Sunteți pe pagina 1din 198

1 tiine Medicale

ACADEMIA DE TIINE A MOLDOVEI


SECIA DE TIINE MEDICALE
BULETINUL
ACADEMIEI DE TIINE A MOLDOVEI
TIINE MEDICALE
REVIST TIINIFICO-PRACTIC
Fondat n anul 2005
Apare de 4 ori pe an
1(37)/2013
Prin hotrrea comun a Consiliului Suprem pentru tiin i Dezvoltare Tehnologic al AM i a
Consiliului Naional de Acreditare i Atestare din 29.03.2012, nr. 70, revista este inclus n ca-
tegoria B a publicaiilor de profl pentru publicarea rezultatelor cercetrilor tiinifce din tezele de
doctorat n domeniul medicinei.
Articolele prezentate sunt recenzate de ctre specialitii n domeniile respective.
Articolele publicate n Buletin reect punctele de vedere ale semnatarilor, care poart rspundere pentru
coninutul lor.
Acest numr al revistei apare cu sprijinul nanciar al Institutului de ardiologie
CHIINU 2013
Revista a fost nregistrat la Ministerul Justiiei al Republicii Moldova la 18-04-2005.
Certifcat de nregistrare nr. MD 003026.
Buletinul AM 2
REDACTOR-EF
Gheorghe brn, prof., academician
A, Moldova
REDACTOR-EF ADJUNCT
Ion Ababii, prof., academician
A, Moldova
SECRETAR RESPONSABIL
Stanislav Groppa, prof., academician A,
Moldova
COLEGIUL DE REDACIE

e, ., ,

, ., ,
T
, .,
,

EDITOR-IN-CHIEF
Gheorghe brn, MASci
academician, prof., Moldova
DEBUTY EDITOR IN-CHIEF
Ion Ababii, MASci academician, prof.,
Moldova
EXECUTIVE EDITOR
Stanislav Groppa, MASci academician, prof.,
Moldova
EDITORIAL BOARD
Adresa redaciei:
Bd. tefan cel Mare, nr. l (bir. 330);
MD 2001, Chiinu, Republica Moldova;
Tel./Fax (+373 22) 27-07-57, 21-05-40
e-mail: sectiamed@asm.md
Secia de tiine Medicale a Academiei de tiine a Moldovei, 2012
Vasile Anestiadi, academician
Gheorghe Ghidirim, academician
Teodor Furdui, academician
Gheorghe Paladi, academician
Diomid Gherman, academician
Eva Gudumac, academician
Mihai Popovici, academician
Ion Corcimaru, membru corespondent
Nicolae Opopol, membru corespondent
Eremia Zota, membru corespondent
Constantin Eco, doctor habilitat, profesor
Vladimir Hotineanu, membru corespondent,
profesor
Viorel Prisacari, membru corespondent,
profesor
Victor Ghicavi, membru corespondent,
profesor
Andrei Usati, doctor n medicin, confereniar
Mihail Davdov, prof., academician AMR,
Moscova
Mamed liev, prof., academician AMR,
Moscova
Vladimir Poleakov, membru corespondent
AMR, prof., Moscova
Aleksandr Paces, membru corespondent
AMR, prof., Moscova
Cioinzonov Evghenii, academician AMR,
prof., Tomsk
Igor epotin, doctor habilitat, prof. Kiev
Nikolai Briko, academician AMR, profesor,
Moscova, Rusia
Valeriu Prostomolotov, profesor, doctor
habilitat n medicin, Odesa, Ucraina
Robert Piet van Oort, profesor, doctor,
Groningen, Olanda
Irinel Popescu, profesor, doctor, Bucureti,
Romnia
Nicolae Costin, profesor, doctor, Cluj-Napoca,
Romnia
Grigore Bciu, profesor, doctor, Cluj-Napoca,
Romnia
Alexandru Eremia, profesor, doctor, Cluj-
Napoca
Aurel Ivan, profesor, doctor, Iai, Romnia
Norina Consuela Forna, profesor, doctor
Valentina Stratan, doctor n medicin,
confereniar cercettor
Victor Cernat, doctor habilitat, profesor
Ion Bahnarel, , doctor habilitat, profesor
Victor Botnaru, doctor habilitat, profesor
Constantin Iavorschi, doctor habilitat, profesor
Anatol Cerni, doctor habilitat, profesor
Aurel Grosu, doctor habilitat, profesor
Constantin Spnu, doctor habilitat, profesor
Ion brn, doctor habilitat, profesor
Ion Moldovanu, doctor habilitat, profesor
Ion Lupan, doctor habilitat, profesor
Nicolae Gladun, doctor habilitat, profesor
Victor Vovc, doctor habilitat, profesor
Mihai Ciocanu, doctor habilitat, confereniar
Gheorghe Ciobanu, doctor habilitat, profesor
Leonid Chilaru, doctor n medicin
Rodica Tarnarucaia, cercettor tiinic
stagiar
COPERT: Ion Timotin
Vasile Anestiadi, prof., ASci academician,
Moldova
Gheorghe Ghidirim, prof., ASci academician,
Moldova
Teodor Furdui, prof., ASci academician,
Moldova
Gheorghe Paladi prof., ASci academician,
Moldova
Diomid Gherman, prof., ASci academician,
Moldova
Eva Gudumac, prof., ASci academician,
Moldova
Mihai Popovici, prof., ASci academician,
Moldova
Ion Corcimaru, prof, ASci Corr.Membr.
Moldova
Nicolae Opopol, prof., ASci Corr.Membr.
Moldova,
Eremia Zota, prof., ASci Corr.Membr. Moldova
Constantin Eco, prof., MD, DMSci, Moldova
Vladimir Hotineanu, prof., MD, DMSci,
Moldova
Viorel Prisacari, prof, ASci Corr.Membr.
Moldova
Victor Ghicavi, prof, ASci Corr.Membr.
Moldova
Andrei Usati, MD, CMSci, Moldova
Mihail Davdov, prof., RAMSci academician,
Moscow
Mamed Aliev, prof., RAMSci academician,
Moscow
Vladimir Poleacov, prof., RAMSci Corr. Membr.,
Moscow
Alecsandr Paces, prof., RAMSci Corr. Membr.,
Moscow
Choynzonov Evgheniy, prof., RAMSci
academician, Tomsk
Igor Schpotin, prof., MD, DMSci Ukrain
Nikolai Briko, academician PAMSci, prof.,
Moscova, Rusia
Valeriy Prostomolotov, prof. MD, DM Sci
Odessa, Ukrain
Robert Piet van Oort, prof. Groningen, Olanda
Irinel Popescu, prof. Bucuresti, Romania
Nicolae Costin, prof. Bucuresti, Romania
Bciu Grigore, prof. Cluj-Napoca, Romania
Alexandru Eremia, prof., Cluj-Napoca, Romnia
Aurel Ivan, profesor, doctor, Iai, Romnia
Norina Consuela Forna, prof., doctor, Iai,
Romnia
Valentina Stratan, MD, CMSci, Moldova
Victor Cernat, prof., MD, DMSci, Moldova
Victor Botnaru, prof., MD, DMSci, Moldova
Constantin Iavorschi, MD, DMSci, Moldova
Anatol Cerni, prof., MD, DMSci, Moldova
Aurel Grosu, prof., MD, DMSci, Moldova
Constantin Spnu, prof., MD, DMSci, Moldova
Ion brn, prof., MD, DMSci, Moldova
Ion Moldovanu, prof., MD, DMSci, Moldova
Ion Lupan, prof., MD, DMSci, Moldova
Nicolae Gladun, prof., MD, DMSci, Moldova
Victor Vovc, prof., MD, DMSci, Moldova
Mihai Ciocanu, MD, DMSci, Moldova
Gheorghe Ciobanu, prof., MD, DMSci, Moldova
Leonid Chislaru, MD, CMSci, Moldova
Rodica Tarnarutcaia, researcher, intern,
Moldova
, , .,

, , .,
, , .,
, , .,
, , .,
, , .,
, , .,

p , .-. , .,
, .-. , .,

, .-., , .,
, ..., .,
, .-. , .,

, .-. , .,

, .-. , .,

, ...
, , .,
,
, , ., ,

, .-. , .,
,
, .-. , .,
,
, , .,
,
, ..., ., ,
, , ,
,
, ..., .,
,
, .,

, ., ,
, ., -,

, ., -,
, ., -,

, , ., ,
, , .,
,
C , ..., ,
, ..., .,
, ..., .,
, ..., .,
, ..., .
, ..., .,
, ..., .,
, ..., .,
, ..., .,
, ..., .,
, ..., .,
, ..., .,
, ..., .,
, ...,
, ..., .,
, ..,
, . ,

3 tiine Medicale
SUMAR SUMMARY
Duca Gheorghe. Academicianul
Mihai Popovici-la popasul a 70
de ani de la natere.
.
, 70- o
.
Gheorghe Duca. The
academician Mihai Popovici
celebrates his 70th anniversary.
STUDII I SINTEZE
Ciobanu Lucia, Cobe Valeriu,
Todira Mihai, Popovici Mihail.
Reactivitatea vascular periferi-
c n disfuncia endotelial: rolul
Ang 1-7 i receptorilor mas.
e , ,
To ,
. -

:
1-7 mas
.
Ciobanu Lucia, Cobet Valeriu,
Todiras Mihai, Popovici Mihail.
Vascular peripheral reactivity
in the endothelial dysfunction:
the role of Ang 1-7 and mas
receptors.
333
Ciobanu Lucia, Cobe Valeriu,
Todira Mihai. Fenomenul coro-
narian Gregg n disfuncia endo-
telial diabetogen: mecanisme
compensatorii de reglare.
e , ,
To .
-
:

.
Ciobanu Lucia, Cobet Valeriu,
Todiras Mihai. Coronary
phenomenon Gregg in the
diabetogenic endothelial dys-
function: compensatory mecha-
nisms of regulation.
David Lilia, Grosu Aurel, Tur-
canu Veronica, Gratii Cristina,
Raducan Aurica. Impactul di-
abetului zaharat pe pronostic la
pacienii cu sindrom coronarian
acut.
, ,
,
, .

-
.
David Lilia, Grosu Aurel,
Turcanu Veronica, Gratii
Cristina, Raducan Aurica.
Impact of diabetes on presenta-
tion and outcomes in patients
with acute coronary syndromes.
Grosu Aurelia, Senni Miche-
le, Iacovoni Attilio, Mauro
Gori, Cant Francesco, Bisetti
Silvia, De Santo Tiziana, De
Luca Alessandro, Gavazzi An-
tonello, Grosu Aurel. Ar trebui
majorat doza beta-blocantelor
dup terapie de resincronizare
cardiac:rezultatele studiuilui
GARIBE-HF.
,
, , -
, ,
,
, ,
, -
.

:
GARIBE-HF.
Grosu Aurelia, Senni Michele,
Iacovoni Attilio, Mauro Gori,
Cant Francesco, Bisetti Silvia,
De Santo Tiziana, De Luca
Alessandro, Gavazzi Antonello,
Grosu Aurel. Should we increase
beta-blocker after cardiac
resynschronization therapy: the
results of the caribe-hf study
(cardiac resynchronization in
combination with betablocker
treatment in advanced chronic
heart failure).
Calenici Oleg, Carau Alexan-
dru, Calenici Eugenia, Popes-
cu Liuba. Disfuncia diastolic
al ventriculului drept la pacienii
cu boala pulmonar obstructiv
cronic.
Kae , -
, Kae , -
.
-

-
.
Calenici Oleg, Caraus
Alexandru, Calenici Eugenia,
Popescu Liuba. Diastolic dys-
function of right ventricule on
patients with chronic obstructive
pulmonary disease.
Diaconu Nadejda. Rolul vrstei
naintate n dezvoltarea acciden-
tului vascular cerebral ischemic
la persoane cu brilaie atrial.
. -
-

.
Diaconu Nadejda. The role of
advanced age in development of
ischemic stroke in persons with
atrial brillation.
Buletinul AM 4
Rducan Aurica. Valoarea pre-
dictiv a anamnesticului n dia-
gnosticarea sincopei neurocardi-
ogene.
. -
-
.
Raducan Aurica. Correlations
between head-up tilt test outcomes
and the clinical characteristics of
patients.
Peltec Angela, Ivanov Victoria,
Pereteatco Alexandr, Dumbra-
va

Vlada- Tatiana, Popovici Mi-
hail. Oare fumatul este asociat
cu severitatea brozei hepatice
n boala catului gras nonalco-
olic?
, -
,
, -
, .
-
-
-
.
Peltec Angela, Ivanov Victoria,
Pereteatco Alexandr,
Dumbrava

Vlada- Tatiana,
Popovici Mihail. Is tobacco
use associated with severity of
hepatic brosis in nonalcoholic
fatty liver disease?
Grosu Alexandru, Victoria Iva-
nov, Iea Grosul, Elena Anton,
Irina Grosu. Inuena tratamen-
tului cu statine asupra markeri-
lor disfunciei endoteliale i in-
amatorii n tromboza venoas
profund idiopatic.
,
, ,
, .
-
-

-
.
Grosu Alexandru, Victoria
Ivanov, Iea Grosul, Elena
Anton, Irina Grosu.The
inuence of treatment with
statins at markers of endothelium
dysfunction and inammation
in the idiopathic deep vein
thrombosis.
Grosul Iea, Alexandru Grosu.
Efectele statinelor asupra inci-
denei evenimentelor cardiovas-
culare la pacienii supui inter-
veniilor coronariene percutana-
te.
, .

-
-
-
.
Grosul Iea, Alexandru Grosu.
The effects of statins on the
incidence of cardiovascular
events in patients undergoing
percutaneous coronary
interventions.
REFERATE GENERALE
Grosu Aurel, Rducan Auri-
ca, David Lilia. Cardiomiopatia
aritmogen de ventricul drept,
evaluare diagnostic i trata-
ment.
, ,
. -
-
- -
.
Grosu Aurel, Rducan Aurica,
David Lilia. Arrhythmogenic
right ventricular dysplasia
diagnosis and treatment.
Carau Alexandru, Popescu
Liuba, Calenici Oleg. Perspecti-
ve noi n tratamentul hipertensi-
unii arteriale rezistente.
,
, .
-
.
Caraus Alexandru, Popescu
Liub, Calenici Oleg. New
approaches in treatment of
resistant hypertension.
Calenici Oleg, Carau Alexan-
dru, Calenici Eugenia, Pope-
scu Liuba. Probleme practice n
medicaia insucienei cardiace
la vrstnici.
, -
, , -
.

.
Calenici Oleg, Caraus
Alexandru, Calenici Eugenia,
Popescu Liuba. Problmes
pratiques du traitement de
linsufsance cardiaque chez les
sujets gs.
Grosu Aurel. Infarctul miocar-
dic: cum s-a ajuns la o nou de-
niie?
. -
: -
?
Grosu Aurel. Myocardial
infarction we Get to new
denition?
Cuzor Tatiana. Sindrom aortic
acut: aspecte noi a unei proble-
me vechi.
. O -
:
.
Cuzor Tatiana. Acute aotic
syndrom: the new aspects of the
old problem.
5 tiine Medicale
David Lilia. Cardiomiopatia
diabetic: aspecte patogenice i
morfologice.
.
: -
-
.
David Lilia. Diabetic
cardiomyopathy: patho-
phy sio logic and morfologic
features.
Marina Angela, Carau Alexan-
dru, Rudi Victor, Negru-Cemor-
tan Rodica, Marina Ion, Sapoj-
nic Nadejda, Calenici Oleg. Hi-
pertensiunea sistolic izolat la
vrstnici.
,
, , -
- , -
, ,
.
.
Marina Angela, Caraus
Alexandru, Rudi Victor, Negru-
Cemortan Rodica, Marina Ion,
Sapojnic Nadejda, Calenici Oleg.
Isolated systolic hypertension in
the elderly.
Filimon Silvia. Insuciena car-
diac diastolic: particulariti
de diagnostic i tratament.
. -
-
: -
.
Filimon Silvia. Diastolic heart
failure: the diagnostic and
treatment particularities.
Negru-Cemortan Rodica, Ca-
rau Alexandru, Marina Ange-
la, Btca Angela, Calenici Oleg.
Disfuncia erectil o condiie
cardiovascular?
- ,
,
, ,
Kae .
- -
?
Negru-Cemortan Rodica,
Caraus Alexandru, Marina
Angela, Bitca Angela, Calenici
Oleg. Erectile dysfunction a
cardiovascular condition?
Panle Elena. Impactul ina-
maiei n dezvoltarea restenozei
intrastent.
. -

-
.
Panle Elena. The role of
inammation in the development
of in-stent restenosis.
Peltec Angela. Nivelul hemoglo-
binei ca factor de risc cardiovas-
cular n boala catului gras neal-
coolic.
.
-
- -

o .
Peltec Angela. Hemoglobin level
as a cardiovascular risk factor in
nad.
Grivenco Aliona. Remodelarea
postinfarctic a ventriculului
stng: aspecte patoziologie i
diagnostice.
o . -

: -

.
Grivenco Aliona. Left ventricu-
lar remodeling after myocardial
infarction: pathophysiology and
diagnostic aspects.
Cojocari Svetlana. Sindromul
metabolic la copii.
. M-
.
Cojocari Svetlana. Metabolic
syndrome at children.
Bichir-Thoreac Lilia. Unele
aspecte ale stresului oxidativ n
hipertensiune arterial la copii.
-T . -

-
.
Bichir-Thoreac Lilia. Some
aspects of the oxidative stress in
the evolution of essential artherial
hypertension at children.
DIVERSE
Belic Olga. Aspecte structurale
i topograce ale arterei lienale.
. -
-
.
Belic Olga. Structural and
topographical aspects of the
lienal artery.
Matcovschi Sergiu, Dumitra
Tatiana, Balan Irina, Condru
Valentina. Tratamentul adjuvant
al pneumoniilor comunitare: re-
vista literaturii.
M , -
,
, .
e e -
:
.
Matcovschi Sergiu, Dumitras
Tatiana, Balan Irina, Condru
Valentina. Adjunctive treatment
of community-acquired pneumo-
nia: a literary review.
Buletinul AM 6
Tanic Mihail, Catereniuc Ilia,
Guzun Gheorghe, Costru-Ta-
nic Elena, Bondarev Anatol. Ac-
tualiti morfologice n structura
punilor miocardice complete.
,
, , -
,
.

.
Tasnic Mihail, Catereniuc
Ilia, Guzun Gheorghe, Costru-
Tasnic Elena, Bondarev Anatol.
Morphological updates about
complete myocardial bridges.
Asmolov Alexandru, Poliako-
va Svetlana, Beseda Iaroslav,
Batashova-Galinskaia Victoria.
Microalbuminuria ca un indica-
tor al afectrii primare de rinichi
in tuberculoza pulmonar.
, -
, ,
- -
.
-
-
.
Asmolov Alexandru, Poliakova
Svetlana, Beseda Iaroslav,
Batashova-Galinskaia Victoria.
Microalbuminuria as indicator
of primary kidney violations at
pulmonary tuberculosis.
Prostomolotov V.F. Terapia mo-
dern cognitiv-comportamental
ca dezvoltare de idei Dubois-De-
jerine.
.. -
-

-
.
Prostomolotov V.F. Modern
cognitive-behavioral therapy as
development of ideas of Dubois-
Dejerine.
Prostomolotov V.F. Strategia i
tactica psihoterapiei, n cazurile
tulburrilor de conversie i tul-
burrilor obsesiv-fobice: un stu-
diu comparativ.
.. -


- -
:
c .
Prostomolotov V.F. The strategy
and tactics of psychotherapy in
cases of conversion disorder and
obsessive-phobic disorders: a
comparative study.
Tcaci Irina. mbtrnirea pielii.
4. Stresul oxidativ, peroxidarea
lipidelor i sistemul antioxidant.
. .
4. , -

.
Tcaci Irina. Skin ageing.
4. Oxidative stress, lipid
peroxidation and antioxidant
system.
Tcaci Irina. mbtrnirea pielii.
3. Prolaxia i tratamentul
. .
1.
Tcaci Irina. The ageing of
the skin. 3. Prevention and
Treatment
Prepelia Diana. Impactul fac-
torilor de risc incriminai n dez-
voltarea cancerului glandei ma-
mare n Republica Moldova.
.

-
.
Prepelita Diana. Impact of
risk factors in breast cancer in
Republic of Moldova.
Carau Alexandru. Referin
asupra monograei Hipertensi-
unea arterial esenial la copii,
autor: Nelea Mtrgun.
.

-
, : Nelea Matraguna.
Caraus Alexandru. Reference
the monograph Essential
hypertension in children, author:
Nelea Matraguna.
Palii Ina. Referin asupra mo-
nograei Hipertensiunea arte-
rial esenial la copii, autor:
Nelea Mtrgun.
. -
-
,
: Nelea Matraguna.
Palii Ina. Reference the
monograph Essential hyperten-
sion in children, author: Nelea
Matraguna.
7 tiine Medicale
n palmaresul intelectualilor de elit ai Moldovei
gura academicianului Mihail Popovici este una dis-
tinct n primul rnd prin grandoarea celor realizate
pe parcursul unei cariere de savant temerar i mana-
ger nentrecut, prin consacrarea uman a cruia s-a
reuit edicarea serviciului cardiologic de factur
modern, conceput din start i edicat n nal ca un
centru de cercetare i servicii clinice nalt specializate
n domeniu.
Descendent din satul Podoima, o localitate situa-
t la Nistru, Mihail Popovici a ales s-i fac studiile
la medicin, parc pentru a putea alina rnile i su-
ferinele, mai vechi i mai noi, ale neamului su din
Transnistria. Treptele pe care s-a urcat cu tenacitate,
efort propriu i ambiie l-au adus acolo, de unde poate
vedea nu numai durerea i nevoile, ci i calea demn
de urmat.
Disciplinat n tot ce avea de fcut, srguincios,
capabil, contient de misiunea pe care o avea, Mihail
Popovici reuete nc de pe bncile institutului de
medicin s se impun n faa colegilor i a profeso-
rilor. Datorit acestor caliti, devine nu numai un
student excelent, ci, totodat, este animat i de cer-
cetarea tiinic. Selectat s rmn dup absolvirea
facultii la catedr, acestuia i se ncredineaz cele
mai dicile cursuri, pe care le-a onorat practic cu ve-
ritabila-i inut de profesor erudit i profund.
n doar civa ani Mihail Popovici reuete nu
numai s in prelegeri, seminare, lucrri practice, ci
i s susin, n 1970, prima tez de doctor n tiin-
e. Investigarea homeostazei n intoxicaii l-a orientat
spre studiul tiinic clinico-experimental, domeniu
n care, dup ani, avea s devin un nume consacrat i
apreciat n cele mai prestigioase coli de cardiologie
de pe mapamond.
S-a format profesional la una din cele mai presti-
gioase instituii de nvmnt - Universitatea de Stat
de Medicin i Farmacie Nicole Testemianu sub
bagheta ilutrilor profesori ai vremii, care slujeau me-
dicinii moldave, pentru ca mai apoi s devin el nii
un succesor demn de memoria naintailor.
La vrsta de 42 de ani (1984) este numit director
al Institutului de Cardiologie. Dei avea o experien
modest n calitate de administrator, dl M. Popovici
a fcut fa cu succes multiplelor sarcini. n condiii
de loc uoare dl Mihail Popovici d dovad de caliti
manageriale necesare, manifestndu-se ca un bun or-
ganizator i conductor.
Dup mai multe consultri i investigaii, cu susi-
nerea renumiilor savani i demnitari de stat, ministru-
lui sntii Chiril Draganiuc, acad.Vasile Anestiadi,
acad. Evghenii Ceazov, s-a acceptat amplasamentul
Institutului de Cardiologie n sectorul Malina Mic,
municipiul Chiinu (Dispensar i Clinica). Din acest
moment, n istoria serviciului de cardiologie ncepe
o nou perioad marcat de o activitate intens de
cretere a nivelului de asisten cardiologic i dez-
voltare a cercetrilor tiinice n domeniul patologiei
ACADEMICIANUL MIHAIL POPOVICI
LA POPASUL A 70 DE ANI DE LA NATERE
Buletinul AM 8
cardiovasculare. Astfel obiectivul prioritar la timpul
respectiv devine realizarea programului de creare a
bazei tehnico-materiale prin construcia de edicii,
achiziionarea de utilaj, aparatur medical. Erau ne-
cesare i aciuni ample n vederea instruirii cadrelor
naionale n domeniul cardiologiei.
A fost nevoie de eforturi susinute din partea di-
rectorului pentru ca ntr-un ritm alert la 1985 s e
nisat i dat n exploatare Dispensarul Cardiologic
pentru 200 vizite/zi. La 1991 se nalizeaz lucrrile
la ediciul Clinicii de Cardiologie (pentru 350 pa-
turi), care va denitiva un serviciu tiinico-practic
cu toate atributele necesare pentru asistarea a mii i
mii de pacieni cu afeciuni cardiovasculare. De al-
tfel mai muli specialiti de talie din ar i de peste
hotare au remarcat din start profunzimea de abordare
a problemelor demonstrate de tnrul colectiv de spe-
cialiti cardiologi, cercettori tiinici din Moldova
n frunte cu directorul Mihail Popovici.
Ambiiosul proiect de realizare a unor ample
cercetri n domeniul cardiologiei experimentale n
conexiune cu problemele clinice i ntru anticiparea
bolilor cardiovasculare a necesitat formarea unor ca-
dre pe msura sarcinilor majore i ardente ce le ridica
situaia complex a maladiilor cardiovasculare care
devenise o adevrat provocare pentru medicina pu-
blic. Astfel n cadrul marilor centre de cardiologie
din fosta Uniune Sovietic (Centrul Unional de Car-
diologie din Moscova, centre Republicane din Kiev,
Harcov etc.) ct i peste hotarele republicii au trecut
stagieri, s-au instruit i au realizat studii disertaionale
o serie de specialiti n cardiologie, majoritatea ind
sprijinii de dl M.Popovici.
Pe parcursul a peste treizeci de ani de activita-
te coala tiinic nchegat i animat de savantul
M. Popovici a reuit s efectueze o serie ntreag de
cercetri clinice i experimentale care erau orientate
spre problemele dicile i prioritare ale cardiologiei
ca etiopatogenia, diagnosticul i tratamentul cardio-
miopatiilor dilatative i toxice, ziopatologia insu-
cienei cardiace congestive, remodelrii miocardului,
a vaselor periferice i coronariene etc., principalele
realizri ind: Lansarea concepiei integrative asupra
cardiomiopatiilor (recunoscut pe plan internaional)
argumentnd, prin studii clinice i fundamentale com-
plexe diferite aspecte ale acestora (elucidate unele
oportuniti celulare i moleculare ale creterii stiff-
ness-lui diastolic, ale dezvoltrii decitului energetic,
precum i particularitile morfologice ale miocardu-
lui, inclusiv i rolul unor factori de risc pesticidelor,
alcoolului, infeciilor, inamaiei, factorului imun n
cardiopatia dilatativ);
Au fost tranate mecanisme patogenetice im-
portante ce determin periclitarea funciei lusitrope
a ventriculului stng, care impun predilect afectarea
sintezei i transportului energetic, dishomeostazia
calciului n cardiomiocit, reorganizarea proteic a
interstiiului miocardic i evoluia procesului ina-
mator;
A fost dovedit rolul carenei energetice, stresului
oxidativ, impactului citokinic, afectrii sintezei de
colagen interstiial i a expresiei proteinelor de inter-
calare din familia conexinelor (43, 45 i 49) n cre-
terea stiffness-lui diastolic, perturbarea contractilitii
izovolumetrice a ventriculului stng, destabilizarea
electroziologic i incompetena funcional a mi-
ocardului siderat;
A fost estimat i validat valoarea predictiv a
nivelelor circulante ale celulelor progenitoare endote-
liale i apoptotice asupra evoluiei leziunilor coronari-
ene condiionate de dislipidemii, injuriilor ischemice
ale miocardului, precum i fezabilitii procesului de
reendotelizare i angiogenez n sistemul coronarian;
Pentru prima dat, aplicnd metoda de hibridizare
in situ i utiliznd material uman, s-a reuit evaluarea
expresiei acizilor micro-ARN-143 i -145 n peretele
vascular, metodologie care s-a utilizat ulterior pentru
determinarea micro-ARN-143 i micro-ARN-145 n
paternul tisular al restenozei intra-stent pe material
necropsic;
A fost elaborat metoda de diagnostic preco-
ce al infarctului miocardic acut n baza evidenierii
unui marker biochimic inedit al leziunii miocardice
ATP-aza de Ca++ i a metodei de estimare a riscu-
lui destabilizrii plcii aterogene, ct i a prognozrii
procesului de reendotelizare prin determinarea canti-
tativ a celulelor endoteliale progenitoare n snge i
a capacitii lor de proliferare in vitro;
A fost descifrat rolul afectrii sistemului de con-
trol al fenotipului contractil al miocitului neted vascu-
lar n formarea i hiperplazia neointimei i, respectiv,
n dezvoltarea restenozei intra-stent dup angioplas-
tie coronarian;
S-au adus dovezi noi asupra valorii predictive
a unor markeri ai inamaiei endoteliale i alterrii
proteinelor scheletice (fosfolipaza A2 asociat de li-
poproteinele circulante i produsele glicrii nale)
privind remodelarea coronarian negativ i pertur-
barea elasticitii arterelor periferice de conduit i
rezistive;
A fost identicat expresia i cantitatea metalo-
proteinazei 2 a matricei extracelulare i a inhibito-
rului tisular specic vizavi de afectarea turnoverului
colagenului n media i neointima arterei coronariene
inerent stenozei i restenozei dup angioplastie;
Au fost elucidate mecanismele de control al fe-
nomenului coronarian Gregg alternative reactivitii
vasculare dependente de endoteliu compromise n in-
9 tiine Medicale
suciena cardiac, care sunt bazate pe fenomenul de
hiperpolarizare a mediei musculare;
Au fost individualizate oportunitile corelative
ale indicilor elasticitii arterelor periferice cu predic-
torii principali ai disfunciei sistolice i diastolice la
pacienii cu insucien cardiac congestiv, inclusiv
pe fondalul modelrii activitii neuroendocrine.
Antrenarea Republicii Moldova n Programul
de Intervenie Naional Integrat mpotriva bolilor
nontransmisibile (CINDI) este nc una din realiz-
rile cu o important rezonan social ale savantului
M.Popovici. n ar au fost desfurate programe i
activiti de ameliorare a sntii prin prevenirea i
reducerea factorilor de risc morbid. Prin implicarea
nemijlocit a academicianului M.Popovici, ideologia
medicinii preventive a devenit nucleul Programului
Naional de Sntate, n care se redirecioneaz ac-
centele spre medicina care tinde prevenirea pe toate
cile maladiilor. Experiena Moldovei n acest dome-
niu, a fost apreciat mult iar M. Popovici Directorul
Programului C1NDI n Moldova, a fost acceptat n
funcia de consultant n echipa de elaborare a Strate-
giei Europene de combatere a maladiilor nonconta-
gtoase, pe lng Biroul European al OMS. Prin toate
aceste angajamente de prestigiu i responsabilitate
la care se adaug i poziia sa ardent ca preedinte
al Societii de Cardiologie a contribuit la creterea
imaginii Republicii Moldova pe plan internaional.
Cercetrile actuale sunt proiectate asupra unei
probleme importante a cardiologiei intervenionale
i vizeaz estimarea fezabilitii predictive a concep-
tului multi-marker la pacienii expui angioplastiei
cu implantare de stent privind evoluia complicaii-
lor cardiovasculare majore. La aceast conotaie este
apreciat corelarea ntre markerii circulani, imagis-
tici, morfologici i indicii probelor contemporane de
studiu al ateromului coronarian: ultrasonograei in-
travasculare i tomograei optice coerente.
Rodul muncii i activitii tiinice i organiza-
torice ale academicianului M. Popovici sunt circa 500
publicaii tiinice, inclusiv 20 monograi, compen-
dii i ghiduri, 17 invenii, dintre care 5 au fost distinse
cu medalii de aur, 6 cu medalii de argint, 1 bronz,
1 - cu Marele Premiu, Chiinu, Moldova, partici-
pant la numeroase Congrese Naionale, Europene i
Mondiale n domeniul cardiologiei ca raportor i mo-
derator, conductor tiinic la 26 proiecte tiinice,
naionale i internaionale, conductor tiinic al 10
doctori n medicin i 11 doctori habilitai n medi-
cin.
Activitatea prodigioas a Dr. Prof. M. Popovici a
fost apreciat cu nalte distincii de stat i titluri onori-
ce: laureat al Premiului de Stat al RM pentru tiin,
tehnic i producere (1994), medalia Meritul civic
(1996), cavaler al celei mai nalte distincii de stat
Ordinul Republicii (2002), Cavaler (2005), Oer
(2006) i Comandor (2007) al ordinului Merite de
invention al Regatului Belgia.
Respectul i admiraia colegilor i subalternilor
deriv din exemplul personal al academicianului,
directorului M. Popovici, care, dei este extrem de
ocupat, consider de datoria sa s nvee oamenii s
discearn binele de ru, s-i traseze clar sarcinile de
realizat i s caute mereu soluia optim i echitabi-
l n special n raport cu bolnavii. Colegilor cu care
colaboreaz zi de zi li se creeaz impresia c acest
om nu se mai odihnete nici cnd. Dimineaa cum se
lumineaz de zi, este deja la serviciu, iar seara trziu
l poi gsi n biroul de lucru.
Domnul academician M. Popovici face parte din
categoria rar de lideri adevrai, care sunt capabili n
deplin msur, pn la sacriciu s-i utilizeze capa-
citile. Graie puternicului sim organizatoric, nzu-
inei spre perfecionare continu, receptivitii fa de
nou, M. Popovici i-a trasat clar i ferm obiectivele
intelectuale i interesele spre care tindea. Dincolo de
impresia cvasieuforizant a accesibilitii, acest om
este remarcabil i inconfundabil prin rigoarea, disci-
plina interioar i fermitatea conceptelor ce-l repre-
zint.
La popasul celor 70 de ani de via trit intens
i cu druire exemplar ntregul efectiv al membrilor
Academiei de tiine a Republicii Moldova se altur
tuturor urrilor aduse acestui distins savant, manager
de talent i cetean responsabil i i ureaz s rmn
pe aceiai und de angajament total, s-i pstreze in-
tegre i nentinate distinsele sale virtui umane i clar-
viziunea de dascl perfect i investigator neobosit.
Muli ani nainte, ct mai multe bucurii i mpli-
niri ateptate, alturi de cei dragi inimii!
Academician
Gheorghe Duca
Buletinul AM 10
STUDII I SINTEZE
REACTIVITATEA VASCULAR PERIFERIC N DISFUNCIA
ENDOTELIAL: ROLUL ANG 1-7 I RECEPTORILOR MAS
Ciobanu Lucia dr. n med., conf. cercettor,
Cobe Valeriu dr. hab. n med., conf. universitar,
Todira Mihai dr. hab. n med., conf. universitar,
Popovici Mihail dr. hab. n medicin, profesor universitar, academician al AM
Institutul de Cardiologie
luciaciobanu001@gmail.com
Rezumat
Unul din peptidele endogene ale sistemului renin-angiotensin-aldosteron, Ang 1-7, este tratat drept un factor cu
proprieti vasculare benece. Acest studiu a demonstrat, c n disfuncia endotelial diabetogen reactivitatea inelelor
izolate de obolan la stimulare colinergic este afectat, iar vasorelaxarea mediat prin Ang 1-7 este prezervat. Beneciul
axei Ang (1-7)-receptorii mas se impune i prin potenarea efectului vasoconstrictor al Ang II n condiiile blocrii
receptorilor mas i atenuarea acestuia pe fondalul aciunii Ang 1-7.
Cuvinte-cheie: relaxarea vascular, receptorii mas

Summary: Vascular peripheral reactivity in the endothelial dysfunction: the role of Ang 1-7 and mas
receptors
One of renin-angiotensin-aldosteron endogen peptides, Ang 1-7, is treated as a factor with benet vascular properties.
This study showed that the cholinergic stimulation induced reactivity of isolated rat aorta rings is impaired in diabetogenic
endothelial dysfunction, while Ang 1-7 mediated vasorelaxation is preserved. The Ang (1-7)- mas receptor axis benet
is also manifested by augmentation of the Ang II induced vasoconstriction in conditions of mas receptor blocking and its
blunting during Ang 1-7 action.
Key words: vascular relaxation, receptors mas
: :
1-7 mas
-- , 1-7,
. -
-
, 1-7 .
(1-7)-mas
II mas 1-7.
: , mas
Introducere. Disfuncia endotelial, manifestat
prin reducerea expresiei enzimei de sintez constitu-
tiv a oxidului nitric (NO) cantonat pe endoteliocitul
vascular i/sau cardiac (NOSec) reprezint att unul
din mecanismele incipiente ale afeciunilor cardio-
vasculare, ct i un substrat molecular de susinere
i exacerbare a evoluiei acestora [1, 2]. Carena de
NO, precum i altor factori derivai de endoteliu (e.g.
prostaciclina, factorul de hiperpolarizare) declanea-
z direct sau intermediat unele evenimente inerente
remodelrii funcionale i structurale vasculare i mi-
ocardice:
Creterea expresiei moleculelor de adeziune
intercelular i citokinelor proinamatoare, potena-
rea rspunsului inamator nespecic, fenomene pro-
pice dezvoltrii leziunilor aterosclerotice ale vaselor.
n acest context este deosebit de important majorarea
coninutului proteinei C reactive n aterom, expresiei
proteinei de cheomoatracie a monocitelor 1 (MCP-1)
i a receptorilor ctre oxi-LDL.
Creterea expresiei i activitii metaloprote-
inazelor matricei expracelulare, cantitii mielopero-
xidazei monocitare i a radicalilor liberi de oxigen,
fapt ce rezult n degradarea capsulei brinice a ate-
romului coronarian, destabilizarea plcii i evoluia
evenimentelor coronariene acute.
11 tiine Medicale
Periclitarea efectului vasodilatator al media-
torului parasimpatic i augmentarea aciunii vasocon-
strictoare a factorilor neuroendocrini, n primul rnd,
auspra arterelor de calibru mic i arteriolelor, gene-
rnd evoluia hipertensiunii arteriale, iar n cord di-
minuarea rezervei funcionale coronariene, aceasta
ind determinat i de compromiterea coronarodila-
trii metabolice induse prin bradikinin i adenozin
i mediate n parte prin endoteliu.
Augmentarea aciunii mitogene i de cretere
a angiotensinei II (Ang II), endotelinei-1 (ET-1) i no-
repienfrinei (NE), repercusiunile creia se impun prin
creterea grosimii intim-medie a arterelor, hipertro-
a miocardului, sinteza exagerat a colagenului inter-
stiial n detrimentul funciei lusitrope a cordului.
Formarea i hiperplazia neointimei, care n
consonan cu diminuarea expresiei i cantitii mi-
cro-ARN-143/145 ce condiioneaz migrarea celule-
lor muscular netede vasculare cu fenotip secretor (sau
sintetic) pe fondalul degradrii colagenului brilar
al matricei extracelulare, reprezint, potrivit datelor
noastre obinute n cercetrile anterioare, un meca-
nism oportun al restenozei intra-stent (RIS) dup an-
gioplastia coronarian cu implantare de stent [3].
Studiile recente aduc la apel nc o contribuie
cert a NO privind reactivitatea vascular medierea
efectelor vasculare ale angiotensinei 1-7 (Ang 1-7),
un heptapeptid format n cadrul clivrii angiotensinei
1-9 (Ang I) sub aciunea enzimei clasice de conver-
sie a angiotensinei I (endopeptidaza sau kininaza II,
ACE) sau a Ang II sub aciunea prolinendopeptida-
zei (enzima de alternativ a sistemului renin-engio-
tensin-aldosteron, ACE2). Robson Santos i colab.
(2003) printre primii au demonstrat anitatea Ang 1-7
fa de receptorul proteic G codat de protooncogena
Mas, receptorul respectiv al heptapeptidului ind,
astfel, desemnat drept receptorul mas, activarea cru-
ia n cercetrile autorilor a determinat relaxarea aortei
murine i efect diuretic, creterea sintezei acidului
arahidonic i eliberarea de NO [4].
Pe parcursul ultimului deceniu au fost trecute n
eviden mai multe proprieti funcionale importante
ale Ang 1-7 [5, 6, 7, 8]:
Relaxarea vascular periferic i coronaria- 1.
n prin intermediul NO i prostaciclinei eliberate n
urma activrii receptorilor mas endoteliali. Stimula-
rea NOSec de ctre Ang 1-7 poate realizat i prin
mecanism dependent de Akt, mediatorul principal al
aciunii insulinei. Totodat, este cunoscut vasodila-
tarea Ang 1-7 indus i prin intermediul receptorilor
AT
2
.
Contracararea efectelor Ang II: vasoconstric- 2.
iei, aciunii proliferative, proinamatorii i de acti-
vare a stresului oxidativ prin intermediul NAD(P)H,
de perturbare a baro-reexelor cardiovasculare etc.
Remarcabil, c Ang 1-7 per se reduce rata de sintez
a colagenului, chiar dac broblatii sunt activai de
ali factori neuroendocrini (e.g. ET-1).
Creterea bio-fezabilitii sistemului NO- 3.
GMPc, precum i a sistemului de angajament al celu-
lelor endoteliale progenitoare n restabilirea celular
a endoteliului alterat, n special n impactul diabeto-
gen.
Ameliorarea evoluiei leziunilor aterosclero- 4.
tice i micorarea aterogenitii apo-B-lipoproteine-
lor i a trigliceridelor circulante bogate n apo-C-lipo-
proteine, care conduc la creterea expresiei MCP-1 i
inltrarea monocitelor n spaiul subendotelial, prin
ce se accentueaz rspunsul inamator n peretele
vascular. Totodat, Ang 1-7 moduleaz migrarea ce-
lulelor musculare netede stimulat de Ang II i, deci,
rata de hiperplazie a neointimei, beneciu nsemnat
vizavi de dezvoltarea RIS, n deosebi n disfuncia en-
dotelial diabetogen (DED).
Se anun de asemenea pertinent efectul de 5.
prevenire sau atenuare a accidentului vascular cere-
bral al Ang 1-7 asociat cu revirimentul heptapeptidu-
lui asupra memoriei i altor funcii cognitive, precum
i aciunea de stimulare a captrii glucozei de ctre
celule, lipolizei i de micorare a rezistenei recepto-
rilor ctre insulin. Blocarea receptorilor mas reduce
considerabil fosforilarea Akt de ctre Ang 1-7 n esu-
tul adipos, hepatic i muchii scheletici, fapt ce indic
asupra rolului acestora din esutul extracardiac.
Semnicaia axei ACE2 - Ang (1-7) receptorii
mas n homeostazia circulatorie este determinat i
de faptul c inhibitorii ACE nu inueneaz rata de
formare a Ang 1-7 mediat de ACE2 i poate , deci,
o int terapeutic de valoare n cardiologie.
A. Ferreira i colab. (2012) consider, c abor-
darea terapeutic a afeciunilor cardiovasculare prin
modularea acestei axe poate avea la baz cel puin 2
tentative: 1) creterea activitii ACE2, prin ce se va
amplica convertirea Ang II n Ang 1-7 i 2) stimu-
larea receptorilor mas prin administrarea ligandului
natural (i.e. Ang 1-7) sau a analogilor sintetici [9].
Studiile preclinice sunt soldate deja cu anumite rezul-
tate promitoare. n acest context este de menionat,
c oricare evidene ce vizeaz rolul axei ACE2 - Ang
(1-7) receptorii mas n afeciunile cardiovasculare
sunt conceptual oportune i propice elaborrilor te-
rapeutice.
Scopul studiului: Evaluarea n vitro a reactivit-
ii aortei n DED.
Material i metode. Disfuncia endotelial diabe-
togen s-a reprodus la obolanii albi de laborator prin
administrarea i/p a streptozotocinei n doz de 50 mg/
kg timp de 5 zile, model acceptat n cardiologia fun-
Buletinul AM 12
damental [10]. Streptozotocina reprezint un agent
antineoplastic sintetic, care acioneaz alterativ asu-
pra celulelor beta din pancreasul endocrin, inducnd
apariia rapid a decienei de insulin i dezvoltarea
diabetului zaharat insulino-dependent. Inelele izolate
de aort au fost perfuzate n baia de organ izolat TSE
(Germania) cu soluia clasic Krebs fr recirculaie,
barbotat cu carbogen la temperatura 37
0
C, utiliznd
traductorul izometric (837004 TSE). Contractilitatea
maxim a inelelor vasculare a fost indus prin depo-
larizare cu soluia de KCl (50 mM), iar acest platou
constrictor a servit drept indice de referin (100%)
pentru compararea nivelelor vasoconstrictoare ine-
rente aciunii fenilefrinei (Phe), NE, ET-1 i Ang II n
diferite concentraii aplicate (10
-7
-10
-6
M). Vasocon-
stricia prin depolarizare reect capacitatea maxim
de contracie a musculaturii vasculare determinat de
inuxul cationilor de calciu n mioplasm pe fondalul
declanrii potenialului de aciune a celulei muscula-
re vasculare netede i nu angreneaz efectele de con-
tracarare a efectelor vasoconstrictorii inerente endo-
teliului. Reactivitatea vascular endoteliu dependent
s-a estimat prin administrarea n baia izolat a carba-
colului (10
-7
-10
-5
M), analogul sintetic al acetilcolinei,
n platoul constrictor indus prin Phe (10
-6
M). Efectul
vasotrop al Ang 1-7 (10
-7
-10
-5
M), de asemenea s-a
atestat prin administrarea ei n platoul constrictor al
Phe. Pentru a estima paternul de concuren ntre ac-
iunea Ang 1-7 i a Ang II, efectul octapeptidului s-a
apreciat pe fondalul aciunii Ang 1-7 i a antagonistu-
lui receptorilor mas, A779, datele ind comparate cu
evidenele lotului-martor (MR).
Rezultate. Aciunea fenilefrinei (agonistului re-
ceptorilor alpha-1-adrenergici) pe fondalul impactului
diabetogen s-a manifestat printr-un platou constrictor
semnicativ elevat comparativ cu paternul martor, va-
loarea relativ a acestuia din nivelul contraciei aor-
tei prin depolarizare ind prezentat n tab. 1. Astfel,
platoul constrictor Phe n DED constituie n medie
51,2% (10
-7
M) i 73,2% (10
-6
M) din nivelul contrac-
iei induse prin depolarizare, acesta ind cu 28,6%
(p<0,05) i 34,3% (p<0,01) peste nivelul martor.
Tabelul 1
Valorile platoului constrictor al aortei la
aciunea fenilefrinei (10
-7
- 10
-6
M)
Fenilefrin (10
-7
M) Fenilefrin (10
-6
M)
Martor
(n=9)
DED (n=10) Martor
(n=9)
DED (n=10)
39,82,6% 51,23,4%
+28,6% vs
MR, p<0,05
54,53,6% 73,24,4%
+34,3% vs
MR, p<0,01

