Leucemiile cronice

Leucemiile cronice

Leucemia granulocitara cronica

Reprezint o afeciune monoclonal, aparinnd sindromului mieloproliferativ cronic, n care stimulul leucemic acioneaz la nivelul celulei progenitoare pluripotente, avnd ca rezultat proliferarea autonom a liniei granulocitare. Se caracterizeaz prin anemie, leucocitoz cu granulocite aflate pe toate treptele de maturaie, bazofilie, trombocitoz i splenomegalie. Markerul citogenetic specific este reprezentat de cromozomul Philadelphia (constnd ntr-o translocaie reciproc ntre cromozomii 9 i 22), iar markerul citoenzimatic de fosfataza alcalin leucocitar (FAL) care n faza cronic a bolii este sczut sau 0.

Incidenta

20% din totalul leucemiilor Primarily affects adults 25-60 years old, with a peak incidence at 40-59 si usoara prevalenta la sexul masculin
Etiologia bolii este necunoscut, civa factori crescnd incidena bolii a.Radiaiile ionizante: argumentele n sprijinul acestei ipoteze :

Etiologie, patogenie si fiziologie

incidena crescut a LGC la japonezii supui bombardamentului atomic de la Hiroshima i Nagasaki (incidena maxim a bolii a fost la 7 ani de la eveniment); incidena crescut la bolnavii iradiai pentru spondilit anchilopoietic i cancer uterin; incidena crescut la medicii radiologi. Experimental, in vitro, prin iradiere cu raze X s-a observat apariia genei hibride BCR/ABL , avnd rol n patogenia bolii.

b. Factori leucemogeni chimici : solvenii organici (benzen, toluen), insecticidele - rol discutabil. c. Predispoziia genetic : bolnavii cu LGC au o frecven crescut a antigenelor HLA CW3 i HLA CW4. Nu se observ totui o agregare familial a bolii.

Leucemiile cronice

Leucemia granulocitar cronic este o boal clonal, fiind rezultatul transformrii maligne a unei celule stem pluripotente ai crui descendeni ajung s domine hematopoieza

Stimulul leucemogen acioneaz asupra CSP producnd mutaii genetice n urma crora se dezvolt o clon anormal de celule stem Ph1+. Aceast clon anormal prolifereaz n teritoriile intra- i extramedulare ale hematopoiezei, difereniindu-se predominant ctre seria granulocitar (cromozomul Ph1+ este prezent n mitozele tuturor granulocitelor, dar i la nivelul monocito-macrofagelor, eritroblatilor, megacariocitelor cu exceptia limfocitelor T si uneori a limfocitelor B). Rezultatul creterii masei granulocitare totale este apariia splenomegaliei i hepatomegaliei ct i eliberarea precoce n sngele periferic a unui procent nsemnat din granulocitele produse n exces ( cu apariia leucocitozei, bazofiliei, eozinofiliei). In acelai timp are loc o distrugere exagerat de granulocite, cu apariia hiperuricemiei, hiperhistaminemiei, creterea lizozimului seric, LDH-ului i transcobalaminei I i III.

Cromozomul Philadelphia

Rolul patogenic al cromozomului Philadelphia (Ph1) nu este nc deplin stabilit n patogenia bolii. -este rezultatul unei translocaii reciproce, echilibrate ntre braul lung al cromozomului 9 i braul lung al cromozomului 22, t(9;22)(q34;q11). -La examenul cariotipului se observ un cromozom 22 mai scurt, acesta fiind identificat drept Ph1. Translocaia intereseaz 2 oncogene celulare: c-abl i c-sis.

Produsul oncogenei c-abl, o protein cu greutatea molecular de 145 kd are activitate tirozinkinazic (transductor de mesaj de pe suprafaa celulei spre nucleu); c-abl este translocat pe braul lung al cromozomului 22 pe o zon relativ restrns (5-6 perechi de baze) numit bcr (breakpoint cluster region). Prin fuzionarea bcr-abl rezult o gen hibrid care d natere unui ARNm de fuziune, responsabil de sinteza unei proteine cu greutatea molecular de 210 kd numit P210-bcr-abl. Aceast protein are activitate tirozinkinazic intens. Gena bcr-abl are i efect antiapoptotic, celulele Ph 1+ scpnd ntr-o oarecare msur procesului natural de moarte celular programat. Oncogena c-sis este translocat de pe 22q pe 9q; c-sis codific factorul de cretere derivat trombocitar, un stimulator al fibroblastului. Clona leucemic Ph1+ prezint un avantaj de cretere fa de celelalte elemente, celulele Ph1+ prezentnd o aderen sczut la matricea stromal, scap temporar semnalelor de maturare stnd mai mult timp n faza proliferativ . De asemenea , progenitorii bcr-abl au un oarecare grad de autonomie, nefiind supui mecanismelor reglatorii normale.

Un aspect controversat n patogenia LGC este rolul hematopoietic al splinei. Exista ipoteze care sustin ca splina este sediul transformrii blastice iniiale n majoritatea cazurilor i c blatii provenii din splin colonizeaz ulterior mduva.

