Sunteți pe pagina 1din 83

ONCOLOGIE GENERAL

1



C a p i t o l u l I


SCURT INTRODUCERE

1. Definiie: oncos = mas, tumor si logos = studiu, tiin din in limba greaca - oncologie iar in limba
latina cancerologie, carcinologie.
ONCOLOGIA = STUDIUL BOLILOR TUMORALE

2. Istoric:
- cancerul Hipocrat (460-375 .e.n.)
- ca tiin n ultimele decenii
- include domenii variate: EPIDEMIOLOGIE
ETIOLOGIE
FIZIOPATOLOGIE
CLINIC
PROFILAXIE
ORGANIZARE, etc.
- specialitii implicai n oncologie: MEDICI, BIOLOGI, BIOCHIMITI, FIZICIENI,
BIOSTATISTICIENI, INFORMATICIENI, ASISTENTI SOCIALI, etc.
- combaterea cancerului, capitol important al PLANURILOR NAIONALE DE SNTATE ale
multor state (i Romnia).
* posibil prin: a) mobilizarea de resurse umane i materiale
b) modificarea unor mentaliti cu rdcini adnci in tradiiile diverselor comuniti
* MEDICUL ARE ROLUL DE: - educare, informare
- organizare a aciunilor de control
- ngrijire a bolnavului oncologic
* NECESITATEA DISCIPLINEI DE ONCOLOGIE: - punerea bazelor teoretice i practice:
A) ONCOLOGIE GENERAL
B) ONCOLOGIE SPECIAL
ONCOLOGIE GENERAL


2
3. Obiectivul oncologie clinice: diagnosticarea i tratamentul bolii canceroase n scopul ameliorrii
rezultatelor terapeutice att in ceea ce privete durata supravieuirii cat si calitatea ei.
4. Prognosticul: s-a schimbat radical pentru multe localizri:
* greeli de diagnostic i tratament
Cauza: IGNORAREA ACHIZIIILOR MODERNE DE GENETIC, BIOLOGIE
MOLECULAR, care au revoluionat procesul de: DIAGNOSTIC i
TRATAMENT
5. ONCOLOGIA =apanajul unei echipe MULTIDISCIPLINARE

* * * * *

ONCOLOGIE GENERAL


3



C a p i t o l u l I I


EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI


1. OBIECTIVE:
- studiul frecvenei i distribuiei cancerului
- identificarea factorilor implicai cu rol n cancerogenez
- elucidarea mecanismelor de producere a cancerului
- stabilirea modalitii de combatere si prevenire
2. ISTORIC:
- 1629, n BILLS OF MORTALITY primul deces prin cancer (raportat)
- 1775 Pott descrie cancerul scrotal la hornari
- 1884 Stern arat c frecventa cancerului mamar la femeile necstorite este mai
crescut
- 1938 PRIMUL REGISTRU DE CANCER (Connecticut)
- 1965 C.I.R.C. Lyon
- 1906-1913: primele date statistice in Romnia
- 1931 INSTITUTUL CENTRAL DE STATISTICA
- 1980: REGISTRUL NAIONAL DE CANCER + elaborarea P.N.L.C.C. (ord.
219/1980 a M.S.)
3. CLASIFICARE:
A. Epidemiolgia descriptiv (apreciaz frecventa ntr-o populaie)
* morbiditate (incident) VARIAZ GEOGRAFIC SI TEMPORAR
* mortalitate
* prevalen
B. Epidemiologie analitic analizeaz frecvena n funcie de parametrii:
* vrsta
* sexul
* mediul (urban/rural)
ONCOLOGIE GENERAL


4
* influene hormonale i a vieii sexuale (Ramazzini 1713, Rigoni-Stern 1842)
* endemii (com. pars din Bombay)
* obiceiuri alimentare (sare, fum, arahide)
* complex de factori (L. Burkitt)
* studiul pop. migrante
Rezultat: - identificarea factorilor implicai
- confirmarea sau infirmarea lor prin studii clinice sau experimentale, iniiate pe baza
epidemiologiei analitice

4. MORBIDITATE I MORTALITATE ONCOLOGIC N LUME I N ROMNIA
- a doua cauz de mortalitate, 15-25% din totalul deceselor
- predomin la brbai, la toate grupele de vrsta
- creterea progresiv a mortalitii cu vrsta: 5
0
/
0000
(0-14 ani)
130 150
0
/
0000
femei i 250-300
0
/
0000
brbai (peste 75 ani)
- Mortalitatea oncologic (toate localizrile)
* brbai: 1. UNGARIA 389
0
/
0000
loc.
2. CEHIA 353
0
/
0000
loc
3. RUSIA 316
0
/
0000
loc
* femei: 1. DANEMARCA 389
0
/
0000
loc.
2. UNGARIA 353
0
/
0000
loc
3. CEHIA 316
0
/
0000
loc
* ROMANIA:
- 201
0
/
0000
loc. BARBATI i 117
0
/
0000
loc FEMEI, deci mortalitate relativ mic
- din 1978, a doua cauz de mortalitate i la noi
- 13,4% din totalul deceselor (14% barbati, 11,7% femei)
(263.318 din care 35.770 cancer)
- INCIDEN I MORTALITATE PE LOCALIZRI
* Incidena, ambele sexe:
1. CANCER. PULMONAR
2. CANCER. MAMAR
3. CANCER. GASTRIC
4. CANCER COL UTERIN
5. CANCER CUTANAT
ONCOLOGIE GENERAL


5
* La brbai: 1. CANCER. PULMONAR
2. CANCER. GASTRIC
3.CANCER. ORL
4. CANCER CUTANAT
5. CANCER COLO-RECTAL
* La femei: 1. CANCER. MAMAR
2. CANCER. COL UTERIN
3.CANCER. GASTRIC
4. CANCER CUTANAT
5. CANCER PULMONAR/OVARIAN
* TENDINE: - crete cancer pulmonar (ambele sexe)
- cancer. mamar
- cancer colo-rectal (ambele sexe)
- cancer ORL
- cancer ovarian
scade uor: - cancer gastric
Mortalitatea: 35.770 decese n 1993. Crete cu 5% anual!
- m. medie pe ar = 157,19
0
/
0000
loc (187 la brbati i 127 la femei)
- BUCURESTI =220
0
/
0000
loc; ARAD =218
0
/
0000
loc
*brbai, din 20.989 decese:
1. CANCER PULMONAR (6165 decese)
2. CANCER GASTRIC (2664 decese)
3.CANCER COLO-RECTAL (1600 decese)
4. CANCER PROSTATIC (1200 decese)
*femei, din 14.871 decese:
1. CANCER MAMAR (2475 decese)
2. CANCER COL UTERIN (1611 decese)
3.CANCER COLO-RECTAL (1415 decese)
4. CANCER GASTRIC (1291 decese)
5. CANCER PULMONAR (6165 decese)
TENDINE:
crete: cancer pulmonar (ambele sexe)
cc mamar
ONCOLOGIE GENERAL


6
cc ovarian
cccolo-rectal
cc ORL
Cauzele creterii continue a mortalitii:
1. Scderea mortalitii generale i a celei infantile
2. Creterea duratei medii de via
3. mbuntirea calitii diagnosticului i precizrii cauzelor de deces
4.Creterea real a incidenei i mortalitii.

* * * * *

ONCOLOGIE GENERAL


7



C a p i t o l u l I I I


ETIOLOGIA CANCERULUI


FACTORI ETIOLOGICI AI CANCERULUI (FACTORI DE RISC)
Afirmarea rolului unor factori se bazeaz pe:
- stabilirea corelaiei dintre EXPUNERE i DEMONSTRAREA UNEI FRECVENE A
ACESTEI EXPUNERI la indivizii bolnavi vs. sntoi
- de la iniiere la manifestarea clinic perioad LUNG noiunea de factori etiologici
trebuie privit n acest CADRU TEMPORAR (factorii de risc acioneaz n
timp)
CLASIFICAREA FACTORILOR ETIOLOGICI
A. EXOGENI
1. FIZICI:
- radiaii ionizante (3%)
- radiaii U.V. (Xeroderma p.)
- traumatisme
- corpi strini (As, sticl, ulei)
2. CHIMICI:
a) produi de uz curent
- tutun (25-35% din mortalitate)
- alcool
- poluare
b) alimentaia (2/3 din cc)
c) produi industriali
- colorani
- rumegu
- Ni, Cr, benzen, clorur de vinil
ONCOLOGIE GENERAL


8
d) substane chimice diverse
- medicamente
2. BIOLOGICI:
a) parazii
- schistosoma hemobioticum
b) virusuri: - ADN (HBV, HPV, EB)
- ARN (retrovirusuri onc.), 3 clase: B, C, D.
Importan pentru cancerogenez o reprezint clasa D de retrovirusuri, denumite virusuri limfotropice
umane (HTLV), mprite, la rndul lor, n trei grupuri:
grupul I pot induce leucemii i limfoame
grupul II poate fi agentul etiologic al leucemiei cu celule proase
grupul III virusul HIV (virusul imunodeficienei umane), care produce SIDA

B. ENDOGENI
1. TERENUL GENETIC
- 5-10% - determinare genetic
- 2000 boli ereditare din care 9% sunt asociate cu tumori
- deficienele imune congenitale cresc riscul la cancer
Ex: - Ataxia teleangiectatic
- Trisomia 21
- Sdr. WISHCOTT-ALDRICH
2. FACTORI IMUNOLOGICI: - deficiene congenitale
- deficiene dobndite
3. FACTORI ENDOCRINI (20% din mortalitate) - sunt cancerele hormono-dependente
- CC cu determinism hormonal:
- 7 localizri: - CC MAMAR
- CC. ENDOMETRU
- CC. PROSTATIC
- CC. OVARIAN
- CC. TIROIDIAN
- CC. TESTICULAR
- TU. OSOASE.
* * * * *
ONCOLOGIE GENERAL


9



C a p i t o l u l I V


CANCEROGENEZA


Definiie: Procesul transformrii unei celule normale intr-o celula maligna (celula iniiata)
Etape: 1) Iniiere (alterarea ireversibil a genomului celular sub aciunea unui/unor ageni genotoxici)
2) Promoie (totalitatea condiiilor favorizrile proliferrii celulei iniiate)
3) Progresia (este etapa de cretere tumoral, cea mai lunga a istoriei naturale a cancerului,
caracterizat prin perioade de evoluie alternnd cu perioade de acalmie In cursul acestei perioade apar
alterri din ce in ce mai marcate ale materialului genetic celular - heterogenitate genetica).
1) INIIEREA - majoritatea agenilor genotoxici sunt factori cancerigeni exogeni.
Dovezi = studiile epidemiologice, variaiile temporare si geografice ale diferitelor tipuri de cancere.
identificarea unor cauze specifice pentru unele localizri.
A) Cancerogeneza chimica: substanele chimice reprezint grupa cea mai mare de agenti
exogeni, cu efect potenial cancerigen
Model: agent chimic activare enzimatica (citocromii P450) ageni electrofilici,
xenobiotici cu puternic potenial oxidant (epoxizi) -- mutaii ADN (adducti) la O6-G si C8-G.
Efect protector =mecanismele de epurare prin enzime de faza II (detoxifiere) cum ar fi
glutathion-S-transferaza, glucuronil-transferaza, epoxid-hidrolaza.
Rezultat = produi hidrofili ce se elimina.
B) Cancerogeneza virala: elucidarea mecanismelor la virusurile ARN (oncornavirusuri) care a
permis si descoperirea oncogenelor si elucidarea unor procese ale creterii si diferenierii.
Model (prototipul a fost virusul leucemiei murine - MuLV)
Catena ARN viral transcriptaza inversa virala ProVIRUS-ADN care se insera in
genomul gazdei si poate produce activarea prin inserie de aproape a unei oncogene -
Promoter insertion, amplificarea transcripiei unor oncogene la distanta - enhancer insertion,
mutaia unor proto - oncogene in oncogene.
ONCOLOGIE GENERAL


10
Exemple: Virusurile limfotropice umane (HTLV)- clasa I producnd leucemii si
limfoame T, clasa II - leucemii cu cel proase, clasa III (vir. HIV) SIDA.
Modelul virusului ADN (oncodnavirusuri) catena virala inserie mutationala, activare
transcriptionala, declanarea unui rspuns imun. Exemple: HBV, HPV, EBV.
C) Cancerogeneza fizica: prototipul este efectul radiaiilor ionizante (efect fotoelectric, efect
Compton, generare de perechi) --- radicali liberi de e - si de OH - (hidroliza apei), rupturi de
ADN (SSB - simple strand break, DSB - double strand break) Repararea leziunilor AND se
face pe seama ADN - polimerazei a carei disfunctie (genetic determinata) poate mpiedica
repararea leziunilor produse expunnd la cancer de piele (Xeroderma pygmentosum).
D) Mecanismele genetice ale cancerogenezei: Cancerogeneza ncepe totdeauna prin alterarea
unor gene normale, proto-oncogene sau activarea unor oncogene pre-existente.
Clasificarea oncogenelor:
l) oncogene adevrate (BRCA l, BRCA 2);
2) Proto-oncogene, care se activeaz prin mutaie punctiforma, deletie, translocare
reciproca, amplificare genica cu efect de stimulare anarhica a
proliferarii sau dereglarea diferenierii.
Exemple: - peste 50 oncogene, majoritatea, 80%, din familia ras,
restul din fam. Myc, fos.
3) gene tumorale supresoare (recesive),care se mai numesc anti-oncogene. Inhiba
proliferarea (Rb-prin TGFbeta, p53-prin controlul replicarii ADN si
transcripiei ARN)
4) gene de proliferare, difereniere, reparare si care intervin in transmiterea
semnalului la nivel celular (factori ele cretere, receptori, factori de
transcripie).
2) PROMOIA Ageni fr aciune mutagena, cu rol in transducia semnalului, controlul
proliferrii si diferenierii prin factori de cretere si oncogene.
Agenii promotori pot fi: e x o g e n i : alimentari, fumat, alcoolul
e n d o g e n i: hormoni, factori imunologici si metabolici
3) PROGRESIA TUMORALA Se caracterizeaz prin:
proliferare excesiva, nelimitata, infinita
comportament migrator modificat
Heterogenitate genetica
Sunt considerate principalele caractere ale fenotipului malign.
ONCOLOGIE GENERAL


11
A. Proliferarea (creterea) tumorala este independenta de esutul gazda, initial avasculara "alba,
cu caracter clonal, caracteriznd etapa intraepiteliala (in situ), urmata de microinvazia membranei
bazale prin eliberare de factori tumorali (proteaze, factor de angiogeneza, factor de cretere a endoteliului
vascular) si influenat de factori tisulari (mastocite, macrofage, steroizi, heparina, protamina,
prostaglandinaE, Cu) intrand in faza rosie", vascular, a progresiei.
Creterea tumoral se msoar in timpi de dublare (TD), care permite numai o apreciere generala a
comportamentului proliferativ, tumora fiind formata din mai multe compartimente celulare:
a) compartimentul proliferativ (growth fraction-GF) format, la rndul sau, din
- c e l u l e suse tumorale (1%) - cu capacitate de autoreinnoire si autoreplicare, si
- c e l u l e pro1iferative - fr capacitate de rennoire si de iniiere de alte clone
celulare, avnd viata scurta. Se poate determina prin indicele de marcare cu timidina
(sinteza AND) sau prin indicele mitotic (microscopie)
b) compartimentul celulelor in repaus (G0)
c) compartimentul celulelor mature difereniate)
d) compartimentul de pierdere celulara (CL =cell loss)
TD =(GFx Tc) - CL
unde Tc =durata ciclului celular

Creterea tumorala se poate reprezenta grafic prin curbele de cretere exponenial,
gompertzian pentru leucemii si limfoame; gompertziana pentru majoritatea tumorilor solide).
Aceasta a permis elucidarea cineticii tumorale si nelegerea diferitelor etape ale istoriei naturale:
- perioada de evoluie oculta (30 dublri - 10 la puterea 9 de celule - 1 cm =l g)
- relaia Dg Metastaza, determinata de DIMENSIUNEA TU, MALIGNITATE
Ex: la cancerul mamar, pragul de rnetastazare 50%:
- la 1 cm la grading 3
- la 10,5 cm la grading 1
- la 3,5 cm cnd nu avem date histopatologice (G)
- calculul supravieuirii in raport cu ritmul de cretere.