Efectul vasoconstrictor al NE asupra inelelor
izolate de aort a fost n ambele loturi net mai slab
fa de rspunsul vasului izolat indus prin Phe, fapt
determinat de activarea nu numai a receptorilor
alpha-1-adrenergici de pe miocitul neted vascular, dar
i a receptorilor alpha-2-adrenergici cantonai pe ce-
lula endotelial, ce rezult n eliberarea de oxid nitric
(tab. 2).
Tabelul 2
Valorile platoului constrictor al aortei la
aciunea NE i ET-1 (10
-7
- 10
-6
M)
NE (10
-7
M) NE (10
-6
M)
MR (n=9) DED (n=10) MR(n=9) DED (n=10)
28,3
1,9%
39,62,7%
+40% vs MR,
p<0,01
41,9
3,2%
59,64,1%
+42,2% vs MR,
p<0,01
Endotelina-1 (10
-7
M) Endotelina-1 (10
-6
M)
MR (n=9) DED (n=10) MR(n=9) DED (n=10)
58,4
3,1%
78,74,9%
+34,8% vs
MR, p<0,01
73,2
4,6%
93,46,1%
+27,6% vs MR,
p<0,01
Cu toate acestea, n DED platoul constrictor al
NE s-a estimat semnicativ superior paternului mar-
tor cu 40-42,2% (p<0,01). Cel mai potent efect va-
soconstrictor al factorilor neuroendocrini naturali
realizat pe inelele de aort att n DED, ct i n lotul-
martor, a fost iminent endotelinei 1 (tab. 2). Aciunea
ET-1 n concentraia 10
-7
M s-a impus n cadrul DED
printr-un platou constrictor care constituie aproape
79% din valoarea rspunsului constrictor maxim, iar
n concentraia de 10
-6
M acesta a elevat n medie la
cote de 93,4%, ceea ce este cu 27,6% peste nivelul
atins la stimularea aortei intacte (p<0,01).
Aciunea Ang II asupra inelelor de aort, dei a
indus un rspuns constrictor inferior celui adrenergic
i endotelinic, s-a impus n DED prin cea mai mare
elevare fa de paternul martor i fost net potenat pe
fondalul blocrii receptorilor mas prin antagonistul
A779 (tab. 3).
Tabelul 3
Rspunsul constrictor al aortei la aciunea Ang
II i blocarea receptorilor mas
Ang II (10
-6
M) A799 (10
-6
M) + Ang II (10
-6
M)
MR
(n=9)
DED
(n=10)
MR (n=9) DED (n=10)
29,7
2,1%
45,13,3%
+51,9%
vs MR
p<0,001
39,63,4%
+33,3%
vs Ang II,
p<0,05
61,54,2%
+36,4% vs Ang II,
p<0,05
+55,3% vs MR,
p<0,01
Platoul constrictor al Ang II n DED constituie
45,1% din contracia prin depolarizare i cu 59,1%
depete indicele martor. Aciunea Ang II pe fonda-
lul blocrii receptorilor mas s-a impus n lotul-martor
cu elevarea platoului constrictor cu 33,3% (p<0,05) i
13 tiine Medicale
cu 36,4% n DED (p<0,05), fapt ce a condus la majo-
rarea decalajului ntre DED i martor pn la 55,3%
(p<0,01).
Un aspect oportun al interaciunii Ang 1-7 i Ang
II poate consemnat i prin capacitatea Ang 1-7 de a
reduce efectul vasoconstrictor al Ang II, cnd stimu-
larea receptorilor mas anticipeaz aciunea octapepti-
dului (tab. 4).
Tabelul 4
Platoul constrictor al aciunii Ang II, inclusiv
pe fondalul premedicaiei cu Ang 1-7
Ang II (10
-6
M) Ang 1-7 (10
-6
M) + Ang II
(10
-6
M)
Martor
(n=9)
DED
(n=10)
Martor (n=9) DED (n=10)
29,72,1% 45,13,3%
+51,9%
vs MR,
p<0,001
17,91,5%
-39,7%
vs Ang II
p<0,05
30,32,8%
-32,8% vs
Ang II, p<0,05
+69,3% vs
martor, p<0,01

n acest context merit atenie faptul, c Ang 1-7
a diminuat semnicativ platoul constrictor al Ang
II n DED la cote apropiate de fenomenul atestat n
lotul-martor: -32,8 versus -39,7%. Astfel, platoul con-
strictor al inelelor de aort n DED la aciunea Ang II
pe fondalul aciunii Ang 1-7 devine practic egal cu ni-
velul constrictor martor indus prin Ang II (30,32,8 vs
29,72,1%), discrepana de 51,9% ind redus pn
la 2%. Important de menionat, c aciunea Ang 1-7
n platoul constrictor al inelelor izolate de aort indus
prin Phe (10
-6
M) s-a manifestat n DED prin efect
vasorelaxant cu devieri nesemnicative fa de pater-
nul martor n toate concentraiile aplicate, iar efectul
vasorelaxant al stimulrii colinergice prin carbacol a
fost concludent compromis (tab. 5).
Aciunea carbacolului a determinat n DED o
relaxare semnicativ mai slab a relaxrii inelelor
izolate de aort fa de martor cu 17-36%. Efectul
vasorelaxant al Ang 1-7 se atest inferior efectului
stimulrii colinergice n ambele loturi, dar acesta nu
este periclitat n DED. Platoul constrictor Phe se de-
preciaz sub aciunea Ang 1-7 mai puin doar cu 5, 6
i 8,2% fa de indicele martor la administrarea ago-
nistului receptorilor mas n concentraiile 10
-7
, 10
-6
i,
respectiv, 10
-5
M.
Tabelul 5
Valorile relaxrii aortei contactate prin Phe la
aciunea carbacolului i Ang 1-7
Lot
% platoului constrictor de Phe la aciunea
carbacolului (Mol)
10
-7
M 10
-6
M 10
-5
M
Martor
n=9
74,23,7
-25,8% vs Phe
61,22,9
-38,8% vs Phe
47,81,8
-52,2% vs Phe
DED
n=10
86,74,2
-13,3% vs Phe
+17% vs MR,
<0,05
75,33,7
-24,7% vs Phe
+23% vs MR,
p<0,05
65,23,1
-34,2% vs Phe
+36% vs MR,
p<0,01
% platoului constrictor de Phe la aciunea Ang 1-7
(Mol)
10
-7
M 10
-6
M 10
-5
M
Martor
n=9
85,44,5
-14,6% vs Phe
74,84,3
-25,2% vs Phe
67,93,8
-32,1% vs Phe
DED
n=10
89,64,6
-11,4% vs Phe
+5% vs MR,
p>0,05
79,34,9
-20,7% vs
platoul Phe +6%
vs MR, p>0,05
73,54,6
-26,5% vs Phe
+8,2% vs MR,
p>0,05

Discuii. Impactul diabetogen asupra reactivitii
vasculare s-a manifestat n studiul nostru prin afec-
tarea notabil a relaxrii in vitro a inelelor izolate de
aort la stimulare colinergic, descreterea semni-
cativ mai mic a contraciei vasculare fenilefrini-
ce, ind n raport direct cu concentraia agonistului
aplicat (carbacolului). Acest fenomen s-a asociat cu
elevarea semnicativ fa de paternul martor a pla-
toului constrictor aortic indus prin stimularea alpha-
adrenergic, aciunea ET-1 i, n deosebi, a Ang II, de
asemenea mai accentuat odat cu creterea concen-
traiei factorului neuroendocrin natural. Evidenele
funcionale decelate sunt n consonan cu afeciunile
vasculare diabetogene cunoscute i tratate patogene-
tic predilect prin prisma periclitrii capacitii endo-
teliale de sintez a NO. J.Forbes i M.Cooper (2013)
consider, c la baza manifestrilor DED se a nu
numai activarea neuroendocrin i carena de NO, dar
i funcionalitatea mesagerilor i moleculelor de sem-
nalizare care au menirea s moduleze efectele factori-
lor neuroendocrini, cunoaterea crora este pertinent
nu numai sub aspect conceptual i diagnostic, dar i
terapeutic [11]. n acest context am evaluat rolul Ang
1-7 i a receptorilor mas n promovarea efectului va-
soconstrictor al Ang II n DED, obiectiv proiectat pe
abordarea actual a semnicaiei axei ACE2 - Ang
(1-7) receptorii mas n biologia vascular [6, 7, 8].
Reglarea vasomotricitii prin activarea receptorilor
mas de ctre Ang 1-7 se trateaz oportun cel puin
la conotaii: 1) stimularea sintezei factorilor derivai
de endoteliu (NO i prostaciclina) i, 2) contracararea
repercusiunilor activrii receptorilor AT
1
miocitari.
Important de notat, c afectarea relaxrii vascu-
lare periferice n DED la stimularea parasimpatic
(cel mai abil factor vasorelaxant dependent de NO)
s-a atestat n asociere cu un rspuns vasorelaxant ne-
compromis la aciunea Ang 1-7. Efectul acesteia din
urm, ca i n lotul-martor, este inferior aciunii Cb,
dar nu difer semnicativ de paternul normal, iar cre-
terea concentraiei agonistului receptorilor mas nu a
condus la majorarea diferenei fa de martor, fapt ce
Buletinul AM 14
poate indica asupra caracterului expresiei acestor re-
ceptori n DED. Dac n plan cantitativ ntre recepto-
rii AT
1
i Ang II exist un feed-back pozitiv, atunci
nu sunt dovezi certe privind modicrile cantitative
ale Ang 1-7 n contextul activrii sistemului renin-
angiotensin-aldosteron. Sub aspectul reducerii ratei
de sintez a Ang 1-7 (care de fapt este n concordan
cu progresarea spasmului vascular pe fondalul activ-
rii sistemului renin-angiotensin-aldosteron) este de
admis relevana manetei de reglare a expresiei recep-
torilor mas de feed-back negativ.
Potenarea efectului vasoconstrictor al Ang II n
DED i lotul-martor la cote practic egale (+33,6% vs
+36,4%) pe fondalul blocrii receptorilor mas prin
administrarea antagonistului specic A779, conrm
n fond aceast ipotez.
Mai mult dect att i, reducerea efectului vaso-
constrictor al Ang II n condiiile pretratrii inelelor
izolate de aort cu Ang 1-7 s-a constatat n manier
comensurabil (-39,7% vs -32,8%).
Prin urmare, rezultatele obinute demonstreaz,
c Ang 1-7 poate vizat drept un factor vasorela-
xant cu aport de compensare a reactivitii vasculare
colinergice afectate n disfuncia endotelial. Plauzi-
bil, n DED, ct i alte tipuri de disfuncie endotelial,
sinteza Ang 1-7 este diminuat, una din cauze ind
micorarea activitii ACE2, iar expresia receptorilor
mas reglat prin feed-back negativ argumenteaz
de fapt relatarea lui A.Ferreira (2012) privind bene-
ciul creterii activitii ACE2 i administrrii Ang 1-7
sau a analogilor sintetici n patologia cardiovascular
[9].
J. Stegbauer i colab. (2012) au adus la apel date,
care indic c administrarea de durat (6 sptmni)
a Ang 1-7 amelioreaz concludent aciunea vasorela-
xant a carbacolului n afeciunea vascular murin
determinat de decitul apo-E-lipoproteinelor, efect
asociat cu majorarea GMPc, mesagerului intracelular
al NO i abolit prin administrarea antagonistului re-
ceptorilor mas [12]. Autorii de asemenea au relatat c
aciunea Ang 1-7 previne efectiv hiperplazia neointi-
mei arterei abdominale dup angioplastie.
Exist opinii, potrivit crora efectele cardiovas-
culare benece ale inhibitorilor ACE2 sau, mai cu
seam a sartanelor, sunt n parte datorate capacitii
acestor remedii de stimulare a sintezei Ang 1-7 [13].
Concluzii:
n disfuncia endotelial diabetogen efectul 1.
vasorelaxant al Ang 1-7 nu este compromis, fapt ce
poate consemnat drept un mecanism de compensare
a reactivitii vasculare colinergice afectate, care s-a
asociat cu creterea semnicativ a vasoconstriciei
induse prin NE, ET-1 i Ang II.
Semnicaia benec a axei Ang (1-7) re- 2.
ceptorii mas n disfuncia endotelial diabetogen
este determinat nu numai de prezervarea efectului
vasorelaxant al Ang 1-7, dar i de aa inerene funci-
onale, cum ar pe o parte potenarea efectului vaso-
constrictor al Ang II n condiiile blocrii receptorilor
mas, iar pe de alt parte atenuarea acestuia pe fon-
dalul aciunii Ang 1-7.
Bibliograe
Popovici M., Cobe V., Ivanov V. et al. 1. Endoteliul i
patologia cardiovascular. 2005, Chiinu, 196 p.
Kiani S., Aasen J., Holbrook M. et al. 2. Peri-
pheral artery disease is associated with severe im-
pairment of vascular function. Vasc. Med., 2013;
Doi:10.1177/1358863X13480551.
Popovici M., Popovici I., Costin S., Cobet V., Cio- 3.
banu L. Predictors of neointima hyperplasia in in-stent
restenosis. Congress of European Society of Cardiology,
2011; abstr. 26864.
Santos R., Silva A., Maric C. et al. 4. Angioten-
sin-(17) is an endogenous ligand for the G protein-cou-
pled receptor Mas. PNAS, 2003; 100(14): 8258-8263.
Sampaio W., Santos R., Faria- 5. Silva R. et al. Angio-
tensin-(1-7) through receptor Mas mediates endothelial ni-
tric oxide synthase activation via Akt-dependent pathways.
Hypertension, 2007; 49(1): 185-192.
Bosnyak S., Widdop R., Denton K., Jones E. 6. Di-
fferential mechanism of Ang (1-7)-mediated vasodepressor
effect in adult and aged candesartan-treated rats. Int. J.
Hypertens., 2012; Doi: 10.1155/2012/192567.
Rabelo L., Alenina N., Bader M. 7. ACE2-angioten-
sin-(1-7)-Mas axis and oxidative stress in cardiovascular
diseases. Hypertens. Res., 2012; 34(2): 154-160.
Jarajapu Y., Bhatwadekar A., Caballero S. et al. 8. Ac-
tivation of the ACE2/Angiotensin-(17)/Mas receptor axis
enhances the reparative function of dysfunctional diabe-
tic endothelial progenitors. Diabetes, 2013; 62(4): 1258-
1269.
Ferreira A., Bader M., Santos R. 9. Therapeutic tar-
geting of the angiotensin-converting enzyme 2/Angio-
tensin-(1-7)/Mas cascade in the renin-angiotensin system:
a patent review. Expert. Opin. Ther. Pat., 2012; 22(5): 567-
574.
Abeeleh M. A. 10. Induction of diabetes mellitus in
rats using intraperitoneal streptozotocin: a comparison
between 2 strains of rats. Eur. J. Scientic. Res., 2009;
32(3): 398-402.
Forbes J., Cooper M. 11. Mechanisms of diabetic
complications. Physiol. Rev., 2013; 93(1): 137-188.
Stegbauer J., Potthoff S., Quack I. et al. 12. Chronic
treatment with angiotensin-(1-7) improves renal endotheli-
al dysfunction in apolipoprotein-E-decient mice. Br. J.
Pharmacol., 2011; 163(5): 974-983.
Santos R., Ferreira A., Verano-Braga T., Bader M. 13.
Angiotensin-converting enzyme 2, angiotensin-(17) and
Mas: new players of the reninangiotensin system. J. En-
docrinol., 2013; 216: R1-R17.
15 tiine Medicale
FENOMENUL CORONARIAN GREGG N DISFUNCIA ENDOTELIAL
DIABETOGEN: MECANISME COMPENSATORII DE REGLARE
Ciobanu Lucia dr. n med., conf. cercettor,
Cobe Valeriu dr. hab. n med., conf. universitar,
Todira Mihai dr. hab. n med., conf. universitar
Institutul de Cardiologie
luciaciobanu001@gmail.com
Rezumat
Fenomenul coronarian Gregg nsum paternul ziologic de reglare a perfuziei cordului prin aciuni vasodilatatorii.
Impactul diabetogen asupra endoteliului vascular s-a manifestat prin micorarea semnicativ a rezervei funcionale
coronariene la aciunea acetilcolinei i bradikinei, factorii cheie de control al perfuziei coronariene n repaus i efort. Tot-
odat, sunt evideniate mecanisme care pot atenua insuciena coronarian, acestea ind: creterea expresiei receptorilor
B1 ai bradikinei, augmentarea coronarodilatrii mediate prin hiperpolarizarea miocitului neted coronarian i controlul
perfuziei coronariene prin axa Ang (1-7)-receptorii mas.
Cuvinte-cheie: fenomenul coronarian Gregg, disfuncie endotelial, mecanisme compensatorii
Summary: Coronary phenomenon Gregg in the diabetogenic endothelial dysfunction: compensatory mecha-
nisms of regulation
Coronary phenomenon Gregg means the physiologic pattern of heart perfusion regulation thereby vasodilatation
actions. The diabetic impact on endothelium was manifested by signicant diminution of the functional coronary reserve
on acetylcholine and bradykinin action, key factors concerning coronary perfusion control in rest and effort. Nevertheless,
some mechanisms able to blunt coronary insufciency are underlying such as: bradykinin B1 receptor expression elevation,
coronary smooth cell hyperpolarization mediated coronary dilation augmentation and coronary perfusion control by axis
Ang (1-7)-receptor mas.
Key words: coronary phenomenon Gregg, endothelial dysfunction, compensatory mechanisms

: :

-
. -

, .
, : 1,

1-7- as.
: , ,
Introducere. Fenomenul coronarian Gregg re-
prezint n viziunea conceptual clasic paternul
complex de reglare a uxului coronarian n condiii
de efort al cordului la diferite suprasolicitri cu sco-
pul de ajustare a uxului coronarian la solicitrile
metabolice ale miocardului n oxigen [1]. Dei cre-
terea travaliului cardiac (e.g. exerciiile zice) n baza
augmentrii rspunsului inotrop asigur majorarea
uxului coronarian (FC), sporul acestuia, determinat
de funcia de pomp a ventriculului stng, este insu-
cient pentru a realiza o majorare a perfuziei coro-
nariene, care va asigura cerinele crescute de 5-6 ori
ale cordului n oxigen, fr o relaxare concludent a
arterelor coronariene de calibru mare i n, special, a
arteriolelor [2].
Astfel, la baza fenomenului coronarian Gregg se
a entiti ziologice de reglare a FC prin interme-
diul aciunii vasodilatatoare a diferitor factori eliberai
predilect local, interfaa creia este endoteliul corona-
rian care cantoneaz enzima de sintez constitutiv
a oxidului nitric (NOSec), activarea creia mediaz
efectul coronarodilatator al acetilcolinei, adenozinei,
bradikininei etc. Endoteliul coronarian este oportun
i n vederea sintezei prostaciclinei i factorului cu
aciune hiperpolarizant, inuena crora rezult n
Buletinul AM 16
dilatarea arterelor coronariene, dei inferioar efectu-
lui oxidului nitric (NO).
Rata de cretere a FC la aciunea mediatorului pa-
rasimpatic i factorilor coronarodilatatori metabolici
este dependent nu numai de starea funcional a en-
doteliului, remodelarea arterelor coronariene, dar i
de stresul miocardic mecanic, care se majoreaz la
stimularea simpatico-adrenergic, aciunea angioten-
sinei II (Ang II) i endotelinei 1 (ET-1), calciul, ind
n acest context, mesagerul intracelular principal al
rspunsului inotrop i creterii presiunii transvascu-
lare, n special, n zona subendocardic ce conine
artere de calibru mic (<100m) [3]. Pe de alt parte,
creterea FC este n detrimentul funciei lusitrope a
cordului, mecanism identicat ca fenomenul gar-
den-house [4].
Cu toate c remodelarea coronarian i disfuncia
endotelial, manifestat prin carena de NO, domin
conceptul ziopatologiei privind periclitarea rezervei
funcionale coronariene n insuciena cardiac, ce
evolueaz, n deosebi, pe fondalul impactului diabe-
togen, rmn actuale i importante studiile de identi-
care a mecanismelor compensatorii de reglare a per-
fuziei coronariene sau de alternativ fa de sistemul
NOSec-NO. Elucidarea acestora poate conduce la ma-
terializarea unor noi inte terapeutice vizavi de ameli-
orarea fenomenului coronarian Gregg n IC, precum i
a perfuziei coronariene compromise la distan dup
manevra de angioplastie. Mai multe direcii sunt sub
acest aspect tratate, cele mai pertinente ind:
Estimarea rolului mecanismului de hiperpo- 1.
larizare a miocitului neted coronarian prin activarea
canalelor de potasiu n promovarea relaxrii tunicii
medii musculare.
Aprecierea aportului receptorilor B1 ai bradi- 2.
kininei (capabili s activeze canalele de potasiu inde-
pendent de receptorii K
ATP
) n reglarea coronarodila-
trii kininergice.
Evaluarea efectului Ang 1-7 asupra RFC prin 3.
intermediul receptorilor mas, activarea crora indu-
ce in vitro vasorelaxarea diferitor segmente de artere
intacte i, nu mai puin important, modularea recep-
torilor AT
1
ai Ang II ce rezult n contracararea aci-
unii octapeptidului (i.e. vasoconstrictorii, mitogene,
proinamatorii etc.).
n baza acestor postulate scopul studiului a con-
stat n evaluarea in vitro a reactivitii coronariene
mediate prin mecanismul de hiperpolarizare, recepto-
rii mas ai Ang 1-7 i B1 ai bradikininei n disfuncia
endotelial diabetogen.
Material i metode. Disfuncia endotelial di-
abetogen (DED) s-a reprodus la obolanii albi de
laborator prin administrarea i/p a streptozotocinei n
doz de 50 mg/kg timp de 5 zile, model acceptat n
cardiologia fundamental [5]. Reactivitatea coronari-
an a fost studiat pe modelul de cord izolat izovolu-
mic perfuzat retrograd cu soluia clasic Krebs fr
recirculaie (modelul Langendorff) la presiunea de
70 i 100 cm col. H
2
O. Valoarea RFC (estimat drept
incrementul relativ al uxului coronarian la aciunea
factorilor coronarodilatatori) i fezabilitatea fenome-
nului coronarian Gregg s-a estimat n cadrul urmto-
rului protocol experimental:
Stimularea colinergic a cordului izolat per- 1.
fuzat la presiunea de 100 cm col. H
2
O prin adminis-
trarea acetilcolinei (10
-7
-10
-5
M).
Aciunea bradikininei (10 2.
-6
M) asupra cordu-
lui izolat perfuzat la presiunea de 70 i 100 cm col.
H
2
O, inclusiv pe fondalul blocrii receptorilor B2
prin administrarea antagonistului specic HOE-140
(10
-6
M).
Stimularea receptorilor 3. mas prin administra-
rea Ang 1-7 (10
-6
M, presiunea de perfuzie 100 cm
col. H
2
O). Aprecierea efectului coronaroconstrictor al
Ang II (10
-6
M) pe fondalul aciunii Ang 1-7 sau blo-
crii receptorilor mas prin intermediul antagonistului
A779.
Evaluarea efectului coronarodilatator al pe- 4.
roxidului de hidrogen (H
2
O
2
) mediat, n parte, prin
hiperpolarizarea miocitului neted coronarian.
Datele obinute au fost comparate cu evidenele
cordului intact (lotul-martor), semnicaia discrepan-
ei ind analizat prin intermediul criteriului t-Stiu-
dent.
Rezultate. Rezerva funcional coronarian n
DED la aciunea acetilcolinei sau bradikininei este
notabil diminuat (tab.1). Aciunea Ach a determi-
nat n DED o RFC egal n medie cu 15,2 i 23,8%
corespunztoare concentraiei 10
-7
i 10
-5
M, ceea ce
este semnicativ inferioar paternului martor cu 34-
Tabelul 1
Valoarea rezervei funcionale coronariene la stimulare colinergic i kininergic
Lot
Acetilcolina (Ach) Bradikinina (Brk)
10
-7
Mol 10
-5
Mol 10
-7
Mol 10
-5
Mol
Martor (n=8) 24,31,6% 35,82,4% 14,70,9% 22,61,2%
DED (n=7) 15,21,1%**
-38% vs Mrt
23,81,8**
-34% vs Mrt
11,81,1%
-20% vs Mrt
15,61,3%*
-31% vs Mrt
Legend: * - p<0,05; ** - p<0,01 semnicaia discrepanei comparativ cu lotul-martor (Mrt)
17 tiine Medicale
38% (p<0,01). Efectul coronarodilatator al Brk a fost
n ambele loturi mai slab pronunat fa de stimularea
colinergic. n DED stimularea kininergic s-a impus
printr-o RFC redus cu 20% (p>0,05) la aciunea Brk
n concentraia 10
-7
M, declinul acesteia ind semni-
cativ n concentraia de 10
-5
M: -31%, p<0,05.
Blocarea receptorilor B2 ai bradikininei a atenuat
efectul coronarodilatator al stimulrii kininergice, fe-
nomenul dat, ind mult mai accentuat n lotul-martor,
n deosebi, n cadrul perfuziei coronariene la presiune
elevat, 100 cm col. H
2
O (tab. 2).
Astfel, la acest nivel de perfuzie coronarian,
RFC n DED constituie n medie 6,35%, ceea ce
este cu 94% (p<0,01) peste indicele martor. Prin ur-
mare blocarea receptorilor B2 a condiionat n DED
micorarea RFC cu 55%, reculul martor constituind
aproape 85%. n condiiile reducerii stresului hemo-
dinamic, determinate de hipoperfuzia coronarian (70
cm col. H
2
O), RFC n disfuncia endotelial diabeto-
gen este de asemenea superioar paternului martor,
dar decalajul atinge valori mai mici (60%): 8,40,65
vs 5,250,44%.
Stimularea receptorilor mas prin administrarea
Ang 1-7 s-a impus prin creterea FC, att la presiunea
perfuziei coronariene mic, ct i mare (tab. 3).
Mai mult dect att, n condiii de hipoperfu-
zie coronarian RFC indus prin Ang 1-7 a fost n
DED chiar mai mare cu 11,5% fa de indicele mar-
tor: 8,230,82 vs 7,380,65%. La nivelul elevat de
presiune coronarian RFC se atest sub valoarea
martor (-10,3%), dar diferena este nesemnicativ:
8,840,78 vs 9,860,83%.
Important de menionat, c premedicaia cordu-
lui izolat cu Ang 1-7 diminueaz efectul coronaro-
constrictor al Ang II n DED la cote similare lotului-
martor, iar pe fondalul blocrii receptorilor mas prin
A799 acesta, dimpotriv, este potenat (tab. 4).
De notat, n primul rnd, c aciunea Ang II a
produs n DED o micorare semnicativ mai mare cu
46% a uxului coronarian. n al doilea rnd, n ambe-
le loturi Ang 1-7 a atenuat reducerea FC sub aciunea
Ang II n msur practic egal, cu 42,3 i 43,3%. Pe
fondalul blocrii receptorilor mas declinul FC s-a ma-
jorat cu 55,8% n lotul-martor i cu 52,5% n DED.
Administrarea peroxidului de hidrogen n per-
fuzatul cordului izovolumic (presiunea coronarian
100 cm col. H
2
O) s-a manifestat n DED printr-o
cretere mai pronunat a uxului coronarian, RFC
ind semnicativ superioar indicelui martor n con-
centraiile H
2
O
2
de 10
-6
i 10
-5
M (tab. 5).
Diferena RFC estimat la aciunea radicalului li-
ber de oxigen n aceste concentraii constituie 22,4 i,
respectiv, 31,5%.
Discuii. Evaluarea fenomenului coronarian
Gregg n DED a evideniat unele particulariti de
reglare, care pot tratate drept mecanisme compen-
Tabelul 2
Rezerva funcional coronarian la aciunea Brk pe fondalul blocrii receptorilor B2
Lot
Presiunea perfuziei 70 cm col H
2
O Presiunea perfuziei 100 cm col H
2
O
Brk HOE-140+Brk Brk HOE-140+Brk
Martor 16,41,1% 5,250,44% 21,71,9% 3,270,25%
DED 11,30,81%* 8,40,65%* 14,11,2%* 6,350,58**
Legend: * - p<0,05; ** - p<0,01 semnicaia discrepanei comparativ cu lotul-martor
Tabelul 3
Rezerva funcional coronarian la aciunea Ang 1-7
Lot Presiunea, 70 cm col. H
2
O Presiunea, 100 cm col. H
2
O
Martor 7,380,65% 9,860,83%
DED 8,230,82% 8,840,78%
Tabelul 4
Gradul de reducere a uxului coronarian (%) la aciunea Ang II pe fondalul stimulrii sau blocrii
receptorilor mas la presiunea de perfuzie 70 cm col. H
2
O
Lot Ang II (10
-6
M) Ang 1-7 + Ang II A779 + Ang II
Martor 16,31,4% 9,40,8%& 25,42,2%&
DED 23,81,9%* 13,51,2%*& 36,32,7%*&
Legend: * - p<0,05 vs lotul-martor; & - p<0,01 vs Ang II
Tabelul 5
Rezerva funcional coronarian la aciunea peroxidului de hidrogen
Lot H
2
O
2
(10
-7
M) H
2
O
2
(10
-6
M) H
2
O
2
(10
-5
M)
Martor (n=8) 9,40,6 % 12,50,7 % 14,91,2 %
DED (n=7) 10,80,8 %
p>0,05
15,31,0 %
p<0,05
19,61,4 %
p<0,05
Buletinul AM 18
satorii n condiiile afectrii capacitii endoteliului
de expresie a NOSec i, respectiv, de sintez a NO,
manifestate n studiul nostru prin micorarea semni-
cativ a RFC la aciunea acetilcolinei i bradikini-
nei. Aciunea coronarodilatatoare a Brk este mediat
predilect prin receptorii B2 endoteliali, iar aportul
receptorilor B1 este vehiculat n conexiune cu abilita-
tea acestora de a induce hiperpolarizarea tunicii mus-
culare medii. H.Odhe i colab. (1991) au demonstrat
capacitatea Brk de a contracara contracia in vitro a
inelelor izolate de arter coronarian canin intact
indus prin ET-1, efect abolit prin rzuirea endoteliu-
lui sau blocarea receptorilor B2 [6]. E. Kintsurashvili
i colab. (2005) consider, c expresia receptorilor B1
n condiii normale este joas n sistemul coronarian
(sau chiar poate neglijat n unele specii de mami-
fere), aceasta ind n cretere multipl odat cu vrsta
sau afectarea miocardului, fenomen protector vizavi
de impactul ischemic graie aciunii hiperpoalrizante
asupra miocitului neted coronarian [7]. Aciunea Brk
asupra cordului izolat pe fondalul blocrii receptori-
lor B2 s-a impus n DED printr-un declin notabil mai
mic al RFC comparativ cu cordul intact, fapt ce suge-
reaz aportul mecanismului coronarodilatator al Brk
mediat prin receptorii B1, expresia crora n alterarea
endotelial diabetogen crete. Fezabilitatea acestui
mecanism este n deosebi evident n condiiile elev-
rii presiunii coronariene, cnd augmentarea stresului
hemodinamic induce activarea NOSec pentru a spo-
ri rata de sintez a NO, RFC ind n aceste condiii
atestat de 1,94 ori mai mare comparativ cu paternul
martor. Bradikinina este unul din factorii metabolici
importani de cretere a uxului coronarian n con-
diii de efort, efectul creia este susinut i prin ac-
iunea coronarodilatatoare a adenozinei, eliberat n
cadrul degradrii compuilor macroergici. Disfuncia
endotelial compromite implicaia NO n medierea
coronarodilatrii colinergice, iar creterea expresiei
receptorilor B1 poate compensa periclitarea efectului
Brk dependent de receptorii endoteliali B2. Mecanis-
mele acestui fenomen, la fel ca i ale reducerii ex-
presiei receptorilor B2 n cadrul evoluiei afeciunilor
coronariene i miocardice nu sunt sucient cunoscu-
te. Se admite n acest context, c expresia inductibil
a receptorilor B1 este declanat de citokinele proin-
amatoare (n primul rnd IL-1-beta i factorul nucle-
ar-kappa), stresul oxidativ i decitul de NO. Pe de
alt parte se trece n eviden faptul, c expresia re-
ceptorilor B1 pe parcursul evoluiei insucienei car-
diace i coronariene poate temperat prin aciunea
Ang II, iar datele obinute de J.Hu i colab. (2009) pe
oricei cu gena knockout-B1 demonstreaz c efectul
cardioprotector al inhibitorilor enzimei de conversie
clasice (kininaza II) i antagonitilot receptorilor AT1
este mediat prin receptorii B1, expresia crora crete
pe fondalul acestei medicaii [8].
Oportunitatea reglrii fenomenului coronarian
Gregg prin mecanismul de hiperpolarizare n DED
este conrmat i prin evidenele obinute la aciunea
peroxidului de hidrogen, care prin intermediul recep-
torilor canalelor K
Ca
activeaz canalele de potasiu i
provoac relaxarea miocitului neted vascular [9]. Mai
mult dect att, efectul coronarodilatator al H
2
O
2
nu
numai c s-a decelat prezervat n DED, dar n con-
centraii mari radicalul a indus o majorare mai consi-
derabil a FC versus efectul martor. Sub acest aspect
ar plauzibil creterea receptorilor canalelor K
Ca
n
cadrul unui feed-back pozitiv pe fondalul activrii
stresului oxidativ i creterii coninutului de H
2
O
2
, fe-
nomen bine dovedit n afeciunile cardiace, asociate
n special cu diabet. Remarcabil c sinteza peroxidu-
lui de hidrogen n cord la cote de peste 90% se da-
toreaz respiraiei mitocondriale cardiomiocitului i
crete n diferite suprasolicitri. Difuziunea H
2
O
2
de
la cardiomiocit spre vasul coronarian i prin adven-
ticea arterei coronariene permite cuplarea radicalului
cu receptorii miocitari ai canalelor K
Ca
independent
de endoteliu, numrul lor ind n cretere odat cu
acumularea radicalului. Prin urmare, coronarodilata-
rea mediat prin acest mecanism poate un patern
funcional abil de alternativ vizavi de periclitarea
sistemului endotelial abordat prin NOSec sau recep-
torii B2 ai bradikininei.
Ultimul aspect consolidat n cadrul analizei re-
zultatelor studiului ine de efectul coronarodilatator
al Ang 1-7 mediat prin receptorii mas i prezervat n
DED. Este semnicativ faptul c efectul coronarodila-
tator al Ang 1-7 n DED a fost mai accentuat n cadrul
perfuziei cordului izolat la presiune coronarian redu-
s, fenomen iminent insucienei funciei de pomp a
ventriculului stng i asociat de micorarea expresi-
ei NOSec. Totodat, Ang 1-7 a atenuat, iar blocarea
receptorilor mas a potenat la valori similare lotului-
martor efectul coronaroconstrictor al Ang II. Astfel,
axa Ang (1-7)-receptorii mas se anun drept o verig
important de modulare a efectelor cardiovasculare
ale Ang II, iar manevrele farmacologice de majorare
a sintezei heptapetidului sau a expresiei receptorilor
mas pot nota benecii terapeutice. S.Savergnini i co-
lab. (2010) au remarcat aciunea coronarodilatatoare
i cardioprotectiv a stimulrii receptorilor mas [10],
iar M.Bader i colab. (2012) aduc la apel datele de
sintez a studiilor realizate n ultimii 10 ani, care do-
vedesc att oportunitatea axei Ang (1-7)-receptorii
mas privind funcionalitatea sistemului intrinsec de
modulare al inimii, ct i eciena terapeutic a dife-
ritor posibiliti de stimulare a componentelor aces-
teia [11].
19 tiine Medicale
Perspectiva agonistului natural al receptorilor
mas (i.e. Ang 1-7) n cardiologie este fundamentat
i prin faptul, ca Ang 1-7 atenueaz concludent for-
marea i hiperplazia neointimei n cadrul leziunilor
mecanice induse ale arterei coronariene, elementul
cheie al restenozei intra-stent la pacienii dup apli-
carea angioplastiei.
Concluzii:
n disfuncia endotelial diabetogen regla- 1.
rea fenomenului Gregg dependent de endoteliu este
compromis, fapt dovedit prin micorarea semni-
cativ a rezervei funcionale coronariene la aciunea
acetilolinei i bradikininei.
Diminuarea efectului coronarodilatator al 2.
acestor factori importani de reglare a perfuziei co-
ronariene n repaus i efort este contracarat n parte
prin: i) creterea expresiei receptorilor B1 ai bradiki-
nei; ii) hiperpolarizarea miocitului neted coronarian
prin aciunea peroxidului de hidrogen; iii) atenuarea
constriciei coronariene a Ang II sub aciunea Ang
1-7 mediat prin receptorii mas.
Bibliograe
Dankelman K., Stassen H., Spaan J. 1. Interaction be-
tween Greggs phenomenon and coronary ow control: a
model study. Med. Biol. Eng. Comput., 1999; 37(6): 742-
749.
Duncker D., Bache R.J. 2. Regulation of coronary
blood ow during exercise. Physiol. Rev., 2008; 88(3):
1009-1086.
Algranati D., Kassab G., Lanir Y. 3. Why is the suben-
docardium more vulnerable to ischemia? Am. J. Physiol.
Heart., 2011; 300(3): H1090-H1100.
Westerhof N., Lamberts R., Sipkema P. 4. Cross-talk
between cardiac muscle and coronary vasculature. Physi-
ol. Rev., 2006; 86(4): 1263-1308.
Abeeleh M.A. 5. Induction of diabetes mellitus in rats
using intraperitoneal streptozotocin: a comparison betwe-
en 2 strains of rats. Eur. J. Scientic. Res., 2009; 32(3):
398-402.
Odhe H., Morimoto S., Ogihara T. 6. Bradykinin sup-
presses endothelin-induced contraction of coronary artery
through its B2-receptor on the endothelium. Biochem. Int.,
1991; 23(6): 1127-1132.
Kintsurashvili E., Duka D., Ignjacev I. et al. 7. Age-
related changes of bradykinin B
1
and B
2
receptors in rat
heart. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2005; 289:
H202-H205.
Hu J., Carretero O., Shesely E. et al. 8. The kinin B1
receptor contributes to the cardioprotective effect of an-
giotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin
receptor blockers in mice. Experim. Physiology., 2009; 94:
322-329.
Cobe V. 9. Reglarea tonusului coronarian prin hi-
perpolarizare: mecanism compensator n disfuncia endo-
telial. Buletinul Academiei de tiine a Moldovei, tiine
Medicale., 2010; 2(25): 65-72.
Savergnini S., Lautner R., Costa-Fraga F. et al. 10.
Vascular relaxation, antihypertensive effect, and cardio-
protection of a novel peptide agonist of the mas receptor.
Hypertension., 2010; 56: 112-120.
Bader M., Santos R., Unger T. 11. New therapeutic
pathways in the RAS. Journal of Renin-Angiotensin-Al-
dosterone System., 2012; 13(4): 505-508.
IMPACT OF DIABETES ON PRESENTATION AND OUTCOMES
IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROMES
David Lilia doctor n tiine medicale, conf. cercet.,
Grosu Aurel doctor habilitat n tiine medicale, profesor universitar,
Turcanu Veronica doctor n tiine medicale,
Gratii Cristina doctor n tiine medicale,
Raducan Aurica doctor n tiine medicale
Institute of Cardiology, Chisinau, Moldova
e-mail: likadav27@yahoo.com
Summary
We studied differences in the presenting characteristics, in-hospital and long term outcomes of patients with acute
coronary syndromes (ACS) with and without diabetes mellitus (DM).
Methods and results. Study group enrolled 140 patients with ACS, mean age 61,20,8 years old, 70 of them had
DM. The mean duration of DM was 8,62 1 years. 21,4% of diabetics were treated with diet, 20% were utilising insulin
and 58,5% - received oral hypoglycaemic agents. DM patients were older, more likely to be women, have several risk
factors and preexisting cardiovascular disease. They more frequently had high blood pressure, tachycardia, pulmonary
edema on admission, recurrent myocardial ischaemia and heart failure during hospital stay. In-hospital (10% vs 5,7%)
Buletinul AM 20
and long-term (17,5% vs 6%, p< 0,05) mortality rates were higher in subjects with DM compared to nondiabetics.
DM patients with ACS requiring insulin treatment showed a worse in-hospital and long-term mortality. Mortality was
associated with a longer duration of DM and a higher admission glycaemia. Conclusion. Diabetes confers poor prognosis
and increased mortality for patients admitted with an ACS, particularly in insulin treated subjects. These data advocate the
importance of aggressive risk factors correction and use of effective treatment strategies in patients with ACS and DM.
Key words: acute coronary syndrome, diabetes mellitus, prognosis
Rezumat: Impactul diabetului zaharat pe prognostic la pacienii cu sindrom coronarian acut
Am studiat particularitile clinice, evolutive i prognostice ale sindromului coronarian acut (SCA) la pacienii cu
i fr diabet zaharat (DZ).
Material i rezultate. Lotul de studiu l-au alctuit 140 bolnavi cu SCA, vrsta medie 61,20,8 ani, 70 aveau DZ.
Durata DZ a constituit 8,62 1 ani; tratamentul antidiabetic (AD) a inclus remedii AD orale la 58,5% dintre diabetici,
terapaia cu insulin la 20% i doar dieta la ali 21,4 %. Subiecii cu DZ au fost mai n vrst, mai frecvent femei, au
prezentat o asociere de mai muli factori de risc i comorbiditi, au avut mai des la adresare hipertensiune arterial,
tahicardie, edem pulmonar, au dezvoltat n spital ischemie miocardic recuren i insucien cardiac. Mortalitatea
intraspitaliceasc i pe termen lung s-a dovedit semnicativ mai nalt la pacienii cu DZ, n special la subiecii care
necesitau tratament AD cu insulin. Mortalitatea n SCA a corelat cu durata DZ i nivelul glicemiei la internare.
Concluzie. Prezena diabetului zaharat se asociaz cu un prognostic nefast i mortalitate sporit la pacienii cu
SCA, n special la subiecii care necesit tratament cronic cu insulin, fapt care impune corecie agresiv a factorilor de
risc i abordare terapeutic optim i ecient.
Cuvinte-cheie: sindrom coronarian acut, diabet zaharat, prognostic
:
-
() ().
. 140 , 61,20,8 . 70
, 8,62 1 , 58,5%
(), 20% 21,4% .
, , ,
, ,
.
,

