Metilfenidato

Metilfenidato
Metilfenidato

Nombre (IUPAC) sistemtico

metil 2-fenil-2-(2-piperidil)acetato
Identificadores Nmero CAS Cdigo ATC PubChem DrugBank ChemSpider UNII KEGG ChEBI 113-45-1 [1] [2]

N06BA04 4158 [3]

DB00422 4015 [5]

[4]

207ZZ9QZ49 D04999 6887 [8] [7]

[6]

Datos qumicos Frmula Peso mol. C14H19NO2 233,31 g/mol

Datos fsicos P. de fusin 214C (417F) Farmacocintica Biodisponibilidad Unin proteica Metabolismo Vida media Excrecin 1152% 30% Heptico (80%) 24 horas Orina

Metilfenidato

2
Datos clnicos Nombre comercial Concerta, Aradix, Methylin, Ritalin, Ritalina, Ritrocel Inf. de Licencia Cat. embarazo Estado legal Vas de adm. FDA:enlace C S8 (AU) Lista III (CA) Grupo II (MEX) POM (UK) Lista II (EUA) Oral, Transdrmico Aviso mdico [9]

El metilfenidato, tambin abreviado como MFD, es un medicamento psicoestimulante aprobado para el tratamiento de trastorno por dficit de atencin con hiperactividad, sndrome de taquicardia ortosttica postural y narcolepsia. Tambin podra ser prescrito para casos resistentes a tratamientos de fatiga y depresin. El metilfenidato pertenece a la clase de compuestos piperidina e incrementa los niveles de dopamina y norepinefrina en el cerebro a travs de la inhibicin de recaptacin de los respectivos transportadores de monoaminas. El metilfenidato posee similitudes estructurales a la anfetamina, pero sus efectos farmacolgicos son ms similares a los de la cocana, aunque el MFD es menos potente y de mayor duracin.[10][11][12] El MFD existe desde hace ya ms de 60 aos. Sin embargo, cobr especial notoriedad a partir de los aos noventa. Esto se debi a la difusin del diagnstico de trastorno por dficit de atencin con hiperactividad (TDAH[13]) en nios y adultos, fenmeno unido a la prescripcin del MFD, frmaco de eleccin para este tratamiento. A modo de ejemplo, Concerta (una de las tantas marcas de MFD) alcanz en EE.UU. volmenes de venta superiores a los 839 millones de dlares durante el ao 2005.[14] Tanto el diagnstico como el frmaco han sido objetados, apelando incluso a principios ticos, ideolgicos o religiosos. Tal rechazo se ha atribuido a reacciones de pnico moral[15] del pblico no especializado ante el concepto de tratamiento medicamentoso en nios, o bien a creencias (muchas veces, infundadas) respecto de sus consecuencias.[16] La temtica ocup a los medios de comunicacin masiva, interviniendo figuras del psicoanlisis y de la antipsiquiatra.[17] ste fue el caso de la cienciologa, un culto religioso con injerencia en asuntos cientficos. Las crticas al TDAH y al metilfenidato devienen, a menudo, de un rechazo al concepto general de disfuncin neurobiolgica y a los supuestos neuroqumicos que subyacen a las prcticas de la psiquiatra contempornea. En 1998, un panel de expertos designado por los National Institutes of Health (NIH) de los Estados Unidos redact un consenso procurando legitimar la entidad clnica de este trastorno y la necesidad de tratar el mismo.[18] Hallazgos recientes en neurociencias, por ejemplo, los provistos por neuroimgenes, parecen ratificar el arraigo orgnico del sndrome, habindose identificado patrones especficos de expresin fisiolgica. Por ltimo, estudios en materia de herencia biolgica han revelado una fuerte asociacin de ste con determinados genes.[19]

Historia
El uso de estimulantes para el tratamiento sintomtico de la narcolepsia se remonta a los aos treinta cuando comenzaron a indicarse efedrina y anfetamina.[20] Poco despus, en 1937, se llev a cabo el primer estudio clnico (del que se tenga registro) avalando la eficacia de un estimulante para el tratamiento del sndrome hiperactivo. Por entonces, Charles Bradley dirigi en Providence (Rhode Island) un ensayo en que se administr anfetamina (benzedrina) a un grupo de nios hiperactivos.[21] Las conclusiones del reporte fueron entusiastas: se haban observado progresos significativos.[22] Aos ms tarde, en 1944, se sintetiz por primera vez el metilfenidato mientras transcurran los ltimos meses de la Segunda Guerra Mundial. Durante la contienda se haba experimentado con innumerables variantes qumicas de la anfetamina, en la bsqueda de molculas con propiedades anlogas, pero efectos adversos menos severos.

Metilfenidato En 1954,[23] el nuevo compuesto fue patentado. La accin del metilfenidato sobre el organismo humano revel, con respecto a los frmacos de su clase conocidos hasta el momento, menos efectos colaterales neurovegetativos (sobre todo, vasopresores y broncodilatadores). Reacciones adversas, como la supresin del apetito y el insomnio, se mostraron menos frecuentes o mejor toleradas.