Leucemiile cronice

Evoluia LGC este bifazic: exist o faz cronic, oligosimptomatic, controlabil terapeutic, care dureaz n medie 3-5 ani, i o faz acut (blastic), n care tabloul clinic i de laborator este asemntor unei leucemii acute. Trecerea spre faza blastic se poate face brusc sau progresiv, prin intermediul unei etape de tranziie = faza accelerat.
The clinical course of the disease occurs in three stages Asymptomatic, proliferative stage Ph+ cells appear in the bone marrow and the peripheral leukocyte count is normal The symptomatic, chronic stage occurs after about 6.3 years at this stage the peripheral leukocyte count is increased and immature granulocytes appear in the peripheral blood.

Leucemiile cronice

The hyperproliferation is easily controlled with chemotherapy, but the remission is only temporary and patients still have Ph+ cells in the bone marrow. Accelerated or acute stage this is also called a blast crisis (>30% blasts in the bone marrow) Cellular proliferation is uncontrollable and resembles AML. The medium survival is 10 weeks

Signs and symptoms

Malaise Fatigue due to anemia Fever Weight loss Sweating Bone aches and fullness in upper abdomen due to expansion of the bone marrow and organomegaly

Leucemiile cronice

Bleeding, petechiae, ecchymoses from abnormal platlets Leukocytosis and anemia; have WBC counts> 100 x 109/L Normal appearing granulocytes at all stages of maturation are seen in the peripheral smear (they are not functionally normal, however); < 10% are blasts and promyelocytes Many have a thrombocytosis with variation in shape; platlet function is frequently abnormal Low to absent leukocyte alkaline phosphatase activity (Low LAP score)

Lab features

CML

CML abnormal platlet

CML blast transformation

Leucemiile cronice

Treatment

Median survival from the time of diagnosis used to be ~ 3 years The prognosis is better if the WBC count is lower and the % of blasts is low Chemotherapy with a single agent has been used and ~ 75% in the chronic phase of the disease go into remission. However, Ph+ cells remain in the bone marrow Bone marrow transplants during the chronic phase (high dose chemo/radiotherapy followed by infusion of normal, compatible bone marrow) used to be the best therapy A new drug, Gleevec, is now available and it specifically targets the BCR/ABL gene product. The Ph + cells are destroyed, while normal cells are unaffected

Leucemia granulocitar cronic trebuie difereniat de celelalte entiti ale sindromului mieloproliferativ cronic: policitemia vera, metaplazia mieloid cu mieloscleroz, trombocitemia esenial.

Policitemia vera

Este o afeciune a celulei stem hematopoietice caracterizat prin proliferarea medular excesiv a tuturor elementelor seriilor medulare, cu predominana celei eritroide. Boala intereseaz celula stem pluripotent sau precursorii sus-situai i este datorat probabil unor mutaii la nivelul genei receptorului pentru eritropoietin , cu apariia unei hipersensibiliti la aciunea Epo i dezvoltarea coloniilor eritroide endogene n culturi. Consecina acestor procese este hiperplazia eritroid i creterea vscozitii sanguine. Este prezent o sensibilitate crescut i a seriilor granulocitare i trombocitare, cu apariia leucocitozei i hiperplachetozei. Asocierea hipervscozitii i a hiperplachetozei crete riscul accidentelor tromboembolice . Trombocitele prezint frecvent anomalii funcionale responsabile de manifestrile hemoragice. Eritromelalgia este consecina eliberrii anormale a metaboliilor acidului arahidonic, care afecteaz endoteliul vaselor mici i favorizeaz agregarea plachetar diseminat. Pruritul este consecina hiperplaziei mastocitare i a eliberrii de substane vasoactive (histamin, prostaglandine).

Policitemia vera

Constante biologice modificate: creterea volumului eritrocitar total; creterea Ht (60-92%), hemoglobinei(18-24g/dl), numrului de hematii(610 milioane); creterea vscozitii sanguine de 5-8 ori normalul; densitate sanguin: 1,075- 1,080; VSH sczut: 1-2mm/or; scurtarea duratei de via a eritrocitelor odat cu progresiunea bolii ( consecutiv unui defect intrinsec al hematiilor i sechestrrii lor splenice); indicii eritrocitari evideniaz normocromie i normocitoz; valorile Epo plasmatice i urinare sunt sczute (n concordan cu autonomia relativ a eritropoiezei) , n contrast cu valorile Epo crescute n poliglobuliile secundare; FAL crescut; alterarea agregrii plachetare la ADP, adrenalin, colagen; creterea nivelului -tromboglobulinei i a factorului 4 plachetar; timp de sngerare prelungit; saturaia cu O2 a sngelui arterial este de obicei normal (>92%); semne ale turnoverului celular crescut: creterea histaminemiei, lizozimului seric i urinar, LDH seric, vitB12, transcobalaminelor, uricemiei.