.
. -
, ,
.
: , ,
Diabetes mellitus is a risk factor for the
development of cardiovascular disease. Morbidity and
mortality from ischaemic heart disease are increased
in patients with diabetes mellitus, as documented
in several epidemiological studies, including the
Framingham Study [1]. In fact, cardiovascular
disease is reported to account for almost 80% of
all diabetic deaths. Over the past years, patients
with diabetes didnt enjoy the same decline in
CAD-related mortality as nondiabetic individuals.
Among patients admitted with acute coronary
syndromes (ACS) the proportion of diabetic patients
reach 20 35% [2, 3, 4], majority of which have
type 2 diabetes. Several prior studies have shown
that patients with ACS and diabetes mellitus have
worse in-hospital and long term outcomes compared
to non-diabetic subjects [2, 3, 5, 6, 7]. Since patients
with ACS make up a large proportion of hospital
admissions and diabetic subjects encompass a sizeable
proportion of this cohort, investigation of the clinical
peculiarities of this special population is pertinent for
medical practice. The purpose of this study was to
assess differences in clinical presentation, in-hospital
and long term outcomes of diabetic and nondiabetic
patients with acute coronary syndromes without ST
segment elevation.
Material and methods
A total of 140 patients admitted to our hospital
with a diagnosis of non-ST-segment elevation acute
coronary syndrome were included in the study. The
21 tiine Medicale
diagnosis of non-ST-segment elevation myocardial
infarction (NSTEMI) or unstable angina (UA) was
established according to the ESC guidelines criteria
and take into account clinical signs at presentation,
electrocardiographic ndings and biochemical
markers of myocardial necrosis [8]. Subjects were
classied as having diabetes based on the review of
medical records or if the patient was on prescribed
antidiabetic treatment (diet, oral glucose lowering
agents or insulin) at admission or in the presence
of in-hospital fasting blood glucose 7,0 mmol/l or
random glucose level 11,1 mmol/l. Based on the
information regarding treatment modalities diabetics
were stratied to those following only diet, those taking
oral hypoglycemic drugs and those receiving insulin
therapy. The duration of diabetes was assessed.
Demographic characteristics (age, sex, body
mass index), medical history (including presence
of hypertension, previous myocardial infarction
and/or stroke, peripheral vascular disease,
hypercholesterolemia, smoking habits), symptoms
and clinical characteristics on presentation,
duration of pre-hospital delay, biochemical and
electrocardiographic ndings, treatment practices,
in-hospital and long-term outcomes were analyzed.
Hospital survivors were followed-up for a mean
period of 15,76,3 months.
Differences in demographic data, medical history,
and clinical characteristics among the comparison
groups were examined using
2
and t test for discrete
and categorical variables, respectively.
Results
Of the 140 patients enrolled in the study, mean age
61,20,8 years old, 68,6% men, 70 were diabetics.
The mean duration of diabetes mellitus was 8,62 1
years. Twenty per sent of the diabetic patients were
utilizing insulin to manage their diabetes, 58,6%
were taking oral hypoglycaemic agents and 21,4%
subjects were treated with diet only. Subjects with
diabetes were older (62,81 vs 59,61 yrs p<0,05),
63% of them were over 60 years of age and were more
frequently women (40% vs 22,9%, p <0,05 ). They
had a higher body mass index and were less often
smokers in comparison with nondiabetics. Diabetic
patients were more likely to have an association of
risk factors, higher frequencies of dyslipidaemia,
hypertension, heart failure, prior history of stroke or
transient ischaemic attack, and previous diagnosis of
peripheral vascular disease (Table 1).
Regarding time between the onset of the symp-
toms and the admission at the hospital, diabetics seem
to delay more than nondiabetics (34% vs 47% sought
medical care within 12 after the onset of symptoms).
Patients with and without diabetes were equally
likely to present with dyspnoea, diaphoresis, or left
arm pain. However, 93% of non-diabetic patients
versus only 78,6% of diabetic patients presented with
typical chest pain (p <0,01). Diabetics had more often
high blood pressure, tachycardia, were in Killip class
>2 and developed pulmonary edema on admission.
They exhibited more often recurrent episodes of
myocardial ischaemia (34,3% vs 14,3%, p <0,05)
and were more likely to develop heart failure during
hospital stay. No differences between patients with
and without diabetes in the incidence of NSTEMI and
UA were seen (51,4% vs 45,7% and 48,6% vs 54,3%,
respectively). Diabetes was associated with longer
hospital stay (11,20,6 vs 9,30,4 days, p <0,05).
In-hospital mortality rate tended to be higher
in diabetic patients compared to subjects without
diabetes (8,6% vs 5,7%) Table 2.
The relation of diabetes with worse long-term
outcomes was observed during 15,76,3 months
Table 1
Baseline characteristics of diabetic and nondiabetic patients with acute coronary syndromes
Characteristic
Diabetic
(n= 70)
Nondiabetic
(n=70)
Age, years 62,8 1,03 59,6 1,07*
Men % 60 77,1*
Women % 40 22,9*
Body mass index, kg/m 30,4 0,47 29,0 0,48 *
Smokers % 14,3 30*
Medical history, %
Hypertension 95,7 71,4 ***
Hypertension duration, yrs 11,85 0,77 8,18 0,8**
Dyslipidaemia % 70 58,4*
Previous MI % 30 28,6
Stroke % 20 7 **
Heart failure % 42,8 20 **
Peripheral vascular disease % 34,2 10 ***
p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Buletinul AM 22
follow-up. The per cent of subjects who suffered
myocardial infarction, stroke, new congestive heart
failure or developed atrial brillation during follow-
up was higher among diabetics. They were more likely
to need re-hospitalizations for exacerbation of the
cardiovascular disease (2,30,3 vs 1,80,2 p<0,05).
Long-term mortality rate was signicantly higher in
patients with diabetes compared to their counterparts
without diabetes (17,5% vs 6% p< 0,05) Table 3.
The analyses of the outcomes in relation to the
hypoglycaemic treatment showed that insulin treated
diabetic patients with acute coronary syndromes
had increased in-hospital and long-term mortality.
Of the insulin treated diabetics 57% died during
follow-up period compared to 17% of patients on oral
hypoglycaemic drugs and 20% of subjects on diet
(p < 0,05). Diabetic patients who died had a longer
duration of diabetes mellitus (11,88 vs 8,61 years)
and a higher admission glycaemia (16,11,5 vs 12,8
0,6 mm/l) in comparison to the survivors.
Discussions. In the present study, we analyzed
patients with and without diabetes, with the goal of
systematically examining similarities and differences
in presentation and outcomes when admitted for
ACS.
The ndings of our study are consistent with
those of prior studies showing that diabetic patients
with an ACS are older [3,7,9,10], more often women
[3,9,11], more likely to be hypertensive [6,7,9,10],
and more likely to have a history of angina, congestive
heart failure [3,6,7,9,10] and other vascular diseases
[10,12,13] than patients without diabetes. They
are less likely to be smokers, but more likely to be
overweight [3,7,9].
Our study shows diabetes mellitus to be a predictor
of adverse outcomes for patients with ACS. The
Table 2
Clinical characteristics at admission and in-hospital complications in diabetic and nondiabetic patients
with acute coronary syndromes
Characteristic
Diabetic
(n = 70)
Nondiabetic
(n=70)
Final diagnosis: %
- NSTEAMI
- UA
51,4
48,6
45,7
54,3
Duration of pre-hospital delay
< 12 hours % 34,3 47,1
Atypical presentation % 21,4 7 **
Blood preassure, mmHg
Systolic
Diastolic
158,4 3,03
93,5 1,6
145,14 2,9**
87,5 1,3**
Heart rate b/min 85,2 2 77,7 1,2 **
Killip class >2 % 18,4 7 *
Pulmonary edema % 11,4 2,8*
In-hospital: %
Recurrent episodes of myocardial ischaemia 34,3 14,3**
Heart failure 37,2 17
Atrial brillation 10 5,6
EF<45% 38,6 17
Hospital stay, days 11,15 0,59 9,25 0,42*
Mortality % 10 5,7
p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Table 3
Long-term outcomes in diabetic and nondiabetic patients with acute coronary syndromes
Characteristic Diabetics
(n= 63)
Nondiabetics
(n=66)
Heart failure
(NYHA) class >2 % 22,2 9 *
Myocardial infarction 15,9 10,6
Stroke 12,7 3 *
Atrial brillation 14,3 6
Long-term mortality 17,5 6 *
* p < 0,05
23 tiine Medicale
rates of in-hospital complications were signicantly
higher in the diabetic patients compared to those
without diabetes. They experienced more frequently
pulmonary edema, progression of heart failure and
recurrent myocardial ischaemia while in the hospital.
This increased risk and worse prognosis has been
previously observed by other authors [3,6,7,13] and has
not been attributed to conditions typically associated
with heart failure such as decreased ejection fraction,
hypertension, obesity, or prior myocardial infarction.
Differences in the risk of heart failure are not also
adequately explained by older age, sex, duration of
coronary disease, or uncontrolled hyperglycemia
[3,7,12]. Some investigators have invoked the role
of diabetic cardiomyopathy as a potential causative
factor in the development of heart failure in patients
with diabetes and an ACS [3,12,14].
In-hospital mortality was 1,7fold higher in
patients with diabetes although not statistically
different compared to nondiabetic subjects. The
relation of diabetes mellitus with worse outcome
persisted during long-term (15,76,3 months) follow-
up. Signicantly higher percent of diabetic patients
died (15,6% vs 4,5%, p < 0,05), developed MI, stroke
or were rehospitalised for cardiovascular events
following index hospitalization for ACS. These
ndings are supported by other studies [3,5,7,9,15].
Such factors as diabetic cardiomyopathy, small vessel
disease, diffuse and severe atherosclerotic coronary
lesions, increased platelet activity, decreased
brinolysis, and autonomic neuropathy leading to
ventricular arrhythmia [3,5,13] are listed among the
causes which might account for the poor prognosis of
diabetic patients with ACS.
Our results suggest that diabetic patients treated
with insulin were at greater risk for adverse outcomes
after an ACS than those who had a form of diabetes not
requiring insulin. Recent investigations have reported
similar data [3,9,11]. We observed that diabetes
mellitus duration as well as high blood glucose
on admission are associated with a bad prognosis
in diabetic patients with ACS. These ndings are
consistent with previously reported (3,12,14).
In conclusion, this study demonstrates that diabetes
confers increased mortality for patients admitted with
an ACS, particularly in insulin treated subjects. These
data should serve as a signal to be more aggressive in
identifying and treating the risk factors and emphases
the importance of applying evidence based medicine
and coronary interventions in patients with diabetes
who develop acute coronary syndromes.
References
1. Kannel W.B., McBee D.L. Diabetes and
cardiovascular risk factors: the Framingham Study.
Circulation, 1979; 59: 813.
2. Aguilar D., Solomon S., Kober L., et al. Newly
diagnosed and previously known diabetes mellitus and
1year outcomes of acute myocardial infarction: The
VALIANT Trail. Circulation, 2004; 110: 1572-78.
3. Franklin K., Goldberg R., Spencer F., et al.
Implications of diabetes in patients with acute coronary
syndromes. Arch. Intern. Med., 2004; 164: 1457- 63.
4. Gustafsson L., Hildebrandt P., Seibaek M., et al.
Long-term prognosis of diabetic patients with myocardial
infarction: relation to antidiabetic treatment regimen. Eur.
Heart J., 2000; 21:1937- 43.
5. Donahoe S. M., Stewart G., McCabe C., et
al. Diabetes and mortality following acute coronary
syndromes. JAMA, 2007; 298:765-75.
6. Mak K.H., Moliterno D.J., Granger C.B., et al. For
the GUSTO-1 Investigators. Inuence of diabetes mellitus
on clinical outcome in the thrombolytic era of acute
myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol., 1997; 30:171-
79.
7. McGuire D.K., Emanuelsson H., Granger C.B., et al.
Inuence of diabetes mellitus on clinical outcomes across
the spectrum of acute coronary syndromes: ndings from
the GUSTO-Ilb study. Eur. Heart J., 2000; 21:1750-58.
8. Bassand J., Hamm C., Ardissino D. et al. Guidelines
for the diagnosis and treatment of non-ST-segment
elevation acute coronary syndromes. Eur. Heart J., 2007;
28:1161-1224.
9. Fergus T. S., Fazel R., Fang J., et al. Presentation,
management, and outcomes of diabetic patients compared
to non-diabetic patients admitted for acute coronary
syndromes. Heart, 2004; 90:1051-53.
10. Malmberg K., Yusuf S., Gerstein H., et al. Impact of
diabetes on long term prognosis in patients with unstable
angina and non-Q-wave myocardial infarction. Results of
the OASIS Registry. Circulation, 2000; 102:1014- 20.
11. Hasdai D., Behar S., Boyko V., et al. Treatment
modalities of diabetes mellitus and outcomes of acute
coronary syndromes. Coron. Artery Dis., 2004; 15: 129-35.
12. Ryden L., Standl E., Bartnic M., et al Guidelines
on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases.
Eur. Heart J., Suppl C, 2007; 9: C3- C74.
13. Svensson A., Abrahamsson P., McGuire D., et
al. Inuence of diabetes on long-term outcome among
unselected patients with acute coronary syndromes. Scand.
Cardiovasc. J., 2004; 38:229-34.
14. Meier J., Deifuss S., Klamann A., et al. Plasma
glucose at hospital admission and previous metabolic
control determine myocardial infarct size and survival in
patients with and without type 2 diabetes. Diabetes Care,
2005; 28:2551-53.
15. Lowel H., Koenig W., Engel S., et al. The
impact of diabetes mellitus on survival after myocardial
infarction: can it be modied by drug treatment? results of
a population-based myocardial infarction register follow-
up study. Diabetologia, 2000;43:218-26.
Buletinul AM 24
SHOULD WE INCREASE BETABLOCKER AFTER CARDIAC
RESYNCHRONIZATION THERAPY: THE RESULTS OF THE
CARIBE-HF STUDY (CARDIAC RESYNCHRONIZATION
IN COMBINATION WITH BETABLOCKER TREATMENT IN ADVANCED
CHRONIC HEART FAILURE)
Grosu Aurelia*** MD,
Michele Senni** MD,
Attilio Iacovoni*** MD,
Mauro Gori*** MD,
Francesco Cant*** MD,
Silvia Bisetti* MS,
Tiziana De Santo* MS,
Alessandro De Luca* MS,
Antonello Gavazzi*** MD,
prof. Aurel Grosu**
***Cardiovascular Department, Ospedali Papa Giovanni XXIII, Bergamo, Italy,
** Institute of Cardiology, Chisinau Moldova
*Medtronic Italy
Abstract
Cardiac resynchronization therapy (CRT), combined with optimal medical therapy (OMT), is an established treatment
for patients with advanced chronic heart failure (ACHF). In ACHF, carvedilol at the dose used in clinical trials reduces
morbidity and mortality. However, patients often cannot tolerate the drug at the targeted dosage. Aim of the CARIBE-HF
prospective observational study was to investigate the role of CRT in the implementation of carvedilol therapy in patients
with ACHF.
Methods: One hundred and 6 patients (aged 6512 [meansd] years) with ACHF were enrolled and treated with
OMT, in which carvedilol was titrated up to the maximal dose (phase 1). Subsequently, patients with left ventricular (LV)
ejection fraction < 35%, NYHA class III-IV and QRS interval 120 msec were assigned to CRT. Both CRT and NO-CRT
patients underwent long-term follow-up till 7 years (1193,98924 days), while efforts to up-titrate the carvedilol dose
were continued during the second phase (471310 days). Phase 1 was completed by 84 patients (79%), and 15 (18%)
underwent CRT. The mean carvedilol dose in the CRT group was 19.017.8 mg, against 32.719.1 mg in the remaining
69 patients (p=0.018). At the end of phase 2, CRT patients presented a signicantly greater variation of increasing in
the carvedilol dose than NO-CRT patients (+20.019.8 mg vs 0.320.5 mg; p=0.015), a greater NYHA class reduction
(-0.80.6 vs -0.20.7; p=0.011), and a greater increase in LV ejection fraction (+10.89 vs +3.16.1; p=0.018).
In conclusion, the data from the CARIBE study suggest that, in ACHF, CRT may be effective in enabling the target
dose of carvedilol to be reached. The signicant improvement seen in LV function was probably due to a synergistic effect
of CRT and carvedilol. During the extended follow-up (mean 1193,98924 days) the mean dosage of carvedilol in CRT
group was signicantly higher (p<0.02).
Key words: heart failure, beta-blockers, resynchronization therapy
Rezumat: Ar trebui majorat doza blocantelor dup terapia de resincronizare cardiac: rezultatele studiului
CARIBE-HF
Terapia de resincronizare cardiac (CRT), n asociere cu tratamentul optim medical (OMT), este recunoscut pentru
pacienii cu insucien cardiac cronic avansat (ACHF). n ACHF, carvedilolul la doza utilizat n studiile clinice
reduce morbiditatea i mortalitatea. Cu toate acestea, de multe ori pacienii nu pot tolera beta-blocantul, la doza int.
Scopul studiului CARIBE-HF observaional prospectiv a fost de a investiga rolul CRT n asocierea cu carvedilol la
pacienii cu ACHF.
Metod: 106 pacieni (cu vrsta de 65 12 [media SD] de ani), cu ACHF au fost nrolai i tratai cu OMT, care
a fost carvedilolul titrat la doza maxim (faza 1). Ulterior, pacienii cu fracia de ejecie (VS) <35%, clasa NYHA III-IV
i QRS interval de 120 m/sec au fost supui CRT. Ambele grupe de pacieni CRT i CRT-NO au fost urmrite pn
25 tiine Medicale
la 7 ani (1193,98 924 zile), n timp ce titrarea n sus a dozei de carvedilol au continuat n faza a doua (471 310 zile).
La faza I au fost inclui 84 de pacieni (79%), iar 15 (18%) au fost supuse CRT. Doza medie carvedilol n grupul CRT a
fost de 19.0 17.8 mg, versus 32.7 19.1 mg la ali 69 de pacieni (p = 0,018). La sfritul fazei 2, pacienii cu CRT au
prezentat o variaie semnicativ mai mare de cretere a dozei de carvedilol dect pacienii non-CRT (20.0 19.8 mg vs
-0.3 20.5 mg, p = 0,015), o reducere a NYHA clasa (- 0,8 0.6 vs -0.2 0.7, p = 0,011), precum i o cretere mai mare
a fraciei de ejecie VS (+10,8 9 vs 3.1 6.1, p = 0,018).
n concluzie, studiul CARIBE sugereaz c, n ACHF, CRT permite atingerea dozei int de carvedilol. mbuntire
semnicativ a funciei VS a fost, probabil, obinut prin efectul sinergic al CRT i carvedilolului. n timpul supravegherii
(medie 1193,98 924 zile) doza medie de carvedilol la pacienii cu CRT a fost semnicativ mai mare (p <0,02).
Cuvinte-cheie: insucien cardiac, beta-blocante, terapia de resincronizare
: :
GARIBE-HF
(CRT), (),
(ACHF). ACHF,
, . ,
. CARIB-HF CRT
ACHF.
: 106 ( 65 12 [ SD] ) ACHF
OMT, ( 1).
<35%, NYHA III-IV QRS >120 CRT.
non-CRT 7 (1193,98 924 ),
(471 310 ). 1 84 (79%), 15 (18%)
CRT. CRT 19,0 17,8 , 32,7 19,1 69
( = 0,018). 2, CRT ,
NO-CRT (20,0 19,8 -0,3 20,5 , = 0,015), NYHA
(-0,8 0,6 -0,2 0,7; = 0,011) (+10,8 9
3,1 6,1, = 0,018).
, CARIBE , ACHF, CRT
. , , -
CRT . ( 1193,98 924 )
CRT ( <0,02).
: , -,
Introduction
Beta-blocker therapy in heart failure (HF)
patients [1-7] produces an important hemodynamic
and clinical improvement, reducing mortality and
morbidity [5]. The benets of beta-blockers are at
least as great in patients with advanced HF as in those
with less severe disease.
However, in clinical practice physicians treating
patients with advanced chronic HF (ACHF) nd
it very difcult to reach the target dose of beta-
blockers used in clinical trials and recommended by
guidelines. Up-titration is most frequently limited by
the worsening of clinical signs of HF, bradycardia and
hypotension [8]. Cardiac resynchronization therapy
(CRT) has been proposed for the treatment of patients
with ACHF and mechanical dyssynchrony. Several
clinical trials have shown the benecial effect of CRT
on clinical symptoms, exercise capacity and quality of
life [9-17]. In the CARE-HF study [14], CRT reduces
all-cause mortality and HF-related hospitalization.
After successful implantation of the CRT device,
a signicant improvement in the hemodynamic
prole is obtained [14]. Furthermore, neurohormonal
activation is reduced, as shown by a fall in serum
levels of BNP [14]. The subsequent improvement in
HF symptoms, cardiac function and clinical stability
may enable beta-blocker therapy to be started and up-
titrated more successfully in patients with ACHF.
The aim of this prospective observational
study was to investigate the role of CRT in the
implementation of carvedilol therapy in patients with
ACHF and electromechanical delay. In addition,
the synergistic effect of CRT and carvedilol on left
ventricular (LV) function was evaluated.
Methods
The CARIBE-HF (CArdiac Resynchronization In
combination with BEtablocker treatment in advanced
chronic Heart Failure) is a prospective observational
Buletinul AM 26
study, which, from March 13, 2002 to December 22,
2003, enrolled 106 patients admitted to hospital or
examined in the outpatient clinic because of systolic
HF with a LV ejection fraction (LVEF) 35% , and in
NYHA functional class III or IV. Exclusion criteria
were age < 18 year or life expectancy < 1 year for
noncardiac conditions. The strategy adopted for the
study is reported in gure 1.
In the rst phase, optimal medical therapy (OMT)
was implemented according to the recommendations
of European Society of Cardiology guidelines,
especially attempting to achieve maximal tolerated
doses of beta-blockers [18]. At the end of this
phase, CRT was proposed for patients still in NYHA
functional class III or IV, with QRS interval 120
msec, and LVEF 35% (CRT group). Patients with
a QRS interval of 120 to 149 msec were required to
meet two of three additional criteria for dyssynchrony:
an aortic preejection delay of more than 140 msec,
an interventricular mechanical delay of more than 40
msec, or delayed activation of the posterolateral LV
wall. Patients without CRT indications were assigned
to the NO-CRT group. After assignment to one group
or the other, patients entered the second phase of the
study, during which all patients underwent a further
attempt to start or increase carvedilol up to the
maximum tolerated dose. At the end of each phase of
the study, clinical and vital status, hospitalization and
echocardiographic parameters of both groups were
assessed and compared with the baseline.
During enrolment and follow-up, all patients were
examined at the HF clinic; the echocardiographic
evaluation was performed at baseline with Acuson
Sequoia machine and during phase I and II with GE
VIVID 5 machine by 2 expert cardiologists and
reviewed by a third. During echocardiography, the
index of myocardial performance or TEI-index of left
and right ventricles were determined [19].
Patients with indication to CRT received a
Medronic InSync or InSyn III Device, which
provided atrial-based, biventricular stimulation by
means of standard right atrial (Capsure Medtronic)
and ventricular (Sprint Medtronic) leads. The LV lead
(Attain Medtronic) was implanted to pace the lateral
or postero-lateral LV wall transvenously.
An extended follow-up was carried out during
december 2009.
Statistical analysis
Continuous variables were represented as average
standard deviation, and categorical variables
as absolute and relative frequency. Continuous
distributions were compared by means of Students
T-test, and categorical variables by means of
2
or
Fishers Exact test, as appropriate. Comparisons
Figure 1. Study design
27 tiine Medicale
among baseline, phase 1 and phase 2 values were
performed by using the GLM method for repeated
measurements. A p value <0.05 was considered
statistically signicant. The SPSS 12.0 statistical
software was used for all analyses.
Results
The mean age of the patients, was 65 12 years,
and most of whom were men (75%). The clinical
characteristics of the population are reported in
Table 1.
The rst phase of the study lasted 163111 days;
at the end of this phase, a signicant increase in the
use of ACE-inhibitors or Angiotensin II Receptor
Blockers, diuretics, spironolactone and carvedilol was
recorded (Figure 2, p value < 0.001). The prevalence
of carvedilol administration was slightly higher in
comparison with ACE-inhibitors or Angiotensin
II Receptor Blockers (92% vs 80%) and this could
be explained by the intention-to treat strategy with
betablockers of the study.
During the rst phase, 22 patients (21%) dropped
out of the study because of: death in 9 cases (6
due to HF, 2 non-cardiovascular cause, 1 unknown
cause), coronary-artery bypass surgery in 2, heart
transplantation in one, Pacemaker implantation in
one, and low compliance in 9. The rst phase of the
study was completed by 84 patients (79%), 15 (18%)
patients received a CRT (CRT group), and 69 (82%)
patients received medical treatment only (NO-CRT
group). All 84 patients completed the second phase
Table 1
Clinical characteristics of the patients enrolled in the study
Gender
Males 80 pts
Female 26 pts
(75%)
(25%)
Age (years) 65 12 (range 31-87)
HF etiology Ischemic 60 pts
Idiopathic 39 pts
Hypertensive 3 pts
Other 4 pts
(56%)
(37%)
(3%)
(4%)
NYHA class III 82 pts
IV 24 pts
(77%)
(23%)
Months since rst HF diagnosis 46 67 (range 0-359)
Hospitalizations number (H) in the last 12 months
Length of stay (days)
No H 65 pts
1 H 30 pts
2 H 8 pts
3H 2 pts
4 H 1 pts
16 11
(61%)
(28%)
(8%)
(2%)
(1%)
(range 3 60)
BBB Left BBB 50 pts
Right BBB 4 pts
(47 %)
(4%)
QRS duration (msec) <120 34 pts
120-150 33 pts
>150 33 pts
PM 6 pts
(32%)
(31%)
(31%)
(6%)
HR (bpm)
SBP (mm Hg)
DBP (mm Hg)
81 15
113 18
75 11
LV EDD (mm)
LV ESD (mm)
LV EDV (ml)
LV ESV (ml)
LV EF (%)
MR (degree)
LVMP index
RVMP index
66 8
56 10
231 62
169 58
26 7
2.0 1.0
0.95 0.3
0.7 0.4
(BBB bundle branch block, PM Pacemaker, HR heart rate, SBP systolic blood pressure, DBP diastolic blood pressure, LV
EDD left ventricular end diastolic diameter, LV ESD left ventricular end systolic diameter, LV EDV left ventricular end diastolic
volume, LV ESV left ventricular end systolic volume, LV EF left ventricular ejection fraction, MR mitral regurgitation, LV MP
left ventricular myocardial performance, RVMP right ventricular myocardial performance, pts - patients)
Buletinul AM 28
of the study (471310 days). During this phase, 4
patients discontinued the carvedilol tratment, 1 in the
CRT group because of symptomatic hypotension, and
3 patients in the NO-CRT group (1 for asthma and 2
for symptomatic hypotension).
At the end on the phase 1 clinical characteristics
showed a lower systolic blood pressure and lower
dose of carvedilol in the CRT group than in the NO-
CRT group. Among 50 patients with left bundle
branch block and QRS duration 120 msec at the end
of phase 1, 35 (70%) were not considered for CRT
implantion due to improvement of functional NYHA
class (< II) in 20 and to a LVEF increase above 35%
in 15. In the CRT group the cause of the carvedilol
titration failure was blood pressure < 90 mm Hg in 7
(47%), clinical instability in 4 (26%), heart rate < 50
beat per minute in 1 (6%), and rst degree AV block
in 1 (6%). There is no difference between 2 groups at
the end of the second phase (Table 2). Comparison of
both groups at the end of the phase 1 and the phase 2
revealed that patients with indication to CRT therapy
had a lower LVEF and a higher performance index
that become almost equal at the end of the study
(Table 3).
The dissynchrony data in the CRT group
included: an aortic preejection delay 16027 msec,
an interventricular mechanical delay 5023 msec, as
well as delayed activation of the posterolateral LV
wall was present.
At the end of the phase 2 (471310 days)
Table 2
Clinical characteristics of the patients in the CRT and NO-CRT groups
Phase I Phase II
CRT
(15 pts)
NO CRT
(69pts)
P value
CRT
(15 pts)
NO CRT
(69pts)
P value
NYHA I (%) 0 20 40 33
II (%)
III (%)
53
47
60
20
0.045
47
13
52
15
n.s.
IV (%) 0 0 0 0
HF hospitalization in
previous year (%) 33 22
n.s.
20 22
n.s.
HR (bpm) 7411 6615 n.s. 718 7213 n.s.
SBP (mmHg) 10612 12420 <0.001 11315 11921 n.s.
DBP (mmHg) 697 7511 0.017 709 7211 n.s.
Carvedilol (%) 87% 91% n.s. 80% 87% n.s.
Carvedilol dose (mg) 19.0.17.8 32.719.4 0.027 39.021.8 32.421.9 n.s.
Figure 2. Therapy of the study patients before and after enrolment. (ACE-i - angiotensin-converting enzyme
inhibitors; ARBs - Angiotensin II receptor blockers, diuret diuretics, spiron Spironolattone, betabl beta-
blockers, amiod Amiodarone)
29 tiine Medicale
signicantly greater improvements were recorded in
the CRT group than in the NO-CRT group regarding
to both NYHA functional class (CRT -0.80.6 vs
NO-CRT -0.20.7, p value 0.011) and LV EF (CRT
+10.89.1 vs NO CRT +3.16.1, p value 0.018)
(Figures 3a, 3b).
The dose of carvedilol did not differ signicantly
between the groups at the baseline and at the end of
the second phase, while it was signicantly higher
in the NO-CRT group at the end of the rst phase
(p=0.027). In the CRT group the carvedilol dose was
signicantly higher after CRT than at the end of the
rst phase (39.021.8 vs 19.017.8 mg, p<0.0001),
while no signicant differences were found during
the same period in the NO-CRT (Figure 4). During
the extended follow-up (mean 1193,98924 days) the
mean carvedilol dosage was signicantly higher in
the CRT vs NO-CRT group (39,11 22,02 vs 24.83
21,11 mg/day; p = 0.02).
Discussions
In this prospective observational study
conducted in patients with ACHF, CRT allowed
better implementation of carvedilol therapy and
maintenance of high dose during long-term follow
up. In these patients CRT associated to OMT yielded
a signicant improvement in NYHA functional class
and LVEF. To date, at our knowledge, CARIBE-HF
is the only prospective study to demonstrate that CRT
can facilitate optimization of carvedilol treatment in
patients with ACHF. Moreover, one of the strenghts
of this study is related to the long-term follow-up
achieved.
A wide difference in the increase of the carvedilol
dose was seen over time; during the rst phase of the
study the dose was increased to a greater extent in
NO-CRT patients than in CRT patients. This could be
explained by the difference in clinical characteristics
between two groups; at the beginning of the study,
CRT patients had worse LV function and were more
clinically unstable (more hospitalizations during the
previous year, lower systolic blood pressure). These
clinical and functional differences may in part be due
to the presence of ventricular dyssynchrony. Indeed,
the literature shows that the temporal alteration of
Table 3
Echocardiographic characteristics of the patients in the CRT and NO-CRT Groups
Phase I Phase II
CRT
(15 pts)
NO CRT (69pts)
P
CRT
(15 pts)
NO CRT (69pts)
P value
LV EDD (mm) 6612 648 n.s. 6312 6310 n.s.
LV ESD (mm) 5710 5012 n.s. 5114 5310 n.s.
LV EDV (ml) 24083 20872 n.s. 21276 20674 n.s.
LV ESV (ml) 16765 14160 n.s. 14674 13360 n.s.
LV EF (%) 247 339 <0.001 3410 368 n.s
MR (degree) 2.21.2 1.50.7 n.s. 1.40.9 1.50.9 n.s.
LVMP index 1.10.4 0.70.3 0.008 0.80.4 0.70.3 n.s.
RVMP index
0.60.6 0.50.3
n.s.
0.60.3 0.50.2
n.s.
E/A
1.50.5 1.00.5
n.s.
1.10.4 0.90.4
n.s.
DT
209128 23497
n.s.
240107 25894
n.s.
Figure 3a. Variation in NYHA class from Phase I to
II in CRT and NO-CRT groups (p=0.011)
Figure 3b. Variation in left ventricular ejection frac-
tion from Phase I to II in CRT and NO-CRT groups
(p=0.018)
Buletinul AM 30
ventricular contraction can cause an increase in end
ventricular stress and favor the process of apoptosis
[20-21]. Moreover, unstable clinical conditions and
hypotension, as well as bradycardia and AV block,
typically represent a challenge in implementing
betablocker therapy. particularly in patients with
ACHF.
During the second phase of the study, when
ventricular dyssynchrony was treated by bi-ventricular
pacing, the carvedilol dose reached a signicantly
higher value, suggesting a positive effect of LV
synchrony.
Clinical trials on beta-blockers have shown that
inhibition of the beta-adrenergic system increases
survival and quality of life in patients with HF [1-3, 5].
Reaching the optimal dose of carvedilol is one of the
goals of medical therapy for HF. The MOCHA study
demonstrated that the carvedilol-induced increase in
LVEF is dose-dependent and is associated to better
survival [22]; for this reason, its use at the target dose
is strongly recommended by the international HF
guidelines [23].
There is evidence that lack to achieve optimal
medical therapy in HF is a major factor of
hospitalization for worsening HF. However, as
suggested by randomized clinical trials, only 52% of
HF patients reach the maximal dose of beta-blockers
[24]. The importance of achieving the optimal beta-
antagonist dose is also suggested by the results of the
two largest HF carvedilol studies: the Australia New
Zealand Heart Failure Study [25] and the US Carvedilol
Study [5]. In the former, carvedilol reduced mortality
by 26%, while in the latter mortality was reduced by
65% [25]. This marked difference in survival may be
explained by the different prevalence of patients who
failed to reach the target dose (only 56% of patients
in the Australia New Zealand Heart Failure study vs
85% in the US Carvedilol Study reached the target
dose of beta-blockers).
In the Copernicus study, conducted in NYHA class
III-IV HF patients [26], the target dose of carvedilol
was reached in 65% of the cases only, compared with
85% in the US Carvedilol Study (NYHA II-IV) [5];
the difference (2.7 mg) between the average doses
reached in the two studies was also signicant. These
data once again show that inhibition of the beta-
adrenergic system in ACHF is usually reached with
more difculties and at lower doses of drug.
Increasing pharmacological compliance and the
dose of carvedilol in HF patients at high mortality risk
could further increase the benets of beta-adrenergic
inhibition. Only one study regarding the effect of CRT
on beta-blocker therapy has been published [27]; in
this retrospective analysis of 52 HF patients, Aranda
et al. showed that 6 months after CRT the number
of patients on beta-blocker therapy increased from
36 to 44, and that their clinical symptoms improved
(NYHA functional class was reduced by 24%).
The use of an alternative therapy, such as
CRT, to improve LV performance might facilitate
pharmacological compliance with beta-blockers. In
the CARIBE study, CRT was thought to have enabled
the carvedilol dose to be increased through its
benecial clinical and functional effects. In patients
Figure 4. Variations in carvedilol dose in CRT (p<0.0001) and NO-CRT groups (ns) during the phase
I phase II study
31 tiine Medicale
with LV dyssynchrony and functional NYHA classes
III IV, CRT reduces hospitalization and mortality,
and improves quality of life. Indeed, during the second
phase of the study, CRT enabled the carvedilol dose to
be raised signicantly by 20 mg, while in the NO-CRT
group the dose was decreased by 0.3. Furthermore,
during the extended follow up the carvedilol mean
dosage in CRT group was signicantly higher. The
favorable clinical effects are probably due to a
synergistic effect of CRT and carvedilol.
Study limitations
As this study began in 2002, when the clinical
use of biventricular devices had just been started, a
limited number of patients were enrolled in the CRT
group. Some difculties arose regarding patient
compliance, and a few patients were lost at follow-
up. Despite the very long period of follow-up and the
positive results of the statistical analysis, the small
group of CRT patients precludes to reach denitive
conclusions.
In 2002 knowledge of dyssynchrony criteria was
limited and few studies involving tissue Doppler
analysis had been published; for this reason, we
assessed cardiac dyssynchrony according to the
criteria proposed by the CARE-HF trial [14]. There
was no statistical difference in heart rate (HR)
between the 2 groups at the end of the study; but
HR at rest is not as good an index of beta-adrenergic
antagonism as exercise HR, which is considered
more appropriate. Unfortunately, exercise HR was
not assessed in the CARIBE study, as the majority
of patients were unable to exercise because of
their ACHF. Natriuretic peptides plasma levels are
related with heart failure severity and in the CARE-
HF after CRT implantation were decreased, but their
determination was not routinely available when the
present study began.
Conclusion
In patients with ACHF and reduced systolic
function, it is difcult to reach the target dose of beta-
blockers, owing to hypotension or unstable clinical
conditions. If dyssynchrony criteria are present,
CRT may create favorable conditions, which allow
the doses of beta-blockers to be increased, thereby
improving the clinical status and outcome. The
results of the present prospective observational study,
which used in ACHF a strategy of combining CRT
and carvedilol, highlight a signicant improvement in
symptoms, reduction in functional class and increase
in LV contractility.
Conict of interest disclosure
S. Bisetti, T. De Santo, A. De Luca are employees
of Medtronic, Italy.
No other conict of interest exists.
References
CIBIS I.I. Investigators and Committees. The 1.
Cardiac Insufciency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a
randomised trail. Lancet, 1999; 353:9-13.
MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol 2.
CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL
Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure
(MERIT-HF). Lancet, 1999; 353:2001-7.
Waagstein, F., Bristow M.R., Swedberg K., 3.
Camerini F., Fowler M.B., Silver M.A., Gilbert E.M.,
Johnson M.R., Goss F.G., Hjalmarson A. Benecial effects
of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet,
1993; 342:1441-6.
CIBIS Investigator sand Committees. A 4.
randomized trail of beta-blockade in heart failure.
The Cardiac Insufciency Bisoprolol Study (CIBIS).
Circulation, 1994; 90:1765-73.
Packer M., Bristow.M.R, Cohn J.N., 5. Colucci W.S.,
Fowler M.B., Gilbert E.M., Shusterman N.H. The effect
of carvedilol on morbidity and mortality in patients with
chronic heart failure. N Engl J Med, 1996; 334:1349-55.
Colucci, W.S., Packer M., Bristow M.R., 6. Gilbert
E.M., Cohn J.N., Fowler M.B., Krueger S.K., Hershberger
R., Uretsky B.F., Bowers J.A., Sackner-Bernstein J.D.,
Young S.T., Holcslaw T.L., Lukas M.A. Carvedilol inhibits
clinical progression in patients with mild symptoms of
heart failure. Circulation, 1996; 94: 2800-6.
Bristow, M.R., Gilbert E.M., Abraham W.T., 7. Adams
K.F., Fowler M.B., Hershberger R.E., Kubo S.H., Narahara
KA., Ingersoll H., Krueger S., Young S., Shusterman N.
Carvedilol produces dose-related improvements in left
ventricular function and survival in subjects with chronic
heart failure. Circulation, 1996; 94: 2807-16.
Wilstrand J., H.A., Waagstein F., Fagerberg B., 8.
Goldstein S., Kjekshus J., Wedel H., MERIT-HF Study
Group. Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes
in patients with heart failure: analysis of the experience
in Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trail in
Chronic Heart Failure (MERIT-HF). J Am Coll Cardiol,
2002; 40:491-498.
Cazeau, S., Leclercq C., Lavergne T., 9. Walker
S., Varma C., Linde C., Garrigue S., Kappenberger L.,
Haywood G.A., Santini M., Bailleul C., Daubert J.C.
Multisite Stimulation in Cardiomyopathies (MUSTIC)
Study Investigators. Effects of multisite biventricular
pacing in patients with heart failure and intraventricular
conduction delay. N Engl J Med, 2001;344:873-80.
Auricchio, A., 10. Stellbrink C., Sack S., Block M.,
Vogt J., Bakker P., Huth C., Schndube F., Wolfhard U.,
Bcker D., Krahnefeld O., Kirkels H. Pacing Therapies
in Congestive Heart Failure (PATH-CHF) Study Group.
Long-term clinical effect of hemodynamically optimized
cardiac resynchronization therapy in patients with heart
failure and ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol,
2002;39(12):2026-33.
Abraham, W., Fisher W.G., Smith A.L., 11. Delurgio
D.B., Leon A.R, Loh E., Kocovic D.Z., Packer M., Clavell
A.L., Hayes D.L., Ellestad M., Trupp R.J., Underwood
J., Pickering F., Truex C., McAtee P., Messenger J.;
Buletinul AM 32
MIRACLE Study Group. Multicenter InSync Randomized
Clinical Evaluation, Cardiac resynchronization in chronic
heart failure. N Engl J Med, 2002;346:1845-53.
Young, J.B., 12. Abraham W.T., Smith A.L., Leon
A.R., Lieberman R., Wilkoff B., Canby R.C., Schroeder
J.S., Liem L.B., Hall S., Wheelan K. Multicenter InSync
ICD Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE ICD)
Trial Investigators. Combined cardiac resynchronization
and implantable cardioversion debrillation in advanced
chronic heart failure: the MIRACLE ICD Trial. JAMA,
2003;289(20):2685-94.
Bristow, M.R., Saxon L.A., Boehmer J., 13. Krueger
S., Kass D.A., De Marco T., Carson P., DiCarlo L., DeMets
D., White B.G., DeVries D.W., Feldman A.M. Comparison
of Medical Therapy, Pacing, and Debrillation in
Heart Failure (COMPANION) Investigators. Cardiac
resynchronization therapy with or without an implantable
debrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J
Med, 2004;350:2140-50.
Cleland, J.G., 14. Daubert J.C., Erdmann E.,
Freemantle N., Gras D., Kappenberger L., Tavazzi L.
Cardiac Resynchronization-Heart Failure (CARE-HF)
Study Investigators. The effect of cardiac resynchronization
on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med,
2005;352(15):1539-49.
Auricchio, A., Stellbrink C., Butter C., 15. Sack S.,
Vogt J., Misier A.R., Bcker D., Block M., Kirkels J.H.,
Kramer A., Huvelle E. Pacing Therapies in Congestive Heart
Failure II Study Group; Guidant Heart Failure Research
Group. Clinical efcacy of cardiac resynchronization
therapy using left ventricular pacing in heart failure patients
stratied by severity of ventricular conduction delay. J Am
Coll Cardiol, 2003;42:2109-16.
Lozano 16. I., Bocchiardo M., Achtelik M., Gaita
F., Trappe H.J., Daoud E., Hummel J., Duby C., Yong
P. VENTAK CHF/CONTAK CD Investigators Study
Group. Impact of biventricular pacing on mortality in a
randomized crossover study of patients with heart failure
and ventricular arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol,
2000;23:1711-2.
Leclercq, C. and J.C. Daubert. Cardiac 17.
resynchronization therapy is an important advance in the
management of congestive heart failure. J Cardiovasc
Electrophysiol, 2003;14(9 Suppl):S27-9.
Remme W. 18. J., Swedberg K., Task Force for the
Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of
the European Society of Cardiology, Guidelines for the
diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart
J, 2001;22:1527-60.
C. Tei, L.H. Lind, D.O.Hodge, K.R.Bailey, J.K.Oh, 19.
R.J.Rodeheffer, A.J.Tajik, and J.B. Seward. New index of
combined systolic and diastolic myocardial performance:
a simple and reproducible measure of cardiac function a
study in normal and dilated cardiomyopathy. Lancet 1995;
26(6):357-66.
C.J. Wiggers. The muscular reaction of the 20.
mammalian ventricle to articial surface stimuli. Am J
Physiol. 1925; 73:346-78.
C.L. Grines, T.M. Bashore, H. Boudoulas, S. 21.
Olson, P. Shafer, and C.F. Wooley. Functional abnormalities
in isolated left bundle branch block. The effect of
interventricular asynchrony. Circulation 1989; 79:845-53.
M.R. Bristow, E.M. Gilbert, W.T. Abraham, 22. Adams
K.F., Fowler M.B., Hershberger R.E., Kubo S.H., Narahara
K.A., Ingersoll H., Krueger S, Young S., Shusterman N.
Carvedilol produces dose-related improvements in left
ventricular function and survival in subjects with chronic
heart failure. Circulation, 1996;94:2807-16.
Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H., American 23.
College of Cardiology/American Heart Association Task
Force on practice guidelines. ACC/AHA 2005 guideline
update for the diagnosis and management of chronic heart
failure in adults. Circulation, 2005;Sep 20;112(12):e154-
235.
A. Gupta, WHW Tang, and J.B. Young. Patterns 24.
of beta blocker utilization in patients with chronic heart
failure: experience from a specialized outpatient heart
failure clinic. Am Heart J. 2004; 147:79-83.
Australia-New Zealand Heart Failure Research 25.
Collaboration Group. Randomised, placebo-controlled
trail of carvedilol in patients with congestive heart failure
due to ischaemic heart disease. Lancet 1997; 349:375-80.
H. Krum, E.B. Roecker, P. Mohacsi, 26. Rouleau
J.L., Tendera M., Coats A.J., Katus H.A., Fowler M.B.,
Packer M. Carvedilol Prospective Randomized Cumulative
Survival (COPERNICUS) Study Group. Effects of
initiating carvedilol in patients with severe chronic heart
failure: results from the COPERNICUS study. JAMA
2003; 289:712-718.
J.M.Jr. Aranda, G.W. Woo, J.B. Conti, R.S. 27.
Schoeld, C.R. Conti, and J.A. Hill. Use of cardiac
resynchronization therapy to optimize beta-blocker therapy
in patients with heart failure and prolonged QRS duration.
Am J Cardiol. 2005; 95(7):889- 91.
33 tiine Medicale
DISFUNCIA DIASTOLIC AL VENTRICULULUI DREPT LA PACIENII
CU BOALA PULMONAR OBSTRUCTIV CRONIC
Calenici Oleg dr. hab. med.
*
,
Carau Alexandru dr. hab. med.
*
,
Calenici Eugenia dr. hab. med.
**
,
Popescu Liuba dr. med
*
.
IMSP IC, Chisinau, Moldova
*
; Groupe Hospitalier du Havre, Franta
**

e-mail : liubapopes2@mail.ru
Rezumat
Studiul funciei ventriculului stng se a tot mai mult sub vizorul cardiologilor, dar rolul ventriculului drept n
dezvoltarea insucienei cardiace ca i n contextul altor patologii este subestimat. Prezena disfunciei sistolice a ventri-
culului stng n asociere cu disfuncia sistolic de ventricul drept agraveaz mai mult pronosticul pacienilor cu insu-
cien cardiac. Impactul disfunciei diastolice a ventriculului drept, alturi de ali factori predictivi ai pronosticului este
insucient.
Scopul studiului: estimarea funciei diastolice a ventriculului drept la pacienii cu boala pulmonar cronic obstruc-
tiv (BPOC).
Materiale i rezultate: studiul a cuprins 14 pacieni cu BPOC, 11 pacieni cu hipertensiune arterial esenial i 10
pacieni lotul-martor (fr maladie cardiovascular). Toi pacienii au fost supui examenului clinic i de laborator. A
fost aplicat tehnica ecocardiograa cu Doppler pulsatil i tisular a ventriculului drept. Parametrii funciei diastolice esti-
mai: creterea timpului de relaxare izovolumetric, scurtarea timpului de deceleraie a undei E comparativ cu lotul-mar-
tor (P<0,05), la fel i reducerea vitezei inelare diastolice tricuspidiene mediane (Ea) i creterea raportului (E/Ea). Modi-
crile parametrilor funciei diastolice a ventriculului drept sunt independeni de nivelul presional n artera pulmonar.
Concluzii: echocardiograa prin Doppler pulsatil i tisular sunt tehnici diagnostice abile n stabilirea disfunciei
VD. Determinarea precoce a indicilor disfunciei diastolice a VD la pacieni cu BPOC este necesar pn la apariia simp-
tomelor clinice de insucien cardiac.
Abstract: Diastolic dysfunction of right ventricule on patients with chronic obstructive pulmonary disease
For many years cardiologists were interested in studying of left ventricle function, only, and the role of the right
ventricle in heart failure and in other disease states has therefore been largely underestimated. The presence of left ven-
tricular systolic dysfunction and of its combination with right ventricular systolic dysfunction as known to signicantlly
worsen prognosis of patients with heart failure. However, the impact of right ventricular diastolic dysfunction with other
prognostic markers has not yet been systematically studied.
The aim of this study was the evaluation of right ventricular (RV) diastolic dysfunction on patients with chronic
obstructive pulmonary disease (COPD).
Methods and Results: the study included 14 consecutive patients with COPD, 11 patients with arterial systemic
hypertension and 10 - control group (without cardiovascular diseases). All patients underwent clinical and laboratory
examination, Doppler echocardiography and pulsed tissue Doppler of right ventricular tricuspid annulus. Tissue Doppler
showed prolongation of relaxation time and shortening of deceleration time in comparison with control group (P<0,05),
reduction of the peak early diastolic tricuspid annular velocity (Ea) and augmentation of ratio (E/Ea). Modication of
these indexes of RV diastolic dysfunction was independently of pulmonary arterial pressure levels.
Conclusions: the calculation of the right volumes and ejection fraction do not represent ideal methods for evaluating
right ventricle (RV) dysfunction. Doppler echocardiography and pulsed tissue Doppler imaging (TDI) velocities seem
to be the best methods used in the actual practice. The evaluation of the RV diastolic function at patients with COPD is
important because the presence of the RV insufciency has a reserved prognosis.
:

,
(),
. ()
. , ,
.

().
14 , 11
Buletinul AM 34
10 ( ).
, . -
. :

(P<0,05),
(a) /Ea.
.
: -
.