Indicaciones originales
La compaa farmacutica CIBA (precursora de Novartis) lanz el producto al mercado en 1955, con el nombre de Ritalin. Desde sus comienzos, fue utilizada para una serie de indicaciones. No tardaran en llegar los primeros reportes acerca de su utilidad en el tratamiento de la narcolepsia.[24] El Physician's Desk Reference de 1957 afirmaba, adems, que estaba "indicado en fatiga crnica y estados letrgicos y depresivos, incluyendo aquellos asociados con agentes tranquilizantes y otras drogas, conducta senil perturbada, psiconeurosis y psicosis asociadas con depresin".[25] A comienzos de los sesenta, se populariz el uso del MFD para tratar a nios con TDAH, sndrome conocido en ese momento como "hiperactividad" o "disfuncin cerebral mnima" (DCM). Por esos aos, la Ritalina tambin lograba creciente renombre a causa de menciones periodsticas sobre su uso corriente entre celebridades del mundo de la poltica[26] y de la ciencia, como el astronauta Buzz Aldrin y el matemtico Paul Erds.[27]

Control internacional
En 1971, la Convencin Internacional de Sustancias Psicotrpicas incluy al MFD en la Lista II.[28] Los Estados monitorizan la ruta de este medicamento, que se expende con receta oficial. Con posterioridad al Convenio mencionado, hubo casos aislados de pases en que se prohibi la circulacin de MFD: Belice (1989); Nigeria (1986); Senegal (1980); Tailandia (1991); Togo (1993); Turqua (1981); Yemen (1980). En otros, se lo retir temporalmente del mercado, como sucedi en Italia, donde se reintrodujo en el 2003. Sin embargo, en ningn caso esas regulaciones se ampararon en cuestionamientos sobre la eficacia o la seguridad del frmaco.

Situacin actual
El MFD es la medicacin ms comnmente prescrita para tratar el TDAH en todo el mundo. De acuerdo a estimaciones, ms del 75% de las recetas de MFD son extendidas a nios, siendo aquel trastorno unas cuatro veces ms frecuente entre los varones que entre las nias. La produccin y prescripcin del MFD creci significativamente en los aos noventa, especialmente en los Estados Unidos, en la medida en que el diagnstico de TDAH pas a ser mejor comprendido y aceptado ms generalizadamente dentro de las comunidades mdica y de salud mental.

Crticas
Algunos de los detractores ms conocidos son Peter Breggin, Thomas Armstrong, Fred Baughman y el periodista Thom Hartmann, famoso por su "teora del granjero y el cazador" para caracterizar el TDAH. stos sostienen que las caractersticas neurobiolgicas observadas no son necesariamente de origen patolgico, y manifiestan preocupacin por los cambios en el comportamiento, asociados al uso de estimulantes. En 2005 se haba reintroducido el tema en algunos medios de difusin por causa de un estudio en pequea escala, que sugera una asociacin del MFD con alteraciones cromosmicas, las cuales han sido asociadas a efectos genotxicos.[29] No obstante, se trataba de un estudio preliminar, cuyos resultados se vieron contrariados por evidencia diversa[30]y que, actualmente, se considera refutado.[31][32]

Metilfenidato

Industria farmacutica
Se estima que el valor bruto de la produccin anual de MFD en 2005 habr multiplicado al menos por diecisiete el correspondiente a 1990, de acuerdo a las cifras previstas para el ao en curso en EE. UU., pasando en ese perodo de menos de 2 toneladas[33] a ms de 30.[34] El MFD es en la actualidad el psicotrpico bajo fiscalizacin internacional con mayor distribucin en el circuito legal. Se ha convertido en una de las manufacturas ms redituables para el complejo industrial farmacutico. Los ingresos derivados del mercado de drogas para el TDAH, incluyendo al MFD y sus competidoras, alcanzan slo en EE. UU. valores superiores a los 3.100 millones de dlares.[35] Ntese que el producto bruto interno anual de unos 50 pases estara por debajo de esas cifras.[36] Esta tendencia se est expandiendo a muchos otros pases, siendo Argentina uno de los casos salientes de Amrica Latina. No obstante, datos estadsticos sugieren que este sndrome se halla subdiagnosticado en todos los pases hispanoparlantes, por lo que es de esperar que la difusin de esta temtica cobre especial vigor en los prximos aos, reproduciendo el proceso ocurrido en EE. UU. en la dcada anterior.

Propiedades clnicas
El MFD se administra generalmente por va oral en forma de comprimidos. Los efectos clnicos de la frmula de liberacin inmediata se manifiestan unos 30 a 45 minutos despus de ingeridos, y se extienden por un mximo de 4 horas. Se comercializa bajo las marcas Ritalina, Rubifen, Methylin y Focalin (la ltima contiene slo d-treo-metilfenidato o dexmetilfenidato, en lugar de la usual mezcla racmica de d,l-treo-metilfenidato de las otras presentaciones). El MFD se encuentra disponible tambin en frmulas de accin extendida (liberacin prolongada, LP), que prescinden de la necesidad de repetir las dosis, pudiendo alcanzar una cobertura de 8 horas (Ritalina LA) a 12 horas (Concerta). Se trata de la misma droga, pero con un recubrimiento especial que la libera de manera controlada en el sistema, atenuando, adems, picos y valles en los niveles plasmticos de sustancia.

