The impact of prehospital arterial hypo- and hypertension on clinical severity and prognosis of patients with traumatic brain

injury Impactul hipo- i hipertensiunii arteriale la etapa de prespital asupra severitii clinice i prognosticului pacienilor cu traumatism cranio-cerebral V. Cojocari, Gh. Ciobanu, N. Scurtov
Department of Medical Emergencies, Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy 1, Toma Ciorba Street, Chisinau, the Republic of Moldova Corresponding author: cojocari.vladimir@gmail.com Article received April 22, 2013; accepted June 11, 2013 A variety of trauma scores use systolic blood pressure (SBP) and GCS score as independent factors for severity grading and prognosis. This study estimates: (1) the measure of association of these two variables with a case-control study on 172 TBI patients, (2) the measure of admission GCS score (aGCS) dependence on prehospital hypotension (SBP <110 mm Hg) or hypertension (SBP>140 mm Hg) with a regression model; and (3) tries to prove a cause-effect relationship between prehospital hypotension and lower admission GCS score, using Hills criteria. The study has revealed prehospital hypotension was 3.8 times more common in severe and moderate TBI vs minor, p=0,016; 95% CI [1.2, 12.29]. GCS score was lower in the prehospital hypotensive group [n=13] (11.8 GCS) vs normotensive [n=111] (13.8 GCS), p=0.001. Categorical regression found aGCS moderately correlated ( r=0.636) with prehospital hypotension, and weakly correlated (r=0,285) to prehospital hypertension, the regression models being a good fit for the data. Causal inference was sustained by 5 of 9 criteria proposed by Bradford Hill, which are considered essential and were sufficient in other studies to prove some weak associations. aGCS score has been found to depend on prehospital SBP, when it is lower than 110 mm Hg, the association being lost in a wider range (90240mm Hg). Therefore, prehospital hypotension influences prognosis of tbi patients also by mean of GCS score alteration, not just independently of it. Key words: prehospital hypotension, admission GCS score; GCS-SBP correlation; traumatic brain injury. () () . : (1) - 172 - (), (2) () (<110 ..) (>140 ..); (3) . , 3.8 p=0,016; 95% CI [1.2, 12.29]. - [n=13] (11.8 ) [n=111] (13.8 ), p=0.001. (r=0.636) <110 .., 41% . , (r=0,285), 8% . 5 9 , . () <110 .., (90240 ..). , , .

Introducere Traumatismul cranio-cerebral (TCC), actualmente denumit mai specific leziune cerebral traumatic, este o alterare a funciei cerebrale, sau o alt eviden de patologie a creierului, cauzat de o for extern [1]. n dependen de scorul GCS n primele 48 ore de la leziune se consider: TCC grav (3-8), TCC moderat (9-12), TCC minor (13-15). Nivelul gravitii TCC are valoare prognostic, dar nu prezice n mod obligatoriu nivelul funcional definitiv al pacientului [2].
1

Traumatismul cranio-cerebral (TCC) reprezint o problem global a sntii publice. Din totalitatea tipurilor de leziuni, cele ale creierului sunt printre cele mai probabile a rezulta n deces sau invalidizare [3]. Conform OMS, n 2020, accidentele rutiere, factorul determinant major a TCC, va fi a 3-a cauz principal a mortalitii i dizabilitii n lume, cednd doar bolii ischemice a cordului i depresiei majore unipolare [4]. Este estimat c TCC afecteaz peste 10 mln persoane anual determinnd spitalizare sau deces [3]. TCC reprezint 50% din totalitatea deceselor de origine traumatic [4]. Informaia disponibil indic, c aproximativ 60% TCC sunt consecina accidentelor rutiere n diverse pri ale terrei; 20-30% sunt datorit cderilor; 10% datorit violenei i alte 10% datorit combinaiei leziunilor la locul de munc i celor legate de sport [3]. n Europa incidena medie a TCC constituie 235:10.000 per an, prevalena a fost calculat a fi 7.775.000 i include