B) Comportamentul migrator modificat
Creterea celulara, in mod normal, este controlata genetic si se desfoar intr-un cadru
anatomic (limitat la un anumit esut)
ONCOLOGIE GENERAL


12
Celulele TU prezinta:
- capacitate de invazie (pierderea adezivitatii intercelulare, a inhibiiei de contact,
sinteza de proteaze, hipermotilitate, atasarea de membrana bazala, distrugerea si
traversarea ei. Condiii favorizante:
- degradarea matricei extracelulare (ME);
- creterea presiunii intratisulare tumorale;
- circulaia lichidului interstitial
- capacitatea de metastazare (tip special de invazie)
Etape: a) invazia vaselor limfatice si sanguine
b) oprirea in lumenul capilar
c) extravazarea si stabilirea metastazelor
Factori favorizanti: - leziunile endoteliului
- adezivitatea celulara (gradul de sializare a membranei cel)
- coagulabilitatea sanguina
Proces ineficient, supravieuiesc numai 1% din celule (turbulenta, imunitate)

C) Instabilitatea (heterogenitatea) genetica
Celulele normale sunt omogene - cu un anumit set de gene - conditie necesara procesului de
difereniere structurala si funcionala
Celulele TU prezint alterri genomice progresive (diploidie-tetraploidie-poliploidie-Aneuploidie)
cu modificri structurale si funcionale care evolueaz in timp rezultnd sisteme celulare de mare
diversitate si cu mare instabilitate genetica ce se exprima prin: aspectul morfologic, cariotip

cinetica
celulara
r
markeri membranali; activitate biochimica; comportament metastatic, raspunsul la tratament
variate si imprevizibile.
Caracteristicile progresiei tumorale sunt:
a) tumorile multiple, de aceeasi histologie progreseaz independent si doua tumori in aceeasi
gazda sau gazde diferite nu evolueaz identic
b) caracterele tumorale progreseaz independent
c) progresia este independenta de ritmul de cretere (dimensiunea TU)
d) poate fi continua sau discontinua, in etape distincte (pusee evol-stagnare)
e) progresia urmeaz una din urmtoarele alternative ale dezvoltrii:
- proliferare
- difereniere
ONCOLOGIE GENERAL


13
f) este un proces care nu se ncheie totdeauna in timpul vieii gazdei
g) este o condiie de existenta si acomodare permanenta a populaiilor celulare tumorale la
influentele nocive exercitate asupra lor

* * *

ONCOLOGIE GENERAL


14



C a p i t o l u l V


MORFOPATOLOGIA TUMORILOR MALIGNE



TU reflect n general structura ORGANULUI DE ORIGINE, cu o mare varietate de forme
histologice, importante pentru EVOLUIE I PROGNOSTIC.
- Macroscopic: (n funcie de aportul nutritiv i posibilitile de vascularizaie i spaiu de cretere)
-3 tipuri de cancere: 1) EXOFITIC (burjonat) vegetativ
2) INFILTRATIV Schiros
3) EXULCERAT (ulcero-necrotic) (ulcus rodens)
- Histogenez i clasificare:
- 3 straturi germinale - rezult 4 categorii de tumori:
1) ectoderm i endoderm = carcinoame
2) neuroectoderm = TU ale sistemului nervos i TU APUD
3) mezoderm = TU SIST HEMATOPOIETIC i SARCOAMELE
CONJ UNCTIVE: - tumorile osoase
- sarcoamele de pri moi
1. TU EPITELIALE (carcinoame, epitelioame) 80%
Dup epiteliul de origine:
a) Cutanat =Carcinom bazocelular (piele)
b) pavimentos =carcinom pavimentos cu difereniere spinocelular
- ci aero-digestive superioare
- bronia
- canal anal
- vagin, penis
- rinofaringe (LIMFOEPITELIOM)
- piele
ONCOLOGIE GENERAL


15
c) tranziional = carcinomul urotelial
d) glandular (cilindro-cubic) =adenocarcinom
- tub digestiv
- glande salivare
- organe genitale(uter i ovar)
- glanda mamar
- glandele bronice
=carcinom adenoid chistic (cilindrom)
- glande salivare
- sinusuri
- sn
2. TU. ALE SISTEMULUI NERVOS (majoritatea din celule gliale) excepional din neuron sau
microglie
a) Macroglia central ASTROCITUL (glia protoplasmatic)
- oligodendroglia (GLIA FIBRILAR)
b)Glia periferic celulele SCHWANN
c)Glia ependimar
Tumorile gliale =NEUROEPITELIOAME:
A. ASTROCITOAME
B. EPENDIMOAME tipurile prognsotice I i II
C. OLIGODENDROGLIOAME
D. SCHWANNOAME
E. FORME SLAB DIFERENIATE:
GLIOBLASTOM MULTIFORM (tipurile III, IV)
d) TU. SNC embrionare =MEDULOBLASTOM
e) TU. SNC vasculare =HEMANGIOBLASTOM
f) TU. SNC malformative =CRANIOFARINGIOM
g) TU. pineale, hipofizare =PINEALOM, ADENOM
h) TU. ale tecilor nervoase =NEURINOAME, NEURILENOAME
i) TU. crestei neurale =TU APUD (sistemul endocrin difuz)
=MELANOM
=NEUROBLASTOM
= SARCOM EWING i TU ASKIN (peretele toracic)
ONCOLOGIE GENERAL


16
TU APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation )
a. Feocromocitomul (medulosuprarenal) catecolamine.
b. Chemodectomul (glomus carotidian)
c. Carcinoidul intestinal sau bronic (ovar, pancreas) serotonin
d. Caroinomul medular tiroidian calcitonin; sindrom SIPPLE cnd se asociaz cu
FEOCROMOCITOM +TU parotidiene
e. Insulinom pancreatic tip. A. glucagon -
f. TU gastrice din Sindromul Zollinger - Elison gastrin
g. Carcinoame hipofizare
h. Carcinoame pulmonare cu cel. mici boabe de ovz sindroame hormonale ectopice -
i. Sindrom adenomatozei endocrine multiple
Celulele APUD conin in citoplasm granule de enzime numite melanozoame, rspunztoare
de decarboxilarea precursorilor aminelor biologice. Se pot determina (identifica) prin reacia imuno-
histochimic sau cu ajutorul anticorpilor monoclonali.

3. TU. CONJ UNCTIVE: 3-5%, copilrie, adolescen
A.TU. OSOASE: OSTEOSARCOM, CONDROSARCOM
B.TU.PRI MOI: -TU mezenchimale (FIBROSARCOM, LIPOSARCOM,
FIBROHISTIOCITOM)
- TU musculare (LEIOMIOSARCOM, RABDOMIOSARCOM)
- TU vasculare ANGIOSARCOM, LIMFANGIOSARCOM
- TU sinoviale: SARCOMUL SINOVIAL

4. TU. ESUTURILOR HEMATOPOETICE
seria limfomonocitar - limforeticular (6-8%)
- LIMFOAME (HODGKIN 33%, NON-HODGKIN)
- LEUCEMII
- NEOPLASMELE PLASMOCITARE
- TU SERIEI HISTIOMONOCITARE

* Limfom NON-HODGKIN:
- prognostic favorabil - cu limfocite mici (Lm)
- folicular, cu cel. mici clivate (FCmc)
ONCOLOGIE GENERAL


17
- folicular mixtcel mici clivate+celule mari (FMcm +CM)
- prognostic intermediar. folicular cu celule mari (FCM)
- difuz cu celule mici clivate (DCmc)
- difuz cu celule mari (DCM)
- prognostic rezervat cel mari IMUNOBLASTIC (IB)
- limfoblastic (LB)
- limfocite mici neclivate (Burkitt)
- miscellanea: - mycosis fungoides
- sindrom Szary
* Neoplasmele plasmocitare (proteine monoclonale M)
- Mielom multiplu
- Macroglobulinemia Waldenstrm
- Boala lanurilor grele
- Leucemia limfatic cronic, linfomul cu leucocite mici
Forme benigne gammapatia monoclonal
- sindromul de aglutinare la rece
- proteinemii M tranzitorii

* Leucemii (Criterii citologice i imunologice)
Clasificare Franco - Americano - Britanic (FAB)
A. Acute:
1. Limfocitare sau Limfoblastice (LAL)
L1.- LAL comun a copilului cu celule null, pre-B, T.B.
L2.- a adultului cu cel T
L3.- de tip Burkitt
2.Nelimfocitare
M0- cu celule nediferentiate fr markeri pentru seria limfoid
M1- LAM cu elemente nedifereniate
M2- LAM cu promielocite i mielocite
M3- LAM cu elemente difereniate
M4- leucemia mielo-monocitar
M5- leucemia acut monocitar Schilling
M6- eritroleucemia Di Gugliermo
ONCOLOGIE GENERAL


18
B. Cronice:
- Leucemia limfocitar cronic (LLC)
- Leucemia Granulocitar cronic (LMC)
- Reticuloendotelioz leucemic (L. cu cel proase) hairy cell leukemia

* Tumorile Histiomonocitare (HISTIOCITOZE, HISTIOMONOCITOZE)
- granulomul eozinofil
- boala Hand - Schller - Cristian
- boala Letterer Siwe
5. TU. ALE MAI MULTOR ESUTURI:
- TU filod mamar
- Nefroblastom Wilms
- Teratocarcinoame testiculare din cel germinale multipotente
6. TU. RARE SAU DIFICIL DE NCADRAT
- TU. Trofoblastice
- TU. ovariene sau testiculare, germinale i negerminale.

* * * * *

ONCOLOGIE GENERAL


19



C a p i t o l u l V I


CRITERII HISTOLOGICE DE MALIGNITATE I PROGNOSTIC

- Aprecierea raportului TU-GAZD i a FACTORILOR DE PROGNOSTIC HISTO-
PATOLOGICI proprii fiecrui BOLNAV!
A.- AGRESIVITATEA TUMORAL: (FACTORII CE IN DE TUMOR)
1.Localizare: (particularitate de vascularizaie i cretere)
EX. CC. corzilor vocale faa laringian a epiglotei
CC. fornix =vs. restul stomacului (mai favorabil)
CC. rectosigmoid =vs. cancer ceco-colon (mai favorabil)
2. Dimensiunile: Volum mai mare = Prognostic mai sczut
Volum mai mare =INVAZIE GANGLIONAR
Volum mai mare = RECIDIV LOCAL CRESCUT + METASTAZE
FRECVENTE
3. Tipul histologic: seminomul este cu prognostic mai bun dect teratocarcinomul sau
limfoamele
- cancerul tiroidian (folicular mai bun dect cel nedifereniat)
4. Unele particulariti ale creterii tumorale:
- marginile tumorii
- invazia vaselor
- invazia structurilor vecine
- invazia parietal (mai ale stub digestiv vezic)
- profunzimea invaziei (nivel) Ex: melanomul malign
5. Gradul de malignitate histologic
- aprecierea gradului nuclear (citometrie n flux, cantitate ADN, anizocoria, gene
amplificate)
- indicele mitotic (timidin marcat)
- formare de tubi (cancer mamar)
ONCOLOGIE GENERAL


20
- GRADUL HISTOPROGNOSTIC SBR (SCARF-BLOOM-RICHARDSON)

B. ADENOPATIA REGIONAL: (indicator al raportului tu-gazd), dar nu este cauza
prognosticului!
1. numr de ganglioni invadai
2. distana de tumor primar
3. dimensiunile ganglionilor (invazie extracapsular-periadenit)

C. MODIFICRI HISTOLOGICE REACTIVE (reflect reactivitatea gazdei fa de
tumor)
Factori de prognostic favorabil: 1. Reacie fibroas
2. Elastoz
3. Inflitrat limfo-plasmocitar
4. Histiocitoz sinusal ganglionar i predominen limfocitar (PL)
Factori de prognostic rezervat: 5. Necroza
6. Lipsa infiltratului limfo-plasmocitar sau depleia limfocitar
ganglionar (DL)


LEZIUNI PRECANCEROASE - PRECURSORI

Dup modul lor de apariie i starea esuturilor din jur deosebim:
1. Tumori de novo
2. Tumori dintr-un cmp neoplazic cancerogenez experimental
Statusul de precursor presupune situaii anormale (modificri histologice) care predispun
organismul pentru boal.
Exist doua categorii de leziuni:
a) leziuni puin avansate (fr proliferare clonal celular)
- inflamaiile
- hiperplaziile
- atrofiile
- metaplaziile
b) leziuni avansate (fenotipul anormal): =DISPLAZII - uoare - minim
ONCOLOGIE GENERAL


21
nseamn - neregularitatea nucleului - intermediare - moderat
- pierderea polaritii - severe (CIS, NIE) - agravat
- elemente de celule imature
Precursorii cu risc mare apar practic la toate cancerele si organe, dar cele mai importante sunt:
1.COLUL UTERIN: neoplazia cervical intraepitelial (CIN) care include toate leziunile
displazice (I, II, III) urmat de
DISPLAZIA AGRAVAT = CIE
Deoarece aceste displazii apar la vrste diferite, astfel:
- displazii la 30 de ani
- CIE la 40 de ani evoluie n 15-20 de ani
- carcinomul invaziv ntre 45-49 ani
De aici rezult importana screening-ului cancer de col uterin (2/3 din cancere in situ n 10 ani se
transform n cancere invazive)

HIPERPLAZIA DE ENDOMETRU care se transform n cancer de corp
uterin (endometru).

2. SNUL: se descriu - leziuni neproliferative cu/fr atipii
- leziuni proliferative cu/fr atipii

Leziuni proliferative cu atipii hiperplazii atipice ductale i lobulare care se transform n cancere
ductale i lobulare in situ (DCIS, LCIS) - n 15-20% in decurs de 15-20 de ani.
Antecedentele familiale +leziunile proliferative cresc riscul la
- LCIS cu 2% anual
- DCIS cu 30-40% la 15-20 de ani
LCIS este un indicator a riscului de apariie a unui cancer
DCIS este un adevrat precursor

3. TUBUL DIGESTIV
a) pentru cancerul pavimentos esofagian poriunea toracic
Stadiile apariiei bolii: - esofagit acantoz glicogenic - leucoplazie atrofie papilomatoz
displazie carcinom in situ
- de la 25 de ani la persoanele cu risc crescut poate s apar boala pn la 50 de ani!!!
ONCOLOGIE GENERAL


22
b) cancerul gastric
Stadiile apariei bolii: gastrit atrofic metaplazie intestinal displazia leziuni invazive
8-10%
c) cancerul colo-rectal - polipoz - displazie
- inflamatii cronice
- colit ulceroas
- boal Crohn
d) cancerul hepatic nodulii macroregenerativi din ciroze
- hepatita cronic B
4. CILE AERO-DIGESTIVE SUPERIOARE I ARBORELE TRAHEOBRONSIC
- hiperplazie rezult acantoz cu hiperkeratoz: LEUCOPLAZII
ERITROPLAZII
LEUCOPLAZIILE (proliferri benigne) cu excepia: planeului bucal
- faa ventral a limbii
- palatul moale
ERITROPLAZIILE (QUEYRAT) displazia agravat
- apare la mucoase: buze, planeu, limb, sinusuri, sinusuri
piriforme, hipofaringe, corzi vocale
METAPLAZIILE PAVIMENTOASE apar la mucoasa bronic
5. PIELE
Precursorii la nivelul pielii sunt:
a) keratoze
b) cheilite cronice actinice
c) cornu cutaneum
d) boala BOWEN (corespondentul eritroplaziei QUEYRAT)
e) boala Paget a mamelonului
f) craurozisul vulvar (corespondentul bolii BOWEN)
g) nevul displazic congenital sau dobndit care se transform n melanom malign
6. APARATUL URO-GENITAL
a) vezica urinar (displazia agravat cancer in situ T1
- antigenele de grup sangvin apar pe suprafeele celulelor tumorale
b) prostat (hiperplazii atipice adenomatoase sau intraductale)

ONCOLOGIE GENERAL


23
7. SISTEMUL HEMATOPOIETIC
a) adenopatia angioimunoblastic
b) sindromul mielodisplazic duce la - leucemia acut
- leucemia cronic monocitar

* * * * *


ONCOLOGIE GENERAL


24



C a p i t o l u l V I I


PRINCIPII GENERALE DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT


1. Concepii moderne asupra biologiei cancerului
si decizia terapeutic n oncologie

- Primele observaii dateaz de aproximativ 2400 de ani, din vremea lui Hipocrat.
- Galen, n secolul II e.n., elaboreaz prima teorie despre cancer numit exces de bil neagr
- S-a considerat o perioad boal general, nevindecabil chirurgical, pn n secolul al XVIII-lea,
cnd Valsalva (1704) i Morgagni (1769) susin ideea localizrii, adic vindecabil chirurgical.
Aceast concepie mai persist i azi n unele centre.