.
Introducere
Insuciena cardiac (IC) este incapacitatea ini-
mii de a asigura n condiii normale debitul sanguin
necesar cerinelor metabolice i funcionale ale dife-
ritelor organe. IC este cauza a 5% din internrile de
urgen n spital, este responsabil de 10% din paturi-
le ocupate i este rspunztoare de ~2% din cheltuie-
lile naionale de sntate, n special datorit costurilor
spitalizrilor. Mortalitatea general n caz de IC con-
stutuie circa 50% la 4 ani [6].
Dou mecanisme principale [9,10] stau la baza
apariiei IC.
1. Anomalia funciei de pomp, care este cunos-
cut sub numele de insucien cardiac sistolic, n
care se produce o diminuare a contractilitii mio-
cardice, avnd ca consecin dezvoltarea cardiome-
galiei. Diminuarea forei contractile a cordului tinde
s reduc volumul de ejectie al ventriculelor, cres-
cnd rezidul telesistolic (volum telesistolic crescut),
oblignd ventriculul s se dilate, pentru a menine
constant volumul telesistolic (fenomenul Franck-
Starling). Aceast dilataie nsoete o reducere a
distensibilitii n diastol, avnd drept consecin
o cretere a presiunii de umplere ventricular, a pre-
siunii atriului stng (AS) i n capilarele pulmonare
(semne congestive).
2. Anomalia funciei de umplere sau insucien-
a cardiac diastolic, se produce atunci cnd pentru
meninerea unui debit cardiac adecvat este necesar
o presiune medie n AS mai mare de 12 mmHg, ind
alterat capacitatea cordului de a se umple n diasto-
l. Aceast IC cu funcie sistolic prezervat (ICFEP)
este frecvent, 50% din pacieni peste 70 de ani sunt
internai pentru IC i au o functie sistolic relativ nor-
mal (fracia de ejectie a VS 45%). Rata ICFEP,
crete odat cu vrsta progresiv i dup 80 de ani de-
pete rata IC sistolice. Studiul Framingham a pre-
zentat c, 50% din pacienii cu IC au o funcie sistoli-
c prezervat, mortalitatea anual ind de 6,2%.
Practica clinic a demonstrat c cei mai muli pa-
cieni cu IC au dovezi pentru prezena disfunciei sis-
tolice, i diastolice n repaus sau n efort. Disfuncia
sistolic i diastolic au un rol major n dezvoltarea
IC i trebuie considerate ca entiti egale care nece-
sit investigarea i aplicarea tratamentului optim la
pacienii cu IC.
Ecocardiograa reprezint un element cheie n di-
agnosticul i evaluarea disfunciei sistolice i diasto-
lice a cordului. Deoarece, majoritatea trialurilor sunt
consacrate investigaiilor pacienilor cu cardiomega-
lie i fracie de ejecie (FE) redus, n prezent sunt
bine denitivate i descrise criteriile ecocardiogra-
ce a disfunciei sistolice i diastolice preponderent al
ventriculului stng (VS) [9, 10, 11].
Estimarea disfunciei VD, comparativ cu VS, este
dicil din cauza formei anatomice neregulate a VD,
complexitii n obinerea incidenei ecocardiogra-
ce oprimale, ce nu confer posibilitatea unor msu-
rri precise. n poda acestor obstacole, Burgess i
coautorii au evaluat importana prognostic a apre-
cierii funciei VD prin examenul ecocardiograc la
87 pacieni cu BPOC. Aceti autori au demonstrat c,
diametrul telediastolic al VD i velocitatea umplerii
diastolice tardive a VD sunt predictori independeni
de supravieuire la pacienii cu insucien pulmona-
r cronic [3].
Lund n consideraie c mecanismele ziopato-
logice n IC stnga i dreapta sunt similare, pentru
aprecierea disfunciei diastolice a VD pot evaluate
criteriile ecocardiograce utilizate pentru analiza dis-
functiei diastolice a VS. Calcularea volumului VD i
a fraciei de ejecie (FE) a VD nu mai sunt metode de
elecie, deoarece necesit timp ndelungat. Msurarea
micrii peretelui miocardic i a velocitilor trans-
valvulare la nivelul tractului de ntrare i de ejecie
a VD n modul M i velocitile msurate la exame-
nul Doppler tisular sunt metode cele mai obiective i
reproductibile (fezabile) i pot utilizate n practica
medical.
Deoarece disfuncia ventricular dreapt a fost
dovedit de a un predictor sensibil al toleranei la
efort i prognosticului pacienilor cu BPOC [1], para-
metrii funciei diastolice pot utilizai pentru evalua-
rea disfunciei i insucienei de VD.
35 tiine Medicale
Metode i materiale
n total au fost studiai 35 de pacieni. Lotul de
baza a inclus 14 pacieni cu BPOC, (vrsta medie 50
de ani, 11 brbai, 4 femei). Criteriile de includere au
constituit: ritmul sinusal, interval PR < 0,24 sec., FE
VS > 55%. Criteriile de excludere: valvulopatiile, hi-
pertensiuniea arterial (HTA), cardiomiopatiile ische-
mice i restrictive, diabetului zaharat, pericarditele,
blocul de ramur.
Lotul de referin a fost constituit din 11 pacieni (7
brbai i 4 femei), vrsta medie de 48 de ani cu HTA
gr. II-III, fr BPOC i patologie cardiac asociat.
Lotul-martor a fost constituit din 10 pacieni (7
brbai i 3 femei), vrsta medie de 46 de ani fr
maladii cardiace i pulmonare.
Tuturor pacienilor s-a efectuat ecocardiograa
(Echocardiograph Fillips 22u) i au fost msurai ur-
mtorii parametri ai uxului tricuspidian:
- viteza maxim a umplerii rapide a VD (unda
E);
- viteza maxim a contraciei atriale (unda A);
- raportul velocitilor E/A;
- timpul de decelerare al undei E (TDE);
- timpul de relaxare izovolumetric (TRIV).
Concomitent, au fost analizate presiunea sistolic
n artera pulmonar (PAPS), uxul pe venele hepatice
(S/D), velocitile diastolice la nivelul inelului tricus-
pidian (Ea i Aa) i indicatorul combinat al presiunei
de umplere a VD raportul (E/Ea).
Datele au fost prelucrate statistic folosind testul t
Student i coecientul de corelaie (pentru indicatorii
sus-mentionai).
Rezultatele obinute
n urma investigaiilor efectuate n ambele loturi
(de baz i referin) au fost depistate 2 tipuri de dis-
funcie diastolic a VD: tulburri de relaxare i de
complian (Tabelul 1).
Afectarea complianei a fost nregistrat numai la
10% din pacieni cu BPOC i la 18% - n lotul de
referin.
Analiza rezultatelor examinrii n dependen de
nozologie a demonstrat c semne de disfuncie dias-
tolic s-au nregistrat n ambele loturi (Tabelul 2).
Astfel, s-a demonstrat c n ambele loturi de paci-
eni s-au modicat statistic semnicativ, comparativ
cu lotul-martor, velocitatea maxim diastolic preco-
ce (unda E), timpul de deceleraie a undei E, timpul
de relaxare izovolumetric i, viteza inelar diastolic
tricuspidian median. Modicrile vitezei maxime
de contracie atrial (unda A) au fost nesemnicati-
ve. De menionat c, n lotul pacienilor cu BPOC,
modicarea TRIV a fost semnicativ mai evident
(p<0,01) comparativ cu lotul de referin (p<0,05).
Numai n lotul de baz s-au inregistrat statistic sem-
nicativ creterea raportului E/Ea i tendina spre
inversia undei S al uxului pe venele hepatice, fapt
care presupune creterea presiunii n atriul drept
> 10 mmHg.
Lund n consideraie c BPOC frecvent se aso-
ciaz cu hipertensiunea arterial pulmonar (HTAP)
s-a efectuat msurarea nivelului presiunii n artera
pulmonar la pacienii lotului de baz i corelat cu
parametrii disfunciei diastolice a VD. n poda fap-
tului c, presiunea sistolic medie n artera pulmonar
a fost mrit moderat - 431,7 mmHg, s-a demon-
strat prezena corelaiei inverse dar, semnicative, n-
tre HTAP i viteza maxim de umplere rapida al VD
(TDE, Ea) (r=-0,453, p<0,01). i o corelaie poziti-
Tabelul 1
Forme de disfuncie diastolic al VD prezente la pacienii cu BPOC i HTA
Parametrii
Valori normale
Lotul-martor
Tulburri de
relaxare
Tulburri de
complian
Flux tricuspidian:
Unda E
Unda A
E/A
TDE
50-70 cm/s.
<50 cm/s
E/A>1
200-250 ms
622 cm/s.
451,8 cm/s.
E/A>1
22036 ms.
466 cm/s.*
569 cm/s.*
E/A<1
27842 ms*
7210 cm/s.*
428 cm/s.
E/A>1.5
18433 ms.*
TRIV 60-80 ms. 722 ms. 923 ms 973 ms
Viteza inelar diastolic
tricuspidian:
Unda Ea
Unda Aa
Ea/Aa
>12 cm/s.
Aa< Ea
Ea/Aa>1
12,50,9 cm/s.
100,8 cm/s.
Ea/Aa>1
110,8 cm/s.
150, cm/s.*
Ea/Aa<1
9 0,7 cm/s.*
171 cm/s.*
Ea/Aa<<1
E/Ea 6 5 4* 8*
Fluxul venelor
hepatice (S/D) S/D>1 S/D>1 S/D>>1 S/D<1
Legend : *- p<0,05 comparativ cu lotul-martor
Buletinul AM 36
v s-a constatat ntre HTAP i TRIV, E/Ea (r=0,123,
p<0,01).
Aceste date sugereaz c disfuncia diastolic a
VD survine pn la debutul insucienei de VD, fapt
care n studiile precedente a fost explicat prin proce-
sele evolutive caracteristice numai pentru BPOC. n
studiul prezentat s-a demonstrat c, disfuncia diasto-
lic a VD este prezent i la pacienii cu BPOC i la
pacienii hipertensivi. Aceste date presupun c, dis-
funcia diastolic este unul din mecanismele declan-
rii IC de VD independent de etiologia patologiei
cardiace. n cazul HTA mecanismul ziopatologic
este secundar, asociat cu disfuncia sistolic i dias-
tolic a VS. La pacienii cu BPOC are caracter izolat
i posibil este un predictor al dezvoltrii insucienei
VD.
Discuii
Ecocardiograa Doppler este o metod rela-
tiv nou utilizat n evaluarea funciei miocardice.
Aceast metod este disponibil la majoritatea apa-
ratelor ultarsonograce moderne i poate s aduc
informaii utile despre micarea miocardic n timpul
ciclului cardiac. Evaluarea sistolic i diastolic a pe-
retelui liber al VD i a inelului valvular tricuspidian
prin metoda Doppler tisular se coreleaz cu hemodi-
namica i funcia cavitilor drepte i poate util n
detectarea precoce a disfunciei VD, ceea ce poate
avea un impact important asupra tratamentului i pro-
gnosticului. Spre deosebire de ecocardiograa tradi-
ional Doppler pulsatil, care detecteaz velocitile
nalte cu amplitudine joas, metoda Doppler tisular
(Tissue Doppler Imaging TDI) detecteaz velocit-
ile joase cu amplitudine nalt. Pentru a se exprima
velocitile tisulare sunt necesare dou alterri rela-
tive simple ale semnalului Doppler. Velocitile tisu-
lare pot exprimate prin examenul spectral pulsatil,
Doppler codicat color n modul M, bidimensional
2D sau semnal Doppler. Examenul Doppler tisular
este mai puin dependent de presarcin dect tehnica
tradiional Doppler pulsatil. Velocitile miocardice
ventriculare drepte sunt obinute n incidena apica-
l patru camere, iar copiile sunt obinute la nivelul
segmentelor inelului tricuspidian, bazale i medii ale
peretelui liber al VD [12]. Examenul Doppler tisular
pulsatil este o metod mai simpl i mai facil de uti-
lizat, cu o rezoluie nalt. Studiile recente au demon-
strat c echocardiograa prin Doppler tisular pulsatil
reprezint o metod diagnostic abil n stabilirea
disfunciei VD. Aceste studii, prin utilizarea ecogra-
ei Doppler tisular, au evaluat funcia diastolic a VD
la pacienii cu BPOC i HTAP comparat cu un lot-
martor. S-a efectuat ecograa bidimensional 2D i
s-au msurat parametrii prin Doppler tisular care pot
caracteriza disfuncia diastolic. Msurtorile con-
venionale ntre cele dou loturi au fost comparabile,
n timp ce parametrii obinui prin Doppler tisular ai
VD au fost diferii fa de lotul-martor. Velocitatea
maxim diastolic precoce (E) i sistolic maxim (S)
msurate n ax lung parasternal stng au fost mai mari
la pacienii cu BPOC i HTAP. TRIV msurat la apex,
zona medie i la inelul tricuspidian i TDE msurat
de la vrful VD apical 4 camere au fost de asemenea
semnicativ crescute la pacienii cu BPOC asocia-
te cu HTAP, concluzionndu-se c tehnica Doppler
tisular este o metod sensibil de diagnostic n eva-
luarea funciei diastolice a VD fa de ecocardiogra-
a convenional. Dar, TRIV, reprezint prarametrul
semnicativ n aprecierea disfunciei diastolice a VD
i important n estimarea presiunii crescute n artera
pulmonar [2,5].
Rezultatele prezentate de acest studiu au demon-
strat posibilitatea utilizrii tehnicii Doppler tisular
Tabelul 2
Modicrile indicilor disfunciei VD la pacienii cu BPOC i HTA
Parametrii Lotul-martor BPOC HTA
Flux tricuspidian:
Unda E
Unda A
E/A
TDE
622 cm/s.
451,8 cm/s.
E/A>1
22036 ms.
541,6 cm/s.*
491,9 cm/s.
E/A>1
16442 ms*
521,5 cm/s.*
512 cm/s.
E/A>1
18533 ms.*
TRIV 722 ms. 973 ms* 822,5 ms*
Viteza inelar diastolic
tricuspidian:
Unda Ea
Unda Aa
Ea/Aa
12,50,9 cm/s.
100,8 cm/s.
Ea/Aa>1
7 0,7 cm/s.*
111 cm/s.
Ea/Aa<1
9 0,8 cm/s.*
11,51 cm/s.
Ea/Aa<1
E/Ea 5 8* 6
Fluxul venelor
hepatice (S/D) S/D>1 S/D=1 S/D>1
Legenda : *- p<0,05 comparativ cu lotul-martor
37 tiine Medicale
pentru evaluarea disfunciei diastolice VD i la paci-
enii cu BPOC (cu presiunea pulmonar normal sau
moderat crescut). Concomitent cu TRIV, disfuncia
distolic a fost prezentat prin modicarea i a altor
indici: velocitatea maxim diastolic (unda E), timpul
de deceleraie a undei E (TDE), viteza inelar diasto-
lic tricuspidian median (unda Ea) i raportul E/Ea.
S-a demonstrat o corelare direct ntre aceti indici i
nivelul HTAP i presiunii intracavitare drepte, respec-
tiv. Lund n consideraie rezultatele studiilor anterioa-
re, care au dovedit lipsa disfunciei diastolice VD la o
mare parte de pacieni cu BPOC i HTAP i rezisten
vascular pulmonar (RVP) crescut, putem presupune
c mecanismul acestei disfuncii nu poate explicat
numai prin creterea presiunii pulmonare.
n prezent, sunt efectuate puine studii consacrate
descrierii proceselor ziopatologice ale declanrii IC
drepte. Ghio i coautorii au constatat c riscul morta-
litii pacienilor cu o fracie de ejecie VD <35% este
de 2 ori mai mare comparativ cu pacienii cu FE ps-
trat [9]. S-a demonstrat c FE VD este un predictor
de supravieuire mai nalt dect VO2. Totodat, dis-
funcia VD este dependent de presiunea de umplere
ventricular, nivelul HTAP, diametrul telesistolic i
telediastolic al VD, de disfuncia VS et cet. [8]. Dar,
toate aceste modicari au fost evaluate la pacieni cu
IC avansat i rolul disfunciei diastolice VD a fost
probabil subestimat. Putem presupune acest fapt, de-
oarece evaluarea pacienilor cu cardiomiopatie dilata-
tiv i infarct miocardic anterior rspndit a demon-
strat prezena diverselor forme de disfunctie sistolic
i distolic ale VS i VD. Concomitent, cu lotul de
pacieni cu disfuncie biventricular au fost depistai
pacieni cu predominarea disfunciei VS sau, cel mai
principal a VD. Examenul patomorfologic a demo-
strat c disfuncia VD a fost cauzat de procese si-
milare, care se petrec n VS: injuria cardiomiocitelor
i formarea de colagen [7]. Posibil, inierea acestor
procese a fost motivat de modicarea geometriei i
hemodinamicii VS i respectiv a VD. Studiile recen-
te au demonstrat o corelare direct ntre modicrile
indicilor hemodinamici ale VS i VD. La pacienii cu
BPOC coexistena disfunciei VS i VD lipsete. Dar,
lund n consideraie structura patomorfologic a cor-
dului, este posibil c mecanismele disfunciei izolate
a VD sunt identice cu acele ce se petrec la pacienii
cu alte patologii cardiace. n acest caz disfuncia di-
astolic a VD poate la fel de important n determi-
narea simptomelor i prognosticului IC ca i disfunc-
ia diastolic a VS. Evaluarea disfunciei diastolice a
VD cu ajutorul indicilor sus-menionai, elaborarea i
aplicarea tehnicilor noi [4] de apreciere a funciei VD
(speckle tracking, reuzonanei magnetice nucleare
etc.) va permite depistarea precoce a IC i respectiv
administrarea tratamentului optimal la pacienii cu
BPOC.
Concluzii
Rezultatele studiului prezent au demonstrat 1.
posibilitatea utilizrii parametrilor: TDE i TRIV
pentru evaluarea disfunciei diastolice a VD la paci-
enii cu BPOC.
Concomitent cu TDE i TRIV, disfuncia dis- 2.
tolic a fost exprimat prin modicarea i a altor in-
dici: velocitatea maxim diastolic (E), viteza inelar
diastolic tricuspidian median (Ea) i raportul lor
E/Ea.
Disfuncia diastolic a VD a fost depistat la 3.
pacieni cu BPOC i presiunea pulmonar moderat
crescut sau normal.
Lund n consideraie prognosticul nefast al 4.
IC de VD este necesar determinarea precoce a indi-
cilor disfunciei diastolice a VD la pacienii cu BPOC,
pn la apariia simptomelor clinice de insucien
cardiac.
Bibliograe
1. Bianchi M., Zuccarelli A., Castiglioni M G. Left and
right ventricular diastolic function in patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Eur. J. Echocardiography.
Abstracts Supplement, December 2003. S75.
2. Bossone E., Bodini B. D., Mazza A., Allegra L. Pul-
monary Arterial Hypertension the Key Role of Echocardi-
ography. Chest. 2005, May; 127(5)/ 1836-43.
3. Burgess M. I., Mogulkoc N., Bright-Thomas R.J.,
Bishop P., Egan J.J., Ray S.G. Comparison of echocardio-
graphic markers of RV function in determining prognosis
in chronic pulmonary disease. J. Am. Soc. Echocardiogra-
phy. 2002 (15). P. 6339.
4. Catalano O., Moro G., Mussida M., Antonaci S.,
Frascaroli M., Baldi M., Cobelli F. How much precise is
tricuspidal annular plane systolic excursion in assessing
RV systolic function? A comparison with the gold-stan-
dard cardiac magnetic resonance. Eur. J. Echocardiogra-
phy. Abstracts Supplement, December 2009.
5. Cicala1 S., Galderisi M., Caso P., Petrocelli A., et al.
Right Ventricular Diastolic Dysfunction in Arterial Syste-
mic Hypertension: Analysis by Pulsed Tissue Doppler. Eur.
J. Echocardiography. 2002(3). P.135142.
6. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of
acute and chronic heart failure. EJHF. 2008, p. 933989.
7. Gertsen M.A., Zuiko A.N. Cardiac function in pa-
tients with chronic obstructive pulmonary disease and co-
existent coronary heart disease. Eur. J. Echocardiography.
Abstracts Supplement, December 2008, S84.
8.Gialafos E., Rapti A., Kouranos V. et al. Detection
of right ventricular dysfunction by tissue Doppler imaging
in asymptomatic patients with pulmonary sarcoidosis. ERJ.
January 1. 2011. vol. 37.(1). P. 212-215.
9. Ghio Stefano, Tavazzi Luigi. Right ventricular dys-
function in advanced heart failure. Ital. Heart. J. 2005. 6
(10). P. 852-855.
Buletinul AM 38
10. Meluzin Jaroslav, Pinarova Lenka S., Hudea Petr.
et al. Combined right ventricular systolic and diastolic
dysfunction represents a strong determinant of poor pro-
gnosis in patients with symptomatic heart failure. Interna-
tional Journal of Cardiology. 2005 (105). P. 164173.
11. Meluzin Jaroslav, Pinarova Lenka S., Toman Iuri.
et al. Right ventricular dysfunction in chronic heart failure
patients. The European Journal of Heart Failure. 2005 (7).
P. 485 489.
12. Ruan Q., Nagueh S.F. Clinical application of tis-
sue Doppler imaging in patients with idiopathic pulmonary
hypertension. Chest 2007 (131). P. 395401.
ROLUL VRSTEI NAINTATE N DEZVOLTAREA ACCIDENTULUI
VASCULAR CEREBRAL ISCHEMIC LA PERSOANELE
CU FIBRILAIE ATRIAL
Diaconu Nadejda doctor n medicin,
IMSP Institutul de Cardiologie
nadeadiaconu@mail.ru, tel. 022256158
Rezumat
Scop: determinarea impactului vrstei n producerea accidentului vascular cerebral ischemic la pacienii cu bri-
laie atrial i studierea ratei administrrii tratamentului anticoagulant la vrstnicii cu FA.
Metode: Cercetarea retrospectiv a tuturor pacienilor cu AVC ischemic internai ntr-un spital clinic orenesc, pe
parcursul unui an.
Rezultate: Din 735 de pacieni cu AVC, FA a fost notat la 28,4% (206/735) bolnavi cu vrsta medie de 70,10,65
ani, majoritatea ind femei - 57,8% (119/206). Conform criteriului de vrst pacienii studiai au fost divizai n 3 grupuri.
Pacienii cu vrsta peste 75 de ani, au prezentat la internare mai des semne de leziune cerebral sever. Rata mortalitii
intraspitaliceti a crescut semnicativ odat cu vrsta, ind maximal la bolnavii cu FA ce au depit vrsta de 75 de ani
(48,3% lotul cu FA vs 26,3% lotul cu RS). Pacienii care au depit vrsta de 75 de ani au prezentat mai frecvent aa pato-
logii asociate ca HTA, CI, IM vechi, IC, DZ i FA, demonstrnd i o evoluie mai sever a acestora. La persoanele tinere,
pn la 65 de ani mai frecvent s-a apreciat prezena VR, iar stresul psihoemoional a avut o pondere nalt n declanarea
AVC. Pe parcursul spitalizrii i la supraveghere de durat persoanele cu vrsta avansat au avut cea mai mic rat de
prescriere a ACO.
Concluzii: Deci, vrsta > 65 de ani reprezint un factor de risc important n dezvoltarea i evoluia AVC att n
populaia general, ct i la subiecii cu FA, iar vrsta avansat rmne a un factor ce limiteaz prescrierea tratamentului
anticoagulant adecvat.
Cuvinte-cheie: brilaie atrial, accidente vasculare cerebrale ischemice, vrsta avansat, anticoagulante orale.
:

:
.
: ,
.
: 735 , 28,4% (206/735) ,
70,1 0,65 , - 57,8% (119/206).
3 . 75 ,
.
, , 75 (48,3% 26,3%
). 75 : , , , ,
, . 65 ,
, .
>75
.
: , > 65 ,
,
, .
: , , ,
.
39 tiine Medicale
Summary: The role of advanced age in development of ischemic stroke in persons with atrial brillation
The aim of the study was to determine the inuence of age in development of ischemic stroke in patients with atrial
brillation (AF) and to analyze the rate of anticoagulant treatment in elderly with AF.
Methods: Retrospective assessment of all ischemic stroke cases admitted during a year in a clinical municipal
hospital.
Results: The study included 735 patients with ischemic stroke, and AF was noted in 28.4% of them (206/735).
The cases with AF had a mean age of 70.10.65 years, majority being females-57.8% (119/206). The patients have been
separated into three groups according to age criterion. Patients aged 75 years presented more often on admission signs of
severe cerebral damage. The rate of in hospital mortality raised signicantly according to age, being the highest in patients
with AF age 75 years (48.3% in AF cases vs. 26.3% sinus rhythm cases). Patients with advanced age more than 75 years
old presented more often with concomitant disorders such as arterial hypertension, coronary heart disease, old myocardial
infarction, heart failure, and diabetes mellitus, having also a more severe evolution of them. In young persons before
65 years rheumatic valve disease was seen more often and stress had an imporatnt role in stroke development. During
admission and after discharge the elderly cases had the lowest rate of anticoagulant treatment.
Conclusions: Advanced age more tha 65 years is an important risk factor in stroke developement and evolution
both in general population and in subjects with atrial brillation and it remains an important factor limiting adequate
anticoagulation treatment.
Key words: atrial brillation, ischemic stroke, advanced age, oral anticoagulation.
Introducere
Fibrilaia atrial (FA) este una din cele mai co-
mune i clinic relevante tulburri de ritm cardiac
ntlnit la persoanele mai n vrst de 75 de ani i
este frecvent asociat cu complicaii cardiovasculare.
Prevalena FA estimat n populaia adult constituie
1-2% [1,2], ind n ascensiune n ultimii 50 de ani i
crete odat cu vrsta, de la <0,5% la 40-50 de ani,
pn la 5-15% la persoanele cu peste 80 de ani [1,2,3-
5]. Accidentele vasculare cerebrale ischemice (AVC)
reprezint complicaiile tromboembolice cele mai
frecvente i cele mai severe ale FA, datorit riscurilor
vitale i sechelelor neurologice adesea nerecuperabi-
le. Pacienii cu FA prezint un risc de cinci ori mai
mare de AVC comparativ cu persoanele fr tulburri
de ritm. Fibrilaia atrial comport un risc crescut de
AVC dezabilitant i crete riscul de deces cu cca 50
- 90%, chiar i dup corecia altor factori de risc car-
diovascular [6]. Deoarece incidena FA este n conti-
nue cretere, avnd n vedere mbtrnirea populaiei,
managementul FA devine esenial n prevenirea mor-
biditii i mortalitii asociat acesteia.
Un istoric de atac ischemic tranzitor (AIT) sau
accident vascular cerebral, hipertensiune arterial,
diabet zaharat, insucien cardiac, patologie vascu-
lar i sexul feminin, toate cresc riscul de accident
vascular cerebral la pacienii cu FA. Cu toate acestea,
vrsta rmne un factor de risc important. Conform
datelor din studiul Framingham riscul de AVC atribu-
it FA este n cretere n funcie de vrst (de la 1,5%
n 50 - la 59 de ani la 23,5% la 80 - la 89 de ani) [7].
Important este nu doar faptul c persoanele vrstnice
mai frecvent suport AVC ischemice, dar i ceea c
supravieuitorii AVC au consecine zice, psihologice
i sociale mai severe. Pacienii dup 75 de ani au o
mortalitate intraspitaliceasc mai nalt i o rat mai
mic de recuperare la distan dup AVC.
Metaanaliza a 5 trialuri clinice care au studiat pre-
venirea AVC n FA a demonstrat c warfarina descrete
riscul stroke-ului cu 62% comparativ cu placebo i cu
32% comparativ cu aspirina. Efectele protectoare ale
warfarinei sunt chiar mai pronunate la pacienii vrst-
nici, n special la cei cu factori de risc tromboembolici
suplimentari. Datele cumulate din studiile clinice ran-
domizate indic c pentru pacienii cu vrsta depit
de 75 de ani, warfarina scade rata anual de AVC de la
3,5% la 1,7% pentru cei fr factori de risc adiionali.
Pe cnd la cei cu cel puin un factor de risc asociat, rata
de accident vascular cerebral scade de la 8,1% la 1,2%
- o reducere uimitoare de 85% [8]. n ciuda beneci-
ilor cunoscute ale ACO la vrstnici, studiile continue
s demonstreze c warfarina este insucient folosit la
pacienii cu risc tromboembolic nalt.
n acest context ne-am propus ca scop determi-
narea impactului vrstei n producerea accidentului
vascular cerebral ischemic la pacienii cu brilaie
atrial i studierea ratei administrrii tratamentului
anticoagulant la vrstnicii cu FA.
Material i metode: Au fost studiai retrospec-
tiv toi pacienii cu AVC ischemic i AIT (nr.735),
internai n spitalul SF. TREIME din or. Chiinu,
pe parcursul anului 2004. La prima etap de cerceta-
re, detaliile despre pacieni au fost obinute din ele
medicale de observaii. Diagnosticul de AVC ische-
mic a fost prestabilit de medicii neurologi, pe cnd
ECG au fost evaluate de medicul cardiolog. Pacienii
au fost supravegheai n mediu 14,20,74 luni. Infor-
maia ulterioar, la supraveghere, a fost obinut prin
Buletinul AM 40
examinare activ n Institutul de Cardiologie; pentru
bolnavii imobili - la domiciliu, ind completat din
discuii cu medicii de familie.
n funcie de ritmul cardiac apreciat, persoanele
nrolate au fost divizate n 2 loturi: lot I cu FA i
lot II cu RS. Conform criteriului de vrst pacienii
studiai au fost divizai n 3 grupuri: grupul I cu vrsta
<65 de ani 39,3% (289 pacieni), grupul II cu vrsta
65-74 de ani - 42,2% (310 pacieni) i grupul III- 75
de ani 18,5% (136 pacieni), iar bolnavii din loturile
I i II n 3 subgrupuri: subgrupul I cu vrsta <65 ani
- 23,8% (49 pacieni), subgrupul II cu vrsta 65-75
de ani - 47,1% (97 pacieni) i subgrupul III- 75
de ani -29,1% (60 bolnavi) pentru lotul cu FA i
subgrupul A cu vrsta <65 de ani 45,4% (240 pa-
cieni), subgrupul B cu vrsta 65-75 de ani - 40,3%
(213 pacieni) i subgrupul C- 75 de ani -14,4% (76
bolnavi) pentru lotul cu RS.
Rezultate: Vrsta medie a pacienilor inclui n
studiu a fost de 65,90,39 ani i a variat de la 34 pn
la 91 de ani. Rata bolnavilor cu vrsta cuprins ntre
65 i 74 de ani a prevalat printre bolnavii cu AVC i
FA, pe cnd cei care n-au depit 65 de ani, majori-
tatea au fost n RS. O pondere mai mare a femeilor
s-a apreciat att n subgrupul II i III, ct i n B i .
Durata spitalizrii a fost similar n toate grupele.
Pacienii cu vrsta peste 75 de ani, au prezentat
la internare mai des semne de leziune cerebral seve-
r. Severitatea leziunilor a fost determinat de o stare
general mai grav, manifestat prin afectarea mai
profund a strii de contiin, abilitii de a merge,
a vorbi i dereglarea deglutiiei. Rata mortalitii in-
traspitaliceti a crescut semnicativ odat cu vrsta n
ambele loturi, ind maximal la bolnavii cu FA ce au
depit vrsta de 75 de ani (48,3% lotul I vs 26,3% lo-
tul II) (tabelul 2). Diferene semnicative observm i
n structura AVC: pacienii n vrsta 75 ani mai frec-
vent au dezvoltat AVC ischemic constituit i lacunar,
pe cnd pacienii <65 de ani au dezvoltat mai frecvent
AVC minor i AIT. Factorii ce au predispus dezvolta-
rea AVC au prezentat unele particulariti: tinerii au
menionat mai des dezvoltarea ictusului pe fundal de
stres psihoemoional (14,4% vs 2,2%, <0,01 lot ge-
neral i 12,3% vs 0, p<0,05 lot I). La bolnavii care au
depit 75 de ani evenimentele tromboembolice s-au
produs preponderent pe fundal de criz hipertensiv
Tabelul 1
Caracteristica general a pacienilor cu AVC divizai dup vrst
Parametrii
Pacieni cu AVC, n=735 Pacieni cu AVC i FA (lot I), n=206
Grup I
<65 ani
n= 289 (%)
Grup II
65-74 ani
n= 310(%)
Grup III
75 ani
n=136(%)
Subgrup I
<65 ani
n=49(%)
Subgrup II
65-74 ani
n=97(%)
Subgrup III
75 ani
n=60(%)
Brbai 163 (56,4) 122 (39,3) 48 (35,3)*** 25 (51) 38 (39,2) 24 (40)
Femei 126 (43,6) 188 (60,7) 88 (64,7)*** 24 (49) 59 (60,8) 36 (60)
Vrsta, ani 55,20,4 69,60,2 80,20,3*** 57,30,8 70,10,3 80,50,5***
Zile spitalizare 9,10,2 9,70,3 8,50,4 9,40,9 9,20,5 8,20,7
Legend *- p<0,05, **- p<0,01, ***- p<0,001
Tabelul 2
Caracteristica leziunilor cerebrale la bolnavii cu AVC n funcie de vrst
Parametrii
Pacieni cu AVC i FA (lotul I), n=206 Pacieni cu AVC i RS (lotul II), n=529
Subgrup I
<65 ani
n=49,(%)
Subgrup II
65-74 ani
n=97,(%)
Subgrup III
75 ani
n=60,(%)
Subgrup A
<65 ani
n=240,(%)
Subgrup B
65-74 ani
n= 213,(%)
Subgrup C
75 ani
n=76,(%)
Coma 10,2 4,1 8,3 1,8 3,3 7,9
Decit motor
Plegie
91,9
20,4
87,6
26,8
98,3*
40
87,8
9,1
86,7
13,9
94,7***
27,6
Sindrom bulbar 6,1 15,5 18,3 10,0 11,3 14,5
Dereglri afazice
Afazie profund, mixt
65,3
22,4
70,1
23,7
68,3
35
21,7
3,4
24
6,1
25
15,8**
Transform. hemoragic
Autopsie
TC
0
4,1
13
5,1
14,3
5
37,5
3,7
30,8
5,6
5,9*
5,3
Deces n spital 11,1 27,8 48,3*** 7,9 14,6 26,3***
Legend *- p<0,05, **- p<0,01, ***- p<0,001
41 tiine Medicale
(45% vs 56,5%, <0,01 lot general) i paroxism de
FA, diferenele ind semnicative n ambele lo-
turi.
Vrsta avansat este un factor de risc tromboem-
bolic desinestttor, care, ns, presupune i prezena
unor patologii cronice. Impactul bolilor somatice n
dezvoltarea afeciunilor neurologice este important,
rolul primordial ind atribuit afeciunilor cardiovas-
culare. Astfel, s-a observat c rata bolilor cardiovas-
culare la pacienii care au suportat AVC acut a cres-
cut odat cu vrsta (88,9% grup I vs 100% grup III,
p<0,001). Caracteristica comorbiditilor la bolnavii
cu AVC este prezentat n tabelul 3.
S-a observat c rata tulburrilor de ritm crete cu
ecare decad de vrst, ind semnicativ mai nalt
la bolnavii mai mari de 75 de ani (16,9% grupul I
vs 31,3% grupul II vs 44,1% grupul III, p<0,001), n
toate formele de manifestare a FA.
Hipertensiunea arterial s-a evideniat mai frec-
vent la pacienii mai vrstnici de 65 de ani, din ambele
loturi. Totodat s-a evideniat i o evoluie mai sever
a HTA la aceste categorii de pacieni: (HTA grad III
36,3% - gr. I vs 51,5% - gr. III, <0,001). Menionm
c valorile TAS la internare au fost semnicativ mai
mari la pacienii cu FA, de 65 ani (173,23,8 mmHg
vs 158,35,4 mmHg, <0,05).
Prezena CI s-a apreciat mai frecvent la pacienii
peste 65 de ani, n special la cei cu FA. S-a evideniat
c AP cu evoluie mai sever (CF III), la fel ca i IMA
s-a determinat la o rat mai mare de pacieni cu vrsta
peste 65 de ani, dar n special la cei mai mari de 75 de
ani cu FA, iar IM vechi la persoanele din grupul III.
Valvulopatia reumatismal a fost caracteristic
pacienilor mai tineri de 65 de ani, n special celor cu
disritmii (22,5% vs 6,7%, <0,001).
Insuciena cardiac de diferit grad (NYHA) a
crescut evident odat cu avansarea vrstei bolnavilor,
ajungnd la 100% n subgrupul III de pacieni. Merit
de menionat, c i severitatea IC (gr. III-IV), a fost
evident mai mare la pacienii cu vrsta 75 de ani, din
loturile I i II (36,7% lot I i 18,4% lot II). La circa
29% pacieni cu AVC s-a stabilit diagnosticul conco-
mitent de DZ, cu o prezen maximal la bolnavii de
65-75 de ani (35,8% gr. II vs 24,1% gr. I, p<0,05) din
lotul general de studiu.
Circa o treime din pacienii inclui n studiu au
suportat n antecedente evenimente tromboembolice
cerebrale sau periferice. AIT au fost relativ mai frec-
Tabelul 3
Caracteristica comorbiditilor la bolnavii cu AVC i FA n dependen de vrst
Parametrii
Pacieni cu AVC, n=735 Pacieni cu AVC i FA (lot I), n=206
Grup I
<65 ani
n= 289, (%)
Grup II
65-74 ani
n= 310, (%)
Grup III
75 ani
n=136, (%)
Subgrup I
<65 ani
n=49, (%)
Subgrup II
65-74 ani
n=97, (%)
Subgrup III
75 ani
n=60, (%)
Patologia CV 257 (88,9) 302 (97,4) 136 (100)*** 48 (97,9) 97 (100) 60 (100)
HTA
Grad I
Grad II
Grad III
240 (83)
32 (11,1)
103 (35,6)
105 (36,3)
284 (91,6)
14 (4,5)
124 (40)
146 (47,1)
132 (97,1)***
6 (4,4)
56 (41,2)
70 (51,5)
37 (75,5)
4 (8,2)
16 (32,6)
17 (34,7)
86 (88,7)
7 (7,3)
33 (34)
46 (47,4)
58 (96,7)*
2 (3,3)
22 (36,7)
34 (56,7)
TAS la
internare
171,42,2 1761,8 1742,7 158,35,4 171,93,3 173,23,8*
TAD la
internare
97,11,0 97,30,8 95,21,2 92,12,5 96,11,6 951,7
CI:
AP c.f. II
AP c.f. III
IMA
106 (36,7):
96 (33,2)
7 (2,4)
3 (1,1)
190 (61,3)
155 (50)
29 (9,4)
6 (1,9)
108 (79,4)***
79 (58,1)
26 (19,1)
3 (2,2)
34 (69,4)
32 (65,4)
1 (2)
1 (2)
79 (81,5)
65 (64)
12 (12,4)
2 (2,1)
56 (93,3)**
39 (65)
15 (25)
2 (3,3)
+IM vechi 30 (10,4) 49 (15,8) 31 (22,8)** 9 (18,4) 20 (20,6) 19 (31,7)
VR 17 (5,9) 6 (1,9) 5 (3,7)* 11 (22,5) 4 (4,1) 4 (6,7)***
IC (NYHA):
II
III
IV
139 (48,1)
116 (40,1)
21 (7,3)
2 ( 0,7)
228 (73,5)
190 (61,3)
33 (10,5)
5 (1,7)
119 (87,5)***
83 (61)
35 (25,8)
1 (0,7)
44 (89,8)
32 (65,3)
11 (22,5)
1 (2)
94 (96)
71 (73,2)
19 (19,7)
4 (4,1)
60 (100)*
38 (63,3)
21 (35)
1 (1,7)
DZ 70 (24,1) 111 (35,8) 42 (30,9)* 13 (26,5) 27 (27,8) 20 (33,3)
FA
FA cronic
FA paroxist.
Fl. atrial
49 (16,9)
33 (11,4)
11 ( 3,8)
5 (1,7)
97 (31,3)
73 (23,5)
21 (6,8)
3 (1)
60 (44,1)***
39 (28,7)
18 (13,2)
3 (2,2)
33 (67,3)
11 (22,5)
5 (10,2)
73 (75,3)
21 (21,6)
3 (3,1)
39 (65)
18 (30)
3 (5)
Legend *- p<0,05, **- p<0,01, ***- p<0,001
Buletinul AM 42
vent la tineri (<65 ani), iar AVC constituite i embo-
liile periferice la vrstnici ( 75 ani). Durata medie
dintre accidente a fost de 27,25,5 luni, ind semni-
cativ mai scurt la vrstnicii de 65-75 de ani cu FA
(17,73,9 vs 39,211,07 luni, p<0,05). Important este
faptul, c peste o lun dup primul AVC, cca 20,2%
bolnavi n vrst >65 ani, din lotul cu RS i 39,4%
bolnavi cu tulburri de ritm au suportat urmtorul
eveniment tromboembolic, iar peste un an AVC re-
petat s-a dezvoltat la mai mult de 77,8% din lotul pa-
cienilor cu FA i 57,1% vrstnici (75 ani) din lotul
bolnavilor n RS .
S-au evideniat particulariti importante a ris-
cului de AVC la bolnavii cu FA, n funcie de vrst
(gura 1).
S-a observat c n grupul bolnavilor mai tineri de
65 de ani au fost mai muli pacieni cu risc mic i
moderat de tromboembolism comparativ cu grupul
III de vrst, pe cnd pacienii care au depit 75 de
ani, toi au fost n grupul de risc tromboembolic nalt
(CHADS
2
2).
Tratamentul aplicat n staionar. Pe parcursul
spitalizrii 23,8% bolnavi din lotul general i 42,7%
pacieni cu FA au primit heparin, ind indicat mai
frecvent vrstnicilor de peste 75 de ani. Aspirin au
primit mai mult de 50% bolnavi din ambele loturi,
similar n toate categoriile de vrst. Pe cnd ACO au
administrat doar 5 persoane, dintre care 4 cu FA, 3 din
ei avnd vrsta pn la 65 de ani. Remedii antiaritmi-
ce au fost prescrise la 58% bolnavi cu FA, similar n
toate vrstele.
Discuii: Vrsta reprezint un factor de risc trom-
boembolic important, deoarece este bine stabilit c
AVC la pacienii cu FA crete odat cu avansarea n
vrst de la 0,5% pe an la subiecii tineri cu FA idi-
opatic, contra la 12% anual la pacienii vrstnici cu
mai muli factori de risc asociai [9].
Efectul cumulativ al mbtrnirii asupra sistemu-
lui cardiovascular i natura progresiv a factorilor de
risc pentru ictus, pe o perioad ndelungat de timp,
cresc substanial riscul de AVC. n majoritatea sche-
melor de straticare a riscului tromboembolic la bol-
navii cu FA vrsta > de 75 ani reprezint un factor de
risc major pentru dezvoltarea AVC. De notat, c spre
deosebire de IC, cardiopatie ischemic i HTA, care
au un impact mai mic dependent de vrst, FA pre-
zint o rat n cretere odat cu avansarea n vrst.
Estimrile riscului atribuit dezvluie c cca un sfert
din AVC la cei vrstnici (80 ani) sunt datorate FA
[10,6].
Scderea capacitii de relaxare a ventriculelor
cauzat de brozarea miocardului conduce la lrgirea
atriilor, ce predispune spre dezvoltarea FA i formarea
trombilor. Dereglarea funciei contractile a miocardu-
lui VS contribuie la agravarea insucienei cerebrale.
Totodat, scderea perfuziei cerebrale, hipoxia cere-
bral conduc la dereglarea mecanismelor reglatoare,
preponderent a funciei sistemului cardiovascular.
Dereglrile de ritm conduc la tulburarea circulaiei
cerebrale, dar totodat, prezena la aceti bolnavi a
tulburrilor funcionrii structurilor suprasegmentale
nrutesc evoluia afeciunilor cardiace.
Creterea ratei AVC n FA odat cu naintarea n
vrst poate explicat prin mai multe particulariti
legate de vrst. FA poate induce starea de hipercoa-
gulabilitate, care depinde de durata aritmiei [11]. La
vrstnici FA mai rapid conduce la mrirea dimensiu-
nilor AS, scade contractilitatea i viteza de circulaie
n auriculul AS, mai des se determin prezena Echo
contrastului spontan, care reprezint nite etape de
formare a trombusului [12]. Mai mult ca att, vrsta
este un factor de risc pentru ateroscleroz, inclusiv
de dezvoltare a ateroamelor n arcul aortei, care pot
cauze a AVC independent de FA. n aa mod i AVC,
i FA sunt patologii ale vrstei, ce reect procesul de
mbtrnire.
Vrsta avansat este un factor de risc tromboem-
bolic de sine stttor i contribuie, totodat la progre-
sarea diferitor patologii [13]. Importana patologiei
somatice n dezvoltarea bolilor neurologice nu pre-
zint dubii, rolul primordial ind atribuit afeciunilor
cardiovasculare, fapt demonstrat i n studiul nostru.
La vrstnici AVC repetate, dezvoltate la intervale
scurte, se ntmpl destul de rar, mult mai des (17-
0
20
40
60
80
100
<65 ani 65-74 ani >75 ani
7,9 6,4
0
34,2
30,1
0
57,9
63,5
100
risc mic
risc moderat
risc inalt
Fig. 1. Riscul de AVC (conform CHADS
2
) n funcie de vrst
p >0,001
nalt
43 tiine Medicale
20%) recurenele de AVC se dezvolt peste civa ani
de la primul eveniment. Cercetarea noastr contrazice
aceste date: durata medie dintre accidente a fost sem-
nicativ mai scurt la vrstnicii de 65-75 de ani cu
FA, dect la bolnavii mai tineri de 65 de ani (17,73,9
vs 39,211,07 luni, p<0,05). Important este faptul, c
peste o lun dup primul AVC cca 22,2% bolnavi 75
ani cu FA au suportat un eveniment tromboembolic
repetat, iar peste un an recurena s-a dezvoltat la mai
mult de 77,8% din vrstnici (75 ani) din lotul paci-
enilor cu FA.
Hobbs F. i colab. n studiul lor au artat c rata
stroke-ului crete treptat odat cu vrsta la ambele
sexe, dar este mai mare la brbai dect la femei n
grupul de vrst 65-74 de ani, similar la 75-84 de ani,
i mai mare la femei comparativ cu brbaii n grupul
celor mai n vrst [13]. Pe cnd n studiul nostru rata
AVC a predominat la brbai pn la 65 de ani, iar la
femei dup 66 de ani (46,2% vs 63,9%, <0,001).
n baza extraselor, a fost analizat similar i tra-
tamentul antitrombotic recomandat la externare.
Dintre pacienii aai n risc nalt ca urmare a supor-
trii AVC (scor CHADS
2
2) doar 4 (1,9%) bolnavi
au primit recomandarea de a iniia tratamentul cu
ACO, iar 47,1% pacieni din acelai grup au con-
tinuat tratamentul cu aspirin, care nu corespunde
cu medicaia recomandat de ghid i astfel nu poate
prentmpina dezvoltarea repetat a evenimentelor
tromboembolice majore. A fost dezamgitor faptul,
c straticarea riscului de AVC nu a fost un factor
predictiv pentru cliniciti n alegerea tratamentului
cu warfarin.
Nencrederea aparent n tratamentul cu warfa-
rin la pacienii cu FA poate parial explicat prin
ngrijorarea exagerat de riscul sngerrii i subes-
timarea riscului de AVC. Alt motiv este c ghidul
pentru managementul pacienilor cu FA, care era n
vigoare n 2004 prezenta relativ alte indicaii pentru
anticoagulare. n esen, lipsa cunotinelor despre
recomandrile terapiei antitrombotice pot parial ex-
plica de ce pacienii tratai n seciile neurologice au
avut mai puine anse de a primi ACO, n comparaie
cu pacienii din seciile de cardiologie. Totui, exist
posibilitatea unor subestimri n numrul real al pa-
cienilor cu contraindicaii pentru anticoagulare.
Din cauza dicultilor de monitorizare sau din
cauza riscului hemoragic nalt, bolnavii deseori refu-
z administrarea warfarinei. Aceste refuzuri rareori
au fost documentate n ele medicale studiate, ind
gsite doar la 12% pacieni. Medicii, de asemenea,
pot retrai n a ncepe tratamentul cu warfarin, din
cauza timpului pierdut pentru a-l face pe pacient s
neleag de ce i cum trebuie primit acest preparat.
Unii profesioniti au chiar ndoieli despre aplicarea
sfaturilor din ghiduri, n practica lor de zi cu zi.
Acest studiu susine faptul c, factorii de risc im-
portani pentru AVC tromboembolic nu sporesc sub-
stanial posibilitatea tratrii cu warfarin. S-a eviden-
iat faptul c, pacienii de vrst naintat, n special
cei >de 75 de ani, femeile i bolnavii cu forma inter-
mitent a FA au avut o rat mai redus de adminis-
trare a tratamentului cu warfarin, chiar i n absena
contraindicaiilor. Acest fapt a fost, probabil, inu-
enat de meninerea unor reguli clinice (neactuale),
conform crora tratamentul cu warfarin pe parcursul
vieii se termin la vrsta de 75 de ani, FA paroxistic
comport un risc tromboembolic mai mic, iar femeile
prezint un risc mai nalt de sngerare. Printre cei cu
cele mai bune anse de a primi ACO, au fost pacienii
cu valvulopatii i proteze valvulare, ct i pacienii
care n perioada dintre dou examinri au fost spita-
lizai n seciile de cardiologie. Rezistena medicilor
n iniierea ACO la pacienii vrstnici este n general
considerat a legat cu un risc mai mare de com-
plicaii hemoragice. Dar este cunoscut faptul c inci-
dena hemoragiilor cerebrale crete cu vrsta, chiar i
la persoanele care nu utilizeaz ACO. Posibil, riscul
crescut de hemoragie intracranian la senili poate
cauzat nu de administrarea ACO, dar de modicri
ziologice a procesului coagulrii la vrstnici [14].
Concluzii: Astfel, printre bolnavii cu AVC acut
au predominat persoanele mai n vrst de 65 de ani,
aproape dou treimi din ei ind de sex feminin. Paci-
enii care au depit vrsta de 75 de ani au prezentat
mai frecvent aa patologii asociate ca HTA, CI, IM
vechi, IC, DZ i FA, demonstrnd i o evoluie mai
sever a acestora (HTA grad III, AP de efort CF III,
IMA, IC III-IV NYHA). La persoanele tinere, pn
la 65 de ani mai frecvent s-a apreciat prezena VR,
iar stresul psihoemoional a avut o pondere nalt n
declanarea AVC. La bolnavii 75 ani, n special cu
FA, manifestrile clinice de ischemie cerebral au
fost mai severe, cu consecine mai grave i mortali-
tate intraspitaliceasc mai nalt (48,1%). Persoanele
cu vrsta avansat au avut cea mai mic rat de pre-
scriere a ACO.
Pacienii care se aau n vrst intermediar (65-
75 ani) prezentau, de asemenea, un risc tromboem-
bolic nalt prin prezena urmtorilor factori de risc:
sexul feminin, FA, HTA, CI, IC i DZ, iar pentru bol-
navi cu FA: CI, IC i durat scurt ntre evenimentele
tromboembolice.
Deci, vrsta > 65 ani reprezint un factor de risc
important n dezvoltarea i evoluia AVC att n popu-
laia general, ct i la subiecii cu FA.
Buletinul AM 44
Bibliograe
Rosamond W., Flegal K., Furie K., et al. 1. Ame-
rican Heart Association Statistics Committee and Stroke
Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statis-
tics-2008 update: a report from AHA Statistics Commit-
tee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008;
117: 25-146.
Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A. et al. 2. Preva-
lence of diagnosed atrial brillation in adults: national im-
plications for rhythm management and stroke prevention:
the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation
(ATRIA) Study. JAMA 2001,285:23702375.
Miyasaka Y. et al. 3. Secular trends in incidence of
AF in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and im-
plications on the projections for future prevalence. Circu-
lation, 2006,114:119125.
Heeringa J., van der Kuip D.A., Hofman A. et al. 4.
Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial brillati-
on: the Rotterdam study. Eur Heart J ,2006,27:949953.
Naccarelli G.V., Varker H., Lin J., Schulman K.L. 5.
Increasing prevalence of atrial bril lation and utter in the
United States. Am J Cardiol. 2009,104:15341539.
Benjamin E.J., Wolf P.A., DAgostino R.B. 6. Im-
pact of atrial brillation on the risk of death: The Framin-
gham Heart Study. Circ 1998; 98(10):946-52.
Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. 7. Atrial bril-
lation as an independent risk factor for stroke: the Framin-
gham Study. Stroke. 1991, 22:983988.
Atrial Fibrillation Investigators (AFI): 8. Risk fac-
tors for stroke and efca cy of antithrombic therapy in atri-
al brillation. Arch Intern Med 1994; 154:1449-57.
Hart R.G., Pearce L.A., McBride R. et al. Stroke 9.
Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Fac-
tors associated with ischemic stroke during aspirin therapy
in atrial brillation. Analysis of 2012 participants in the
SPAF I-III clinical trials. Stroke, 1999; 30:12239.
AHA/ASA Guideline. 10. Primary prevention of is-
chemic stroke. Circulation, 2006, 113: 873-923.
Conway D.S.G., Pearce L.A., Chin B.S.P. et 11.
al. Prognostic value of plasma von Willebrand factor and
soluble P-selectin as indices of endothelial damage and
platelet activation in 994 patients with nonvalvular atrial
brillation. Circulation (2003) 107: 3141-3145.
Halperin J.L., Hart R.G. 12. Atrial brillation and stro-
ke. Concepts and controversies. Stroke 2001, 32 :803-808.
Fitzmaurice D.A., Hobbs F.D., Jowett S. et al. 13.
Screening versus routine practice in detec tion of atrial -
brillation in patients aged 65 or over: cluster randomized
con trolled trial. BMJ, 2007: 335-383.
Brott T., Thalinger K., Hertzberg V. 14. Hypertension
as a risk factor for spontaneous intracerebral hemorrhage.
Stroke 1986; 17: 1078- 1083.
VALOAREA PREDICTIV A ANAMNESTICULUI N DIAGNOSTICAREA
SINCOPEI NEUROCARDIOGENE
Rducan Aurica doctor n medicin
IMSP Institutul de Cardiologie, Departamentul ,,Urgene cardiace i tulburri de ritm
oreanamd@yahoo.com, tel. 25-61-59
Rezumat
Sincopa neurocardiogen dei este cea mai frecvent form sincopal, este insucient cunoscut n practic.
Deseori diagnosticul acesteia poate sugerat de analiza minuioas a simptomatologiei clinice, fr a supune pacientul
unei multitudini de teste specice i costisitoare, care deseori nu furnizeaz informaie concludent pentru stabilirea
diagnosticului. Ne-am propus ca scop aprecierea valorii predictive a anamnesticului n stabilirea diagnosticului de sincop
neurocardiogen n baza criteriilor clinice ce s-au deosebit statistic semnicativ n urma analizei comparative a prezentrii
clinice la pacienii cu rezultat pozitiv i respectiv negativ la testul tilt (TT). n studiu au fost inclui 142 de pacieni (53
brbai, 89 femei) cu vrsta medie 40,01,3 ani, ce prezentau episoade sincopale i presincopale de genez neidenticat
sau sugestive neurocardiogene. Pacienii selectai au fost supui TT timp de 45 minute, la un unghi de 60 grade. Astfel,
din 142 de pacieni supui TT, 107 (75,4%) au manifestat un rspuns pozitiv alctuind lotul I, iar 35 de pacieni cu rspuns
negativ la test au format lotul II de studiu. S-a realizat analiza comparativ clinic a pacienilor ambelor loturi. Semnele
clinice ce s-au deosebit statistic semnicativ ntre loturi au fost: durata istoricului sincopal; prezena memoriei despre
sincop; debutul sincopal dup emoie; debutul sincopal dup ortostatism prelungit; prezena simptomaticii premonitorii;
senzaia de grea nainte de episodul sincopal; senzaia de amorire n extremiti nainte de episodul sincopal; afectri
vizuale nainte de episodul sincopal. n baza criteriilor clinice ce au deosebit statistic semnicativ loturile de studiu,
analiza discriminant a permis prognozarea diagnosticului de sincop neurocardiogen n 85,98% cazuri i respectiv lipsa
sa n 77,14% cazuri.
Cuvinte-cheie: sincopa neurocardiogen, valoarea predictiv a anamnesticului.
Summary: Correlations between head-up tilt test outcomes and the clinical characteristics of patients
The aim of the present study was to determine predictors of response to head-up tilt test (HUTT) in patients with
unexplained or suspected neurocardiogenic syncope or presyncope. The study group consisted of 142 patients (53 men,
45 tiine Medicale
89 women; mean age, 40.0 +/- 1,3 years) with unexplained or suspected neurocardiogenic syncope or presyncope. The
patients were tilted to a 60 degrees position for 45 minutes. HUTT was positive in 107 (75,4%) patients composing 1 group,
the second group comprised 35 patients with negative response at the test. The clinical features were compared between
patients with positive and negative HUTT. The predictors of positive response to HUTT were : length of syncopal history;
memory presence about syncope; syncope with stress, prolonged standing; presence of pre/postsyncopal symptoms;
nausea before syncope; visual distortion before a spell.
Key words: neurocardiogenic syncope, clinical characteristics, prediction of positive head-up tilt test.
:
-
. 142 (89 -
53 , 40.0 +/- 1,3 ) -
. (-), 60
e 45 ,
. O 107 (75,4%) , I . II
35 .
. C :
, , ,
, / ,
.
: e , , -
.
Introducere: Sincopa este un sindrom clinic pe
ct de frecvent ntlnit n practica clinic, pe att de
frustrant n evaluare diagnostic. Fiind cauzat de
numeroase condiii, inclusiv benigne cu autolimitare
i avnd o evoluie cronic, recurent, diferenierea
acesteia este deseori complicat.
Dei sincopa neurocardiogen este cea mai frec-
vent form clinic a acestei entiti diagnostice, este
insucient cunoscut n practic. Deseori diagnos-
ticul acesteia sau direcia evalurii ulterioare pot
sugerate de analiz minuioas a simptomatologiei,
datelor clinice integrate n istoricul acestei entiti,
obinute de la pacient, rude sau ali martori al epi-
sodului sincopal. Nu ntotdeauna o multitudine de
teste specice i costisitoare sunt indicate, ultimele
frecvent nefurniznd informaie concludent pentru
stabilirea diagnosticului. n practic, ns, pacienii
adeseori sunt supui unui ir de investigaii inutile,
la muli dintre ei diagnosticul rmnnd nestabilit.
Punndu-se accentul pe explorrile cauzelor cardiace
i circulaiei cerebrovasculare, adeseori sunt ignorate
testele ce relev tulburrile reglrii autonome a tensi-
unii arteriale drept cauz a sincopei.
Constatarea faptului, c aplicarea ,,agresiv a
unui ir de investigaii sosticate acestor pacieni nu
rezult n stabilirea cauzei n 17,5%-26% cazuri con-
form unor studii recente [1], lipsa unui standard ,,de
aur n diagnosticarea sincopelor neurocardiogene i
necesitatea de a reaciona prompt la acordarea ajuto-
rului acestor pacieni n seciile de urgen, a inu-
enat decizia de a iniia studii ce ar elabora metode
de diagnostic simple, bazate pe anamnesticul relativ
episodului sincopal.
Aceste studii promovate activ ncepnd cu
anii 2000 au ncercat s elaboreze criterii simple
de distingere a sincopei neurocardiogene de alte
cauze sincopale la pacienii fr patologie organic
cardiac, au investigat i comparat spectrul clinic al
sincopelor mediate neural, au cutat o relaie dintre
prezentarea clinic a sincopei mediate neural, vrst
i sex, factori ce ar prezice rspunsul pozitiv la testul
tilt (TT) [2,3,4,5,6].
Analiznd rezultatele controversate a acestor stu-
dii ne-am propus ca scop aprecierea valorii predictive
a anamnesticului n stabilirea diagnosticului de sinco-
p neurocardiogen n baza criteriilor clinice ce s-au
deosebit statistic semnicativ n urma analizei com-
parative a prezentrii clinice la pacienii cu rezultat
pozitiv i respectiv negativ la testul tilt (unicul instru-
ment diagnostic ce conrm geneza neurocardiogen
a sincopei la moment).
Materiale i metode: n studiu au fost inclui
142 pacieni (89 femei, 53 brbai) cu vrsta medie
40,01,3 ani, ce prezentau episoade sincopale i pre-
sincopale (minim 2 sincope sau multiple stri presin-
copale n ultumul an) de genez neidenticat sau
sugestive neurocardiogene. Sincopa s-a considerat de
cauz necunoscut atunci, cnd evaluarea diagnostic
standardizat, nu a scos n eviden cauza acesteia.
Examinarea iniial a inclus: anamnez complet,
examen clinic general, examen neurologic complet,
teste uzuale de laborator, determinarea presiunii arte-
Buletinul AM 46
riale n clino- i ortostatism, electrocardiograe stan-
dard n 12 derivaii, masajul sinusului carotidian bi-
lateral n poziie clino- i ortostatic, ecocardiograe
i Holter-monitoringul electrocardiograc diurn. Cu
diagnostic sugestiv neurocardiogen au fost etichetai
pacienii care nsumau criteriile clinice a acestei enti-
ti diagnostice n urma examinrilor iniiale. Anam-
nesticul, inclusiv referitor la episodul sincopal a fost
inclus ntr-o anchet completat la examinarea inii-
al a bolnavilor. Toi pacienii aveau ritm sinusal, i
complexul QRS normal.
Dup completarea acordului informat, pacienii
selectai n studiu au fost supui testului tilt, (n mo-
mentul efecturii testului nici un pacient nu era sub
tratament). Testul s-a efectuat dimineaa, pe nemn-
cate, ntr-o ncpere cu iluminaie redus, linitit.
Perioada de acomodare a constituit 30 min, exami-
natul ind culcat pe o mas de construcie special.
Pentru securitate toi participanii n studiu erau xai
cu centuri de siguran. Pe parcursul testului continuu
se monitorizau tensiunea arterial (TA), frecvena
contraciilor cardiace (FCC) i electrocardiograma
(ECG). Testul era ntrerupt la inducerea strii sin-
copale sau presincopale similare celor caracteristice
pacientului, scderea TA i/sau a FCC 30% de la
valoarea iniial sau la epuizarea duratei protocolului,
ce a constituit 45 minute. Analiza rspunsului pozitiv
la test s-a efectuat conform recomandrilor Societii
Europene a Cardiologilor (2004).
Protocolul TT a fost urmtorul: dup nregistra-
rea datelor iniiale, masa pe care a fost aezat pacien-
tul se nclina prin ridicarea extremitii cefalice (timp
de 10 secunde) pn la unghiul de 60 grade. Poziia
bolnavului i unghiul de nclinare pe parcursul testu-
lui rmneau constante. Testul s-a ntrerupt la atinge-
rea criteriilor de test pozitiv sau completarea duratei
protocolului ce a constituit 45 minute.
Astfel, din 142 pacieni supui TT, 107 (75,4%)
au manifestat un rspuns pozitiv alctuind lotul I, iar
35 pacieni cu rspuns negativ la test au format lotul
II de studiu. S-a realizat analiza comparativ clinic a
pacienilor ambelor loturi (tabelul 1).
Rezultate: Lotul I a fost constituit din 40 br-
bai (37,38%) i 67 femei (62,62%) cu vrsta medie
39,41,58 ani. Lotul II a inclus 13 brbai (37,14%)
i 22 femei (62,86%) cu vrsta medie 41,572,51 ani.
Att vrsta pacienilor, ct i sexul nu au variat statis-
tic semnicativ ntre loturi.
Pacienii care au manifestat rspuns pozitiv la
testul tilt au prezentat o recuren presincopal mult
mai nalt dect pacienii cu rspuns negativ la test
(4,760,43 I lot vs 1,890,21 II lot; p < 0,0001). Dei
statistic nesemnicativ, aceast tendin a fost pre-
zent i la parametrul recurenei sincopale (3,90,31
I lot vs 3,260,19 II lot; p>0,05). Vrsta debutului
sincopal nu s-a deosebit ntre loturi, reprezentnd
27,261,21 ani pentru I lot i 25,771,72 ani pentru
lotul II (p>0,05). La majoritatea pacienilor cu car-
diopatie ischemic testul tilt n-a rezultat n rspuns
pozitiv, ultimii ind repartizai cu precdere n lotul II
de studiu ( 0,93% I lot vs 8,57% lotul II, p<0,05), spre
deosebire de pacienii hipertensivi, repartizai omogen
n loturi (15,86% I lot vs 17,14 II lot, p >0,05). S-au
deosebit loturile i prin repartizarea patologiilor non-
cardiace asociate, ultimele ntlnindu-se mai frecvent
de asemenea n lotul II de studiu (25,71% vs 5,61%,
p<0.01). Dei statistic nesemnicativ, istoricul sinco-
pal la prini i cel familial de moarte subit a fost
prezentat mai frecvent de pacienii cu rspuns negativ
la testul tilt (17,14% vs 14,95; 11,43% vs 4,67%).
Durata istoricului sincopal, un parametru dia-
gnostic foarte important, s-a prezentat diferit n lo-
turile de studiu. Pacienii ce au avut rspuns pozitiv
la test au manifestat i o durat mai mare a anamne-
sticului sincopal i invers, majoritatea pacienilor cu
rspuns negativ la test au avut o durat mai mic a is-
toricului de sincop. Majoritatea subiecilor ambelor
loturi de studiu au indicat o durat a episodului sin-
Tabelul 1
Prezentarea clinic a pacienilor cu rspuns pozitiv i respectiv negativ la TT
Parametri
Lotul I Lotul II X
2
P
N % N %
Durata istoricului sincopal <1an 23 21,5 14 40 7.7 <0,05
<2ani 19 17,8 1 2,9
>4ani 65 60,8 20 57,1
Durata episodului sincopal <2min 104 97,2 32 91,4 2.2 ns
>5min 3 2,8 3 8,6
Paliditatea tegumentelor 104 97,2 33 94,3 0.7 Ns
Convulsii tonico-clonice 13 12,12 3 8,6 0.3 Ns
Prezena memoriei despre sincop 97 90,7 26 74,3 6.1 <0,05
Prezena traumatismelor 61 57 24 68,6 1,4 Ns
Legend: N-numrul pacienilor; Lotul I pacieni cu rspuns pozitiv la test; Lotul II pacieni cu rspuns negativ la test; Ns-
p>0,05
47 tiine Medicale
copal <2 minute. Paliditatea tegumentelor s-a dovedit
a un semn clinic cu evident precdere n ambele
loturi (97,2% I lot vs 94,3% II lot, p=0,42). Mai muli
pacieni cu rspuns pozitiv la testul tilt au prezentat
declanarea convulsiilor tonico-clonice dup cdere.
Statistic semnicativ s-au deosebit loturile prin ps-
trarea n memorie a episodului sincopal, ultima ind
prezentat mai frecvent de ctre pacienii primului lot
de studiu. Dac debutul sincopei n poziie clinostati-
c a fost mai mult caracteristic pentru lotul pacienilor
cu rspuns negativ la test, declanarea sincopei n or-
tostatism este un parametru diagnostic cu accent evi-
dent n ambele loturi (87,85% vs 88,57%, p=0,91).
Pacienii loturilor I i II de studiu au reuit s
aprecieze prezena de factori ce ar precipita sincopa
(80,4% I lot vs 82,9% II lot, p=0,7), debutul dup
emoii i ortostatism prelungit ind caracteristic
pacienilor cu rspuns pozitiv la testul tilt, deosebind
statistic semnicativ loturile.
Prezena i durata simptomaticii premonitorii sunt
alte semne diagnostice ce s-au manifestat diferit. Ast-
fel, majoritatea pacienilor lotului II de studiu nu pot
determina simptome clinice ce ar preceda debutul sin-
copei, iar cea mai scurt durat a acestei simptomatici
premonitorii este prezentat cu precdere n lotul I de
studiu. Afectrile vizuale i greaa sunt exemple de
simptome clinice premonitorii ce de asemenea s-au
deosebit statistic semnicativ ntre loturi, ntlnindu-
se mai frecvent la pacienii cu rspuns pozitiv la test,
spre deosebire de senzaia de amorire n extremiti
care a fost prezentat de majoritatea pacienilor lotu-
lui doi de studiu. Dac senzaia de cldur, transpira-
ia, cefaleea i palpitaiile au fost repartizate omogen
ntre loturi, durerea precordial n timpul declanrii
episodului sincopal a fost acuzat de mai muli paci-
eni cu rspuns negativ la test.
O alt deosebire statistic semnicativ ntre loturi
a reprezentat-o prezena i durata simptomaticii
clinice dup episodul sincopal. Astfel, majoritatea
pacienilor lotului II de studiu au determinat lipsa
simptomaticii clinice postsincopale, iar n caz de
prezen, durata acesteia a fost <5-10 minute. Pentru
bolnavii primului lot de studiu a fost mai uzual o
durat a simptomaticii postsincopale >5-10 minute.
Dac senzaia de grea s-a ntlnit mai frecvent n
lotul pacienilor cu rspuns negativ la test, senzaia
de cldur, slbiciune general, transpiraia, cefaleea
i palpitaiile au succedat episodul sincopal mai des
n primul lot de studiu.
n baza criteriilor clinice ce au deosebit statistic
semnicativ loturile de studiu (tabelul 1), analiza
discriminant a permis prognozarea unui rezultat
pozitiv la testul cu nclinare ortostatic i deci a genezei
neurocardiogene a sincopei n 85,98% cazuri (din 107
pacieni cu rspuns pozitiv la test) i respectiv a unui
rezultat negativ n 77,14% cazuri (din 35 bolnavi cu
rspuns negativ la test).
Semnele clinice reprezentate omogen, cu o rat
>80% n ambele loturi de studiu au fost: durata
episodului sincopal <2 min; paliditatea tegumentelor
n timpul sincopei; debutul sincopei n ortostatism.
n sumar:
1.Vrsta, componena gender i debutul sincopal
nu s-au deosebit statistic semnicativ ntre loturi.
Tabelul 1
Prezentarea clinic a pacienilor cu rspuns pozitiv i respectiv negativ la TT (continuare)
Debutul n clinostatism 4 3,7 3 8,6 1.3 Ns
Debutul n ortostatism 94 87,9 31 88,6 0.01 Ns
Factori precipitani
Prezena factorilor precipitani 86 80,4 29 82,9 0,1 Ns
Colectarea sngelui, alte intervenii medicale 31 28,9 12 34,3 0,4 Ns
Durere 11 10,3 5 14,3 0,4 Ns
Emoie 96 89,7 23 65,7 11,2 <0,01
Fric 19 17,7 8 22,9 0,4 Ns
Alcool 7 6,5 5 14,3 2,03 Ns
Ortostatism prelungit 41 38,3 7 20 4,0 <0,05
Expunere la temperatur ambiant nalt 48 44,9 20 57,1 1,6 Ns
Efort zic 9 8,4 5 14,3 1,02 Ns
Parametrii N % N %
Lotul I Lotul II X
2
P
Legend: N-numrul pacienilor; Lotul I pacieni cu rspuns pozitiv la test; Lotul II pacieni cu rspuns negativ la test; Ns-
p>0,05
Buletinul AM 48
2. Pacienii ce au manifestat rspuns pozitiv la
TT, dovedindu-se prezena mecanismului medierii
neurale n declanarea strii sincopale, au prezentat o
recuren sincopal i presincopal mai nalt.
3. Semnele clinice ce s-au deosebit statistic
semnicativ ntre loturi au fost: durata istoricului
sincopal; prezena memoriei despre sincop;
debutul sincopal dup emoie; debutul sincopal
dup ortostatism prelungit; prezena simptomaticii
premonitorii; senzaia de grea nainte de episodul
sincopal; senzaia de amorire n extremiti nainte de
episodul sincopal; afectri vizuale nainte de episodul
sincopal; prezena simptomaticii dup episodul
sincopal.
4. n baza criteriilor clinice ce au deosebit statistic
semnicativ loturile de studiu, analiza discriminant
a permis prognozarea diagnosticului de sincop
neurocardiogen n 85,98% cazuri i respectiv lipsa
sa n 77,14% cazuri.
Discuii: Lipsa unui criteriu diagnostic cert
n stabilirea genezei neurocardiogene a sincopei
a rezultat n ncercarea de a elabora metode de
diagnostic simple, bazate pe anamnesticul relativ
episodului sincopal.
Tabelul 1
Prezentarea clinic a pacienilor cu rspuns pozitiv i respectiv negativ la TT (continuare)
Simptomatica premonitorie
Prezena simptomaticii premonitorii <5sec 50 46,7 6 17,1 22,5 <0,001
>5sec 54 50,5 20 57,1
Lipsa simptomaticii premonitorii 3 2,8 9 25,7
Greaa 94 87,89 22 62,9 11 <0,01
Senzaie amorire extremiti 15 14 14 40 10,9 <0,01
Senzaie cldur 59 55,1 20 57,1 0,04 Ns
Transpiraie 42 39,3 15 42,9 0,1 Ns
Cefalee 34 31,8 12 34,3 0,08 Ns
Palpitaii 31 28,9 10 28,6 0,002 Ns
Parametrii N % N %
Lotul I Lotul II X
2
P
Legend: N-numrul pacienilor; Lotul I pacieni cu rspuns pozitiv la test; Lotul II pacieni cu rspuns negativ la test; Ns-
p>0,05
Tabelul 1
Prezentarea clinic a pacienilor cu rspuns pozitiv i respectiv negativ la TT (continuare)
Afectri vizuale 85 79,4 21 60 5,2 <0,05
Slbiciune general 51 47,7 21 60 1,6 Ns
Durere precordial 4 3,7 4 11,4 2,93 Ns
Simptomatica dup episodul sincopal
Prezena simptomaticii dup sincop <5-10min 33 30,8 22 62.9 28,5 <0,001
>5-10min 72 67,3 7 20
Lipsa simptomaticii dup sincop 2 1,9 6 17,1
Greaa 8 7,5 6 17,1 2,8 Ns
Senzaie de cldur 12 11,2 2 5,7 0,9 Ns
Transpiraie 29 27,1 4 11,4 3,6 Ns
Cefalee 60 56,1 17 48,6 0,6 Ns
Palpitaii 31 29 6 17,1 1,9 Ns
Slbiciune general 90 84,1 27 77,1 0,9 Ns
Parametrii N % N %
Lotul I Lotul II X
2
P
Legend: N-numrul pacienilor; Lotul I pacieni cu rspuns pozitiv la test; Lotul II pacieni cu rspuns negativ la test; Ns-
p>0,05
49 tiine Medicale
Un scop similar studiului nostru, de a compara
caracteristica clinic a pacienilor cu rezultat pozitiv
i respectiv negativ la TT pe un lot de 90 pacieni
cu sincope sugestive neurocardiogene i sincope
de genez neidenticat i l-au pus Emkanjoo Z. i
coaut. (2007) [2]. Aceti cercettori conchid c cea
mai mare valoare predictiv n aprecierea rezultatului
pozitiv la TT o are prezena simptomaticii premonitorii
(fr specicare clinic). Acest parametru diagnostic
este atestat i n studiul prezent, cu includerea mai
concret a unor semne clinice premonitorii, cum ar :
greaa, senzaia de amorire n extremiti, prezena
afectrilor vizuale. Un studiu similar realizat n 2001
de ctre Graham L. i coaut. a efectuat o caracteristic
clinic comparativ la 62 pacieni cu rezultat pozitiv
i respectiv 25 cu rezultat negativ la TT [3]. Ca i
n studiul prezent, loturile nu s-au deosebit statistic
semnicativ prin frecvena, durata episoadelor
sincopale i factorii precipitani, cu excepia prezenei
de comorbiditi, care au prevalat evident n lotul
II de studiu (pacieni cu rspuns negativ la test).
Aceiai diferen statistic semnicativ ntre loturi
(ca i n studiul prezent) o atest lipsa simptomaticii
premonitorii i postsincopale, ntlnite mai frecvent
la pacienii cu rspuns negativ la test. Mai mult,
afectarea vizual i senzaia de grea nainte de
episodul sincopal, semne clinice ce s-au deosebit
statistic semnicativ ntre loturi n studiul nostru sunt
prezente i n raportul prezentat de aceti cercettori.
Kazemi B. i coaut. (2006), ns, alturi de vrst,
apartenen gender i prezena patologiei organice
cardiace include i simptomatica premonitorie, ca
ind neinformative n prezicerea rspunsului pozitiv la
TT [7]. Au studiat prezena corelrii vrstei i sexului
cu rezultatul testului tilt Malgorzata L. i coaut. pe
un lot de 470 pacieni, determinnd similar studiului
nostru c rezultatul pozitiv la test nu depinde de aceti
parametri demograci [8].
Fabio Galetta i coaut. (2004), studiind inuena
vrstei asupra rezultatului TT pe un lot de 192 pacieni
cu vrsta medie 67,26,8 ani i 188 pacieni cu
vrsta medie 25,09,0 ani, au obinut o rat similar
a rspunsului pozitiv la test (85% pentru pacienii
vrstnici i 86% pentru cei de vrst tnr) [9].
De aceiai prere este Del Rosso A. i coaut. care
arm n rezultatul studiului efectuat pe 485 pacieni
cu sincope de genez neidenticat c analiza istori-
cului la vrstnici pentru a determina caracteristicile
clinice specice sincopei neurocardiogene are valoa-
re limitat, ca urmare a asemnrii simptomaticii cli-
nice la pacienii cu sincope mediate neural i cardiace
[10]. Oh J. i colab. arm, ns, c vrsta tnr i
prezena de traumatisme sunt predictori ai rspunsu-
lui pozitiv la test [4].
Debutul sincopei dup ortostatism prelungit,
semn diagnostic ce a deosebit statistic semnicativ
loturile cu rspuns pozitiv i respectiv negativ la
testul tilt n studiul prezent a fost considerat predictor
al rezultatului pozitiv la test alturi de prezena
simptomaticii presincopale i prezena traumatismelor
n studiul lui Guzman J i colab. pe 1211 pacieni cu
sincope [5].
Studierea prevalenei simptomaticii clinice pe un
lot de 235 pacieni cu sincope de genez neidenticat
de ctre Sheldon R. a determinat slbiciunea dup
sincop, ortostatismul prelungit ca factor precipitant
i paliditatea tegumentelor n timpul episodului
sincopal ca semne clinice cu cea mai nalt rat a
prevalenei [6], n studiul nostru mai adugndu-
se i durata sincopei <2 minute. Aceiai cercettori,
administrnd un chestionar detaliat la 418 pacieni
cu sincope de genez neidenticat, prin compararea
semnelor clinice la pacienii cu rezultat pozitiv la
TT i pacieni cu sincope de alt genez, au elaborat
un scor sincopal (folosind metodologii statistice
detaliate) ce s-a dovedit a avea o sensibilitate de 89%
i specicitate de 91%.
Nici unul din studiile prezentate mai sus nu s-au
referit la un simptom clinic cu evident prevalen n
lotul II de studiu senzaia de amorire n extremiti
(40,0% vs 14,0%, p <0,01).
n sumar, rezultatul studiului prezent, alturi de
cele prezentate mai sus, ar accentua o dat n plus
importana anamnesticului i a istoricului bolii n
diagnosticarea sincopelor de genez neidenticat.
Semnele clinice cu valoare predictiv n aprecierea
rezultatului pozitiv la TT ar putea folosite n evalu-
area diagnostic la pacienii fr patologie organic
cardiac, tineri, n seciile de urgen, pentru evita-
rea utilizrii inutile a metodelor instrumentale de di-
agnostic. Folosirea acestor teste de diagnostic simple,
necesit ns elaborarea unor studii largi, randomizate
cu vericarea lor practic i este important de meni-
onat c eciena lor este direct proporional cu cali-
tatea i complexitatea istoricului bolii.
Speculativ ar ncercarea de a analiza geneza
sincopelor la pacienii cu rezultat negativ la test
(pacienii lotului II de studiu). Putem doar specica c
acetia au avut o rat mai nalt a maladiilor cardiace
i noncardiace, mai muli dintre ei au prezentat att
istoric sincopal la prini, ct i istoric familial de
moarte subit, necesitnd o reevaluare diagnostic
ulterioar.
Concluzie: Criteriile clinice ce au deosebit
statistic semnicativ pacienii cu rspuns pozitiv i
respectiv negativ la testul tilt, au permis prognozarea
diagnosticului de sincop neurocardiogen n 85,98%
cazuri, conrmnd o dat n plus c cea mai veche i
simpl metod de diagnostic istoricul bolii nu i-a
perdut actualitatea.
Buletinul AM 50
Bibliograe
1. Ammirati F., Colivicchi F., Santini M. Diagnosing
syncope in clinical practice. Implementation of a simplied
diagnostic algorithm in a multicentre prospective trial-the
OESIL 2 study. Eur Heart J. , 2000; 21: 935-40.
2. Emkanjoo Z., Alizadeh A., Sadr-Ameli M. et
al. Correlation between results of head-up tilt test and
clinical features in patients with syncope or presyncope.
J Electrocardiol., 2006; 14: 57-70.
3. Graham L. and Kenny R. Clinical characteristics of
patients with vasovagal reactions presenting as unexplained
syncope. Europace, 2001; 3( 2): 141-146.
4. Oh J.H., Kim S., Kwon C., Hong P., Park E., Seo
D., Lee R. Predictors of positive head-up tilt test in patients
with suspected neurocardiogenic syncope or presyncope. ,
2003; 26: 593-8.
5. Guzman J., Tarride T., Thabane L., Lopez-Jaramillo
P., Morillo H. Clinical and autonomic predictors for
head-up tilt table test response in patients with suspected
vasovagal syncope. Clinical Electrophysiology, 2007; 45.
6. Sheldon R., Sarah R., Connolly S., Ritchie D.,
Koshman M., Frenneaux M. Diagnostic criteria for
vasovagal syncope based on a quantitative history.
European Heart Journal, 2006; 47: 241-5.
7. Kazemi B., Haghjoo M., Arya A. Predictors
of Response to the Head-Up Tilt Test in Patients with
Unexplained Syncope or Presyncope. Pacing and Clinical
Electrophysiology, 2006; 7: 846 851.
8. Magorzata L., Jan H. Goch. Clinical research Age
and gender as determinants of response to prolonged tilting
in patients with syncope. Arch Med Sci, 2008; 4: 5761.
9. Galetta F., Franzoni F., Femia F., Prattichizzo P. et
al., Responses to Tilt test in young and elderly patients
with syncope of unknown origin. Biomed Pharmacother.
2004; 8: 443-6.
10. Del Rosso A., Alboni P., Brignole M. Relation of
Clinical Presentation of Syncope to the Age of Patients.
Am J Cardiol., 2005; 96: 1431 1435.
OARE FUMATUL ESTE ASOCIAT CU SEVERITATEA FIBROZEI
HEPATICE N BOALA FICATULUI GRAS NONALCOOLIC?
Peltec Angela
1
doctor n tiine medicale,
Ivanov Victoria
2
doctor habilitat n tiine medicale, confereniar cercettor,
Pereteatco Alexandr
3
medic cardiolog,
Dumbrava

