Acetilcolinaestehidrolizatrapid(reaciecatalizatdeacetilcolinesteraza)deaceeanusefolosetecamedicament pentruuzsistemic;seutilizeaz exclusivpentruuzlocal local,noftalmologie oftalmologie,nscopulrepoziionriipupileidilataten fazapreoperatorie,deextracieacristalinului,noperaiadecataract

Metacolina

(CH3)N

ClCH2C CH3 O

CH3CCH2N(CH3)3]+ClO

H2/Pt

CH3CHCH2N(CH3)3]+ClOH

Ac2O

CH3CHCH2N(CH3)3]+ClOAc

Hidroliz multmailent datorit prezeneigrupeiCH CH3 aciuneamuscarinicnusemodificdarceanicotinicestemicoratdeprezenametiluluidin Carbacol areaciunemailung dectacetilcolinapentrucaestemaigreuhidrolizat hidroli atdecolinesteraza colinestera a

HOCH2CH2Cl

COCl2

Cl C O CH2 CH2 Cl O

NH3 110 C
0

H2NCOCH2 CH2 Cl O

(CH3)N

H2NCOCH2N(CH3)3]+ClO Carbacol C b l

suntfolositencazuriledetahicardie,retenieurinar,glaucom(rigidizareaglobuluiocularprincretereapresiuniiinterne)

Pilocarpina esteunalcaloidextrasdinspeciidePilocarpus(p (p.Jaborandi Jaborandi,P P.microphyllus) microphyllus) dinAmericadesud plantaconine4alcaloizi,produiimajorisuntceidoidiastereoizomeri:

CH3 O C2H5 O CH2 H H (+) pilocarpina cis N N

O C2H5 H

H CH2

CH3 N N

( +) izopilocarpina trans

areefectmuscarinicpronunat stimuleaz l secreiile l glandulare l d l efect f puternicasupraglandelor l d l salivare l isudorale d l ,indicat d n xerostomie i (stare ( d de uscciuneacavitiibucale,datoratuneihiposecreiiavansatesauchiarabseneisecreiei) producemioz(princontraciamuchiuluicircularalirisului);estefolositincazuriledeglaucom cronicpentruscderea presiuniiintraoculare(cretedrenajulumoriiapoaseprincanalulSchlemm,favorizatdemioz) Antagonizeazefecteleatropinei(intoxicaiicuatropin)

Inhibitoriaicolinacetilesterazei
N H3C

CH3

OCONHCH3 (CH3)3N OCON(CH3)2

N CH3 Fizostigmina Neostigmina

Fizostigmina -se extrage din boabele de Calabar ; sunt toxice n concentraii mari au un efect vomitiv, grea; produce paralizia muchilor striai se folosete rar datorit toxicitii Neostigmina

(CH3)2N

OH
1

(CH3)2N COCl2

OCON(CH3)2 (CH3)3N (CH3)2SO4

OCON(CH3)2

2 HN(CH3)2

Neostigmina
Bromura de neostigmin difuzeaz greu prin esuturi (atom de azot cuaternar) Efecte muscarinice, predominant la nivelul tubului digestiv i vezicii urinare Ef t nicotinice Efecte i ti i somatice ti i ganglionare, li stimulatoare ti l t l la d doze mici i i i i inhibitoare hibit paralizante li t l la d doze mari i -stimuleaz n doze mici, ganglionii i muchi netezi i striai (~ACh) Indicaii Miastenia gravis, diagnostic i tratament (diminuarea deficitului motor, la nivelul membrelor, pleoapelor, laringelui) (atonia postoperatorie) p p ) -stri de atonie intestinal ( -retenie urinar (postoperatorie) -se folosete n tratamentul glaucomului, intensificarea analgeziei morfinice -antidot anticurarizant

Piridostigmina stimuleazmuchiinetezigastrointestinaliiaivezicii
-se folosete n cazurile de miastenie i ca anticurarizant

