ANEMIA APLASTICA

Intrucat insuficientele medulare globale innascute sunt afectiuni relativ rare, termenul deinsuficienta medulara globala,aplazie medulara etc. (fara alt atribut) se refera in limbaj curent la forma dobandita a bolii respective. Patogenie. Aparitia insuficientei medulare globale poate fi explicata facand referire la trei categorii de factori : -celulele-stem (susa, tulpina) hematopoietice; -micromediul medulo-osos (stroma conjunctivo-vasculara si factorii de reglare a proliferarii si maturatiei celulelor-stem); -aparitia unor elemente (celulare sau umorale ) de dereglare a proliferarii si/sau maturatiei celulelor-stem. Altfel spus, comparand cu solul maduva hematopoietica, Crosby spunea ca, pentru a fi satisfacatoare recolta (adica sangele), trebuie sa existe : -seminte de buna calitate (celulele-stem normale morfologic/functional); -solul bun, cu substante nutritive adecvate (stroma conjunctivo-vasculara si factorii de reglare a proliferarii/maturatiei celulelor-stem) si -sa nu existe daunatori (celule straine sau autohtone cu functie alterata, factori umorali de dereglare etc.). Prin urmare, sub aspect patogenic exista trei categorii de insuficiente medulare globale : 1.- prin defect intrinsec al celulelor-stem (seminte de proasta calitate): de exemplu, in crizele aplastice din hemoglobinuria paroxistica nocturna, in unele aplazii medulare idiopatice sau congenitale ; 2.- prin alterarea micromediului medulo-hematopoietic (sol de proasta calitate): in special in cazul expunerii cronice la radiatii ionizante, la citostatice radio-mimetice (agenti alkilanti ), antibiotice (cloramfenicol) etc.; 3.-prin perturbarea reglarii celulare si umorale a proliferarii/maturatiei celulelor-stem(infiltrarea maduvei hematopoietice cu celule mononucleare : limfocite, plasmocite, eventual monocite, prezenta de unitati imunologice etc.; citokine cu activitate inhibitorie exacerbata : producere crescuta de -interferon, interleukina-2 (IL-2), factorul de necroza tumorala - etc. Importanta acestei clasificari este deosebita pentru tratamentul aplaziei medulare si iata de ce :

1.-in cazul afectarii celulelor-stem,este eficient transplantul medular (se aduc seminte bune) 2.-daca este afectat micromediul hematopoietic, atunci transplantul medular , tratamentul imunosuporesor si tentativele de stimulare hematopoietica nu sunt eficiente ( degeaba se pun seminte bune intr-un sol prost -si aceasta reprezinta de fapt forma cea mai grava de aplazie medulara) ; 3.-daca aplazia medulara rezulta din alterarea factorilor de reglare a proliferarii/maturatiei celulor-stem, atunci tratamentul imunosupresor da rezultate excelente (se face eradicarea daunatorilor). Etiologie. Insuficienta medulara globala recunoaste urmatorii factori etiologici : 1.-agenti chimici(substante de uz casnic,agricol,industrial si medicamente) 2.-agenti fizici; 3.-infectii acute sau cronice:virale,bacteriene,micoze sistemice; 4.-alte cauze.
1.-Desi lista agentilor chimici implicati in declansarea insuficientei medulare globale este ampla, se pot selecta doua categorii : a.-agenti care determina intotdeauna aparitia insuficientei medulare globale: -solventii organici : benzenul, trinitrotoluenul si derivatii lor; -azotiperita si citostaticele din categoria agentilor alkilanti; -agentii antimetaboliti; -unele antibiotice cu proprietati citostatice : daunorubicina etc.; -antimitoticele; -hormoni : estrogenii; -alti agenti toxici : arsenic, diclorvinil-cisteina; b.-agenti care pot determina aparitia insuficientei medulare globale in raport de particularitatile personale, durata expunerii etc. : -insectofungicidele de orice fel; -aditivii alimentari; -utilizarea extractelor de soia in alimentatie; -antibioticele si unele substante antimicrobiene : -cloramfenicol ( actioneaza asupra ADN-ului si determina aparitia sindromului cenusiu=aplazie medulara severa, in majoritatea cazurilor ireversibila, la copilul mic); -tetraciclina ; -derivatii care contin arsenic organic; -sulfamidele de orice fel; -streptomicina, gentamicina; -anticonvulsivantele ; -antitiroidienele de sinteza; -antidiabeticele orale; -antihistaminicele; -antiinflamatoarele nesteroidiene(in special fenilbutazona, dar si aspirina, indometacin, diclofenac); -sarurile de aur; -cimetidina -sedative si tranchilizante; -unele diuretice;