att cazurile nou diagnosticate ntr-un interval de 10 ani, ct i sechelele TCC; mortalitatea medie 15:100.000 per an; raportul TCC uor:moderat:grav este 22:1,5:1 care n procente este 79%/12%/9%; rata mortalitii spitaliceti constituie n medie 3 per 100 pacieni internai, iar rata mortalitii totale (ce include deces intra- i extraspital) constituie 11 per 100 pacieni cu TCC, consecinele TCC (%GOS nefavorabil) - 50% [5]. n Republica Moldova, conform datelor Centrului Naional de Management n Sntate, n anul 2011 au fost nregistrate 7252 cazuri TCC, corespunztor categoriei S06 (leziuni intracraniene) din ICD-10. n acelai an, au fost 434 decese ale adulilor din cauza TCC, dintre care 352 brbai. Leziunea cerebral primar, determinat de impactare, se poate extinde n prezena factorilor de agresiune cerebral (numii n sursele engleze insulte cerebrale secundare) i determina leziune cerebral secundar [6]. Hipo- i hipertensiunea arterial, aprute n faza acut a TCC, sunt considerate insulte cerebrale secundare sistemice, care influeneaz severitatea clinic i prognosticul pacienilor traumatizai cranio-cerebral [7]. n practic, a fost depistat un scor GCS inferior n grupul hipotensiv (10,8 GCS), n comparaie cu cel normotensiv (14,0 GCS), cnd tensiunea arterial sistolic (TAs) a fost 90 mm Hg la nivelul prespital n grupul cu hipotensiune [8]. Interrelaia ntre scorul GCS i hipotensiunea arterial se explic prin afectarea presiunii de perfuzie cerebral (CPP) din cauza hipotensiunii sistemice, i n consecin - diminuarea scorului GCS [9]. Incidena hipotensiunii arteriale la etapa de prespital (hTAp) n cazul pacienii cu TCC a fost estimat a fi: 8-13% [10], iar la internare 5-25% [11], pn i 35% [12], i hipotensiunea la acea etap era asociat cu creterea mortalitii cu 150%. Hipertensiunea arterial este un factor de agresiune care agraveaz leziunea cerebral secundar cnd TAs depete 160 mm Hg [13]. Incidena hipertensiunii arteriale e relevat de un studiu pe un eantion de 7238 pacieni cu TCC izolate inclui n National Trauma Data Bank, dintre care pacieni cu TAs>140 mm Hg la internare erau 4130 (57%) [14].
2

Relativ puine caliti au fost gsite a conine informaie prognostic la pacienii traumatizai cranio-cerebral; acestea includ: vrsta pacientului, indicii clinici ai gravitii leziunii cerebrale (de ex.: profunzimea i durata comei i altor anomalii neurologice), i rezultatele investigaiilor i studiilor imagistice, n special presiunea intracranian i CT, care relev caracterul leziunii cerebrale i efectele ei asupra dinamicii intracerebrale [15]. Studiul IMPACT a determinat c severitatea clinic avea cea mai mare valoare prognostic n esen datorit componentului motor al scorului GCS, fiind urmat de caracteristicile CT, i prezena insultelor cerebrale secundare n special hipotensiunea arterial [16]. Astfel, o mulime de scoruri pentru aprecierea gravitii traumatismului includ TAs i scorul GCS n calitate de componente semnificative [17, 18], iar unele calculatoare de prognostic al pacienilor traumatizai cranio-cerebral opereaz n baza acestor variabile. Majoritatea dintre aceste instrumente privesc GCS i TAs n calitate de factori independeni. Deoarece tot mai multe studii raporteaz relaie de asociere sau corelaie ntre TA i GCS [8, 19], precum i ntre componente derivate ale TA la nivel cerebral (CPP, CBF) i GCS [20, 21], am presupus c scorul GCS poate fi influenat de un diapazon anumit al TA, i implicit - nivelul de contien, severitatea clinic i prognosticul. Scopul studiului const n determinarea influenei hipo- i hipertensiunii arteriale la etapa prespital asupra scorului GCS la admitere. Obiectivele studiului sunt: (1) aprecierea msurii de asociere dintre hipotensiunea arterial i scorul GCS; (2) cuantificarea dependenei scorului GCS de hipotensiune i hipertensiunea arterial