Vlada-Tatiana
1
doctor habilitat n tiine medicale, profesor universitar,
Popovici Mihail
2
doctor habilitat n tiine medicale, profesor universitar, academician al AM
1
Departamentul de Medicin Intern, Clinica de Gastroenterologie i Hepatologie,
USMF Nicolae Testemianu
2
Departamentul de Cardiologie Intervenional, Institutul de Cardiologie
3
Secia Cardiologie, Spitalul Feroviar Central, Chiinu, Republica Moldova
apeltec@yahoo.com, tel mob 79435493
Rezumat
Introducere: Efectul consumului de tutun n boala catului gras nonalcoolic (BFGN) este incomplet denit. Rolul
crucial al rezistenei la insulin n BFGN este bine recunoscut. Efectele directe ale fumatului asupra rezistenei la insulin
au fost demonstrate n studii cu probele orale i intravenoas pentru tolerana la glucoz.
Metode: n studiu au fost inclui 159 pacieni cu BFGN. Am folosit scorul ultrasonograc drept criteriu sugestiv
pentru diagnostic BFGN. Scorul de broz pentru BFGN a fost calculat pentru stadializarea brozei. Fibroza hepatic
avansat, a fost denit ca scor de broz pentru BFGN mai mare de 0,676.
Rezultate: Istoricul de fumat semnicativ ( 10 de pachete an) a fost raportat de 41 (25,8%) subieci. Diagnostic
de diabet zaharat a fost prezent la 46 (28,9%) pacieni. Fibroza hepatic avansat (BFGN scor 0,676) a fost prezent n
40 (25,2%) subieci. n analiza bivariat s-a observat c istoric semnicativ a fumatului a fost asociat cu scorul de broz
0,676 pentru BFGN, comparativ cu cei cu scorul de broz pentru BFGN mai puin de 0,676 (35% (14/40) vs 20,2%
(20/119), p <0,001).
Concluzii: n studiu a fost demonstrat o asociere important statistic ntre istoricul semnicativ a fumatului i
broza hepatic avansat.
Cuvinte-cheie: boala catului gras nonalcoolic, fumat, riscuri cardiovasculare
Summary: Is tobacco use associated with severity of hepatic brosis in nonalcoholic fatty liver disease?
Background: The effect of tobacco use in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is incompletely dened. The
crucial role of insulin resistance in NAFLD is well recognized. The direct effects of smoking on increasing of insulin
resistance have been demonstrated in studies with oral and intravenous glucose tolerance tests.
51 tiine Medicale
Methods: A total of 159 patients who had NAFLD were included in the study. We used ultrasound score as sug-
gestive criteria for NAFLD diagnosis. The NAFLD brosis score for prediction of severity of brosis was calculate for
stage of brosis. Advanced liver brosis was dened as the NAFLD brosis score greater than 0,676.
Results: Signicant smoking history of 10 pack-years was reported by 41 (25,8%) subjects. A diagnosis of DM
was present in 46 (28,9%) patients. Advanced liver brosis (NAFLD brosis score greater than 0,676) was present in
40 (25,2%) subjects. In bivariate analysis was observed that signicant history of smoking was associated with NAFLD
brosis score greater than 0,676 compared with those with NAFLD brosis score less than 0,676 (35% (14/40) vs. 20,2%
(20/119), p<0,001).
Conclusions: Our study was demonstrated a statistically signicant association between signicant smoking his-
tory and advanced liver brosis.
:
: () .
. -

.
: 159 . -
.
. 0,676.
: 10 41 (25,8%) .
46 (28,9%) . ( 0,676)
40 (25,2%) . , -
0,676 0,676 (35% (14/40)
20,2% (20/119), <0,001).
:
.
Introducere
O multitudine de factori sunt asociai cu prezena
patologiei cronice a catului. Majoritatea studiilor ce
au evaluat asocierea ntre broza hepatic i prezena
bolii catului gras nonalcoolic au fost predominant
direcionate pentru evaluarea caracteristicilor demo-
grace, msurrilor antropometrice, comorbiditilor
i datelor biochimice. n acest context, a fost obser-
vat c vrsta, obezitatea i diabetul zaharat tip 2 sunt
asociai cu severitatea brozei hepatice n steatoza
hepatic nonalcoolic [1]. Rolul crucial al insulino-
rezistenei este bine cunoscut [2]. Multe studii au de-
monstat asocierea ntre rezistena la insulin i severi-
tatea steatozei hepatice [3], prezena necroinamaiei
i brozei [4] n steatoza hepatic nonalcoolic. Efec-
tul direct al fumatului asupra activitii insulinei a fost
demonstrat n studiu cu testele de toleran la glucoz
(orale i intravenoase) [5] i cu tehnica de aplicare a
clampei euglicemice [6]. Mai mult dect att, studi-
ile epidemiologice au artat c fumatul reprezint un
factor de risc pentru intolerana la glucoz i diabet
zaharat [7] i o relaie de doz-rspuns poate aprea
ntre fumat i incidena diabetului [8]. n acelai timp,
a fost observat prezena asocierii ntre fumat i bro-
za hepatic avansat n cazul hepatitei cronice virale
tip C [9] i cirozei biliare primitive [10]. Prin urmare
scopul principal al studiului a fost evaluarea rolului
potenial al fumatului asupra severitii brozei eva-
luate prin Scorul Fibrozei pentru Boala Ficatului Gras
Nonalcoolic.
Pacieni i metode
Design-ul studiului i populatia studiat
Acest studiu a inclus analiza datelor colectate din
cadrul studiului multicentric efectuat de ctre Clini-
ca de Gastroenterologie i Hepatologie Spitalul Cli-
nic Republican, Institutul de Cardiologie i Clinica
de Cardiologie, Spitalul Central Feroviar. Informaia
colectat de la ecare subiect a inclus caracteristicile
demograce, msurri antropometrice, datele privind
fumatul, consumul de alcool, anamneza medical,
testele de laborator.
Diagnosticul steatozei hepatice nonalcoolice
Subiecii inclui n studiu nu au prezentat semne
de patologie hepatice de etiologie viral. Din studiu
au fost exclui cei care au consumat mai mult de 140
gr de alcool pe sptmn (pentru brbai) i mai mult
de 70 gr - pentru femei i cei la care a fost suspectat
patologia hepatic indus de alcool. n acest context,
i alte cauze ale patologiei hepatice au fost excluse
minuios. Boala catului gras nonalcoolic a fost de-
nit prin urmtoarele criterii: 1) prezena steatozei
hepatice la evaluarea ecograc, cu folosirea scorului
ecograc pentru steatoz [11]; 2) prezena consumu-
lui de alcool caracteristic pentru boala catului gras
nonacloolic; 3) excludera patologiei hepatice de alte
etiologii (hepatita viral, autoimun, drog indus, co-
lestatic sau metabolic).
Diagnosticul brozei hepatice
Scorul de broz pentru boala catului gras no-
nalcoolic ca predictor al severitii brozei a fost cal-
culat dup urmtoarea formul:
Buletinul AM 52
-1,675 + 0,037 x vrsta (ani) + 0,094 x indicele
masei corporeale (kg/m
2
) + 1,13 x alterarea nivelu-
lui de glicemie n a jeun*/diabet** (da=1, nu= 0) +
0,99 x ASAT/ALAT - 0,013 x numrul trombocite-
lor (x 10
9
/l) 0,66 x albumina seric (g/dl).
*Alterarea nivelul glicemiei n a jeun reprezint
nivelul glicemiei de la 5,6 pn la 6,9 mmol/l
**Diabet nivelul de glicemie mai mare de 7,0
mmol/l sau tratament cu preparate antidiabetice.
Fibroza hepatic avansat a fost denit ca scorul
brozei mai mare de 0,676.
Istoricul fumatului
Istoricul fumatului regular a fost denit ca fuma-
tul de mai mult de 400 igri (20 de pachete) n timpul
vieii pacientului sau cel puin o igar pe zi timp de
un an. Fumatul curent a fost denit ca prezen fuma-
tului regular i la momentul intervievrii raportatrea
fumatului n ecare zi sau cteva zile pe sptmn.
Volumul de igari fumate la momentul includerii n
studiu a fost quanticat n pachete-an (numrul de
pachete fumate pe zi multiplicate cu nr. de ani de fu-
mat). Pentru acest studiu istoricul de fumat semni-
cativ a fost denit ca istoric de consum de mai mult a
10 pachete-an. Informaia privind istoricul fumatului
a fost obinut prin intervierea direct a ecrui pa-
cient, utiliznd acest chestionar: 1. Dumneavoastr
fumai? Niciodat [1]; n trecut, dar acum nu [2]; Fu-
mez curent [3]; 2. Fumai regulat? NU (mai puin de
20 pachete n timpul vieii sau mai puin de o igar
pe zi timp de un an) 3. Ce vrst ai avut cnd ai n-
ceput s fumai regulat? 4. Ce vrst ai avut cnd ai
oprit ultima dat fumatul? NU (nu a oprit fumatul)
5. Cte igri fumai pe zi n mediu din momentul de
cnd fumai?
Alte variabile
Mai mult dect att, a fost analizat informaia
despre: vrst, sex, indicele masei corporale (IMC),
prezena diabetului zaharat. Privind folosirea alcoolu-
lui, pacienii cu istorii de consum de alcool mai mult
de ct moderat (mai mult de 140 g pentru brbai sau
mai mult de 70 g pentru femei pe sptmn) timp de
2 ani ce precedau screening-ul sau cu suspecia pato-
logiei hepatice induse de alcool au fost excluse din
analiz. n caz dac a fost raportat abstenena de al-
cool, istoricul folosirii alcoolului s e de la minim la
moderat bazndu-se pe criterii de legibitate. Aceast
deniie a fost preluat din consensul Ghidului Ame-
rican Nutriional, care denete consumul moderat de
alcool ca un consum nu mai mult de 2 buturi pe zi
pentru brbai i nu mai mult de o butur pe zi pentru
femei [12].
Analiza statistic
n analiza statistic s-au folosit date cros secio-
nale, obinute din vizita de baz a pacienilor inclui
n studiul prospectiv. Analiza bivariant a fost efec-
tuat pentru determinarea asociaiei ntre fumat i
ali factori de interes i severitatea scorului de bro-
z la pacientii cu boala catului gras nonalcoolic.
Testul T-student sau testele non parametrice au fost
folosite pentru compararea variabilelor categorice. n
analiz de regresie pas cu pas au fost incluse varia-
bile cu un potenial posibil de asociere cu prezena
brozei avansate. Nivelul de semnicaie de p=0,05
a fost aplicat pentru retenia i sustragerea variabi-
lilor respective. Pentru toat analiza statistic a fost
folosit programa Epi Info 2010. Rezultatele au fost
prezentate n tabele, cu varibile categorice prezentate
ca numr i procent i, variabile continu ca medie cu
diviai standart (DS).
Rezultate
Caracteristica pacienilor
Din 159 pacieni cu boala catului gras nonalco-
olic 70% au fost brbai. Vrsta medie a pacienilor
inclui n studiu a fost 47,75 9,5 ani. Toi pacienii
au raportat consumul de alcool de mai puin de 20 ml
pe zi. Isotricul de fumat semnicativ a fost raportat
la 41 (25,8%) subieci. Diabetului zaharat tip II a fost
prezent la 46 (25,2%) de pacieni din aceast cohor-
t. Fibroza hepatic avansat (scorul brotic al bolii
catului gras nonalcoolic mai mare de 0,676) a fost
prezent la 40 (25,2%) de pacieni (Tabelul 1).
Tabelul 1
Caracteristica pacienilor inclui n studiu
Nr(%) sau media DS
Sex masculin 109(70%)
Vrsta (ani) 47,75 9,5 ani
IMC(kg/m
2
) 34,26,4
Diabet zaharat tip 2 46 (25,2%)
Fumtori curent 15 (9,6%)
Istoric de 10 pachete -an 41 (25,8%)
Scorul de broz 0,67 40 (25,2%)
n analiza bivariant a fost observat c istoricul
de fumat semnicativ a fost asociat cu scorul de -
broz mai mare 0,676 n comparaie cu cei cu scorul
mai mic de 0,676 (35% 14/40 vs 20,2% (20/119),
p<0,001.
Discuii
Rezultatele acestui studiu au demonstrat asociaia
ntre fumat i severitatea scorului de broz hepati-
c n cazul BFGN. Zein et al [16] conrm prezena
acestei asociaii n cazul BFGN. Mecanismul exact
de brogenez provocat de fumat n aceste condiii
patologice nu este cunoscut i poate diferit n de-
penden de etiologia bolii hepatice. Au fost presu-
pui factori poteniali, ca de exemplu, augmentarea
citochinelor proinamatori n ciroza biliar primitiv,
sau inducia posibil a citochinelor factorului de cre-
53 tiine Medicale
tere endotelial vascular i a receptorilor lor, ce poate
inuena angiogeneza n hepatita C, provocnd pro-
gresia brozei.
Rolul insulinorezistenei i alterrii metabolismu-
lui lipidic, inuena stresului oxidativ i citochine-
lor proinfalmatorii n dezvoltarea bolii catului gras
nonalcoolic este bine cunoscut [13]. n boala catu-
lui gras nonalcoolic i ali factori, aa ca hipoxia cro-
nic provocat de fumat, pot juca un rol n progresia
brozei.
Insulinorezistena este asociat cu severitatea
steatozei hepatice [3] necroinamaiei [14] i bro-
zei [4] n boala catului gras nonalcoolic. n studiile
experimentale a fost artat c fumatul exercit efec-
tul direct asupra activitii insulinei. Mai multe dect
att, studiile epidemiologice sugereaz c fumatul
reprezint un factor de risc pentru dezvoltarea into-
leranei la glucoz i apariiei diabetului zaharat [7].
Un studiu recent cros-secionale a raportat c subiec-
ii fumtori cu boala catului gras nonalcooloci mai
frecvent dezvolt sindrom metabolic de ct cei care
nu fumeaz [15]. Zein et al. [16], evideniaz o in-
teraciune semnicativ ntre istoric de fumat de mai
mult de 10 pachete-an i diabet zaharat la un numr
de 1091 de subieci cu boala catului gras nonalco-
olic. n acelai studiu la pacienii cu diabet zaharat
(precum fumtori, aa i cei nefumtori) i la paci-
enii nondiabetici fumtori s-a evideniat o rat nal-
t de broze avansate (diagnosticate histopatologic).
Acest rezultat indic c fumatul poate exacerba boala
catului gras nonalcoolic, provocnd leziuni severe,
parial prin efectul insulinorezistenei. Acest studiu a
evideniat inuena fumatului n special la pacienii
nondiabetici cu boala catului gras nonalcoolic.
Studiile experimentale pe animale au artat c
alterarea metabolismului lipidic joac un rol n aso-
cierea ntre fumat i severitatea bolii catului gras
nonalcoolic. Agarwal et al. [17] arat c oaricii ce
au fost hrnii la diet, ce coninea multe grimi i
care au fost expuse la fumul de igar mai frecvent
dezvoltau steatoza hepatic dect cei care au fost nu-
mai pe diet gras. Stresul oxidativ este un mecanism
cunoscut al alterrii n boala catului gras nonalcoo-
lic [18]. Azzalini et al. [19], specic c la obolanii
obezi expunerea la fumul de igar provoac crete-
rea balonizrii hepatocitelor, inamaiei lobulare, ce
induce stimularea genelor implicai n brogenez
i creterea stresului oxidativ n comparaie cu o-
bolanii din grupa de control i cei neexpui la fumul
de igar. Hipoxia cronic poate inuena dezvolta-
rea brozei indus de fumat n cazul bolii catului
gras nonalcoolic. Fumatul este asociat cu hipoxia ce
poate augmenta bine cunoscuta sensibilitate a zonei
3 lobului hepatic pentru ischemie. Bailey et al. [20],
arat c expunerea oarecilor la fumul de igar este
asociat cu creterea factorilor care sunt stimulate
de hipoxie i rspund de adaptarea celular, la de-
privarea de oxigen i activeaz transcripia genelor-
int, aa ca factor de cretere endotelial vascular. n
modelul animal al brozei hepatice a fost artat c
factorul 1 alfa, indus de hipoxie, regleaz producia
mediatorilor probrotici n timpul dezvoltrii bro-
zei hepatice [21]. Factorul de necroz tumoral alfa,
interferon gama i alte citochine joac un rol crucial
n patogeneza bolii catului gras non alcoolic. Zeidel
et al. [22] raporteaz c la fumtori crete nivelul
de citochine proinamatorii n sngele periferic n
comparaie cu cei nonfumtori.
Faptul c studiul nostru cros-secional a folosit
datele colectate prospectiv i s-a aplicat design-ul
multicentric (n colectarea datelor au participat trei
clinici) crete vigoarea observaiilor. Excluderea altor
cauze a patologiei hepatice a fost necesar i s-a apli-
cat la populaia studiat.
Important este de subliniat i limitele acestui stu-
diu. Diagnosticul bolii catului gras nonalcoolic a fost
documentat numai prin folosirea scorului ultrasono-
grac [11] i severitatea brozei a fost apreciat prin
aplicarea scorului de severitate a brozei pentru boala
catului gras nonalcoolic [23]. Informaia privind is-
toricul fumatului i consumul de alcool a fost obinut
prin intervierea pacienilor sau self observaia ce ine-
vitabil are anumite limite. Totui, istoricul fumatului
a fost obinut prin intervierea direct a pacienilor cu
utilizarea chestionarului cuprinztor, atent conceput.
Instrumentul folosit pentru obinerea istoricului consu-
mului de alcool a fost Lifetime Drinking History ques-
tionar [12], validat pentru testarea sigur, care a fost
creat special pentru a spori amintirile. Acest chestionar
la moment se consider cel mai util. Dei, aprecierea
exact a cantitii alcoolului consumat nu este posibil,
criterii de excludere ind mai mult de o butur pe zi
pentru femei i mai mult de 1-2 buturi pe zi pentru
brbai, care se consider nonabstineni.
n concluzie, asociaia statistica semnicativ n-
tre fumat i broza hepatic avansat din boala ca-
tului gras nonalcoolic a fost demonstrat n studiul
cros-secional, multicentric de cohort. Rezultatele
noastre au indicat c fumatul poate inuena progre-
sia bolii catului gras nonalcoolic, parial, prin efecte
asupra insulinorezistenei, dar i alte mecanisme pa-
togenetice pot implicate. Vrsta, diabetul zaharat la
fel sunt asociate cu broz avansat la pacienii din
studiu. Riscul brozei avansate crete mpreun cu
diabetul zaharat i cu vrsta. Datele studiilor experi-
mentale i clinice pot un suport pentru recomanda-
rea de oprire a fumatului la pacienii cu boala catului
gras nonalcoolic.
Buletinul AM 54
Bibliograe
Angulo P., Hui J.M., Marchesini G., et al. 1. The
NAFLD brosis score: a noninvasive system that identi-
es liver brosis in patient with NAFLD. Hepatology 2007;
45:846854.
Marchesini G., Bianchi G., Brizi M., Bugianesi 2.
E., McCullough A.J., Foriani G., et al. Association of no-
nalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. Am J
Med 1999; 107:450455.
Angelico F., Del Ben M., Conti R., Francioso S., 3.
Feole K., Fiorello S., et al. Insulin resistance, the metabo-
lic syndrome, and nonalcoholic fatty liver disease. J Clin
Endocrinol Metab 2005; 90:15781582
Younossi Z.M., Gramlich T., Matteoni C.A., Bo- 4.
parai N, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease
in patients with type 2 diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol
2004; 2:262265.
Janzon L., Berntorp K., Hanson M., Lindell S.E., 5.
Trell E. Glucose tolerance and smoking: a population stu-
dy of oral and intravenous glucose tolerance tests in mi-
ddle age men. Diabetologia 1983; 25:8688.
Attvall S., Fowelin J., Lager I., Von Schenck II., 6.
Smith U. Smoking induces insulin resistance a potenti-
al link with the insulin resistance syndrome. J Intern Med
1993; 233:327332.
Houston T.K., Person S.D., Pletcher M.J., Liu K., 7.
Iribarren C., Kiefe C.I. Active and passive smoking and de-
velopment of glucose intolerance among young adults in a
prospective cohort: CARDIA study. BMJ 2006; 332:1064
1069.
Will J.C., Galuska D.A., Ford E.S., Mokdad A., 8.
Calle E.E. Cigarette smoking and diabetes mellitus: evi-
dence of a positive association from a large prospective
cohort study. Int J Epidemiol 2001; 30:540546.
Tsochatzis E., Papatheodoridis G.V., Manolako- 9.
poulos S., et al. Smoking is associated with steatosis and
severe brosis in chronic hepatitis C but not B. Scand J
Gastroenterol 2009; 44:752759.
Zein C.O., Beatty K., Post A.B., Logan L., Deban- 10.
ne S., McCullough A.J. Smoking and increased severity of
hepatic brosis in primary biliary cirrhosis: a crossvalidated
retrospective assessment. Hepatology 2006; 44:15641571.
Hamaguchi M., Kojima T., Itoh Y. et al. 11. The se-
verity of ultrasonographic ndings in nonalcoholic fatty
liver disease reects the metabolic syndrome and visceral
fat accumulation. Am J Gastroenterol 2007 December;
102(12):2708-15.
12. Dietary Guidelines for Americans. US Depart-
ment of Agriculture, US Department of Health and Human
Services; 2005. http://www.health.gov/ dietaryguidelines/.
Kitade M., Yoshiji H., Kojima H., et al. 13. Leptin-
mediated neovascularization is a prerequisite for progres-
sion of nonalcoholic steatohepatitis in rats. Hepatology
2006; 44:983991.
Silverman J.F., OBrien K.F., Long S., Leggett 14.
N., Khazanie P.G., Pories W.J., et al. Liver pathology in
morbidly obese patients with and without diabetes. Am J
Gastroenterol 1990; 85:13491355.
Chiang P.S., Chang T.Y., Chen J.D. 15. Synergistic
effect of fatty liver and smoking on metabolic syndrome.
World J Gastroenterol 2009; 15:53345339.
Zein C. 16. O., Unalp A., Colvin R. et al. Smoking and
severity of hepatic brosis in nonalcoholic fatty liver di-
sease. J Hepatol 2011; 54(4): 753-59.
Agarwal R. 17. Smoking, oxidative stress and inam-
mation: impact on resting energy expenditure in diabetic
nephropathy. BMC Nephrol 2005; 22: 613.
Sanyal A.J., Campbell-Sargent C., Mirshahi F., 18.
et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin
resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroentero-
logy 2001; 120:11831192.
Azzalini L., Ferrer E., Ramalho L.N., et al. 19. Ciga-
rette smoking exacerbates nonalcoholic fatty liver disease
in obese rats. Hepatology 2010; 51. 1567-1576.
Bailey S.M., Mantena S.K., Millender-Swain T., 20.
et al. Ethanol and tobacco smoke increase hepatic steatosis
and hypoxia in the hypercholesterolemic apoE(_/_) mouse:
implications for a multihit hypothesis of fatty liver di-
sease. Free Radic Biol Med 2009; 46: 928938.
Moon JOK, Welch T.P., Gonzalez F.J., et al. 21. Re-
duced liver brosis in hypoxia inducible factor-1alpha-de-
cient mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009;
296:G582G592.
Zeidel A., Beitlin B., Yakerni I., et al. 22. Immune res-
ponse in asymptomatic smokers. Acta Anaesthesiol Scand
2002;46:959964.
Angulo P., Hui J.M., Marchesini G. et al. 23. The
NAFLD brosis score. A noninvasive system that identies
liver brosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007;
45(4):846-854.
55 tiine Medicale
INFLUENA TRATAMENTULUI CU STATINE ASUPRA MARKERILOR
DISFUNCIEI ENDOTELIALE I INFLAMATORII N TROMBOZA
VENOAS PROFUND IDIOPATIC
Grosu Alexandru medic cardiolog,
Ivanov Victoria dr. hab. n medicin,
Grosul Iea cerecettor tiinic,
Anton Elena dr. n medicin, Institutul de Cardiologie,
Grosu Irina medic laborant, IMSP SCR subdiviziunea urgen
e-mail: i_grosul@yahoo.com; tel. 022-256-193
e-mail: g.alexir@gmail.com; tel. 022-256-172
Rezumat
n acest articol au fost elucidate efectele pleiotrope a statinelor la pacienii cu tromboz venoas profund (TVP)
idiopatic. Tratamentul standard a TVP la un lot de pacieni a fost suplinit cu statine. S-au analizat markerii inamaiei
i disfunciei endoteliale la ambele loturi iniial, la a 14-a zi, 6 i 12 luni. n nal au fost obinute urmtoarele rezultate:
Simvastatina (20 mg/zi) administrat n formula combinat cu warfarin pe o perioad de 6 luni de zile a ameliorat mai
evident disfuncia endotelial: a crescut nivelul seric de NO cu 20%, a micorat indicele grosimii intima-media cu 13% la
6 luni i cu 18% la 12 luni, a majorat FMD cu 16% la 6 luni i cu 25% la 12 luni, comparativ cu tratamentul standard cu
warfarin. Administrarea combinat de simvastatin i warfarin pe o perioad de 6 luni de zile a ameliorat mai evident
dinamica markerilor inamaiei fa de utilizarea separat a anticoagulantului: a diminuat concentraiile plasmatice a PCR
cu 30% i a IL-6 cu 24% la 6 luni, cu meninerea efectului dup sistarea terapiei anticoagulante, inclusiv pn la 12 luni
de supraveghere.
Cuvinte-cheie: disfuncia endotelial, intima-media, inamaia, statine.
Summary: The inuence of treatment with statins on markers of endothelium dysfunction and inammation
in the idiopathic deep vein thrombosis
In this article were elucidated pleiotropic effects of statins in patients with idiopathic deep vein thrombosis (DVT).
The standard treatment of DVT in a group of patients was substituted with statins. Have been analyzed markers of in-
ammation and endothelial dysfunction, initially in both groups at 14 day, 6 and 12 months. Finally, the following results
were obtained: Simvastatin (20 mg/day) administered in combination with warfarin for 6 months improved endothelial
dysfunction obviously: increased serum levels of NO by 20%, reduced the thickness index intima-media by 13% at 6
months and 18% at 12 months, FMD increased by 16% at 6 months and 25% at 12 months compared to standard treat-
ment with warfarin. Combined administration of simvastatin and warfarin for a period of 6 months improved dynamics of
inammation markers to separate use of anticoagulant: PCR plasma concentration decreased by 30% and 24% of IL-6 to
6 months, maintenance of effect after cessation of anticoagulant therapy, including up to 12 months of supervision.
Key words: endothelial dysfunction, intima-media thickness, inammation, statins.
:
.