-ticlopidina. -colorantii pentru par; 2.-agentii fizici care determina aplazie medulara in raport de doza si durata expunerii sunt : -radiatiile ionizante; -razele X; -izotopii radioactivi(inclusiv cei utilizati pentru procedurile de diagnostic) -expunerea la orice sursa naturala sau artificiala de radiatii (exploatari miniere de material radioactiv, industria de armament, accidente nucleare, utilizarea industriala a izotopilor radioactivi - de ex., pentru defectoscopie etc.); 3.-agenti infectiosi : a.-virali:-in cursul hepatitei virale (indiferent de tipul de virus) s-a raportat aparitia insuficientei medulare globale, de cauza probabil disimuna, cu prezenta unitatilor imunologice in maduva hematopoietica, eventual a rozetelorimunologice - limfocite inconjurand precursorii hematopoietici; evolutia este fulminanta, cu mortalitate mare; -in unele cazuri de aplazie medulara s-a constatat prezenta virusului Epstein-Barr (al mononucleozei infectioase) in biopsiile medulo-osoase; SIDA; alte viroze; b-bacterieni :tuberculoza organelor hematopoietice; septicemii; c.-micoze sistemice; 4.-alte cauze care pot determina aparitia insuficientei medulare globale sunt : bolile endocrine ( tiroidiene; hipofizare; suprarenale); colagenozele, inclusiv fasciita difuza cu eozinofile (sd.Shulman) etc.

Abia dupa anamneza amanuntita si excluderea oricarui factor potential toxic, alergic, imunologic, din mediul exo-sau endogen al pacientului, se poate afirma existenta unei insuficiente medulare globale idiopatice. Termenul idiopatic ascunde , de fapt, imposibilitatea descoperirii, la un anumit moment, a factorilor si interrelatiilor complexe intre factorii de mediu si organism, care declanseaza boala. Aspect clinic : -debutul poate fi : -insidios, uneori la intervale mari de timp, dupa ce expuneerea la agentul incriminat etiologic a incetat(de ex., la benzen); -acut (expunere la radiatii ionizante, coloranti etc.) -tabloul clinic este definit de existenta pancitopeniei : -anemie; -infectii; -hemoragii, in conditiile in care NU se constata sindrom adeno-hepato-splenomegalic. -manifestarile asociate (din partea diferitelor organe si sisteme) sunt secundare triadei simptomatice mentionate ( anemie, infectii, hemoragii) sau agentului etiologic (de ex.,afectare hepatica secundara expunerii cronice la insecticide organoclorate). Date de laborator : -definitorie este pancitopenia de origine centrala: Hb sub 7g%, hematii in general normocrome, normocitare, sub 3 mil/mmc; leucocitele : sub 2.500/mmc, cu neutropenie (sub 1.500/mmc in valoare absoluta), trombocitele : sub 100.000/mmc. In cazul debutului insidios, fiindca organismul are timp sa se adaptaze la pancitopenie, pacientii se prezinta

