1

Hipertermia malign
Constantin Bodolea
1
, Natalia Hagau
1
, Leonard Azamfrei
2
,
Ioana Grigoras
3
, Dorel Sandesc
4
Defnitie
Hipertermia malign (HM) este o afeciune a fbrei musculare scheleti-
ce cu determinism farmacogenetic, aprut la indivizi susceptibili, expui
la anumii ageni anestezici considerai triggeri i care induc o eliberare
masiva intramioplasmatica de ioni de calciu de la nivelul reticulului sarco-
plasmatic.
Incidena HM
Incidena este scazut, chiar n prezena succinilcolinei, find 1:15.000 de
copii i adolesceni sau 1:40.000-150.000 la aduli, si chiar mai scazut, de
1:250.000, cnd este utilizat numai volatilul ca i agent anestezic. Incidenta
hipertermiei maligne n Romnia nu este cunoscut.
Factorii de risc ai HM
Susceptibilitatea unei persoane de a dezvolta HM trebuie meninut chiar
n condiiile unei anestezii anterioare fr complicaii. Susceptibilitatea tre-
buie bnuit dac o rud de gradul nti a dezvoltat un episod hipertermic
legat de o anestezie generala n antecedente.
Diagnosticul tiinifc defnitiv de susceptibilitate la a dezvolta HM este
obinut prin testul genetic de evideniere a mutailor genetice (peste 170
de variante dintre care 29 mutaii cauzative) ale receptorului de tip 1 de

1
UMF Iuliu Haieganu Cluj Napoca
2
UMF Targu Mures
3
UMF Iasi
4
UMF Timisoara
Recomandari Societatea Romn de ATI (SRATI) 2009
2
ryanodin (RYR1) sau prin test pozitiv de contractur muscular la cofeina
halotan (realizabil n USA) sau test de contractur in vitro (realizabil n Euro-
pa). Deoarece efectuarea oricror dintre aceste teste este foarte costisitoare,
realizabil doar n puine centre performante, iar recent au fost identifcate
noi mutaii genetice care nu benefciaz de teste curente, este recomandabil
ca susceptibilitatea la HM s fe investigat la pacienii cu risc nalt i la cei
cu diferite suferine musculare care au dezvoltat intraanestezic cel puin
una dintre manifestrile nalt sugestive de HM (febr,tahicardie,episoade de
hipercapnie i/sau hiperpotasemie).
Tabelul 1. Factori triggeri ai HM
Medicamente trigger pentru
hipertermia malign
Medicamente sigure, neimplicate n
producerea hipertermiei maligne
Volatile inhalatorii
Halotan,
Izofuran
Enfuran
Sevofuran
Desfuran
Protoxid de azot
Narcotice
Benzodiazepine
Barbiturice
Propofol
Ketamina
Miorelaxante nedepolarizante
Anticolinesterazice i anticolinergice
Anestezice locale
Antiinfamatoare non-steroidiene
Calciu i magneziu
Miorelaxante depolarizante
Succinilcolina
Blocanii canalelor de calciu??
Cteva categorii de afeciuni sau manifestri asociaz cu un risc variabil
de HM:
a. Central Core Disease: miopatie autozomal dominant manifest din
copilarie caracterizat prin hipotonie i oboseal muscular proximal.
(Suferina se asociaz cu risc crescut de HM).
b. Miotonii distrofce (Asociaz risc sczut de HM)
a. Tip 1 (boala Steinert)
b. Tip 2 (miopatie miotonic proximala, distrofe miotonica proximala)
c. Miotonii nondistrofce. (Asociaz risc sczut de HM)
a. disfuncii ale canalului de Clor: miotonia congenita, boala Thomsen,
boala Becker.
b. disfuncii ale canalului de Natriu: Paralizia periodic hiperkaliemic,
3
Paramiotonia congenital, miotonia agravat de potasiu (care include 3
entiti: miotonia fuctuans, miotonia permanens i miotonia acetazo-
lamid sensibil)
c. disfuncii ale canalului de Calciu: Paralizia peiodic hipokaliemic
d. Sindromul King Denborough (Risc crescut de HM)
e. Osteogeneza imperfecta (Risc crescut de HM)
f. Rigiditatea maseterian indus de succinilcolina (RMIS): apare n 1% la
copii anesteziai cu halotan (i probabil orice alt volatil) i succinilcolin.