Policitemia vera

Examenul sngelui periferic relev eritrocitoz, reticulocitoz, leucocitoz cu devierea la stnga a formulei leucocitare, trombocitoz moderat; n evoluia bolii, odat cu instalarea hemtopoiezei medulare ineficiente i a hematopoiezei extramedulare apar: anizocitoz, poikilocitoz cu ovalocitoz, eliptocitoz, hematii n lacrim, creterea procentului de eritroblati; Medulograma: mduv hiperplazic , cu predominana seriei roii; fierul medular este redus. Biopsia osteo-medular; hiperplazie mono, bi sau triliniar; constant fibroz reticulinic; Studiul cariotipului relev anomalii cromozomiale: 20q-, 1q+, 8+, 9+, 7-, 5q-;

Metaplazia mieloida cu mieloscleroza (MMM)

Este o alt entitate aparinnd sindromului mieloproliferativ cronic caracterizat prin metaplazie mieloid splenic, hepatic i in alte esuturi, fibroz medular, tablou leuco-eritroblastic i dacriocite in sngele periferic. Reprezint o boal clonal a celulei stem hematopoietice in care proliferarea are loc predominant pe seria granulocitar si megacariocitar, iar fibroza medular este reactiv, corelndu-se cu eliberarea din granulele alpha ale megacariocitelor displazice de factori de cretere ai fibroblatilor : PDGF si TGF. In periferie este prezent pancitopenia sau mai frecvent anemia (datorat hematopoiezei ineficiente, insuficienei medulare, hemolizei, sechestrarii splenice, creterii volumului plasmatic). In orice organ sau esut pot apare focare de hematopoiez extramedular (predominant nsa n ficat i splina). Sunt implicate i mecanisme imune care determin o serie de tulburri imunologice.

Metaplazia mieloida cu mieloscleroza (MMM)

Examenul sngelui periferic evideniaz: anemie, leucocitoz moderat sau leucopenie, trombocitoz sau trombocitopenie; anizocitoz, poikilocitoz eritrocitar, hematii in lacrim, eritroblati, devierea la stnga a formulei leucocitare, bazofilie, anomalii calitative a neutrofilelor i trombocitelor; Medulograma: puncie alb datorat fibrozei medulare; Biopsia osteomedular: hiperplazia i displazia seriei granulocitare i megacariocitare, fibroz reticulinic sau colagenic de grade variabile; Modificri imunologice: test Coombs pozitiv, AAN, anticoagulant lupic, CIC crescute, amiloidoz prin depunere de complexe imune; Semne bioumorale ale turnoverului celular crescut: hiperuricemie, hiperhistaminemie, creterea LDH,etc.

Trombocitemia esentiala

Este o afeciune clonal a celulei stem, caracterizat prin proliferarea mieloid global, dar predominant pe seria megacariocitar, cu apariia unei trombocitemii persistente , de obicei peste 1.000.000/mmc. Pot coexista la acelai bolnav manifestri hemoragice i tromboembolice. Trombozele sunt datorate numrului crescut de trombocite precum i unor modificri calitative ale acestora (hiperagregabilitate, prin producia n exces de TxA2). La nivelul microcirculaiei determin fenomene de ischemie i necroz periferic, infarct intestinal i miocardic, fenomene neurologice. Complicaiile hemoragice sunt reprezentate de hemoragii mai ales la nivelul mucoaselor, datorate se pare unor anomalii funcionale plachetare (rspuns redus in vitro la adrenalin i ADP, scderea receptorilor la adrenalin i acid arahidonic, anomalii ale ciclooxigenazei i lipooxigenazei) i unor tromboze cu necroz n microcirculaie.

Trombocitemia esentiala

Constante biologice modificate: trombocitoz > 600000/mmc, anizocitoz trombocitar, funcii plachetare alterate; leucocitoz moderat; anemie moderat, normocrom, normocitar; anomalii bioumorale: hiperuricemie, hiperhistaminemie, creterea nivelului bitaminei B12; Medulograma: hiperplazie megacariocitar i granulocitar; Biopsia osteomedular: hiperplazie megacariocitar i granulocitar , fibroz medular. Anomalii citogenetice: 21 q.

Leucemiile cronice

Eosinophilic leukemia

Is this a distinct entity or a variant of CML? 30-70% eosinophils with a WBC count > 30 x 109/L and a shift to the left The prognosis is poor with a median survival of < 1 year Is this a distinct entity or a variant of CML?

Basophilic leukemia

Is extremely rare with 40-80% basophils and a left shift

SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC

Leucemia limfocitara cronica (LLC)

Chronic lymphocytic leukemia

This is predominantly a disease of the elderly; > 90% are over 50 and 2/3 are over 60; male:female is 2:1 Is characterized by peripheral and bone marrow lymphocytosis and a survival of a few years to > 10 years This is a B cell abnormality The lymphocytes appear normal, but are immunologically incompetent. However, some functionally normal B cells remain and there is a normal T cell pool

SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC

Etiology

Leucemia limfocitara cronica (LLC)

Genetic factors are important since it runs in families

The pace of the disease varies and is dependent on the rate of accumulation of abnormal lymphocytes Median survival is 3-4 years, but 10-15% survive > 10years There is no tendency for blast transformation, but complications of advanced disease result from progressive accumulation of long-lived, poorly functional lymphocytes. Organomegaly and lymphadenopathy Often discovered accidentally