la etapa de prespital; (3) analiza relaiei de cauz-efect ntre hipotensiunea arterial la etapa de prespital (hTAp) i scorul GCS (la internare). Material i metode Cercetarea a fost bazat pe studiul a dou variabile cu importan pronostic major, care pot fi uor apreciate la etapa de prespital i la internare - tensiunea arterial sistolic (TAs) i scorul GCS. Aprecierea asocierii hipotensiunii arteriale sistemice (la etapa prespital) cu scorul GCS (la admitere) a fost efectuat prin intermediul unui studiu caz-control, determinarea dependenei scorului GCS (la admitere) de hipotensiune i hipertensiunea arterial (la etapa prespital) s -a cercetat prin intermediului regresiei categoriale, iar cauzalitatea a fost investigat prin intermediul criteriilor lui Bradford Hill - un instrument epidemiologic ce include un grup de 9 condiii necesare pentru a asigura justificare adecvat a relaiei de cauzalitate ntre un eveniment i consecin. n lotul comun de studiu au fost inclui toi pacienii aduli (definii cu vrsta 18 ani) internai la CNPMU n perioada 11.2011-06.2012 cu traumatism cranio-cerebral acut, care au fost
3

transportai de ctre ambulan. Au fost excluse persoanele: gravide; decedate la sosirea n spital; pacienii n fia crora lipseau informaii despre TA la etapa prespital, GCS la internare. Selectarea cazurilor din lotul comun de studiu a fost efectuat prin includerea pacienilor ce corespund criteriului de eligibilitate scorul GCS12 n primele 24 ore, fapt ce identific traumatismele cranio-cerebral moderate i severe. Selecia lotului control, din cadrul lotului comun, a fost efectuat considernd element obligatoriu scorul GCS 13-15. n calitate de lot control sunt pacienii cu un TCC mai uor, i respectiv un scor GCS mai nalt. ns, deoarece diferena statistic dintre cazuri i control e mai mic, dect ar putea fi la compararea cazurilor cu TCC versus control fr TCC, puterea studiului de a detecta un efect al expunerii la factorul de risc scade. Astfel, pentru a crete abilitatea studiului de a detecta diferene importante, lotul control depete numeric lotul cazurilor de 4 ori [22]. Pacieni cu TCC inclui n studiu corespund codificrii ICD-10 a traumatismului craniocerebral i au fost selectai dup diagnosticul clinic definitiv din fia medical de staionar a bolnavului. Selectarea lotului comun de studiu a fost n baza analizei fielor pacienilor internai n CNPMU seciile de neurochirurgie 1 i 2. Volumul eantionului reprezentativ pentru studiul caz-control a fost calculat dup formula variabilelor cu rspuns dihotomic pentru mulimi independente [23]. Nivelul semnificativitii studiului se consider 2,5% ( = 0,025), ceea ce corespunde Za=1,96 pentru test unilateral. Puterea statistic (1-) a fost prestabilit 95%, ce corespunde Z = 1,645. Numrul minim estimat de pacieni pentru studiu este 43 pacieni per grup. n total, n studiu au fost inclui 172 pacieni. Hipotensiune arterial n acest studiu a fost considerat valoarea TA sistolic < 110 mm Hg, n conformitate cu studiul Berry C. et al., 2011 [24], ce redefinete hipotensiunea n TCC i studiul Bruns B. et al., 2008 [25] ce redefinete hipotensiunea la etapa de prespital. Hipertensiune arterial a fost cercetat de la nivelul TAs 140 mm Hg. Indicele de estimare a severitii clinice a fost scorul GCS la internare. Prognosticul pacienilor nu a fost apreciat nemijlocit, studiul fiind intenionat spre a argumenta relaia teoretic a TA i scorului GCS, care implicit ar influena prognosticul. Regresia categorial a fost efectuat pentru a evidenia caracterul de dependen ntre variabile prin intermediul SPSS v20 (Statistical Package for the Social Sciences), procedurii CATREG, cu specificarea tipului ordinal al variabilei dependente GCS. Rezultate i discuii Perioada studiului a inclus 978 cazuri de TCC, dintre care 48 (4,9%) fatale, codificate conform ICD-10 drept leziuni intracraniene (S06). Din numrul total de cazuri, au corespuns criteriilor studiului 352 de fie, care formeaz lotul comun de studiu. Toi pacienii cu scorul GCS