Concepia clasic a biologiei cancerului:
1. tumor iniial localizat, urmat de extindere limfatic i la distan, aceasta fiind
previzibil.
2. tumora strbate limfaticele prin extensie direct
3. ganglionii limfatici reprezint o barier eficace n propagarea bolii (INIIATORII M)
4. circulaia sanguin are importan secundar n metastazare
5. tumora este autonom fa de organismul gazd, aceasta fiind principiul chirurgiei
anatomice de organ i teritoriul limfatic satelit al lui HALSTED (1890)
Concepia actual, modern, din ultimele 2 decenii: cancerul este o boal biologic heterogen,
sistemic, in care sunt implicate relaii complexe dintre tumor i organism
Primele date despre aceast concepie dateaz din 1957, NSABP, pn n 1980, Fisher.
Adic:
1. Extinderea tumorii este imprevizibil (prin considerente biologice)
2. Extinderea limfatic se produce prin embolizare anastomoze sanguine
ONCOLOGIE GENERAL


25
3. Ganglionii regionali pozitivi sunt indicatori ai raportului Tu-G si a gradului de impregnare
neoplazic.
4. Ganglionii nu sunt bariere mecanice eficace in calea diseminrii, ci simpli indicatori ai
rspunsului biologic al organismului fa de tumor.
5. Circulaia sanguin are importan major in diseminarea bolii.
6. Extinderea tratamentului loco-regional nu amelioreaz supravieuirea, astfel acceptnd
concepia de boal iniial diseminat. (Galen 131-200)

TRATAMENTUL CANCERULUI A FOST, ESTE I SE VA BAZA PE TIIN I NU PE
DILETANTISM SAU IGNORAN


2. Etapele istorice ale concepiei teoretice i abordrii practice
ale controlului cancerului

Etapele: 1) anii 1940 recunoate progrese n chirurgie i radioterapie
2) 1950 evoluia chirurgiei i a radioterapiei dar se contureaz deja i concepiile de:
- diagnostic precoce
- identificarea leziunilor precanceroase
- carcinomul in situ
- descoperirea primilor ageni citotoxici (chimioterapia)
3) 1960-1970 chirurgia i radioterapia ajung la un plafon
- se dezvolt chimioterapia, bazat pe principiul de conduit terapeutic
- apar centrele moderne de diagnostic i tratament (tratament in echip!)
- progrese in biologie (intimitatea proceselor de cretere, difereniere i moarte
celular)
4) 1980-1990 sunt ani de transfer tehnologic sau translaie terapeutic, aprnd
TRATAMENTELE BIOLOGICE, acestea nsemnnd readucerea celulei
tumorale pe calea normal de difereniere prin exploatarea mecanismelor
naturale de cretere i comunicare intercelular cu AJ UTORUL ECHIPELOR
MULTIDISCIPLINARE!
VALOAREA ECHIPEI ESTE NET SUPERIOAR SUMEI VALORILOR INDIVIDUALE ALE
UNOR SPECIALITI CARE LUCREAZ IZOLAT!

ONCOLOGIE GENERAL


26
3. Procesul deciziei terapeutice

Procesul deciziei terapeutice este rezultatul unui proces logic de abordare a diferitelor aspecte
legate de diagnostic i tratament, permind:
- individualizarea i ierarhizarea mijloacelor de diagnostic i tratament n funcie de
particularitile bolnavului
- etape care constituie un sistem dinamic i continu prin perfecionare, pe msura
acumulrii de noi informaii
Etapele deciziei terapeutice sunt:
1. stabilirea diagnosticului de malignitate
2. efectuarea bilanului preterapeutic
3. stadializarea cancerului
4. stabilirea conduitei terapeutice optimale
5. urmrirea postterapeutic (documentarea eecurilor, cauze)
6. analiza rezultatelor terapeutice, confruntarea lor cu datele din literatur.

1. Diagnosticul de malignitate
- trebuie s fie precoce i complet
- semne directe de malignitate: - a) adenopatiile tumorale 70% sunt motivul consultaiei
b) palparea tumorii primare: excrescene, pete, ulceraii,
tumori mamare, testiculare, osoase, esuturi moi
- semn negativ lipsa de sensibilitate a tumorii sau adenopatiei
- semne indirecte: mai frecvente (cu caracter funcional):
a) scurgeri anormale
b) semne de compresiune
c) semne neurologice
d) sindroame paraneoplazice
e) semne generale nespecifice (astenie, paloare, inapeten, adinamie)
f) semne biologice
- metode de diagnostic:
exist tipuri caracteristice de prezentare clinic:
elemente suplimentare de suspiciune ce reies din anamnez
- factori de risc
ONCOLOGIE GENERAL


27
- stri precanceroase: - condiii (biologic,
- leziuni (displazii, histologie)
*EXIST GRUPE DE RISC (SUMA FACTORILOR DE RISC!)
Orice suspiciune trebuie elucidat fr temporizare.
a) examenul clinic. exist 3 posibiliti de a pune diagnosticul prin examenul clinic:
- evidenierea tumorii
- evidenierea semnelor de suspiciune suplimentare
- examen clinic negativ
b) examinri paraclinice:
pot fi - neinvazive : - teste biologice
- examene radiologice
- examene endoscopice
- examene izotopice
- invazive: - recoltare de material (puncii/biopsii)
- examen histologic
c) conduita in leziunile preneoplazice (identificarea potenialului evolutiv prin:
- oncogene, ADN, imunohistochimie,
- psihicul bolnavului
d) metastaze cu punct de plecare neprecizat (0,5-15%), ocupnd locul 8 ca
frecven
- identificarea leziunilor hormonodependente, cum ar fi: tumorile
de prostat, sn, tiroid, testiculare au o importan
major pentru diagnostic
- cu toate eforturile, 2/3 din metastazele cu punct de plecare
neprecizat rmn neelucidate

2. Bilanul preterapeutic
De acesta depinde evoluia bolii i viitorul bolnavului.
Bilanul preterapeutic cuprinde:
A. determinarea extinderii reale a bolii: investigaii orientate dup particularitatea de
extindere i istoria natural a cancerului, in funcie de
localizare (Legea lui SUTTON)
ONCOLOGIE GENERAL


28
B. diagnosticul de evolutivitate sau aprecierea agresivitii ritmul de cretere,
coninut ADN, marker de difereniere, markeri
prognostici
C. aprecierea reactivitii bolnavului ce cuprinde indicele de performan

INDICE DE PERFORMAN

INDICE SEMENE DE BOAL
CAPACITATE SCZUT DE
EFORT PENTRU:
KARNOFSKY ZUBROD Scdere n
greutate
Astenie Mersul pe
jos
Igien
personal
Lucru
100 0
80-90 1 <5% uoar uoar uoar
60-70 2 5-10% moderatt moderat uoar moderat
40-50 3 >10% sever sever moderat sever
20-30 4 sever

Importan a) permite selecionarea bolnavilor care beneficiaz nc de tratament
b) stratificarea lor n cazul unor trialuri clinice

3. Stadializarea cancerului
- includerea bolnavului intr-un grup cu tratament i prognostic similar
- unele cu evoluie foarte agresiv, nu necesit stadializare, (cum ar fi osteosarcomul,
tiroida)
A. stadilizarea preterapeutic (clinical staging) neinvaziv CS.
B. stadilizare histopatologic (pathological staging) invaziv - PS
- prima presupune un minimum de investigaii, specific pentru fiecare localizare
- diferena intre cele dou stadializri este de aproximativ 35% in favoarea PS.
- tratamentul cazurilor cu CS este totdeauna mai agresiv, necesitnd un plus de tratament
- stadializarea se face de ctre 2 examinatori, in mod independent i, dac aprecierea lor
difer, va interveni cel de-al treilea.
- in caz de dubiu, se atribuie stadiul cel mai puin avansat, urmat de tratament mai avantajos
(mai agresiv)

Sistemul TNM (de stadializare) folosit in prezent
- a fost propus in 1952 de DENOIX, preluat de UICC.
- T = tumor, N = ganglion, M = metastaz
ONCOLOGIE GENERAL


29
- criteriile de stadializare sunt analizate i reevaluate periodic pentru a aduce in concordan
cu progresele terapeutice i pentru a sublinia importana factorilor de risc proprii a
criteriilor biologice i a reactivitii organismului.


SINDROAME PARANEOPLAZICE (SP)
A) Sindroamele paraneolpazice sunt o asociere de simptome i semne fr legtur direct
cu manifestrile locale ale tumorii primare Tu, N, sau M.
B) Pot preceda, nsoi cancerul, pot disprea dup tratament i pot reaprea n momentul
reutei.
C) frecvena sindroamelor paranelopazice este de 7-10% in general, dar cutate sistematic
ajunge pn la 30-50%.
D) localizrile neoplazice mai frecvente, asociate cu SP, sunt:
- cancerul bronho-pulmonar
- carcinomul mamar
- adenocarcinomul de colon
- neoplasmul de prostat
- neoplasmul de pancreas
- neuroblastomul.
E) importana practic a SP:
- apariia de SP poate prezenta primul semn al bolii, ceea ce ne permite un
diagnostic precoce
- la bolnavii diagnosticai, cunoscui cu cancere, se poate confunda cu o
manifestare de metastaz sau invers, metastaza se poate confunda cu un SP
- este foarte important n monitorizarea evoluiei bolii
- reprezint o problem clinic cu rsunet asupra strii generale i confortului
bolnavului al crui tratament poate oferi ameliorri importante ale calitii
vieii (QL)
F) patogenie: SP s-ar datora:
1) unei secreii de proteine biologic active (polipeptide), cum ar fi:
- hormoni peptidici sau precursorii lor (like hormon)
- factori de cretere:
- interleukine,
ONCOLOGIE GENERAL


30
- citokine,
- prostaglandine,
- proteine fetale CEA, AFP
- imunoglobuline, enzime, etc.
2) leziuni autoimune (anticorpiantigene tumorale dar i esuturi normale, prin
antigenitate incruciat sau prin lezarea peretelui capilar
prin CIC (SP neurologice, oculare i renale)
Secreia polipeptidic (a hormonilor ectopici) se face printr-o cascad peptidic:
pre-hormon se transform n pro-hormon, acestea in hormon, care are un fragment
carboxil inert i un fragment amino activ. Dup care urmeaz o degradare
enzimatic a hormonului diferit n tumori, rezultnd diveri produi din acelai
precursor.
3) Exist 3 ipoteze ale secreiei peptidice:
1) depresiunea genetic
2) conceptul celular APUD
3) ipoteza hibridizrii celulare = mecanism autocrin de autostimulare


G) Clasificare i forme clinice:

1. SP ENDOCRINE:
a) sindrom CUSHING (cretere a CTH-ului) proopiocortin
big ACTH
metenkefalin MSH |-lipotrofin |-endorfine
- are o frecven 15-80%
Clinic, se manifest prin acaloz hipokalemic inexplicabil:
- hiperglicemie
- hipokalemie
- HTA
- edeme, astenie, scdere in greutate
Se ntlnete n:
- cancere pulmonare
- tumori carcinoide, pancreatice, feocromocitom
- neuroblastom, timom
ONCOLOGIE GENERAL


31
- carcinom medular tiroidian, sistem APUD.
Diagnostic:
- determinri la nivel plasmatic al ACTH-ului
- determinri ale variaiei diurne a cortizonului
Tratament:
- const n tratamentul tumorii primare
- suprarenalectomie chimic (ORIMETEN)
b) hipercalcemia - depinde de PARATHORMON, PTH, PGE2, OAF, TGF, o i |.
- are o frecven de 10-20%
Clinic: manifestri - gastrointestinale: greuri, vrsturi, constipaie
- neurologice: oboseal, depresie, letargie
- renale: poliurie, polidipsie, insuficien renal
- cardiace: tulburri de ritm, stop cardiac.
Debutul este acut cu evoluie rapid i letal.
Se asociaz cu:
- cancerul mamar, pulmonar, renal, mielom multiplu, limfom NonHodgkin, toate cu
metastaze osoase.
- cancere renale, sfera ORL, esofag, hepatice, toate fr metastaze.
Tratament: rehidratare + mobilizare, forarea diurezei (cu diuretice)
calcitonin + mitramicin, cortizon
c) sindromul secreiei inadecvate de ADH (SIADH)
- rspunztor este AVP (Arginin-vasopresina), secretat de hipotalamus,
nmagazinat n hipofiza posterioar, eliberat in caz de hiperosmoz, sau hipovolemie.
Clinic: se manifest prin:
- hiponatremie +hipoosmolaritate plasmatic = intoxicaie cu ap
- cefalee, confuzie, letargie
- convulsii pn la com.
Diagnostic: hipoosmolaritatea plasmei (sub 280 mOsm/l)
osmolaritate urinar crescut fa de plasm
natriurie peste 20 mMol/l
Apare in:
- cancerul pulmonar small cell
- limfoame
ONCOLOGIE GENERAL


32
La orice suspiciune de metastaze cerebrale (clinic), trebuiesc determinai electroliii serici
i urinari!!!
Tratament: restricia aportului de lichide la 500ml/zi
administrarea de soluii saline hipertone+diuretice (furosemid)
d) alte SP endocrine:
*HIPOGLICEMIA asociat tumorilor mezenchimale i hepatice, rspunztoare fiind
somatomedina, cu aciune insulinlike
* OSTEOMALACIA HIPOFOSFATEMIC (PTH-like)
* HIPERTIROIDISMUL TSH, HCG n coriocarcinom, mol hidatiform

2. SP NEUROLOGICE: (prin mecanism autoimun, cum ar fi:
- degenerescen cerebral subacut (demen)
- sindrom miastenic EATON-LAMBERT, (scderea forei musculare la nivelul
coapselor, uscciunea gurii, disfagie, disartrie, parestezii periferice)
- dermatomiozite i polimiozite, manifestate prin creterea enzimelor i a VSH-ului
- neuropatii senzoriale i motorii
3. SP HEMATOLOGICE, cum ar fi:
- eritrocitoz (hipereritropoietin), n cancer renal
- anemia (cancere digestive)
- tromboflebita migratoare (in cancere de prostat, tumori pelvine feminine, pancreas)
4. SP DERMATOLOGICE
*ACANTHOSIS NIGRICANS: hiperkeratoza cu hiperpigmentarea axilelor, a zonelor de flexur,
regiunea cervical, ano-genital;
- apare la adenocarcinoame digestive, cancer gastric
*ERITHEMA GYRATUM REPENS: cancer mamar i pulmonar
- manifestat prin erupii arciforme, cu evoluie rapid spre periferie, cu zon central
pruriginoas, descuamant
* ERITEMUL MIGRATOR NECROTIC in cancere pancreatice
- manifestat prin eritem veziculos i eroziv pe membre + stomatit
5. ALTE SP:
- osteoartropatia hipertrofiant Pierre Marie, in cancerul pulmonar i rinofaringe
- hepatopatia din cancerul renal
- sindrom nefrotic din Linfomul Hodgkin
ONCOLOGIE GENERAL


33
- febra in cancerul hepatic, renal, osteosarcom
- caexia tumoral
Diagnosticul diferenial a sindroamelor paraneoplazice se face cu:
- invazia tumoral
- compresiune tumoral
- anomalii vasculare
- infecii
- tulburri electrolitice
- toxicitate citostatic
- toxicitate hormonal.

MARKERII TUMORALI

- Substane chimice produse de tumori sau de organism ca rspuns la prezena tumorii, i care se
pot doza n diferite lichide biologice, mai frecvent n ser i urin.
- Se mpart n:
A). - MARKERI SINTETICI (produi de tumor)
B). - MARKERI (PRODUI) REACTIVI (produi de gazd)
A). - cuprinde majoritatea MARKERILOR TUMORALI
- pot fi: a) diferii constitueni ai membranei celulare (glicoproteine, glicolipide, proteoglicani)
b) pot fi sintetizai activ de celule - normal (n exces)
- ectopic (anormal)











ONCOLOGIE GENERAL


34
- Glicanii principali: galactoza, fucoza, acidul sialic, glucoza, manoza, glucozo-amina, galactoza-
mina.
- Funciile glicoproteinelor membranele:
1. Receptori pentru hormoni sau factori de cretere
2. Rol n embriogenez i difereniere
3. Rol n interaciunile celulare, inclusiv adezivitate
4. Recunoaterea intercelular
5. Determinani ai grupelor sanguine i HLA
6. Integritatea cito-scheletului
7. Protejare fa de proteoliz
8. Rol n procesul de homing al leucocitelor
9. Rol n determinarea sediului metastazelor
10. Rol n distrugerea celulelor NK.
Identificarea modificrilor suprafeei celulare i a GLICANILOR se face cu ajutorul
LECTINELOR (proteine glicolizate) care fixeaz resturile glucidice ale glicoproteinelor i
glicolipidelor. Ele s-au numit iniial fitohemaglutinine (izolate din plante).
- Glicoconjugaii recunoscute de LECTINE, determinani majori ai suprafeei celulare, mediaz
reaciile intercelulare i interaciunea CELULE-LIGANZI (hormoni, factori de cretere, lectine
endogene tumorale).
Principalii markeri sintetici tumorali:
1. Constitueni ai membranei celulare:
* antigene oncofetale: - antigen carcinoembrionar (CEA): colon, rect, sn, plmn, vezic
- alfa-fetoprotein (AFP): ficat, tumori neseminomatoase
testiculare i ovariene
- antigenul oncofetal pancreatic (POA): cancer pancreatic
* mucinglicoproteine (cu greutate molecular ridicat) structuri antigenice
- prototipul antigenul de grup sanguin Lewis
- antigene epiteliale evideniate cu anticorpi monoclonali:
ONCOLOGIE GENERAL