(). .
,
14 , 6 12 . : (20 /)
6 :
NO 20%, - 13% 6 18% 12 ,
16% 6
25% 12 , .
6
: - 30% 24% IL-6
6 , , 12
.
: , -, , .
Introducere
Tromboza venoas profund (TVP) idiopatic
este o afeciune venoas important, eventual cu risc
vital, ind rezultatul unei obstrucii complete sau
pariale la nivelul sistemului venos profund cu un
tromb format spontan, deci fr o cauz favorizant
apreciabil, la acest nivel i a unui rspuns inama-
tor concomitent al peretelui venos. Datorit condii-
Buletinul AM 56
ilor hemodinamice, afectarea apare predominant n
venele profunde ale membrelor inferioare, mai rar
n venele membrelor superioare sau n sistemul ve-
nos cav intraabdominal. Incidena anual a eveni-
mentelor tromboembolice venoase este aproximativ
de 0,1%. Rata acestora crete de la 0,01% la adulii
tineri, la circa 1% la persoanele peste 60 de ani, in-
clusiv 22-28% de cazuri ind considerate de genez
idiopatic [1, 2]. Boala este mai frecvent la brbai,
n raport 1,2-1,8:1, i se produce mai des dup vrsta
de 40 ani [3]. Mai mult de 80% dintre aceste eveni-
mente implic TVP n bazinul venei cave inferioare.
Circa 25% dintre cazurile de TVP distal (la nivelul
gambei i venei popliteia) i 50% dintre cazurile de
TVP proximal (la nivelul venelor femural comun
sau iliace) se complic cu tromboembolism arterial
pulmonar simptomatic sau asimptomatic, crescnd
astfel riscul pentru exitul letal.
La nceputul anilor 1970, G. Stewart i colab. au
naintat teoria despre relaia ntre tromboza venoas
i inamaia vascular [4]. Actualmente, exist nu-
meroase dovezi despre aceast relaie, care se au-
tontreine reciproc pe fondalul instalrii unui cerc
vicios. Evidenele acumulate indic la fel asupra
rolului disfunciei endoteliale n evoluia TVP [5].
Descoperirea conexiunilor dintre disfuncia endote-
lial i procesul inamator, pe de o parte, i pertur-
brile hemostazei n cadrul evoluiei TVP, pe de alt
parte, a stat la baza iniierii studiilor ce abordeaz
terapia prin remedii cu aciune benec asupra aces-
tor mecanisme.
Un interes deosebit n contextul dat aparine sta-
tinelor, efectele pleiotrope ale crora asupra reduce-
rii nivelurilor markerilor proinamatorii, procoagu-
lani i ameliorrii funciei endoteliale independente
de aciunea hipolipemiant au fost dovedite n tria-
lurile PRINCE, CARE, AFCAPS, JUPITER [6,7].
n literatura de specialitate gsim referine la un ir
de studii clinice, care exploreaz ipoteza de strategie
alternativ n prolaxia tromboembolismului venos
i care furnizeaz dovezi tiinice despre inuena
statinelor asupra diminurii riscului pentru dezvol-
tare a acestuia la diferite categorii de pacieni. n tri-
alurile JUPITER (2009) [102], MEGA study (2009)
[8], HERS (2000) [9], n metaanalizele Agarwal i
colab. (2010) [10], Pai i colab. (2011) [11], n studi-
ile clinice relevante Sorensen i colab. (2009) [12] i
Khemosuwan i colab. (2009) [13] a fost evideniat
reducerea incidenei TVP la pacienii care au admi-
nistrat statine.
Astfel, sunt necesare n continuare studii pen-
tru a consolida fezabilitatea i a estima ecacitatea
statinelor la pacienii cu TVP, dar mai ales pentru
a aprecia utilitatea statinelor n diminuarea riscului
primar i secundar pentru tromboembolismul venos,
i al micorrii riscului de complicaii hemoragice
ale tratamentului standard. Efectul vasoprotector al
statinelor este realizat prin ansamblul de proprieti
pleiotrope, ind asigurat n prim plan de ctre acti-
vitatea antitrombotic, antiinamatorie i de ameli-
orare a disfunciei endoteliale. Aceste proprieti pot
crea noi perspective pentru prolaxia sindromului
posttrombotic i a recurenelor de tromboembolism
venos.
Scop
n studiul realizat am evaluat inuena tratamen-
tului cu simvastatin asupra unor markeri proina-
matorii i de disfuncie endotelial la pacienii cu
TVP idiopatic. Concomitent a fost evaluat ecaci-
tatea tratamentului anticoagulant standard i evoluia
clinic a TVP pe fondalul administrrii de statin.
Material i metode
n studiul realizat au fost inclui 105 pacieni,
dintre care 78 de pacieni cu TVP idiopatic i 27 de
pacieni cu factori de risc cardiovascular fr TVP
(lotul de referin). Pacienii cu TVP idiopatic au
fost selectai din 209 de pacieni cu TVP diagnos-
ticai i supravegheai n perioada 2009-2011, i au
fost divizai n dou loturi de studiu (78 pacieni):
lotul I 45 de pacieni cu TVP idiopatic aai sub
tratament anticoagulant standard (warfarin) i lotul
II 33 de pacieni cu TVP idiopatic aai sub tra-
tament standard i tratament concomitent cu statin
(warfarin+simvastatin 20 mg/zi).
Au fost evaluai markerii disfunciei endotelia-
le: grosimea intima-media (GIM) la nivelul artere-
lor carotide i dilatarea ux mediat (FMD ow
mediated dilatation), la nivelul arterei brahiale prin
scanare dupplex vascular - iniial, la 6 i la 12 luni;
nivelul plasmatic al oxidului nitric (NO) - iniial, la
14 zile, la 6 i la 12 luni. Concentraiile markerilor
proinamatorii: proteina C reactiv (PCR) i inter-
leukina-6 (IL-6) au fost apreciate iniial, 14 zile, 6 i
la 12 luni de la episodul tromboembolic. Ecacitatea
tratamentului aplicat a fost monitorizat prin deter-
minarea valorii indicelui INR (International Nor-
malized Ratio) i aprecierea scorului trombotic prin
scanare dupplex vascular la nivelul venei afectate.
Rezultatele obinute au fost prelucrate statistic
cu utilizarea criteriului t-student.
Rezultate
n studiul nostru rata TVP idiopatice n eantio-
nul total de pacieni cu TVP a fost egal cu 35,7%,
raportul B:F ind de 2,4:1 (55 brbai, 23 femei).
La pacienii cu TVP idiopatic s-a apreciat o
disfuncie endotelial notabil, caracterizat prin
majorarea semnicativ, aproape dubl (cu 98,36%)
a indicelui grosimii intima-media a arterei carotide
57 tiine Medicale
comparativ cu lotul de pacieni fr TVP: 1,210,13
mm vs 0,610,04 mm n lotul-martor (p<0,01) (di-
agrama 1a). Pe fondalul tratamentului GIM drept
indicator al disfunciei endoteliale s-a micorat n
ambele loturi de studiu, predominant la pacienii cu
administrare concomitent de simvastatin: de la
1,190,13 mm pentru lotul cu warfarin i 1,240,21
mm pentru lotul cu warfarin+simvastatin pn
la 0,970,08 mm versus 0,840,07 mm la 6 luni
(p<0,05) i 0,890,07 mm versus 0,730,05 mm la
12 luni (p<0,05), respectiv. Astfel, la 6 luni i la 12
luni s-a observat discrepan semnicativ att cu
valorile iniiale, ct i ntre loturi (diagrama 1b).
Efectuarea la spitalizare a testului de evaluare
a markerului disfunciei endoteliale vasomotorii
dilatrii mediate de ux a arterei brahiale a artat
la pacienii cu TVP o diminuare elocvent a incre-
mentului relativ al diametrului arterei brahiale cu
57,72% comparativ cu lotul-martor: 4,850,28%
fa de 9,840,75% la pacienii cu factori de risc
cardiovascular dar fr TVP (p<0,01) (diagrama
2a). Evaluarea n dinamic a FMD n cele 2 grupuri
de pacieni cu TVP idiopatic a evideniat tendine
similare cu indicele GIM, deci ameliorare relativ
pe fondalul tratamentului aplicat manifestat prin
cretere progresiv, cu predilecie n lotul cu statin.
Dei valorile medii ale FMD la examinri ecograce
repetate au rmas n diapazonul sub 10%, indicnd
afectare endotelial, s-a apreciat diferen statis-
tic semnicativ ntre loturi la 6 luni i la 12 luni:
cretere de la 4,930,25% pn la 5,830,24% ctre
luna 6 i pn la 6,310,26% ctre luna 12 n lotul I
i de la 4,760,23% pn la 6,770,29% ctre luna 6
i 7,900,36% ctre luna 12 n lotul II (p<0,05 ntre
loturi) (diagrama 2b).
Aprecierea biodisponibilitii oxidului nitric,
cunoscut ca unul dintre mediatorii endoteliali pro-
tectivi principali, a artat o micorare important cu
circa 55% a nivelului plasmatic la pacienii spitali-
zai cu TVP idiopatic fa de nivelul atestat n lo-
tul-martor: 31,153,11mol/l i 69,545,47mol/l
respectiv (p<0,01) (diagrama 3a). Evaluarea NO n
dinamic a demonstrat n studiul dat un nivel minim
n ambele loturi de pacieni cu TVP la etapa iniia-





0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
0,610,04
Grosime intima-media, mm
1,210,13; p<0,01
+98%
TVP martor
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
Iniial 6 luni 12 luni
W
W+S
Grosime intima-media, mm
*
*
*
*
#
Diagrama 1: a) Valoarea indicelui GIM n loturile-martor i de studiu la prezentare; b) Dinamicul indicelui
GIM n loturile de studiu pe fondalul tratamentului aplicat.
Not: TVP - tromboza venoas profund; W - lotul cu warfarin; W+S - lotul cu warfarin+simvastatin; * - p<0,05 vs iniial;
# - p<0,05 vs lotul I.






0
2
4
6
8
10
FMD, %
Iniial 6 luni 12 luni
W+S
W
*
*
*
*
#
#
0
2
4
6
8
10
12
9,840,75
4,850,28; p<0,01
FMD, %
martor TVP
-58%
Diagrama 2: a) Valoarea indicelui FMD n loturile martor i de studiu la prezentare; b) Dinamicul indicelui
FMD n loturile de studiu pe fondalul tratamentului aplicat
Not: FDM dilataie ux-mediat; TVP - tromboza venoas profund; W - lotul cu warfarin; W+S - lotul cu
warfarin+simvastatin; * - p<0,05 vs iniial; # - p<0,05 vs lotul I.
Buletinul AM 58
l, deci n faza acut a episodului tromboembolic:
30,763,15mol/l i 31,262,94mol/l respectiv, cu
redresare treptat pe fonul terapiei standard a TVP
n lotul I i semnicativ mai rapid i mai eviden-
t n lotul II, observat deja la a 14-a zi de trata-
ment: 38,783,41mol/l versus 49,653,62 mol/l
(p<0,05). n dinamic, la 6 luni i la 12 luni se ps-
treaz aceiai discrepan ntre loturi, atingnd la
nele perioadei de supraveghere concentraiile de
52,203,63mol/l i 62,144,56 mol/l, respectiv
pe loturi (p<0,05) (diagrama 3b).
La prezentare nivelul markerului plasmatic pro-
inamator PCR a fost elevat, de circa 3,25 ori, cu
semnicaie patologic la pacienii cu TVP compa-
rativ cu lotul-martor: 8,360,36 mg/l i 2,570,18
mg/l, respectiv (p<0,001) (diagrama 4a). n loturi-
le de studiu dup primele 14 zile de tratament con-
centraia plasmatic a PCR a demonstrat diminuare
elocvent doar n grupul de pacieni cu administrare
de tratament combinat cu statin: de la 8,550,44
mg/l la 6,780,46 mg/l (p<0,05 la comparaia cu ni-
velul iniial i la comparaia cu dinamicul n lotul I:
de la 8,250,48 mg/l la 7,500,43 mg/l). Ctre luna
a 6-a micorarea concentraiei de PCR a sczut sem-
nicativ n ambele loturi, meninndu-se n limitele
valorilor normale inclusiv la 12 luni: 5,820,46 mg/l
i 3,450,29 mg/l respectiv pe loturi (diagrama 4b).
n mod similar, la pacienii cu TVP nivelul cir-
culant de IL-6 la internare a depit semnicativ,
de circa 4 ori, nivelul atestat la pacienii fr TVP:
21,522,11 pg/ml vs 5,160,45 pg/ml (p<0,001) (di-
agrama 5a). Dinamicul acestui marker proinamator
pe parcursul tratamentului a demonstrat o reduce-
re mai sigur a concentraiei plasmatice n lotul cu
statin, atingnd semnicaie statistic vs valoarea
iniial chiar din ziua a 14-a: de la 21,602,05 pg/
ml pn la 15,731,32 pg/ml (p<0,05), meninnd
aceast tendin ctre lunile a 6-a i a 12-a, cnd
s-a evideniat i diferena autentic cu dinamicul
din lotul fr statin: 8,110,70 pg/ml n lotul II vs
11,531,05 pg/ml n lotul I la nele perioadei de su-
praveghere (p<0,05) (diagrama 5b).
n ambele loturi de studiu tratamentul anticoagu-
lant standard cu warfarin a fost iniiat n doze medii





0
10
20
30
40
50
60
70
NO, mol/L
Iniial 14 zile 6 luni 12 luni
W+S
W
#
#
*
*
*
*
*
*
0
10
20
30
40
50
60
70
80
NO, mol/L
martor TVP
69,545,47
31,153,11;p<0,01
-55%
Diagrama 3: a) Concentraia plasmatic de NO n loturile-martor i de studiu la prezentare; b) Dinamicul
concentraiei plasmatice de NO n loturile de studiu pe fondalul tratamentului aplicat.
Not: NO oxid nitric; TVP - tromboza venoas profund; W - lotul cu warfarin; W+S - lotul cu warfarin+simvastatin;
* - p<0,05 vs iniial; # - p<0,05 vs lotul I.







0
2
4
6
8
10
2,570,18
8,360,36; p<0,001
TVP martor
PCR, mg/L
0
2
4
6
8
10
PCR, mg/L
martor
W
W+S
*
*
# #
*
*
Diagrama 4: a) Nivelul PCR n loturile-martor i de studiu la prezentare; b) Dinamicul PCR n loturile de
studiu pe fondalul tratamentului aplicat
Not: PCR - proteina C reactiv; TVP - tromboza venoas profund; W - lotul cu warfarin; W+S - lotul cu warfarin+simvastatin;
* - p<0,05 vs iniial; # - p<0,05 vs lotul I.
59 tiine Medicale
identice de 7,5 mg/zi. Deja ctre nele lunii 1 de
tratament, la pacienii ce administrau concomitent
statin a fost posibil diminuarea treptat a dozei ne-
cesare de warfarin, care devine statistic elocvent
ctre luna a 5-a de tratament, constituind 4,250,25
mg/zi versus 5,600,40 mg/zi n lotul fr statin
(p<0,05), acest efect pstrndu-se i dup 6 luni de
tratament: 3,750,25 mg/zi versus 4,850,20 mg/zi
respectiv (p<0,05) (diagrama 6). Deci, n lotul cu
statin doza medie de warfarin dup 5 i 6 luni de
tratament este semnicativ mai mic dect doza de
anticoagulant utilizat n lotul I.
n acelai mod, creterea INR pe dinamica trata-
mentului a avut un grad mai nsemnat n lotul II. n
lotul cu statin valoarea INR dup 6 luni de tratament
anticoagulant este mai mare cu 18,5% (p<0,05):
cretere de la 1,0470,07 pn la 2,430,22 n lotul
I i de la 1,0530,08 pn la 2,880,25 n lotul II.
n lotul cu statin valoarea scorului trombotic
dup 6 i 12 luni de supraveghere este semnicativ
mai mic comparativ cu lotul I. Iniial scorul trom-
botic ind similar n ambele grupuri de pacieni:
10,951,16 i 11,201,13 respectiv, dup 6 luni
de tratament a sczut pn la 6,820,32 n lotul cu
warfarin i pn la 4,330,36 n lotul suplinit cu
simvastatin (p<0,05), dup 6 luni de la sistarea trata-
mentului anticoagulant s-a apreciat scorul mediu de
4,170,23 pentru pacienii din lotul I i de 2,720,15
pentru pacienii din lotul II, cu o discrepan statis-
tic nalt semnicativ ntre aceste 2 loturi (p<0,05)
(diagrama 7).
Discuii
n studiul realizat au fost acumulate date despre
relaia dintre disfuncia endotelial i inamaie cu
dezvoltarea TVP. Indicatorii care caracterizeaz dis-
funcia endotelial au demonstrat valori semnicativ
deviate la pacienii cu TVP comparativ cu pacienii
cu factori de risc cardiovascular fr TVP: micora-
rea nivelului plasmatic de NO cu 55%, diminuarea
FMD cu 58%, precum i majorarea aproape dubl
(98%) a grosimii intim-medie a arterei carotide
(p<0,01). Rezultate similare au fost relatate n mai
multe studii recente. M. Jozovnik i colab. (2010)
au demonstrat c la pacienii cu TVP idiopatic in-







0
5
10
15
20
25
martor
W+S
W
IL-6, pg/ml
*
*
# #
*
*
*
0
5
10
15
20
25
5,160,45
21,522,11;p<0,001
IL-6, pg/ml
TVP martor
Diagrama 5: a) Nivelul IL-6 n loturile-martor i de studiu la prezentare; b) Dinamicul IL-6 n loturile de stu-
dio pe fondalul tratamentului aplicat.
Not: IL-6 - interleukina-6; TVP - tromboza venoas profund; W - lotul cu warfarin; W+S - lotul cu warfarin+simvastatin;
* - p<0,05 vs iniial; # - p<0,05 vs lotul I.






0
2
4
6
8
Doza medie de warfarin (mg)
6 5 4 3 2 1 14 zile
Luni
W
W+S
*
*
Diagrama 6: Modicarea dozei medii de warfarin pe parcursul tartamentului.
Not: W - lotul cu warfarin; W+S - lotul cu warfarin+simvastatin; * - p<0,05 vs lotul I.
Buletinul AM 60
dicele grosime intima-medie al arterei carotide are
valori semnicativ mai mari cu 32% (0,940,29 vs
0,710,15 mm, p<0.001) comparativ cu indicele
persoanelor fr TVP [14]. n trialul prospectiv CHS
(Cardiovascular Health Study, 2006) a fost apreciat
faptul, c ateroscleroza asimptomatic apreciat prin
indicele grosimii intima-media este un factor de risc
pentru tromboembolismul venos [15]. Alte studii
de calibru i cercetri au demonstrat la pacienii cu
tromboz venoas idiopatic o inciden mai nalt
de ateroscleroz simptomatic i de mortalitate prin
accidente cardiovasculare arteriale, dect la cei cu
tromboembolii venoase secundare sau n populaia
general [16, 17].
Diminuarea incrementului relativ al diametrului
arterei brahiale n cadrul testului FMD cu 58% ob-
inut n cadrul studiului nostru la pacienii cu TVP
versus pacienii fr TVP conrm importana FMD
drept marker al disfunciei endoteliale n dezvolta-
rea TVP idiopatiece. G. Mazzoccoli i colab. (2011,
2012) au nregistrat n cadrul cercetrii reactivitii
endoteliu dependente a arterei brahiale la pacienii
cu TVP o valoare a parametrului FMD semnicativ
mai mic comparativ cu paternul pacienilor de ace-
eai vrst i factori de risc cardiovascular, dar fr
TVP: 6,8 5,5% vs 10,9 3,5% (p < 0,001). Analiza
multivariional a dovedit c TVP poate un predic-
tor independent al dereglrii reactivitii endoteliu
dependente a arterei brahiale atestate prin reducerea
parametrului FMD sub 8,5%. Indiferent de vrst
pacienii cu TVP au mult mai frecvent valori reduse
ale testului FMD, fapt ce identic att conexiunea
patogenetic a TVP cu disfuncia endotelial, ct i
fenomenul de generalizare a alterrii endoteliale pe
acest fondal, care poate estimat prin markerii i
predictorii corespunztori acceptai [18]. n alt stu-
diu disfuncia endotelial a fost decelat la pacienii
cu TVP spontan, manifestat prin reducere cu circa
40% a valorii parametrului FMD [19].
Evidenierea n studiul nostru a nivelurilor sem-
nicativ crescute a markerilor inamaiei PCR i
IL-6 la pacienii cu TVP idiopatic, de circa 3 i 4
ori respectiv (p<0,001), fa de pacienii cu risc car-
diovascular, dar care nu au dezvoltat TVP, se altur
numeroaselor dovezi despre relaia dintre trombo-
za venoas i inamaia vascular n limitele unui
cerc vicios. n literatura de specialitate PCR i IL-6
sunt caracterizate drept markeri-predictori ai TVP
spontane i ulterior al sindromului posttrombotic.
ntr-un studiu prospectiv cu o durat de supraveghe-
re de pn la 12 luni E. Roumen-Klappe i colab.
(2009) au relatat, c la 37% din pacienii cu TVP,
pe fondalul nivelurilor circulante elevate ale IL-6 i
PCR, deja dup 3 luni de zile este diagnosticat sin-
dromului posttrombotic, cu o inciden ce coreleaz
semnicativ cu aceti 2 markeri [20]. n alt studiu M.
Wang i colab. (2010) au estimat la 59 de pacieni cu
TVP prezena unei corelri nalte ntre concentraia
plasmatic majorat fa de indicii grupului de con-
trol a PCR (26,79,1 vs 1,40,8 mg/L, p<0,01) [21].
n baza acestor evidene autorii au concluzionat c
PCR este un predictor al TVP. Sinteza rezultatelor
studiilor de baz care au intit aprecierii valorii pre-
dictive a markerilor inamaiei asupra riscului TVP,
realizat de E. Fox i S. Kahn (2005), a permis de
a evidenia n 85% de cazuri corelarea PCR cu in-
cidena TVP, precum creterea de 2-6 ori a riscului
de evoluie a TVP pe fondalul elevrii semnica-
tive a nivelurilor circulante de IL-6 [22]. Procesul
inamator n cadrul TVP idiopatice este conrmat
de P. Poredos i M. Jezovnic (2011) prin majorarea
citokinei proinamatorii IL-6 cu circa 17% (2,37 vs
2,03 pg/ml) fa de indicii corespunztori estimai la
persoanele cu factori de risc similari, dar fr TVP.
Important de menionat n acest context, c valorile
citokinelor proinamatorii s-au corelat statistic au-
tentic cu rezultatele probei de evaluare a reactivitii
arterei brahiale endoteliu dependente prin dilatare
mediat de ux, care s-a decelat a compromis (5
vs 12,7%) [23]. Pe model murin de TVP a venei cava






0
5
10
15
Scorul trombotic
W
W+S
*
**
Iniial 6 luni 12 luni
Diagrama 7: Efectul tratamentului asupra scorului trombotic
Not: W - lotul cu warfarin; W+S - lotul cu warfarin+simvastatin; * - p<0,05 vs lotul I; ** - p<0,01 vs lotul I.
61 tiine Medicale
inferioare B. Wojcik i colab. (2011) au demonstrat
c inhibiia IL-6 prin administrarea anticorpului mo-
noclonal specic a determinat micorarea semni-
cativ cantitativ a depozitrii de brin, a dimen-
siunii trombului venos, a intimei venei, precum i a
gradului de brozare a matricei extracelulare [24].
Potrivit rezultatelor obinute n studiul nostru
administrarea de statin concomitent cu tratamentul
de baz anticoagulant a exercitat o inuen bene-
c asupra evoluiei TVP idiopatice. La pacienii cu
TVP care au folosit statin comparativ cu grupul de
pacieni cu TVP pe tratament standard s-a atestat
ameliorarea elocvent n dinamic a indicatorilor
disfunciei endoteliale i micorarea concentraiei
plasmatice a markerilor proinamatorii apreciai,
deja la 6 luni de tratament, efectele benece ale
statinei meninndu-se inclusiv i la 12 luni de su-
praveghere. Datele obinute nu contrazic evidenele
prezentate de studiile clinice recente mari. La baza
ecacitii de ameliorare a funciei endoteliale st
capacitatea statinelor de a favoriza vasodilataia de-
pendent de endoteliu prin activarea NO-sintetazei
(NOS) i creterea concentraiei NO endotelial [25].
Studiile clinice mari AFCAPS, PRINCE, CARE au
prezentat dovezi certe privind aciunea antiinama-
torie i anticitokinic a statinelor, care inueneaz
inhibitor procesele de formare a markerilor de ina-
maie, inclusiv PCR i interleukinele IL-6 [26].
Evaluarea apariiei episoadelor primare de em-
bolism pulmonar (EP) sau de tromboembolism ve-
nos n trialului clinic radomizat, placebo-controlat,
multicentric JUPITER (Justication for the Use of
Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial
Evaluating Rosuvastatin, 2009), a rezultat prin ob-
servaia c administrarea de rosuvastatin (20 mg
zilnic) determin micorarea riscului pentru trombo-
embolism venos simptomatic la persoanele cu valori
sangvine elevate ale PCR i normale ale colestero-
lului cu 43% comparativ cu placebo, indiferent dac
episodul a fost idiopatic sau a fost provocat de cauze
cunoscute [7]. n studiul clinic randomizat, prospec-
tiv, observaional, multicentric HERS-2000 (Heart
and Estrogen/Progestin Replacement Study, 2000),
administrarea de statine a condus la o diminuare
semnicativ cu circa 50% a riscului de dezvoltare
a tromboembolismului venos [9]. ntr-un alt studiu
mare populaional, de tip caz-control MEGA-study
(Multiple Environmental and Genetic Assessment
of risk factors for venous thrombosis, 2009) utiliza-
rea de statine, indiferent de substana activ sau de
durata tratamentului, a fost asociat de micorarea
elocvent a riscului de tromboz venoas profund
primar i recuren n medie cu 55%, demonstrnd
un efect mai exprimat n cazul combinrii cu trata-
mentul de fond [8]. V. Agarwal i colab. (2010) n
cadrul unei metaanalize a rezultatelor diferitor tria-
le randomizate i caz-controlate n care s-a estimat
eciena statinelor privind prevenirea evenimentelor
tromboembolice venoase, au adus la apel beneciul
statinelor manifestat prin micorarea ratei TVP i EP
cu 41 i, respectiv, 30% [10]. Date similare au fost
menionate i de M. Pai i colab. (2011) care au rea-
lizat metaanaliza studiilor observaionale: micora-
rea ratei TVP i EP cu 47 i, respectiv, 23% [11].
Prin urmare, n studiul realizat am demonstrat c
la pacienii cu TVP idiopatic rspunsul inamator
sistemic este augmentat i funcia endotelial este
sever compromis. Administrarea tratamentului an-
ticoagulant standard izolat sau n asociere cu statin
a atenuat consecinele procesului trombotic asupra
peretelui venos, cu abolirea procesului inamator i
ameliorarea disfunciei endoteliale. Notorie se im-
pune dinamica indicatorilor funciei endoteliale i
markerilor proinamatorii estimai n lotul cu coad-
ministrare de statin, unde ameliorarea pe parcursul
tratamentului s-a dovedit a mai semnicativ att
fa de valorile la prezentare, ct i fa de lotul fr
statin. Astfel, am observat, c utilizarea de simvas-
tatin concomitent cu warfarin a diminuat autentic
scorul trombotic apreciat ecograc la 6 i la 12 luni
i a permis micorarea cu a dozei de anticoagulant
folosit (p<0,05).
Concluzii:
Evoluia TVP este asociat de disfuncie endo-
telial notabil, cu valori semnicativ deviate ale
indicilor specici comparativ cu pacienii fr TVP:
micorarea nivelului seric de NO cu 55%, diminua-
rea FMD a arterei brahiale cu 58% i majorarea cu
98% a grosimii intima-media a arterei carotide.
La pacienii cu TVP s-a atestat elevarea marcat
a nivelelor circulante ale markerilor proinamatori
principali: PCR de 3 ori i IL-6 de 4 ori fa de pa-
cienii fr TVP.
Simvastatina (20 mg/zi) administrat n formula
combinat cu warfarina pe o perioad de 6 luni de
zile a ameliorat mai evident disfuncia endotelial:
a crescut nivelul seric de NO cu 20%, a micorat
indicele grosimii intima-media cu 13% la 6 luni i
cu 18% la 12 luni, a majorat FMD cu 16% la 6 luni
i cu 25% la 12 luni, comparativ cu tratamentul stan-
dard cu warfarin.
Administrarea combinat de simvastatin i war-
farin pe o perioad de 6 luni de zile a ameliorat mai
evident dinamica markerilor proinamatori fa de
Buletinul AM 62
utilizarea separat a anticoagulantului: a diminuat
concentraiile plasmatice a PCR cu 30% i a IL-6 cu
24% la 6 luni, cu meninerea efectului dup sistarea
terapiei anticoagulante, inclusiv pn la 12 luni de
supraveghere.
Bibliograe
Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N. et al. 1.
Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pul-
monary embolism: a 25-year population-based study. n:
Arch Intern Med, 1998, vol. 158, p. 585-593.
Naess I.A., Christiansen S.C., Romundstad P. et 2.
al. Incidence and mortality of venous thrombosis: a popu-
lation-based study. n: J Thromb Haemost. 2007, vol. 5,
p. 692699.
Kyrle P.A., Minar E., Bialonczyk C. et al. The 3.
risk of recurrent venous thromboembolism in men and
women. n: N Engl J Med, 2004, vol. 35, p. 2558-2563.
Stewart G.J., Ritchie W.G.M., Lynch P.R. Veno- 4.
us endothelial damage produced by massive sticking and
emigration of leukocytes. n: Am J Pathol, 1974, vol. 74,
p. 507-532.
Mazzoccoli G., Grilli M., Ferrandino F. et al. Ar- 5.
terial endothelial dysfunction and idiopathic deep venous
thrombosis. J Biol regul Homeost Agents, 2011, vol. 25,
nr. 4, p. 565-573.
Davignon J., Leiter L.A. Ongoing clinical trials 6.
of the pleiotorpic effects of statins. n: Vasc Health Risk
Manag, 2005, vol. 1, nr. 1, p. 29-40.
Glynn R.J., Danielson E., Fonseca D. et al. A ran- 7.
domized trial of rosuvastatin in the prevention of venous
thromboembolism. n: N Engl J Med, 2009, vol. 360, nr,
18, p. 1851-1861.
Williams L. Statin use reduces venous thrombo- 8.
embolism risk. n: J Thromb Haemost, 2009, vol. 7, p.
514-520.
Naessen T. The Heart and Estrogen/Progestin 9.
Replacement Study (HERS) in perspective Results
not very surprising. n: Acta Obstetrica et Gynecologica
Scandinavica, 2000, vol. 79, nr. 12, p. 1037-1041.
Agarwal V., Phung O., Tongbram V. et al. Sta- 10.
tin use and the prevention of venous thromboembolism:
a meta-analysis. n: Int J Clin Pract, 2010, vol. 64, nr. 10,
p. 1375-1383.
Pai M., Evans N.S., Shah S.J. et al. Statins in the 11.
prevention of venous thromboembolism: a meta-analysis
of observational studies. n: Thromb Res, 2011, vol. 128,
nr. 5, p. 422-430.
Sorensen H.T., Horvath-Puho E., Sogaard K.K., 12.
et al. Arterial cardiovascular events, statins, low-dose as-
pirin and subsequent risk of venous thromboembolism: a
population-based case-control study. n: J Thromb Hae-
mos, 2009, bol. 7, p. 521-528.
Khemasuwan D., Chae Y.K., Gupta S. et al. Do- 13.
se-related effect of statins in venous thromboembolism
risk reduction. n: Am J Med, 2011, vol. 124, p. 852-
859.
Prandoni P., Bilora F., Marchiori A. et al. 14.
Atherosclerosis as a potential risk factor of venous throm-
bosis. N Engl J Med, 2003, vol. 348, p. 1435-1441.
Previtali E., Bucciarelli P., Passamonti S., Mar- 15.
tinelli I. Risk factors for venous and arterial thrombosis.
Blood Transfus, 2011, vol. 9, nr. 2, p. 120-138.
Becattini C., Agnelli G., Prandoni P. et al. A pro- 16.
spective study on cardiovascular events after acute pul-
monary embolism. Eur Heart J, 2005, vol. 26, nr. 1, p.
77-88.
Piazza G., Seddinghzadeh A., Goldhaber S.Z. 17.
Herat failure in patients with deep vein thrombosis. Am J
cardiol, 2008, vol. 101, nr. 7, p. 1056-1059.
Mazzoccoli G., Grilli M., Ferrandino F. et al. Ar- 18.
terial endothelial dysfunction and idiopathic deep venous
thrombosis. J Biol regul Homeost Agents, 2011, vol. 25,
nr. 4, p. 565-573.
Migliacci R., Becattini C., pesavento R. et al. 19.
Endothelial dysfunction in patients with spontaneous ve-
nous thromboembolism. Hematologica, 2007, vol. 92, nr.
6, p. 812-818.
Roumen-Klappe E., Jansen M., Van Rossum J. et 20.
al. Inammation in deep vein thrombosis and the develo-
pment of postthrombotic syndrome: a prospective study. J
Thromb Haemost, 2009, vol. 7, nr. 4, p. 582-587.
Wang M.F., Yang L.H., Yang X.L. et al. Correla- 21.
tion of inammatory marker and coagulation factors with
deep vein thrombosis. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za
Zhi, 2010, vol. 18, nr. 3, p. 753-756.
Fox E.A., Kahn S.R. The relationship between 22.
inammation and venous thrombosis. A systematic re-
view of clinical studies. Thromb Haemost, 2005, vol. 94,
nr. 2, p. 362-365.
Poredos P., Jezovnic M.K. In patients with idio- 23.
pathic venous thrombisis, interleukin-10 is decreased and
related to endothelial dysfunction. Heart Vessels, 2011,
vol. 26, nr. 6, p. 596-602.
Wojcik B.M., Wrobleski S.K., Hawley A.E. et al. 24.
Interleukin-6: a potent target for post-thrombitic syndro-
me. Ann Vasc Surg, 2011, vol. 25, nr. 2, p. 229-239.
Blum A., Shamburek R. The pleiotropic effects 25.
of statins on endothelial function, vascular inammation
and thrombogenesis. n: Atherosclerosis, 2008, vol. 203,
nr. 2, p. 325-330.
63 tiine Medicale
EFECTELE STATINELOR ASUPRA INCIDENEI EVENIMENTELOR
CARDIOVASCULARE LA PACIENII SUPUI INTERVENIILOR
CORONARIENE PERCUTANATE
Grosul Iea cercettor tiinic,
Grosu Alexandru medic cardiolog, IMSP Institutul de Cardiologie
e-mail: i_grosul@yahoo.com; tel. 022-256-193
e-mail: g.alexir@gmail.com; tel. 022-256-172
Rezumat
Scopul studiului de fa a fost aprecierea efectului statinelor asupra incidenei evenimentelor cardiovasculare (in-
farctul miocardic acut, accidentul vascular cerebral, recurena anginei pectorale i restenoza intrastent) la pacienii supui
procedurii de revascularizare coronarian cu implant de stent. Suplimentar la procedurile invazive de revascularizare
coronarian n tratamentul cardiopatiei ischemice indicarea unei terapii sistemice ar putea preveni evenimentele recuren-
te. Din aceste considerente tratamentul cu statine trebuie administrat la toi pacienii supui procedurii de angioplastie
coronarian, iar iniierea ct mai precoce a tratamentului i meninerea unei compliane bune la tratamentul cu statine ar
determina o evoluie clinic mai favorabil n perioada post-PCI.
Cuvinte-cheie: statine, angioplastie coronarian percutanat, dislipidemie, evenimente cardiovasculare majore.
Summary: The effects of statins on the incidence of cardiovascular events in patients undergoing percutane-
ous coronary interventions
The aim of this study was to evaluate the effect of statins on the incidence of cardiovascular events (myocardi-
al infarction, stroke, recurrent angina and instent restenosis) in patients undergoing undergoing percutaneous coronary
interventions with stent implantation. In addition to invasive coronary revascularization procedures in the treatment of
ischemic heart disease indication of a systemic therapy could prevent recurrent events. Therefore statin therapy should
be administered to all patients undergoing coronary interventional procedures. The initiation of statin treatment as early
as possible and the maintenance of a good adherence to statin therapy would lead to a more favorable clinical course in
post-PCI period.
Key words: statins, percutaneous coronary intervention, dyslipidemia, major cardiovascular events.
: -

-
( , , ) ,
.

. ,
.