Clinical course

Signs and symptoms

SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC

Leucemia limfocitara cronica (LLC)

Near the end bruising, pallor, fever, and weight loss Absolute lymphocytosis of 10-150 x 109/L Lymphocytes usually appear normal, but they are markedly fragile and smudge cells are seen on the peripheral smear It is not necessary to do a bone marrow biopsy for diagnosis. Anemia occurs late in the disease and may be due to decreased production secondary to marrow infiltration, hypersplenism, or autoimmune hemolytic anemia: the same things may cause neutropenia or thrombocytopenia Hypogammaglobulinemia as the disease progresses

Lab features

SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC

Leucemia limfocitara cronica (LLC)

Prognosis is related to the extent and distribution of the disease also called the stage:

Stage A lymphocytosis without anemia or thrombocytopenia and < 3 areas of lymphoid involvement (lymph nodes, spleen, liver) Stage B same as A, but > 3 areas of lymphoid involvement Stage C lymphocytosis with anemia, thrombocytopenia, or both

Leucemia limfocitara cronica (LLC)

Treatment

Stage A observe only Stage B with no symptoms same as A Stage B with symptoms - therapeutic intervention to relieve signs and symptoms Stage C - therapeutic intervention to relieve signs and symptoms The goal of therapy is simply to relieve signs and symptoms

Leucemia limfocitara cronica (LLC)

Differential diagnosis

Must distinguish between CLL and prolymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, large, granular lymphocyte leukemia, Sezarys syndrome, and circulating lymphoma cells

Prolymphocytic leukemia
Prolymphocyte leukemia This is an aggressive leukemic disorder of mature B or T cells > 55% of the lymphocytes are prolymphocytes which are large with moderate amounts of pale basophilic cytoplasm, mature condensed chromatin, and a single prominent nucleolus

LLC Diagnostic diferential

Hairy cell leukemia

This is mainly a disease of elderly men Patients present with marked splenomegaly, but not lymphadenopathy Patients have fatigue and malaise Pancytopenia The peripheral smear shows atypical mononuclear lymphocytoid cells with hairy projections on their surfaces The bone marrow yields a dry tap because the malignant cells are often surrounded by fibrosis Splenectomy and interferon as well as new chemotherapeutic drugs are successful in promoting long lasting remissions

LLC Diagnostic diferential

Large, granular lymphocyte leukemia

T cell or NK cell in origin Is characterized by a moderate lymphocytosis composed of cells with abundant pale-staining cytoplasm and nuclei with mature, clumped chromatin Anemia is common, but neutropenia is rare Most patients survive > 10 years

Sezarys syndrome

Occurs in patients with cutaneous T cell lymphoma The lymphocytes seen in the peripheral smear have a very large, convoluted nuclear outline and finely distributed chromatin

LIMFOAMELE MALIGNE
Sunt neoplazii solide ale sistemului imunitar caracterizate prin proliferarea uneia sau mai multor celule aparinnd sistemului limfatic (n special limfocite sau precursorii nedifereniati ai acestora),care teoretic pot interesa orice organ sau esut, dar afecteaz cu predilecie organele cu un coninut mare limfocito-histiocitar (ganglionii limfatici, splina, amigdalele, mduva osoas). Proliferarea malign are caracter monoclonal, unele forme evolund ca tumori solide, altele asemntor leucemiilor ( difuzeaz rapid n mduva osoas hematogen i sngele periferic).

Boala Hodgkin

Reprezint o proliferarea malign a sistemului limfohistiocitar ( asociind proliferrii celulelor maligne i o reacie inflamatorie granulomatoas) caracterizat histologic prin prezena de celule Reed-Sternberg, iar clinic prin interesarea primar a organelor limfoide, cu visceralizare ulterioar, asociat sau nu cu manifestri generale (febr, transpiraii, scdere ponderal).

Boala Hodgkin

Etiopatogenia bolii este necunoscut, putnd fi luai n

considerare factori virali, genetici sau modificri ale statusului imun. Se discut de o posibil stimulare antigenic permanent indus de infecia cu virusul Epstein Barr (demonstrat de existena unui risc crescut de a face boala dup mononucleoz infecioas, ca i de un titru crescut al anticorpilor anti-EBV i detectarea genomului viral n celulele Reed-Sternberg). Implicarea factorului genetic este argumentat de frecvena ridicat a antigenelor HLA A1, B5, B8 ca i de incidena familial crescut . Modificrile profilului imun sunt relevate de asocierea frecvent a bolii Hodgkin cu sindromul Chediak-Higashi la copii, cu sindromul ataxie-teleangiectazie i posttransplant renal, LES, AHAI, SIDA ca i de modificrile imunologice care apar n cadrul bolii.

