5.

- ANTIDOTO PARA UNA SOBREDOSIS DE INSULINA

En vista de que las metas de tratamiento de la diabetes mellitus tanto 1 como 2 son cada vez ms estrictas, el evento adverso ms frecuente de estas intervenciones es la hipoglucemia. Es por lo anterior que el conocimiento detallado de los mecanismos fisiopatolgicos, de la presentacin clnica y del tratamiento de la hipoglucemia que ocurre en el contexto del uso de agentes antidiabticos e hipoglucemiantes es de vital importancia para la prctica clnica cotidiana. En esta revisin se analiza la fisiologa glucorreguladora, y en ese marco, la farmacotoxicidad de los distintos compuestos disponibles para el tratamiento de la diabetes. Los frmacos para el tratamiento de la diabetes mellitus, algunos productos herbales y algunas enfermedades pueden causar hipoglucemia. Los frmacos usados en el tratamiento de la diabetes mellitus incluyen a la insulina y a los medicamentos orales. Los agentes orales antidiabticos se dividen en dos grupos: por un lado, los hipoglucemiantes como las sulfonilureas, y las meglitinidas y por otro, los antihiperglucemiantes como las biguanidas, los inhibidores de la glucosidasa, la exenatida, los inhibidores de la dipeptilpeptidasa-4 (DPP-4) y las glitazonas. Estos medicamentos tienen el potencial de causar varios efectos txicos especficos adems de la hipoglucemia. Existen otros frmacos no usados en el tratamiento de la diabetes que pueden asociarse con hipoglucemia. La intoxicacin por frmacos hipoglucemiantes puede ser el resultado de administracin desapercibida, sobre-tratamiento, envenenamiento autoinfligido o intento homicida. Los errores de prescripcin de la dosis y trastornos metablicos intercurrentes son los principales elementos de la intoxicacin no intencional. Es difcil conocer la incidencia de toxicidad causada por agentes hipoglucemiantes por varias razones. En Latinoamrica no existe un adecuado reporte ni la infraestructura para la confirmacin de los casos. En Estados Unidos los reportes de los centros de intoxicacin de los hospitales y centros de referencia subestiman el nmero real de exposiciones y la confirmacin de la intoxicacin no es realizada en la mayora de los casos. En el Reporte Anual del 2004 de la Asociacin Americana de Centros de Envenenamiento se documentaron 13,682 casos de envenenamiento relacionado a medicacin antidiabtica, 10,276 por hipoglucemiantes orales y 3,366 por insulina. El nmero de muertes para todos los grupos de antidiabticos fue de 39. LA METFORMINA, o el preparado comercial clorhidrato de metformina, es un frmaco antidiabtico de aplicacin oral del tipo biguanida.2 Se utiliza comnmente en el tratamiento y la prevencin de la diabetes mellitus tipo 2, tambin conocida como diabetes no insulinodependiente, particularmente en pacientes con sobrepeso, as como en nios3 y personas que presentan una funcin renal normal. Se indica por s sola como adyuvante del ejercicio fsico y

la dieta en pacientes cuya hiperglicemia no puede ser controlada slo con modificaciones en la dieta.2 La metformina es tan efectiva reduciendo los niveles elevados de glucosa en sangre como las sulfonilureas, las tiazolidinedionas y la insulina.4 A diferencia de muchos otros antidiabticos, por si sola, la metformina no produce hipoglucemia. La metformina tambin reduce los niveles de LDL y triglicridos circulantes en la sangre y puede ayudar a perder peso. 5 Para el ao 2009, la metformina era uno de dos antiglicemiantes orales que pertenecen a la lista modelo de medicamentos esenciales de la Organizacin Mundial de la Salud, junto con la glibenclamida,6 y es el nico medicamento conocido capaz de prevenir las enfermedades cardiovasculares asociadas a la diabetes.7 No se recomienda sobrepasar los 2,0 g de metformina al da. Para evitar al mximo las reacciones adversas se indica la metformina a dosis bajas y consumirla durante las comidas. Algunos preparados comerciales combinan la metformina con clorpropamida o nateglinida.

Mecanismo de accin
La metformina es un antihiperglicemiante pero no acta como hipoglicemiante por lo que no produce hipoglucemia.19 El mecanismo exacto por el cual la metformina acta en el tratamiento de la diabetes es incierto, a pesar de sus beneficios teraputicos ampliamente conocidos. La metformina no afecta la secrecin del pncreas, sin embargo, no es activa en ausencia de la insulina.19 Parece ser que acta principalmente reduciendo la gluconeognesis y la glucogenolisis heptica, pero tambin reduce la absorcin de glucosa por parte del tracto gastrointestinal a la vez que incrementa la sensibilidad a la insulina por medio del aumento en la utilizacin de la glucosa por parte de tejidos perifricos,19 al aumentar la actividad IP3 quinasa del receptor de insulina.20 El paciente diabtico promedio con diabetes tipo 2 tiene un ritmo de gluconeognesis tres veces mayor a lo normal, y aparentemente la metformina reduce sta situacin en ms de un tercio.21 La metformina no es metabolizada, sino que se excreta en la orina con un tiempo medio de eliminacin de 6,2 horas. El consumo de este medicamento por parte de las mujeres que sufren trastornos ovulatorios, provoca una prdida de peso, as como una mejora tanto en la ovulacin como en la fertilidad, una disminucin en la tasa de abortos y de diabetes gestacional.22 En estas pacientes, la administracin de metformina reduce los niveles de la hormona luteinizante, as como su liberacin aguda inducida por agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH),20 probablemente por disminucin de la actividad del citocromo P450C17 ovrica y adrenal. La metformina tambin mejora el perfil de dislipidemia caracterstico de la mayora de pacientes diabticos, reduciendo los valores de

triglicridos, as como el VLDL y LDL y, en ocasiones, ha aumentado la concentracin de HDL.19 EFECTO SOBRE EL HGADO: La metformina mejora la hiperglicemia sobre todo a travs de la inhibicin de la produccin heptica de glucosa, es decir, la gluconeognesis heptica.4 La metformina activa la protena cinasa dependiente de AMP (AMPK, por sus siglas en ingls), una enzima heptica que desempea un papel importante en la sealizacin de la va de la insulina, el manejo energtico del cuerpo entero y el metabolismo de la glucosa y las grasas.23 La activacin de la AMPK es necesaria para el efecto inhibitorio de la metformina sobre la produccin de glucosa por las clulas hepticas.24 Una investigacin publicada en 2008 dilucid con ms claridad el mecanismo de accin de la metformina, demostrando que la activacin de AMPK es necesaria para un aumento en la expresin del factor de transcripcin SHP, que a su vez inhibe la expresin de los genes gluconeognicos hepticos PEPCK y GLC-6-Pase.25 La metformina se utiliza frecuentemente en investigaciones como agonista de la AMPK. El mecanismo por el cual las biguanidas incrementan la actividad de AMPK sigue siendo incierto, sin embargo, las investigaciones sugieren que la metformina aumenta la cantidad de adenosn monofosfato (AMP) citoslico, en oposicin a variaciones en el AMP total o de la relacin AMP total/ATP.26 FARMACOCINTICA La metformina es un frmaco antihiperglicemiante til en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2. La metformina se administra por va oral donde su absorcin es lenta e incompleta y ocurre principalmente en el intestino delgado.27 Despus de su absorcin gastrointestinal, se distribuye rpidamente a los tejidos corporales perifricos (3001000 L despus de una sola dosis oral) debido a que prcticamente no se une a las protenas plasmticas.19 El estado estacionario suele alcanzarse al cabo de uno o dos das.28 Tiene una biodisponibilidad del 50 al 60% y la concentracin mxima en el plasma sanguneo (Cmax) se observa entre 2 y 4 horas despus de su administracin.27 28 29 No es metabolizada en el hgado o el tracto gastrointestinal, por lo que se excreta inalterada a travs del rin (el 90% en aproximadamente 12 horas), con una vida media de eliminacin que flucta entre 1,5 y 4,5 horas por lo que debe administrarse 2 a 3 veces al da.19 La sntesis qumica de la metformina, descrita originalmente en 1922 y reproducida posteriormente en varios estudios y publicaciones, consta de la reaccin de clorhidrato de dimetilamina con la 2-cianoguanidina (diciandiamida) y calor.

De acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de 1975,31 as como la Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia,32 se disuelven cantidades equimolares de dimetilamina con 2-cianoguanidina en tolueno, enfrindolo con el fin de producir una solucin concentrada a lo cual se le aade una cantidad equimolar de cloruro de hidrgeno. La mezcla comienza a hervir por s sola, lo cual, despus de enfriarse, precipita hidrocloruro de metformina con un rendimiento de 96%. INDICACIONES CLNICAS

La metformina mejora el control de pacientes obesos con hiperglicemia y disminuye el riesgo de complicaciones cardiovasculares en estos individuos.33 La metformina ha sido prescrita fundamentalmente en pacientes cuya hiperglicemia se debe a la ineficaz accin de la insulina, es decir, el sndrome de resistencia a la insulina acompaado o no de obesidad.34 Dado que la metformina no acta sobre la insulina y evita el aumento de peso ni provoca hipoglucemia, ofrece evidentes ventajas sobre la insulina y las sulfonilureas en el tratamiento de la hiperglicemia en este grupo de pacientes.35 Se ha documentado la hipoglicemia durante la administracin de metfromina durante el ejercicio intenso, pero es una eventualidad extremadamente rara.36 Ocasionalmente se ha notado una leve disminucin del peso en pacientes que toman metformina,37 as como de los niveles de triglicridos y colesterol LDL38 y contribuye a la adherencia a una dieta hipocalrica reduciendo el deseo anormal de comer alimentos cuando no se tiene necesidad.39 El grupo de estudio UKPDS (del ingls, United Kingdom Prospective Diabetes Study) con pacientes con sobrepeso y diabetes,40 inform de que la terapia con metformina disminuye el riesgo de trastornos macrovasculares y microvasculares,41 en contraste con los otros grupos de frmacos, que slo modifican la morbilidad microvascular,34 siendo el nico medicamento antidiabtico que se ha demostrado que ofrece proteccin contra las complicaciones cardiovasculares de la diabetes.42 La metformina tambin se indica para su uso en combinacin con insulina o secretagogos tiazolidindionas en diabticos tipo 2 en los que monoterapia oral resulta insuficiente.43 La metformina es til en la prevencin de la diabetes tipo 2, el Programa de Prevencin de Diabetes lleg a la conclusin de que la metformina es eficaz en la prevencin del debut de la diabetes tipo 2 en pacientes de mediana

edad, los individuos obesos con intolerancia a la glucosa e hiperglucemia en ayunas. Curiosamente, la metformina no previene la diabetes en pacientes prediabticos de mayor edad y en buenas condiciones fsicas.34 En un estudio en el que se le realiz seguimiento a ms de 3200 personas por diez aos, el tratamiento con metformina mostr disminuir un 18% las posibilidades de desarrollar diabetes en los pacientes en alto riesgo, mientras que los cambios en el estilo de vida redujeron ese riesgo un 34%. Es decir, los cambios en el estilo de vida, como seguir una alimentacin saludable y balanceada (en el buen sentido, no como lo dice la pirmide alimenticia) y realizar ejercicio consistentemente, es dos veces ms efectivo que tomar metformina para mantener una prdida de peso y evitar el desarrollo de diabetes tipo 2. La metformina se est utilizando cada vez ms en pacientes con el sndrome de ovario poliqustico (SOP),44 la esteatohepatitis no alcohlica (EHNA)45 y la pubertad precoz,46 tres enfermedades que presentan resistencia a la insulina. Sin embargo, estas indicaciones se consideran an en etapa experimental. Aunque la metformina no tiene licencia para su uso en pacientes con SOP, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clnica del Reino Unido recomienda que las mujeres con SOP y un ndice de masa corporal superior a 25 reciban la terapia con metformina, cuando otras terapias no ha producido resultados favorables.47 El beneficio de metformina en EHNA no ha sido ampliamente estudiado y puede que sea slo un efecto temporal.48 La metformina puede reducir la ganancia de peso en pacientes que toman antipsicticos atpicos.49 EFECTOS SECUNDARIOS Radiografa de trax que muestra una silueta cardaca aumentada de tamao en una paciente de 28 aos con insuficiencia cardaca, una de las contraindicaciones de la metformina, junto con la insuficiencia renal.41 Aunque se trata de un medicamento seguro y probado que rara vez se asocia a efectos secundarios graves,3 al uso de la metformina se le conocen varios posibles efectos secundarios nocivos. GASTROINTESTINALES La metformina puede provocar problemas gastrointestinales, tales como diarrea, nuseas, dolor estomacal, anorexia y vmitos;19 la ingesta de la metformina junto con la comida posiblemente reduce tales problemas. Un porcentaje pequeo de personas experimentan una alteracin del sentido del gusto que toma la forma de un molesto sabor metlico. De todos los medicamentos antidiabticos, la metformina es la que ha reportado el mayor nmero de molestias gastrointestinales.38 En un

ensayo clnico de 286 sujetos, 53,2% de los 141 que recibieron metformina de liberacin inmediata (en contraste con el placebo) reportaron diarrea, frente al 11,7% para el placebo, y el 25,5% inform de nuseas / vmitos, frente al 8,3% para los de placebo.50 Algunas de las molestias gastrointestinales pueden resultar graves para los pacientes, especialmente cuando se inicia la administracin de la metformina, o cuando se aumenta la dosis. Puede evitarse el malestar en un principio por dosis bajas (1 a 1,7 gramos al da) y aumentar la dosis gradualmente. Las molestias gastrointestinales, despus de un uso constante y prolongado de la metformina, resultan mucho menos frecuentes. En raras ocasiones, la metformina puede provocar una afeccin grave y que pone la vida en riesgo denominada acidosis lctica. Informe a su mdico si usted tiene ms de 80 aos y si alguna vez ha tenido un ataque cardaco; un accidente cerebrovascular; cetoacidosis diabtica (nivel de azcar en la sangre que es lo suficientemente alto para causar sntomas graves y que requiere tratamiento mdico de emergencia) o coma; o una enfermedad cardaca, renal o heptica. Informe a su mdico si ha tenido recientemente alguna de las siguientes afecciones o si las desarrolla durante el tratamiento: infeccin grave; diarrea intensa, vmitos o fiebre; o si bebe mucho menos lquido de lo habitual, por cualquier motivo. Es posible que tenga que suspender el uso de metformina hasta que se recupere. Efectividad y seguridad de la Metformina en el embarazo La metformina, un hipoglucemiante oral que aumenta la sensibilidad a la insulina, parecera aumentar las posibilidades de embarazo y de reducir el riesgo de aborto espontneo en las mujeres con Sndrome de Ovario Poliqustico (SOP). Se compar la incidencia de embarazo y aborto en pacientes con SOP que recibieron metformina versus las que no lo recibieron. Segn un estudio del National Institute of Child Health and Human Development (NICHD, Instituto Nacional de salud en el nio y el desarrollo humano), la metformina, un hipoglucemiante oral utilizado en la diabetes no insulino dependiente, parecera reducir el riesgo de aborto espontneo en las mujeres con algn tipo de esterilidad. Este trabajo fue publicado en febrero de este ao en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. La metformina aumenta la sensibilidad a la insulina y se utiliza para el tratamiento de la diabetes y en algunos casos de sndrome de ovario poliqustico (SOP), la forma ms comn de esterilidad por anovulacin. El SOP afecta un 5 a 10 % de las mujeres americanas en edad reproductiva (unas 5 millones en total), explica el doctor John E. Nestler, autor del trabajo y jefe de endocrinologa en la escuela de medicina de Virginia en la universidad de Virginia Commonwealth en Richmond. El grupo de estudio del doctor Nestler forma parte del programa de Centros Cooperativos especializados en investigacin sobre reproduccin del NICHD. Los ovarios tienen un aspecto poliqustico por la acumulacin de folculos inmaduros. Estas