Indicaciones
El MFD est indicado para el tratamiento en nios (mayores de 6 aos) y tambin en adultos de: Dficit de atencin con o sin hiperactividad (TDAH) Narcolepsia Hipersomnia primaria Otros usos mdicos
Sntomas blancos o target Depresin secundaria Sedacin y dolor Accin teraputica Indicacin Categora evidencia [38] A [39] B

Psicoanalptico Psicoestimulante

Pacientes enfermos de edad avanzada,

[37]

incluidos los casos de ACV.

En el cncer, para reducir el sopor inducido por opioides y potenciar la [40][41][42] analgesia. [40] Cuando la fatiga se asocia con cncer, VIH o sndrome de fatiga [43] crnica. En pacientes que no responden al antidepresivo solo (polifarmacia). Cuando hay historial de respuesta a psicoestimulantes. En pacientes con intolerancia a otras aminas simpaticomimticas. Nios mayores de 6 aos y adultos. [45] [44]

Astenia

Antiastnico

Depresin refractaria Depresin atpica Obesidad Dislexia

Psicoanalptico Psicoanalptico Anorexgeno Nootrpico

C C C C

Metilfenidato
[46] Alivio de las secuelas neurolgicas Cuando es causada por el uso de antidepresivos inhibidores de la recaptacin de serotonina Nios mayores de 6 aos y adultos [47]

5
Nootrpco Psicoestimulante C C

Traumatismo cerebral Disfuncin sexual

Terror nocturno Sncope vasovagal

Psicoestimulante Estimulante del SNC; vasoconstrictor perifrico

C C

En pacientes que no responden o presentan intolerancia a los tratamientos de [48] primera lnea.

Mecanismo de accin
El MFD es un potente inhibidor de la recaptacin de dopamina (DA) y noradrenalina (NA). Bloquea la captura de estas catecolaminas por las terminales de las clulas nerviosas; impide que sean eliminadas del espacio sinptico. De este modo, la DA y la NA extracelulares permanecen activas por ms tiempo, aumentando significativamente la densidad de estos neurotransmisores en las sinapsis neuronales. El MFD posee potentes efectos agonistas sobre receptores alfa y beta adrenrgicos.

La sinapsis permite a las neuronas comunicarse entre s, transformando una seal elctrica en otra qumica.

A nivel presinptico produce liberacin de NA y DA (agonista indirecto) A nivel postsinptico acta como agonista directo.[49] El MFD eleva el nivel de alerta (arousal) del sistema nervioso central, lo que es mensurable electrofisiolgicamente (ondas de bajo voltaje). Incrementa los mecanismos excitatorios del cerebro, a la vez que aumenta aquellos mecanismos responsables por la inhibicin. Esto resulta en una mejor concentracin, coordinacin motora y control de los impulsos. Accin neuromoduladora Los efectos del MFD en el TDAH se atribuyen a una mejora en la capacidad inhibitoria de circuitos frontosubcorticales mediados por el neurotransmisor dopamina. En particular, el MFD incrementa la accin reguladora de la corteza frontal y estructuras inferiores a nivel del cerebro anterior basal, como el ncleo estriado. Hacia la porcin ventral de este ltimo, localizado en los ganglios basales de las reas prefrontales del cerebro, se encuentra el ncleo accumbens. La dopamina acta en el ncleo accumbens limitando la informacin que debe ser procesada, permitiendo focalizar la atencin. En el TDAH, la corteza prefrontal no modulara adecuadamente al locus coeruleus por un dficit de dopamina y noradrenalina. Esta falta de inhibicin se manifiesta en un ingreso excesivo de informacin. As, surgen dificultades para seleccionar estmulos pertinentes, y aumenta la distraccin.[49] La serotonina tambin podra estar implicada, pues se relaciona con el control de los impulsos.

Metilfenidato

Este mecanismo pudo verificarse en estudios realizados con PET (tomografa por emisin de positrones). En adultos con TDAH, se encontr una disminucin del 8,1% en el metabolismo cerebral de la glucosa en relacin a los controles, sobre todo a nivel de la corteza prefrontal y reas premotoras.[50] Estudios recientes del flujo cerebral muestran que, durante el tratamiento con MFD, se incrementan tanto la actividad en el estriado como las conexiones entre la regin rbito-frontal y lmbica.
Actividad metablica cerebral en personas sanas (izquierda) y con TDAH La tomografa por emisin de positrones (derecha): este sndrome neuroconductual muestra patrones fisiolgicos [50] demostr un aumento del metabolismo en distintivos. las reas rbito-frontales bilaterales y en las sensoriomotoras parietales izquierdas, luego de una dosis nica de MFD.