Boala Hodgkin

Modificrile histologice (care permit i clasificarea histologic n cele patru forme : cu predominan limfocitar, cu scleroz nodular, cu celularitate mixt i cu depleie limfocitar) ce apar n cadrul bolii sunt rezultatul interaciunii dintre transformarea malign a unor celule B, T sau monocitare i reacia inflamatorie a celulelor ganglionare fa de aceste celule transformate malign. Celulele maligne sunt reprezentate de celulele gigante ReedSternberg i de celulele Hodgkin. Celulele Reed-Sternberg exprim antigene prezente pe limfocitele umane activate, comune pentru toate cele 4 tipuri histologice: CD30 (Ki-1), CD25 (receptor pentru IL2), HLA-DR i CD71 (receptor pentru transferin) i antigene specifice . La nivelul celulelor maligne au fost puse n eviden molecule implicate n creterea i activarea celular ca i sinteza de citokine implicate n reacia inflamatorie din cadrul bolii: IFN-, IL1, IL2, IL6, TNF (implicate n rspunsul inflamator i stimularea fibroblastelor), IL5 ( implicat n creterea i diferenierea eozinofilelor), TGF- (suprim proliferarea celulelor T i B cu apariia imunodeficienei clinice). La nivelul celulei ReedSternberg se sintetizeaz i prostaglandine implicate n imunitatea celular.

Boala Hodgkin

Din punct de vedere fiziopatologic, proliferarea malign este responsabil de hipertrofia organelor limfoide, iar asocierea reaciei inflamatorii i existena deficitului imun sunt rspunztoare de fenomenele generale din cadrul bolii. Debutul este n general ganglionar, de obicei unifocal, generalizarea bolii fcnduse prin diseminare limfatica si sanguina. Creterea de volum a grupelor ganglionare periferice i profunde (mediastinale, abdominale) determin fenomene de compresiune pe organele din vecintate. Afectarea visceral determin insuficiene parenchimatoase: interesarea pulmonar difuz determin insuficien respiratorie, determinarea hepatic-insuficien hepatic, afectarea renal-insuficien renal, iar invadarea mduvei osoase hematogene-pancitopenie. Interesarea splenic determin fenomene de hipersplenism i apariia de citopenii sanguine. Asocierea la procesul tumoral, inflamator i a modificrii statusului imun este responsabil de manifestrile generale de boal: febr, transpiraii profuze, scdere ponderal, prurit. Inflamaia reactiv se nsoete de leucocitoz uneori cu caracter leucemoid, i de hiperfibrinogenemie.

Boala Hodgkin

Anomaliile imunologice sunt reprezentate de : - limfocitopenie paralel cu stadiul evolutiv; scad mai ales limfocitele T helper, iar n stadiile avansate i limfocitele B; -deficitul imun celular apare n toate stadiile de boal, la producerea lui fiind asociate mai multe mecanisme: existena unui subset de limfocite T anormale, supresie mediat prin prostaglandina E2, creterea sensibilitii limfocitelor T la aciunea supresoare a monocitelor, sensibilitate crescut la aciunea limfocitelor T supresoare, defect intrinsec al limfocitului T, scderea produciei de IL2, secreie de TGF- de ctre celulele Reed-Sternberg. Afectarea imunitii celulare este evideniat prin anergia dup IDR la tuberculin, dinitroclorbenzen, candida; de ntrzierea respingerii homogrefei, de rspunsuri alterate la mitogeni i de reducerea formrii de colonii T n culturi. - imunitatea umoral este modificat numai n stadiile avansate de boal; nivelul imunoglobulinelor serice este normal. Sinteza in vitro dup stimulare cu mitogeni este alterat. Pot apare anticorpi antilimfocitari, anemie hemolitic sau trombocitopenie autoimun. - la nivelul sistemului monocito-macrofagic se evideniaz creterea numeric a monocitelor periferice i perturbarea secreiei de IL2, PGE2 i radicali liberi de oxigen.

Limfoamele maligne nonHodgkiniene (LMNH)

Sunt un grup heterogen de tumori monoclonale ale celulelor sistemului imunitar (limfocite, histiocite). Etiopatogenia nu este cunoscut, existnd factori predispozani genetici, imunologici i de mediu. * Implicarea factorilor genetici este argumentat de : - incidena familial crescut; - inciden crescut n strile imunodeficitare primare ( sindromul ataxie-teleangiectazie, sindrom Wiscott-Aldrich, imunodeficiena legat de cromozomul X) n care o infecie cu virusul Epstein-Barr determin frecvent apariia LMNH prin intermediul produselor specifice a genelor virale: proteina nuclear EBNA2 activeaz markerul CD23 (marker de activare a limfocitului B), care induce proliferarea limfocitelor B n conlucrare cu proteina de membran LMP ( determin perturbri legate de activarea limfocitului B ) * Strile de imunodeficien dobndit (SIDA) ca i procesele imunoreactive de lung durat (colagenoze, alte afeciuni autoimune) se pot nsoi de apariia LMNH. * Infeciile virale au , de asemenea, un rol n apariia bolii. In afara virusului Epstein-Barr, virusul HTLV1 (human T leukemia/lymphoma Virus-1) este implicat n apariia LMNH . * Radiaiile sunt implicate n etiologia bolii, observndu-se o inciden crescut a LMNH postradioterapie. * Unele substane chimice (ierbicide, solveni) i medicamente ( fenitoinul) sunt implicate n apariia bolii.