Incidenta HM este de 15 %, iar biopsia muscular arat o susceptibili-
tate pentru HM de 50% dup RMIS. In prezena RMIS se recomand
urmtoarea conduit:
a. Pentru operaiile elective se ntrerupe anestezia i pacientul este in-
vestigat n direcia unei susceptibiliti la HM
b. Pentru operaiile de urgen se continu anestezia cu ageni aneste-
zici considerai non-trigger pentru HM, la sfritul interveniei paci-
entul este monitorizat in terapie intensiv deoarece rabdomioliza apare
frecvent la pacienii care dezvolt RMIS. Pacientul este investigat n cel
mai scurt timp n direcia unei susceptibiliti la HM.
Distrofa muscular Duchenne i Becker, afeciuni cauzate de mutaii
recesive legate de cromozomul X, caracterizate prin pierderea total sau
parial a integritii sarcolemice, au fost socotite ca find factori de risc
semnifcativi pentru apariia HM.
Recent se consider c pacienii purttori ai acestor defecte nu prezin-
t o susceptibilitate mai mare dect populaia general de a dezvolta HM,
dei expunerea lor la anestezicele volatile poate induce complicaii cardiace
i mai degrab manifestri asemntoare HM (caracterizate n special prin
rabdomioliz intra sau postoperatorie).
n schimb, administrarea de succinilcolin acestor pacieni, se soldeaz
frecvent cu oprire cardiac indus de hiperpotasemie.
Anumite operaii sunt asociate de asemena cu un risc crescut de HM:
ortopedie (corecia unor disjuncii, dislocri articulare), chirurgie oftalmolo-
gic (strabism, ptoz palpebral), ORL (palatoschizis, tonsilectomie, adenio-
dectomie), chirurgie dentar.
Orice istoric familial de eveniment anestezic, febr inexplicabil, contrac-
tur patologic, trebuie sa trezeasc suspiciunea unei crize de HM si oblig
la investigaii suplimentare n aceast direcie.
4
Fiziopatologia crizei de HM
Din punct de vedere patogenetic, n HM defectul primar este localizat la
nivelul sarcolemei fbrei musculare striate, mai precis la nivelul receptorului
de ryanodin (RYR1), defect transmis genetic autosomal dominant n leg-
tur cu locusul 13.1 de pe cromozomul 19q. Cu toate acestea, studii recente
demonstreaz c o mare parte dintre pacienii cu HM au un receptor RYR1
integru funcional, iar anormalitile electrofziologice ale calciului intrami-
ocitar pot f datorate altor cauze, precum anomalii ale metabolismului aci-
zilor grai i fosfatidil-inozitolului din structura sarcolemic, sau disfunctiei
altor canale ionice precum cel de sodiu.
Expunerea muchiului scheletic la agenii trigger (Tabelul 1) induce o
eliberare masiv de ioni de calciu din reticulul sarcoplasmic, cu creterea
concentraiei intracitoplasmatice, prelungirea procesului de excitaie-con-
tracie, care pe plan clinic se caracterizeaz prin contractur muscular
prelungit, consum metabolic exacerbat, ischemie muscular, metabolism
anaerob prin decuplarea fosforilrii oxidative, hiperproducie de bioxid de
carbon. Contractura muscular prelungit i masiv este rspunztoare de
producerea de cldur i hipertermie pn la peste 42C. Distrucia masiv a
miocitelor ca urmare a ischemiei prelungite induce un sindrom de rabdomi-
oliz sever cu eliberarea in circulaie a ionilor de potasiu, calciu, a compo-
nentelor enzimatice celulare precum creatinin kinaza i mioglobina.
Manifestrile clinice ale HM
n funcie de momentul apariiei manifestrilor clinice sunt descrise 3 for-
me de manifestare ale HM: fulminant (supraacut), intermediar i tardi-
v.
Tabelul 2. Forme de manifestare
Foma clinic Semne clinice Modifcri ale variabilelor
monitorizate
Modifcri biou-
morale
Fulminant Spasm maseterian
dup succinilcolin
Inefciena calcei
sodate
Inclzirea rapid a
calcei sodate
Tahicardie, Aritmii
Hipertermie
Creterea end tidal CO
2
Tahicardie
Aritmii (extrasistole ventri-
culare)
Unde T nalte pe ECG
Creterea temperaturii
centrale
Desaturarea hemoglobinei
n O
2
Creterea PaCO
2
Acidoz metaboli-
c i respiratorie
Hiperpotasiemie

Intermediar Febr
Cianoz
Snge nchis la
culoare n plaga
operatorie
Tahicardie, Aritmii
Tahicardie
Aritmii (extrasistole ventri-
culare)
Unde T nalte pe ECG
Creterea temperaturii
centrale
Hipoxemie
Hiperpotasiemie
Tardiv Contractur mus-
cular
Sngerare prelungit
Urin nchis la
culoare
Oligurie, Anurie,
Aritmii
Aritmii (extrasistole ventri-
culare)
Unde T nalte pe ECG
Creterea creatin
kinazei, lactat
dehidrogenazei i
aldolazei
Mioglobinurie
Hiperpotasiemie
Tabloul clinic al HM include manifestri de hipermetabolism, hiperactivi-
tate simpatoadrenergic, rabdomioliz i hipertermie.