pacientes suelen ser anovuladoras, con alteraciones del ciclo o amenorrea, con altos niveles de insulina, obesidad, presin alta, endurecimiento de las arterias y altos niveles de triglicridos. Estas mujeres tambin tienen un alto nivel de testosterona lo que puede inducir al crecimiento de vello en el cuerpo y la cara. Estas pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar una diabetes tipo 2. El uso a largo plazo de metformina se ha asociado con un aumento de los niveles de homocistena51 y a malabsorcin de vitamina B12,52 53 especialmente en personas con un aporte bajo de calcio.41 Las dosis ms altas y un uso prolongado se asocia con aumento de la incidencia de la deficiencia de vitamina B12, y algunos investigadores recomiendan el cribado o estrategias de prevencin de esa deficiencia nutricional.54 ACIDOSIS LCTICA Otro posible efecto secundario, ms raro pero ms grave, es la acidosis lctica, identificable por una sensacin de debilidad y malestar general asociada con la acumulacin excesiva de cido lctico en la sangre.55 El riesgo de una acidosis lctica no se aumenta con la administracin de metformina en personas que no tenga factores de riesgo conocidos, tales como la insuficiencia renal, insuficiencia cardaca o insuficiencia heptica.56 Se cree que la razn de la acidosis lctica sea un aumento en la respiracin anaerbica intestinal, normalmente, el hgado podra convertir esta acumulacin de lactato en glucosa a travs de la gluconeognesis, pero es esta misma va que la metformina inhibe.4 Cualquier condicin que puede precipitar la acidosis lctica contraindica el uso de metformina. Que podemos esperar como efectos secundarios de la metformina para adelgazar son: Nauseas, vmitos, diarrea, clicos abdominales, acidosis lctica estos si se ingieres a largo plazo y grandes dosis. Claro es recomendable autoevaluarse con su mdico antes iniciar algn tratamiento por mas inocuo que este sea. Los beneficios de la metformina para adelgazar en general son los siguientes: Mejora en el ovario poliquistico, se puede utilizar en las mujeres menopasicas, evita riesgos coronarios, se utiliza en la diabetes tipo2 e insulinodependiente, y te ayuda a perder peso y evitar la ingesta incontrolable de carbohidratos. Ahora que ya conoces la informacin anterior si tenas alguna duda sobre este popular medicamento ya podras usarlo con mucha ms confianza como parte de las mltiples estrategias para perder peso

Todo paciente en tratamiento con metformina se deber suspender el medicamento al menos 48 horas antes de someterse a una operacin quirrgica.55 El frmaco debe ser completamente depurado despus de suspender la metformina a las 48 horas que preceden la ciruga. Esta es una medida profilctica, en un esfuerzo por reducir el riesgo de acidosis lctica que puede ser secundaria a las complicaciones de procedimientos quirrgicos, tales como hipotensin, infarto de miocardio, o shock sptico.57 CONTRAINDICACIONES La metformina est contraindicada en las personas con cualquier condicin de que podra aumentar el riesgo de acidosis lctica, incluyendo trastornos renales con niveles de creatinina de ms de 1.5 mg/dl en hombres y 1.4 mg/dl en mujeres41 58 59 (aunque este es un lmite arbitrario), enfermedad pulmonar y enfermedad heptica. La insuficiencia cardaca ha sido considerada una contraindicacin para el uso de metformina,58 aunque una revisin sistemtica en 2007 mostr que la metformina es el nico medicamento antidiabtico oral que no se asocia con dao en personas con insuficiencia cardaca.60 La limitacin en ancianos mayores de 75 aos se fundamenta en la funcin renal, que se espera tenga una tasa de filtrado glomerular mayor de 60 ml/min.41 Se recomienda que la metformina sea suspendida temporalmente antes de cualquier estudio radiogrfico de contraste yodados (como en el caso de la TAC o angiografa con contraste), como colorante de contraste que afectar de manera temporal la funcin renal, causando de forma indirecta una acidosis lctica por retencin de metformina en el cuerpo. Se recomienda que la metformina se reanude despus de dos das, suponiendo que la funcin renal sea normal.61 62 En pacientes con insuficiencia renal aguda la metformina se acumula y aparece una acidosis lctica que puede ser fatal.58 La metformina no est contraindicada en pacientes durante la lactancia materna.63 No se ha notado un aumento en deformidades congnitas en pacientes que tomaron metformina durante el primer trimestre del embarazo.63 SOBREDOSIS Una revisin en los Estados Unidos durante 5 aos acerca de sobredosis intencionales o accidentales con metformina reportada por centros de control de envenenamientos concluy que los efectos adversos severos en estos casos no eran frecuentes, aunque los individuos ancianos parecan tener un riesgo mayor, as como pacientes con enfermedades subyacentes graves.64 Aunque la incidencia de casos graves suele ser menor al 1% entre los pacientes con sobredosis, la

mortalidad en esos casos graves puede llegar al 50%.58 Se ha reportado en la literatura sobredosis intencionales con hasta 63 g de metformina.65 Las sobredosis accidentales suelen estar relacionados con la administracin del frmaco en pacientes con insuficiencia renal. La peor complicacin que atenta contra la vida en estos casos de sobredosis es la acidosis lctica, caracteriza por una elevada concentracin de lactato sanguneo (> 45 mg/dl o 5 mmol/l).58 Los principales sntomas de sobredosis son, entre otros: cansancio extremo, debilidad, vmitos y malestar o dolor estomacal, prdida del apetito, respiracin profunda y agitada, falta de aliento, mareos, frecuencia cardiaca anormalmente rpida o lenta, dolor muscular y sensacin de fro.55 El tratamiento de una sobredosis con metformina suele ser basado en medidas generales, aunque puede incluirse la administracin de bicarbonato para mejorar la acidosis, as como hemodilisis estndar o hemofiltracin continua con el fin de rpidamente remover el exceso de metformina y corregir la acidosis.66 67 COMBINACIN CON OTROS FRMACOS: La metformina se puede combinar con rosiglitazona y gliburida cuando el frmaco junto a la dieta y ejercicio no proporcionen un control glucmico adecuado.55 La combinacin con rosiglitazona en los Estados Unidos por la fbrica de GlaxoSmithKline fue suspendida por aproximadamente un ao por violacin de buenas prcticas de manufactura.69 La indicacin de ambas drogas contina siendo recetada en forma combinada o en tomas separadas. TERAPIA COMBINADA La metformina ha sido usada eficazmente en combinacin con otros medicamentos, incluyendo la insulina, las sulfonilureas y las tiazolidinedionas. Por ejemplo, en los Estados Unidos, la metformina tambin est disponible en combinacin con pioglitazona, la sulfonilurea glipizida, con la glibenclamida, con la sitagliptina, una inhibidora de la dipeptidil peptidasa-4, y con la repaglinida, una meglitinida. Las formulaciones genricas disponibles incluyen la combinacin metformina/glipizida y metformina/glibenclamida. Una formulacin genrica de metformina/rosiglitazona ha recibido aprobacin tentativa por la Administracin de Drogas y Alimentos (FDA) estadounidense, y se espera que lleguen al mercado a principios de 2012.70 La importancia de la terapia combinada es que, a medida que progresa la diabetes mellitus tipo 2, resulta difcil mantener los niveles normales de glucosa en sangre con un solo frmaco, es decir, con la monoterapia. A medida que progresa la diabetes tipo 2 y el tratamiento con sulfonilureas pierde potencia, el control de la glicemia

mejora significativamente con el aadir metformina a la terapia, reflejndose. Una de las combinaciones ms empleadas en la actualidad como pautas antidiabticas es la metformina con una sulfonilurea, tanto en pacientes con o sin sobrepeso y con mal control metablico. Se suele indicar dosis de metformina de 850 mg diarios divididos en dos dosis con dosis variables de la sulfonilurea, por lo general se llega a la dosis mxima. La metformina combinada con glinidas suele mejorar los niveles de la hemoglobina glicosilada en alrededor de 1%. Esta combinacin es indicada para casos en que predominan niveles elevados de glucosa en sangre despus de la comida en pacientes que han estado en monoterapia con glinida o metformina sola. Se puede administrar en pacientes con o sin sobrepeso. La metformina y pioglitazona se usa en pacientes obesos mal controlados con monoterapia porque el efecto aditivo de los dos medicamentos tiene especial efecto en sujetos con predominio de resistencia a la insulina, como ocurre en pacientes con sobrepeso y obesos. INTERACCIONES La glucosamina puede hacer descender la efectividad de la metformina y otros frmacos empleados en el tratamiento de la diabetes. La hierba china para adelgazar llamada Aristolochia suele ser nefrotxico y a menudo se encuentra contaminado con frmacos hipoglucemiantes, incluyendo la misma metformina o el anlogo fenformina, por lo tanto la combinacin con hipoglucemiantes no es recomendada.73 Se ha notado un aumento en la tasa de mortalidad relacionada con la diabetes en pacientes que toman metformina con sulfonilureas en contraposicin con los que tomaron la metformina aisladamente. Se debe consultar con un especialista calificado si se va a tomar la metformina en combinacin con ciertos medicamentos como los antibiticos de la familia de aminoglucsidos, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina para el tratamiento de la hipertensin arterial, antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo el ibuprofeno, diurticos, medicamentos de quimioterapia contra el cncer o medicamentos para tratar el virus de la inmunodeficiencia humana. El antagonista de los receptores H2 cimetidina causa un incremento en la concentracin plasmtica de metformina, mediante la reduccin de la depuracin de la metformina por los riones. Tanto la metformina como la cimetidina se eliminan del cuerpo por secrecin tubular, y ambos, en particular la forma catinica (carga positiva) de la cimetidina, pueden competir por el mismo mecanismo de transporte tubular.75 Un pequeo