35
- CA 15-3 n cancerul mamar
- CA 19-9 n tumori gastro-intestinale
- CA 125 n adenocarcinomul ovarian
- TAG 72 n tumori epiteliale diverse: sn, ovar, digestive.
* alte glicoproteine (antigene specifice de organ de difereniere)
- PSA - antigenul prostatic specific
- SCC-A antigen carcinom spinocelular (n cancer col uterin,
pulmonar, cancerele sferei ORL)
- TPA antigen tisular polipeptidic (n tumori epiteliale)
* glicolipide: - LASA - acidul sialic legat de lipide (>24%)
- acidul sialic total (>68,7 mg%)
2. Produii metabolici celulari:
* enzime:- NSE enolaza neuron specific (neuroblastom, SCLC)
- PLAP fosfataza alcalin placentar (testicul-seminom, ovar, plmni)
- PAP fosfataza acid prostatic
- SAP fosfataza alcalin seric (n metastaze osoase i hepatice)
- LDH Lactat dehidrogenaza (limfoame, metastaze hepatice)
- GGT gamma glutamil trans-peptidaza (n meta hepatice mpreun cu FA i LDH)
* hormoni:
- HCG - gonadotrofina corionic uman
- calcitonina i tiroglobulina (n cancerul medular i nespecific difereniat tiroidian)
- VMA acid vanil-mandelic (adrenalina, noradrenalina) neuroblastom
- HVA acid homo-vanilic (dopamina) feocromocitom
- VIP- peptida intestinal vaso-activ
- gastrit, insulin, glucagon
- acidul 5-OH indoloacetic (in catabolismul serotoninei) - tumori carcinoide
- hormonii ectopici: ACTH, ADH, PTH.
ONCOLOGIE GENERAL


36
3.Oncogene:
a) Factori de cretere:
- PDGF (Platelet-Derived-Growth Factor) factorul de cretere trombocitar codificat
de oncogena SIS frecvent exprimat n LMC.
- EGF (Epidermol - Growth Factor) factorul de cretere epitelial, codificat de
oncogena int, frecvente in cancere mamare.
b) Proteine membranare cu activitate protein-chinazic:
- receptorii membranali
- erb B- receptori pentru EGF (epidermal GF)
- fms - receptor pentru CSF 1
- HER- receptori pentru PDGF i IGF (Insulin-Growth Factor) n cancerul
mamar
- proteinkinaze citoplasmatice
- src, abl, fes - sunt proteine cu rol n transmiterea mesajului prin tirozinkinaz:
- proteine care fosforileaz serina i treonina:
- mil, raf, mos.
c) Proteine legate de GTP i GDP:
ras - H-ras
- K-ras
- N-ras
10-30% din tumori, cu rol n transmiterea intercelular a mesajului
d) Proteine nucleare: - controlul proliferrii i autoreplicrii: myc, p53
4. Makeri tumorali diveri:
- poliamine indic turnoverulcelular prin putrescein marker de proliferare; spermina i
spermidina markeri de liz celular)
- imuno-globuline (de tip monoclonal)

B). MARKERI REACTIVI:
1. Proteinele de faz acut: - o1 o2 | globuline
o1 antitripsina
- haptoglobina indicator
- transferina de invazie
- ceruloplasmina tumoral
ONCOLOGIE GENERAL


37
- protina C reactiv
- feritina !!!
- inhibitor al tripsinei asociate tumorilor TATI
2. Markeri ai rspunsului imunologic
- citokine IL-2, NEOPTERINA, TNF

APLICAIILE CLINICE ALE MARKERILOR BIOLOGICI
1. Depistare:
a) afeciuni benigne cu risc mare de transformare malign
ex: - sarcini molare HCG (coriocarcinom)
- polipoz colic CEA
- cancer medular tiroidian n familie CALCITONIN
- hepatit cronic cu Ag HBs +: AFP (alfa fetoprotiena pentru cancerul hepatic)
b) Markeri de proliferare:
- indicele mitotic IM
- indicele de marcare cu timidin: LI (Labelling index) marker al fazei S
* antigene de proliferare medular NPA
* oncogene ras: K-ras (la colon, n 20-30% din adenoame, 50-80% n
adenocarcinoame)
* mutaia oncogenelor supresoare p53 tendin de malignitate
* CYFRA-21-1: cancer epidermoid
* NSE (enolaza neuron-specific) carcinom SCLC i melanom
* gena myc: controlul proliferrii i diferenierii
2. Diagnostic, clasificare stadializare i valoare prognostic:
a) PSA (antigen prostatic specific) + PAP (fosfataza acid prostatic)
b) VMA i HVA la tumori abdominale la copii neuroblastoame
c) AFP, HCG tumori neseminomatoase: - stadiul I seric
- stadiul I cu M-

Msurarea prognosticului
1) prin Markeri de prognostic (agresivitate, difereniere),care duc la
2) Markeri de invazie i metastazare
1) Markeri de prognostic:
a) valori mari CEA la inceput +CA 19-9
ONCOLOGIE GENERAL


38
b) mai muli markeri + (baterie de markeri)
c) erb-B2, myc cancer mamar corelate strns cu N+
HER-2, PR, ER
2) Markeri de invazie i metastazare
a) Status ganglionar
b) gradul de malignitate histologic (nu la tumori mici)
c) dimensiunea tumorii
d) densitatea neo-angiogenezei
* nr capilare neoformate / cmp
* factori neonagiogenetici TGF o, TGF | i TNF
e) receptori pentru laminin
f) CATEPSINA D (>70MOL/g)
g) expresia gelatinazei i plasminogenului
3). Monitorizare: SEB (surogai de markeri biologici)

* * * * *


ONCOLOGIE GENERAL


39



C a p i t o l u l V I I I


METODE DE TRATAMENT

I. CHIRURGIA (Specialitate distinct de chirurgia general!)
- singur poate duce la vindecare n maxim 30% din cancere
- reconsiderarea rolului chirurgiei, dup 1960, n sens pozitiv
- poziie variabil n strategia terapeutic diferit de la caz la caz cu funcie de particularitile
istoriei naturale i stadiul evolutiv.
ROLUL CHIRURGIEI N ONCOLOGIE:
1. DIAGNOSTIC I STADIALIZARE
2. TRATAMENT: a) chirurgia radical a tumorii primare
b) chirurgia conservatoare
c) chirurgia de reducere (debulking)
d) chirurgia metastazelor
e) chirurgia n urgenele oncologice
f) chirurgia paliativ
g) chirurgia re-constructiv i de recuperare
3. PROFILAXIE:- corectarea criptorhidiei
- mastectomii bilaterale
- colectomia regional sau total.

a) Rmne cel mai eficace tratament n: cancer pulmonar, digestiv, sarcoame de pri moi, corp uterin,
ovar, os.
- 70%, sunt depite chirurgical (boal subclinic, metastaze)
- bilan preterapeutic, complet corespunztor istoriei naturale i posibilitile de investigaie al
fiecrui centru!
- diferena dintre operabilitatea tehnic i cea oncologic!
ONCOLOGIE GENERAL


40
b) S-a renunat la rezeciile radicale sau supra-radicale n favoarea interveniilor limitate conservatoare,
(estetica i calitatea vieii).
Chirurgia nu amelioreaz supravieuirea fr tratamente adjuvante!
Bolnavul trebuie informat exact despre tratament i i d consimmntul informat.
c) Numai n localizrile cu metode eficiente pentru controlul leziunilor reziduale (ovar) n rest este
numai justificarea unui act chirurgical abuziv.
d) Metastaza hepatic unic n cancerul colo-rectal duce la vindecrii n 37% din cazuri la 5 ani.
e) Perforaii, hemoragii, insuficiena respiratorie, ocluzie etc.
f) Pentru ameliorarea QL: mastectomii de toalet, derivaii digestive, etc.
g) Reconstrucia snului, nchiderea fistulelor, tratamentul radionecrozelor, legarea bridelor vasculare n
braul gros, reconstrucii cervico-faciale i osoase.


II. RADIOTERAPIA (RT)

Introducere: utilizeaz ca agent terapeutic radiaiile ionizante
- absorbie, ionizri, efecte biologice care pot fi utilizate n oncologie
- RT modern s-a dezvoltat n ultimi 30 ani, n urma progreselor n:
- fizica radiaiilor
- radiobiologie
- oncologie clinic.
Aplicaii clinice cu o fundamentare tehnic de mare complexitate!
Surse de radiaii:
A. Electromagnetice:
- fotoni (raze X) produi de aparatele Rontgen, acceleratori lineari, betatroane,
ciclotroane
- raze gamma emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Radon)
- artificiale (
60
Co,
137
Cs)
B. Corpusculare:
- electronii
- protonii
- neutronii unele centre
- pi-mezonii
ONCOLOGIE GENERAL


41
- particule o
- nuclee atomice (He, Ar)

* Metode i tehnici de radioterapie
In raport cu poziia sursei fa de tumor:
A. Radioterapie extern (RTE)
B. Radioterapia de contact interstiial sau endocavitar (brachiterapia)

A.
- sursa in afara bolnavului, la o anumit distan (teleradioterapie)
- doza depinde de:
1. puterea sursei (exprimat prin debitul fasciculului)
2. energia sursei (kiloelectronvoli KeV)
(megaelectronvoli MeV)
- determin puterea de ptrundere.
R = Randamentul n profunzime (doza n %) R = (DxE) / d
2

adic:
- direct proporional cu debitul fascicolului, energia sursei
- invers proporional cu ptratul distanei (piele-tumor)
Clasificare:
1. RT SUPERFICIAL (60-160 KV): R50% este la 15-18 mm
- aparate Chaoul-tegument
- aparat Schaffer-White col uterin
2. RT DE ORTOVOLTAJ (convenional) (160-300KV)
- aparate clasice Rontgen Rontgenterapie
- pn n 1950 acest tip, exclusiv!
- R 30-35% la 10 cm profunzime
3. RT DE SUPRAVOLTAJ (300-500 KV)
- R 35-40% la 10 cm randament maxim al tuburilor Rontgen
4. RT DE MEGAVOLTAJ (0,6MeV-35-45 MeV)
- izotopi radioactivi descoperii dup 1950
60
Co, E =1,25 MeV, PUTEREA (D) =4000-8000 Curie
ONCOLOGIE GENERAL


42
Acceleratori liniari =fascicole de energii foarte nalte
- Fotoni i/sau electroni
E =6-35 MeV.
Domeniul optim pentru radioterapia antitumoral:
Este de 1,25 MeV (reprezentnd energia
60
Co) pn la 20-25 MeV (energia fotonilor din
acceleratorii liniari)
Randamentul (R) n profunzime (la 10 cm) este de 50% - 80%
Alte avantaje: - protecia tegumentelor
- simplificarea dozimetriei
- fascicolele pot fi colimate in form de seciuni geometrice
5. FASCICULELE DE ELECTRONI (acceleratori sau betratoni)
E =10-18 MeV +profunzimea util a dozei = 1,5 4 cm
Doza este ridicat de la poarta de intrare i rmne n platou, dependent de energie, apoi scade
brusc.


B.

BRACHITERAPIA
- administrarea unor doze mici ntr-un volum limitat
- indicaii: - majore n leziuni (tumori) mici
- relicvate dup chirurgie i radioterapie extern
- surse: Radium-ul, Ir
192
, Cs
137
, Co
60
, I
131
, Au
198

- apariia tehnicilor de aplicare local neradioactiv (AFTERLOADING)
- tipuri: a) Endocavitar (cu aplicatoare folosit n cancer col uterin) Co, Cs
b) Interstiial (ace, srme), folosite n cancer de sn, vezic, plmn, sfera ORL
c) De contact (de suprafa) - mulaje aplicate pe tumor,
- pierde teren n favoarea Chaoul-lui i electronilor (n special)


EFECTELE BIOLOGICE ALE IRADIERII
Radiaia, prin coliziunea cu electronii din materia vie, cedeaz energie cinetic (Ec) expulznd
electronii de pe orbit, producnd ionizarea.
Dac Ec cedat este mai mic dect energia de legare a electronului (e) atunci apare numai
excitarea atomic.
ONCOLOGIE GENERAL


43
- Doza de iradiere corespunde densitii masice a energiei absorbite i se msoar n Gray (Gy)
1Gy =1J oul/kg sau 2x10
14
ionizri/g ap.
Energia cedat este direct proporional cu numrul de ionizri pe unitatea de distan = transfer
liniar de energie (TLE)
Energia transferat mediului pe unitatea de lungime a traiectoriei se exprim in KeV/m.
EB (eficacitatea biologic) este direct proporional cu TLE.
EBR (eficacitatea biologic relativ): se consider egal cu 1 i este reprezentat de radiaia
gamma a
60
Co.
EB a neutronilor i a particulelor alfa este 3, respectiv 4 (comparativ cu Co).
EB = ET (eficacitatea terapeutic) datorit gradului de ionizri selective in tumor.
Structurile critice ale aciunii radiaiilor sunt:
- ADN-ul
- membrana celular
Leziunile celulare postiradiere pot fi:
- directe (degradarea ADN-ului)
- indirecte (radicali liberi rezultai din hidroliza apei) care altereaz membrana celular
i ribozomii.
Coninutul n ap a materiei vii fiind de 70-85% rezult c 60-70% din efectul radiaiilor de mare
energie se produce prin radioliza apei.
Oxigenarea esuturilor n cursul radierii duce la fixarea leziunilor subletale ale ADN-ului (rupturi
unicatenare) care, n mod normal, se repar n 4-6 ore., crescnd eficacitatea iradierii. Raportul de
cretere a eficacitii iradierii n prezena oxigenului (Oxigen Enhancement Ratio OER) este important
pentru radiaiile cu TLE sczut. (Radiaiile cu TLE crescut produc aproape ntotdeauna leziuni
letale!)
Capacitatea de reparare a celulelor neoplazice este mai redus dect a celulelor normale, de unde
rezult efectul difereniat n radioterapie, permind divizarea dozei n fraciuni i repartizarea sau
etalarea pe mai multe zile.
EFECTUL BIOLOGIC al radioterapiei, care este moartea celular, este o moarte ntrziat
(moarte mitotic).
esuturile turnover rapid rspund prompt la iradiere.
n cazul esuturilor cu turnover lent fenomenul de moarte mitotic este rar, se manifest dup un
timp oarecare, prin sechelele i complicaiile tardive (necroze, fibroze, reducerea vascularizaiei, lezarea
esutului conjunctiv), putnd fi importante chiar dup douzeci de ani.
ONCOLOGIE GENERAL


44
FACTORUL TIMP efectul iradierii este compensat de ctre tumor prin:
- repararea leziunilor subletale
- repopularea celular
Pentru evitarea acestor dou fenomene se procedeaz la o fracionare i etalare corespunztoare a
dozelor.
Fracionarea nseamn: numrul de edine de iradiere (permite repararea leziunilor subletale a
esuturilor normale dar nu i a celor tumorale)
Etalarea nseamn: durata total a iradierii in zile. Etalarea lung duce la repopulare celular
normal dar i tumoral. De aceea iradierile peste 2 luni sunt ineficace.
Orice buletin de terminare a radioterapiei trebuie s conin:
- doza total de iradiere
- numrul de zile (etalarea)
- numrul de fraciuni (fracionarea)
- volumul iradiat (volumul int).

INDICAIILE RADIOTERAPEIEI
Controlul local sau loco-regional care reprezint distrugerea n cel puin 90% a celulelor
tumorale.
Depinde de 3 factori:
1) caracterul macroscopic al creterii tumorale (vegetant, vascularizat, infiltrativ-schiros)
2) tipul histologic
3) volumul tumoral (volumul mare necesit doze mari pentru control, cu efecte secundare
severe i intoleran)
Reaciile acute la iradiere:
- reflect leziunile esuturilor cu turnover rapid (tegumente, mucoase, sistemul hemato-formator)
Cu ritmul obinuit de 10Gy pe sptmn reaciile acute apar la sfritul celei de-a doua
sptmni, perioad ce corespunde duratei medii de via a celulelor mature intestinale i a
stratului bazal din epitelii. Pentru leucocite, aceast perioad se reduce la 6 zile.
Reaciile tardive: fibroze, scleroze, fistule, necroze, stenoze i atrofii, al doilea cancer.
Indicaii:
- ca tratament curativ n tumorile mici, cutanate, din sfera ORL, ale colului uterin, prostatei.
- n limfoamele Hodgkin, non-Hodgkin i seminoame.
ONCOLOGIE GENERAL


45
- ca tratament complementar (70-80% din cazuri) n cadrul strategiei multidisciplinare:
- RT preoperatorie,
- RT postoperatorie
- RT paliativ
- RT asociat chimioterapiei.

