Sunteți pe pagina 1din 20

1/16/2012

AUTACOIZI II

1. Utilizarile clinice ale eicosanoizilor

2. Hormonii corticosuprarenalieni

3. Histamina si antihistaminicele

II 1. Utilizarile clinice ale eicosanoizilor 2. Hormonii corticosuprarenalieni 3. Histamina si antihistaminicele 1

1/16/2012

PROSTAGLANDINELE

O prostaglandina este un compus lipidic ce rezulta din acizi grasi sub actiunea a diferite enzime. Fiecare prostaglandina contine 20 de atomi de carbon, inclusiv un inel de 5 atomi de carbon.

de atomi de carbon, inclusiv un inel de 5 atomi de carbon. • Denumirea de prostaglandina

Denumirea de prostaglandina deriva de la prostata – tesutul in care a fost identificata prima prostaglandina in 1935. Ulterior s-au identificat mai multe tipuri de prostaglandine produse de majoritatea tesuturilor.

Aparatul reproducator

Fiziologic:

PGE2 si PGF2α sunt implicate in ovulatie

PGF2α, PGE2 si TxA2 determina contractia musculaturii uterine in timp ce PGI2 si PGE2 in cantitate foarte mare au efect tocolitic.

PGF2α si oxitocina sunt esentiale pentru declansare nasterii (inmuierea si scurtarea colului uterin)

PGE2 si PGF2α cresc in timpul menstruatiei si sunt responsabile de contractiile uterine caracteristice dismenoreei (durere)

PG din lichidul seminal sunt implicate in fertilitate, in mentinerea erectiei si au efecte uterotropice

Utilizari clinice:

1. inducerea avortului in trimestrul I si II de sarcina

2. favorizarea declansarii nasterii

3. disfunctii erectile

1/16/2012

Aparatul reproducator

MISOPROSTOL (PGE1) – CYTOTEC

comprimate de 180 µg si 250 µg inducerea nasterii inducerea avortului

DINOPROSTONA (PGE2) – Cervidil supozitoare, gel vaginal, dispozitive cu eliberare controlata efect ocitocic

inducerea avortului in trimestrul II avort incomplet mola hidatiforma benigna inmuierea cervixului pre-travaliu

Aparatul reproducator

ALPROSTADIL (PGE2) fiole, pelete, supozitoare uretrale disfunctia erectila inj.i.v. sau supozitoare uretrale

reactii adverse erectie prelungita, priapism

CARBOPROST TROMETAMINA (PGF2α)

fiole de 250 µg

inducerea avortului in trimestrul II combaterea hemoragiilor post-partum

reactii adverse: greata, varsaturi, bronhoconstrictie

1/16/2012

Aparatul respirator

Fiziologic:

PG sunt implicate in mentinerea ductului arterial la copii

Utilizari clinice:

1. Mentinerea ductului arterial la nou-nascutii care vor suferi o interventie chirurgicala corectoare la nivel cardiac

EPOPROSTENOL (PGI2)

se administreaza in pev

in HT pulmonara - deoarece produc vasodilatatie

Aparatul renal

Fiziologic:

PG sunt sintetizate in cortexul renal si produc vasodilatatie renala cu cresterea ratei de filtrare glomerulara

cresc secretia de renina

cresc excretia de apa si sare prin reducerea actiunii ADH

TxA2 produce vasoconstrictie renala cu inhibarea functiei renale

Ochi

PGE si PGF reduc presiunea intraoculara => utile in glaucom

LATANOPROST (PGF2α)

UMOPROSTONA

TRAVAPROS

1/16/2012

Aparatul digestiv

Fiziologic:

PGE si PGI sunt implicate in citoprotectia gastrica (cresc secretia de mucus, scad secretia de HCl si favorizeaza circulatia sanguina la nivelul mucoasei gastrice.

Utilizari clinice:

MISOPROSTOL (PGE2)

in ulcerul peptic indus de AINS (profilaxie si tratament)

la doze mici creste secretia de mucus

la doze mari scade secretia de HCL

reactii adverse: crampe (stimuleaza motilitatea) si diaree

profilaxia cancerului colonic – angiogeneza este stimulata de COX-2 cu eliberare TxA2, PGE2, PGI2.