.
: , , , -
.
Introducere
Interveniile coronariene percutanate (PCI) au
constituit un progres esenial n tratamentul cardio-
patiei ischemice [1]. Suplimentar la procedurile in-
vazive de revascularizare coronarian n tratamentul
cardiopatiei ischemice indicarea unei terapii sistemi-
ce ar putea preveni evenimentele recurente. Trialurile
de prevenie secundar cu statine au relevat o reduce-
re cu 25-30% a evenimentelor ischemice la pacien-
ii cu patologie coronarian [2]. Beneciul statinelor
n reducerea evenimentelor adverse cardiovasculare
majore (EACM) a fost demonstrat n multiple tria-
luri (4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS/Tex-
CAPS, REVERSAL, AVERT, PROVE IT-TIMI 22,
HPS i ASCOT-LLA) [3].
Aproximativ 10% din pacieni dup efectuarea
PCI vor necesita o revascularizare repetat pe parcur-
sul unui an de la procedur. Revascularizarea repetat
contribuie semnicativ la costul asistenei medicale.
Asocierea terapiei cu statine la PCI, ar putea reduce
raportul cost-ecien al procedurilor medicale ulte-
rioare. Concomitent, pn astzi nu sunt dovezi con-
vingtoare din trialurile clinice c tatamentul cu sta-
tine ar ecient n micorarea restenozei dup PCI.
Studiile recente prospective de cohort au demonstrat
c pacienii externai cu statine dup procedura de re-
vascularizare coronarian au un risc mai mic de re-
vascularizare repetat i mortalitate n comparaie cu
pacienii externai fr statine [2,4].
Scopul studiului. Aprecierea efectului statinelor
Buletinul AM 64
asupra incidenei evenimentelor cardiovasculate post-
PCI, care au inclus infarctul miocardic acut (IMA),
accidentul vascular cerebral (AVC), recurena anginei
pectorale, revascularizarea repetat i restenoza intr-
astent (RIS).
Materiale i metode. n acest studiu retrospec-
tiv n care s-a analizat efectul de clas al statinelor
au fost inclui 487 pacieni cu cardiopatie ischemi-
c supui procedurii de angioplastie coronarian prin
implantare de stent pe parcursul perioadei 2005-2010
n Institutul de Cardiologie. n dependen de perioa-
da de evaluare post-PCI, pacienii au fost divizai n
grupul cu evaluare la termen lung post-PCI (n mediu
21,290,68 luni) i grupul cu evaluare la termen scurt
post-PCI (n mediu 6,510,15 luni), ultimul ind un
subgrup al primului.
Grupul cu evaluare la termen lung post-PCI (21
luni) a inclus 487 pacieni i ei n conformitate cu ad-
ministrarea statinelor post-PCI au fost divizai n dou
loturi: lotul I a inclus 160 pacieni, fr statin n pe-
rioada post-PCI, i lotul II - 327 pacieni, cu statin
post-PCI. 67,7% pacieni ai lotului II au administrat
simvastatin (10-20 mg, doza medie 16,5 mg), 25,4% -
atorvastatin (10-20 mg, doza medie 14,9 mg) i 6,9%
alte statine (pravastatin, lovastatin, uvastatin).
Grupul cu evaluare la termen scurt post-PCI (6
luni) a inclus 95 pacieni care n dependen de ad-
ministrarea statinelor post-PCI au fost, de asemenea,
divizai n dou loturi: lotul I a inclus 32 pacieni, fr
statin n perioada post-PCI, i lotul II - 63 pacieni, cu
statin post-PCI. 69,2% pacieni din lotul II au admi-
nistrat simvastatin (10-20 mg, doza medie 16,4 mg),
26,2% - atorvastatin (10-20 mg, doza medie 15,6 mg)
i 4,6% alte statine (pravastatin, lovastatin).
Rezultate. a) Evaluare la termen lung post-PCI
(21 luni) 487 pacieni
Caracteristica general a loturilor de studiu. Vr-
sta medie a pacienilor lotului I a constituit 570,75
ani, iar a pacienilor lotului II - 560,5 ani (p>0,05).
Ponderea brbailor a fost 86,3% (138) pacieni n lo-
tul I vs 82,8% (271) n lotul II (p>0,05). Incidena
factorilor de risc nu a fost statistic semnicativ di-
ferit ntre loturi: hipertensivi au fost 83,8% (134)
pacieni din lotul I vs 79,5% (260) pacieni din lo-
tul II (p>0,05); diabetici - 23,1% (37) vs 19,9% (65)
(p>0,05); fumtori cureni - 21,4% (33) vs 21,2% (66)
(p>0,05) i indicele masei corporale (IMC) mediu -
29,190,33 kg/m vs 28,830,21 kg/m (p>0,05).
n cadrul lotului II s-au nregistrat valori iniiale
mai mari ale colesterolului total (CT), HDL-coleste-
rolului (HDL-C), LDL-colesterolului (LDL-C) i tri-
gliceridelor (TG). Astfel, valoarea medie a CT a fost
5,130,09 mmol/l n lotul I vs 5,350,07 mmol/l n
lotul II (p<0,05); HDL-C - 1,210,01 vs 1,250,01
mmol/l (p<0,05); LDL-C - 2,970,07 vs 3,150,05
mmol/l (p=0,05) i TG - 1,910,09 vs 1,970,06
mmol/l (p>0,05). Diferena a fost statistic semnica-
tiv n cazul CT i HDL-C.
Statutul clinic iniial din partea sistemului cardio-
vascular a fost mai grav la pacienii lotului II. Astfel,
dei statistic nesemnicativ, comparativ cu lotul I mai
frecvent pacienii lotului II au prezentat la internare
angin instabil (30,6% (49) n lotul I vs 35,5% (116)
n lotul II, p>0,05) i IMA (10,6% (17) vs 13,4% (44),
p>0,05); mai frecvent au suportat n anamnez un IM
(acut+vechi) (64,4% (103) vs 68,8% (225), p>0,05)
i mai frecvent au avut IM repetat (6,8% (7) vs 11,1%
(25), p>0,05). Incidena AVC pre-PCI a fost ase-
mntoare n ambele loturi - 3,1% (5) vs 3,2% (10)
(p>0,05).
Afectarea vaselor coronariene a fost mai sever
n lotul II. Astfel, n lotul II s-a notat o inciden mai
mare a leziunilor aterosclerotice bicoronarine (18,6%
(29) n lotul I vs 28,9% (92) n lotul II, p<0,05) i mai
mic a celor monocoronariene (36,5% (57) vs 25,5%
(81), p<0,05); leziuni mai frecvent localizate pe ar-
tera descendent anterioar (76,3% (122) vs 85,9%
(281), p>0,05). De asemenea, pacienii lotului II mai
frecvent au fost cu by-pass aorto-coronarian anteri-
or PCI (0,6% (1) n lotul I vs 4,9% (16) n lotul II,
p<0,05), mai frecvent li s-au implantat stenturi farma-
cologic active (14,6% (32) vs 33,1% (154), p<0,001)
i numrul mediu de stenturi/pacient a fost mai mare
(1,37 vs 1,44).
Incidena evenimentelor cardiovasculare post-
PCI. n lotul I s-a determinat n perioada post-PCI
o inciden mai mare a evenimentelor cardiovascula-
re majore. 4,4% (7) pacieni din cadrul lotului I, fr
statine, au suportat un eveniment cardiovacular major
(AVC 6 pacieni; IMA 1 pacient), pe cnd n lotul
II - 1,5% (5) pacieni (AVC 2 pacieni; IMA 3
pacieni), p=0,06 (tabelul 1).
n cazul IMA diferena nu a fost statistic semi-
nicativ ntre loturi. Astfel, IMA au suportat 0,6%
(1) pacieni n lotul I vs 0,9% (3) pacieni n lotul II
(p>0,05). Incidena AVC n lotul I n perioada post-
PCI a fost statistic semnicativ mai mare 3,8% (6)
pacieni vs 0,6% (2) pacieni n lotul II (p=0,01). In-
cidena restenozei intrastent a fost egal n ambele
loturi 5,6% (9) pacieni n lotul I vs 5,9% (19) n
lotul II (p>0,05).
Concomitent incidena sumei evenimentelor cardio-
vasculare, care a cuprins IMA, AVC, progresarea angi-
nei i revascularizrea repetat, a fost mai mare la paci-
enii lotului I 34,5% (55) vs 30,5% (99) n lotul II, dar
diferena nu a fost statistic semnicativ (p>0,05).
Administrarea statinelor nu a inuenat necesita-
tea de coronarograe repetat (13,2% (22) pacieni n
lotul I vs 18% (58) n lotul II, p>0,05), revasculariza-
re repetat (9,4% (15) vs 11% (36), p>0,05) i revas-
65 tiine Medicale
cularizare repetat la nivelul leziunii int (5% (8) vs
5,5% (18), p>0,05).
b) Evaluare la termen scurt post-PCI (6 luni) 95
pacieni
Caracteristica general a loturilor de studiu. Vr-
sta medie a pacienilor n lotul I a constituit 591,53
ani, iar n lotul II - 581,09 ani (p>0,05). Brbai n
lotul I au fost 78,1% (25) pacieni vs 82,5% (52) n
lotul II (p>0,05). Incidena factorilor de risc nu s-a
deosebit statistic semnicativ ntre loturi, cu excepia
hipertensiunii arteriale (HTA): IMC mediu a consti-
tuit 29,030,74 kg/m n lotul I vs 28,880,54 kg/m
n lotul II, p>0,05; hipertensivi au fost 96,9% (31)
pacieni din lotul I vs 79,4% (13) pacieni din lotul II,
p<0,05; diabetici 25% (8) vs 22,2% (14), p>0,05;
fumtori cureni - 17,2% (5) vs 18,6% (11), p>0,05,
i anamneza eredocolateral agravat - 51,9% (14) vs
69,8% (37), p>0,05.
Nu s-au notat diferene n cazul valorilor iniiale
ale indicilor lipidici. Astfel, CT a fost 5,30,21 mmol/l
n lotul I vs 5,440,16 mmol/l n lotul II (p>0,05);
HDL-C - 1,220,03 vs 1,260,02 mmol/l (p>0,05);
LDL-C - 2,960,16 vs 3,190,14 mmol/l (p>0,05) i
TG - 2,090,21 vs 2,090,17 mmol/l (p>0,05).
Statutul clinic iniial din partea sistemului cardi-
ovascular a fost mai grav la pacienii lotului II, inci-
dena PCI, by-pass-ului aorto-coronarian anterior i
IM, dei statistic nesemnicativ, ind la ei mai mare.
Astfel, PCI anterior a fost notat la 6,3% (2) pacieni n
lotul I vs 15,9% (10) n lotul II, p>0,05; by-pass aor-
to-coronarian 0% vs 9,5% (6), p>0,05, i incidena
IM (acut+vechi) - 53,1% (15) vs 61,9% (24), p>0,05.
6,2% (2) pacieni au suportat n anamnez un AVC n
lotul I vs 3,4% (2) pacieni n lotul II, p>0,05.
Afectarea vaselor coronariene a fost mai sever
n lotul I, mai frecvent determinndu-se leziuni ate-
rosclerotice tricoronariene i mai rar cele bicoronari-
ene: incidena leziunilor trivasculare n lotul I a fost
65,6% (21) vs 46% (29) n lotul II; leziuni bivascula-
re - 15,6% (5) vs 36,5% (23) i leziuni monovasculare
- 18,8% (6) vs 17,5% (11), p>0,05. Diferena ntre
loturi nu a fost statistic semnicativ. n lotul II de
trei ori mai frecvent comparativ cu lotul I s-a notat
implantarea stenturilor farmacologic active: 12% (6)
n lotul I vs 36% (36) n lotul II, p<0,01.
Incidena evenimentelor cardiovasculare. n lotul
II n perioada post-PCI nu s-a notat nici un eveniment
cardiovascular major comparativ cu lotul I, n cadrul
cruia 12,5% (4) pacieni au suportat un eneniment
cardiovacular major: 3 pacieni - AVC i 1 pacient -
IMA, diferena ntre loturi ind statistic semnicativ
(p<0,05) (tabelul 2).
Concomitent incidena sumei evenimentelor car-
diovasculare, care a cuprins IMA, AVC, progresarea
Tabelul 1
Incidena evenimentelor cardiovasculare la 21 luni post-PCI
Indice
Lotul I, fr statin
post-PCI
Lotul II, cu statin
post-PCI P
n % n %
AVC 6 3,8% 2 0,6% <0,05
IMA 1 0,6% 3 0,9% >0,05
AVC+IMA 7 4,4% 5 1,5% >0,05
Progresarea anginei 33 20,7% 58 18% >0,05
Coronarograe repetat 22 13,2% 58 18% >0,05
Restenoz intrastent 9 5,6% 19 5,9% >0,05
Revascularizare repetat leziune int 8 5% 18 5,5% >0,05
Revascularizare repetat 15 9,4% 36 11% >0,05
AVC+IMA+ Agravarea anginei+
Revascularizare repetat
55 34,5% 99 30,5% >0,05
Tabelul 2
Incidena evenimentelor cardiovasculare la 6 luni post-PCI
Indice
Lotul I, fr statin
post-PCI
Lotul II, cu statin
post-PCI P
n % n %
AVC+IMA 4 12,5% 0 0% <0,05
Progresarea anginei 11 34,4% 14 22,2% >0,05
Coronarograe repetat 6 18,6% 10 15,9% >0,05
Restenoz intrastent 4 12,5% 5 7,9% >0,05
Revascularizare repetat leziune int 4 12,5% 5 7,9% >0,05
Revascularizare repetat 5 15,6% 10 15,6% >0,05
AVC+IMA+ Agravarea anginei+
Revascularizare repetat
20 62,5% 24 38,1% <0,05
Buletinul AM 66
anginei i revascularizrea repetat, de asemenea a
fost mai mare la pacienii lotului I 62,5% (20) vs
38,1% (24) n lotul II, diferena ind semnicativ
statistic (p<0,05).
Administrarea de statine nu a inuenat la 6
luni post-PCI necesitatea de coronarograe repetat
(18,6% (6) pacieni n lotul I vs 15,9% (10) n lotul
II, p>0,05), revascularizare repetat (15,6% (5) vs
15,6% (10), p>0,05) i revascularizare repetat la ni-
velul leziunii int (12,5% (4) vs 7,9% (5), p>0,05).
RIS clinic cu/fr progresarea leziunilor aterosclero-
tice pe alte artere s-a determinat la 12,5% (4) pacieni
din cadrul lotului I i la 7,9% (5) pacieni din cadrul
lotului II, p>0,05.
Discuii. n acest studiu s-a ncercat determinarea
efectului dozei mici de statine asupra evoluiei clini-
ce n perioada post-PCI n cazul pacienilor care au
fost supui procedurii de revascularizare coronarian
pe parcursul anilor 2005-2010 n cadrul Institutului
de Cardiologie. n studiul de fa dozele utilizate de
statine au fost mai mici comparativ cu dozele int
- atorvastatin 40-80 mg, simvastatin 20-40 mg -
utilizate n trialurile clinice [5]. n cazul evalurii la
termen lung post-PCI (21 luni) restrospectiv s-a de-
terminat c doza medie administrat de simvastatin
a fost 16,5 mg i de atorvastatin - 14,9 mg, iar n
cazul evalurii la termen scurt post-PCI (6 luni) doza
medie de simvastatin a fost 16,4 mg i de atorvasta-
tin 15,6 mg, respectiv.
La analiza parametrilor lipidici, valorile CT, TG,
HDL-C i LDL-C n perioada post-PCI nu au diferit
statistic semnicativ ntre loturi. Astfel, valoarea CT
n lotul I a fost 5,350,09 mmol/l vs 5,230,07 mmol/l
n lotul II, p>0,05; TG - 2,010,16 vs 1,770,06
mmol/l, p>0,05; HDL-C - 1,230,01 vs 1,210,01
mmol/l, p>0,05; i LDL-C - 3,240,08 vs 3,20,06
mmol/l, p>0,05. Concomitent, administrarea statine-
lor n perioada post-PCI a determinat un statut clinic
mai bun al pacienilor dup procedura de angioplastie
coronarian, manifestat prin o inciden mai mic a
evenimentelor cardiovasculare.
Efectul pozitiv al statinelor asupra manifestrilor
clinice ale aterosclerozei poate explicat prin efec-
tele pleiotrope ale statinelor: mbuntirea funciei
endoteliale, rspunsul vasodilatator la ischemie, mo-
dularea inamaiei i protejarea contra injuriei induse
de ischemie [6].
Micorarea incidenei EACM pe fondalul tratam-
netului cu statine ar putea explicat prin urmtoa-
rele mecanisme:
1) mbuntirea funciei endoteliale. Majorarea
bioactivitii oxidului nitric (NO) pe fondalul trata-
mentului cu statine att indirect prin aciunea asupra
lipoproteinelor serice i protecia LDL-C de procesul
de oxidare, ct i direct prin modicarea sintezei i
eliberrii NO, ar putea s determine nu doar mbu-
ntirea vasodilataiei endotelial-dependente, dar i
un efect antiaterogenic prin inhibarea agregrii pla-
chetare, atarii plachetelor i celulelor inamatori la
suprafaa endotelial a peretelui vascular i eliberarea
factorilor de stimulare a creterii i migrrii celulelor
muscular netede vasculare (CMNV) la nivelul pere-
telui vascular [7].
Unele studii sugereaz c statinele determin re-
ducerea disfunciei endoteliale anterior reducerii sem-
nicative a nivelului colesterolului seric prin creterea
producerii NO endotelial prin stimularea sintezei NO
sistetazei endoteliale (eNOS). Suplimentar, statinele
restabilesc activitatea eNOS n prezena hipoxiei i
LDL-oxidat, cresc expresia activatorului tisular al plas-
minogenului i inhib expresia endotelinei-1, un factor
vasoconstrictor i mitogen. Un alt mecanism prin care
statinele amelioreaz funcia endotelial este cel an-
tioxidant, prin inhibarea producerii speciilor reative
de oxigen, radicalilor superoxid i hidroxil. Unele din
efectele atioxidante par s e colesterol-independente.
De ex. statinele atenueaz producerea de radicali liberi
angiotensin II-indus n CMNV prin inhibarea oxida-
zei NADPH mediat de Rac1 i micorarea expresiei
receptorilor AT1 pentru angiotensin [8].
2) Efectul asupra trombocitelor. Trombocitele
joac un rol esenial n dezvoltarea sindromului co-
ronarian acut (SCA), prin participarea la formarea
trombului de la nivelul plcii aterosclerotice rupte sau
a injuriei vasculare. Hiperlipidemia se asociaz i ea
cu o reactivitate plachetar crescut. Aceste modi-
cri sunt n corelaie cu creterea raportului coleste-
rol/fosfolipide de la nivelul trombocitelor. S-a deter-
minat c statinele inhib funcia plachetar prin mai
multe mecanisme: micorarea produciei de TXA
2
,
modicarea coninutului de colesterol n membranele
trombocitare, creterea sintezei eNOS care se asoci-
z cu micorarea markerilor de activare plachetar,
inhibarea expresiei factorului tisular. Aceste mecanis-
me determin micorara potenialului trombogen al
plachetelor, inhibnd depunerea lor la nivelul vasului
lezat i participarea la formarea trombului [8].
3) Acinea asupra stabilitii plcii ateroscleroti-
ce. Ruptura plcii aterosclerotice este cauza major a
SCA. Deoarece macrofagii sunt capabili s degradeze
colagenul din capsula broas a plcilor prin secreia
enzimelor proteolitice, ca de ex. metaloproteinazele
matriciale (MMP), ei joac un rol important n sta-
bilitatea plcii aterosclerotice. Statinele contribuie la
stabilitatea plcii prin reducerea mrimii ei sau prin
modicarea proprietilor nucleului lipidic. Totui,
modicrile n mrimea plcii apar n timp i sunt
relativ minime conform determinrilor angiograce.
67 tiine Medicale
Mecanismul mai probabil este inhibarea expresiei
MMP i factorului tisular prin mecanisme colesterol-
dependente i -independente, ceea ce determin ma-
jorarea stabilitii plcii [8,9,10]. Efectele colesterol-
independente apar mai repede n timp, ceea ce explic
efectul rapid al statinelor asupra reducerii incidenei
ischemiei coronariene recurente n trialurile MIRA-
CLE [11] i PROVE-IT [12].
4) Efectul antiiamator. Studiile recente demon-
streaz c statinele posed proprieti antiinamatorii
prin micorarea numrului de celule inamatorii la ni-
velul plcii aterosclerotice, prin micorarea expresiei
moleculelor de adeziune (ex. ICAM-1), P-selectinei
i adeziunii leucocitare prin creterea producerii de
NO. Activarea limfocitelor-T i controlul rspunsului
imun este mediat de complexul major de histocompa-
tibilitate clasa II (MHC-II) i CD40/CD40. Statinele
inhib expresia MHC-II pe celulele endoteliale, mo-
nocite i macrofagi i inhib astfel activarea celulelor
T MHC-II-mediat [8].
n cazul analizei factorilor care ar putea determi-
na o inuen asupra evenimentelor cardiovasculare
post-PCI, la 21 luni post-PCI n lotul II s-a notat ad-
ministrarea statistic semnicativ mai frecvent a be-
tablocantelor (72,8% n lotul I vs 83,7% n lotul II,
p<0,05) i blocantelor canalelor de calciu (9,5% vs
14,6%, p<0,05) i statistic nesemnicativ a inhibi-
torilor enzimei de conversie (IEC) (55,1% vs 59%,
p>0,05) i inhibitorilor receptorilor angiotensinei
(IRA) (1,9% vs 6,2%, p>0,05). Incidena administr-
rii medicaiei antiagregante post-PCI a fost asemn-
toare ntre loturi. Concomitent, n lotul I s-a eviden-
iat o majorare mai pronunat n dinamic compara-
tiv cu valorile iniiale a administrrii IEC (+12,2%
n lotul I vs +9,8% n lotul II), aspirinei (+39,1% vs
+30,7%), clopidogrelului (+74,2% vs +72%) i diure-
ticelor (+10,4% vs +5%). De asemenea, nu s-a notat
o diferen statistic semnicativ ntre loturi n cazul
incidenei factorilor de risc i valorilor parametrilor
hemodinamici.
La 6 luni post-PCI rata administrrii betablocan-
telor (74,2% pacieni n lotul I vs 81% n lotul II,
p>0,05), IEC (58,1% vs 60,3%, p>0,05), blocantelor
de calciu (12,9% vs 9,7% , p>0,05) i diureticelor
(26,7% vs 20%, p>0,05) a fost fr diferen semni-
cativ ntre loturi. Incidena factorilor de risc nu s-a
deosebit statistic semnicativ ntre loturi, cu excepia
HTA: hipertensivi au fost 96,9% pacieni din lotul I
vs 79,4% pacieni din lotul II (p<0,05).
Concluzii. S-a stabilit retrospectiv c dozele mici
de statin au avut un efect pozitiv asupra evoluiei cli-
nice n perioada post-PCI i au determinat la 6 luni
post-PCI o inciden mai mic att a evenimentelor
cardiovasculare majore, ct i sumei evenimentelor
cardiovasculare post-PCI, care a inclus IMA, AVC,
agravarea anginei i revascularizarea repetat. Con-
comitent doza mic de statin nu a inuenat rata re-
stenozei intrastent determinate clinic, necesitatea n
coronarograe i revascularizare repetat (inclusiv la
nivelul leziunii int). Deoarece post-PCI nu s-a de-
terminat o diferen statistic semnicativ ntre loturi
a nivelului LDL-C, beneciile clinice ale statinelor
pot explicate prin efectele pleiotrope ale acestora.
Bibliograe
1. Scott N.A., Restenosis following implantation of
bare metal coronary stents: Pathophysiology and pathways
involved in the vascular response to injury. Advanced Drug
Delivery Reviews 2006; 58:358-376.
2. Zhang Z.J., Marroquin O.C., Weissfeld J.L., Stone
RA, et al. Benecial effects of statins after percutaneous
coronary intervention. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.
2009 Aug;16(4):445-50.
3. Kirmizis D., Chatzidimitriou D. Pleiotropic vaso-
protective effects of statins: The chicken or the egg? Drug
Design, Development and Therapy 2009; 3: 191204.
4. Zhang Z.J., Cheng Qi, Jiang G.X., Marroquin
O.C. Statins n prevention of repeat revascularization
after percutaneous coronary intervention A meta-ana-
lysis of randomized clinical trials. Pharmacol Res. 2010
Apr;61(4):316-20.
5. Ma J.M., Jackevicius C.A., Genus U., Dzavik V.
The use of lipid-lowering therapy for secondary prevention
in patients undergoing percutaneous coronary intervention.
Can J Cardiol. 2006 Apr;22(5):419-23.
6. Lardizabal J.A., Deedwania P.C. The anti-aschemic
and anti-anginal properties of statins. Curr Atheroscler
Rep. 2011 February; 13(1): 4350.
7. Koh K.K., Oh P.C., Quon M.J. Does reversal of oxi-
dative stress and inammation provide vascular protecti-
on? Cardiovascular Research (2009) 81, 649659.
8. Liao J.K., Laufs U. Pleiotropic effects of statins.
Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005; 45: 89118.
9. Kirmizis D., Chatzidimitriou D. Pleiotropic vaso-
protective effects of statins: The chicken or the egg? Drug
Design, Development and Therapy 2009; 3: 191204.
10. Takemoto M., Liao J.K. Pleiotropic effects of 3-hy-
droxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductaze inhibitors.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1712-9.
11. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D,
Ganz P., et al. Effects of atorvastatin on early recurrent
ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRA-
CL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001 Apr
4;285(13):1711-8.
12. Ray K.K., Cannon C.P., McCabe C.H., Cairns R.,
et al. Early and Late Benets of High-Dose Atorvastatin
in Patients With Acute Coronary Syndromes. J Am Coll
Cardiol. 2005;46(8):1405-1410.
Buletinul AM 68
REFERATE GENERALE
CARDIOMIOPATIA ARITMOGEN DE VENTRICUL DREPT, EVALUARE
DIAGNOSTIC I TRATAMENT
Grosu Aurel profesor universitar, doctor habilitat n medicin,
Rducan Aurica doctor n medicin,
David Lilia doctor n medicin,
IMSP Institutul de Cardiologie, Departamentul ,,Urgene cardiace i tulburri de ritm
oreanamd@yahoo.com, tel. 25-61-59
Rezumat
Cardiomiopatia aritmogen de ventricul drept (CAVD) este o form rar de cardiomiopatie cu determinism pre-
dominant genetic, caracterizat prin pierderea progresiv a masei miocitare i nlocuirea acesteia cu esut broadipos ce
determin disfuncie ventricular, aritmii ventriculare i moarte subit. Dei este o afeciune mai puin frecvent, ns,
riscul sporit de moarte subit la persoane fr manifestare clinic sau chiar fr modicare structural ventricular, im-
pune depistarea activ a acesteia.
Cuvinte-cheie: cardiomiopatia aritmogen de ventricul drept, diagnostic, tratament

Abstract: Arrhythmogenic right ventricular dysplasia diagnosis and treatment
Arrhythmogenic right ventricular dysplasia is a rare form of familial cardiomiopathy, characterized by progressive
myocardial inltration with broadipose tissue that predisposes to ventricular dysfunction, ventricular tachycardia as well
as sudden cardiac death. Although this condition is less common, however, increased risk of sudden death in individuals
without clinical symptoms or even without structural change, calls for active detection of this disease.
Key words: arrhythmogenic right ventricular dysplasia, diagnosis, treatment
: -
,

, . -

.
: , ,
Introducere
Cardiomiopatia aritmogen de ventricul drept
(CAVD) este o form rar de cardiomiopatie cu de-
terminism predominant genetic, caracterizat prin
pierderea progresiv a masei miocitare i nlocuirea
acesteia cu esut broadipos ce determin disfuncie
ventricular, aritmii ventriculare i moarte subit [1].
Modicrile histopatologice ce se transmit mai frec-
vent autosomal dominant, cauzeaz anomalii morfo-
logice i structurale preponderent ale ventriculului
drept, dei pot surveni i la nivelul celui sting. CAVD
este o afeciune mai puin frecvent, ns, riscul sporit
de moarte subit la persoanele fr manifestare clini-
c sau chiar fr modicare structural ventricular,
impune depistarea activ a acesteia. Prima descriere
a bolii aparine de fapt lui Giovanni Maria Lancisi
n 1736, care, n cartea sa intitulat De Motu Cor-
dis et Aneurysmatibus, raporteaz o familie cu
transmiterea afeciunii de-a lungul a 4 generaii i
manifestat prin palpitaii, insucien cardiac, di-
latare i anevrism de ventricul drept i moarte subit.
n 1995 aceast afeciune a fost inclus n clasica-
rea revizuit a Organizaiei Mondiale a Sntii n
rndul cardiomiopatiilor.
Epidemiologie
Adevrata inciden i prevalen a CAVD nu este
bine cunoscut att din cauza dicultii diagnostic-
rii, ct i prezentarea frecvent a primei manifestri
clinice prin moarte subit. Prevalena estimat a bolii
variaz de la 1:2500 la 1:5000 n populaia general.
Afecteaz n special sexul masculin (15-35 ani), cu
raport brbai: femei de 2-3:1 [2]. Studiile au artat,
69 tiine Medicale
c CAVD este prezent n 0,08-9% din cazurile de
moarte subit nregistrate anual i poate atinge pn
la 25% din totalul cauzelor de moarte subit la atlei
[1, 3]. Se estimeaz, c trei ptrimi din morile subi-
te determinate de CAVD au fost precedate de efort
zic.
Este determinat o dependen geograc a in-
cidenei acestei afeciuni, probabil prin diferena
prevalenei genetice. Ultima ntlnindu-se destul de
frecvent n nordul Italiei (regiunea Padova) i Grecia
(insula Naxos) unde rata de moarte subit este ntre 5
i 10% la persoanele sub 65 de ani i extrem de rar
n SUA [4]. Dup cardiomiopatia hipertroc, DAVD
este prima cauz de moarte subit la tineri.
Anatomia patologic i ziopatologie
CAVD se caracterizeaz prin nlocuirea progresi-
v, segmentar i noninamatorie a miocitelor ven-
triculului drept prin esut bro-adipos cauznd sub-
ierea peretelui ventricular cu formare de anevrisme
saculare. Cel mai frecvent sunt afectate tractul de in-
trare, tractul de ejecie i apexul ventriculului drept,
regiune numit ,,triunghiul displaziei. Dei CAVD a
fost iniial descris n ventriculul drept, tehnicile noi
imagistice au determinat modicri morfologice i la
nivelul ventriculului stng, rezultnd un fenotip de
cardiomiopatie dilatativ.
Tabelul 1
Criterii de diagnostic ale displaziei aritmogene
de ventricul drept
Disfuncia global sau regional i modicrile
structurale
Criterii majore
ECOCG 2D Akinezie, diskinezie sau anevrism
regional VD i unul din urmtoarele
(msurate n telediastol):
DTDVD n parasternal ax lung
32mm;
DTDVD n parasternal ax scurt
36mm sau procentul de scurtare a
ariei VD 33%.
RMN Akinezie sau diskinezie regional VD
sau contracie dissinhron VD i unul
din urmtoarele:
Volumul telediastolic VD rapor-
tat la suprafaa corporal 110
ml/m2(brbai) i 100ml/m2 (femei)
sau FEVD 40%;
Angiograa VD Akinezie, diskinezie sau anevrism re-
gional VD.
DTDVD-diametrul telediastolic al ventrticulului drept;
VD-ventriculul drept
n stadiul nal de boal CAVD clinic nu se de-
osebete de o cardiomiopatie dilatativ, diagnosticul
ind stabilit doar la necropsie.
Zonele de esut miocardic separate de esut bro-
adipos cauzeaz macrocircuite electrice de reintrare,
formnd substratul aritmogenic al aritmiilor cardiace
responsabile de moarte subit la aceti pacieni.
Mecanismul insucienei ventriculare drepte este
determinat de subierea peretelui ventricular, dilata-
rea i pierderea progresiv a funciei de contracie a
ventriculului drept.
Tabelul 2
Criterii de diagnostic ale displaziei aritmogene
de ventricul drept
Disfuncia global sau regional i modicrile
structurale
Criterii minore
ECOCG 2D Akinezie sau diskinezie regional VD
i unul din urmtoarele (msurate n
telediastol):
DTDVD n parasternal ax lung 29
i32mm;
DTDVD n parasternal ax scurt 32 i
36 mm sau procentul de scurtare a ariei
VD>33%i 40%.
RMN Akinezie sau diskinezie regional VD
sau contracie dissinhron VD i unul din
urmtoarele:
VTDVD raportat la suprafaa corporal
100 i< 110ml/m
2
(brbai) i 90 i
< 100ml/m
2
(femei) sau FEVD 40% i
45%.
DTDVD-diametrul telediastolic al ventrticulului drept,; VD-
ventriculul drept
Tabloul clinic
Prezentarea clinic a CAVD este variabil, ind
legat n cea mai mare parte de heterogenitatea gene-
tic, de instabilitatea electric i, nu n ultimul rnd,
de disfuncia ventricular. Cele mai frecvente mani-
festri n CAVD sunt palpitaiile, sincopa, moartea
subit sau semnele de insucien cardiac predomi-
nant dreapt. Muli pacieni, ns, rmn asimptoma-
tici zeci de ani, fcnd diagnosticul dicil de stabilit,
n special n cazurile sporadice, fr agregare famili-
al. Deoarece CAVD survine tipic la pacienii tineri
de gen masculin, acest diagnostic se va considera la
tineri cu tahiaritmie ventricular indus de efort zic,
sincop, stop cardiac sau la aduli cu manifestri de
insucien cardiac dreapt. n funcie de manifes-
trile clinice au fost descrise patru etape de evoluie
a DAVD: forma asimptomatic cu prezena factorilor
de risc de moarte subit; aritmia simptomatic; insu-
ciena ventricular dreapt; insuciena cardiac bi-
ventricular (cardiomiopatia dilatativ).
Principala caracteristic clinic a DAVD este ten-
dina la aritmii ventriculare i la moarte subit chiar
i n absena disfunciei ventriculare evidente clinic.
Buletinul AM 70
Tabelul 3
Criterii de diagnostic ale displaziei aritmogene de
ventricul drept
Caracterizarea tisular a peretelui ventricular
Criterii majore
Miocite reziduale <60% prin analiza morfometric (sau
<50% prin estimare), cu nlocuirea broas a peretelui
liber al miocardului VD n 1 prob, cu sau fr nlocuirea
adipoas a esutului la biopsia endomiocardic.
Criterii minore
Miocite reziduale 60-75% prin analiza morfometric (sau
50-65% prin estimare), cu nlocuirea broas a peretelui
liber al miocardului VD n 1 prob, cu sau fr nlocuirea
adipoas a esutului la biopsia endomiocardic.
VD-ventriculul drept
Riscul de moarte subit este mai ridicat n rndul
atleilor, (ajungnd pn la 20-25%), ind legat de
apariia aritmiilor ventriculare n perioada de efort.
Efortul zic produce descrcarea de catecolamine i
hiperextensia brelor miocardice, ceea ce poate duce
la stimularea zonelor displazice ventriculare cu pro-
ducerea de aritmii.
Tabelul 4
Criterii de diagnostic ale displaziei aritmogene de
ventricul drept
Aritmii
Criterii majore
Tahicardie ventricular cu aspect BRS susinut sau
nesusinut cu ax superior (QRS negative sau nedeterminat
n derivaiile II, III, aVF i pozitiv n aVL).
Criterii minore
Tahicardie ventrucular din tractul VD cu aspect BRS
susinut sau nesusinut cu ax inferior (QRS pozitiv n
derivaiile II, III, aVF i negativ n aVL >500 extrasistole
ventriculare pe 24 ore (holter).
VD-ventriculul drept; BRS-bloc de ramur stng
Moartea subit se produce prin accelerarea tahi-
cardiei ventriculare cu degenerare n brilaie ventri-
cular. A fost demonstrat, c afectarea funciei ven-
triculului drept, att global, ct i regional crete
riscul de moarte subit la pacieni cu CAVD [5].
Insuciena cardiac dreapt sau biventricular se
ntlnete la pacieni n decada a patra i a cincea de
via. CAVD este unica din puinele afeciuni mio-
cardice ce determin insuciena cardiac dreapt n
absena hipertensiunii pulmonare.
Dei n aceast afeciune este antrenat i ventricu-
lul stng, rareori se determin prezena insucienei
cardiace stngi.
Investigaiile paraclinice
Deseori, din pcate, maladia decurge asimptoma-
tic, prima manifestare clinic ind chiar moartea subi-
t, iar diagnosticul urmnd s e stabilit la necropsie.
De obicei pacienii cu CAVD se adreseaz la medic n
timpul fazei manifeste electrice, cnd apar tahiaritmii
ventriculare maligne sau la apariia semnelor clinice
de insucien cardiac, iar investigaiile paraclinice
efectuate de rutin sunt nespecice.
Electrocardiograma (ECG)
Modicrile ECG-ce se evideniaz la peste 90%
pacieni cu CAVD. Aspectul acesteia este determinat
de: prezena blocului de ramur dreapt (complet
sau incomplet); prelungirea duratei QRS (cu peste
25 ms); undelor T negative (n absena blocului de
ram drept) i a undei epsilon n derivaiile precordia-
le drepte (V1-V3). Unda epsilon apare ca o mic de-
exiune pozitiv dup complexul QRS i constituie
potenialele tardive ale ventriculului drept care i au
originea la nivelul esutului miocardic nconjurat de
zonele de esut bro-adipos, reectnd arii de con-
ducere intraventricular ncetinit care predispun la
aritmii ventriculare prin reintrare.
Tabelul 5
Criterii de diagnostic ale displaziei aritmogene de
ventricul drept
Anomalii ale repolarizrii
Criterii majore
Unde T negative n derivaiile precordiale drepte
(V1,V2,V3) sau i mai mult la persoane cu vrsta >14
ani (n absena BRD complet (QRS 120ms).
Criterii minore
Unde T negative n derivaiile V1,V2, la persoane cu
vrsta >14 ani (n absena BRD complet) sau n V4,V5
sau V6.
Unde T negative n derivaiile V1,V2,V3 i V4 la
persoane cu vrsta >14 ani n prezena BRD complet.
Anomalii ale depolarizrii/conducerii
Criterii majore
Unda epsilon (semnale de mic amplitudine reproducti-
bile ntre sfritul complexului QRS i debutul undei T)
n derivaiile precordiale drepte (V1-V3).
Criterii minore
Poteniale ventriculare tardive prin ECG cu mediere
de semnal n 1 din 3 parametri n absena unei durate
QRS110msec pe ECG standard.
Durata QRS ltrat 114 ms.
Durata QRS terminal <40V (durata semnalului de mic
amplitudine) 38 m/sec.
Voltajul RMS n 40 ms terminale 20V.
Durata activrii terminale QRS 55 ms msurat de la
nadirul undei S pn la sfritul QRS, inclusiv R prim n
V1,V2 sau V3 n absena BRD complet.
BRD-bloc de ramur dreapt; BRS-bloc de ramur stng;
ECG-electrocardiogram
71 tiine Medicale
Undele T negative n derivaiile V1-V3 (n absen-
a blocului de ram drept), corespund aspectului nor-
mal la copii i uneori i la aduli tineri deaceea repre-
zint criteriu minor de diagnostic la pacieni dup 12
ani. Blocul de ram drept, prelungirea duratei QRS n
V1-V3 comparativ cu V6 i unda epsilon reprezint
criteriu major de diagnostic. Prelungirea modic-
rilor ECG n toate derivaiile precordiale sugereaz
afectarea i de ventricul stng.
Electrocardiograa de nalt amplitudine este
sensibil pentru diagnosticul de CAVD, dar puin
specic i fr valoare predictiv pozitiv pen-
tru aritmiile ventriculare. Absena acestor poten-
iale tardive ventriculare este sucient pentru di-
agnosticul de extrasistole ventriculare benigne.
Testul de efort permite conrmarea caracterului adre-
nergic al aritmiilor din CAVD prin agravarea lor la
efort i, n acelai timp, permite diferenierea lor de
extrasistolele ventriculare benigne care dispar sau se
reduc la efort cu reapariia n perioada de recuperare.
Tabelul 6
Criterii de diagnostic ale displaziei aritmogene
de ventricul drept
Antecedente familiale
Criterii majore
CAVD conrmat la o rud de gradul I care ntrunete
criteriile actuale a Grupului de Lucru.
CAVD conrmat histopatologic la autopsia sau
intervenia chirurgical a unei rude de gradul I.
Identicarea unei mutaii patogene clasicat ca ind
asociat sau probabil asociat cu CAVD la pacientul
evaluat.
Criterii minore
Antecedente de CAVD la o rud de gradul I la care nu
este posibil sau practic s se determine dac membrul
familiei ndeplinete criteriile actuale ale Grupului de
Lucru.
Moarte subit prematur (<35ani) din cauza CAVD
suspectat la o rud de gradul I.
CAVD conrmat histopatologic sau prin criteriile
actuale ale Grupului de Lucru la o rud de gradul II.
Ecocardiograa (ECOCG)
Ecocardiograa transtoracic poate contribui sub-
stanial la stabilirea diagnosticului de CAVD, determi-
nnd dilatarea cavitii ventriculare, prezena diskine-
ziilor segmentare sau chiar a anevrismelor n special
la nivelul camerei de ejecie a ventriculului drept.
Ventriculul drept normal ECOCG-c nu inrm, ns,
prezena CAVD. Ecocardiograa cu substan de
contrast i cea transesofagian permit o analiz mai
precis, cu sensibilitate mai mare pentru diagnosticul
de CAVD, iar ecocardiograa tridimensional pare
s e metoda de ales la pacienii cu CAVD i pace-
maker la care rezonana magnetic nuclear este con-
traindicat.
Angioscintigraa ventriculului drept
Angioscintigraa de contrast evideniaz dimen-
siunile, funcia ventriculului drept/stng, prezena
anomaliilor de contracie global sau segmentar co-
respunztoare zonelor de displazie. Un examen ne-
gativ exclude diagnosticul de DAVD la un pacient cu
extrasistole ventriculare benigne documentate.
Rezonana magnetic nuclear (RMN)
cardiac
RMN caracterizeaz cu nalt precizie anatomia
i funcia ventriculului drept datorita unei nalte re-
zoluii spaiale i de contrast. Ea evideniaz disfunc-
ia ventriculului drept global i segmentar, detecteaz
depozitele adipoase intramiocardice, inamaia i -
broza miocardic.
Biopsia endomiocardic
Biopsia endomiocardic evideniaz cu acuratee
modicrile histopatologice tipice, dar, din cauza dis-
tribuirii segmentare a leziunilor specice exist riscul
de rezultat fals-negativ i invers, prezena esutului
adipos i n miocardul normal poate determina rezul-
tat fals-pozitiv.
Criteriile clinice pentru diagnosticul displaziei
aritmogene de ventricul drept
Societatea European de Cardiologie alturi de
Consiliul tiinic n Cardiomiopatii a Federaiei
Mondiale de Sntate au propus n 2000 (revizuite
n 2002) criteriile de diagnostic ale CAVD. Diagnos-
ticul se bazeaz pe dou criterii majore, un criteriu
major i dou minore sau patru criterii minore (ta-
belele 1-6).
Tratamentul pacienilor cu CAVD rmne con-
troversat, ind n mare parte individualizat. Trata-
mentul aritmiilor neamenintoare de via va include
betablocantele, propafenona sau cordarona. Sotalolul
se consider prima linie terapeutic, mai ales, n cazul
aritmiilor catecolaminergice de majoritatea clinici-
tilor [6]. Amiodarona, dei este un antiaritmic potent
nu este de prim intenie datorit efectelor adverse
frecvente, dar se va considera la pacienii cu disfunc-
ie de ventricul stng.
Tahicardiile ventriculare sunt accesibile ablaiei
prin radiofrecven atunci, cnd sunt declanabile,
sucient de lente i bine tolerate pentru a permite car-
tograerea lor. Deci, ablaia prin radiofrecven poate
utilizat ca o metod adjuvant terapiei farmaco-
logice la pacienii cu DAVD i aritmii ventriculare
repetitive nesusinute.
Implantarea cardiodebrilatorului este tratamen-
tul de elecie la pacienii cu sincop, stop cardiac,
tahicardie ventricular sau brilaie ventricular, an-
tecedente familiale de moarte subit [7].
Buletinul AM 72
Tratamentul insucienei cardiace drepte sau bi-
ventriculare include terapia standard, la care se poate
asocia i cardiomioplastia ventriculului drept n caz de
afectare sever. Transplantul cardiac este terapia de ul-
tim intenie n caz de insucien cardiac refractar.
Bibliograe
1. Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G., et al. Contem-
porary denitions and classication of the cardiomyopa-
thies. Circulation, 2006; 113:1807-1816.
2. Francs R.J. Arrhythmogenic right ventricular dys-
plasia/cardiomyopathy. A review and update. Int J Cardiol.
Jun 28 2006; 110(3):279-87.
3. Peters S. Advances in the diagnostic management of
arrhythmogenic right ventricular dysplasia/ cardiomyopa-
thy. Int. J. Cardiol., 2006; 113: 4-11.
4. Allen Patrick Burke. Arrhythmogenic Right Ven-
tricular Cardiomyopathy Pathology. Medscape, Jun 29,
2011.
5. Gemayel C., Pelliccia A., Thompson P.D. Arrhyth-
mogenic right ventricular cardiomyopathy. J Am Coll Car-
diol. 2001 Dec; 38(7):1773-81.
6. Wichter T., Borggrefe M., Haverkamp W., Chen X.,
Breithardt G. Efcacy of antiarrhythmic drugs in patients
with arrhythmogenic right ventricular disease. Results in
patients with inducible and noninducible ventricular ta-
chycardia. Circulation 1992; 86: 2937.
7. Link M.S., Wang P.J., Haugh C.J., et al. Arrhyth-
mogenic right ventricular dysplasia: clinical results with
implantable cardioverter debrillators. J Interv Card Elec-
trophysiol 1997; 1:4148.
PERSPECTIVE NOI N TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII
ARTERIALE REZISTENTE
Carau Alexandru - profesor cercettor, doctor habilitat n medicin,
Popescu Liuba doctor n medicin,
Calenici Oleg doctor habilitat n medicin,
IMSP Institutul de Cardiologie, Departamentul Hipertensiuni Arteriale
e-mail: liubapopes2@mail.ru
Rezumat
Hipertensiunea arterial (HTA) rezistent la tratament, este denit atunci cnd, tensiunea arterial rmne necon-
trolat n poda medicaiei antihipertensive combinate de minim 3 ageni din diverse clase (unul din trei este un diuretic
i restul sunt indicate n doze optimale) i a fost respectat un stil de via corespunztor. Prevalena HTA rezistente la tra-
tament n rndul populaiei generale variaz ntre 5 i 18%. Pronosticul este nefavorabil la fel ca i la pacienii cu istoric
hipertensiv prelungit i valorile tensionale controlabile insucient. n practica clinic, au fost introduse dou metode de
tratament intervenional a HTA rezistente la tratament: denervarea renal simpatic i stimularea baroreceptorilor.
Abstract: New approaches in treatment of resistant hypertension
Resistant hypertension is dened as blood pressure that remains above goal in spite of the concurrent use of 3
antihypertensive agents of different classes. Ideally, one of the 3 agents should be a diuretic and all agents should be pre-
scribed at optimal dose amounts. The prevalence of resistant hypertension is unknown and clinical trials suggest it is not
rare, involving perhaps 5% to 18% of study participants. The prognosis of resistant hypertension is unknown, but cardio-
vascular risc is undoubtebly increased as patients often have a history of long-standing, severe hypertension complicated
by multiple other cardiovascular risc factors. Successful treatment of resistant hypertension was introduced in medical
cure: renal sympathetic denervation and baroreex activation.
:

,
. 5% 18%.