CHIMIOTERAPIA

A. Introducere:
- Se bazeaz pe aplicarea unor medicamente care prin interferarea lor cu metabolismul celular i
citoliza produs, duc la inhibiia creteri tumorale.
- Istoric (relativ scurt):
a) Primele studii clinice cu NITROGEN MUSTARD efectuatede GILMAN, GOODMAN n 1942
(proprietile mielosupresive, limfolitice al nitrogen mustard-ului fiind cunoscute ns din anul 1919!)
b) 1948-FARBER i colab. observ efectul benefic al unui analog de acid folic n tratamentul
LAL la copii.
c) ELION i HITCHINGS 1952 descoper 6-MERCAPTOPURINA.
d) n jurul anilor 1950: se descoper un antimetabolit analog URACIL-ului, cu proprietatea de a
bloca competitiv formarea nucleotidelor de thimin.
e) Chimioterapia sau tratamentul medicamentos al cancerului, s-a dezvoltat mai ales dup anii 50,
i n mod deosebit n ultimele dou decenii. Termenul introdus de ERLICH la nceputul secolului s-a
referit iniial la folosirea de substane chimice n tratamentul bolilor parazitare, devenind ulterior
sinonim cu tratament medical al cancerului.
- Citostaticele acioneaz asupra diferitelor faze ale metabolismului
celular producnd leziunile letale sau subletale celulare.
- inta de elecie a aciunii citostaticului este constituit de celulele sue tumorale, a cror
distrugere ar constitui premisele vindecrii n cancer. Din pcate, CT. nu au ajuns nc la o asemenea
specificitate, distrugnd i celulele normale, rezultatul fiind efectele toxice care ne limiteaz adm.
dozelor nalte sau foarte nalte necesare distrugerii complete ale CELULELOR SUE.
- Aplicarea clinic a chimioterapiei (CT) este condiionat de:
1.PROPRIETILE FARMACOLOGICE AL CITOSTATICELOR (CIT.)
2. FACTORI BIOLOGICI TUMORALI
3. STAREA BIOLOGIC A ORGANISMULUI BOLNAVULUI

ONCOLOGIE GENERAL


46
B. EFECTUL CIT. DEPINDE DE MODUL LOR BIOCHIMIC DE ACIUNE, CEEA CE LE
CONFER O ANUMIT SPECIFICITATE N RAPORT CU CICLUL CELULAR,
criterii pe care se bazeaz i CLASIFICAREA lor.
I. Dup modul de aciune biochimic:
1. Agenii ALCHILANI: produii lor metabolici formeaz legturi covalente cu molecule
biologice, nucleofilice, proces numit ALCHILARE.
inta preferenial este GUANINA, baz ADN = ruptura helixului = blocarea replicrii ADN.
Exemple de citostatice
a) CICLOFOSFAMIDA i alte AZOT IPERITE care se metabolizeaz hepatic, n 4-
OH-CTX care se desface in doi metabolii:
- ACROLEIN, care are toxicitate vezical
- FOSFORAMID MUSTARD =produsul alchilant
CLORAMBUCILUL, utilizat in LLC (LEUKERAN)
MELFALANUL, utilizat in mielom multiplu (ALKERAN, LEVOFALAN)
b) NITROSOUREELE - lipido solubile, utilizate n tumori cerebrale deoarece trec
bariera hematoencefalic)
- CARMUSTIN (BCNU)
- LOMUSTIN (CCNU)
- METIL CCNU (SEMUSTIN)
- STREPTOZOTOCIN (ZANOSAR)
c)ALI AGENI ALCHILANI:
- BUSULFANUL (CITOSULFAN, MILERAN)
- PROCARBAZINA (NATULAN)
- DACARBAZINA (DTIC)
- TIO-THEPA (GIROSTAN)
2. ANTIMETABOLII: blocheaz sinteza ADN sau ARN.
a) METOTREXATUL (MTX) - analog al acidului folic El inhib DHFR (dihidrofolat
reductaz)
Acidul folic redus (folatul redus) este forma metabolic activ a acidului folic, participnd la:
- sinteza purinelor (prin transferul grupului METIL)
- sinteza timidinei [component a ADN-ului, prin transformarea deoxi-uridin-
monofosfatului (dUMP) n deoxi-timidinmonofosfat
(dTMP) n prezena catalizatoare a timidilat-sintetazei]
ONCOLOGIE GENERAL


47
* n cursul acestei ultime reacii, folatul redus este oxigenat, devenind inactiv
metabolic, regenerarea lui n folat activ redus fiind catalizat de dihidrofolat
reductaza (DHFR)
* Inhibiia DHFR dectre MTX duce la scderea cantitii de folat redus activ
(regenerat) i, implicit, scderea sintezei purinelor i ADN-ului celular.
n cazul rezistenei tumorale la metrotexat (MTX), celulele tumorale secret
DHFR, contracarnd efectul inhibitor al MTX.
- toxicitate: - toxicitate digestiv (pe mucoase)
- toxicitate medular.
Toxicitatea se combate cu folat redus (Leucovorin)
Timidin
- indicaii: cancere mamare, sfera ORL, sarcom osos, coriocarcinom, pulmonar
b) 5-FLUOROURACILUL asemntor bazelor privimidinice (uracil i timin)
Este metabolizat in forma nucleozidic:
5 FLOUROURACIL FOSFORILAT care are:
- forma activ: 5-FUTP (5-fluorouridin-trifosfat) care blocheaz
transcripia ARN-ului de transfer.
- forma 5-FU-TIMIN, care inhib timidilat-sintetaza, rezultnd inhibarea
sintezei timidinei, component a ADN-ului.
- indicaii: cancere digestive (colon, gastric, rect)
cancere mamare
cancerele sferei ORL
- toxicitate: hematogen, cardiac, digestiv.
c) CITOZIN ARABINOZIDA (Ara-C) analog al deoxicitidinei
Se metabolizeaz n celule rezultnd Ara-CTP, inhibitor competitiv al polimerazei ADN.
- indicaii: LAM (leucemie acut mieloblastic)
- toxicitate: medular i gastrointestinal
d) HYDREEA (Hidroxiureea) mult folosit n hematologie
e) preparate de generaie nou:
GEMCITABINA (GEMZAR) in cancere pulmonare, pancreatice, vezic urinar
FLUOXOURIDINA (FUDR)
TEGAFUR (UFT) cancere digestive i sfera ORL
RALTITREXED (TOMUDEX)
ONCOLOGIE GENERAL


48
CAPECITABIN (XELODA) n cancere digestive, mamare metastazate
f) ANALOGII PURINICI: 6-MERCAPTOPURINA (6-MP)
6-TIOGUANINA (6-TG)
- indicaii: leucemii
- toxicitate: medular i gastro-intestinal
FLUDRABIN FOSFATUL
- indicaie: LNH (Limfom Non Hodgkin)
LLC (leucemie limfatic cronic)
Limfoame cutanate T
LH Linfom Hodgkin
g) analogi de adenozin: PENTOSTATIN (NIPENT)
CLADRIBINA (LEUSTATIN)
3. PRODUI NATURALI VEGETALI
a) Alcaloizi de - Vinca: VINCRISTINA (VCR)
- VINBLASTINA (VBL) Vinca-roseea (planta)
- VINDESINA (sintetic)
- VINORELBINA (NAVELBINE) - VRB
indicaii: in tumorile ORL, SNC, renal, testicular
toxicitate: hematologic, neurologic
b) Derivai de podfilotoxin: - ETOPOSID (VP-16)
- VM-26-TENIPOSID (VUMON)
- izolat din madragora
indicaii: n tumorile ORL, pulmonare, SNC, tumori gastrice.
toxicitate: hematologic, digestiv, alopecie
c) Taxanii (TAXUS BREVIFOLIA)
Efect antimicrotuburi, inducnd asamblarea de micro tubuli din dimerii de tubulin,
rezultnd inhibiia reorganizrii dinamice a reelei de microtubuli, esenial pentru
interfaz i mitoz.
Preparate: PACLITAXEL (TAXOL)
DOCETAXEL (TAXOTER)
DOLOSTATIN - 10
indicaii: n cancere mamare, ovariene.
toxicitate: hematologic, neurologic.
ONCOLOGIE GENERAL


49
d) analogi de CAMPTOTHECIN: IRINOTECAN (indicat in cancere digestive, pulmonare)
TOPOTECAN (indicat in cancere ovariene)

4.ANTIBIOTICE CITOSTATICE
a) ANTRACICLINELE (cele mai active citostatice, azi)
DAUNORUBICINA
DOXORUBICINA- ADRIBLASTINA
EPIDOXORUBICINA- FARMORUBICINA
IDARUBICINA
MITOXANTRONA- NOVANTRONE
indicaii: cancere mamare, sarcoame, vezic urinar, unele pulmonare, leucemii.
aciune: - intercalarea ntre bazele perechi ale helixului ADN
- realizarea de rupturi simple i duble ale ADN
- -eliberarea de superoxizi, determinnd leziuni oxidative ale membranei
celulare i ADN-ului
toxicitate: cardiac, medular, digestiv, alopecie
b) BLEOMICIN are aceeai aciune ca i antraciclinele
toxicitate: cutanat (rasch), pe mucoase (stomatite), febr.
toxicitate tardiv fibroz pulmonar
indicaii: tumori testiculare, limfoame, cancere ORL, col uterin.
administrare: i intrapleural n pleurezii.
c) ACTINOMICINA-DLYOVAC-COSMOGEN
aciune: inhibiia sintezei ARN
toxicitate: mielotoxicitate, gastrointestinal, alopecie i eritem cutanat.
indicaii: - nefroblastom
- tumori testiculare neseminomatoase
- rabdomiosarcom
- sarcoame osoase
Asociat cu radioterapia d fenomenul de memorie eritem i pigmentare cutanat.
d) MITOMICINA C are activitate asupra celulelor hipoxice
indicaii: n cancere digestive (gastric, anal), cancer vulvar, cancer al vezici urinare
(prin instilaii intracavitare)
toxicitate: medular, renal, pulmonar, rar moarte subit.
ONCOLOGIE GENERAL


50
e) MITRAMICINA (STREPTOMYCES PLICATUS)
indicaii: n cancere testiculare
n hipercalcemie

5. ENZIME: L-ASPARAGINAZA =produce degradarea L-asparaginei din sngele circulant.
=Celulele tumorale folosesc numai L-asparagina din snge
(lipsa asparagin - sintetazei)!
Sub aciunea acestei enzime, din acidul aspatic rezult
L-asparagin prin transaminare.
indicaii: leucemii acute.

6. PRODUI ELECTROFILICI:
a) CISPLATINULCIS-DIAMINODICLOROPLATINUM (DDP)
aciune: ca i alchilani dar cu spectru mult mai larg
toxicitate renal, ototoxicitate
indicaii: - tumori testiculare, ovariene,
- cancerul colului uterin
- sarcoame de pri moi
- tumorile sferei ORL
- cancerul pulmonar
- cancerul mamar
b) CARBOPLATIN-PARAPLATIN (CBDCA) - derivat sintetic cu toxicitate redus
indicaii: ca i la Cisplatin
La administrare nu necesit hidratare nainte i splare dup
administrare (ca la Cisplatin)
La calcularea dozei de administrare se ia n considerare clearence-ul
creatininic.

7. INHIBITORI AI RECEPTORILOR I TRANSDUCIEI SEMNALULUI (inhibitori de
proteinkinazei i ai receptorilor factorilor de cretere)
a) IMATINIB (GLIVEC) n leucemia granulocitar cronic Ph+
b) TRASTUTZUMAB (HERCEPTYN) in cancere mamare, Her-2+
ONCOLOGIE GENERAL


51
8. ANTICORPI MONOCLONALI: MAPTHERA n limfoame non-Hodgkin-ene cu antigen
de suprafa CD
20
+

II CLASIFICARE DUP CICLUL CELULAR

Clasa I Ciclo-nespecifice ele acioneaz n toate fazele ciclului (i n G0), independent de
capacitatea proliferativ
Ex: alchilani, antraciclinele, DDP.
Clasa II Fazo specifice: - ele acioneaz ntr-o anumit faz a ciclului celular
n faza S- antimetaboliii
n faza M- VCR, VBL, BLE, TAXOL.
Clasa III Ciclo specifice - acioneaz n toate fazele ciclului dar depinde de fracia de cretere (GF)
Ex: MTX, ACT-D, 5-FU.


C. PRINCIPIILE BIOLOGICE ALE CHIMIOTERAPIEI
1.CINETICA TISULAR I VOLUMUL TUMORAL
2.REZISTENA LA CITOSTATICE
3.DOZA I INTENSITATEA DOZEI
4.TOXICITATEA I RAPORTUL TERAPEUTIC

1.CINETICA TISULAR I VOLUMUL TUMORAL
Caracteristicile cinetice ale tumorii determin alegerea citostaticului. Astfel:
- Tumorile cu proliferare rapid sunt mai bine influenate cu citostatice
- fazo-specifice (Clasa a II-a)- antimetabolii, enzime
- ciclo-specifice (Clasa a III-a)- CTX, ACT-D
Ele se folosesc pentru a nu afecta celulele stem normale, care sunt n G0.
- Tumorile lent proliferative rspund la citostatice din clasa a I-a
- ciclo-nespecifice (ALCHILANI, DDP) cu tratamente prelungite i
intermitente.
Celulele stem normale i tumorale sunt afectate n aceeai msur dar se refac
mai nti primele, de aceea este foarte important adaptarea ritmului de
administrare
ONCOLOGIE GENERAL


52
- Moarte logaritmic log-kill (linia celular de leucemie murin L-1210) inoculare a 10
5
celule duce la moarte n 10 zile.
- prelungirea vieii cu 2 zile = cu distrugere a 90%
celular.

- De aici rezult legea fundamental a chimioterapiei :

PROPORIONALITATE INVERS DINTRE NUMRUL DE CELULE (SAU
VOLUMUL TUMORAL) i CURABILITATEA BOLII PRIN CHIMIOTERAPIE.

- Fenomenul log-kill se poate folosi n tratamentul tumorilor cu cretere exponenial, dar i la
cele cu cretere de tip Gompertzian, n poriunea ascendent a curbei care corespunde
COEFICIENTULUI DE CRETERE CEL MAI RIDICAT, cnd eficacitatea CT este maxim.
- Leziunile tumorale aflate n poriunea exponenial a curbelor de cretere corespund fazelor
iniiale de dezvoltare a tumorii, bolii subclinice, leziunilor reziduale dup chirurgie sau a
micrometastazelor (situaii de indicaie pentru chimioterapie!)


2. REZISTENA LA CITOSTATICE:
- este una dintre aspectele cele mai frustrante ale CT., multe eecuri fiind explicate prin
ea.
- poate fi: TEMPORAR: a) sanctuarii farmacologice
b) modificri cinetice tisulare care protejeaz celulele.
- coeficientul de cretere sczut n tumori mari
- G
0

- lipsa vascularizaiei
PERMANENT: genetic (novo)
- mutaii spontane (principala cauz de eec)
specific pleiotropic, multidrog (MDR)
- pentru un anumit citostatic - cel mai frecvent fa de produii biologici
- realizat ntr-un mod special
ex: DFR prin amplificare
genetic la MTX
Mecanisme: - P glicoproteina (protein membranar 170 000 D)
ONCOLOGIE GENERAL


53
- concentraia mare CRETE rezistena codificat de gena mdr: scoate CT din
celul
- contracarare: blocani ai canalelor de Ca (Verapamil, Nifedipina) +
progesteron, TAMOXIFEN. Imunosupresoare
- detoxifierea (prin glutathion) blocarea glutamil-cistein sintetazei cu aminoacidul
sintetic numit BUTIONINSULFOXAMIN (BSO) inhib metabolismul
glutationului, ajut la detoxifiere. Reversia rezistenei multidrog.
- topoizomeraza II. (enzim esenial) pentru replicarea, recombinarea, transcripia
ADN-ului
- concentratul enzimatic crescut n celul crete rezistena
- inhibiia: CAMPTOTHECIN.
- repararea ADN (proces complex care implic >100 enzime!)
- GOLDIE I COLDMAN explic ca i rezultat al unor mutai spontane, ntr-un mod
similar rezistenei microbiene fa de virusuri bacteriofage.
Frecvena mutaiilor este o caracteristic intrinsec a instabilitii genetice a tumorii
respective, i se consider ca fiind de cca. 10
-6
. (o mutaie la un milion de celule)
Eficacitatea crescut a CT. la TU MICI, justificnd aplicarea ei ca tratament
adjuvant i neo-adjuvant n formele cu risc crescut de diseminare.
Rata mutaiilor / mitoz x numar mitoze/dimensiuni tumor
Chimioterapia este direct proporional cu:
- rata mutaiilor/ mitoz
- numrul de mitoze
- pierderea celular
- dimensiunea tumorii.
3. DOZA I INTENSITATEA DOZEI
A. orice citostatic trece prin trei faze experimentale:
- Trialul de faza I =toxicitatea =DOZA MAXIM TOLERAT
- Trial de faza a II-a = spectrul de aciune
- Trial de faza a III-a = eficacitatea terapeutic
- exist TRIALURILE CLINICE COMPARATIVE-
B. Calculul dozelor se face dup suprafaa corporal: n mg/m
2
(corelat cu debitul
cardiac i cu rata de perfuzare a rinichilor i ficatului)
C. Efectul depinde de: C x t (concentraie x timp-expunere)
ONCOLOGIE GENERAL