estudio doble ciego aleatorio, encontr que el antibitico cefalexina tambin aumenta las concentraciones de metformina por un mecanismo similar. Tericamente, otros medicamentos de naturaleza catinica pueden producir el mismo efecto. PRESENTACIN La metformina viene en presentaciones de 500, 850 y 1.000 mg y se administra a una dosis de 500 mg hasta un mximo de 2,55 g diarios, con la menor dosis inicial recomendada. Una terapia tpica sera comenzar con un nico comprimido de 500 mg dada con el desayuno por varios das. Si se tolera sin molestias gastrointestinales y la hiperglicemia persiste, se suele aadir un segundo comprimido de 500 mg con la comida de la cena. Si resulta necesaria aumentar la dosis despus de 1 semana, se pueden agregar otros 500 mg a ser tomada al medioda,77 o bien se puede indicar el comprimido con la concentracin de 850 mg dos veces al da o incluso tres veces al da (la dosis mxima recomendada) de ser necesario. La dosis debe ser siempre dividida, ya que la ingestin de ms de 1.000 mg en cualquier momento por lo general provoca importantes efectos secundarios gastrointestinales.

LA INSULINA TRATAMIENTO DE SOBREDOSIS

El pncreas, un rgano 15cm de largo se encuentra en la zona abdominal. Una de las funciones del pncreas es producir insulina, una hormona que promueve la descomposicin del azcar, que ayuda a mantener niveles saludables de azcar. Sin embargo, cuando el pncreas ya no son capaces de producir insulina en cantidades suficientes, conduce a niveles de azcar en sangre anormalmente altos. Como todos sabemos, esta condicin se describe comnmente como diabetes. Para gestionar con eficacia la diabetes, la insul ina se suministra a travs de fuentes externas en forma de pastillas o inyecciones. Ha habido casos en que los pacientes diabticos son errneamente administrados demasiada insulina. SNTOMAS La sobredosis de insulina no pueden ser tolerados por el cuerpo y la respuesta inmediata es una niveles bajos de azcar en sangre drsticamente. Bajo de azcar en la

sangre se conoce como hipoglucemia, que puede causar sudoracin excesiva, palpitaciones del corazn, convulsiones (sacudidas involuntarias de cualquier pa rte del cuerpo), el hambre y la ansiedad incontrolable. TRATAMIENTO Como se ha mencionado, la sobredosis de insulina dar lugar a algunos efectos secundarios molestos que resultan de la hipoglucemia. As, con el fin de mejorar la salud del paciente que se ha deteriorado desde sobredosis de insulina, es necesario estabilizar los niveles de azcar en la sangre tan pronto como sea posible. En el caso, el tratamiento se tiene en cuenta, el porcentaje de azcar en la sangre disminuye considerablemente. Como resultado, la persona puede experimentar algunos problemas de salud graves, como convulsiones. Una forma sencilla de detener la marcha hacia abajo de los niveles de azcar en la sangre es consumir alimentos y bebidas con alto contenido de azcar. Tener jugos de frutas, bebidas fras, helados o pasteles pueden trabajar para normalizar los niveles de azcar en la sangre. En el caso, ninguno de estos alimentos estn disponibles en el hogar, dando 4 cucharaditas de azcar es suficiente para aliviar los sntomas. Tomar alimentos azucarados por va oral no es posible si los sntomas empeoran rpidamente insulina. Para ser ms especficos, la persona no estar en una posicin para consumir cualquier dulces si surgen complicaciones. En tales circunstancias, la administracin de inyecciones de glucagn puede ayudar al cuerpo a recuperar sus niveles normales de azcar en la sangre. El glucagn es, bsicamente, una hormona que estimula la produccin de azcar en el cuerpo, a su vez, para ayudar a mitigar los efectos de la sobredosis de insulina. Para hacer frente a los problemas de convulsiones, uno tendr que tomar medicamentos anticonvulsivos. Temblando, por lo general se detiene cuando los niveles de azcar en la sangre ya no estn en el rango nocivo. En algunos casos, la dosis prescrita de insulina para el tratamiento de la diabetes en s es demasiado para el cuerpo de manejar. As, muchas veces, la reduccin de la dosis recomendada ayuda a aliviar los sntomas. En general, la sobredosis de insulina no se puede despreciar, como reducir los niveles de azcar en sangre, con el tiempo hace que la persona inconsciente. As, el tratamiento tiene que ser tomada muy pronto, despus de mucho de la insulina se ha administrado accidentalmente.

PRESTA ATENCIN A LO QUE DEBES HACER: 1. Checa tus niveles de glucosa en sangre durante la noche, por lo menos cada dos horas. 2. Come alimentos con alta carga de azcar para que tus niveles de glucosa no bajen y el azcar se mantenga estable en tu sangre. Recuerda que la insulina extra necesita comida extra para prevenir el azcar baja en la sangre. 3. Este es un buen momento para excederte en la cena.

6.- CUALES SON LAS SULFONILURIAS DE ACCIN PROLONGADA SULFONILUREAS: e Qumica Las sulfonilureas son arilsulfonilureas substituidas, difieren por el sustituyente en la posicin para del ciclo bencnico y en un residuo nitrogenado de la fraccin urea. Farmacocintica Las sulfonilureas se absorben en el tracto gastrointestinal, en el plasma 90 a 99% de ellas se encuentran unidas a protenas, especialmente albmina. Los volmenes de distribucin de la mayora de las sulfonilureas son de alrededor de 0,2 L/Kg. Son metabolizados en el hgado y eliminadas en la orina. En vista del tiempo necesario para alcanzar una concentracin ptima en el plasma, la mayora de las sulfonilureas son ms efectivas cuando se administran media hora antes de la comida. Todas las sulfonilureas se absorben muy bien por va oral. Se fijan fuertemente a protenas. La eliminacin renal es muy variada, pero en general la insuficiencia renal prolonga e incrementa la accin hipoglucemiante de manera notable. Las sulfonilureas deben darse con cautela en los pacientes con insuficiencia renal o heptica. Atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche materna. Mecanismo de accin Las sulfonilureas son frmacos antidiabticos que actan liberando insulina endgena al unirse con el receptor especfico de la sulfonilurea en la clula beta. Adems aumentan el nmero de receptores de

insulina en los tejidos blanco, y mejoran la utilizacin de la glucosa mediada por la insulina de manera independiente. Las sulfonilureas estimulan la liberacin de insulina por las clulas beta del pncreas y el aumento de la sensibilidad de los tejidos perifricos a esta hormona, siendo tiles en el tratamiento de diabticos tipo 2. Su principal blanco es el receptor de sulfonilureas, especficamente un componente del canal de potasio ATP-sensible. Las sulfonilureas actan inhibiendo la salida de potasio de la clula beta pancretica lo que conduce a la despolarizacin de la membrana y a la entrada de calcio extracelular, el cual favorece la exocitosis de los grnulos de insulina.

s producir insulina, una hormona que promueve la descomposicin del azcar, que u a mantener niveles saludables de azcar. Sin embargo, cuan s Tipos de Sulfonilureas Las sulfonilureas se dividen en dos clases, las llamadas sulfonilureas de segunda generacin, que son bien toleradas y sustituyen a las de primera generacin. La posible ventaja estara en que stas son ms potentes y su absorcin gastrointestinal es probablemente superior.