AINS reduc formarea tumorilor colonice, a polipilor colonici si dezvoltarea tumorilor hormono-dependente maligne de san.

SANGE

Fiziologic:

TxA2 stimuleaza agregarea plachetara

PGI2 inhiba agregarea plachetara

Utilizari clinice:

ASPIRINA – doze mici – inhiba ireversibil COX-1 trombocitar cu reducerea formarii de TxA2 => efect antiagregant plachetar

Reduce incidenta IMA si AVC cu 25%.

1/16/2012

Interventia leucotrienelor in astmul bronsic

LTC4 si LTD4 – determina bronhoconstrictie importanta si sunt componente primare a SRSA

Utilizari clinice:

sistemul leucotrienelor poate fi inhibat prin 4 mecanisme:

inhibitori de 5-LOX – ZILEUTON inhibitori de FLAP

antagonisti

MONTELUKAST inhibitori de PLA2 - CORTICOSTEROIZI

ai

receptorilor

pentru

LT

ZAFIRLUKAST,

GLUCOCORTICOIZII

Hormonii CSR – molecule steroide ce includ:

1. glucocorticoizii – secretati de z. glomerulara a CSR

2. mineralocorticoizii

3. hormonii sexuali

GC – cuprind steroizi naturali (hidrocortizonul si metabolitul sau, cortizonul) si steroizi de semisinteza

1/16/2012

Sinteza de GC se realizeaza CSR intre orele 5-10 dimineata. Se secreta aproximativ 20-25 mg/zi GC.

orele 5-10 dimineata. Se secreta aproximativ 20-25 mg/zi GC. • Cortizolul (hidrocortizonul) ajunge in sange unde
orele 5-10 dimineata. Se secreta aproximativ 20-25 mg/zi GC. • Cortizolul (hidrocortizonul) ajunge in sange unde

Cortizolul (hidrocortizonul) ajunge in sange unde 90% circula in forma legata de CBG (beta-globulina). Daca se sintetizeaza in exces se leaga si de albumine fata de care are o afinitate redusa. La nivel hepatic cortizolul este transformat in cortizon.

Efectele glucocorticoizilor

Efecte metabolice

1. metabolismul glucidic

stimuleaza gluconeogeneza

stimuleaza sinteza hepatica de glicogen

creste reactiv secretia de insulina si in acelasi timp inhiba intrarea glucozei in celula musculara

2. metabolismul lipidic

favorizeaza lipoliza

favorizeaza desfacerea TG din tesutul adipos cu eliberarea de AG circulanti

redistributia tesutului adipos la nivelul fetei si trunchiului

3. metabolismul proteic

efect catabolic in muschi, os, piele, tesut conjunctiv

inhiba cresterea la copii

cresc sinteza proteica hepatica

1/16/2012

Efectele glucocorticoizilor

Efecte mineralocorticoide

GC determina retentie de Na+ si H2O GC cresc eliminarea urinara de K+ si H+

Proprietati limfolitice

GC scad sinteza proteica in celule limfatice; limfopenie prin redistribuirea limfocitelor din sange in tesuturile limfoide

Efectele asupra celulelor sanguine

GC scad nr. monocitelor, eozinofilelor si bazofilelor prin redistributie GC cresc nr. neutrofilelor (trec din maduva hematoformatoare in sange) => leucocitoza GC cresc nr. de hematii si Hb GC cresc nr. trombocitelor

Efectele glucocorticoizilor

Proprietati antiinflamatoare

Sunt proportionale cu doza.