54
- PRINCIPIUL TOXICOLOGIC AL LUI HABER- sau zona de sub
curba concentraiei n timp (AUC) (Area Under Concentration Time Curve)
D. ntre doza administrat i efectele toxice sau terapeutice exist o relaie cantitativ
exprimat grafic sau forma curbelor DOZ RSPUNS (DOZ-EFECT)
Raportul terapeutic corespunde distanei dintre curba Doz-Rspuns a esuturilor tumorale i
curba Doz-Rspuns a esuturilor normale (curba toxicitii)
E. INTENSITATEA DOZEI: CANTITATEA DE CITOSTATIC
ADMINISTRAT N UNITATEA DE TIMP mg/m
2
/sptmn.
4.TOXICITATEA I RAPORTUL TERAPEUTIC
- Lezarea cu predilecie a esuturilor rapid proliferative:
a) mduva hematopoietic
b)sistemul reticulo-endotelial
c) mucoasele digestive
d) tegumentele i fanerele
e) gonadele
- Toxicitatea comun
- Toxicitatea specific (ADR, BLE, NITROSOUREELE) - cumulativ!

a) Toxicitatea hematologic (principalul factor de condiionare CT.)
* Leucopenia (<3000) de la a-3-a zi scad nadir la 7-10 zile.
- Indicator de eficacitate =L<2000 =efic.56%/21% la sarcoame!
GRADELE OMS de toxicitate: L >4000 egal 0
L: 3000-3900 grd. I de toxicitate (uoar)
L: 2000-2900 grd. II de toxicitate (moderat)
L: 1000-1900 grd. III de toxicitate (sever)
L: <1000 grd. IV de toxicitate (foarte grav)
tratament:
- pn la 2000/m
3
, cu stare afebril, nu se trateaz.
- sub 1000/m
3
, - cu stare afebril: recoltri bacteriologice
- atenie la Cortizon, antiinflamatoare, limfopenie.
- cu peste 38C, peste 24 ore, tratament cu antibiotic pentru
gram negativi
- klebsiella pneumoniae
ONCOLOGIE GENERAL


55
- pseudomonas aeruginosa
- salmonella
- E coli
- proteus
- enterobacter
- gram pozitivi staphilococ aureus
- streptococ viridans, |-hemolitic piogenes
- pneumococ enterococ
- fungi - candida albicans
- aspergillus
- blastomyces
- protozoare pneumocystis carinii

corectarea = mas leucocitar
=factori de cretere pentru granulocite (GM-CSF, G-CSF)

* TROMBOPENIA < 50.000 ridic probleme = concentrat trombocitar, n rest corticoterapie,
hemostatice locale.
GRADELE OMS de toxicitate: > 100 000 trombocii egal 0
75 000 99 000 Gradul I (UOR)
50 000 75 000 Gradul II (MODERAT)
25 000 49 000 Gradul III (SEVER)
<25 000 Gradul IV (F.GRAV)
* ANEMIA < 9g /l se administreaz mas eritrocitar
GRADELE OMS de toxicitate:>11g%-0
9,5-10,9 Gradul I (UOR)
8,0-9,4 Gradul II (MODERAT)
6,5-7,9 Gradul III (SEVER)
<6,5g % Gradul IV (F.GRAV)
b) Toxicitatea digestiv mai puin grav dar mai suprtoare determin refuzul bolnavului la tratament
(lipsa de complian)
- GREURILE, VRSTURILE- stimularea secreiilor digestive
- contractura musculaturii abdominale.
ONCOLOGIE GENERAL


56
- stimularea centrilor diencefalici i chemoreceptorilor
gastrici.
n funcie de momentul administrrii citostaticelor, pot fi:
- acute (prima zi)
- ntrziate (2-5zile)
- anticipatorii (25%)
clasificarea CIT. dup aciunea emetizant:
A: puternic emetizante - CISPLATIN, DTIC, ACT-D, CTX, CCNU
B: - moderat emetizante :ADR, PCB, VP16, 5-FU
C: - puin emetizante: BLE, MPL, VCR
tratament:
1.Metoclopramida 1-2mg/Kg, n 50 ml ser, n 15min, cu 30 min naintea
perfuziei citostatice, apoi se poate
administra din 2 in 2 ore
2. Droperidol +HHC
3. Diazepam +Torecan +Metoclopramid
4. Diazepam +Droperidol +Clordelazin
5. Tropisetron (Kytril)
6. Ondansetron (Zofran)

- GRADELE OMS de toxicitate digestiv:
Gradul 0 (fr greuri)
Gradul I (uor)- greuri
Gradul II (moderat)- vrsturi rare
Gradul III (sever)- necesitate tratament
Gradul IV (f. grav)- refractare la tratament
- Efectele metabolice ale toxicitii digestive:
- ALCALOZA METABOLIC (peste 7,40) : scade H
+
, crete HCO3, cu efect
asupra SNC, aprnd mecanisme respiratorii
compensatorii, cu scderea K+
- iritabilitate
- stare confuzional
- letargie pn la convulsii
ONCOLOGIE GENERAL


57
- bradihpnee cianoz apnee
- puls neregulat, ileus, stop cardiac.
HIPOPOTASEMIE: (<3,8 mmol/l)- reducerea conductibilitii neuromusculare
- adinamism
- stri confuzive
- tulburri de ritm cardiac, stop cardiac
- hipotonie muscular, hTA ileus

DIAREEA, CONSTIPAIA - la 75% din bolnavi
- apare la 5-FU, MTX, pn la necroze, perforaii.
Tratament: antispastice, saprosan, regim de cruare.
Constipaia apare dup VCR, pn la ileus prin toxicitate nervoas.

LEZIUNI HEPATICE : triplarea valorilor transaminazelor i a -GT
- apare la MTX peste 1g/m
2
c) Toxicitatea cardiac:
- miocardiopatii dup ADR la >550 mg/m
2

- la 5-FU nervroze miocardice, insuficien coronarian.

d) Toxicitate pulmonar
-MTX- infiltrate alergice (semne pseudogripale +imagini reticulare difuze radiologice)
- ele cedeaz spontan, in 3-4 zile
-BLE- fibroz pulmonar (> 300 mg/m
2
)
- MIT-C
- CCNU i BUSULFANU are toxicitate pulmonar la cei cu BPCO
- CORTIZON urmat de RT

e) Toxicitate urinar
- CTX, (CICLOFOSFAMIDA)- acrolein d cistit hemoragic
- tratament: creterea diurezei + alcalinizarea urinei
- corticoizi + hialuronidaz
- protector vezical UROMITEXAN administrat cu citostatic
- evoluia cronic: are potenial cancerigen
ONCOLOGIE GENERAL


58
- DDP i MTX precipit mediul acid la nivelul rinichiului, de aceea se folosesc doze moderat-
nalte cu alcalinizare
- DDP are ca toxicitate nefropatii tubulare i glomerulare
Peste 1,5 mg% Creatinin i 60-80 mg% azotemie NU SE D DDP!!!
ATENIE: ASOCIEREA ALTOR MEDICAMENTE NEFROTOXICE este contraindicat!!
(- adic: NEGRAM, GENTAMICIN, COLISTIN)

f) Toxicitate genital:
- inhibiia parial sau total a funciei gonadice: - la femei - amenoree
- la brbat azoospermie

g) Toxicitate neurologic:
- periferic (POLINEVRIT dar, apoi, materie) (VCR)
- central DDP i MTX
- aspect particular ototoxicitate (DDP)

h) Toxicitatea mucoaselor, tegumentelor i fanerelor
* mucoase: apar inflamaii ulcerare hemoragii infecii secundare
stomatita sau mucita cavitii bucale (MTX, VCR, BLE, NATULAN, CTX)
- este favorizat de imunodepresie, mielosupresie, scderea proteinemiei, igienei
locale deficitare, alcoolului, fumatului, radioterapiei.
- apare candidoza ca suprainfecie, infecia cu Herpes Simplex, cu bacterii gram
pozitive i gram negative.
esofagita cu alterarea simului gustului Xerostomia
conjunctivita.
* tegumentele: distrugerea celulelor bazale ale epidermului.
leziuni eritematoase i urticariforme (ADR, BLE, ARA-C, TAXOL), uneori
cu febr.
hiperpigmentare la 2-3 sptmni, al nivelul unghiilor, mucoasei bucale, de-a lungul
venei.
Se datoreaz secreiei crescute de MSH,
Apare dup ADR, BLE (trasee liniare), BUSULFAN, CTX, 5FU,
MPL (Melphalan).
ONCOLOGIE GENERAL


59
teleangiectazii
ulceraii BLE, MTX.
fotosensibilitate ACT-D.(fenomen de rapel)
* fanere: unghii friabile, deformate, striate, pigmentate.
cderea prului (alopecie) (ADR, DTIC, Taxanii, etopozidul, BL)
leziuni celulare stem a folicului prului

i.) Toxicitate local in aplicaii locale (unguent cu FU)
- intraperitoneal fibroze , aderene, ocluzie
- intrapleural simfize extinse insuficien respiratorie
- intratecal arahnoidite, accidente paralitice acute.
- intraarterial

j.) Efectul cancerogenic
- Achilanii au efect tardiv leucemie acut sau limfom non-Hodgkin
- sindroamele miodisplazice dup chimioterapie, preced leucemizarea, de aceea se folosesc
tratamente alternative fr alchilani. Ex. ABVD n limfom Hodgkin.


*** RAPORTUL TERAPEUTIC = (doza maxim tolerat/dozaminim eficace)
De obicei este redus; ntre 1 i 3
n general 1,5
Pentru tratament eficace trebuie acceptat toxicitatea pn la limita de toleran.
(NEAR-LETHAL)
Factorii de risc pentru chimioterapie:
1. radioterapia anterioar pentru > 25% din suprafaa scheletului
2. insuficien medular recent
3. metastaze difuze osoase i hepatice
4. funcia renal deficitar
5. anemia sever, hipoproteinemia
6.vrsturi, diaree
7.caexie
8.tratemente prelungite cu cortizon, antibiotice, diuretice.
ONCOLOGIE GENERAL


60
9. hipofizecotmie, adrenalectomie.
10. vrsta peste 70 de ani.
11.depresie psihic
12. indice de performan 3-4.

D. ASPECTELE CLINICE ALE CHIMIOTERAPIEI

1. Mono sau poli-chimioterapie?
Cu excepia Coriocarcinomului, limfomul lui Burkitt, trial din faza a II-a, policitemia Vera,
mono-chimioterapia nu poate realiza urmtoarele deziderate:
a) distrugere celular maxim pentru fiecare agent in limitele toxicitii acceptabile.
b) asigur un spectru larg de aciune pentru evaluarea leziunii celulare rezistente genetic la un
citostatic.
c) previne sau ntrzie apariia rezistenei pleiotrope.
2. Principiile polichimioterapiei
a) se folosesc citostatice eficace i singure pentru tumora respectiv.
b) la acelai mecanism de aciune, alegerea citostaticului mai puin toxic, sau care nu d
toxicitate suprapus celuilalt.
c) se administreaz n dozele i ritmurile optime ca la monoterapie.
d) intervale regulate, cele mai scurte posibile, urmrind refacerea esuturilor normale i
statusul biologic al bolnavului.
3. Dup momentul aplicrii polichimioterapiei in strategia terapeutic
ea poate fi:
a) CT de inducie (primar): n stadii avansate, fr alt alternativ
- scheme de salvare trialuri experimentale
b) CT adjuvant: dup controlul loco-regional, prin chirurgie i/sau radioterapie, pentru
boala subclinic rezidual
- succese ameliorarea SV in cancere mamare, ostreosarcom, cancere
colorectale.
c) CT neoadjuvant: in cancere avansate loco-regional, cu potenial de diseminare crescut,
naintea radioterapiei i/sau chirurgiei.
- scop: - reconvertire pentru chirurgie
- distrugerea micrometastazelor
ONCOLOGIE GENERAL


61
d) CT prin modaliti specifice de administrare:
- administrare intratecal n perfuzie continu, prin rezervor OMMAYA
- administrarea intraarterial ( artera hepatic, splenic, renal + hipertermie)
- dializa peritoneal in cancere ovariene
4. Indicaiile actuale ale chimioterapiei:
12% din tumori pot fi vindecate exclusiv prin chimioterapie.
Dar are indicaie major in cadrul tratamentului complex multidisciplinar al cancerului.
a) Tumori chimiocurabile: - coriocarcinom
- cancer ovarian
- cancer pulmonar small cell
- cancer nedifereniat rinofaringian
- LAL, LAMb, Limfom Burkitt
- Limfom difuz cu celule mari
- Limfomul limfoblastic
- Limfom Hodgkin
- cancer testicular (unele)
b) Tumori vindecabile prin CT adjuvant:
- cancer mamar
- cancer colo-rectal, anal
- osteosarcom
- sarcoame de pri moi

Criteriu de evaluare = perioada liber de boal (PLB) i SVglobal
c) Tumori chimioresponsive n stadii avansate, dar greu vindecabile
- beneficiaz de CT neoadjuvant, urmat de chirurgie sau/sau radioterapie
Criteriu de evaluare = numr de rspunsuri complete
d) Tumori avansate, slab responsive la CT:
- cu scop paleativ
- necesit bilan cost-beneficiu - pentru bolnav
- pentru societate
- pentru familie
Criteriu de evaluare = calitatea vieii

ONCOLOGIE GENERAL


62
5. Cercetri actuale. Perspective.
A. Exploatarea noiunilor clasice de chimiorezisten:
1. CT cu doze mari (HDCT High dose chemotherapy), MTX, ARA-C, EPIDOXORUBICIN,
CARBOPLATIN
2. CT regional (FU n cancere hepatice, DDP in cancere ORL), dializa peritoneal cu
DDP supravieuirea este de 72% la 2 ani, la leziuni ntre 1-3 mm.
3. CT n perfuzii prelungite, continue: BLE, FU
4. Modularea biochimic: aciunea FU crete prin administrarea nainte de inhibitori ai purinelor i
pirimidinelor MTX, PALA.
5. Reversia fenomenului de chimiorezisten
- dezinhibiia P-glicoproteinei,
- blocarea glutationului
- inhibarea TOPO-izomerazei II.
6. Ameliorarea tratamentului de susinere
7. Selecia bolnavilor + optimizarea administrrii CT.
Ex: testarea in vitro a rspunsului mitogramei

B. Sinteza de noi citostatice ADN specifice i nespecifice
1. Inhibitori ai metabolismului purinelor (au alte inte dect ADN-ul)
2. Inhibitori ai proceselor de invazie, metastazare (razoxan, antiplachetare, extract de
cartilagiu)
3. Inhibitori ai neoangiogenezei (PROTAMINA)
4. Inhibitori ai transmiterii semnalelor intracelulare (suramin)
- Inhibitori ai protein kinazei C
5. Substane chemoprotectoare


HORMONOTERAPIA CANCERULUI

I. PRINCIPII:
Definiie: Hormonoterapia const n tratamentul tumorilor hormono-dependente prin suprimarea
sursei de hormoni sau prin blocarea aciunii acestora la nivel celular.