4

12 au constituit lotul cazurilor [n=35], iar dintre cei rmai a fost selectat n mod aleatoriu lotul control [n=137]. Tabel 1 Profilul pacienilor cu traumatism cranio-cerebral inclui n studiu [n=172]
Variabile Vrsta (ani), Media SD Brbai, n (%) Mediul de trau urban, n (%) TA sistolic (prespital) mm Hg , Media SD TA sistolic (admitere) mm Hg, Media SD TA medie (prespital) mm Hg, Media SD GCS la admitere, n (%) TCC Uor (13-15) TCC Moderat (9-12) TCC Sever (3-8) Stare de ebrietate, n (%) 137 (79,7%) 30 (17,4%) 5 (2,9%) 44 (25,6%) Valoarea 46,1 19,1 112 (65,1%) 123 (71,5%) 130 23 123 13 99 15

Majoritatea pacienilor (61%) [n=105] au solicitat serviciul AMU la apartament, ce presupune condiiile casnice drept factor al leziunilor cerebrale primare. Dintre acetia, 13 (12%) pacieni erau n stare de ebrietate, confirmat de testarea alcoolscopic la internare. n cazul celor care au solicitat AMU n strad [n=49], 24 (49%) pacieni erau n stare de ebrietate. Circa 64% [n=110] pacieni din lotul de studiu au scorul GCS 15. Pacienii sub 45 ani constituie 54% [n=93], ce reflect o distribuie omogen a TCC ntre vrste. Pacienii cu TCC grave [n=5] sunt n grupul de vrst 45 ani. Aproape dou treimi pacieni (64,5%) [n=111] aveau TAs normal la etapa prespital, n limitele 110139 mm Hg. Pacieni cu hipotensiune arterial sistemic (TAs <110 mm Hg) au fost 7,6% [n=13], iar cu hipertensiune arterial 27,9% [n=48]. Studiul caz-control a estimat c hipotensiunea arterial sistemic la etapa prespital este de 3,8 ori mai frecvent n TCC severe i moderate comparativ cu TCC minore, OR=3,8; p=0,016; 95% CI [1.2, 12.29]. Scorul GCS evaluat la internare, are valori mai mici n grupul cu hipotensiune arterial la etapa prespital [n=13] (11.8 GCS) fa de grupul normotensiv [n=111] (13,8 GCS), p=0.001, t=3.44. De asemenea, severitatea clinic a fost mai mare n grupul hipotensiv (11,8 2,8 GCS) versus hipertensiv (14,3 1,7 GCS), t=4.16, p=0,0001. Valorile au fost obinute la analiza bicaudal prin testul t-Student cu variane egale pentru dou eantioane (homoscedatic). Prin urmare, hipotensiunea arterial este mai detrimental pentru severitatea clinic dect hipertensiunea arterial.
5

Valoarea estimat, pentru lotul de 172 pacieni cu TCC, a coeficientului de rang Spearman este (170)=0,288 (p<0,0005), ce msoar corelaia ntre variabila continu (TAs) i ordinal (GCS). Aceast valoare indic o corelaie slab, care este interpretat: tensiune arterial (la etapa de prespital) nu este asociat cu scorul GCS la admitere. Rezultatul, probabil poate fi explicat prin influena cert a anumitor diapazoane restrnse a cifrelor TAs asupra scorului GCS. Astfel, am cercetat mai specific influena TA, anume a hipotensiunii i hipertensiunii arteriale la etapa de prespital. n baza lotului de pacieni hipotensivi cu TCC [n=13] a fost efectuat regresie categorial, pentru a constata msura n care hipotensiunea arterial la etapa prespital poate prezice scorul GCS la admitere. S-a determinat o corelaie pozitiv moderat (r=0,636) i modelul de regresie a explicat 41% din totalul dispersiei. Modelul avea o compatibilitate bun (F=7, p=0.02), ce permite a respinge H0: =0 (GCS nu este dependent de hTAp). n rezultat s-a constat c la fiecare 10 mm Hg de hipotensiune sub 110 mm Hg, scorul GCS scade cu 3,3 puncte. Prin urmare hipotensiunea arterial influeneaz prognosticul n TCC i prin alterarea scorului GCS, nu doar independent de el. Pentru a crete veridicitatea, aceast aseriune necesit a fi cercetat pe un lot numeric mai extins dect lotul din studiu [n=13], lund n considerare rezultatele contradictorii publicate [15, 26, 27]. Folosirea unui criteriu