Limfoamele maligne nonHodgkiniene (LMNH)

Din punct de vedere fiziopatologic, hipertrofia organelor limfatice i determinrile viscerale se nsoesc de tulburri funcionale ale organelor respective sau a celor din vecintate. Afectarea inelului limfatic Waldeyer determin tulburri de deglutiie, disfonie, surditate; localizarea digestiv determin simptomatologie gastric sau intestinal. Invadarea medular se nsoete de citopenii periferice, uneori severe, cu apariia anemiei, sindroamelor infecioase prin granulocitopenie sau purpurei trombocitopenice . Diseminarea la nivelul SNC determin fenomene de compresie nervoas sau iritaie meningeal. Transformarea malign intereseaz limfocitele n 95% din cazuri (n special de tip B, mai rar de tip T) i histiocitele n 5% din cazuri. Proliferarea este monoclonal, celulele care prolifereaz avnd acelai fenotip. Proliferarea tumoral a celulelor limfoide se nsoete de anomalii imunologice: hipogamaglobulinemie (legat de funcia deficitar a limfocitelor B dar i de perturbarea activitii limfocitelor T helper; favorizeaz instalarea infeciilor, n special n condiiile existenei unei granulocitopenii indus de tratamentul specific), creteri policlonale de imunoglobuline, apariia de componente monoclonale (asociate cu sindrom de hipervscozitate, sindrom nefrotic i sindrom hemoragipar, prin interferena cu factorii coagulrii). Se pot nsoi,de asemenea,de AHAI sau apariia de crioglobuline.

DISCRAZII PLASMOCITARE MIELOMUL MULTIPLU

Este o afeciune produs de proliferarea malign a plasmocitelor care invadeaz mduva osoas, genernd insuficien medular, tulburri ale metabolismului imunoglobulinelor ( hiperproducie de proteine monoclonaleimunoglobuline ntregi sau lanuri uoare), leziuni osteolitice i frecvent insuficien renal. Etiopatogenia bolii este necunoscut, existnd o serie de factori favorizani pentru apariia ei: genetici, expunerea la radiaii, stimularea antigenic continu din unele afeciuni ( poliartrit reumatoid, , colecistit, osteomielit, microsferocitoza ereditar), expunerea la substane chimice (pesticide, colorani, azbest, produi de petrol, monoxid de carbon).

MIELOMUL MULTIPLU

Sub aciunea factorilor de risc o clon de limfocite B este stimulat s prolifereze i s se expansioneze (expansiune controlat pn la un moment dat- caracteristic gamapatiilor monoclonale benigne). In condiiile existenei unor anomalii cromozomiale i sub aciunea unui stimul oncogen, sunt activate oncogene celulare (c-myc, H-ras) avnd ca rezultat sinteza unei proteine anormale care acioneaz ca factor de cretere, determinnd expansiunea necontrolat i o difereniere anormal a clonei plasmocitare. Viteza mic de proliferare a celulelor tumorale medulare sugereaz c originea acestor celule ar fi de fapt la nivelul unui compartiment de celule premielomatoase, clonogene n sngele circulant care au capacitatea de a se diferenia terminal la nivelul mduvei osoase hematogene unde ntlnesc un micromediu propice. Un rol important n patogenia mielomului multiplu revine citokinelor produse de ctre celulele stromale medulare, n special IL6 (care este un factor normal pentru proliferarea i diferenierea plasmoblatilor) a crei producie medular este crescut la bolnavii cu mielom multiplu (nivelul plasmatic ridicat al IL6 este corelat cu creterea proporional a proteinei C reactive, avnd valoare prognostic). Sinergic cu IL6 acioneaz i ali factori de cretere hematopoietici (GM-CSF, G-CSF, IL3, IL5). Celula mielomatoas nsi se pare c sintetizeaz IL1, TNF i dup unii autori, chiar IL6.

MIELOMUL MULTIPLU

Consecinele fiziopatologice i tabloul clinic al mielomului multiplu sunt rezulatul a 2 fenomene: proliferarea plasmocitar i secreia de imunoglobuline monoclonale. Proliferarea medular plasmocitar are ca rezultat apariia tumorilor cu plasmocite, a leziunilor osteolitice (un rol important revenind IL6, IL1, M-CSF, substane care activeaz osteoclastul) cu apariia hipercalcemiei, nlocuirea elementelor mieloide normale cu instalarea insuficienei medulare i apariia citopeniilor periferice (pe primul loc fiind anemia, IL6 inhib seria eritrocitar, dar stimuleaz megacariopoieza, trombocitopenia fiind rar). Mecanismul apariiei anemiei n mielomul multiplu este mixt : scderea produciei, hemodiluie, hemoliz, insuficien renal.