OH
1

OCON(CH ( 3)2 COCl2 N CH3Br

2 HN(CH3)2

OCON(CH3)2 N CH3 Pi id ti i Piridostigmina

+

N NaOH 0 280 C

Br-

SO3H H2SO4 (SO3) N N

Moddeaciune Colinesterazelesepresupunecfurnizeazresturiacilpentrusintezaacizilorgrai Analizaenzimeiaartatcare2lanuripolipeptidiceifiecarelanare2centriidelegareaiACh. CentrulactivalAchesteformatdin2pri; Procesuldehidrolizalacetilcolineiare3etape: formareacomplexuluienzimsubstrat(interaciunielectrostaticentrecentrulanionicicaptulcationic) acetilareaenzimeinurmainteraciunii nprezenaOHuluialapei(ag.nucleofil)sedesfacelegturadintrecentrulesterazicalenzimeiirestulacetil,se elibereazacidaceticienzimareacioneazcualtmoleculdeACh. Inhibitoriiinteracioneazcuenzimaiseformeazcomplexenziminhibitoriscadevitezaprocesuluidedesacilare

Parasimpaticolitice (Colinolitice)
ParasimpaticoliticelesuntsubstanecareantagonizeazefectelemuscarinicealeAchiparasimpaticomimeticelor, prinblocareareceptorilormuscarinicidinsinapseleneuroefectoareparasimpatice
H3C N
H CH2 OH H H3C N O O C CH2 OH CH

O C CH O Atropina

O Scopolamina BrN
+

H H3C N O C O

H3C OH CH H9C 4

H O O C

CH2 OH CH

Homatropina

O Butilscopolamina B til l i ( bromura )

Scopolamina alcaloidnruditcuatropinaidentificatnaceleaispeciidesolanacee;seextragedinScopolia japonicaiDatura stramonium Nbutilscopolamina(Scobutil) sefolosetecaantispasticpredominantpentruaparatuldigestiv,ciurinare,uter

Atropina alcaloidcesegsetenfrunzeledeAtropabelladona (matrguna),Daturastramonium (laurulporcesc)i Hyoscyamusniger (mselaria) nplantaproasptsegseteLhiosciaminaiaratropinaesteformaracemic Mecanismuldeaciune nuinflueneazeliberareaAcetilcolinei(ACh)lanivelulsinapselorciacioneazprinbloacareareceptorilor colinergici mpiediccontraciileprodusedecolinomimeticeiprinstimularevagal producemidriazicicloplegie(paraliziaacomodrii),seutilizeaznoftalmologie(nuncazulbolnavilorcu glaucompentrucmretetensiuneaintraocular) inhibsecreiileexocrine(lacrimal,sudoral,salivar);secreiagastricestestimulatladozemicii inhibatladozemari acionazcaantispasticaupramusculaturiinetede ntarzieevacuareastomacului,producerelaxareatubuluiintestinal relaxeazvezicaurinar estebronhodilatatoriscadesecreiilebronhice sefolosetecaantispasticncolicirenale,pentruscdereasecreiilorsalivare,nintoxicaiilecu anticoliesterazice,noftalmologie

Derivaiaiaciduluitropicibenzilic
Acidultropic
CH2 COOC2H5 C2H5OH/H+ H COOR C2H5ONa CHO CH COOC2H5 CH OH C COOC2H5 H2/Ni Ra H2O/H+ CH2OH CH2 COOH ac. fenil acetic CH COOH ac. tropic

Esterii se pot prepara prin mai multe metode: Se pot trata clorurile acide, esterii sau acizii cu aminoalcooli

R C Cl O R C

CH2 HO

CH2 CH3 N CH3 CH2 CH3 N CH3 CH2 CH3 N CH3

CH2 R C O C2H5ONa xilen R C O t0 R C O O

CH2 CH3 HN CH3 Cl CH2 CH3 N CH3 CH2 CH3 HN CH3 Cl

+

CH2 HO

CH2 O

OC2H5

r. transesterificare O CH2 R C + OH Cl

CH2 O

Sintropan

CH2 OH O

CH3 N

CH C O CH2 C CH2 CH3 Si t Sintropan

C2H5 C2H5

CH3 CH CH O
+

CH3 CH2O
+

CH3

HN(C2H5)2

CH C CH2 N(C2H5)2 O CH3

H2/cat

CH3 CH2 C CH2 N(C2H5)2 OH CH3

antispasmotic a t spas ot ccuaciune u esimilar s a at atropinei op e

CH2 OH CH COOC2H5 ester tropic H2N CH2 N CH2 OH CH CO HN CH2 C2H5Br CH2 OH CH CO N CH2 C2H5 Tropicamida N N

Tropicamida

4-piridil-metilamina

Producemidriaz(examenulfunduluideochi,operaiadecataract,tratamentuluveitelor(irite,keratite)i cicloplegie(ndiagnosticuloftalmologic,pentrumsurareaviciilorderefracie)