Efectos conductuales El MFD es la droga ms utilizada para tratar el TDAH, y la ms estudiada en los ltimos cuarenta aos. Se ha comprobado que produce un efecto estabilizador en personas con este trastorno. La noradrenalina incidira sobre los sistemas atencionales posteriores, que permiten cambiar la focalizacin de un estmulo a otro; la noradrenalina y la dopamina, sobre los sistemas atencionales anteriores, relacionados con funciones ejecutivas, anlisis de datos y preparacin o planificacin de la respuesta. En los nios con trastornos por dficit de la atencin, disminuye las conductas impulsivas y la inquietud motora, y aumenta la actividad cognitiva (atencin, memoria), mejorando su capacidad de concentrarse en tareas repetitivas, que demandan esfuerzo mental sostenido y no se asocian a una satisfaccin inmediata. En los adultos con TDAH, el MFD favorece las funciones ejecutivas, relacionadas con el control cognitivo.[51] stas incluyen un conjunto de funciones cerebrales que involucra: autorregulacin, secuencia y organizacin del comportamiento, flexibilidad, inhibicin de respuestas y planificacin. En la vida cotidiana de estos adultos, suelen manifestarse avances significativos en la capacidad de focalizarse en el trabajo y administrar el tiempo (organizacin), disponer de sus recursos con metas a mediano y largo plazo (planificacin), lograr continuidad en sus proyectos (secuencia), e interaccionar ms adaptadamente con el entorno (flexibilidad). Estos cambios en el desempeo, afectan contextos vitales para el sujeto, como son las reas familiar, acadmica y laboral.

Perfil farmacolgico
Qumica

Metilfenidato

Qumica molecular

[52]

Dexmetilfenidato: enantimero ms activo.

pKa (grupo amino) Nmero de enlaces rotables Nmero de centros quirales 8,5 4 2 [53]

Nmero de aceptores de enlaces de hidrgeno 3 Nmero de dadores de enlaces de hidrgeno Suma de cargas parciales Suma de cargas formales Densidad molecular rea de superficie Polarizabilidad Momento dipolar Dipolo X Dipolo Y Dipolo Z Radio de giro 1 0,00 0,00 1,21 232,40 9.221,02 1,43 -0,69 -1,03 0,71 3,43

El metilfenidato (o metilfenidn) es un polvo cristalino fino, blanco, inodoro preparado por sntesis qumica. La molcula de metilfenidato posee dos centros de quiralidad; por lo tanto, existe un total de cuatro enantimeros de esta droga. Las primeras formulaciones de MFD que se comercializaron contenan los cuatro enantimeros. Estudios subsecuentes revelaron, sin embargo, que los ismeros eritro estaban desprovistos de efectos estimulantes significativos sobre el sistema nervioso central.[54] A causa de esto, las formulaciones actualmente disponibles contienen una mezcla racmica de solo d,l-treo-metilfenidato. Como se ver ms adelante, la actividad farmacolgica se atribuye principalmente al ismero d-treo.[55] El MFD es una amina simpaticomimtica, cuya frmula molecular es C14H19NO2. Pertenece al grupo de las fenetilaminas y, en particular, es un anlogo ciclizado de la anfetamina. Estructuralmente, el MFD aade al modelo un anillo piperidnico, que incluye al nitrgeno y al carbono beta.

Metilfenidato El clorhidrato de MFD (sal utilizada en la forma farmacutica) es el clorhidrato de metil--fenil-2-piperidinacetato y contiene aproximadamente un 87% de MFD base. El peso molecular de aquel es 269,77. (Ntese diferencia con dato indicado en tabla: se debe a que all se refiere el peso molecular del MFD, y aqu el de su sal.) Las soluciones de clorhidrato de MFD son cidas al tornasol. Aquel es libremente soluble en agua y en metanol, soluble en alcohol y ligeramente soluble en cloroformo y acetona. Su punto de fusin es de 224 - 226 grados Celsius. Se trata de un compuesto estable, combustible, y qumicamente incompatible con agentes fuertemente oxidantes, lcalis, barbitricos. [56]

Farmacocintica
El MFD es una mezcla racmica (50/50) de enantimeros d-treo y l-treo. El dexmetilfenidato (enantimero dextrgiro) es el responsable del efecto teraputico del MFD. La mezcla racmica, luego de ser administrada por va oral, pasa por un proceso de clearance estreo-selectivo. El MFD es rpidamente absorbido en el tracto gastrointestinal (Tmx = 1 a 2 horas), y en forma casi completa. Debido a este efecto de primer paso, la biodisponibilidad sistmica es de alrededor de un 30%. La presencia de alimentos en el estmago acelera la velocidad de absorcin pero no la cantidad total absorbida. La rapidez con que se absorbe la sustancia desempea un papel importante en la efectividad, lo que hara a la preparacin regular ms conveniente. La unin a las protenas es baja. Por ser una sustancia alcalina, se une a glucoprotenas alfa y lipoprotenas y poco a la albmina (15%). Un 85% de la concentracin de la droga cruza la barrera hematoenceflica. Las concentraciones plasmticas mximas son alcanzadas alrededor de 2 horas despus de la administracin oral. El rea bajo la curva de concentracin en plasma (AUC) y el pico de concentracin (Cmx) son proporcionales a la dosis. La semivida de la sustancia es de 3 horas, y los efectos clnicos se prolongan entre 2 y 4 horas. Esto demanda mltiples dosificaciones a lo largo del da. La razn del metabolismo rpido se debe a la dbil ligadura a protenas sanguneas del MFD, que impide su distribucin en los depsitos de grasa. Se excreta principalmente como metabolito en la orina, apareciendo pequeas cantidades en las heces. El mayor metabolito es el cido ritalnico, el cual es farmacolgicamente inactivo. Menos de un 1% de la droga es eliminada por la orina en forma inalterada.