Tabelul 3. Tabloul clinic al HM
Hipermetabolism
Creterea produciei de CO
2
Creterea consumului de O
2
Scderea SvO
2
Acidoza metabolic si respiratorie
Cianoz
Marmorare tegumentar
Creterea activitatii simpatice
Tahicardie
Hipertensiune
Aritmii
Manifestri de afectare muscular
Spasm maseterian
Rigiditate generalizat
Creterea creatin kinazei
Hiperpotasiemie
6
Hipersodemie
Hiperfosfatemie
Mioglobinemie
Mioglobinurie
Hipertermie
Febr (crestere de 2-5C/or)
Transpiraii
Diagnosticul pozitiv al HM
Se realizeaz pe seama tabloului clinic de HM. Daca pacientul supravie-
uiete unui episod inechivoc de HM este considerat nalt susceptibil pentru
viitoare episoade de HM. Dac diagnosticul de HM este ndoielnic dar exist
suspiciuni, pacientul este supus biopsiei musculare urmate de testul de con-
tractur la cafein halotan sau testului de contractur in vitro.
Att protocolul European ct i cel Nord American defnesc testul pozitiv
de contractur la cafein prin apariia contracturii musculare de peste 0,2g
n prezena unei concentraii de cafein de 2 mmol/L. Protocolul European
defnete testul pozitiv de contractur la halotan prin dezvoltarea unei ten-
siuni mai mari de 0,2g n prezena unei concentraii de halotan de 0,5%, 1%
i 2%. Protocolul Nord American consider testul la halotan pozitiv dac
tensiunea muscular atinge 0,2-0,7g n prezena unei concentraii de ha-
lotan de 3%.
n accepiunea protocolului European att testul pentru cafein ct si cel
pentru halotan trebuie s fe pozitive pentru a defni starea de susceptibi-
litate a pacientului pentru apariia HM. Pozitivarea numai a unuia dintre
teste ncadreaz pacientul ca find cu risc echivoc de a dezvolta HM.
Conform protocolului Nord American, pozitivarea oricruia dintre teste
ncadreaz pacientul n categoria de susceptibil pentru a dezvolta HM.
Testul de cafein halotan poate avea o rat de rezultate fals pozitive la
10-20% dintre pacienii investigai, dar rata rezultatelor fals negative este
aproape nul.
Diagnosticul diferenial al crizei de HM
Elementele clinice comune HM i altor suferine care trebuie difereniate
sunt hipertermia, contractura muscular, manifestri de hipermetabolism i
manifestri hemodinamice.
7
Tabelul 4. Diagnostic diferential HM
Manifestarea clinic Caracteristicile clinice
1.Sindromul neuroleptic malign
2.Criza tireotoxic
3.Criza de feocromocitom
4.Sepsis
5.Hipertermia indusa de medicamente
Sidromul serotoninergic

6.Hipertermia indus de suprainczirea din
sli de operaie
7.Hipertermie de cauze neurologice centrale
Indus de ageni antidopaminergici sau
retragerea agonitilor dopaminergici. Debut
insidios, manifestri disautonomice, de la
forme uoare la forme severe.
Tratament prin reintroducerea terapiei de
baz, miorelaxante, dantrolene, tratament
suportiv.
Manifestari hemodinamice severe, hiperter-
mie, hipopotasemie, apariie postoperatorie
Menifestri hemodinamice severe, rareori
creterea temperaturii.
Semne de SIRS la care se adaug un focar
infecios decelabil sau nedecelabil.
Sindromul serotoninergic (hipertermie,
confuzie, frison, transpiraii, mioclonii,
manifestri induse de combinaia ntre me-
dicaie inhibitoare de monoaminooxidaz i
petidin sau inhibitori selectivi de recaptare
ai serotoninei). Administrarea de medica-
mente ilicite (ectasy, cocain, amfetamine,
fenilciclidine, LSD
Malfuncionarea ventilatoarelor, umidifca-
toarelor, blanketelor i lmpilor de inclzire.