ONCOLOGIE GENERAL


63
Baza teoretic i fundamentarea tiinific a hormonoterapiei sunt reprezentate de posibilitatea
stimulrii sau inhibrii proceselor de cretere i difereniere celular prin aciunea unor substane
proteice (hormoni) asupra unor receptori celulari specifici (receptori hormonali).
Rolul hormonilor pot fi:
- stimularea creterii i / sau diferenierii celulare
- efect metabolic general (hormonoterapie metabolic)
esuturile care rspund la stimulii hormonali, se numesc hormono-receptive (hormono-
dependene) i sunt sub control hormonal din perioada de cretere, difereniere iniial i pn la
senescen.
Majoritatea hormonilor sunt proteine, sintetizate din colesterol (hormoni steroizi), producia i
eliberarea lor fiind sub controlul axului hipotalamo-hipofizar.
Hipofiza anterioar secret trei hormoni steroizi: FSH (Hormonul de stimulare a foliculinei), LH
(Hormonul luteinizant) i ACTH (Adenocorticotrop-hormon).
Secreia i eliberarea lor este sub controlul hipotalamusului prin trei hormoni de reglare:
- GnRH (Gonadotrophin-Realising-Hormon)
- LHRH (Lutein-hormon Realising-Hormon)
- CRH (Corticotrop Realising-Hormon)
Sub aciunea GnRH i LHRH hipotalamic se stimuleaz secreia de FSH i LH hipofizare cu rol n
creterea i diferenierea organelor genitale, att la fetie ct i la biei, din perioada puberal pn la
maturarea sexual, rezultatul fiind secreia de estradiol de ctre celulele para-foliculare ovariene i de
testosteron la nivelul testiculelor.
Sub aciunea CRH hipotalamic, la nivelul corticosuprarenalelor se sintetizeaz hormonii androgeni
(androstendiona trece n dehidro-epiandrostendiona trece n testosteron - dihidrotestosteron),
responsabil de maturare a prostatei i de apariia caracterelor sexuale secundare.
Cea mai mare parte (95%) din hormonii androgeni se sintetizeaz la nivelul testiculelor, restul de
5% n suprarenale.
n menopauz androstendiona de origine suprarenalian, poate fi transformat prin aromatizare,
sub aciunea unei enzime numit aromataz, n estradiol, procesul enzimatic fiind cel mai intens la
nivelul esutului adipos (chiar mamar) i la nivelul celulelor para-foliculare din ovare, fiind sub
controlul FSH (stimulare) i LH (inhibare).
FSH ESTRADIOL; au efect de stimulare a proliferrii celulare epiteliale la nivelul organelor
hormono-receptive (sn, endometru, vagin, ovare, trompe), spre deosebire de LHPROGESTERON
ONCOLOGIE GENERAL


64
care cu efect de inhibare a proliferrii i de inducere a diferenierii celulare, la nivelul epiteliilor
hormono-receptive.
Variaiile fiziologice ale epiteliilor organelor genitale sunt imprimate de variaiile ciclice ale
titrului hormonilor steroizi, orice tulburare a acestui echilibru fiziologic putnd produce dereglri la
nivelul epiteliilor de tipul:
- hiperplazie simpl
- hiperplazie atipic
- displazii
- transformare malign (efect estrogenic)
- sau inducerea diferenierii celulare, prin reducerea mitozelor,
- diminuarea receptorilor pentru estrogen, (efect progesteronic)
- creterea metabolismului intracelular al estrogenilor
- inhibarea procesului de aromatizare.
Expunerea ndelungat a epiteliilor la aciunea estrogenilor, cum se ntmpl n menarha timpurie,
menopauza tardiv, cicluri anovulatorii, lipsa naterilor i alptrii, tratamente hormonale pentru
sterilitate sau dismenoree (pre-menopauz) sau obezitate cu activitate aromatazic periferic intens (n
post-menopauz), reprezint factori de risc pentru cancerele genitale (endometru, ovar) i cancerul
mamar.
Efectul hormonilor este mediat de cuplarea lor de receptorii specifici (polipeptide) la nivelul
nucleului.
- Dozarea lor se face:
- RADIOCHIMIC (capacitatea de legare cu hormoni marcai radioactiv
(1 f mol =10
-15
mg proteine)
- Cu ANTICORPI MONOCLONALI
Rspunsul la HT n cancerul mamar:
- 75% RE +/ RPg +
- 40% RE +/ RPg
- 30% RE - / RPg +
- <10% RE - / RPg
unde:
RE receptori estrogenici
RPg receptori progesteronici

ONCOLOGIE GENERAL


65
d). Metode de hormonoterapie (HT)
1. HT SUPRESIV (ABLATIV):- ooforectomia (61-75%) 6 luni
- orhiectomia (50% ) 1-2 ani
- suprarenalectomia
- hipofizectomia
2. HT. ADITIV: - COMPETITIV (afinitate mare pentru receptori, duc la blocarea receptorilor
+, ducnd la inhibiie hipofizar)
- PRIVATIV = blocheaz sursele de producie hormonal
inhibare hipofizar (cu analogi LHRH)
- inhibarea produciei periferice (prin inhibarea aromatazei)
e). Principali produi utilizai:
1. ESTROGENII n cancer prostat sub form de DIETIL-STILBESTROL 1-5mg/zi
- Estrogen +Estramustin =Estracyt
- Honvanul, Poliestradiol-fosfat (ESTRADURIN)
- Clorotrianisen (TACE), este nlocuit de alte preparate din cauza complicaiilor
severe cardiovasculare.
2. ANDROGENII nu se mai folosesc
3. PROGESTATIVI: n cancerul mamar, endometru, prostat, renal cu cel clare
Acetat de medroxiprogesteron (FARLUTAL, PROVERA, CLINOVIR)
Acetat de megestrol (MEGACE)
Efecte secundare: hipercoagulativitate, tromboze
4. ANTIESTROGENI sunt nesteroidice sintetice: CLONIFENUL, NAFOXIDINA,
TAMOXIFENUL (este competitiv, blocnd
receptorii estrogenici, stimularea LHRH-ului
care duce la exacerbarea bolii
CATEPSIN D, care este indicator de
hormono-dependen i de malignitate)
Indicaie: n cancere mamare, n premenopauz, cu axil negativ
i n postmenopauz cu RE+.
Efect secundar: cancer de endometru.
5. ANTIANDROGENI blocarea receptorilor citosolici i nucleari, inactivarea dihidro-
testosteronului.
- natur steroidic: acetat de cyproteron (ANDROCUR):- primele inhibeaz i secreia LH.
ONCOLOGIE GENERAL


66
- alt natur: FLUTAMIDA, KETOCONAZOL
- blocheaz metabolismul fr s scad nivelul seric feed-back inhib.
6. INHIBITORI AI FUNCIEI SUPRARENALE I AI AROMATAZEI:
- Aromataza se gsete n ovare, esutul gras, sn.
- AMINOGLUTETIMID, ROGLUTEN, ORIMETEN,
- inhib secreia de androgeni suprarenalieni
- inhib aromataza periferic
Indicaii: cancerul mamar, tratement de linia a II-a (dup TAMOXIFEN),
D=500-1000 mg /zi +SUPERPREDNOL 2mg/zi
Alte preparate: TESTOLACTONA (TESLAC) HIDROXI-
ANDROSTENDIONA.
7. INHIBITORI AI FUNCIEI HIPOFIZARE I GONADICE
- din 1970 apar analogii G
n
RH i LHRH
G
n
Rha se mparte n:
- agoniti: dup o cretere a secreiei (1-2 sptmni) scade LH i FSH
(hipofizectomie farmacologic)
- este reversibil
- este selectiv
- preparate: ex: BUSERELIN
DECAPEPTIL
LEUPROLID (LUCRIN)
GOSERELIN, TRIPTORELINA (DIPHERELIN)
*la femei catamenial active produc menopauz i atrofiere vaginal
- antagoniti: blocheaz direct GnRH dnd reacii intense de tip histaminic.

8. ALI COMPUI - DANAZOL (derivat steroidic de sintez a testosteronului)
- BROMOCRIPTIN inhibitor al prolactinei
9. HT. FRENATOARE n CANCER TIROIDIAN:
- dup tiroidectomie se administreaz hormoni tiroidieni
10. CORTICOTERAPIA
- parte integrant a protocoalelor de tratament n leucemii, limfoame, mielom multiplu,
cancerul mamar.
ONCOLOGIE GENERAL


67
- tratamente paliative: sindroame febrile prelungite paraneolpazice, din limfoame, metastaze
hepatice, hipernefrom.
- metastazele cerebrale cu sindrom de hipertensiune intracranian (HIC)
- sindrom de cav superioar
- Hipercalcemii rezistente la hidratare i diuretice.
11. HORMONOTERAPIA METABOLIC:
indicaie: n anorexie i caexie neoplazic:
- CORTIZON
- PROGESTATIVE (MEGACE 800mg/zi i METROXIPROGESTERON ACETAT (MPA)
300-500 mg/zi)
efecte somatice i psihice bune la brbai dac nu sunt contraindicaii urologice i
oncologice:
- METILTETOSTERONUL
12. TUMORILE NEURO ENDOCRINE CU SINDROAME CARCIRNOIDE
Se folosesc analogi de SOMATOSTATIN (inhibitori ai factorilor de cretere insulinici.)


IMUNOTERAPIA N CANCER (IT)

Trebuie neleas ca parte integrant a unui capitol mai vast, cel al tratamentului biologic sau a
bioterapiei.
Utilizeaz celule sau produi celulari, cu aciune asupra proliferrii sau diferenierii celulelor
tumorale sau modific rspunsul organismului fa de tumor.

Efectele pot fi: 1. citotoxice sau citostatice
2. stimulante ale celulelor efectuare
(Tc, NK, LAK, Macrofage.)
MODIFICATORI AI RSPUNSULUI BIOLOGIC BRM
(BIOLOGICAL RESPONSE MODIFIERS)
Obiectivele imunoterapiei:
a) corectarea deficitelor imune ipotetice sau identificate
b) stimularea unor mecanisme efectoare
ONCOLOGIE GENERAL


68
Metode de imunoterapie:
a). IT ACTIV- nespecific (A
1
)
- specific (A
2
)
b). IT PASIV- anticorpi monoclonali (B
1
)
- celular adoptiv (B
2
)
c). IT INDIRECT

a) IT ACTIV
A
1
Imunoterapia

activ nespecific , poate fi local i /sau sistemic.
Se utilizeaz: a) adjuvani imuni: BCG, C. PARVUM, DECARIS.
b) compui naturali: BIOSTIM, OLIGOELEMENTE, FACTORI
NUTRIIONALI.
c) polipeptide (CITOKINE) =grupul important al BRM.
- sunt GM <80 KDa)
- produse de fibroblati, celule hematopoietice endoteliale,
macrofage.
- se cupleaz cu receptorul membranar
- sistemul celui de-al 2-lea mesager - adenil-ciclaz AMP ciclic, care
- stimuleaz creterea i diferenierea
- doza optim imuno-modulatoare (OID) grafic: curb de clopot spre
deosebire de curba dozei optime de la citostatice.
- Toxicitate periculoas chiar ireversibil! dnd sindromul permeabilitii
capilare.
Exemple:
1. INTERFERONUL (IFN):
- o-IFN (leucocite)
- |-IFN (fibroblati)
- -IFN (limfocite T)
- o i | IFN au acelai receptor adenilciclaz AMPc duce la degradarea ARNm -
efect antiviral i inductor al diferenierii.
Indicaii: - LMC
- Leucemia cu celule proase
- Limfoame T cutanate
ONCOLOGIE GENERAL


69
- SIDA
- Sarcomul Kaposi alternativ = inductor al interferonului acid
poliadenilic (poliuridilic)
o i | IFN mai au efect: -citostatic
- stimuleaz celulele NK i TC.
- -IFN: - efect antiproliferativ
- stimuleaz expresia AgHLA, clasa a II-a de pe monocite, recunoscute de TH
(limfocite T helper).
- induce aciunea citotoxic a macrofagelor.
2.INTERLEUKINE (IL) produse de TH (limfocite T helper)
- IL1: - inductor al diferenierii i proliferrii
- mediator al inflamaiei
- activarea neutrofilelor, macrofage, limfocite T.
- aciunea sinergic cu CSF (factor de stimulare a coloniilor)
- IL2: - eliberat de Th, rspuns la complex HLA II + ANTIGEN
- reprezint al II-lea semnal n declanarea rspunsului imun.
- Stimuleaz: TH, TS, Limfocite B, MK-LAK, Tc
- Indicaii: melanom, cancer colon, cancer renal.
- IL3: - ca i CSF. celule primordiale hematopoetice
- IL4: - proliferarea i diferenierea limfocitelor B
- IL5: - f. de cretere specific pentru eozinofile
- IL6: - diferenierea terminal a limfocite B. formnd ANTICORPI.
3. FACTORUL DE NECROZ TUMORAL (TNF)
- crete permeabilitatea vascular dnd necroze hemoragice.
- TNF o - produs de macrofage
- TNF | limfocite (limfotoxin)
- la baza patogeniei caexiei st caectina
- efect citostatic, citotoxic.
- stimularea creterii i diferenierii.
4. FACTORI DE CRETERE HEMATOPOIETICI (CSF),
(factori de stimulare a coloniilor)
-GM-CSF (factorul de stimulare al coloniilor de granulocite i megacariocite)
-G-CSF (factorul de stimulare al coloniilor de granulocite)
ONCOLOGIE GENERAL


70
Indicaii: - sindroame mielodisplazice
- anemie aplastic
- SIDA
- LMC
- depresie medular postchimioterapie.

5.ALI FACTORI:
- factori polipeptidici inhibitori
- TGF- | produs de trombocite i celulele osoase
- efect citostatic i inhibitor asupra celulelor tumorale
- MIP- 1o (MACROPHAGE INFLAMMATORY PROTEIN)
- administrarea naintea Chimioterapiei pentru protejarea celulelor
stem hematopoetice ameliorarea efectelor toxice.

A
2
IMUNOTERAPIA ACTIV SPECIFIC
- vaccinuri din TU autologe sau alogenice +adjuvani imuni.
- creterea antigenicitii cel. TU prin XENOGENARE = modific expresivitatea
antigenului (Ex: RT, CT, UV, VIRUSURI, FOTONI)

b). IMUNOTERAPIA PASIV:
- transfer de anticorpi
- sau adm. de celule imune cu aciune antitumoral.
B
1
ANTICORPI MONOCLONALI (AMC)
- AMC + COMPLEMENT acioneaz asupra celulei tumorale
- AMC +CELULE CITOTOXICE (mecanismul cito-toxicitii celulare mediat de
anticorpi ADCC) - acioneaz asupra celulei tumorale
- AMC +CEL.TU captate de SRE
- AMC +CITOSTATICE - transport la int
- AMC +RADIOIZOTOPI- distruge pe o raz de 1000

B
2
IMUNO TERAPIA CELULAR ADOPTIV
- iniiat de Rosenberg n 1985.
- adm. de IL-2 activarea in vivo a limfocitelor
ONCOLOGIE GENERAL


71
- recoltarea LIMF. prin limfocitoferez
- creterea LIMF. bolnavului cu culturi de esuturi + IL-2
- reinjectate bolnavului
Perspective: celule TIL atrase specific n volumul tumoral
- nlocuiesc LAK
TIL + IL-2 = efect toxic TU
Ex: administrarea CTX, n doz mic, nainte = crete eficacitatea

C. IMUNOTERAPIA INDIRECT
- nlturarea din serul bolnavului a factorilor spuresori ai reaciei imune.
- PLASMAFEREZ
- ABSORBIE EXTRACORPORAL CU COLOANE DE PROTEINA A
- fixeaz complexele imune circulante
- produs de stafilococ auriu


* * * * *

ONCOLOGIE GENERAL


72



C a p i t o l u l I X


PRINCIPIILE DE STRATEGIE TERAPEUTIC.
EVOLUIA I URMRIREA POSTTERAPEUTIC
A BOLNAVULUI ONCOLOGIC


Tratament multidisciplinar folosirea raional a diferitelor metode terapeutice ntr-o anumit
strategie, determinat de stadiul bolii, particularitile istoriei naturale i factorii de prognostic proprii
fiecrei localizri i fiecrui bolnav. Stabilirea strategiei terapeutice urmeaz bilanului preterapeutic.
Categorii terapeutice principale:
1. Tumori localizate: volumul tumoral reprezint principalul factor de prognostic.
a) tumori mici tratamentul de elecie CHIRURGIA sau RADIOTERAPIA,
exclusiv,
b) tumori mici sau medii cu tratament de elecie asociere
RADIOCHIRURGICAL,
n scopul conservrii organului
c) tumori localizate, cu factori de risc pentru recidive locale i/sau metastaze
la distan i care necesit tratament adjuvant (chimioterapie pentru boala rezidual
subclinic)
2. Tumori avansate locoregionali: - tratamentul vizeaz att controlul local ct i
prevenirea evoluiei la distan:
a) chimioterapia neoadjuvant cu rol de reconvertire locoregional i sterilizare
a metastazelor microscopice poteniale.
b) asocierea radiochirurgical: n prezena factorilor de risc pentru recidive locale.
c) asocierea chimioradiologic (CT+ RT): n caz de risc att pentru recidiv
local ct i pentru metastaz la distan
ONCOLOGIE GENERAL


73
Principii de urmrit:
- independena efectelor toxice
- potenarea efectului terapeutic
- administrri secveniale (evitarea rezistenei)
- administrri concomitente (radiosensibilizare)
- administrri alternante
3. Cancere generalizate:
- afeciuni hematologice (chimioterapie radioterapie n regim secvenial, alternant
sau concomitent).
- tumori solide metastazate; scopul tratamentului este ameliorarea calitii vieii n
condiiile unui raport cost-beneficiu acceptabil.
Posibiliti clinico-terapeutice:
- metastaze prezente la diagnostic: prognosticul cel mai nefavorabil; anse numai la tumorile
foarte chimiosensibile (coriocarcinom, teratocarcinom testicular, carcinom rinofaringian,
rabdomiosarcom) i la tumorile hormono dependente (sn, prostat, endometru)
- metastaze aprute dup tratamentul tumorii primare: elementul de prognostic este controlul
local i durata intervalului liber.
- metastaze cu punct de plecare neprecizat: conduita este excluderea unui cancer hormono
dependent sau foarte chimiosensibil i aplicarea unui tratament innd cont de calitatea vieii
i de bilanul cost-beneficiu.
- recidive tumorale: recidiva = reapariia bolii n volumele interesate iniial.
reuta = reluarea bolii n afara volumului interesat iniial.
n ambele cazuri prognosticul este rezervat, posibilitile terapeutice fiind reduse din cauza
rspunsului insuficient.
Conduita depinde de angajamentul medicului fa de bolnav pentru a-l ajuta s-i ncheie viaa
cu demnitate i ct mai puin suferin.