cu valori extrem de reduse ale parametrilor mentionati : Hb 2-5g%; GA sub 1.000/mmc, trombocite 2.500-10.000/mmc ( Atentie ! sub 50.000 trombocite/mmc exista riscul mortii subite prin hemoragie cerebromeningee); -timpul de sangerare este moderat alungit, ca si retractia cheagului (din cauza plachetopeniei); ceilalti parametri ai coagularii sunt in limite normale; -fierul seric este crescut,capacitatea totala de saturare a siderofilinei este scazuta (siderofilina este saturata), feritina serica este crescuta, sideroblastii medulari sunt normali procentual sau crescuti; -incorporarea fierului marcat in maduva hematopoietica este scazuta, dar la nivel hepatic este crescuta ; durata de viata a hematiilor poate fi usor scazuta; uneori sechestratia splenica a hematiilor marcate este moderat crescuta; -protoporfirina libera eritrocitara este crescuta; -electroforeza hemoglobinei poate arata la copii valori crescute ale HbF(se presupune ca aparitia acesteia se datoreaza formarii unei clone eritrocitare continand Hb respectiva, cu intentie de compensare a anemiei severe in cadrul aplaziei medulare; -nivelul de eritropoietina este crescut; -in privinta leucocitelor, scaderea numarului se asociaza si cu modificari functionale intrinseci : anomalii de distributie ale granulatiilor, fosfataza alcalina leucocitara (FAL) crescuta etc. -maduva hematopoietica : punctia sternala releva amestec cu sange, rare elemente medulare (maduva saraca), iar daca se extrag grunji vizibili, acestia sunt grasosi; uneori se constata un procent crescut de limfocite mature; biopsia osoasa releva acelasi aspect : maduva hipocelulara, cu predominanta tesutului grasos, rare celule medulare si uneori , prezenta de limfocite, plasmocite, monocite. Se poate constatata un proces de fibroza mai mult sau mai putin extinsa (in raport de agentul cauzator : de ex.,radiatiile ionizante), dar fara neoosteogeneza(criteriu de diagnostic diferential fata de metaplazia mieloida cu mielofibroza). Daca se constata alternanta de zone hipocelulare/hipercelulare, se presupune existenta sau evolutia spre un sindrom mielodisplazic. Sideroblastii sunt procentual in limite normale sau crescuti. Studiile ultrastructurale releva in general semne severe de diseritropoieza si alterari structurale pe celelalte serii medulare. Diagnostic : a.-pozitiv: PANCITOPENIE + MADUVA SARACA, fara infiltratie cu elemente atipice; -clinic : NU se constata sindrom adeno-hepato-splenomegalic; b.-diferential: cu toate celelalte cauze de pancitopenie :

 punctia sternala exclude cazurile de hipersplenism (maduva este bogata), precum si infiltratia medulara cu celule straine (leucemii, limfoame, metastaze sau neoosteogeneza definitorie pentru metaplazia mieloida cu mielofibroza); anamneza , evolutia si datele specifice (bilirubina; rezistenta globulara; electroforeza hemoglobinei; determinarile enzimatice etc.)exclud crizele aplastice din anemiile hemolitice; aspectul clinic, prezenta anticorpilor specifici,eventual biopsia musculo-cutanata exclud eventualitatea unei colagenoze; studiile de imagistica (RMN )pot revela ariile de hipo- si hiperplazie medulo-osoasa (important pentru supravegherea trecerii spre un sindrom mielodisplazic sau leucemie. Evolutie: -risc de exitus : in primii doi ani, prin complicatiile pancitopeniei severe; daca pacientul supravietuieste acestui interval, organismul se adapteaza valorilor scazute ale parametrilor celulari si calitatea vietii este quasinormala pe durate indefinite; -in evolutie, pot sa apara sindroame mielodisplzice, leucemii acute, tumori solide ; -complicatii mai rar intalnite : anemii hemolitice; paraproteinemii; colagenoze; Prognostic : Grupul International de Studiu al Anemiei Aplastice (IAASG) precizeaza urmatoarele criterii in raport de care se stabileste prognosticul si implicit, strategia terapeutica : -in sangele periferic : 1.- neutrofile <500/mmc; 2.- trombocite <20.000/mmc 3.-reticulocite <1% -in maduva hematopoietica : 1.-hipocelularitate severa; 2.-hipocelularitate moderata, dar cu celulele hematopoietice <30% din celulele reziduale ale maduvei. Aplazia severa se defineste prin prezenta a cel putin 2 criterii din cele trei referitoare la sangele periferic +oricare din cele doua privind maduva hematopoietica.

Tratament.