Farmacoterapia
Nivel de evidencia para la eficacia de estimulantes en nios [57][58]

Indicacin Eficacia a corto plazo Eficacia a largo plazo Seguridad a corto plazo Seguridad a largo plazo TDAH A B A A

El metilfenidato tiene una tasa de respuesta del 80%, al igual que la dextroanfetamina.[59] La respuesta en los adultos est relacionada con la dosis. La mayora de los textos recomendaba tradicionalmente una dosis diaria de hasta 60 mg, admitiendo que algunos individuos podan necesitar dosis mayores. Este lmite de 60 mg/da parece ser arbitrario y no est basado en ensayos clnicos. Actualmente, estudios en adultos con TDAH sugieren 1 mg/kg/da como dosis usual, con dosis ms bajas produciendo menor respuesta. Estudios actuales en nios han determinado que dosis entre 0,3 y 2,0 mg/kg/da mejoran tanto el desempeo acadmico-cognitivo como el conductual. El rango de dosis teraputica es muy amplio, considerando que la dosis activa mnima del MFD en un adulto por va oral es de 0,1 mg/kg en una toma. La proporcin que hay entre la dosis activa mnima y la dosis letal media (margen de seguridad) para el MFD es, comparativamente, la mayor entre los psicoestimulantes conocidos, con una dosis letal media (LD50) de 367 mg/kg (va oral) contra los 55 mg/kg de la

Metilfenidato anfetamina. Se han registrado experiencias clnicas satisfactorias con dosis de MFD de hasta 240 mg diarios.[60][61]
Rgimen de dosificacin para el metilfenidato Grupo etario Nios ( 6 aos) Indicacin [62] Dosis diaria mxima usual 60 mg

Dosis inicial tpica

Trastorno por dficit de atencin con hiperactividad

Liberacin inmediata: 5 mg dos veces al da, durante o despus de desayuno y almuerzo Liberacin prolongada: 20 mg una vez al da

Adultos

Trastorno por dficit de atencin con hiperactividad, narcolepsia

Liberacin inmediata: 5 a 20 mg 2 a 3 veces al da, durante o despus de las comidas Liberacin prolongada: 20 mg 1 a 3 veces al da, a intervalos de 8 h.

90 mg

Depresin secundaria a enfermedad mdica

Liberacin inmediata: 5 a 10 mg 2 a 3 veces al da

30 mg

Una estrategia de uso creciente para el tratamiento simultneo del TDAH y trastornos depresivos comrbidos, consiste en la asociacin de MFD con fluoxetina.[49] Este antidepresivo actuara en sinergismo con el MFD ya que, a diferencia de otros agentes de su familia, no produce deterioro cognitivo. Estudios recientes demuestran que la fluoxetina incrementa los niveles extracelulares de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal, lo que se asocia normalmente con efectos neurotnicos.[63] Se postula una potenciacin mutua de esta accin sobre el sistema nervioso central. Farmacologa clnica Efectos secundarios ms frecuentes Nerviosismo Insomnio Disminucin del apetito Otros efectos secundarios habituales Cefalea Dolor abdominal Sequedad de boca Taquicardia Reduccin de peso

Contraindicaciones No administrar en los siguientes casos: Hipersensibilidad al MFD Ansiedad, tensin o agitacin severas Glaucoma Hipertiroidismo Angina de pecho grave Arritmias cardacas Tirotoxicosis

Interacciones medicamentosas Otros estimulantes del SNC: riesgo de potenciacin mutua Bupropion Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): riesgo de crisis hipertensiva. Otras interacciones menos significativas Modafinilo: la toma conjunta puede retrasar su absorcin una hora

Metilfenidato Anticolinrgicos Antidepresivos tricclicos, desipramina e imipramina: probable aumento en sus concentraciones plasmticas (riesgo de efectos cardiovasculares) Alcohol: puede exacerbar los efectos adversos[64] Frmacos que alcalinizan la orina Anticidos Precauciones y advertencias Evaluar la relacin riesgo-beneficio ante: Inestabilidad emocional asociada con reacciones de estrs agudo Epilepsia: se ha sostenido que el MFD podra reducir el umbral convulsivo; no se verific esa presuncin Sndrome de Gilles de Tourette o antecedentes familiares: el MFD podra gatillar o bien agravar los sntomas Hipertensin arterial[65] [66] Psicosis: el MFD puede agravar los sntomas Embarazo y lactancia: no usar en mujeres embarazadas a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto; el amamantamiento debera suspenderse si la madre recibe la droga

