Sunteți pe pagina 1din 6

ANEXA 12 GHID PENTRU DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL TUMORILOR NEUROENDOCRINE Tumorile neureoendocrine (TNE) afecteaz celulele sistemului neuroendocrin difuz,

care secret o mare varietate de peptide i neuroamine, determinnd sindroame clinice diverse. Locurile de origine ale TNE includ, (1) celulele enterocromafine ale tractului digestiv, (2) pancreasul endocrin, (3) celulele neuroendocrine din plmni , bronhii i timus. TNE sunt tumori rare, cu o inciden anual estimat la 3-6 cazuri la 1 milion de locuitori. Majoritatea TNE sunt maligne i metastazeaz n mod obinuit n nodulii limfatici i ficat i, mai rar, n oase, plmni i creier. n ciuda metastazrii, aceste tumori au cretere lent i activitate mitotic redus, debut insidios, fiind diagnosticate dup 1-2 ani de la debut. TNE pot fi mprite dup tipul secreiei endocrine i/sau dup potenialul malign. Dup secreia endocrin se mpart n dou : tumori funcionale (insulinoame, gastrinoame, VIP-oame, glucagonoame, tumori carcinoide) i tumori nonfuncionale. TNE se pot asocia cu tumori ale altor glande endocrine, n special cu MEN (Neoplazie endocrin multipl): MEN I (paratiroid, hipofiz, pancreas endocrin) i MEN II (carcinom medular tiroidian, medulosuprarenal, paratiroid). Sindromul carcinoid este expresia clinic a eliberrii n circulaia sistemic de amine bioactive (serotonin, histamin i tachikinine) i apare, de regul, n stadiile de boal metastatic. Simptomatologia clasic include flush cutanat tranzitor, diaree, crampe abdominale. Dup potenialul malign TNE se mpart n mai multe clase: tumori bine /moderat difereniate (benigne sau maligne); tumori slab difereniate/anaplastice; carcinoide bronice cu celule mici, atipice. Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecia chirurgical a tumorii, chemoembolizarea arterei hepatice, chimioterapia citotoxic, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon). Noi ageni terapeutici (aflai n studii privind eficacitatea) includ radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatin i chimioterapia cu inhibitori de receptori tirozin-kinazici. Rezecia chirurgical a tumorii trebuie efectuat de cte ori tumora este localizat.Tratamentul cu analogi de somatostatin (Lanreotid, Octreotid) reprezint un tratament pentru controlul simptomatologiei clinice produs de secreia aminelor biogene i pentru reducerea nivelului unor markeri hormonali; are efect limitat n reducerea volumului tumoral, i aceasta la tumorile bine/moderat difereniate, care prezint receptori de somatostatin sensibili .Profilul de siguran al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate. Exist cazuri rezistente la tratament.

CRITERII DE DIAGNOSTIC 1. Clinica Prezena sindromului carcinoid (flush, diaree, obstrucie bronic, cianoz cutanat) sau alte manifestri clinice (durere abdominal, obstrucie intestinal, sindrom Cushing, acromegalie) sau asimptomatic 2. Criterii biochimice umorale Markerii umorali biochimici pozitivi: 2.a. markeri umorali generali: cromogranina A, serotonina i 5-HIAA cu sensibilitate maxim; HCG,, NSE, PP, tachikinina cu sensibilitate mai mic. 2.b. markeri umorali specifici pentru diverse tipuri ale tumorilor neuroendocrine: gastrin, insulin, glucagon, ACTH like, VIP, calcitonina, normetanefrine/metanefrine. 3. Histopatologia cu imunohistochimie 3.a. imunohistochimie pozitiv pentru cromogranina A, sinaptofizin, NSE (Enolaza Neuronspecifica) i pentru receptori hormonali SST 1-5, pentru hormoni gastro enteropancreatici: VIP, gastrin, insulin, glucagon sau pentru serotonin, dopamin 3.b. index de proliferare (agent nuclear KI-67) 3. Imagistica De regul n momentul apariiei sindromului clinic carcinoid, tumora este n faza metastatica. Metodele de localizare tumoral pot fi CT, RMN, echoendoscopie digestiv, bronhoscopia, scintigrama osoasa* (dac exist simptomatologie*) O metod cu specificitate mai mare,o reprezint scintigrafia tip Octreoscan ( cu radionucleizi, analogi ai somatostatinei,_liganzi ai receptorilor pentru somatostatin), ca i tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11C-5HTP; aceasta poate detecta mase tumorale mai mici de 0,3 cm. PET cu 18FDG este util uneori n identificare TNE slab difereniate, anaplazice. Metode imagistice tradiionale pot evidenia o mas tumoral primar sau metastatic, fr a preciza natura neuroendocrin: radiografie toracic, ecografie transabdominala, endoscopie digestiv, scintigrafie osoas cu techneiu*(dac exist simptome osoase) Ghid diagnostic A. Caracteristici clinice ale sindromului carcinoid sugereaz diagnosticul i de regul, apar la pacienii cu metastaze hepatice multiple. B. Niveluri crescute de cromogranina A serotonin i acid 5 hidroxi-indol acetic (5-HIAA) cu 3DS peste media laboratorului susin diagnosticul de TNE funcionale. Nivel crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor C tiroidiene sau paraneoplazici. C. Confirmarea imagistic a tumorii primare i/sau a metastazelor (diagnostic CT,

RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET cu radiotrasori specifici, permite localizarea tumorii primare i a metastazelor. D. Diagnostic histopatologic de TNE cu imonohistochimie pozitiv pentru cromogranina A, sinaptofizin, NSE i index de proliferare KI-67 certific diagnosticul de TNE i trebuie insoit de precizarea histopatologic a gradului de difereniere (slab, moderat sau bun). Aceasta permite o clasificare corelat cu rspunsul la terapie i cu prognosticul bolii. E. Tumori neuroendocrine cu secreii hormonale specifice. Teste diagnostice specifice se aplic pentru insulinoame, gastrinoame, feocromocitoame, carcinoame medulare tiroidiene, cu evidenierea hormonului produs n exces n snge (prin imunodozri) sau n esutul tumoral (imunohistochimic). Tipuri de TNE conform Clasificrii clinico-patologice a OMS (2000): 1. tumori neuroendocrine bine difereniate - funcionale - nefuncionale 2. carcinom neuroendocrin bine difereniat - funcionale - nefuncionale 3. carcinom neuroendocrin slab difereniat 4. tumori mixte endocrine-exocrine 5. mase de tip tumoral GHID TERAPEUTIC Obiectivele Controlul simptomatologiei, reducerea volumului tumoral i a metastazelor cu ameliorarea calitii vieii i prelungirea supravieuirii. Metode terapeutice: A. B. C. D. E. F. G. Chirurgia radical sau citoreducional a tumorii primare i metastazelor. Tratament medical cu analogi de somatostatin (Lanreotid, Octreotid LAR, etc) Chimioterapia sistemic cu variate combinaii Terapia oncologic intit cu inhibitori ai receptorilor tirozinkinazici i proteinkinaze. Radioterapia extern pentru metastazele osoase i cerebrale. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatin: Indiu-DTPA-octreotid, Ytriu90-DOTATOC i Luteiu177-DOTA-octreotat Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, radiofrecvena, alcoolizare Tratament medical imunologic cu Interferon

Protocol de tratament I. Principii A. Rezecia chirurgical radical sau citoreducional a tumorii primare i metastazelor este indicaia primar, util n orice moment al evoluiei bolii. B. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab difereniate anaplazice, cu celule mici; exist mai multe cercetri clinice n desfurare privind eficiena inhibitorilor de receptor tirozinkinazic. Se poate asocia cu analogi de somatostatin, dac prezint elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatin devin terapie adjuvant. C. Tratamentul cu analogi de somatostatin controleaz eficient simptomatologia clinic i nivelul hormonal dar este mai puin eficient n reducerea volumului tumoral; se poate administra dup tratamentul chirurgical sau n absena acestuia, n scop adjuvant, daca sd. carcinoid este clinic manifest. D. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatin este disponibil n prezent doar n centre europene de referin. E. Tratamentul cu Interferon este n investigaii; se poate administra singur sau asociat cu analogi de somatostatin.

II. Criterii de includere n tratamentul cu analogi de somatostatin: 1. Diagnostic histopatologic de tumor neuroendocrin bine/moderat difereniat (carcinoid sau nefuncional) i carcinom neuroendocrin bine/moderat difereniat (carcinoid sau nefuncional) cu imonohistochimie pozitiv cromogranina A, sinaptofizin, NSE i index de proliferare KI-67, si cu tumora prezent sau metastaze prezente postoperator. 2. Prezena elementelor clinice de sindrom carcinoid i unul dintre markerii serici crescui (cromogranina A, serotonina seric sau 5-HIAA urinari) 3. Niveluri crescute de cromogranina A i/sau serotonina n plasm i 5-HIIA n urin i diagnostic histopatologic de TNE bine/moderat difereniat. 4. Tumor neuroendocrin slab difereniat cu condiia s fie nsoit de elemente clinice de sindrom carcinoid (si confirmate de un marker seric cu nivel crescut) 5. Tumorile neuroendocrine difereniate, funcionale, cu secreii hormonale specifice (gastrina, insulina, catecolamine, ACTH like, calcitonina) care pe lng tratamentul specific acestor tumori (n funcie de hormonul secretat i histochimia specific), vor necesita i o corecie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina seric crescut) sau care au receptori pentru somatostatin demonstrai n masa tumoral. III. Criterii de eficacitate terapeutic: Control optim (la 3 luni de tratament) a) controlul siptomatologiei clinice de sindrom carcinoid b) normalizarea valorilor cromograninei A, serotonina seric i 5-HIAA urinar c) stabilizarea sau reducerea volumului tumoral Control satisfctor (la 3 luni de tratament) a) ameliorarea simptomatologic