SULFONILUREAS Genrico (comercial) Tolbutamida (Diabeton) Clorpropamida (Diabenese) Glibenclamida (Micronase, Diabeta) Glipizida (Glucotrol) Glicazida (Diamicron) Glimepiride (Amaryl)

Dosis/da (Rango mg) 500-3 000 250-750

Absorcin (%) 85-100 100

Vida media (Horas) 7 32-50

1,25-20

100

1,3-12

2,5-20 80-320 1-8

100 80 100

2-9 8-17 1,3-3,4

REACCIONES ADVERSAS. El principal efecto secundario es la hipoglicemia la cul puede repetir o ser prolongada por metabolitos, esto se puede acentuar en pacientes de la tercera edad, pacientes con disminucin de la filtracin glomerular, en pacientes en insuficiencia cardaca congestivo o que tomen IECAS como el captopril. Pueden provocar molestias gastrointestinales ligeras y reacciones de hipersensibilidad de diverso tipo, localizadas o generalizadas, en la piel (prurito, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme y fotosensibilidad) y en mdula sea (anemia hemoltica, leucopenia, trombocitopenia y agranulocitosis). Interacciones Las tiazidas, la furosemida y el diazxido inhiben la liberacin de la insulina, y los glucocorticoides y los anticonceptivos aumentan la gluconeognesis, por lo que todos ellos se oponen a la actividad de las sulfonilureas. Tambin la ingestin aguda de alcohol puede aumentar la hipoglucemia al inhibir la gluconeognesis. Sulfonilureas (SU)

 MECANISMO DE ACCIN: Actan, principalmente, estimulando la secrecin de insulina por las clulas beta-pancreticas, siempre que el paciente mantenga un pncreas mnimamente funcionante. Se han descrito otros beneficios a nivel extrapancretico como la reduccin de la produccin heptica de glucosa o la mejora de la resistencia insulnica en tejidos perifricos, aunque la relevancia clnica de estas acciones no parece evidente. Se administran por va oral y se eliminan principalmente por metabolismo heptico, aunque algunos metabolitos son parcialmente activos y se eliminan por excrecin renal. Los alimentos interfieren en su absorcin (excepto en el caso de glimepirida y gliclazida) (20), por lo que el frmaco se administrar al menos 30 minutos antes de la ingesta. INDICACIONES: Clsicamente, han sido consideradas de eleccin para el tratamiento en monoterapia de los pacientes con DM2 sin sobrepeso, cuando la dieta y el ejercicio fsico por s solos no son adecuados, y en los pacientes con sobrepeso cuando haya intolerancia o contraindicacin para el uso de metformina. EFICACIA: Son frmacos muy eficaces, consiguiendo reducciones de la HbA1c del 1.5 al 2%. Actualmente, no existen diferencias significativas en el control glucmico, a dosis equipotentes, entre las distintas SU que permitan recomendar unas sobre otras. El estudio UKPDS evidenci que mediante el control intensivo de la glucemia con SU se consegua una reduccin significativa de las complicaciones microvasculares, pero no se observaron diferencias significativas en cuanto a la aparicin de complicaciones macrovasculares y mortalidad. Este mismo estudio ha descartado la relacin entre mortalidad por infarto de miocardio y tratamiento con SU sugerida en los aos 70 por el estudio UGDP, donde se observ un aumento de la mortalidad de origen cardiovascular asociado al uso de una SU, la tolbutamida. Las SU ms utilizadas en nuestro pas son: glibenclamida, gliclazida y glimepirida. La glibenclamida es la ms potente y, por tanto, la que presenta mayor riesgo de hipoglucemias e hiperinsulinemia. Es el patrn habitual en los estudios comparativos con otros frmacos orales. La gliclazida de liberacin prolongada y la glimepirida podran ser preferibles en pacientes obesos, ya que comportan un menor incremento de peso, as como en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal levemoderada moderada por el menor riesgo de hipoglucemias graves. Adems, en pacientes polimedicados aportan la ventaja de su administracin en dosis nica diaria. Actualmente, han quedado prcticamente en desuso la clorpropamida y tolbutamida (no comercializada en Espaa) por su mayor frecuencia de interacciones y efectos adversos. En cuanto a la dosificacin de las SU, cabe destacar, que diferentes estudios han demostrado que la mayor

parte de ellas alcanzan el mximo de su efecto hipoglucemiante con dosis menores a las usadas habitualmente y en contra de lo que cabra esperar, cuando se superan estas dosis, se observa una menor secrecin de insulina y un empeoramiento del control glucmico. EFECTOS ADVERSOS: El principal efecto secundario es la hipoglucemia, ms frecuente con el uso de SU de vida media prolongada (clorpropamida y glibenclamida) y el uso de dosis elevadas. Tambin la favorecen la edad avanzada, la disminucin u omisin de la ingesta, la insuficiencia renal o heptica y, en menor grado, el consumo de alcohol y frmacos que interfi eren en su metabolismo y eliminacin. La frecuencia de hipoglucemias (graves y no graves) en pacientes tratados con SU en el estudio UKPDS fue la mitad que en los tratados con insulina. Al principio del tratamiento se suele observar un ligero aumento de peso aunque menor que el observado con la insulinizacin. Otros efectos secundarios descritos son: aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemoltica, trombocitopenia, rash, prpura, prurito, eritema nodoso, fotosensibilidad, nuseas, vmitos, colestasis, hipotiroidismo subclnico transitorio, secrecin inadecuada de ADH (hiponatremia), efecto diurtico, efecto antabus con la clorpropamida y neumonitis. CONTRAINDICACIONES: Est contraindicado su uso en: pacientes con antecedentes de reacciones adversas a sulfamidas y diurticos tiazdicos, diabetes con dficit de Insulina: tipo1 o secundaria a enfermedad pancretica, cetoacidosis diabtica, embarazo y lactancia, ciruga mayor o enfermedad grave, enfermedad heptica (si es leve puede usarse glipizida) y en enfermedad renal (si es leve o moderada puede usarse (gliquidona, gliclazida y glimepirida). COMO CONCLUSIN, las SU son, en el momento actual, el frmaco de primera eleccin cuando est contraindicada o existe intolerancia a la metformina, no quedando claro su uso como frmaco de primera eleccin en pacientes sin sobrepeso. PRINCIPAL INTERACCION DE LAS SULFONILURIAS:
Sulfonilureas: Esta familia de drogas puede ser subdividida de acuerdo a su vida media (V) 3 en tres grupos los cuales se representan en el cuadro 1. Los posteriores comentarios se refieren fundamentalmente a las drogas prototipos dentro de cada grupo.
De Duracin Corta Glibenclamida (droga prototipo) Tolbutamida Glipizida Gliquidona Gliciclamida

De Duracin intermedia Glicazida (droga prototipo) Acetohexamida Glibormurida De duracin prolongada Cloropropamida

Cuadro 1. Clasificacin de las sulfonilureas

El mecanismo de accin de estas drogas comprende efectos pancreticos y extrapancreticos3. Los primeros incluyen un aumento de la estimulacin a las clulas b del pncreas para la liberacin de insulina, este efecto se produce por un bloqueo de la bomba K-ATPasa lo que se traduce en una despolarizacin prolongada de la membrana celular, con el consiguiente ingreso del Ca++ extracelular provocando la liberacin de la insulina de los grnulos secretorios hacia el torrente sanguneo3. Al comienzo del tratamiento los niveles de insulina en sangre se elevan y la glucemia desciende, en tanto que con la administracin crnica de sulfonilureas, los valores de insulina disminuyen hasta cifras pre-tratamiento, y se conservan valores reducidos de glucosa en plasma, el mecanismo ntimo de este proceso se desconoce en la actualidad, pero se supone que se debe a un aumento de la sensibilidad de los tejidos diana a la accin de la insulina, debido a la normalizacin de la glucemia y al predominio de los efectos extrapancreticos. Los efectos extrapancreticos comprenden fundamentalmente un aumento de los receptores de insulina en monocitos, eritrocitos y adipocitos (Olefsky y Reaven, 1976); aumentan el efecto de la insulina y el nmero de transportadores para dicha hormona (Jacobs y col., 1989); producen inhibicin de la gluconeognesis heptica (Blumenthal, 1977) y aumento del consumo de glucosa a nivel perifrico. Los principales parmetros farmacocinticos de las sulfonilureas se expresan en la tabla 1. La va de administracin es la oral. La absorcin de todas, excepto glimepirida 5 se altera con la presencia de alimentos en el tubo digestivo por lo cual se recomienda, para las de accin corta, la administracin de la droga 30 minutos antes de las comidas2. Las sulfonilureas circulan unidas en forma variable (70-99 %) a protenas plasmticas, principalmente la albmina2. El metabolismo es fundamentalmente heptico, excepto la cloropropamida que s

metaboliza escasamente (menos del 1%); la excrecin es fundamentalmente renal, excepto la gliquidona que se elimina por va biliar. Concentracin Max (hs) Glibenclamida Glipizida Tolbutamida Glicazida Glibornurida Gliquidona Acetohexamida Cloropropamida 12 1.5 34 28 24 23 15 28 V (hs) 1.5 - 3 1-5 3.2 6 - 15 5 - 12 10 - 20 2-8 30 - 48 % unin a prot. plasm. 99 98 96 90 95 99 75 70