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Signos de sobredosis Agitacin psicomotriz Confusin Delirio o alucinaciones Euforia (psicologa) Fiebre Midriasis Sudoracin Hipertensin arterial Espasmos musculares Vmitos Epifenmenos sociales El MFD en los noventa (EUA)[67] Estuvo entre los 10 frmacos ms robados a drogueras. Grupos traficantes de drogas lo obtuvieron para revenderlo en el mercado ilcito. Fue objeto de abuso en diversos segmentos de la poblacin, incluyendo profesionales de la salud, jvenes universitarios y adictos comunes. Los ingresos en salas de emergencia, relacionados con MFD, se multiplicaron por cuatro.[68] EE. UU. produjo y consumi 5 veces ms MFD que la suma agregada de todo el resto del mundo. La cuota de produccin se multiplic por ocho en ese perodo.[33] |}

Metilfenidato

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De acuerdo con la mayora de los protocolos clnicos, un comprimido de 10 mg de MFD (monodosis generalmente prescrita al iniciar el tratamiento) produce efectos teraputicos comparables a 10 mg de anfetamina, 5 mg de dextroanfetamina (Dexedrine, Dextrostat), y 7,5 mg de Adderall (un preparado a base de sales mixtas de anfetamina y dextroanfetamina). El Adderall es en la actualidad, tratamiento de primera lnea, junto al MFD, tanto para el TDAH como para la narcolepsia, en nios y adultos. El MFD es ms activo sobre las funciones intelectuales que sobre las motoras, mientras que las [69] anfetaminas producen una estimulacin ms generalizada, Naciones Unidas: consumo de MFD (DDD, en millones) lo que se traduce en una mayor intensidad de efectos secundarios como insomnio, supresin del apetito y activacin cardio-respiratoria. Sin embargo, estos efectos distintivos en algunos casos resultan funcionales a la teraputica. La palabra anfetamina se asocia culturalmente con mayor riesgo de abuso, por lo que en muchos pases se instituyeron esquemas farmacolgicos que la excluyen deliberadamente, sustituyndola por el MFD. Efectos secundarios El MFD es en general bien tolerado. Los efectos adversos se observan normalmente al inicio del tratamiento, y suelen ser transitorios (ver recuadros). Los ms frecuentes pueden controlarse reduciendo la dosis u omitiendo la misma en la tarde o noche de ser necesario (por ejemplo, despus de las 18 o 6 pm.). En caso de dolor abdominal, puede aliviarse tomando los comprimidos junto con los alimentos. Si el efecto de la droga desaparece al anochecer, se suele suministrar una dosis nocturna pequea para resolver sntomas recurrentes tales como conductas alteradas o incapacidad para dormir. Se han encontrado cambios menores en la presin sangunea y ritmo cardiaco en pacientes bajo tratamiento, aunque raramente tienen relevancia clnica.[70][71] Estudios contra placebo indican que los efectos secundarios son escasos y leves.[72] Tradicionalmente, se ha credo que el MFD puede inducir tics nerviosos; en la actualidad se considera que ese riesgo es mnimo.[73] El MFD puede asociarse con una ligera desaceleracin del crecimiento. Sin embargo, la evidencia indica que una altura normal se recupera en la adolescencia. Recientemente se ha desestimado el vnculo de la sustancia con una accin supresora sobre la secrecin de hormona de crecimiento y de prolactina, tal como haba sido postulado. Los efectos de la sustancia a largo plazo (24 meses) han sido evaluados en humanos (estudios abiertos con metodologa idnea)[74] sin reportes de efectos adversos imprevistos o alteraciones clnicamente significativas en signos vitales y pruebas de laboratorio. Asimismo, se han realizado estudios de seguimiento a largo plazo y se han examinado datos epidemiolgicos asociados al uso crnico de MFD desde la niez hasta la edad adulta.[75]

Cuestiones sociales implicadas

Desvo de la droga
La accin del MFD sobre el sistema nervioso central, resulta particularmente eficaz en la teraputica del TDAH, en la medida en que hace blanco en dficits neuroqumicos comunes a las personas con este trastorno. Sin embargo, individuos que no tienen TDAH pueden obtener de la droga efectos reforzadores, vinculados con alteraciones del humor, la percepcin, el pensamiento y sensaciones de tipo euforizante. En estos casos, en que hay desvo de la droga, el MFD se puede asociar a conductas adictivas.