Derivaiaiatropineicuatomideazotcuaternari printransformareaatomuluideazotteriaralatropineisauscopolamineintrunatomcuaternarseobineoalt seriede medicamentespasmolitice,maiactivedectdectcompuiinaturali Scobutil(Nbutilscopolamina,Hyoscyne) seutilizeazcaantispasticpredominantpentruaparatuldigestiv,cileurinareiuter

H3C H3C N Br CH O H H CH2OH OC Br H3C N CH2 (CH2)2 CH3 O Scopolamina Atropina H3C N CH CH OC O CH3 Br CH3 CH2OH CH CH3 CH3 N

CH3( (CH2)2CH2Br

O H Scobutil OC O CH2OH C CH Atrovent H CH2OH OC O CH

Ipratropium(Atrovent) ( ) esteunanticolinergicfolositcabronhodilatator deintensitatemoderat;inhibsecreiatraheobronhic

Papaverinaianalogidesintez esteunalcaloidcaresegsetenopiualturidealialcaloizinrudiistrucural(laudanosina,narcotina) afostizolatdinopiumn1848dectreMerck,structuraafoststabilitdeGoldschmiedtn1888,iarsinteza totalafostrealizatdePictetin1909

CH3O CH3O O NH2
+

HO-

CH3O CH3O NH O C CH2 OCH3

CH3O CH3O N HO C CH2

POCl3

CH3O CH3O OCH3 OCH3 -2 [H] Pd N C CH2 OCH3 OCH3

Cl

C CH2

OCH3 OCH3

OCH3

CH3O CH3O N CH2 OCH3 OCH3

Papaverina 6,7dimetoxi1(3,4dimetoxibenzil)izochinolin
CH3NO2 HO
-

CH3O CH3O CH2OH CH3O SOCl2 CH3O

CH CH NO2

[H]

CH3O CH3O

CHO CH3O H2/Ni CH3O

CH2Cl CH3O NaCN CH2O HCl CH3O

CH2CN Na, ROH

CH3O CH3O

CH2CH2

NH2

CH3O CH3O

R1O R1O N CH2 OR 2 OR 2

Substanta Drotaverina i Octaverina

R1 C2 H 5 CH3

R2 C2H5 C2H5

Drotaverin(NOSPA)

Spasmoliticedesintez
Derivaiaipropilaminei
R Romparkin R1 R C R2 Imodium C 6H 5 CONH2 C 6H 5
N

R1

R2 HO

A
N CH3

C6H5 C 6H 5 C6H5

CH2 CH2 A

Piafen

CONH2

N Br CH(CH3)2 CH3 I

CH(CH3)2

Trihexifenidil(Romparkin) esteutilizatnmaladiaParkinson,maialesnstadiileincipienteicndlevedopa arecontraindicaii scaderigiditateamuscular

C CH3 O

CH2O

HN

40-800C r. Mannich

C CH2 CH2 N O

1. 2. H2O

MgCl

OH C CH2 CH2 N

Romparkin

Fenpipramida(Piafen,Fenpipramide,Fenpiverinium) areaciuneanticolinergicmusculotrop Piafenulesteunmedicamentcareconinefenpipramida,pitofenonaimetamizol;areaciuneantispastic,antipiretici analgezic

O C NH 2

Cl CH2 CH2

CN C CH2 CH2 N

1. H2O/H

Br

CH CN
NaNH2

2. CH3Br

CH2 CH2 N H 3C

Fenpipramida (Piafen) CH2 CH2 OH Cl

+

HN

NaOH

CH2 CH2 N OH

SOCl2

CH2 CH2 N Cl

Agenideblocajneuromusculariiganglionari Curarizantele suntsubstanecarerelaxeaziapoiparalizeazmusculaturastriat;stimuliinervoinumaisuntcapabili sprovoacecontraciafibrelormusculare interfercufunciademediatoraacetilcolineiprinblocareareceptorilorcolinergici(Curarizante antidepolarizante) sefixeazpereceptoricolinergicinicotiniciiimpiedicacetilcolinasprovoacedepolarizareamembranei postsinaptice,generatoaredeexcitaie(scadefrecvenadeschideriicanelordesodiu) sefolosesccamedicaieadjuvantaanestezieigenerale,relaxndmusculatura,usurndinterveniilepe abdomen,uurareamanevrelordeendoscopie(bronhoscopie,esofagoscopie),nortoperdie(reduceride fracturiiluxaii) potfiantagonizateprinneostigminaialteanticolinesterazice seadministreazintravenos