Tabla 1. Principales parmetros farmacocinticas de las sulfonilureas Los efectos adversos de estos frmacos son poco frecuentes (menos del 4%)2. De todos ellos el ms severo es la hipoglucemia (mortalidad 10%), que se presenta mas frecuentemente en los ancianos, pacientes con insuficiencia renal o heptica o en aquellos tratados con cloropropamida. Este efecto tambin puede ser desencadenado por falta de ingesta, sobredosis, historia de insuficiencia renal, o ejercicios intensos.6. 7 Las sulfonilureas pueden producir adems trastornos gastrointestinales (nauseas, vmitos, diarreas), reacciones hematolgicas (agranulocitosis, anemia aplstica, aplasia medular, anemia hemoltica y prpura trombocitopnica), trastornos hepticos, reacciones disulfirmicas (ms frecuentemente con cloropropamida), efectos teratognicos (por atravesar fcilmente la barrera placentaria), por ltimo, producen hiponatremia al potenciar los efectos de la hormona antidiurtica. El estudio multicntrico UGDP (University Group Diabetes Program) sugiri que el tratamiento con sulfonilureas se relacionaba con un aumento de la morbi-mortalidad cardiovascular por infarto agudo de miocardio2, pero actualmente el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group) no ha demostrado que el tratamiento con cloropropamida y glibenclamida aumenten la morbimortalidad cardiovascular.8 Ciertos frmacos pueden interaccionar con las sulfonilureas de diversas maneras, las cuales se resumen en el cuadro 2.

Frmaco Diurticos tiazdicos, de alta eficacia y diazxido Glucocorticoides Rifampicina Fenobarbital b- Adrenrgicos Sulfonamidas Hidantonas

Mecanismos Inhiben la liberacin de Insulina Actividad hiperglucemiante intrnseca Induccin enzimtica Induccin enzimtica Aumento de glucogenolisis y gluconeognesis Desplazamiento del transportador (albmina) Inhiben la liberacin de insulina

Cuadro 2. Principales interacciones de las sulfonilureas La principal indicacin de la sulfonilureas la constituyen los pacientes diabticos no insulino-dependiente (DMNID) que no respondan al tratamiento diettico 1.2. Las contraindicaciones son diabetes insulinodependiente, acidosis y/o coma diabtico, infecciones graves, ciruga mayor, adelgazamiento, diabetes secundaria a pancreatectoma, embarazo, lactancia, insuficiencia renal, insuficiencia heptica. Efectos secundarios:

Hipoglucemia: Glibenclamida es la que que produce ms hipoglucemias, ms severas y ms prolongadas, por lo que no se aconseja su utilizacin. Alteraciones hematolgicas: aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemoltica y trombocitopenia Alteraciones cutneas: rash, prpura, prurito, eritema nodoso, eritema multiforme, Steven-Johnson, fotosensibilidad Alteraciones gastrointestinales: nauseas, vmitos, colestasis Alteraciones tiroideas: Hipotiroidismo subclnico transitorio Efecto renal: secrecin inadecuada ADH (hiponatremia) efecto diurtico Efecto antabs (clorpropamida) Reacciones pulmonares difusas: Neumonitis Otros: ganancia ponderal, hiperinsulinemia

La frecuencia de efectos adversos es baja (2-5%). El principal efecto secundario es la hipoglucemia, que se ha visto ms frecuentemente asociada al uso de sulfonilureas de vida media larga, como la clorpropamida y glibenclamida. Hipoglucemias leves-moderadas

ocurren en 14 % de los pacientes-ao e hipoglucemias graves en 0.6 % pacientes-ao. Glimepirida y gliclazida de liberacin modificada presentan menos hipoglucemias y glipizida de menor duracin.

SULFONILUREAS: Son el grupo conocido ms antiguo, desde los aos 50 se usa en la prctica clnica, y son los frmacos que prescriben la mayora de los mdicos como tratamiento de inicio en monoterapia. En la tabla II se exponen las sulfonilureas existentes en Espaa:

TABLA II SULFONILUREAS Nombre comercial Presentacin mg/comp Dosis inicial (mg/d a) Mximo (mg/da) Duracin (horas) Envase (n comp) Coste (ptas/DDD)

Compuesto

Clorpropamida a

Diabinese

250

125

500

24-42

30

14

Tolbutamida b

Rastinon

500

1000

3000

4-8

20 y 40

33 y 24 22 y 14

Glibenclamida

Daonil Euglucon-5 Norglicen-5 Glucolon

2.5 - 5

15

10 - 16

30 y 100 30 y 100 100 30 y 100

25 y 16 8 22 y 11

Gliclazida

Diamicron

80

80

320

12

20 y 60

48 y 30

Glipizida c

Minodiab Glibenese

2.5 - 5

20

3-6

30 y 100

35 y 20 29 y 19

Gliquidona d

Glurenor

30

15 - 30

120

20 y 60

44 y 28

Glipentida

Staticum

2.5 - 5

20

30 y 100

32 y 17

60 y 56 1 2 4 1 2

Amaryl Glimepirida Roname

53 y 49 1 8 24 30 y 120 42 y 39 60 y 56 53 y 49

a : No recomendable por sus importantes efectos secundarios (aparte de la hipoglucemia, efecto antabs, inhibicin ADH...). b : No recomendable por que los resultados aportados en el UGDP con relacin a un aumento de la mortalidad cardiovascular en pacientes tratados con tolbutamida, no han podido demostrarse que no sean ciertos en posteriores estudios, y por haber frmacos disponibles de generacin posterior que no han mostrado estos riesgos. C: Aunque la glipizida se ha aprobado para dosis mxima de 30-40 mg, la mxima dosis efectiva es 20 mg. d: Todas las sulfonilureas se metabolizan en hgado, y sus metabolitos ms o menos activos son eliminados por va renal, salvo en el caso de la gliquidona que se eliminan preferentemente por va biliar, por lo que puede utilizarse en insuficiencia renal leve-moderada.

MECANISMO DE ACCIN: Las sulfonilureas tienen un efecto hipoglucemiante agudo por estimulo de la secrecin de insulina a nivel de la clula beta pancretica. Su accin se inicia tras unin a un receptor especfico, provocando el bloqueo de los canales de salida de potasio ATP- dependientes. Esto lleva a una disminucin del flujo de potasio y despolarizacin de la membrana celular, lo que incrementa el flujo de calcio al interior de la clula, activando un sistema celular que causa desplazamiento de los grnulos secretores a la superficie celular, con expulsin de insulina a travs de exocitosis. Se ha descrito tambin un efecto hipoglucemiante crnico que se debe a la potenciacin de la accin de la insulina a travs de un aumento de receptores de la insulina o de su unin a ellos en los tejidos sensibles a la misma. Sobre este ultimo efecto existe gran controversia, y hoy se piensa que ms bien se debe a un control del efecto txico de la hiperglucemia (el concepto de toxicidad de la glucosa se refiere a que la hiperglucemia disminuye, por si misma, la secrecin y sensibilidad insulnica), que llevara a un aumento en la secrecin de insulina y de la sensibilidad insulinica. Eficacia:

Su utilizacin para el control glucmico intensivo, ha mostrado su eficacia para reducir el conjunto de las complicaciones de la diabetes, fundamentalmente las Microvasculares. Podemos esperar una reduccin en la glucemia basal de 50-60 mg/dl, y en 1.5-2% en la HbA1c. Varios factores pueden predecir la respuesta a las Sulfonilureas, tales como la edad, peso, duracin de la diabetes, tratamiento previo con insulina y glucemia basal. Los pacientes que probablemente van a responder Mejor, tienen un diagnstico reciente (<5 aos), edad superior a 40 aos, peso 110-160 % del peso ideal, glucemia basal <200mg/dl, nunca han requerido insulina o sus necesidades estn por debajo de 40 UI/da. Si se cumplen estos criterios, los fallos primarios son inferiores a 15 %. El fallo secundario a sulfonilureas se ha estimado en 10 % por ao. No se ha demostrado en ningn ensayo clnico que alguna sulfonilurea sea superior a otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la mxima dosis efectiva. Por el contrario, en ensayos clnicos controlados frente a placebo se ha mostrado que tanto la glibenclamida, como la glipizida y la glimepirida son equivalentes. Resultados similares se han publicado en estudios que comparar Sulfonilureas de primera generacin (clorpropamida) con las de segunda generacin (glibenclamida). Otros efectos: En la mayor parte de los estudios publicados las sulfonilureas muestran un efecto neutro o ligeramente beneficioso sobre los niveles de lpidos. El tratamiento con sulfonilureas se asocia a ganancia ponderal, lo que ha sido implicado por algunos en el fracaso secundario. Dado que es un frmaco secretagogo, aumenta los niveles de insulina circulantes. Indicaciones: Es un frmaco de primera lnea para los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 sin sobrepeso que no se controlan con dieta y ejercicio, y de segunda lnea para los pacientes con Diabetes Mellitus 2 con obesidad que no se controlan con dieta y metformina o presentan contraindicaciones para el uso de metformina. Perfil de seguridad: 1. EFECTOS SECUNDARIOS: La frecuencia de efectos adversos es baja (2-5%). El principal efecto secundario es la hipoglucemia, que se ha visto ms frecuentemente asociada al uso de sulfonilureas de vida media larga, como la clorpropamida y glibenclamida. Hipoglucemias moderadas ocurren en 2-4% de los pacientes, e hipoglucemias severas en 0.2-0.4 casos/1000 pacientes-ao. Aunque se ha comentado que habra menor riesgo de hipoglucemias con las sulfonilureas de vida media ms corta que la glibenclamida, lo estudios realizados en pacientes ancianos no han mostrado diferencias en cuanto a la presencia de efectos adversos, siempre que se realice una vigilancia adecuada y el pertinente ajuste de dosis, porque para conseguir similar grado de control se requieren menores dosis de glibenclamida. Se han descrito otros problemas asociados a su uso ms raros, como son: Alteraciones hematolgicas: aplasia