Sunt

antiinflamatoare

indiferent

de

stimulul

fizic,

chimic

sau

biologic

responsabil de procesul inflamator. Sunt eficace in toate tipurile de inflamatie.

influenteaza toate fazele inflamatiei (exsudativa, necrotica, proliferativa) reduc concentratia, distributia si functia leucocitelor periferice au efecte supresive pe citokinele inflamatorii inhiba PLA2 inhiba migrarea leucocitelor spre locul inflamatiei

inhiba fagocitoza prin scaderea functiei macrofagelor si reducerea productiei de TNF-alfa si IL-1 reduc formarea edemului local scad degranularea mastocitara mentin reactivitatea vaselor la catecolamine

(scad nr. si

intarzie etapa de regenerare din fazele tarzii ale inflamatiei proliferarea fibroblastilor, scad formarea colagenului)

1/16/2012

Efectele glucocorticoizilor

Proprietati imunosupresive

scad procesele imune – mai ales imunitatea celulara

inhiba eliberarea de IL-2 de catre limfocitele T

inhiba eliberarea de IL-1 si TNF de catre monocitele activate

scad productia de anticorpi la doze mari

celula tinta este macrofagul

inhiba

reactiile

imune

precoce

precum

activarea

complementului

eliberarea de enzime lizozomale

sau

inhiba reactiile imune tardive precum productia de colagenaze, elastaze, IL-1, IL-6 si TNF-alfa.

Mecanismul de actiune

Mecanismul de actiune

1/16/2012

Mecanismul de actiune

Receptorii intracelulari sunt de 2 tipuri:

1. tipul I – pentru mineralocorticoizi

2. tipul II – pentru GC (GC actioneaza si pe tipul I ceea ce explica efectele mineralocorticoide ale GC)

Complexul H-R functioneaza ca factor de transcriptie ce realizeaza o reglarea pozitiva la nivelul genelor cu sinteza de proteine enzimatice printre care si LIPOCORTINA care inhiba PLA2 cu inhibarea formarii de eicosanoide (PG,

LT), PAF si alti metaboliti proinflamatori.

GC pot determina si o reglare negativa a genelor cu inhibitia COX-2 implicata in procesele inflamatorii si cu scaderea expresiei genelor ce codeaza colagenaza, stromalizina si citokinele responsabile de activarea sistemului imun.

Efectele (sinteza proteica) se instaleaza lent in 2-8 ore de la administrare si sunt durabile deoarece GC au un T1/2 lung.

Indicatiile GC

1. Insuficienta CSR – Boala Addison

Tratamentul de substitutie se face cu cortizon sau hidrocortizon administrat oral in doze de intretinere. Dozele se cresc in conditii de stress.

2. Insuficienta CSR acuta

Apare pe fond insuficienta CSR cronica in situatii de stress sau la oprirea brusca a tratamentului. Tratamentul consta in administrarea de GC injectabil i.v. / i.m. in doze mari.

3. Hiperplazia congenitala de CSR

Presupune un defect de sinteza a hidrocortizonului de catre CSR ceea ce determina si o eliberare crescuta de ACTH.

4. Sindromul Cushing determinat de un adenom hipofizar

secretant de ACTH se administreaza GC inainte si dupa rezectia tumorii

5. Diagnosticul sdr. Cushing

Testul de supresie cu dexametazona

1/16/2012

Indicatiile GC

6. Antiinflamator

tratament simptomatic / paleativ

boli inflamatorii sau autoimune in care manifestarile bolii sunt determinate de raspunsul imun inadecvat al organismului

boli reumatice severe:

poliartrita reumatoida – GC reduc inflamatia sinoviala, amelioreaza functionalitatea articulara in cazuri grave de invaliditate; se incepe cu doze mici care se cresc treptat pana la ameliorare dupa care se incearca reducerea dozelor pentru limitarea reactiilor adverse.

reumatism articular acut – RAA – cazuri grave

colagenoze – LES

polimiozita

periarterita nodoasa

boli hepatice (necroza hepatica subacuta, hepatita cronica activa)

ileita, colita ulceroasa

boli renale (sdr. nefrotic, glomerulonefrite, etc)

infectii – foarte severe – in asociere cu antibioticul – febra tifoida, soc septic, TBC forma grava, encefalite.