tiinific actual al hipotensiunii arteriale la etapa prespital n TCC [24, 25], este o diferen semnificativ a studiului propriu-zis, ce necesit a fi considerat n avantaj defavorii numerice a lotului de studiu i dapazonului restns al hipotensiunii arteriale (90110 mm Hg). Modelul obinut la regresia categorial n baza lotului hipertensiv [n=48] a exprimat corelaie slab ntre hipertensiunea arterial i scorul GCS (r=0,285) i a reuit s explice doar 8% din varian, avnd o compatibilitate bun (F=4, p=0.05). Probabil cauza ar fi prezena la unii pacieni a hipertensiunii arteriale cronice, care determin prin mecanism adaptativ devierea curbei autoreglatorii CBF-TAmedie la dreapta, aceti pacieni fiind abili a suporta valori mai mari ale CPP (80180mm Hg) [28]. Tipul retrospectiv al studiului nu a permis a exclude cu certitudine aceast item. Inferena cauzal a afirmaiei hipotensiunea arterial la etapa prespital reduce scorul GCS a fost susinut de 5 din 9 condiii enunate de Bradford Hill, care ns sunt considerate eseniale i au fost suficiente pentru a argumenta cauzalitatea unor asociaii slabe precum alcool-cancer mamar, vasectomie cancer de prostat [29]. Aceste criterii au fost: (1) prezena secvenei temporale (expunerea la hTAp precede diminuarea scorului GCS), (2) puterea de asociere (corelaie pozitiv moderat r=0,63 estimat prin studiul propriu-zis), (3) relaia doz-efect (expunerea sporit ar trebui s creasc sau s scad incidena efectului; scorul GCS a fost inferior n grupul hipotensiv vs normotensiv, n studiul propriu-zis, i n cercetarea lui Schenarts et al. pe un eantion de 2207 pacieni [8]), (4) concordan (asocierea sugerat nu intr n conflict cu cunotinele curente; Brain
6

Trauma Foundation consider necesar corectarea hipotensiunii arteriale nainte de a evalua scorul GCS, din motivul afectrii negative a scorului GCS de hipotensiunea arterial [30]), (5) plauzibilitate biologic (n condiiile pacientului traumatizat cranio-cerebral autoreglarea este adesea dereglat [31], i astfel hipotensiunea arterial sistemic reduce CPP [9, 32] i CBF [33]. n cazul autoreglrii intacte, hTA induce vasodilataie i creterea ICP [33]. Ambele mecanisme n practic diminu scorul GCS. Oxigenarea cerebral inadecvat determin reducerea activitii electrice neuronale [34], procese brut obiectivizate prin intermediul GCS. Diminuarea treptat a CBF (<30 mL/100g/min) determin reducerea progresiv a amplitudei cu atenuarea frecvenelor nalte pe EEG, iar la scderea CBF sub 15-20mL/100g/min activitatea electric cerebral sisteaz [35]). Studiul publicat de Corral L. et al. susine inversul ipotezei cercetate n lucrarea propriu-zis, i anume c n circumstanele scorului GCS iniial mic (3-5 GCS), riscul dezvoltrii hipotensiunii arteriale la pacienii internai deja, crete de 3,37 ori (p<0,005) [26]. n fiziopatologia hemodinamicii din TCC, una dintre cauzele hipotensiunii arteriale a fost argumentat a fi leziunea cerebral nsi, care acioneaz prin mecanism multifactorial i se explic posibil prin: suspendarea controlului autonom central, dereglarea eferenelor ctre medulosuprarenale, afectarea contractilitii miocardului prin exces de catecholamine. Hipotensiunea de genez izolat cerebral a fost raportat la 13% din cei 218 pacieni inclui n eantionul de studiu a lui Mahoney E. et al. [36]. Deci, relaia cauzal ntre scorul GCS i hipotensiunea arterial este complex: hipotensiunea arterial diminu scorul GCS, iar scorul GCS mic poate determina hipotensiune. O varietate de scoruri de apreciere a gravitii traumatismului (ASCOT [17], MGAP [18]) includ TAs i scorul GCS n calitate de factori independeni. Studiul propriu-zis atrage atenie la dependena scorului GCS de TAs la etapa prespital cnd aceasta e mai mic dect 110 mm Hg, influen ce necesit a fi considerat n proiectarea i utilizarea acestor instrumente.