H 3C

Cl CH 3 N CH2 O

O OH CH2 H 3C N CH3

OCH3 Br CH3 N Cl AcO CH3

H 3C

OAc Br N H 3C

O CH2 CH2 N(C2H5)3

3I

O CH2 CH2 N(C2H5)3 O CH2 CH2 N(C2H5)3

CH3O

OH Tubocurarina

Pancuroniu bromura de vecuroniu

18 12

Galamina

CH3
13 14

O
16 15

1 2

CH3
10 5

11 9 6

17

8 7

HO

Androsterona androstan-3-ol-17-ona

Tubocurarina esteunalcaloidconinutncurara(omas vscoas deculoarenchis extras dintrolian Chondondendrontomentosum, ispeciideStrychnos) efectulcurarizantseinstalezncirca1minut,maximdup5minuteisemenine30minute(24oreunefectrezidual) sefoloseteninterveniichirurgicalededuratmailung,petoraceisauabdomen

Galamina (Flaxedilul,triiodurade1,2,3tris(trietilamoniumetoxi)benzen

O H O H O H Pirogalol

Cl N(C2H5)2 CH2 CH2 C2H5ONa

O CH2 CH2 N(C2H5)2 O CH2 CH2 N(C2H5)2 O CH2 CH2 N(C2H5)2 C 2H5I

O CH2 CH2 N(C2H5)3 O CH2 CH2 N(C ( 2H5)3 O CH2 CH2 N(C2H5)3 Galamina
3I

areopotende5orimaimicdecttubocurarina,dartoxicitateaestede20deorimairedus provoactahicardieicretereapresiuniiarteriale Pancuroniul esteunsteroidbiscuaternarcupotensuperioarTubocurarinei(de10orimaipuetrnic) areavantajulcnuproducefenomenedeacumulare,nudeterminhipotensiuneiblocajganglionar;nu elibereazhistaminanuproducebronhospasmetc seutilizeaz pentruinterveniilechirurgicalededurat labolnaviicuriscoperatorsauanestezic(asmatici (asmatici, alergici,hepatici)

Agentideblocajganglionar(Ganglioplegice) Suntsubstaneceacioneaz caantagonitiselectiviaireceptorilorcolinergicidinganglionii vegetativi,provocndblocajuliparaliziatemporaraganglionilorvegetativi,cuntreruperea temporaratransmisieiimpulsuluinervosiscdereatonusuluifuncionalalorganelorinterne seclasificdupstructurachimicn: Derivaidemetoniu(bisamoniucuaternar)

2Br H 3C

CH3

(CH2)6 N CH H 3C N 3 CH3 CH3 Hexametoniu

PCl3 Cl (CH2)6 Cl NH3

N CH3

(CH2)5

N CH3

Pentametoniu

HO

(CH2)6 OH

H2N (CH2)6 NH2

HCOOH CH2O

t0 pres. HOOC

(CH2) H3C N CH3 H3C

N CH3

CH3

H2/ Cu-Cr oxid (CH2)4 COOH

CH3Cl 2Cl (CH2)6 N CH H3C N 3 CH3 CH3 Hexametoniu CH3

Derivaiaiaminelorsecundaresauteriare

NH CH3
H2C

CH3 CH3

H3C H3C N CH3 Pempidina

CH3 CH3

CH3 Mecamilamina
MecamilaminaseobinedinCamfen:

CH2
H2C

NH CHO HCN H CH3 3-formamidoizocamfan

H2C

CH3 CH3

LiAlH4

NH CH3
H2C

CH3

CH3 CH3

CH3 Camfen

CH3 Mecamilamina

aciuneasemntoarederivaiilordemetoniu;auavantajuluneiresorbiinormaledintractulintestinalla administrareoralinconsecinoduratmailungdeaciune Moddeaciune: inhibitoricompetitiviaireceptorilorcolinergici; nublocheaztotalreceptoriidincelulaganglionar,cidoarapariiaprimeiundenegative celmaiafectatvafiaparatulcirculator(produchipotensiune) utilizaintratamentulhipertensiunii,nastmbronic,preanestezie efectesecundareinhibareamotilitiiintestinale, intestinale tulburridevedere