Indicatiile GC

7. Efect imunosupresor

soc anafilactic – GC i.v. dupa adrenalina – efectul va apare dupa minim 2 ore

criza de astm bronsic

astm bronsic rezistent la simpatomimetice beta-2 selective

dermatoze alergice grave – boala serului – sdr. Steven-Johnson

rinita alergica sezoniera severa

anemie hemolitica

purpura trombocitopenica idiopatica

8. Profilaxia sdr. de detresa respiratorie

la nou-nascutul prematur – pentru stimularea maturarii pulmonare si a productiei fiziologice de surfactant pulmonar (dexametazona)

1/16/2012

Indicatiile GC

9. Boli inflamatorii sau alergice oftalmice

10. boli dermatologice (eczeme)

11. soc-colaps – doze mari i.v.

12. indicatii pentru proprietatile limfolitice

leucemii acute la copii

limfoame maligne

DOZE - in tratamentul simptomatic se incepe cu doze mici care se cresc progresiv apoi se scade pana la doza minima eficace.

Dozele mari se administreaza maxim o saptamana.

Dozele de intretinere se administreaza 1 data/zi dimineata sau se utilizeaza schema alternativa (doza dubla 1 data la 2 zile – pentru limitarea supresiei CSR)

Tratamentul cu GC nu se opreste brusc ci se reduc treptat dozele.

Reactii adverse

1.hipercorticism exogen

cu posibilitatea aparitiei unui Sd. Cushing iatrogen daca se adm. doze mari timp indelungat

2.hipocorticism endogen - apare la 3 saptamani dupa tratament -hipo/atrofia CSR -exacerbarea simptomatologiei bolii tratate daca se opreste brusc tratamentul cu instalarea corticodependentei

CSR -exacerbarea simptomatologiei bolii tratate daca se opreste brusc tratamentul cu instalarea corticodependentei

1/16/2012

Reactiile adverse ale GC

Metode de evitare a corticodependentei :

-administrarea GC pe perioade cat mai scurte de timp -evitarea administrarii de GC cu durata lunga de actiune pe perioade lungi de timp -utilizarea schemei alternative de tratament -scaderea progresiva a dozelor – utilizarea dozei minime eficace in boala tratata

3. Imunosupresia

scade rezistenta la infectii

scade capacitatea locala de aparare

reduc procesul de reparare a tesutului lezat

4. Efect ulcerigen

scade raspunsul imun fata de infectia cu H. pylori

favorizeaza aparitia ulcerului g-d mai ales cand se administreaza doze mari pe perioade lungi de timp

Reactiile adverse ale GC

5.

Osteoporoza

apare predominant la nivelul oaselor trabeculare (coaste, vertebre)

GC cresc procesul de catabolizare a matricei proteice

scad absorbtia Ca2+ la nivel digestiv si cresc eliminarea urinara a Ca2+ (efect anti-vitamina D)

scad activitatea osteoblastilor si stimuleaza osteoclastii

6.

Intarzie cresterea la copii

7.

Produc miopatii (atrofia masei musculare – mai ales la nivelul coapselor)

8.

Vergeturi, teleangiectazii, purpura, fenomene atrofice – la nivelul tegumentului

9.

Diabet steroidic de novo – usor si reversibil

10. favorizeaza retentia hidro-salina cu cresterea TA +/- edeme

11. hipopotasemie +/- alcaloza (efecte mineralocorticoide)

12. stimulare SNC cu excitatie, insomnie., tulburari nevrotice, depresie; dozele foarte mari cresc presiunea intracraniana

13. cresc presiunea intraoculara prin reducerea scurgerii umorii apoase => glaucom cortizonic reversibil

14. cataracta subcapsulara posterioara – mai ales la copii

1/16/2012

Structura chimica a GC

Au la baza nc. pregnan – steroid C 21 prezenta unei legaturi duble 1,2 in compusii ∆1- glucocortizoizi intensifica efectul antiinflamator si glucoreglator substituirea 6 alfa-CH3 si 9 alfa-F maresc potenta glucocorticoizilor privind toate efectele glucocorticoizilor 16 alfa-metilarea anuleaza efectele de tip mineralocorticoid

privind toate efectele glucocorticoizilor 16 alfa-metilarea anuleaza efectele de tip mineralocorticoid