Concluzii 1) Instabilitatea hemodinamic la etapa de prespital este permanent n detrimentul pacientul traumatizat cranio-cerebral, hipotensiunea fiind un prejudiciu mai grav pentru severitatea clinic dect hipertensiunea arterial. Scorul GCS a fost gsit a fi dependent de valoarea TAs cnd aceasta este mai mic de 110 mm Hg, prin prezena corelaiei pozitive moderate. ntr-un diapazon mai larg (90240mm Hg) se pierde asocierea ntre tensiunea arterial (de la etapa prespital) i scorul GCS la admitere. 2) Prognosticul pacienilor traumatizai cranio-cerebral depinde n mare msur de astfel de predictori clinici precum scorul GCS iniial post-resuscitare sau scorul GCS la internare. La rndul su, scorul GCS evaluat la internare, a avut valori mai mici n grupul hipotensiv la etapa prespital, fa de
7

grupul normotensiv. Am depistat c 41% varian a scorului GCS din grupul hipotensiv a putut fi explicat n dependen de hTA, conform modelului de regresie categorial calculat n studiu. Prin urmare hipotensiunea arterial influeneaz prognosticul n TCC i prin alterarea scorului GCS, nu doar independent de el. 3) Influena tensiunii arteriale la etapa de prespital asupra prognosticului am reuit a o demonstra doar n baza hipotensiunii arteriale, nu i n baza hipertensiunii arteriale precum menioneaz studiile de rigoare [7]. Cauze posibile ar putea fi: (1) tipul retrospectiv al studiului care nu permite a diferenia hipertensiunea arterial cronic de cea acut, aprut dup TCC, cea care este argumentat fiziopatologic a avea repercusiuni asupra perfuziei cerebrale [37] i implicit asupra scorului GCS i prognosticului; (2) eroarea sistematic de selecie (selection bias) datorit excluderii din studiu a persoanelor decedate pn la internare. Referine
1. Menon DK, Schwab K, Wright DW, et al. Position statement: definition of traumatic brain injury. Arch Phys Med Rehabil. 2010; 91(11):1637-40. 2. Cifu D., Bowles, A., Hurley, R., et al. VA/DoD Clinical Practice Guideline for Management of Concussion/Mild Traumatic Brain Injury. Department of Veterans Affairs, Department of Defense. USA, 2009. 3. Hyder AA, Wunderlich CA, Puvanachandra P, et al.The impact of traumatic brain injuries: A global perspective. NeuroRehabilitation. 2007;22(5):341-53. 4. Finfer S.R., Cohen J., Severe traumatic brain injury. Resuscitation. 2001;48(1): 7790. 5. Tagliaferri F, Compagnone C, Korsic M, et al. A systematic review of brain injury epidemiology in Europe. Acta Neurochir (Wien). 2006;148:255268. 6. Rangel-Castilla L, Gasco J, Hanbali F, et al. Closed Head Trauma. Retrieved AUG 2012, from http://emedicine.medscape.com/article/251834. 7. Butcher I., Maas AI, Lu J, et al. Prognostic value of admission blood pressure in traumatic brain injury: results from the IMPACT study. J Neurotrauma. 2007;24(2):294-302. 8. Schenarts PJ, Phade SV, Agle SC, et al. Field hypotension in patients who arrive at the hospital normotensive: a marker of severe injury or crying wolf? N C Med J. 2008; 69(4):265-9. PMID: 18828314. 9. Neurotrauma: Acute Management of Traumatic Brain Injury. Retrieved JUL 2012, from http://www.trauma.org/archive/neuro/acutemanagement.html. 10. Stiver SI, Manley GT. Prehospital management of traumatic brain injury. Neurosurg Focus, 2008;25(4):E5. 11. McHugh GS, Engel DC, Butcher I, et al. Prognostic Value of Secondary Insults in Traumatic Brain Injury: Results from the IMPACT Study. J Neurotrauma. 2007;24(2):287-93. 12. Marion WD. Traumatic Brain Injury. New York: Georg Thieme, 1999; 58-59, 110-114. 13. Haddad S, Arabi Y. Critical care management of severe traumatic brain injury in adults. Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine. 2012; (20):12. 