Leziuni neurologice de trunchi cerebral sau
hipotalamus
Tratamentul crizei de HM
Urmtoarele msuri trebuie luate de maxim urgen:
Tabelul 5. Tratamentul crizei de HM
Msura efectuat Comentariu
1.ntreruperea administrrii de volatil i
succinilcolin. Se solicit ajutor!!!
2.Hiperventilaie cu oxigen 100%
Circuitele anestezice i calcea sodat trebuie
nlocuite pentru a elimina orice sursa supli-
mentar de gaz anestezic volatil i a crete
capacitatea adsorbant de CO
2
. Intervenia
chirurgicala trebuie amnat sau terminat
ct mai repede cu putin.
Creterea volum minutului de 2-3 ori permi-
te exhaustarea CO
2
sub controlul capnome-
tric sau al gazometriei sanghine.
8
3.Administrare de bicarbonat de sodiu
4.Administrare de dantrolene
5.Instituirea de msuri de rcire
6.Tratamentul hiperpotasemiei severe
7.Tratamentul hipotensiunii sau tulburrilor de ritm
8.Monitorizare invaziv arterial i venoas
central
9.Monitorizarea debitului urinar i a probelor
biologice (analiza gazelor de snge, electro-
lii, enzime de citoliz i rabdomioliz, probe
de coagulare)
10.Contacteaz i consult centrele speciali-
zate n diagnosticul i tratamentul HM
Bicarbonat de sodiu 1-2 mEq/kg n scopul
combaterii acidozei metabolice severe.
Dantrolenul (derivat de hidantoin care
favorizeaz legarea ionului de calciu de
receptorul de ryanodin) se administreaz
intravenos n doze iniiale de 2,5 mg/kg
repetate la intervale de 5-10 min., pn la
reversarea dezordinilor metabolice, dar nu
peste o doz total mai mare de 10 mg/kg.
Dantrolenul poate f repetat n doz de 1-2
mg/kg/zi n doze divizate la 4 ore n urma-
toarele 1-3 zile, i apoi continuat per os dac
este n continuare necesar
Dantrolenul este condiionat n facoane de
20 mg si trebuie dizolvat n ap distilat (20
mg dantrolene la 60 mL ap distilat).
Msurile se iniiaz la o temperatur intern
peste 39 C i sunt oprite la scderea tempe-
raturii centrale sub 38,5 C.
Msurile externe (aplicaii pe tegumente)
sau interne, (irigarea stomacului i a vezicii
urinare cu lichide reci sau intravenos 15 mL/
kg soluie salin administrat n 10-15 min )
sunt de obicei efciente dar uneori sunt ne-
cesare msuri mai complexe precum rcirea
prin dializ sau by-pass cardiopulmonar.
Administrarea de glucoz i insulin (10
uniti Insulin cristalin n 250 mL glucoz
10%), calciu gluconic (administrat numai ca
ultim soluie n hiperkalemia ameninttoare
de via!!), beta-agonist adrenergic.
Administrarea de inotropice sau antiaritmice
Permite recoltarea frecvent (se recomand
la fecare 15 minute) a probelor biologice i
optimizarea statusului fuidic, administrarea
de catecolamine, etc.
Se urmrete realizarea unei diureze de 2
mL/kg /or prin administrarea de furosemid
0,5-1 mg/kg sau/ i manitol 0,3 g/kg (de no-
tat faptul c dantrolenul mai conine 0,15g
manitol per mg substan activ).
Specialiti contactabili permanent, consult on line. Te-
lefon 1-800-644-9737, Contact online www.mhaus.
org pentru USA sau www.emhg.org pentru Europa.
0
n perioada postmergtoare crizei de HM pacienii vor f transpui in te-
rapie intensiv pentru minimum 72 ore pentru monitorizare intensiv a
funciilor vitale, tratamentul de prevenie al recderilor episoadelor de HM,
corectarea tuturor dezechilibrelor hidrice, ionice, coagulrii, disfunciilor de
organ (renale!!).
Recomandri privind tehnica anestezic la pacienii susceptibili la HM
Exist 3 circumstane anestezice care pot ridica difculti legate de riscul
unui episod de HM.
a. Pacient cu un episod anterior de HM cruia i-a supravieuit i care ur-
meaz s fe operat.
b. Pacient susceptibil de a dezvolta HM i care necesit anestezie pentru
biopsie muscular n vederea efectuarii testelor de contractur muscu-
lar
c. Gravid care necesit seciune cezarian, purttoare al unui copil cu
tat susceptibil pentru HM.
n oricare dintre cele 3 situaii, aplicarea unei tehnici de anestezie de
conducere este sigur. n situaia necesitii anesteziei generale, se va evita
utilizarea oricruia dintre agenii volatili (cu excepia protoxidului de azot)
i a succinilcolinei. Utilizarea unei tehnici de anestezie total intravenoas
este sigur.