Se recomanda : I.- tratamentul etiologic: -indepartarea cauzei: evitarea expunerii la agentul etiologic; II.-tratament patogenic: 1.-transplantul medular; 2.-tratamentul imunomodulator; 3.-tratamentul de stimulare hematopoietica; III.-tratament simptomatic: 1.-antianemic; 2.-antiinfectios; 3.-hemostatic. I.-Tratamentul etiologic : este esential, dar rareori posibil: fie ca agentul etiologic nu este cunoscut , fie ca nu se poate intrerupe expunerea (de ex.,in cazul poluarii radioactive a mediului ambiant). Daca aplazia medulara a fost determinata de arsenic, saruri de aur, plumb sau chiar in cazul unor izotopi radioactivi , se pot administra agenti chelatori : BAL, penicilamina, EDTA, dar rezultatele sunt indoielnice; II.-Tratamentul patogenic: 1.-Transplantul medular : este considerat terapia de electie in cazul insuficientei medulare globale. Indicatii de transplant : -aplazia medulara severa, -la care micromediul medulo-hematopoietic propriu este functional (adica, in comparatia lui Crosby,solul este bun, pentru ca altfel grefa nu prinde)si anume : -indicatii de rutina : -la bolnavi <50 ani si anume : -bolnavii <20 ani cu donor HLA-compatibil; -la bolnavii intre 20-50 ani cu anemie aplastica severa, daca au donor HLA-compatibil; -indicatii de disperare: -la bolnavii >50 ani, cu aplazie medulara forma severa, daca au donor HLA-compatibil (gemene monovitelin); -la orice bolnav, indiferent de varsta, indiferent de donor, daca aplazia medulara este severa si celelalte modalitati terapeutice au fost epuizate Tipuri de grefa utilizate in prezent: -daca este posibil, se prefera transplantul singenic (de la gemeni identici),; -in majoritatea cazurilor, se efectueaza insa transplant allogenic (de la donori HLA compatibili), cu: conditionare prealabila a primitorului (chimio+radioterapie, pentru evitarea rejetului grefei);

 izolarea in mediu steril a primitorului , in camere cu flux de aer laminar; conditionarea post-transplant a primitorului , pentru: -evitarea rejetului de grefa; -evitarea reactiei de grefa-contra-gazda: iradierea sangelui care va fi folosit pentru transfuziile ulterioare (pentru evitarea reactiei de grefa-contra-gazda); tratament cu globulina anti-timocitara, alternand cu ciclosporina , eventual ciclofosfamida si methotrexate ; -mai recent, s-a efectuat cu succes transplant de maduva hematopoietica de la donori incompatibili HLA. Programul este in studiu; -transplantul de celule-stem din sangele cordonului ombilical, de la donori incompatibili HLA, a dat rezultate favorabile; programul este de asemenea in studiu; Posibilitati de esec : -rejetul grefei; -reactia de grefa-contra-gazda (acuta sau cronica); -exitus prin complicatii precoce : infectii, hemoragii; ATENTIE ! Optiunea pentru transplant trebuie efectuata imediat ce pacientul a fost diagnosticat, pentru ca, daca se preconizeaza efectuarea transplantului ,se vor evita transfuziile (cresc riscul rejetului de grefa ); Rezultatele transplantului medular : -la bolnavii netransfuzati in prealabil : la 80% din cazuri se obtine supravietuire de durata; -la bolnavii transfuzati inainte de medulogrefa : in 60-75% din cazuri se obtine supravietuire de durata; 2.-Tratamentul imunomodulator : -sanse de succes : in aplazia medulara cu patogenie disimuna ( cf. comparatiei lui Crosby, prezenta daunatorilor ); -se utilizeaza : -globulina antitimocitara (ATG): 15 mg/Kgc/zi x 10 zile; se administreaza in perfuzie i.v.,in 500 ml. ser fiziologic, pe durata a 46 ore, zilnic(timp de 10 zile consecutive); efecte secundare posibile : reactii alergice (pana la soc anafilactic), trombocitopenie, evolutia in timp spre hemoglobnurie paroxistica nocturna, sindroame mielodisplazice ,leucemie acuta mieloblastica; reactiile alergice pot fi evitate daca se administreaza concomitent Prednison 40 mg /m2/zi incepand din ziua a VII-a de la introducerea ATG, pana in ziua a X-a de tratament cu ATG. Corticoterapia se poate continua ,de fapt, cat timp persista reactiile de tip alergic;