Metilfenidato Ya en los aos setenta se haba establecido que, con frecuencia, abusadores de droga experimentados no podan dinstinguir los efectos de la cocana y del metilfenidato.[76] Recientemente, se realiz un estudio comparando los mecanismos de accin de ambos compuestos. Los dos ejercen sus efectos inhibiendo la recaptacin de la dopamina. El incremento en los niveles extracelulares de este neurotransmisor, en el eje mesolmbico-cortical del cerebro, activa una va neuronal vinculada con la recompensa. A dosis teraputicas, el MFD bloque el 78,5% de las molculas transportadoras de dopamina, por encima de la tasa registrada para la cocana. Se concluy: "La evidencia claramente muestra que la nocin de que la Ritalina es un estimulante poco potente es completamente incorrecta".[77] Sin embargo, ese mismo estudio revel que el potencial de abuso de la cocana se explica mejor por el hecho de que esta droga, al ser inhalada, se liga a los receptores con gran rapidez, actuando en apenas segundos, lo que se asocia a una induccin drstica y sbita de los efectos psicotrpicos. El MFD, en cambio, se une a esos mismos receptores con mayor potencia pero de manera gradual y progresiva, produciendo cambios paulatinos. Por otra parte, la cocana abandona el sistema unas 6 a 8 veces ms rpidamente que el MFD, lo que se vincula con sndromes carenciales. Los efectos reforzadores en los casos de abuso de estimulantes, se asocian con mejora del nimo, sensacin de aumento de la energa fsica, de la capacidad mental y del estado de alerta, supresin del apetito, la fatiga y el sueo, aumento de atencin/enfoque, locuacidad y euforia. Los adictos pulverizan los comprimidos para poder inhalar el contenido. Algunos los disuelven en agua, inyectndose la mezcla por va intravenosa, lo que puede ocasionar complicaciones adicionales debido a que algunos excipientes insolubles presentes en los comprimidos podran obstruir los vasos sanguneos ms estrechos. La adiccin a los estimulantes parece ocurrir cuando se producen aumentos considerables y bruscos de los niveles de dopamina extracelular en el cerebro, y stos se vinculan con la vas de administracin intravenosa e intranasal. En estos casos, cuando hay abuso, el MFD sera tambin ms potente que la anfetamina.[78] El efecto teraputico, por el contrario, se logra con incrementos graduales y progresivos de dopamina, similares a la produccin natural del cerebro, como los que produce el MFD si se lo administra por va oral. De esta manera, el riesgo de adiccin es relativamente bajo.[79]

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TDAH y adicciones
La prevalencia de abuso de sustancias en el TDAH es significativamente ms alta que en la poblacin general. Sin embargo, hasta la fecha no se ha comprobado drogodependencia en nios ni adolescentes que recibieron anfetaminas o metilfenidato, como forma de tratamiento. Actualmente se ha establecido que el tratamiento del TDAH con estimulantes ejerce un efecto protector contra las adicciones.[80][81] En un estudio donde se comparan los ndices de abuso de droga en tres grupos: adolescentes con TDAH no medicados, pacientes con TDAH medicados y un grupo control, puede observarse que los que nunca recibieron medicacin tienen un 30% de incidencia de abuso de sustancias, mientras que la incidencia en los TDAH medicados es prcticamente igual que la del grupo control.[82] Tambin se evalu la eficacia del MFD en pacientes adultos con TDAH que ya presentaban dependencia a drogas de abuso. En estos casos, adems de una mejora sintomtica del TDAH, se reportaron progresos en el tratamiento del trastorno adictivo comrbido.[83][84]

Consideraciones farmacoeconmicas
Impacto social del TDAH Tradicionalmente, la prevalencia del TDAH se estimaba entre un 3% y un 5% de la poblacin general, aunque en la actualidad se considera que puede oscilar entre un 7% y un 9%. Se trata de una patologa, reconocida por la Organizacin Mundial de la Salud[85] como un: 1) trastorno funcional (neuroconductual); 2) que requiere tratamiento prolongado en el tiempo (crnico); y 3) que presenta una alta tasa de frecuencia en la poblacin general (prevalente). Por lo general, las patologas con tales caractersticas suelen ser objeto de polticas pblicas activas: los Estados

Metilfenidato facilitan los medios para que el tratamiento farmacolgico pueda cumplirse, reduciendo a largo plazo los gastos de los sistemas de salud. Agrupaciones civiles en varios pases afirman que lo mismo debera ocurrir respecto del metilfenidato en los casos de TDAH, cuando la farmacoterapia est indicada. Acceso al tratamiento farmacolgico El tratamiento del TDAH no es exclusivamente farmacolgico, y alcanza sus mejores resultados cuando se implementan esquemas multidisciplinarios con participacin de psiclogos, pedagogos, docentes, etc. Sin embargo, se ha establecido que la medicacin cumple un rol esencial en la mayora de los casos. De acuerdo con la evidencia disponible, el xito teraputico en el TDAH tiene relacin directa con la farmacoterapia. El tratamiento farmacolgico trae por lo tanto consecuencias palpables, no slo a corto plazo, para la calidad de vida de los afectados, sino adems a largo plazo, porque se estima que un acceso generalizado al mismo, por parte del conjunto de la poblacin con este diagnstico, se vinculara con un ahorro significativo en las erogaciones del sistema de salud pblica. [86] Los costos que sobre ste imputa con los aos un paciente con TDAH, sin acceso a su medicacin, se deben a: 1) la alta tasa de comorbilidad de este trastorno, que deriva en otras psicopatologas inhabilitantes (depresin mayor, trastornos de ansiedad); 2) tendencia a comportamientos antisociales y conducta criminal:[87][88] la mitad de los varones tienen problemas con la ley y muchos terminan presos cuando alcanzan la adolescencia tarda; 3) mayor probabilidad de accidentes automovilsticos: en estudios de seguimiento, los sujetos con TDAH no tratados tuvieron el triple de multas por exceso de velocidad y el doble de accidentes de trnsito;[89] 4) alto riesgo de conductas adictivas y, en particular, abuso de sustancias: tasa 5 veces mayor que la poblacin general. Varios especialistas en la materia (Timothy Willens, Jefferson Prince, Joseph Biederman, Thomas E. Brown, Rusell A. Barkley: ver bibliografa y enlaces externos) destacan, basndose en estos datos, la importancia farmacoeconmica de que los Estados faciliten el acceso a la medicacin, y promuevan as la continuidad en los tratamientos, en particular en las familias de menos recursos. Sin embargo, no hay pleno consenso al respecto en la arena poltica, y tales iniciativas an son objeto de controversia.