EVOLUIA I URMRIREA POST-TERAPEUTIC
Evoluia cancerului este foarte variabil. Fr cunoaterea exact a posibilitile i rspunsului ca
i a eecurilor terapeutice, nu se poate face o evaluare real a rezultatelor, condiie indispensabil pentru
ameliorarea metodelor actuale de tratament.
Este necesar de asemenea evaluarea permanent a raportului cost-beneficiu (cheltuielile anuale
pentru asistena oncologic n SUA anilor 1990 a fost de 25 bilioane dolari).
ONCOLOGIE GENERAL


74
1. Criteriile de evaluare a rezultatelor terapeutice
VINDECAREA:
- statistic (supravieuirea lotului de bolnavi identic cu supravieuirea populaiei din care
provine)
- clinic (supravieuitorii nu au risc mai mare pentru cancer dect restul populaiei)
- personal (decesul survine din alte cauze dect cancerul)
EECUL TERAPEUTC:
- T - tumoral (ORL, col uterin, vezic urinar, sistem nervos central)
- N -ganglionar (tumori digestive, ORL, testicol, col uterin)
- M - la distan (metastaze): este principala cauz de eec i de deces pentru cancerele
mamar, melanom, osteosarcom, colo rectal, sarcoame de pri moi)
*Eecurile T + N preced apariia metastazelor (M): de aici importana
tratamentului local agresiv
*Metastazele fr eec T + N arat importana tratamentului chimioterapic
adjuvant
*Eecul T + N + M necesit de la nceput tratamente locoregionale i sistemice
agresive
Cunoaterea istoriei naturale i cauzelor specifice de eec a diferitelor localizri tumorale permit
stabilirea de grupe prognostice cu tratamente difereniate.
RSPUNSUL LA TRATAMENT:
- se urmresc leziunile msurabile T i N i cele nemsurabile (limfangita pulmonar)
a) remisiune complet (RC) dispariia tuturor semnelor de boala cel puin o lun de zile
b) remisiune parial (RP) reducerea cu cel puin 50% a tuturor semnelor bolii timp de cel
puin o lun
c) boala staionar (BS, NC) reducerea cu mai puin de 50% a leziunilor iniiale sau
creterea lor cu mai puin de 25% cu condiia s nu apar
leziuni noi
d) boal n evoluie (EV, PD) creterea cu peste 25% a leziunilor preexistente sau apariia
de leziuni noi
Dup RC poate urma: - interval liber (disease free interval) luni sau ani pn la:
- reut (realepse)
- recidiv (rec)
Dup RP sau BS: - apare reluare de evoluie
ONCOLOGIE GENERAL


75
SUPRAVIEUIREA:
a) global (calculat la toate cazurile de deces, inclusiv i cele neoncologice)
b) corectat (calcul numai la cazurile oncologice)
c) supravieuire fr semne de boal (disease free survival)
d) supravieuire median (perioada de timp n care 50% din subieci sunt vii)
RSPUNS SUBIECTIV:
a) indicele de performan (IP)
b) compliana (adresabilitatea le tratament)
c) calitatea vieii (dpdv. fizic, spiritual, social, psihologic) IQL
CRITERII ECONOMICE: - Raport cost - beneficiu

2. Urmrirea postterapeutic (follow - up)
Avantaje: - tiinific (istoria natural dinamica evoluiei sub tratament)
- diagnostic i terapeutic (reut tratament timpuriu)
- psihologic (sentiment de protejare, grij)
- metodologic (necesitatea analizei periodice a activitii profesionale)
Se disting trei perioade:
a) perioada imediat postterapeutic (din prima zi de tratament pn la dou luni
dominat de reaciile acute i complicaiile tratamentului incluznd i recuperarea
organismului). La sfritul acestei perioade se face evaluarea eficacitii
tratamentului.
b) perioada de risc: pn la cinci ani, cnd apar 80 90 % din recidive (primii trei ani)
i 80 % din metastaze (n primii doi ani)
c) perioada de securitate relativ (peste cinci ani)
Exist trei curbe de supravieuire:
a) tumori cu rspuns bun la tratament control o dat pe an
b) tumori cu rspuns slab control la 3-6 luni
c) tumori fr rspuns control lunar sau permanent.

* * * * *
ONCOLOGIE GENERAL


76




C a p i t o l u l X


RECUPERARE. PROFILAXIE. COMBATEREA CANCERULUI


1. Recuperarea bolnavului oncologic. ngrijirea n faza terminal.
READAPTAREA dezvoltarea maxim a potenialului fizic, psihologic, social i profesional al
bolnavului n concordan cu limitele fiziologice pe care i le impune boala i condiiile sale de via.
Etapele readaptrii sunt:
a) recuperarea fizic
b) recuperarea psihic: - faza prediagnostic
- faza de precizare i de comunicare a diagnosticului
- tratamentul iniial
- faza postterapeutic
- la recidive sau evoluia bolii
c) reintegrarea socio-profesional
d) fazele terminale: - tratamentul durerii
- tratamentul complicaiilor (pleurezie, febr, diaree, etc)
- sprijinul familiei
- instituii special organizate (hospice-uri)
- asisten la domiciliu
- dreptul de a muri cu demnitate
2. Profilaxia cancerului cunotinele despre factori de risc i istoria natural au deschis calea
destrmrii mitului bolii nevindecabile i mai ales au demonstrat ca boala neoplazic poate fi prevenit.
PREMISELE TEORETICE ALE PROFILAXIEI:
a) factorii etiologici i grupele de risc crescut pentru mbolnvire
b) caracteristicile biologice i evolutive ale diferitelor etape ale istoriei naturale

ONCOLOGIE GENERAL


77
a) Etiologie i grupe de risc:
- 80-90% din cancere sunt rezultatul modului de via
- tutunul este implicat n 30% din decesele prin cancer, cancerul pulmonar corelat n 85%
din cazuri cu fumatul, cancerul laringian i de cavitate bucal n 50-70%, cancerul
esofagian n 50%, cancerul vezicii urinare n 35% i n cel pancreatic n 30% din
cazuri.
- alimentaia principala cauz de inducere a cancerului putnd reduce cu 30% incidena n
caz de eliminare a factorilor de risc alimentari.
- ali factori: - coloranii sintetici pentru cancerul vezical
- industria azbestului pentru cancerul pulmonar i pleural
- expunerea la soare cancerele cutanate, melanom
- factori endogeni (genetici, biologici, hormonali, metabolici)
b) Istoria natural:
- evoluia cancerului este ndelungat de la leziunile premaligne pn la leziunile
intraepiteliale, microinvazive i n sfrit invazive.
- faza de iniiere sub aciunea factorilor genotoxici poate fi prevzut prin evitarea contactului
cu agenii cancerigeni i stimularea proceselor de reparare a ADN-ului (chimioprofilaxie)
- faza promoiei (stimularea proliferrii celulelor iniiat) se poate influena prin ageni
inhibitori ai promoiei i progresiei tumorale, (antioxidani, vitamina A, seleniu, etc.)
ETAPELE PROFILAXIEI:
a) profilaxia primar:
- identificarea i controlul factorilor cancerigeni din mediu sau ale organismului
- alctuirea grupurilor populaionale cu risc pentru fiecare localizare
- inhibitori ai iniierii tumorale (inductori de enzime de conjugare cum ar fi N-acetilcisteina,
inductori de absorbani electrofilici cum ar fi flavonoizii, antioxidani cun ar fi betacarotenul,
vitamina C, vitamina E, sau inductori ai reparrii ADN cum ar fi molibdatul de sodiu)
- inhibitori ai promoiei i progresiei tumorale (ageni antiproliferativi cum ar fi seleniul,
calciul, carotenul; ageni inductori ai diferenierii cum ar fi vitamina A, progestativele,
betacaroten; ageni antiinflamatori cum ar fi steroizii; antiestrogeni, cum ar fi tamoxifenul
i inhibitori de prostaglandine cum ar fi aspirina, indometacina)
RECOMANDRILE IGIENODIETETICE ALE UICC:
1. regim alimentar variat, echilibrat fr excese de grsimi i carne
2. evitarea consumului de alcool
3. evitarea fumatului
ONCOLOGIE GENERAL


78
4. aport zilnic optim de vitamina C., A, E i reziduuri fibroase
5. evitarea alimentelor srate, afumate, conservate
6. evitarea lichidelor fierbini i a alimentelor preparate termic la temperaturi nalte
7. evitarea alimentelor fermentate.
8. evitarea expunerilor la soare
9. evitarea surmenajului prin micri n aer liber (sport)
10. folosirea frecventa a duului i bii.
b) profilaxia secundar nseamn identificarea i modificarea semnelor i simptomelor care
sugereaz un cancer invaziv i se realizeaz prin aciuni de depistare n mas, urmrirea grupelor cu risc,
tratamentul precursorilor tumorali, chimioprofilaxie i modificarea modului de via.
- condiiile unei aciuni de depistare n mas (screening):
- cancerul cutat s reprezinte o problem de sntate public
- istoria natural cunoscut i suficient de lung
- s existe un tratament eficace pentru localizarea respectiv
- testul aplicat s fie simplu, ieftin i uor de acceptat
- beneficiul s justifice costul.
- tratamentul precursorilor tumorali: corectarea criptohidiei, tratamentul inflamaiilor cronice,
displaziilor, chirurgia profilactic n formele ereditare de cancer mamar sau la carcinoamele
lobulare in situ, precum i n polipoza colic familiala i colita ulceroas.
- chimioprofilaxia modificarea modului de via: domeniul nou foarte incitant al oncologiei
moderne conturat la nceputul anilor 80, care nseamn prevenirea cancerului cu ajutorul unor
ageni chimici cu aciune inhibitorie sau chiar de reversie a cancerogenezei.
- din punct de vedere al chimioprofilaxiei cancerul este ntregul proces de cancerogenez, proces
molecular i celular continuu i nu produsul final, respectiv tumora.
- aciunea chimioprofilaxiei se desfoar n diferitele etape ale cancerogenezei.
1. blocarea activrii metabolice a iniiatorilor i promotorilor orientnd metabolismul
spre ci cu produi mai puini toxici
2. captarea carcinogenului activ nainte de interaciuni lui cu ADN celular
3. stimularea reparrii ADN-ului nainte de diviziunea celulei (mitoz)
4. inhibiia activrii protooncogenelor n faza de promoie sau blocarea efectului
biologic al expresiei lor.
5. reversia fenotipului preneoplazic la normal din cei 600 de produi cei mai folosii
sunt:
ONCOLOGIE GENERAL


79
1. Vitamina C i alfatocoferol (vitamina E) antioxidani puternici
mpiedicnd transformarea grupurilor nitrozo n nitrozamine cancerigene n
esofag i stomac.
2. Fenolii (butilhidroxianisolul BHA)
3. Indolii (n crucifere cum ar fi varza, conopida, ridichi blocheaz aciunea
cancerigen a hidrocarburilor aromate)
4. Retinoizii (analogi naturali i sintetici ai vitaminei A) induc diferenierea
celular
5. Srurile de seleniu i calciu (protectori ai mucoasei digestive)
6. Inhibitori ai proteazei: sintetici (leupeptin) sau naturali (orez, porumb,
cereale) puternic efect anticancerigen n sn, colon, prostat i sfera ORL
7. Antiinflamatoarele nonsteroidice (indometacina, aspirina) inhibitori ai
prostaglandinelor.
8. Hormonii i antihormonii.
c) profilaxia teriar: identificarea i modificarea consecinelor i sechelelor psihologice, sociale,
economice i fizice asociate cu diagnosticul, tratamentul, recuperarea i urmrirea bolnavului oncologic.
EXEMPLE DE DEPISTARE ACTIV:
- screening-ul cancerului colului uterin (prototipul).
Exist 5 tipuri de frotiu (Babe-Papanicolau)
Se efectueaz ntre 25-65 ani, din 3-3 ani.
- screening-ul cancerului mamar: la grupele cu risc moderat i ridicat!
- moderat - risc relativ 2
- ridicat - risc relativ 6

GRUPA DE RISC FACTORI DE RISC RISC RELATIV (RR)
Absent
Minim
Fr
Vrsta <50ani+1FR minor
1
1,5
Moderat
Vrsta 50ani+2FR minori
Vrsta >50ani+1FR minor
2
Ridicat cancer mamar n antecedente
sau mama cu cancer mamar sau Vrsta >50ani+2FR
minori
6

Factorii de risc sunt: - cancer n antecedente (altul dect sn)
- alte rude cu cancer mamar
- menarha sub 10 ani
ONCOLOGIE GENERAL


80
- nuli-paritatea
- prima natere >30ani
- menopauz la >55ani
- leziuni benigne mamare.
Metode ale screening-ului mamar: - mamografia
- examen clinic medical
- auto-palparea.
Screening nemotivat n Romnia:
- cancer digestiv
- cancer pulmonar (MRF, Radiografie pulmonar + citologia sputei)
- cancer prostatic: def. auto-genului prostatic specific (PSA)
S-ar mai preta screening-ul cancerului de prostat prin determinarea antigenului prostatic specific
(PSA)cu o sensibilitate foarte ridicat.

* * * Recomandrile Societii Americane de Cancer pentru diagnostic precoce al cancerului la
asimptomatici:

EXAMINAREA SEX VRST FRECVEN
Rectoscopie M,F >50
Dup dou examinri negative la 1 an,
se repet la 3-5ani
Test hemo-cult M,F >50 Anual
Tuseu-rectal M,F >40 Anual
Ex. citologic vaginal F >18 La intervale de 3 ani, pe baza registrelor de catagrafiere
Ex. ginecologic F
n activitate
sexual
La 2-3ani
Biopsie endometru F menopauz
La femei cu risc: nulipare, obezitate, HTA, diabet, cicluri
anovulatorii, tratamente estrogenice.
Auto-palpare sn F >20 lunar
Ex. clinic al snului F 20-40 La 3 ani
Mamografie F 35-39
40-49
>50
Mamografie iniial de referin
1-2 ani (la 18luni)
Anual
Consultaie periodic M,F >20 La 3ani
Educaie sanitar M,F >40 Anual

3. Combaterea cancerului: premise i argumente pentru un plan naional de control al cancerului.
CONTROLUL CANCERULUI ansambluri de msuri care se aplic n prevenirea, diagnosticul
precoce, tratamentul i reabilitarea post-terapeutic i ngrijirea n fazele terminale.
- Trebuie s fie eficiente i accesibile.
- Rezolvarea problemei cancerului depete corpul medical fiind o adevrat problem social!
- Este o problem social medicalizat.
ONCOLOGIE GENERAL


81
Intervenia guvernului n - controlul expunerii la factorii de risc.
- crearea structurilor necesare controlului cancerului
- asigurarea resurselor umane i economice.
Este un proces planificat: PROGRAM NAIONAL DE CONTROL AL CANCERULUI
(PNCC)
Obiective: A. Reducerea mortalitii i morbiditii cancerului
B. Creterea ratei vindecrilor
C. Ameliorarea calitii vieii i a bolnavilor vindecai.
D. Reducerea impactului psihologic i socio-economic al cancerului.
Mijloace de realizare:
- Orientarea politicii n 3 direcii:
A. Promovarea unui mod de via mai sntos.
B. Prevenirea i diminuarea expuneri la factori cancerigeni cunoscui.
C. Asigurarea unui sistem de ocrotire a sntii (asisten curativ) adecvat
posibil contemporane i accesibil.

* * * * *

ONCOLOGIE GENERAL


82



B I B L I O G R A F I E


1. Cernea V.I. - Elemente de radiobiologie; Editura Medical Universitar Iuliu
Haieganu, Cluj, 2003
2. Chiricu I. - Cancerologie, vol I, Editura Medical, Bucureti, 1982
3. De VITA V.
Hellman S,
Rosenberg S.A.
- Cancer Priciples and Practice of Oncology, Editura J .B. Lippincott
Company, Philadelphia, 2000
4. Ghilezan N. - Oncologie general; Editura Medical, Bucureti, 1992
5. Nagy V. - Oncologie general, Editura Medical Universitar, Cluj, 2000
6. Pazdur R. - Cancer Managenent: A Multidisciplinary Approach, Sixth Edition,
2002


* * * * *


ONCOLOGIE GENERAL


83



CUPRINS



CAPITOLUL I 1
Scurt introducere 1
CAPITOLUL II 3
Epidemiologia cancerului 3
CAPITOLUL III 7
Etiologia cancerului 7
CAPITOLUL IV 9
Cancerogeneza 9
CAPITOLUL V 14
Morfopatologia tumorilor maligne 14
CAPITOLUL VI 19
Criterii histologice de malignitate i prognostic 19
CAPITOLUL VII 24
Principii generale de diagnostic i tratament 24
CAPITOLUL VIII 39
Metode de tratament 39
CAPITOLUL IX 72
Principiile de strategie terapeutic. Evoluia i urmrirea postterapeutic a bolnavului oncologic 72
CAPITOLUL X 76
Recuperare. Profilaxie. Combaterea cancerului 76
BIBLIOGRAFIE 82


* * * * *