-ciclosporina : actioneaza ca imunomodulator T-limfocitar. Se administreaza in doza de 5-10 mg/Kgc/zi, per os, singura sau in asociere cu ATG; -corticoterapia: tratatele recente nu mentioneaza utilizarea corticoterapiei , decat ca metoda istorica de tratament, datorita efectelor sale secundare (in special: facilitarea infectiilor si riscul hemoragiilor digestive la un pacient si asa supus celor doua riscuri vitale, prin natura bolii).In cazul in care transplantul medular este limitat prin indicatii si cost, iar costul limiteaza de asemenea utilizarea ATG sau ciclosporinei, se recomanda administrarea de Prednison 1 mg/Kgc/zi oral timp de cel putin trei saptamaniu, cu supravegherea si tratamentul eventualelor complicatii; daca se obtine raspuns terapeutic, se poate proceda la reducerea dozei si administrarea discontinuu, in pulsurisaptamanale (de ex., 2 sau 3 zile pa saptamana si restul pauza), sau , in cazul reaparitiei citopeniilor severe, o data la doua zile, timp indefinit. In raport de posibilitati, se poate recurge la administrarea i.v. a corticoizilor retard(Dexamethasone etc.); -imunosupresoarele din categoria citostaticelor: sunt contraindicate datorita riscului agravarii pancitopeniei. Exceptie : derivatii de Vinca Rosea (in special Vincristina), care se pot administra dupa schema utilizata in Purpura trombocitopenica imunologica (0,5 mg in perfuzie in solutie salina, 20 min., o data la 4 sau 7 zile, cu supravegherea stricta a hemoleucogramei). Se tenteaza acest tratament atunci cand exista dovezi morfologice ale patogeniei autoimune a insuficientei medulare globale (adica, prezenta unitatilor imunologice in maduva hematopoietiuca sau/si infiltrarea cu mononucleare a tesutului medular). Se prefera derivatii de Vinca Rosea pentru ca , se pare, asociaza efectul imunosupresor cu stimularea productiei de plachete la nivel; central; 3.-tratamentul de stimulare hematopoietica : se recurge la acesta in cazul pacientilor acare nu pot beneficia de transplantul medular, deci in cazurile in care aplazia medulara se datoreaza deficientelor celulelorstem(in comparatia lui Crosby: semintele sunt putine sau proaste calitativ). Se recomanda : -pentru PN :factorul recombinant uman de stimulare a coloniilor granulocito-macrofagice (rhGM-CSF)- dupa schema utilizata in leucemiile acute; - pentru GR (eritrocite): - eritropoietina (in administrare saptamanala sau lunara) -tratamentul cu androgeni : dozele si preparatele utilizate variaza, iar absenta raspunsului terapeutic la o anumita forma de testosteron impune utilizarea alteia, la care se poate ,eventual, ca pacientul sa raspunda. Se prefera administrarea orala, intrucat plachetopenia contraindica