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Evidencia de eficacia y seguridad

El mercado para el metilfenidato ha crecido vertiginosamente, sobre todo a partir de la dcada de los noventa. Este hecho, sumado a la cobertura sensacionalista de medios de comunicacin masivos, ha asociado al MFD una cantidad de mitos. Uno de ellos consiste en la idea de que el TDAH es un desorden sobrediagnosticado. Los datos revelan que, mientras la prevalencia del TDAH en la poblacin general se estima en un cinco por ciento, el nmero de nios en EE. UU. tomando Ritalina oscila entre un uno y un dos por ciento. La proliferacin del MFD puede relacionarse con un mayor conocimiento del TDAH, que ha permitido a muchas personas con este trastorno ser correctamente diagnosticadas y tratadas. Para estos individuos, el abordaje farmacolgico suele traer cambios apreciables. Sin embargo, este fenmeno puso en evidencia una vulnerabilidad en el sistema de farmacovigilancia: el desvo del medicamento no pudo ser contenido. Socialmente se percibieron conductas de abuso y adiccin por parte de personas que llegaron al MFD con motivaciones diferentes a las teraputicas. Por fuera de esa problemtica, la evidencia disponible avala la eficacia y seguridad del uso teraputico del MFD.

Nuevas formulaciones
Mientras tanto, como resultado de proyectos de investigacin (bsica y aplicada) se desarrollaron nuevas formulaciones. En noviembre del 2001, Novartis anunci la aprobacin, por parte de la Food and Drug Administration (FDA), de una forma farmacutica a base de uno de los enantimeros de MFD. Se trata del dexmetilfenidato, ismero ptico dextrgiro (farmacolgicamente el ms activo) del treo-metilfenidato. Aquel es aislado mediante tcnicas de difraccin de rayos X aplicadas a estereoisomera ptica. El dexmetilfenidato es dos veces ms potente que la Ritalina en trminos de dosis teraputicamente activas; se le dio el nombre de Focalin.

Metilfenidato Otras caractersticas del Focalin son una semivida algo ms larga, y una incidencia de efectos secundarios igual o levemente menor que el MFD racmico. Ms recientemente, en junio de 2005, se aprob la primera frmula de dexmetilfenidato de liberacin prolongada (Focalin XR) para el tratamiento del TDAH en nios, adolescentes y adultos.[90] Por otra parte, concluy la fase III de ensayos clnicos para el primer parche transdrmico de MFD. En abril de 2006, la FDA anunci la aprobacin Daytrana (marca comercial del dispositivo) para el tratamiento del TDAH. Este sistema libera la droga directamente al torrente sanguneo, y apunta a conseguir una mayor biodisponibilidad con concentraciones plasmticas ms estables. Se administra una sola vez al da, y se presenta en dosis de 10, 15, 20 o 30 mg.[91]

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Lecturas adicionales
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Enlaces externos
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre metilfenidatoCommons. Divulgacin cientfica En MedlinePlus puede encontrar ms informacin sobre metilfenidato (http://vsearch.nlm.nih.gov/vivisimo/ cgi-bin/query-meta?v:project=medlineplus-spanish&query=Metilfenidato) En Medline hay ms informacin sobre metilfenidato (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query. fcgi?cmd=PureSearch&db=pubmed&details_term="methylphenidate") (en ingls) TDAH: a largo plazo medicinas no son ms efectivas que la psicoterapia y pueden atrofiar el crecimiento, dice un estudio (http://news.bbc.co.uk/hi/spanish/science/newsid_7090000/7090541.stm) TDAH en adultos sin farmacoterapia y costos por ingresos no percibidos (http://www.deficitdeatencion.org/ jun05_02.htm) MFD y medicina apoyada en la evidencia: nios y adultos con TDAH (http://209.126.179.236/fs/sfs3.htm) El MFD ayuda a adolescentes con TDAH a conducir de manera segura (http://www.deficitdeatencion.org/ adosept03.htm) Gua para padres: hablando claro sobre el MFD (http://www.deficitdeatencion.org/oct_11.htm) MFD como tratamiento para adultos con TDAH (http://www.deficitdeatencion.org/oct_12.htm) EurekAlert! (http://www.eurekalert.org/staticrel.php?view=pn1110) Resultados preliminares del sistema transdrmico de metilfenidato. ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov/ct/search?term=methylphenidate&submit=Search& methylphenidate.ID=term&methylphenidate.badWord=methylphenidaye&methlyphenidate.ID=term& methlyphenidate.badWord=methylphenidaye&methylphendidate.ID=term&methylphendidate. badWord=methylphenidaye) Ensayos clnicos involucrando esta sustancia que se encuentran actualmente en desarrollo. (En ingls.)

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