b) reducerea cu minim 30% a concentraiilor cromograninei A i 5-HIAA IV. Criterii de ineficien terapeutic (la 3 luni de tratament) a) simptomatologie persistent (sd. carcinoid) sau fr ameliorarea b) markeri serici care nu scad fa de valoarea iniial (+/- 20%) V. Posologie A. Lanreotid (Somatulin) 30 mg i.m.de dou ori pe lun, cu posibilitatea creterii dozei la 30 mg i.m.de patru ori pe lun B. Octreotid-LAR (sandostatin) 20 sau 30 mg i.m.o dat pe lun sau maxim de 2 ori pe lun C. Somatuline Autogel 120 mgsoluie injectabil subcutan profund n regiunea gluteal, cu eliberare prelungit, conine acetat de lanreotida, asigurnd injectarea s.c.a 120 mg lanreotid.Doza iniial recomandat este de 60- 120 mg sc. lanreotida administrat la interval 28 de zile. innd cont de variabilitatea sensibilitii tumorilor la analogii de somatostatin, este recomandat s se nceap tratamentul cu injecii test de analogi de somatostatina cu aciune scurt (Somatostatin 100 g x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea rspunsului (simptome legate de tumora carcinoid, secreii tumorale) i tolerana. Doza iniial este de o injecie de Lanreotid 30 mg intramuscular la fiecare 14 zile sau Octreotid LAR (sandostatin LAR) 20 mg, im. odat pe lun. n cazul unui rspuns insuficient dupa 3 luni, apreciat dup simptomele clinice i umorale, frecvena poate crete la maxim o injecie de Lanreotid 30 mg im la fiecare 7 zile sau Sandostatin LAR 30 mg im o dat pe lun. Administrarea se va face n exclusivitate de ctre personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat s informeze pacientul asupra eficacitii, reaciilor adverse i vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. VI. Monitorizarea tratamentului Se face ntr-o clinic universitar de ctre medicul curant endocrinolog sau oncolog sau gastroenterolog. Exist obligativitatea nscrierii pacientului de ctre acest medic, n Registrul Naional de Tumori Endocrine de la Institutul National de Endocrinologie, abilitat de catre Ministerul Sntii. Perioadele de timp la care se face monitorizarea: dup trei luni de tratament cu un analog de somatostatina la doza recomandat de medicul curant dac se menine controlul terapeutic, cel puin satisfctor, cu preparatul i doza recomandat anterior, reevaluarea se face la mplinirea unui an de tratament dac preparatul i doza recomandat de medicul curant nu este eficient la 3 luni, se poate recomada creterea dozei dar nu peste doza maxim din ghid, cu reeevaluare dup alte 3 luni dac dup doza maxim de anlog de somatostatin administrat 3 luni se constat ineficiena terapiei, tratamentul se ntrerupe

VII. Procedura de avizare a terapiei: La iniierea terapiei cu analog de somatostatin avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru 6 luni de tratament, dintre care 3 luni cu doza iniial (vezi Posologia i Monitorizare) a) Dac medicul evaluator nu constat necesitatea creterii ritmului acestei doze, reevalurile din primul an de tratament la 12 luni (rezultatele vor fi trimise imediat dup evaluare comisiei CNAS care va reaviza anual tratamentul gratuit cu analogi de somatostatin). b) Dac medicul evaluator constat la evaluarea de 3 luni necesitatea creterii ritmului de administrare el are obligaia de a transmite n 14 zile documentaia justificativ ctre Comisia CNAS care, dup analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice i va solicita evaluarea dup 3 luni a noii doze. Pn la obinerea aprobrii CNAS, pacientul va rmne pe schema anterioar de tratament. c) Dac medicul evaluator constat apariia unor reacii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatin sau lipsa de complian a pacientului la terapie/monitorizare va transmite in 14 zile Comisiei CNAS decizia de ntrerupere a terapiei gratuite. VIII. Criterii de ntrerupere a terapiei a) absena controlului terapeutic satisfctor dupa 3 luni de tratament cu doza maxim (persistena sindromului clinic carcinoid i a nivelurilor nesupresate a markerilor umorali) b) apariia reaciilor adverse severe sau a contraindicaiilor c) lipsa de complian la tratament i monitorizare d) decesul pacientului IX. Medicii curani (prescriptori) sunt medicii endocrinologi i/sau oncologi i/sau gastroenterologi.