Clasificarea GC

In functie de durata efectului:

cu durata scurta de actiune (T1/2=8-12 ore) – cortizonul, hidrocortizonul

cu durata medie de actiune (T1/2=12-36 ore) – prednisonul, prednisolonul,

metilprednisolonul cu durata lunga de actiune (T1/2=36-54 ore) – dexametazona

In functie de raportul efect antiinflamator / retentia hidro-salina:

raport =1 – cortizonul, hidrocortizonul raport > 1 – prednisonul, prednisolonul, metilprednisolonul raport < 1 – dexametazona

In functie de potenta:

potenta mica – doze 20-25 mg – cortizonul, hidrocortizonul potenta medie – doze 4-5 mg – prednisonul, prednisolonul, metilprednisolonul potenta mare – doze 0.75 mg – dexametazona

1/16/2012

GC utilizati in terapie

CORTIZONUL

glucocorticoid fiziologic se transforma hidrocortizon doze de 25-75 mg / zi in ICSR cronica nu este activ ca atare (inactiv in aplicatii locale sau injectat local)

HIDROCORTIZONUL

principalul glucocorticoid fiziologic medicatie de substitutie in ICSR cronica – 20-60 mg/zi in 2-3 prize hidrocortizon acetat – suspensie apoasa – injectat local hemisuccinat de hidrocortizon – hidrosolubil – inj.i.v. – in urgente hidrocortizon sodiu fosfat – inj. i.v. sau i.m. in urgente

GC utilizati in terapie

PREDNISONUL

forma activa este prednisolonul (metabolit hepatic) comprimate de 5 mg doze de 30-80 mg / zi in situatii acute doze de 5-10 mg / zi in situatii cronice

PREDNISOLONUL

∆1 hidrocortizon eficace si local prednisolon acetat prednisolon sodiu succinat – inj. i.v. prednisolon fosfat – inj. i.v. in urgente 50-500 mg o data

1/16/2012

GC utilizati in terapie

METILPREDNISOLONUL

6 alfa metilprednisolon (MEDROL) metilprednisolon acetat – inj. i.m. sau local metilprednisolon sodiu succinat – inj. i.v. in urgente

TRIAMCINOLONA

sodiu succinat – inj. i.v. in urgente TRIAMCINOLONA 9 alfa-fluor, 16 alfa-hidroxi prednisolon triamcinolon

9 alfa-fluor, 16 alfa-hidroxi prednisolon triamcinolon acetat – inj. i.m. la 3-4 saptamani triamcinolon acetonid– inj. i.m. / intraarticular triamcinolon hexacetonid– inj. intraarticular

GC utilizati in terapie

DEXAMETAZONA

9 alfa-Fluor 16 alfa metilprednisolon doza: 1.5-16 mg / zi deetermina supresie semnificativa a CSR dexametazona acetat – inj. local dexametazona sodiu fosfat – inj. i.v. sau i.m.

BETAMETAZONA

betametazona acetat – inj. local betametazona sodiu fosfat – inj. i.v. sau i.m.

BECLOMETAZONA DIPROPIONAT

1/16/2012

HISTAMINA

HISTAMINA • mediator cu multiple actiuni la nivel celular • implicata in reactii alergice si inflamatie

mediator cu multiple actiuni la nivel celular

implicata in reactii alergice si inflamatie

importanta in reglarea secretiei gastrice de HCl

rol in neurotransmisie in SNC

nu are aplicatii clinice

se sintetizeaza prin decarboxilarea histidinei

este stocata in mastocite sub forma inactiva

forma libera este rapid inactivata amino-oxidaze tisulare

• este stocata in mastocite sub forma inactiva • forma libera este rapid inactivata amino-oxidaze tisulare

HISTAMINA

Stimulii responsabili de eliberarea de histamina sunt: frigul, toxinele bacteriene, traumatisme, intepaturi de insecte, alergii.

HISTAMINA – unul dintre cei mai importanti mediatori ai alergiilor si socului anafilactic.

alti factori implicati in alergii:

serotonina, leucotrienele, factorul eozinofilic chemotactic al anafilaxiei.