medular, agranulocitosis, anemia hemoltica y trombocitopenia, Alteraciones cutneas: rash, prpura, prurito, eritema nodoso, eritema multiforme, Steven-Johnson, fotosensibilidad, Alteraciones gastrointestinales: nauseas, vmitos, colestasis, Alteraciones tiroideas: Hipotiroidismo subclnico transitorio, Efecto renal: secrecin inadecuada ADH (hiponatremia) efecto diurtico, Efecto antabus con la clorpropamida, reacciones pulmonares difusas: Neumonitis. 2. INTERACCIONES: Se ha descrito que potencian su accin, facilitando la hipoglucemia: alcohol, cimetidina, cloranfenicol, fenitoina, clofibrato, dicumarini- cos, esteroides anabolizantes, fenilbutazona, guanetidina, gemfibrozilo, IECAs, IMAO, metotrexato, salicilatos, sulfinpirazona, sulfonamidas. .. Se ha descrito que inhiben su accin, pudiendo empeorar el control de la glucemia: cido nicotnico, barbitricos, corticoides, diazxido, propanolol, estrgenos, furosemida, tiazidas, rifampicina... Contraindicaciones: Diabetes Mellitus 1, embarazo y lactancia, insuficiencia renal, reacciones adversas a sulfonilureas, alergia a sulfamidas, insuficiencia heptica grave. EFECTOS ADVERSOS DE LAS SULFONILURIAS: hipoglucemia; alteraciones hematolgicas: aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemoltica y trombocitopenia; alteraciones cutneas: rash, prpura, prurito; alteraciones gastrointestinales: nuseas, vmitos, colestasis; alteraciones tiroideas, hiponatremia (clorpropamida), efecto antabs (clorpropamida). INTERACCIONES: Potencian su accin: sulfonamidas, sulfinpirazona, salicilatos, esteroides anabolizantes, clofibrato, guanetidina, IMAO, fenilbutazona, metrotexato, alcohol, dicumarnicos, alopurinol. Inhiben su accin: tiazidas, cloranfenicol, propranolol, diazxido, furosemida, corticoides, contraceptivos, barbitricos, rifampicina. Contraindicaciones: diabetes tipo 1, embarazo y lactancia, insuficiencia renal, alergia a las sulfonilureas, presencia de cetosis. MENCIONE 2 MEGLITINIDAS: MEGLITINIDAS: Mecanismo de accin: Como las sulfonilureas, actan estimulando la secrecin de insulina, por inhibicin de los canales de potasio dependientes de ATP de las clulas beta pancretica, aunque parece que difieren en las zonas de

unin a estas. Aportan la ventaja de tener un comienzo de accin rpido (30 minutos) y de corta duracin, circunscrito al periodo postprandial (4 horas), por lo que facilita el horario de las ingestas. Eficacia: En monoterapia, la repaglinida produce descensos similares a SU o metformina en las cifras de glucemia y HbA1c, con un mejor control de las glucemias postprandiales. Nateglinida es algo menos potente. El descenso esperado en la Hb A1c se sita entre 0.5 y 1.5%. Indicaciones: tericamente similares a las sulfonilureas, con especial inters para la correccin de hiperglucemias postprandiales. Sin embargo las indicaciones aprobadas son:

Repaglinida.: Diabetes tipo 2 cuya hiperglucemia no puede seguir siendo controlada satisfactoriamente por medio de dieta, reduccin de peso y ejercicio. Tambin est indicada en combinacin con metformina en DM2 que no se controlan satisfactoriamente con metformina sola. Nateglinida.: En la terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con una dosis mxima tolerada de metformina en monoterapia.

Efectos secundarios: La hipoglucemia es el principal efecto secundario descrito. En estudios que la comparan con sulfonilureas parecen observarse un muy discreto menor nmero de episodios pero lo ms importante es que son de menor intensidad y duracin. Otros efectos: No tiene efecto significativo sobre los niveles de lpidos. En pacientes tratados de inicio con repaglinida de ha descrito un ligero incremento de peso, similar a sulfonilureas. Contraindicaciones: diabetes tipo 1, hipersensibilidad a repaglinida o nateglinida, embarazo o lactancia, insuficiencia heptica severa o tratamiento con gemfibrocilo. Precaucin en personas mayores de 75 aos y en insuficiencia renal grave o dilisis, o en tratamiento concomitante con inductores o inhibidores del citocromo CYP 3A4:

Inhibidores: Ketoconazol, itraconazol, fluconazol, eritromicina Inductores: rifampicina, fenitona.

Utilizacin.- Se recomienda administrar 15 minutos antes de las comidas (entre 0 y 30 minutos). Como dosis de inicio para repaglinida se recomienda 0,5 mg antes de cada comida principal (1 mg si se trata e un cambio de otro antidiabtico, recomendndose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabtico que se suprime). Con 1 mg 3-4 veces al da se consigue el 80% de su eficacia. Con nateglinida se empieza con 60 mg antes de cada comida.

Dosis /DDD Nombre Presentacin Mximo Duracin Compuesto inicial comercial (mg/comp) (mg/da) (horas) (mg/dia) 16 Novonorm 0.5 (90 comp) Repaglinida 1 (90 comp) 0,5 -1,5 Prandin 2 (90 comp) 60 (84 comp) 540 Nateglinida Starlix 120 comp) 180 comp) (84 60-180 (84 repartido 4 en 3 tomas 1.30 repartido 4 en 3 tomas 0.66

Meglitinidas Las meglitinidas son medicamentos que tambin estimulan a las clulas beta para que liberen insulina. La repaglinida (nombre comercial: Prandin) y la nateglinida (Starlix) son meglitinidas. Se administran antes de cada una de las tres comidas. Debido a que las sulfonilreas y las meglitinidas estimulan la liberacin de insulina, es posible que provoquen hipoglucemia (nivel bajo de azcar en la sangre). Debe saber que el alcohol y algunas pastillas para la diabetes no pueden mezclarse. En algunas ocasiones, la clorpropamida, y otras sulfonilreas, pueden interactuar con el alcohol y provocar vmitos, oleadas de calor o nuseas. Consulte con su mdico si alguno de estos efectos secundarios le preocupa.

Repaglinida:
MECANISMO DE ACCIN Cierra los canales potsicos ATP-dependientes de membrana de clulas -pancreticas, va protena diana diferente de otros secretagogos, despolarizndolas y produciendo la apertura de canales de Ca. El aumento del flujo de Ca estimula la secrecin de insulina de clulas . Accin corta.