Recomandrile privitoare la managementul gravidei purtatoare de copil
al crui tat este MS susceptibil, se refer la perioade distincte ale sarcinii,
dup cum urmeaz:
a. nainte de perioada travaliului susceptibilitatea HM a ftului poate
f investigat prin teste genetice facilitate de amniocentez. Hotrrea
acestei investigaii va f luat prin consult interdisciplinar incluznd me-
dicul ginecolog, anestezist i un expert n probleme de HM sau membru
al Societilor de HM din USA sau Europa.
b. Managementul anestezic din perioada travaliului impune respectarea
acelorai principii: evitarea medicaiei trigger pentru HM, administra-
rea oricrei anestezii locoregionale, de conducere sau blocuri centrale,
utilizarea anesteziei generale cu o tehnic intravenoas total (TIVA).
Monitorizarea gravidei i a ftului este cea standard, cu recomandarea
monitorizrii temperaturii centrale la gravid. Nu se administreaz dan-
trolen proflactic. Dac se impune inducie n secven rapid, se prefe-
ra rocuronium, iar cind acesta este contraindicat, se poate administra
chiar i succinilcolin, care nu traverseaz bariera placentar dect n
cantiti nesemnifcative. Dup clamparea cordonului ombilical se poa-
10
te administra mamei orice agent volatil. Dac este necesar relaxarea
uterului nainte de delivren, se poate administra n siguran nitrogli-
cerin 250 g IV, sau terbutaline 2,5 mg SC.
c. Dup delivren se recolteaz o prob din sngele ombilical al ftului
n scopul analizei genetice a susceptibilitii la HM.
BIBLIOGRAFIE
1. Gurnaney H, Brown A, Litman RS. Malignant hyperthermia and Muscular Dystrophies. Anaesth Analg
2009;109:1043-48.
2. Benca J, Hogan K. Malignant Hyperthermia, Coexisting Disorders, and Enzymopathies :Risks and Manage-
ment Options. Anaesth Analg 2009;109:1049-53.
3. Ali SZ, Taguchi A, Rosenberg H. Malignant hyperthermia. Best Practice & Research Clinical Anaesthesio-
logy 2003;17: 519533.
4. Brandom BW. In Malignant Hyperthermia. Smiths Anesthesia for Infants and Children. Motoyama EK,
Davies PJ, 7th Ed., Mosby Elsevier 2006, p.1015-1031.
5. Rosenberg H, Davis M, James D, Pollock N, Stowell K. Malignant hyperthermia. Orphanet Journal of Rare
Diseases.2007;2:21-35.
6. Pediatric Anaesthesia In Clinical Anesthesology.(red) Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ, 4th ed.2, Lange
Medical Books/Mc Graw-Hill 2006;922-950.
7. Strazis KP, Fox AW. Malignant hyperthermia: a review of published cases. Anesthesia and Analgesia
1993;77: 297304.
8. Abecassis P, Aidan K, Baujard C, et al. Hypertermie maligne. In Protocoles 2004 Anesthesie, Reanimation,
Urgences. Benhamou D (red). 10th Edition, Mapar Paris, 2004, p.234-235.
9. Guidelines for the Management of a Malignant Hyperthermia Crisis. AAGBI 1998.
10. Hopkins PM. Malignant Hyperthermia: advances in clinical diagnosis and management. British J Anaesth
2000;85(1):118-128.
11. Hussein A. Thermal disorders. In OHs Intensive Care Manual. Bersten AD, Soni N, E Oh T, 5th Edition,
Butherworth Heinemann 2003, p.767-769.
12. Mills SL, Maguire SL, Barker JM. Malignant Hyperthermia. In The Clinical Anaesthesia. Viva Book. First
Edition, GMM London 2002, p.89-91.
13. Trevor AJ, White PF. General Anesthetics. In Basic &Clinical Pharmacology. Katzung BG (red).9th Edition,
Mc Graw-Hill, 2004, p.410-411.
14. Nanson JK, Seikh A. Anaesthesia for emergency cesarean section in a parturient with bleeding placenta
praevia and a potentially malignant hyperthermia-susceptible fetus. Int J Obst Anesth 2000; 9:276-78.
15. Stowell K, Pollock N, Langton E. Perinatal diagnosis of malignant hyperthermia susceptibility. Anaesth
Intensive Care 2007;35:454-55.
16. www.mhaus.org
17. www.emhg.org