14. Zafar SN, Millham FH, Chang Y, et al. Presenting Blood Pressure in Traumatic Brain Injury: A Bimodal Distribution of Death. J Trauma. 2011; 71:11791184. 15. Brain Trauma Foundation, American Association of Neurological Surgeons, Joint Section on Neurotrauma and Critical care. Early Indicators of Prognosis in Severe Traumatic Brain Injury. J Neurotrauma. 2000; 17:449-627. 16. Lingsma HF, Roozenbeek B, Steyerberg EW, et al. Early prognosis in traumatic brain injury: from prophecies to predictions. Lancet Neurol. 2010; 9(5):543-54. 17. Sartorius D, Le Manach Y, David JS, et al. Mechanism, glasgow coma scale, age, and arterial pressure (MGAP): a new simple prehospital triage score to predict mortality in trauma patients. Crit Care Med. 2010; 38(3):831-7. 18. Osler T, Glance L, Bedrick E. Chapter 3: Injury Severity Scoring: Its Definition and Practical Application. In: Asensio J., Trunkey D. (Eds) Current Therapy of Trauma and Surgical Critical Care. Philadelphia: Mosby, 2008; 1021. 19. Novkoski M, Gvozdenovic A, Kelecic M, et al. Correlation between Glasgow Coma Scale and intracranial pressure in patients with severe head injury. Acta clin Croat. 2001; 40:191-195. 20. Bouma GJ, Muizelaar JP, Choi SC, et al. Cerebral circulation and metabolism after severe traumatic brain injury: the elusive role of ischemia. J Neurosurg. 1991; 75(5):685-93.

21. Della Corte F, Giordano A, Pennisi MA, et al. Quantitative cerebral blood flow and metabolism determination in the first 48 hours after severe head injury with a new dynamic SPECT device. Acta Neurochir (Wien). 1997;139(7):636-41. 22. Grimes DA, Schulz KF. Compared to what? Finding controls for case-control studies. Lancet. 2005; 365:142933. 23. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Chapter 8: Sample size. In: Fundamentals of Clinical Trials. New York: Springer-Verlag, 2010; 133-162. 24. Berry C, Ley EJ, Bukur M, et al. Redefining hypotension in traumatic brain injury. Injury. 2012; 43(11):1833-7. 25. Bruns B, Gentilello L, Elliott A, et al. Prehospital hypotension redefined. J Trauma. 2008; 65(6):1217-21. 26. Corral L, Javierre CF, Ventura JL, et al. Impact of non-neurological complications in severe traumatic brain injury outcome. Crit Care. 2012;16(2):R44. 27. Legome E, Shockley LW. Section 2: The injured patient. In: Trauma: A Comprehensive Emergency Medicine Approach. Cambridge: Cambridge University Press, 2011; 58-59. 28. Bonner S, Ryan J. Chapter 26.2 Perfussion. In: Smith J., et al (Eds.) Oxford Desk Reference of Major Trauma. New York: Oxford University Press, 2011; 458-460. 29. Weed DL. On the use of causal criteria. International Journal of Epidemiology. 1997; 26:1137-1141. 30. Brain Trauma Foundation. Guidelines for prehospital management of traumatic brain injury, 2nd ed. New York, 2007. 31. Littlejohns L, Bader MK. Prevention of secondary brain injury: targeting technology. AACN Clin Issues. 2005; 16(4):501-14. 32. Rosner MJ, Rosner SD, Johnson AH. Cerebral perfusion pressure: management protocol and clinical results. J Neurosurg. 1995; 83(6):949-62. 33. Murthy T, Bhatia P, Sandhu K, et al. Secondary Brain Injury: Prevention and Intensive Care Management. Indian Journal of Neurotrauma. 2005; 2(1):7-12. 34. Perrey S. Decrease in cerebral oxygenation influences central motor output in humans. Acta Physiologica. 2009; 196: 279281. 35. Gullo A. Acute head injury. In: Anaesthesia, Pain, Intensive Care and Emergency Medicine, Volume 1 . Milano: Springer-Verlag, 2004; 115-138. 36. Mahoney EJ, Biffl WL, Harrington DT, et al. Isolated brain injury as a cause of hypotension in the blunt trauma patient. J Trauma. 2003; 55(6):1065-9. 37. Shiozaki T. Hypertension and Head Injury. Current Hypertension Reports. 2005; 7:450453.