INDICACIONES TERAPUTICAS Ads. Con diabetes mellitus tipo 2 no controlada con dieta, reduccin de peso y ejercicio, o con metformina sola (asociar a metformina). POSOLOGA Ads., oral (administracin prepandial, desde inmediatamente antes, hasta 30 min antes de comidas, normalmente 15 min). Ajuste individual y control peridico para determinar dosis mn. eficaz. Inicial recomendada: 0,5 mg (1 mg si se ha recibido otro hipoglucemiante oral), ajustar a intervalos de 1-2 sem; mantenimiento: 4 mg, mx. 16 mg/da. Cambio de otros hipoglucemiantes orales a repaglinida: dosis inicial mx. recomendada 1 mg. Con metformina: mantener dosis metformina, dosis inicial repaglinida 0,5 mg, ajustar como en monoterapia. MODO DE ADMINISTRACIN: Antes de las comidas principales, normalmente 15 min antes, pudiendo desde 30 min antes hasta inmediatamente antes. CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad. Diabetes tipo 1, pptido C negativo, cetoacidosis diabtica (con o sin coma). I.H. grave. Concomitancia con gemfibrozilo. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Asociada a metformina, mayor riesgo de hipoglucemia. Cuidadoso ajuste inicial y de mantenimiento en pacientes debilitados o desnutridos. Riesgo de prdida de control glucmico en situaciones de estrs, valorar el uso provisional de insulina en lugar de repaglinida. Podra estar asociada a una mayor incidencia de s. coronario agudo. Control peridico de respuesta para detectar posible fallos. Ausencia de ensayos en pacientes > 75 aos, o en I.H. Seguridad/eficacia no establecidas en sujetos < 18 aos, uso no recomendado. Mayor sensibilidad a insulina con I.R., precaucin al fijar dosis. Evitar concomitancia con frmacos que afecten al metabolismo de repaglinida, si es preciso, control cuidadoso de glucemia y estrecha monitorizacin clnica. Realizados ensayos clnicos de tto. combinado con insulina NPH o tiazolidindionas, pero relacin beneficio/riesgo no establecida comparado con otros ttos. combinados. INSUFICIENCIA HEPTICA Contraindicado en I.H. grave. No realizados ensayos clnicos en I.H.

INSUFICIENCIA RENAL Precaucin. Mayor sensibilidad a insulina con I.R., precaucin al fijar dosis. INTERACCIONES Metabolismo y aclaramiento citocromo P-450. alterado por: inductores/inhibidores

Efecto hipoglucemiante potenciado y/o prolongado por: claritromicina, itraconazol, ketoconazol, ciclosporina (evitar), otros antidiabticos, IMAO, IECA, salicilatos, AINE, octreotida, alcohol, esteroides anabolizantes; trimetoprim y deferasirox (evitar y si se precisa, estrecho control clnico y de glucemia). Efecto hipoglucemiante disminuido por: anticonceptivos orales, barbitricos, carbamazepina, tiazidas, corticosteroides, danazol, hormonas tiroideas, simpaticomimticos. Metabolismo inducido e inhibido por: rifampicina, puede precisarse ajustar dosis repaglinida segn control glucmico al iniciar tto. con rifampicina (inhibicin aguda), dosificacin siguiente (mezcla de inhibicin e induccin) y en retirada (solo induccin) y hasta 2 sem. Despus; (otros inductores como fenitona, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan, puedan tener efecto similar). Enmascaran sntomas de hipoglucemia: -bloqueantes.

EMBARAZO EVITAR, SIN ESTUDIOS EN MUJERES EMBARAZADAS. LACTANCIA No hay estudios de repaglinida en mujeres en periodo de lactancia. Se detect repaglinida en la leche de animales experimentales. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR La capacidad de concentracin y de reaccin del paciente pueden verse afectadas como consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o a consecuencia de la reduccin de la capacidad visual. Esto puede constituir un riesgo en situaciones donde estas capacidades sean de especial importancia (por ej. conducir un automvil o manejo de maquinaria).

REACCIONES ADVERSAS Hipoglucemia, dolor abdominal, diarrea NATEGLINIDA: Nombre Comercial y presentacin: STARLIX (Novartis) 60 mg 84 comprimidos (38,60) 120 mg 84 comprimidos (39,41) 180 mg 84 comprimidos (39,84)

Nateglinida es un nuevo antidiabtico oral, similar a repaglinida, que acta como las sulfonilureas, estimulando la secrecin de insulina. Est indicada en terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con una dosis mxima tolerada de metformina en monoterapia. Presenta un comienzo de accin ms rpido (15 minutos) y una duracin de accin ms corta que repaglinida y las sulfonilureas. Se administra por va oral entre 1 y 30 minutos antes de las comidas, a una dosis inicial de 60mg (tres veces al da) que puede aumentarse a 120 mg, sin exceder de 180 mg antes de las tres comidas. En los ensayos clnicos comparativos en monoterapia, nateglinida fue menos eficaz que metformina reduciendo los niveles de HbA1c y glucosa posprandial. No existen ensayos comparativos adecuados con sulfonilureas ni con repaglinida. En la Unin Europea no est autorizado su uso en monoterapia. En pacientes diabticos no controlados con metformina, la combinacin metformina + nateglinida consigui reducciones significativas de los niveles de HbA1c y glucosa posprandial. No existen ensayos clnicos que comparen la eficacia de metformina + sulfonilureas con metformina + nateglinida. En pacientes tratados con metformina + glibenclamida, el cambio de glibenclamida por nateglinida supuso un empeoramiento del control glucmico de los pacientes. La reaccin adversa ms frecuente es la hipoglucemia (10,4%); otros efectos adversos menos frecuentes son: reacciones de hipersensibilidad (exantema, prurito y urticaria); elevacin transitoria y leve de enzimas hepticos, que casinunca obligaron a la interrupcin del tratamiento. Nateglinida es un frmaco que a priori no presenta ventajas sobre las sulfonilureas. Por otra parta, no se conoce la influencia de la reduccin de la glucosa posprandial con nateglinida en la reduccin a largo plazo de las complicaciones microvasculares, macrovasculares y mortalidad asociadas a la diabetes, que es el objetivo principal del manejo del paciente diabtico.

INDICACIONES APROBADAS Nateglinida est indicada en la terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con una dosis mxima tolerada de metformina en monoterapia. MECANISMO DE ACCIN Nateglinida, al igual que las sulfonilureas, acta estimulando la secrecin de insulina aunque con un comienzo de accin ms rpido y una duracin del efecto ms corta que stas. la estimulacin de la secrecin de insulina se produce por el cierre de los canales de potasio atp-dependientes de las clulas beta pancreticas. Este efecto despolariza las clulas beta y provoca una apertura de los canales de calcio. la entrada de calcio provoca la secrecin de insulina. POSOLOGA Y FORMA DE ADMINISTRACIN Nateglinida debe administrarse entre 1 y 30 minutos antes de las comidas (desayuno, comida y cena). La dosis inicial recomendada es de 60 mg tres veces al da antes de las comidas. esta dosis puede incrementarse a 120 mg tres veces al da. La dosis mxima total diaria no debe exceder de 180 mg antes de las tres comidas. En caso de suprimirse una comida se debe omitir la dosis correspondiente.

EFICACIA CLFNICA En los ensayos clnicos comparativos en monoterapia, nateglinida fue menos eficaz que metformina reduciendo los niveles de hba1c y glucosa posprandial. No existen ensayos comparativos adecuados con las sulfonilureas ni con repaglinida. en pacientes diabticos no controlados con metformina, la combinacin metformina + nateglinida consigui reducciones Significativas de los niveles de hba1c y glucosa posprandial. no existen ensayos clnicos que comparen la eficacia de metformina + sulfonilureas con metformina + nateglinida. en pacientes tratados con metformina + glibenclamida, el cambio de glibenclamida por nateglinida supuso un empeoramiento del control glucmico de los pacientes.

SEGURIDAD - REACCIONES ADVERSAS. La reaccin adversa ms frecuente es la hipoglucemia (10,4%); otros efectos adversos menos frecuentes son: reacciones de hipersensibilidad (exantema, prurito y urticaria); elevacin transitoria y leve de enzimas hepticos, que casi nunca obligaron a la interrupcin del tratamiento. CONTRAINDICACIONES.

Est contraindicado en pacientes con: -hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes. -diabetes tipo 1. -cetoacidosis diabtica, con o sin coma. -embarazo y lactancia. -alteracin heptica grave. - PRECAUCIONES: No est autorizado su uso en monoterapia. Al igual que otros secretagogos de insulina, nateglinida es capaz de producir hipoglucemia. Debe utilizarse con precaucin en pacientes con alteracin heptica moderada. No se recomienda el tratamiento en pacientes con alteracin heptica grave, en nios y adolescentes, al no haberse realizado estudios clnicos en estos pacientes. - INTERACCIONES: Las lecas pueden potenciar su efecto hipoglucemiante. Los diurticos, corticoesteroides y agonistas beta-2 pueden reducir su efecto hipoglucemiante. Es necesario el estudio del papel de la isoforma 2c9 del citocromo cyp450 en el metabolismo de la nateglinida y el posible efecto de los inhibidores de este citocromo sobre la farmacocintica de la nateglinida in vivo.