administrarea in injectii i.m. De ex. : se poate administra metil-testosteron, testosteron propionat sau oximetholon 1-2 mg/Kgc/zi, timp de 3-6 luni. S-a observat : cresterea numarului de reticulocite (la 4-6 saptamani) si uneori, cresterea numarului de granulocite si a trombocitelor. Efectele secundare hepatice limiteaza insa utilizarea androgenilor; -pentru trombocite : trombopoietina sub forma de cp.sau inj. s.c. -iesit din uz : tratamentul cu Carbonat de Litiu : actioneaza similar factorului de stimulare a coloniilor granulocito-macrofagice; doza utilizata : 500-600 mg/zi; nu se administreaza in caz de insuficienta renala, afectare hepatioca (sd.de hepatocitoliza sau insuficienta hepatica) si in cazul tulburarilor grave de ritm sau conducere; supravegherea tratamentului se efectueaza prin determinarea retentiei azotate, sindroamelor biologice hepatice si ECG saptamanal. In general, raspunsul terapeutic apare ,in medie, la 1021 de zile. Daca nu se constata ameliorare hematologica dupa acest interval, nu este oportuna comntinuarea tratamentului; III.-Tratamentul simptomatic: 1.-tratmentul anemiei: se poate administra acid folic, eventual vit. B12(dar in general vit.B12 in ser este crescuta); nu se recomanda terapia martiala , intrucat fierul este normal sau crescut in ser, sideroblastii sunt normali procentual, iar eventualele transfuzii aduc o cantitate importanta de fier (risc de hemosideroza/hemocromatoza); -terapia substitutiva cu preparate de sange: indiferent de tipul de preparat, se vor administra transfuzii numai pentru depasirea unui impas biologic, (adica : sangerare de importanta vitala sau sindrom hemoragic cutaneo-mucos generalizat; infectii ; anemie severa, manifestata clinic prin angor anemic, galop ventricular, tulburari de ritm cardiac, insuficienta circulatorie cerebrala) nu pentru cosmetica hemoleucogramei, datorita : -riscului alergic cu accentuarea consecutiva a citopeniilor; -aparitia in timp a intolerantei la sangele izogrup-izoRh datorita sensibilizarii la subgrupele donatorilor, pentru care este incompatibil; -riscului de inhibare pasiva a hematopoiezei; -riscului de hemosideroza/hemocromatoza; -riscului insuficientei cardiace acute. Se prefera, in raport de posibilitati, administrarea diferentiata a preparatelor de sange , respectiv : masa eritrocitara; preparate plachetare; preparate granulocitare. Bolnavii care vor fi supusi transplantului medular NU vor efectua transfuzii; 2.-tratamentul infectiilor: se asociaza antibioterapie cu spectru larg, in asociere cu antifungice si transfuzie de granulocite,cf. schemelor utilizate in tratamentul leucemiilor acute. Majoritatea infectiilor provin din exacerbarea florei microbiene proprii a pacientului. Ca regula generala,

utilizarea profilactica a antibioticelor este controversata si se considera a fi inutila sau/si riscanta (se selecteaza clone microbiene rezistente la tratament). In schimb, orice puseu febril peste 38 oC cu durata peste doua ore si care nu este expresia unei reactii alergice impune introducerea tratamentului cu antibiotice, concomitent cu : -examen imagistic pulmonar, abdominal , eventual al SNC in raport cu simptomatologia; -hemoculturi, urocultura, examen de sputa, exsudat faringian, -supravegherea cateterelor, inlocuirea acestora si cultura din varful cateterului (cu antibiograma); Se prefera, in raport de gravitatea simptomatologiei, administrarea unei cefalosporine de generatia a treia, singura sau in asociere cu aminoglicozide, antifungice si Metronidazol , cu modificarea eventuala a schemei, in raport de raspunsul terapeutic , antibiograma si eventuale efecte secundare; 3.-tratamentul sd.hemoragice; in raport de gravitatea sd.hemoragic, se procedeaza la perfuzii cu Etamsilat f.VIII/zi, Fitomenadion f.IV/zi, vit. C 1 g/zi, Acid tranexamic (Exacyl) in administrare orala sau in perfuzie, eventual concentrat plachetar si terapie substitutiva cu masa eritrocitara. Medicatia mentionata acopera punctele strategice : vasul, factorii de coagulare dependenti de vit.K (eventual, se poate suplimenta tratamentul cu administrare de f.VIII), precum si stabilitatea cheagului; Splenectomia: odata cu introducerea transplantului medular si terapiei imunomodulatoare, splenectomia nu se mai utilizeaza in tratamentul aplaziei medulare. Evolutie si prognostic post-terapeutic : raman incerte. Grupuri mari de studiu arata ca utilizarea transplantului medular ofera rezultate similare terapiei imunosupresoare sau de stimulare hematopoietica (in special cu androgeni). Ameliorarea prognosticului poate surveni prin adaptarea tratamentului la patogenia specifica fiecarui caz in parte, dar dezideratul este mai mult teoretic decat practic, pentru ca: -nu se poate stabili cu certitudine care compartiment medular este afectat sub aspect patogenic; -unul si acelasi agent etiologic poate determina afectarea pe multiple planuri a maduvei hematopoietice, la acelasi pacient.