MIELOMUL MULTIPLU

Consecinele hiperproduciei de proteine monoclonale sunt legate pe de o parte de scderea imunoglobulinelor normale cu apariia hipogamaglobulinemiei policlonale i creterea riscului la infecii, iar pe de alt parte de modificrile determinate de caracteristicile imunoglobulinelor mielomatoase: -creterea volumului plasmatic, cu pseudoanemie, hiponatremie i precipitarea unei insuficiene cardiace prin hipervolemie; - instalarea sindromului de hipervscozitate (n special n formele de mielom tip IgG3 i IgA) generat de hiperproteinemie, capacitatea imunoglobulinelor anormale de a agrega ntre ele formnd macromolecule i interaciunea protein-hematii, cu apariia fiicurilor de hematii. Consecinele clinice ale sindromului de hipervscozitate constau n apariia manifestrilor neurologice, oftalmologice, cardiace; - existena unei pelicule de protein M la suprafaa celulelor, determin interaciuni protein-celule care perturb funciile acestora. Pe lng apariia hematiilor n fiicuri i creterea VSH-ului, apar alterri ale funciilor leucocitare (chimiotaxie, fagocitoz) i plachetare (adezivitate, agregare, eliberarea factorilor de cretere plachetari); proteinele M interacioneaz i cu factorii plasmatici ai coagulrii (I, II, V, VII, VIII, X), sczndu-le activitatea, cu posibilitatea apariiei sindromului hemoragipar; - eliminarea prin urin de lanuri uoare () determin alterarea epiteliului tubular renal direct sau indirect prin eliberarea de enzime lizozomale , cu apariia acidozei renale, alterarea capacitii de concentrare a rinichiului i apariia diabetului glico-fosfo-aminoaciduric (sindromul Toni-Debre-Fanconi al adultului). Mecanismul apariiei suferinei renale este complex, la el contribuind pe lng fenomenele descrise i infeciile urinare, hipercalcemia, hiperuricemia, hipervscozitatea, amiloidoza, infiltraia renal cu plasmocite. - unele proteine monoclonale sunt crioprecipitabile, fiind responsabile de apariia sindromului Raynaud sau a urticariei la frig; - depunerea de amiloid este frecvent n mielomul IgD, caracteristic fiind sindromul de tunel carpian.

MIELOMUL MULTIPLU

Constante biologice modificate: anemie moderat, normocrom, normocitar; prezena hematiilor n fiicuri; VSH crescut; numr de leucocite normal sau sczut; uneori limfocitoz relativ; rareori pe frotiu apar plasmocite ( plasmocitoza periferic peste 20% definete leucemia cu plasmocite); numr de trombocite normal sau sczut; creterea nivelului PCR proporional cu nivelul IL6; Medulograma relev mduv hipercelular, cu plasmocitoz variabil ntre 10-90%. Plasmocitul mielomatos este o celul mare, cu diametru de 15-30m, rotund sau ovalar, cu nucleul sferoidal situat excentric (uneori celula este mai voluminoas, cu nuclei sau nucleoli multipli); cromatina nuclear nu prezint dispoziia caracteristic n spi de roat a plasmocitului normal; frecvent apare un halou clar perinuclear. Citoplasma este bazofil (n mielomul tip IgA apar plasmociten flacr colorate n roz; la nivelul citoplasmei se pot observa corpusculii Russel sub forma unor sferule hialine, vacuole multiple (ce dau un aspect muriform celulei - celulele Mott) sau incluzii azurofile (cristale proteice) asemntoare corpilor Auer din leucemia acut mieloblastic. Biopsia osteomedular evideniaz infiltrate nodulare plasmocitice sau plasmoblastice sau placarde de plasmocite. Electroforeza i imunelectroforeza evideniaz hiperproteinemie (n medie 9g/dl), mobilitate electroforetic n zona -; n 90% din cazuri proteina M este o imunoglobulin ntreag, n restul cazurilor fiind prezente doar lanuri uoare; Evidenierea proteinuriei Bence-Jones (lanuri uoare libere k sau ) se face prin termoprecipitare ( precipit prin nclzire la 600C i se redizolv la fierbere), sau mai corect prin utilizarea electroforezei, imunelectroforezei sau imunodifuziei radiale;

MIELOMUL MULTIPLU

Studiul citogenetic evideniaz: hipoploidie (asociat frecvent cu prezena lanurilor uoare i rezisten primar la citostatice); anomalie 6q- (corelat cu leziunile osteolitice); anomalie 7q- (corelat cu rezistena primar la tratament); t(8;14)-(mai fecvent n mielomul tip IgA); Examenul radiologic sau scintigrafic relev leziuni osteolitice n 70% din cazuri la nivelul calotei craniene, coastelor, sternului, claviculelor, omoplailor, vertebrelor, oaselor bazinului, epifizelor proximale ale femurului i humerusului (dimensiunile leziunilor variaz de la civa mm la civa cm, marginile sunt bine delimitate, fr osteogenez marginal); n 20% din cazuri apare osteoporoza, iar n 1% din cazuri osteoscleroza (ptat sau difuz). Plasmocitomul solitar osos ( leziune osoas voluminoas polilobat) este rar. Examene bioumorale: hiperuricemie; hipercalcemie; hiperfosfatemie moderat; creterea 2-microglobulinei corelat cu volumul tumoral; creterea LDH seric n special n formele cu interesare medular; alterarea testelor de coagulare; fosfataza alcalin seric: normal sau uor crescut.

MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM (MW)

Este o afeciune malign caracterizat prin proliferarea monoclonal de elemente limfocitare i limfoplasmocitare secretoare de imunoglobulin M. Etiopatogenie: cauza bolii nu se cunoate, n apariia ei fiind se pare implicai factori genetici (prezena unor anomalii cromozomiale, inciden familial uneori mai crescut dect la restul populaiei), chimici (expunere la azbest), stimularea antigenic prelungit dintr-o serie de afeciuni ( colecistita cronic, osteomielita, boala Gaucher, poliartrita reumatoid, microsferocitoza ereditar).

MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM (MW)

Sub aciunea factorilor etiologici se produce o proliferare monoclonal de limfocite B secretoare de IgM, care va avea consecine fiziopatologice prin 2 fenomene importante: localizarea procesului tumoral i efectele specifice determinate de macroglobulin. Celulele tumorale invadeaz treptat mduva osoas hematogen , organele limfoide i alte esuturi i organe , ducnd n timp la instalarea insuficienei medulare i apariia pancitopeniei n periferie (anemie hiporegenerativ, granulocitopenie cu creterea riscului de infecie, trombocitopenie cu tendin la hemoragii). Mecanismul de apariie al anemiei este mixt: pe lng scderea produciei eritrocitare consecutiv infiltraiei limfoplasmocitare se asociaz hemodiluia, hemoliza imun i hemoragiile. Pasajul permanent de celule maligne n sngele circulant (deoarece acestea i pstreaz capacitatea de mobilizare i recirculaie) determin diseminarea procesului patologic n diferite teritorii: organe limfoide, ficat, rinichi, plmni, tub digestiv, sistem nervos, cu apariia adenopatiilor, hepatoslenomegaliei i a suferinelor de organ. Proliferarea clonei maligne se nsoete de dislocarea elementelor limfoide normale, scderea limfocitelor funcionale, deprimarea sintezei Ig normale i a produciei de anticorpi (mpreun cu granulocitopenia determin un deficit de aprare i creterea riscului de apariie al infeciilor). Clona malign sintetizeaz i secret cantiti crescute de IgM omogen care se acumuleaz n sistemul circulator determinnd hiperproteinemie, hipervscozitate, hipervolemie, ncetinirea vitezei de circulaie a sngelui la nivelul vaselor mici, creterea VSH-ului. Elemetele figurate sunt acoperite de paraprotein, aprnd tendina de dispunere n fiicuri a hematilor, alterarea capacitii de migrare i fagocitoz a granulocitelor neutrofile, perturbarea adeziunii, agregrii plachetare i a eliberrii de F3plachetar, cu tendin la hemoragii.

MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM (MW)

O serie de proprieti fizice intrinseci ale paraproteinei (vscozitatea intrinsec, capacitatea de precipitare sau de gelaie la rece, interaciunea cu alte proteine plasmatice) sunt responsabile de apariia unor manifestri ale bolii. Sindromul de hipervscozitate este cel mai frecvent n MW, fiind atribuit creterii vscozitii plasmei (determinat de prezena pentamerilor de IgM, cu greutate molecular mare i configuraie spaial particular), hipervolemiei , stazei n microcirculaie (prin fenomen de sludge), distensiei capilare i tulburrilor de hemostaz. Determin apariia manifestrilor cerebrale, retiniene, hipervolemie, sindrom hemoragipar. Tulburrile hemostazei sunt rezultatul trombocitopeniei, anomaliilor funcionale trombocitare, afectrii vaselor mici i interaciunii IgM cu factorii plasmatici ai coagulrii (II, V, VII, VIII, X, XI).

MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM (MW)

Suferina renal const n principal n prezena leziunilor glomerulare (afectarea tubular fiind mai rar) determinate de depunerile de IgM pe faa endotelial a membranei bazale glomerulare care pot oblitera capilarele glomerulare; poate exista i infiltrat limfoplasmocitar la nivel renal. Afectarea renal este mai sever n MW asociat cu crioglobulinemie, la nivelul segmentului terminal glomerular fiind ndeplinite condiii adecvate pentru precipitare (circulaie ncetinit i o scdere relativ a temperaturii sngelui). Insuficiena renal este mai rar dect n mielomul multiplu, fiind determinat de depunerile glomerulare ocluzive de macroglobulin, nfiltraia interstiial cu celule maligne, hiperuricemie, infecii urinare, proteinurie Bence-Jones sau amiloidoz. Deshidratarea reprezint un factor favorizant pentru decompensarea funcional renal. Tulburrile neurologice sunt rezultatul interaciunii IgM monoclonale cu glicoproteina asociat mielinei, amiloidozei i hipervscozitii . Paraproteina pote avea activitate de autoanticorp sau IgMk poate aciona ca aglutinin la rece cu specificitate anti-I, cu apariia AHAI.