Reactii alergice pot fi localizate sau generalizate (soc anafilactic)

eozinofilic chemotactic al anafilaxiei. • Reactii alergice pot fi localizate sau generalizate (soc anafilactic)
eozinofilic chemotactic al anafilaxiei. • Reactii alergice pot fi localizate sau generalizate (soc anafilactic)
eozinofilic chemotactic al anafilaxiei. • Reactii alergice pot fi localizate sau generalizate (soc anafilactic)
eozinofilic chemotactic al anafilaxiei. • Reactii alergice pot fi localizate sau generalizate (soc anafilactic)

1/16/2012

Receptorii histaminici

4 tipuri: H1, H2, H3 si H4.

Receptorii H1:

musculatura neteda digestiva => diaree, crampe abdominale

musculatura nedeta bronsica => bronoconstrictie

musculatura neteda vasculara => vasodilatatie prin eliberare de NO (↑ GMPc)

cresc permeabilitatea capilara => favorizarea edemului

cresc secretia glandelor exocrine => secretii nazale si bronsice

Receptorii H2:

stimularea receptorilor H2 de la nivel gastric => cresterea secretiei de HCl

Receptorii H1 si H2 – sunt implicati in tripla reactia Lewis la nivel cutanat= papula+eritem+caldura locala

ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)

blocheaza raspunsul histaminic mediat de receptorii H1.

2 generatii:

1. generatia I – antihistaminice cu efecte SNC + actiune si pe alti receptori

2. generatia II – antihistaminice fara efecte SNC

INDICATII:

1. urticarie, rinite, conjunctivite alergice

2. generatia I poate fi utilizata ca antivomitive in raul de miscare,

vertij (actioneaza pe receptorii H1 si muscarinici de la nivelul aparatului vestibular)

Nu sunt eficace in astmul bronsic deoarece histamina nu este singurul mediator implicat in fiziopatologia AB.

1/16/2012

ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)

GENERATIA I (clasice)

difenhidramina, ciclizina, meclizina (Emetostop), hidroxizina

utile ca antivomitive in raul de miscare, vertij

unele au efect sedativ sau hipnotic (antihistaminice de noapte) – hidroxizina, clorfeniramina, prometazina (Romergan – cu efecte anticolinergice bine exprimate), cetirizina (Zyrtec)

prezinta efecte anticolinergice – cu reactii adverse de tip PSL (atropinice) – uscaciunea gurii, constipatie, tulburari de mictiune, tahicardie sinusala

ciproheptadina (Peritol) are efecte antiserotoninergice

prometazina si difenhidramina prezina efect anestezic local slab

durata de actiune: scurta – pana la 6 ore

ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)

GENERATIA I (clasice)

Reactii adverse:

blocheaza neselectiv si alti receptori (muscarinic, alfa- adrenergici, serotoninergici) =>

slab sedative

pot scadea performantele psihomotorii

potenteaza efectele deprimante ale alcoolului

tinitus, ameteli, incoordonare motorie, tremor, tulburari de vedere

uscaciunea gurii

cresc apetitul

• tinitus, ameteli, incoordonare motorie, tremor, tulburari de vedere • uscaciunea gurii • cresc apetitul
• tinitus, ameteli, incoordonare motorie, tremor, tulburari de vedere • uscaciunea gurii • cresc apetitul

1/16/2012

ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)

GENERATIA II (moderne)

trec mai putin BHE => efectele SNC sunt mai reduse

durata de actiune este mai lunga – 12-24 ore

loratadina (Claritine), desloratadina (Aerius), levocetirizina (Xyzal)

Reactii adverse:

aritmii ventriculare potential fatale (torsada varfurilor) (terfenadina si astemizolul scoase din uz datorita acestor reactii adverse)

potential fatale (torsada varfurilor) (terfenadina si astemizolul scoase din uz datorita acestor reactii adverse)
potential fatale (torsada varfurilor) (terfenadina si astemizolul scoase din uz datorita acestor reactii adverse)
potential fatale (torsada varfurilor) (terfenadina si astemizolul scoase din uz datorita acestor reactii adverse)