.
.
Hipertensiunea arterial (HTA) rezistent la tra-
tament, conform recomandrilor Societii Europene
de Cardiologie i Societii Europene de Hipertensi-
une, la fel ca i a Colegiului American de Cardiolgie
i Asociaiei Americane a Inimii, este denit atunci
cnd, tensiunea arterial rmne necontrolat n po-
73 tiine Medicale
da medicaiei antihipertensive combinate de minim
3 ageni din diverse clase (ideal unul din trei este un
diuretic i restul sunt indicate n doze optimale) i a
fost respectat un stil de via corespunztor [1, 2].
Este de menionat c valoarea int este diferit n
funcie de categoria de bolnavi. De exemplu, la dia-
betici, la cei cu insucien renal sau la alte categorii
cu risc cardiovascular foarte nalt valoarea int tera-
peutic este de 130/80 mmHg [2, 3].
HTA rezistent poate deveni controlabil, atunci
cnd controlul TA se atinge la administrarea a 5-6 cla-
se de remedii. n caz contrar, HTA rezistent devine
necontrolabil.
Prevalena HTA rezistente la tratament n rndul
populaiei generale care se adreseaz medicului de
familie este considerat a de circa 5% [4]. n cen-
trele de referin pentru tratamentul HTA, prevalena
este raportat diferit, cifrele variind ntre 5 i 18% [4].
National Health and Nutrition Examination Survey
(NHANES) a analizat recent pacienii hipertensivi
supui tratamentului, constantnd c doar numai 53%
din pacieni au atins valorile int ale TA (<140/90
mmHg) [5]. O alt analiz, (studiul Framingham) a
relatat c, 48% din participanii tratai au avut valori-
le TA controlate (<140/90 mmHg), dar mai puin de
40% au fost pacieni vrstnici (>75 ani) care au atins
valorile int ale TA [6]. La populaia cu risc nalt (n
corespundere cu recomandrile Joint National Com-
mittee 7) pacienii cu diabet zaharat (DZ) sau boala
renal cronic (BRC), rata pacienilor necontrolabili a
fost mult mai nalt. Din participanii studiului NHA-
NES cu BRC doar 37% au avut valorile tensionale
controlabile (<130/80 mmHg) [7] i doar 25% din cei
cu diabet zaharat (<130/85 mmHg) [5].
Pronosticul pacienilor cu HTA rezistent, com-
parativ cu pacienii la care hipertensiunea este mai
uor controlat, n-a fost evaluat special. Dar, pro-
babil, pronosticul este nefavorabil la fel ca i la paci-
enii cu istoric hipertensiv prelungit i valorile tensi-
onale controlabile insucient, ind asociat cu factori
de risc cardiovascular aa ca DZ, sindrom de apnee
n somn, hipertroa de ventricul stng (HVS) i/sau
BRC. Gradul reducerii riscului cardiovascular la apli-
carea medicaiei n HTA rezistent nu este cunoscut.
n schimb, beneciile tratamentului la hipertensivi au
fost dovedite de multiple studii, printre primele ind
Veterans Administration cooperative studies, care a
relatat o reducere cu 96% a evenimentelor cardio-
vasculare, la utilizarea unui regim triplu de medicaie
antihipertensiv comparativ cu placebo n HTA seve-
r (valorile TA diastolice 115 129 mmHg) pentru o
perioad de 18 luni [8].
Denirea cert a HTA rezistente se face pe baza
msurrilor valorilor TA de cabinet, automsurarea
la domiciliu i msurarea TA ambulatorie pe parcur-
sul a 24 ore. Atunci cnd HTA se regsete HTA la
toate evalurile poate denit cert este rezistent.
Atunci cnd HTA este regsit doar la msurarea TA
n cabinet (HTA de halat alb), sau este documenta-
t aderen slab la tratament/stil de via, sau este
efectuat msurarea incorect a TA poate numit
pseudorezistent.
Principalele motive pentru care HTA devine re-
zistent la tratament sunt: ignorarea cauzei secunda-
re de HTA (frecvente - boli renale parenchimatoase,
stenoz de arter renal, sindrom de apnee n somn,
hiperaldosteronosm primar; rare - feocromocitom,
hipercorticism, hiperparatiroidism, tumori craniene).
O importan mare are consumul de substane care
cresc valoarea TA (antiinamatorii nesteroidiene,
purgative, cocain, amfetamine, decongestionante
nazale, contraceptive perorale estrogene, glucocor-
ticoizi, eritropoetina, ciclosporina, pseudoefedrina,
buturi rcoritoare coca, pepsi, energizante; unele
produse pe baz de plante medicinale). Exprimarea
efectului hipertensiv ale remediilor indicate este in-
dividual, totodat a fost dovedit (rezultatele studiu-
lui ALLHAT) c vrsta avansat (peste 75 de ani),
HVS, obezitatea (indicele masei corporale peste 30
kg/m
2
), DZ, scderea funciei renale (creatinina peste
1,5 mg/dl), apartenena la rasa negroid la fel ca i
sexul feminin sunt factorii predictivi ai controlului
insucient a valorilor TA.
n multe cazuri o HTA aparent rezistent poate
cpta o rezolvare terapeutic e prin re-evaluarea
condiiilor curente de via, igieno-dietetice sau de
tratament al unor comorbiditi, e prin reevaluare
diagnostic i evidenierea unor cauze sau condiii
tratabile. Rmne ns o proporie important de bol-
navi la care TA se stabilete la valori mari i dup
acest gen de evaluare.
Una dintre soluii este creterea numrului de me-
dicamente i asocieri multiple. Aceast variant este
cuprinztoare i complicat. n primul rnd, conteaz
costul terapiei, dar n mod special convingerea bol-
navului de a lua toat viaa un numr mare de pastile.
Combinaiile xe, cu includerea n aceeai compri-
mat a mai multor medicamente se reduc n prezent la
asocierea a dou substane, rareori trei i cu probleme
legate de stabilirea pastilelor cu dozele adecvate ale
ecrei substane pentru ecare bolnav i pentru sta-
diul evoluiei bolii sale. n aceste condiii, asocierea a
4, 5 sau 6 substane terapeutice devine o problem pe
termen lung n viaa real a pacientului hipertensiv.
n ultimii 5 ani n practica clinic, au fost intro-
duse dou metode de tratament intervenional care se
adreseaz HTA rezistente la tratament: denervarea re-
nal simpatic i stimularea baroreceptorilor. Ambele
Buletinul AM 74
se bazeaz pe rolul denitoriu pe care l are creterea
tonusului simpatic n majoritatea cazurilor de HTA
rezistent.
Evaluarea activitii simpatice la om n hiper-
tensiunea arterial
Sistemul nervos simpatic inueneaz direct ac-
tivitatea vaselor, a inimii, rinichilor i a muchilor
striai. Prin ci eferente i apoi aferente ce se grupea-
z n lanuri ganglionare simpatice paravertebrale. n
trunchiul cerebral exist un centru vasoconstrictor i
altul vasodilatator care acioneaz pe baza impulsuri-
lor baroreexe dar i un centru ce inueneaz direct
cordul. Activitatea simpatic este modulat aproape
permanent de o contraactivitate vagal paralel.
Evaluarea activitii simpatice la om, se msoar
n mod direct folosind microelectrozi cu dimensiuni
de fraciuni de milimetru. Microneurograa a demon-
strat astfel c n HTA exist, de la debutul afeciunii,
un trac simpatic crescut, cu rol important n evoluia
spre HTA stabile [9].
Efectul tonusului simpatic crescut se manifest n
creterea debitului cardiac (tahicardizare mediat de
beta-1 receptori i volum-btaie crescut prin creterea
inotropismului) i n creterea TA prin medierea alfa-
1 receptori constrictori. Creterea tonusului simpatic
este urmat de activarea sistemului renin-angioten-
sin. Aciunea concomitent ale acestor sisteme, re-
duce vasodilataia endotelial mediat de uxul san-
guin [10]. Aceast aciune este urmat de creterea
rigiditii arteriale demonstrat prin creterea vitezei
undei uxului la subiecii cu trac simpatic crescut
[11]. Aceast rigiditate este potenial reversibil n fa-
zele de debut, dar efectul medicamentelor ar putea
diferit de la o substan la alta.
Astfel, la indivizii cu HTA pe cale de constituire
exist un ux simpatic crescut n numeroase condiii
ziologice i ziopatologice. Narkjewicz K. i cola-
boratorii au artat c variabilitatea crescut a TA este
un indicator cu semnicaie negativ n HTA i este
paralel cu tracul simpatic crescut la bolnavul hiper-
tensiv [12].
Variabilitatea TA este un indicator cu semnica-
ie opus cu semnicaia variabilitii frecvenei car-
diace, n ceea ce privete valoarea ziopatologic i
prognostic. Astfel, variabilitatea sczut a frecvenei
cardiace, deci un puls x cu tendina spre tahicardie,
denot un tonus simpatic dominant, necontracarat
de un tonus parasimpatic adecvat, cu predispoziie
la aritmii maligne i la mortalitate cardiovascular
crescut pe termen mediu. Semnicaia variabilitii
crescute a TA are conotaie opus: cu ct variabilita-
tea msurrii TA de la un examen clinic la altul este
mai mare, cu att bolnavul are un tonus simpatic mai
ridicat i un pronostic mai prost. Explicaia vine de
la faptul c hipertonusul simpatic crete rigiditatea
arterial care conduce la variaii mari ale TA n di-
verse situaii cotidiene, n condiiile n care arterele
elastice ar tampona aceste variaii, fcnd valorile TA
mai constante. Astfel, s-a demonstrat c variabilita-
tea TA sistolice de la vizit la vizit este crescut la
pacienii cu risc ridicat de accident vascular cerebral
(AVC) i un predictor mai puternic de AVC dect va-
lorile medii ale TA [13]. Pe de alt parte, tratamentul
antihipertensiv ecient reduce aceast variabilitate i
amelioreaz pronosticul [14].
Principalii factori de risc cardiovascular, asociai
direct sau statistic bolii hipertensive, cresc la rndul
lor tonusul simpatic general. Aa, unii autori au de-
monstrat c leptina, principalul produs al esutului
adipos excesiv din obezitate, crete tonusul simpatic,
ceea ce constituie o legtur direct cu boala hiper-
tensiv [15]. Fumatul i consumul excesiv de alcool
de asemenea crete tonusul simpatic [16, 17].
Evalund efectul unor aciuni benece asupra
factorilor de risc asociai HTA, se constat c aciuni-
le terapeutice pozitive scad tracul simpatic general.
Astfel, Grassi G. i colaboratorii au constatat c, att
activitatea zic susinut, ct i scderea important
n greutate reduc tracul simpatic la jumtate fa de
valorile iniiale [18].
Denervarea simpatic renal metod de per-
spectiv n tratamentul HTA rezistente
Rinichiul are o inervaie simpatic cu rol impor-
tant n asigurarea funcionalitii. Atunci cnd rini-
chiul nu mai poate asigura un debit urinar adecvat,
cile aferente simpatice semnaleaz fenomenul cen-
trului simpatic central, care presupune c fenomenul
se datoreaz lipsei de perfuzie a rinichiului. Prin cile
eferente, se produce o cretere a TA prin efect simpa-
tic vasoconstrictor direct i eliberarea de renin, care
la rndul su contribuie la creterea TA prin axa angi-
otensin-aldosteron [19].
Acest gen de reglare funcioneaz i n afara unei
disfuncii renale evidente. Astfel, rinichiul, prin inter-
mediul sistemului nervos simpatic, are un rol major,
att n reglarea tensiunii arteriale, ct i n geneza
HTA primare care nu are genez renal [20].
Fibrele simpatice ajung i pleac de la rinichi
prin pediculul vascular, situat n adventicea arterelor
renale. Ele au originea n segmentele T10-L1. Abla-
ia lor prin radiofrecven a avut drept efect o sc-
dere important i durabil a valorilor TA. Studiul
de referin al metodei aplicat la om a fost unul de
cohort publicat n 2009 n revista Lancet, ind exe-
cutat de un colectiv de medici din Australia (Krum
M. i colaboratorii), care au folosit un cateter produs
de laboratorul Ardian din Palo Alto, California [21].
ntr-un raport publicat de acelai colectiv tot n 2009
75 tiine Medicale
s-a artat c, n paralel sau, de fapt, ca urmare a abla-
iei nervilor simpatici renali, tracul simpatic general
al organismului s-a redus cu 42%, iar pentru rinichi,
el s-a redus cu 48% pentru un rinichi i cu 72% pentru
ambii. Renina plasmatic s-a redus cu 50% [22].
Primele studii mai ample la om au continuat n
cadrul programului SIMPLICITY. Extensia studiu-
lui Simplicity a fost publicat n Journal of Hyperten-
sion n 2011 [23], iar Simplicity Hypertension 2 n
Lancet n 2010 [24]. n prezent Simplicity 3 este n
desfurare n SUA, iar cercetarea Duration of Renal
Sympathetic Activation and HTA Study este n des-
furare n Europa i Canada.
Studiul Simplicity 1 [21] a nrolat 50 bolnavi cu
HTA sever tratai cu minim 3 medicamente. TA me-
die la includerea n studiu a fost de 177/101 mmHg.
S-a practicat ablaia simpatic renal intervenional
folosind cateterul Ardian (SUA). Acesta a fost intro-
dus n ecare arter aproape de emergena acesteia.
Cateterul se rotete cu 360 grade n timp ce elibereaz
curent de radiofrecven similar celui folosit n abla-
iile din aritmologie. Procedura nu a provocat lezarea
endoteliului arterial sau alte incidente. n rezultatul
procedurii valorile TA s-au redus spectaculos, n con-
diiile n care medicaia a fost meninut la acelai
nivel ca nainte de procedur sau a fost chiar redus.
Perioada maxim de supraveghere a constituit 2 ani.
Dup o lun TA s-a meninut redus cu 14/10 mmHg,
pentru ca la 1 an TA maxim s e redus n medie cu
27 mmHg, iar minim cu 17 mmHg [21]. Astfel, n
rezultatul ablaiei prin radiofrecven TA sistolic sub
valorile 140 mmHg a fost atins la 39%, iar sub 160
mmHg la 82% pacieni cateterizai.
Printre complicaiile metodei de ablaie s-au nre-
gistrat: 1 - pseudoaneurism femural, 1 - disecie (n-
lturat prin stentare), 1 - episod cu scdere sever
a TA post denervare renal controlat prin reducerea
medicaiei, 1 caz infecia cilor urinare, 1 caz du-
rere dorsal, bradicardie periprocedural tranzitorie
la 7 bolnavi (13%) care a necesitat administrarea de
atropin.
Elementul esenial al acestui studiu a fost c sc-
derea TA nu numai c se menine pe termen lung, dar
are chiar tendia de accentuare. Un alt element impor-
tant este c nu s-a nregistrat nicio perturbare semni-
cativ a activitii rinichilor, nici n ceea ce privete
retenia de azot, nici debitul urinar [21].
Studiul Simplicity 2 a ncercat s introduc un
grup de control, n condiiile n care devenise neetic
s nu se aplice deloc procedura la bolnavii care aveau
indicaii. Astfel, la grupul de control ablaia s-a aplicat
doar dup 6 luni de la luarea la eviden [24]. Dup
screening 106 bolnavi au fost inclui n studiu (52 cu
ablaie imediat lotul 1 i 54 cu ablaie ntrziat lo-
tul 2. La includere n studiu TA sistolic maxim era
peste 160 mmHg sub tratament, dar la cei cu diabet
zaharat TA sistolic maxim de minim 150 mmHg.
La 6 luni de la iniierea studiului, cnd lotul-martor
nu suportase ablaia, funcia renal a rmas nemodi-
cat i similar pentru ambele loturi, dovedind c
ea nu este afectat de ablaia ce fusese efectuat la
primul lot. TA msurat n cabinet a sczut la lotul
1 de la 178/96 mmHg la internare cu 32/12 mmHg,
rmnnd nemodicat la lotul-martor. TA automsu-
rat a sczut cu 22/12 mmHg la lotul 1. n schimb, TA
msurat prin MAATA (cte 20 de bolnavi n ecare
lot) a sczut doar cu 11/7 mmHg la lotul de baz i cu
3/1 mmHg n lotul-martor [24].
Un subgrup al acestui studiu a fost evaluat privind
capacitatea de efort (37 de bolnavi cu ablaie i 9 n
sublot-martor). S-a constatat c ablaia nu a afectat
capacitatea de efort i n-a produs tahicardizare n tim-
pul efortului [25].
Concluziile studiului Simplicity 2 sunt de conr-
mare a persistenei scderii TA dup ablaie pe ter-
men mediu i de conrmare a siguranei procedurii i
a lipsei de afectare a funciei renale i capacitii de
efort.
Societatea European de Hipertensiune (SEH) a
elaborat recomandrile pentru efectuarea denervrii
simpatice renale.
Recomandrile SEH
Excluderea la evaluarea iniial: 1.
HTA fals rezistente (utilizarea MAATA);
HTA secundare;
Unor cauze eliminabile: apnee n somn, medi-
camente ce cresc TA, obezitate sever.
Optimizarea tratamentului i controlului valo- 2.
rilor TA:
minim 3 medicamente, incluznd diuretic i
antialdosteronic;
utilizarea MAATA.
Contraindicaiile denervrii simpatice renale: 3.
Artere renale multiple;
Artera renal principal: mai subire de 4 mm,
mai scurt de 20 mm;
Stenoz renal semnicativ;
Angioplastie sau stentare prealabil a arterei
renale;
Filtraia glomerular sub 45 ml/min/1,73 m
2
;
Evenimente cardiovasculare: infarct miocardic,
angin pectoral instabil, atac ischemic tranzitor, ac-
cident vascular cerebral sub 6 luni pn la procedur.
4. Efectuarea procedurii n centre de excelen de
ctre specialiti experimentai [26].
Stimularea electric a baroreceptorilor sinu-
sului carotidian n tratamentul HTA rezistente
Principiul tehnic este implantarea unui stimulator
Buletinul AM 76
electric printr-o microintervenie chirurgical n zona
sinusului carotidian. Prin stimularea baroreceptorilor
acestei zone se produce o scdere important a TA.
Primele date publicate s-au referit la 17 bol-
navi cu HTA rezistent la tratament (valoare iniia-
l 177/99 mmHg) i fr contraindicaii, la care s-a
implantat un stimulator tip RheosTM System CVRx
Inc. Minneapolis, USA. Acesta const ntr-un gene-
rator de impulsuri conectat prin electrozi multipli la
ambele sinusuri carotidiene. Parametrii de stimulare
pot comandai i reglai prin telecomand. La trei
zile de la implantare, TA a sczut cu 28/16 mmHg,
iar frecvena cardiac cu 8 bti/minut. La 16 bolnavi
urmrii 2 ani scderea TA a fost persistent i chiar
accentuat, cu reducerea valorilor cu 35/24 mmHg i
a frecvenei cu 12 bti/minut. Efecte adverse notabi-
le nu s-au nregistrat [27].
Rezultatele primului studiu randomizat, dublu-orb
i placebo-controlat privind aprecierea ecienei tera-
piei prin stimularea baroreceptorilor Rheos Pivotal
Trial au fost date publicitii n anul 2011 [28]. La 265
pacieni cu hipertensiune arterial rezistent s-a redus
TA sistolic cu 35 mmHg, la controlul peste 1 an. Va-
lorile int ale TA sistolice au fost atinse la 50% din
pacieni. Durata maximal de supraveghere a consti-
tuit 53 luni, cu meninerea efectului hipotensiv. Printre
complicaiile mai frecvente s-au documentat: infecta-
rea plgii postoperatorii i trauma nervului. Acestea au
fost reversibile, cu consecine reziduale neimportante.
Un alt studiu Barostim neo (inclui 30 de paci-
eni) a avut drept scop cercetarea unui stimulator de o
generaie mai nou, ind mai mic, cu stimularea uni-
lateral. Stimularea baroreceptorilor a fost ecient
la 6 pacieni, la care efectuarea denervrii simpatice
renale a fost nereuit [29]. Rezultatele obinute argu-
menteaz de a o metod de perspectiv.
Cercettorii europeni din mai multe centre au
pornit un studiu de fezabilitate ce a nrolat 45 de bol-
navi cu HTA rezistent la care s-a implantat sistemul
Rheos. Dup 3 luni, TA s-a redus n medie cu 21/12
mmHg. La fel ca i n cazul denervrii renale, terapia
de durat a fost i mai ecient, cei 17 bolnavi care au
fost urmrii doi ani au avut o reducere medie a TA cu
33/22 mmHg [30].
Concluziile acestor studii de tratament interven-
ional (prin ablaie sau prin implantare de stimulator)
n HTA rezistent pot rezumate astfel:
Denervarea renal experimental reduce tra-
cul simpatico perirenal cu peste 40%, fr a afecta
ltrarea glomerular sau a crete retenia azotat.
La om, procedura a fost efectuat cu success la
cteva sute de bolnavi.
S-a obinut reducere stabil a TA de cabinet cu
peste 30/10 mmHg pe termen mediu, la 6 luni- 1 an.
TA msurat cu MAATA pe 24 ore a fost redus
n medie cu 11/7 mmHg.
Procedura este sigur, incidentele au fost mino-
re, iar funcia renal i capacitatea de efort nu au fost
afectate.
Implantarea unui stimulator permanent al si-
nusului carotidian s-a dovedit o procedur abil i
sigur.
La doi ani de folosire a stimulatorului sino-
carotidian bilateral TA de cabinet a fost redus cu
33/22 mmHg, iar cea msurat prin MAATA cu 24/13
mmHg.
Aa dar, HTA rezistent la tratamentul medica-
mentos poate astzi abordat intervenional i redu-
s suplimentar n mod semnicativ i de durat.
Bibliograe
Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al. 1.
Global burden of hypertension: analysis of worldwide data
// Lancet 2005;365: 217233.
Guidelines for the management of arterial hyper- 2.
tension. The Task Force for the Management of Arterial
Hypertension of the European Society of Hypertension
(ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) //
Eur. Heart J. 2007. Vol. 28. P. 14621536.
Reappraisal of the European guidelines on hyper- 3.
tension management: a European Society of Hypertension
Task Force document J Hypertens. 2009; 27:2121-58.
S. Erdine. ESH/ESC Course on arterial hyperten- 4.
sion, Rovinj 2010.
Hajjar I., Kotchen T.A. Trends in prevalence, 5.
awareness, treatment, and control of hypertension in the
United States, 19882000. JAMA 2003; 290:199206
Lloyd-Jones D.M., Evans J.C., Larson M.G., 6.
ODonnell C.J., Rocella E.J., Levy D. Differential control
of systolic and diastolic blood pressure: factors associa-
ted with lack of blood pressure control in the community.
Hypertension 2000;36:594599.
Peralta C.A., Hicks L.S., Chertow G.M., Ayanian 7.
J.Z., Vittinghoff E., Lin F., Shlipak M.G. Control of hyper-
tension in adults with chronic kidney disease in the United
States. Hypertension 2005; 45:11191124.
Veterans Administration Cooperative Study Gro- 8.
up on Antihypertensive Agents. Effect of treatment on
morbidity in hypertension: results in patients with diastolic
blood pressure averaging 115129 mm Hg. JAMA 1967;
202:10381034.
Greenwood J.P. et al. Single-Unit Sympathetic 9.
Discharge: Quantitative Assessment in Human Hyperten-
sive Disease. Circulation 1999; 100:1305-1310.
Hijmering M.L. et al. sympathetic activation mar- 10.
kedly reduces endothelium-dependent, ow-mediated va-
sodilatation. J Am Coll Cardiol. 2002; 39:683-688.
Swierblewska E. et al. An independent relation- 11.
ship between muscle sympathetic nerve activity and pul-
se wave velocity in normal humans. J Hypertens 2010;
28:979-84.
Narkjewicz K. et al. Relationship Between Mus- 12.
77 tiine Medicale
cle Sympathetic Nerve Activity and Diurnal Blood Pressu-
re Prole. Hypertension 2002; 39:168-172.
Oparil S. New challenges in blood pressure goals 13.
and assessment. Nat Rev Cardiol. 2011; 8:74-75.
Webb AJS. et al. Effects of antihypertensive-drug 14.
class on interindividual variation in blood pressure and risk
of stroke: a systematic review and meta-analysis. Lancet
2010; 375:906-915.
Sharma A.M. et al. New developments in mecha- 15.
nisms of obesity-induced hypertension: role of adipose tis-
sue. Curr Hypertens Rep. 2001; 3:152-6.
Narkjewicz K. et al. Cigarette smoking increases 16.
sympathetic outow. Circulation 1998; 98:528-534.
Hering D. et al. Potentiated sympathetic and he- 17.
modynamic response to alcohol in hypertensive vs. normo-
tensive individuals. Journal of Hypertension 2011;29:537-
541.
Grassi G. 18. Role of the sympathetic nervous system
in human hypertension. J Hypertens. 1998; 16:1979-1987.
Tuncel M. et al. Sympathetic nervous system 19.
function in renal hypertension. Curr Hypertens Rep. 2002;
4:229-236.
Schlaich M.P. et al. Sympathetic augmentation in 20.
hypertension: role of nerve ring, norepinephrine reupta-
ke, and angiotensin neuromodulation. Hypertension 2004;
43:169-175.
Krum H. et al. Catheter-based renal sympathetic 21.
denervation for resistant hypertension: a multicentre sa-
fety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009;
373:1275-1281.
Schlaich M.P. et al. Renal Sympathetic-Nerve 22.
Ablation for Uncontrolled Hypertension. N Engl J Med
2009;361:932-934.
Symplicity HTN-1 Investigators Catheter-Ba- 23.
sed Renal Sympathetic Denervation for Resistent Hyper-
tension. Durability of Blood Pressure Reduction Out to 24
Months-Hypertension. 2011; 57:911-917.
Symplicity HTN-2 Investigators. Renal sym- 24.
pathetic denervation in patients with treatment-resistant
hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised
controlled trial. Lancet 2010; 376:1903-1909.
Ukena C. et al. Cardiorespiratory response to 25.
exercise after renal sympathetic denervation in patients
with resistant hypertension. JACC 2011; 58:1176-82.
Schmieder R.E. et al. ESH Position Paper: Re- 26.
nal Denervation an interventional therapy for resistant
hypertension. J Hypertension 2012; 30:837.
Kroon A.A. and de Leeuw P.W. Baroreex activa- 27.
tion in drug resistant hypertension. European Cardiology
2008; 4:58-61.
Burke S., et al. 28. Levels of renal and extrarenal
sympathetic drive in angiotensin-2-induced hypertension.
Hypertension 2008; 51:878-883.
Bisognano J., et al. Baroreex activation therapy 29.
lowers blood pressure in patients with resistant hypertensi-
on. JACC 2011; 58:765.
Scheffers J.M. et al. Novel Baroreex Activation 30.
Therapy in Resistant Hypertension. Results of a European
Multi-Center Feasibility Study. JACC 2010; 56:1254-
1258.
PROBLMES PRATIQUES DU TRAITEMENT DE LINSUFFISANCE
CARDIAQUE CHEZ LES SUJETS GS
Oleg Calenici dr. hab. IMSP IC, Chiinu, Moldova
Alexandru Caraus dr. hab.profesor IMSP IC, Chiinu, Moldova
Eugenia Calenici dr. hab. Groupe Hospitalier du Havre, Frana
Liuba Popescu dr. med. IMSP IC, Chiinu, Moldova
e- mail:liubapopes2@mail.ru
Rezumat: Probleme practice n medicaia insucienei cardiace la vrstnici
Insuciena cardiac este o complicaie grav n cadrul maladiilor cardiovasculare care rezid din scderea funciei
de pomp. Prevalena crete brusc n jurul vrstei de 75 de ani, astfel nct prevalena la persoanele ntre 70 i 80 de ani
este ntre 10 i 20%. n general 2/3 din pacieni decedeaz pn la 5 ani. 40% dintre pacienii internai pentru insucien
cardiac decedeaz sau sunt reinternai n decurs de un an. Mortalitatea nalt la vrstnici este condiionat de multipli
factori de risc care pot inuena funcia de pomp. Factorii de risc al cardiopatiei ischemice care pot precipita sindromul
de insucien cardiac sunt: tabagismul, hipercolesterolemia, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, obezitatea etc.
Prezena unui din factori sau asocierea lor crete riscul de dezvoltare a sindromului de insucien cardiac.
Terapia medicamentoas, corect ajustat, la pacienii vrstnici cu insucien cardiac este scopul principal.
Prelungirea speranei de via la aceast categorie de pacieni poate atins prin respectarea regimului adecvat i
schemelor terapeutice actuale recomandate de medic.
Cuvinte-cheie: insuciena cardiac, vrstnici, factori de risc, terapia medicamentoas.
:
-
Buletinul AM 78
. 2/3
5 .
5 ..
.
: ,
, , , ..
. ,
, .
.
, ,
. ,
,
, .
: , , , .
Abstract: Some therapeutical aspects in treatment of elderly patients with heart failure
Heart failure is one of the most serious symptoms of heart disease that occurs when the heart loses its ability to pump
enough blood through the body. As stated, the heart loses some of its blood-pumping ability as a natural consequence
of aging. About two-thirds of all patients die within 5 years of diagnosis. However, some live beyond 5 years, even
into old age. However, a number of other factors can lead to a potentially life-threatening loss of pumping activity. As
a symptom of underlying heart disease, heart failure is closely associated with the major risk factors for coronary heart
disease: smoking, high cholesterol levels, hypertension, diabetes, obesity etc. A single risk factor may be sufcient to
cause heart failure, but a combination of factors dramatically increases the risk. Advanced age adds to the potential impact
of any heart failure risk. A person can change or eliminate those risk factors and thus lower their risk of developing or
aggravating their heart disease and heart failure.
But all forms of heart failure, even the mildest, are a serious health problem, which must be treated. To improve
their chance of living longer, all patients (old age, also) must take care of themselves, see their physician regularly, and
closely follow modern treatments.
Key-words: heart failure, elderly patients, risk factors, treatment.
Le but du traitement du patient g est dabord
lamlioration de la qualit de vie, beaucoup plus que
de prolonger simplement la vie, p.ex. en diminuant le
nombre dhospitalisations. De nos jours, le nombre de
rhospitalisations aprs une premire hospitalisation
pour insufsance cardiaque est de plus de 50% dans
les 6 mois. Chez le patient g, il faut dabord traiter la
maladie de base amenant linsufsance cardiaque.
Une hypertension comme facteur tiologique de la
dysfonction diastolique doit tre contrle par des
mdicaments. Une stnose aortique (chirurgicalement
curable), des valvulopathies et communications
inter-cavitaires peut souvent encore tre opre
mme un ge avanc. Et dun certain nombre
dcardiopathies ischmiques pouvant bncier soit
dune revascularisation coronarienne, soit dune
anvrysectomie myocardique. Dautres interventions
sont galement possibles et indiques malgr lge
avanc. Dans langor rfractaire, ltude TIME a
pu montrer quun traitement invasif amliore plus
rapidement la symptomatologie et la qualit de vie
quun traitement mdicamenteux intensi [12].
Des calculs cot-efcacit ont montr que certaines
interventions peuvent parfaitement se justier chez
les patients gs, du point de vue conomique. Il
nest pas justi de considrer que lge en soi est une
contrindication, surtout lorsquil sagit damliorer la
qualit de vie et dempcher des hospitalisations.
Les recommandations de traitement de
linsufsance cardiaque ne sont pas diffrentes
jusqu maintenant chez les jeunes et les personnes
ges, surtout du fait quil ny a aucune tude sur
linuence de lge [6]. Chez les malades gs,
la situation clinique est diffrente en raison des
pathologies associes (comorbidits) qui sont
nombreuses. Dans une tude amricaine portant sur
plus de 80 000 insufsants cardiaques gs vivant
en maison de retraite [5], Gambassi a relev la
frquence des comorbidits: 27 % de ces malades
avaient 1 3 pathologies associes, 41 % en avaient
4 5 et 32% plus de 5. Le poids de ces chiffres
souligne limportance du choix des thrapeutiques
en raison des risques lis au vieillissement de
lorganisme (fonctions hpatique, rnale, etc.) et aux
interactions mdicamenteuses entre les traitements
prescrits pour linsufsance cardiaque et pour les
comorbidits. Le prescripteur est donc cartel entre
deux positions extrmes et inconciliables: limiter
au strict minimum le nombre des traitements pour
viter les effets indsirables des mdicaments;
79 tiine Medicale
assurer une prise en charge la plus adapte et la plus
efcace en sappuyant sur les donnes des tudes les
plus rcentes.
Mesures hygino-dittiques: simple en
apparence, leur mise en pratique est parfois difcile.
La discussion tourne autour de deux ples opposs:
dune part, la ncessit de rduire au minimum la
consommation de sel chez linsufsant cardiaque et,
dautre part, lincapacit du rein g rabsorber au
niveau du tubule une proportion sufsante de sodium
en cas de rgime fortement dsod, ce qui entrane un
risque dhyponatrmie. Pour ces deux raisons, il faut
conseiller un rgime peu sal avec 4 5 g de sel par jour.
Mais il nest pas facile dexpliquer quoi correspond
cette prescription. Faire une cuisine strictement sans
sel amnerait exclure beaucoup daliments prpars
qui sont largement utiliss par les personnes ges, pour
ensuite leur demander de resaler avec une quantit
de sel pese de manire prcise! Peu de personnes
ges sont capables de suivre ces recommandations.
La solution passe par la prescription dune cuisine
peu sale avec interdiction de resaler les aliments
table. Les habitudes alimentaires tant profondment
ancres, il est souvent difcile dobtenir un rgime
adapt. Les sels de rgime sont dconseiller
en raison de leur teneur en potassium. Quant une
ventuelle surveillance biologique par le dosage de
la natriurse des 24 heures, elle ncessite un recueil
des urines des 24 heures qui est souvent impossible.
Les patients gs ne doivent pas boire plus de 1,5
litre par jour. De nombreux patients gs se donnent
la peine de boire beaucoup, ce qui est contre-indiqu
pour les insufsants cardiaques. Pour le contrle du
traitement, dinstruire les patients, il est trs important
ce propos de peser le patient chaque jour. Cest une
mesure simple et efcace: il suft de demander la
personne de se peser rgulirement un jour sur deux
ou trois, le matin au lever aprs avoir vid sa vessie
et avant de prendre le petit djeuner. Un gain de poids
correspond une rtention deau et de sel qui ncessite
un renforcement du traitement diurtique, et une perte
de poids un excs de diurtique qui conduit une
rduction de la posologie. Quelle autre mesure aussi
simple et efcace pourrait tre propose? Pourtant,
la surveillance du poids reste trs insufsante faute,
bien souvent, davoir donn des explications adaptes
aux malades.
Contrairement ce que le grand public croit
savoir, linsufsant cardiaque mme g ne doit pas
se reposer en restant des journes entires dans
un fauteuil! Le dconditionnement physique est
responsable dun relatif gaspillage doxygne par
les muscles priphriques. Il nest videmment pas
question de demander ces personnes de suivre un
entranement physique mais, plus simplement, il faut
leur conseiller de se lever, de marcher tous les jours
en fonction de leurs possibilits et dviter de rester
inactifs.
Toutes ces mesures doivent faire lobjet dun
enseignement qui demande du temps et des efforts
pdagogiques. Dans les rseaux ddis, une inrmire
consultante est charge de cette formation pendant
lhospitalisation et durant le suivi au domicile. Les
rsultats observs conrment lefcacit de cette
mesure. Le mdecin traitant a, bien sr, toutes les
comptences pour donner toutes les explications
ncessaires, mais lexprience montre quil na pas
sufsamment de temps consacrer cette dmarche
[6,10].
Stratgie mdicamenteuse
La complexit des traitements proposs dans
linsufsance cardiaque des personnes ges
ncessite daborder cette question sous deux aspects
successifs. Le premier, trait ici, est la stratgie
thrapeutique en fonction du degr dvolution et
du type dinsufsance cardiaque. Le second, qui
sera trait dans le numro suivant, abordera les
particularits propres chaque classe thrapeutique
prescrite chez les insufsants cardiaques gs. La
stratgie mdicamenteuse repose sur le stade volutif
de linsufsance cardiaque (classication NYHA) et
la distinction entre linsufsance cardiaque systolique
et diastolique. Dans les tudes de mortalit chez des
patients jeunes, les mdicaments sont en principe
donns doses maximales. De telles posologies sont
souvent impossibles atteindre chez les patients gs,
en raison de leurs effets secondaires ou dinteractions
mdicamenteuses. Ltude ATLAS [7] a montr que
de hautes doses sont plus efcaces que les doses
faibles pour les inhibiteurs de lenzyme de conversion
de langiotensine (IECA). Mais des doses faibles et
moyennes ont galement un effet. Le bnce de
laugmentation dune dose faible par rapport une
dose moyenne a t plus grand que celui dune dose
moyenne la dose maximale. Il ny a actuellement
aucune raison de supposer que tel ne soit pas le cas
galement pour les autres mdicaments intressants
du point de vue pronostique (btabloquants,
antagonistes de rcepteurs de langiotensine II
(ARA-II) et bloquants de rcepteurs de laldostrone
partir dune dyspne NYHA cl. f. II-III). Ceci
permet de donner les principes du traitement des
patients gs: il sagit tout dabord dutiliser tous
les mdicaments importants pour le pronostic, c.-
-d. les inhibiteurs de lIECA, les antagonistes des
rcepteurs de langiotensine II en cas dintolrance,
de mme que les btabloquants et les diurtiques en
cas dinsufsance cardiaque grave. Il faut ensuite
Buletinul AM 80
atteindre la dose maximale tolre, ce qui peut prendre
plusieurs semaines. Mais il vaut galement la peine
dadministrer les mdicaments mal tolrs faible
dose. Ne procder des adaptations posologiques
que petit petit et intervalles prolongs. Dans la
mesure du possible, les mdicaments importants pour
le pronostic ne doivent pas tre arrts, mais tout au
plus rduits si ncessaire. Les patients gs tolrent en
gnral bien les btabloquants, malgr les rticences
souvent mises. En outre, il ne faut pas sabstenir
daugmenter le traitement en prsence dune tension
systolique infrieure 100 mm Hg, pour autant
que le patient le tolre bien subjectivement. Pour
amliorer la symptomatologie chez les patients gs,
il est galement possible dutiliser des diurtiques,
et ventuellement des drivs nitrs, alors que la
digoxine (attention au surdosage de digoxine!)
nest que rarement utilise, sauf en prsence dune
brillation auriculaire. Les schmas de prise simples
sont importants, ils peuvent tre raliss surtout
avec des mdicaments en prise journalire unique
(donc mdicaments longue de demi-vie), ce qui
est particulirement vrai pour les mdicaments
importants pour le pronostic. Les mdicaments
qui doivent souvent tre adapts en fonction de la
symptomatologie (dont surtout les diurtiques) ne
doivent pas se donner sous forme dassociations xes
[2].
Les schmas de traitement de linsufsance
cardiaque qui sont recommands actuellement
chez la personne ge donnent des rsultats trs
encourageants, parce quils rduisent les symptmes
en phase aigu, amliorent ltat fonctionnel et
retardent la mortalit tout en maintenant la qualit
de vie. Plusieurs prcautions sont cependant de mise
pour viter les effets indsirables du traitement et, en
rgle gnrale, aprs la phase aigu, le traitement de
fond est instaur trs progressivement.
Dans la phase aigu de linsufsance cardiaque
systolique et diastolique, le traitement mdicamenteux
vise dabord rduire la surcharge (diurtiques),
contrler les symptmes pnibles (morphine), lutter
contre la congestion (drivs nitrs) et contrler
le rythme cardiaque (digitaliques). Le traitement
symptomatique visant rduire la congestion
pulmonaire et priphrique amliore rapidement le
confort du patient en rduisant la dyspne et en faisant
progressivement disparatre les dmes. On observe
des amliorations fonctionnelles remarquables aprs
des dpltions portant parfois sur plusieurs kilos
de rtention hydrosode. Les diurtiques de lanse
doivent tre prescrits dose sufsante quil ne faut
pas hsiter augmenter sil ny a pas de rponse
en dbut de traitement. Ces traitements spciques
de linsufsance cardiaque en compensation aigu
sont videmment associs au contrle des facteurs
prcipitant et de la cardiopathie causale.
En ce qui concerne le traitement mdicamenteux
la phase chronique de linsufsance cardiaque
avec dysfonction systolique en phase chronique,
les vidences actuelles prconisent une association
de plusieurs mdicaments dont les bnces sont
cumulatifs et ont introduits lun aprs lautre et chaque
fois par paliers en commenant par des doses ables.
Il sagit, dans lordre, dabord dun IECA (ou ARA-
II), ensuite dun -bloquant, puis dun diurtique
(un bloquant de rcepteurs de laldostrone est
prfrable)). chaque tape, le choix doit tre
balanc en fonction des contre-indications et des
caractristiques physiologiques (fonction rnale) du
patient.
Linsufsance cardiaque diastolique la phase
chronique, particulirement frquente chez les
patients gs, pose un problme particulier. Son
tiologie nest pas attribuable seulement une
cardiopathie hypertensive, mais aussi au cur de la
personne ge, car le vieillissement en soi peut tre
en cause dans des dfauts de la relaxation.
Dans ce trouble fonctionnel diastolique, le
remplissage ventriculaire est compromis. La
fraction djection est conserve. Les oreillettes sont
dilates, ce qui explique encore la concidence avec
la brillation auriculaire. Chez les patients ayant
besoin, en raison de leur dysfonction diastolique,
de la contraction auriculaire pour le remplissage des
ventricules (patients ayant un trouble dit de relaxation,
contrairement la restriction), la dcompensation
aigu de linsufsance cardiaque peut se produire plus
facilement lors du dclenchement dune brillation
auriculaire.
De plus, lincidence de la brillation auriculaire
augmente en mme temps que linsufsance cardiaque
volue: env. 4% chez les insufsants cardiaques NYHA
cl. f. III et 50% chez ceux NYHA cl. f. IV. Bien que
toutes les tudes nen arrivent pas aux mmes rsultats,
nous avons actuellement des raisons de supposer que
la brillation auriculaire est un prdicteur de mauvais
pronostic (risque relatif 1,34). La diminution de la
contraction auriculaire pose problme au remplissage
du ventricule, tout comme la cardiomyopathie
induite par la tachycardie. La progression de ce
trouble fonctionnel peut tre freine par le contrle
du rythme. Ltude AFFIRM [4] a montr quune
cardioversion en vue de rtablir le rythme sinusal ne
procurait aucun avantage sur le contrle du rythme
et de lanticoagulation. Il nest pas encore possible
de dire lensemble si ces rsultats peuvent tre
appliqus aux insufsants cardiaques, et surtout les
81 tiine Medicale
patients gs. En attendant une preuve formelle, les
deux options thrapeutiques que sont le contrle du
rythme et la cardioversion sont correctes. Dans ce
collectif particulier, la cardioversion est indique
pour des raisons physiopathologiques, et il faut
lencourager. Le diagnostic dinsufsance cardiaque
diastolique est trs difcile poser du fait que ses
symptmes sont les mmes mais sans cardiomgalie.
Lchocardiographie a un rle extrmement important
jouer dans le diagnostic de linsufsance cardiaque
diastolique de la personne ge. Cet examen permet
de faire un diagnostic diffrentiel cibl mme chez
des patients trs gs, ce qui a des implications
thrapeutiques considrables. En cas de dysfonction
diastolique, le ventricule gauche a besoin de pressions
de remplissage relativement leves pour se remplir
pendant la diastole (relation de Starling). A priori, et
mme si les tudes qui le prouvent ne sont pas encore
sufsantes, ce type dinsufsance cardiaque bncie
des mmes traitements que la forme systolique.
Cependant, les inotropes ne se justient gure, sauf
pour ralentir la frquence cardiaque. Il importe aussi
dans cette forme de rduire la phase chronique lusage
des diurtiques et des drivs nitrs, dans la mesure
o une rduction trop importante de la prcharge
peut compromettre davantage le remplissage dun
ventricule gauche dont la principale dcience est
une distensibilit rduite lors du remplissage [8].
Considration gnrales et particulier sur la
thrapeutique
Une attitude positive lgard des mdicaments
qui ont prouv leur efcacit donne de meilleures
chances daboutir un traitement optimal, tandis
quune attitude trop prudente risque de priver le
patient de relle possibilit damlioration. Les IECA
ou les ARA II ont dmontr leur efcacit et leur
effet bnque sur la morbidit et la mortalit chez les
patients gs galement. Leur tolrance est bonne et
les effets secondaires ne sont pas plus frquents pour
autant que lon respecte les dosages et que lon tienne
compte de la fonction rnale. La dmonstration plus
rcente dun effet protecteur supplmentaire apport
par le carvedilol et le bisoprolol sapplique galement
aux patients gs [13]. En effet, plusieurs mta-
analyses conrment que cette association bncie
au moins autant aux patients gs insufsants
cardiaques quaux plus jeunes. Enn, laddition de
spironolactone se justie galement dans la mesure
o ses effets sur la mortalit globale, la mortalit
cardiaque, les hospitalisations cardiaques restent tout
aussi signicatifs (rduction de 30 35%) que chez les
patients plus jeunes. Associe au traitement de base,
la spironolactone augmente le taux de survie parmi
les insufsants cardiaques. Les doses administres ne
peuvent cependant pas passer 25 mg/jour, seuil au-
del duquel apparat un risque dhyperkalimie, en
labsence de bnque clinique supplmentaire. Il est
indispensable de respecter deux conditions importantes
pour viter lhyperkalimie: en association aux IEC
et diurtiques de lanse, le dosage de spironolactone
ne doit pas dpasser 12,5 25 mg/j; lassociation doit
tre vite en cas daltration franche de la fonction
rnale.
Lassociation dun diurtique et dun IECA
donne les meilleurs rsultats la fois pour le contrle
des symptmes et en termes de survie. Les IECA
peuvent aggraver une insufsance rnale (stnose
de lartre rnale ou en association avec des anti-
inammatoires non strodiens AINS). Les IECA
doivent tre introduites doses progressives en
surveillant la fonction rnale et lionogramme, et
en visant le dosage maximal recommand. En cas
dintolrance des IECA, leur remplacement par des
antagonistes des rcepteurs de langiotensine II,
apporte globalement un bnce comparable. Ltude
des effets comparatifs de ces substances sur des sous-
groupes de patients apporte des nuances qui sont en
cours dvaluation.
Drivs nitrs sont efcaces sur la symptomatique
en phase aigu et comme traitement de linsufsance
coronaire en phase chronique. Lassociation de
nitrates et dhydralazine amliore le taux de survie
chez les patients atteints dun dysfonctionnement
systolique et intolrants aux IECA.
Les digitaliques ne sont plus le premier choix dans
le traitement de linsufsance cardiaque. En cas de
brillation auriculaire avec augmentation du rythme
cardiaque, ainsi que chez les patients prsentant un
dcit de la fonction systolique et dj traits par
diurtiques et IECA, leur utilisation est justie. Par
contre, lorsque la fraction djection est normale, la
digoxine est inutile et peut mme tre dangereuse en
cas de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Les -bloquants sont sous-utiliss chez la
personne ge. Pourtant, leffet favorable de leur
adjonction au traitement classique en cas daltration
systolique est bien dmontr, en particulier aprs un
infarctus du myocarde. Le ralentissement du rythme
cardiaque induit par ces mdicaments peut avoir un
effet favorable sur le dysfonctionnement diastolique.
Leur utilisation doit se faire de petites doses chez
linsufsant cardiaque g. Les antagonistes calciques
peuvent tre, eux aussi, utiles dans le traitement de
linsufsance diastolique, de par leur effet ralentisseur
sur le rythme cardiaque.
La premire prcaution concerne la prise de
diurtiques au long cours (gure). Un traitement
diurtique prolong au dcours dun pisode congestif
Buletinul AM 82
peut entraner une hypovolmie qui diminue le dbit
cardiaque et provoquer lapparition dun tableau
dinsufsance cardiaque asthnique : le malade
se sent fatigu, incapable de bouger mais il nest pas
essouf. lexamen, il est ple, la tension artrielle
est basse, mais il nexiste aucun signe clinique
dIC. Il convient donc, au dcours dun pisode
congestif, de rduire, voire darrter, les diurtiques.
Lexistence dune insufsance rnale constitue un
puissant facteur pronostique. On parle dinsufsance
rnale chroniqu (IRC) si la ltration glomrulaire est
inferieure 60 ml/min/1,73 m pendant une priode
suprieure 3 mois. Selon ltude NHANES III,
25,5% de persons ges de plus de 70 ans ont une
clairance de cratinine (estime par MDRD) inferieure
60 ml/min. Pour ses patients le traitement par les
IECA doit tre dbute faible dose et augmente par
paliers de 4 semaines. En cas daugmentation de 30%
de la cratinine, il est ncessaire darrte les IECA
et de rechercher une stnose des artriels rnales.
Devant la persistance dune protinurie suprieure
0,5 g/jour in peut augmenter la posologie dIECA
ou les associer aux sartans. En cas de diabte non
insulinodpendant on peur commencer le traitent par
sartans. Les autres mesure de la nphroprotection
relvent de la prvention cardiovasculaire (traitement
dune hyperlipidmie, arrt du tabac, diminution du
poids), correction danmie (hmoglobine >11g/dl),
lacidose mtabolique (HCO3-entre 23 et 27 mmol/l),
rvaluation rgulirement le traitement associer des
mdicaments nphrotoxiques [20].
Les problmes de compliance sont trs frquents
chez les patients gs, et ceci pour plusieurs raisons:
avec leur multimorbidit, ces patients ont souvent
une longue liste de mdicaments prendre. Plus
ces mdicaments sont nombreux et plus le schma
posologique est compliqu, moins la compliance
est bonne. Il faut franchir cette barrire par une
communication franche et ouverte. Il sagit
de discuter avec le patient de limportance du
traitement vie par ces mdicaments.Lutilisation
de piluliers peut amliorer la compliance. Un
rseau dinrmires spcialises dans linsufsance
cardiaque en ambulatoire peut galement amliorer
la compliance et contribuer renforcer la prise en
charge ambulatoire rapproche par les soignants et
les mdecins traitants, et diminuer du mme fait les
hospitalisations coteuses. Des tudes sont en cours
en Suisse ce propos. Les mdecins doivent non
seulement tablir des plans thrapeutiques les plus
simples possibles, mais aussi rduire un minimum
les interactions entre les mdicaments. Les effets
indsirables de ces interactions sont un motif frquent,
et gnralement vitable, de mauvaise compliance.
Il faut bien souligner ici le mcanisme daction
ngatif des antirhumatismaux non strodiens sur
linsufsance cardiaque. Ils provoquent une rtention
hydrosaline et aggravent de ce fait linsufsance
cardiaque [11]. Ils diminuent en outre la perfusion
rnale et peuvent mener une dcompensation dune
insufsance rnale sous-jacente. Quelque 20% des
dcompensations aigus motivant une hospitalisation
sont imputables la prise dARNS [12]. Cela est
galement vrai pour les inhibiteurs slectifs de la
COX-2. Les effets secondaires doivent tre recherchs
chaque consultation, avec une anamnse de vertiges
et de nause. La mesure de la tension artrielle
en position couche et debout permet dexclure
une hypotension orthostatique. Une gyncomastie
peut tre un effet indsirable dun traitement de
spironolactone. Lplrnone pourra devenir une
alternative thrapeutique pour ces patients. Les
contrles rguliers des paramtres rnaux et des
lectrolytes sont essentiels. Une augmentation de la
cratinine de plus de 30% aprs la mise en route dun
traitement par un inhibiteur de lIECA doit en faire
diminuer la dose.
Le collectif des patients gs a t peu tudi en
ce qui concerne linsufsance cardiaque. Il y a peu de
preuves formelles, bien que la morbidit et la mortalit
de ces patients soient leves. Il y a de mme trs peu
dtudes importantes sur la dysfonction diastolique,
permettant de donner des recommandations
thrapeutiques claires pour les patients gs.
Il serait utile que les futures tudes chez les
personnes ges ne sintressent pas seulement la
prolongation de la vie, mais plutt la qualit de vie.
Tel est le but dune tude multicentrique suisse qui
vient de commencer: Trial of Intensied vs Standard
Medical therapy in Elderly patients with Congestive
Heart Failure (TIME-CHF), coordonnes par Ble.
Elle compare un traitement intensi en fonction
du BNP un traitement conventionnel, ax sur les
symptmes, chez des patients de plus de 75 ans. Elle
le compare aux rsultats de patients de 60 74 ans.
Elle sintresse notamment la tolrance des schmas
thrapeutiques, aux hospitalisations ncessaires,
la qualit de vie et au rapport cot-efcacit, en
portant une attention particulire la dysfonction
diastolique. Cette tude, et des tudes semblables,
visent amliorer les connaissances sur le traitement
des insufsants cardiaques gs.
Autres traitements
Les insufsances cardiaques svres (stade III-
IV) prsentant un trouble conductif intraventriculaire
(QRS > 135 ms) associ une asynergie de
contraction intraventriculaire gauche peuvent tirer
83 tiine Medicale
un bnce fonctionnel et hmodynamique dune
stimulation synchronise bi-ventriculaire asservie
loreillette, grce la mise en place de 3 sondes
de stimulation, lune ventriculaire droite, lautre au
niveau dune veine latrale du ventricule gauche par
voie rtrograde au niveau du sinus coronaire et de
la dernire dans loreillette droite. Rcemment, une
diminution de la mortalit a t dmontre sous leffet
de cette stimulation triple chambre par ltude CARE-
HF. En post infarctus du myocarde, en prsence dune
altration svre de la fonction ventriculaire gauche,
ltude MADIT II a dmontr en effet que la mise
en place dun dbrillateur implantable rduisait la
mortalit [1].
Suivi--domicile.
Les radmissions prcoces lhpital sont
frquentes chez les insufsants cardiaques gs et dues
souvent une mauvaise compliance au traitement. Il
a t dmontr quun modle de prparation de la
sortie dhpital qui senchane avec un suivi global
domicile amliore la qualit de vie du patient et
prvient les rhospitalisations. Ce modle, bas sur les
bonnes pratiques de mdecine gnrale, demande un
suivi trs rgulier domicile associ une ducation
du patient et des soignants qui lentourent.
Quintessence
Il ny a pas de recette thrapeutique spcique
aux patients gs qui doivent bncier des
meilleurs schmas thrapeutiques recommands.
Les recommandations thrapeutiques sont les mmes
que celles pour les patients plus jeunes, ce qui nest
cependant pas le cas de la tolrance aux mdicaments
et de leurs interactions.
Il est utile de distinguer une forme diastolique
qui bncie du traitement classique en phase aigu,
mais demande le maintien dune prcharge sufsante
en phase chronique.
Les prcautions quant aux dosages sont de rigueur,
en particulier pour la spironolactone, lplrnone
associe aux IECA et en cas dinsufsants rnale.
La compliance est gnralement moins bonne, ce
qui fait que le traitement doit tre adapt de cas en
cas.
Le contrle du poids journalier est le plus
important contrle du traitement.
Le suivi rgulier des patients gs traits pour
insufsance cardiaque et leur ducation une bonne
observance thrapeutique garantissent une bonne
qualit de vie et prviennent les hospitalisations.
Enn, les facteurs prcipitant de lIC peuvent
vites, lorsquils apparaissent tre traites de faon
prioritaire
Rfrences
1. Anthony S.L. Tang, M.D., George A. Wells, Ph.D.,
Mario Talajic, M.D. et al. Cardiac-Resynchronization
Therapy for Mild-to-Moderate Heart Failure. N. Engl. J.
Med. 363: 2385-2395. 2010 .
2. Bossenbroek K, Mounsey A.L, More help for
patients with less severe heart failure JFP. August 2011,
Vol. 60, No. 08: 482-484.
3. Braunwald E. Biomarkers in heart failure. N. Engl.
J. Med.; 358: 2148- 59. 2008.
4. Di Serio F. et al. Analytical evaluation of the Dade
Behring Dimension RxL automated N-Terminal proBNP
(NT-proBNP) method and comparison with the Roche
Elecsys., Clin.. Chem. Lab. Med., 43(11), 1263-1273.
2005.
Figure
Buletinul AM 84
5. Fang J., Mensah G.A., Croft J.B., et al. Heart failure-
related hospitalization in the U.S., 1979 to 2004. J. Am.
Coll. Cardiol.; 52: 428434. 2008.
6. Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H., et al. 2009
focused update incorporated into the ACC/AHA 2005
Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart
Failure in Adults: a report of the American College of
Cardiology Foundation/American Heart Association Task
Force on Practice Guidelines: developed in collaboration
with the International Society for Heart and Lung
Transplantation. Circulation; 119: 391-479. 2009.
7. Giamouzis G., Kalogeropoulos A., Georgiopoulou
V., et al. Hospitalization epidemic in patients with heart
failure: Risk factors, risk prediction, knowledge gaps, and
future directions. J. Card. Fai.; 17: 5475. 2011.
8. Gregg C., Fonarow, M.D. Comparative effectiveness
of diuretic regimens. N. Engl. J. Med; 364:877-878. 2011.
9. Januzzi J.L, et al. The International Collaborative of
NT-proBNP Study. Eur. Heart/ J., 27, 330-337. 2006.
10. Jessup M., Abraham W.T., Casey D.E., et al. 2009
focused update: ACCF/AHA guidelines for the diagnosis
and management of heart failure in adults: A report of the
American College of Cardiology Foundation/American
Heart Association task force on practice guidelines:
developed in collaboration with the International Society
for Heart and Lung Transplantation. Circulation. 119:
19772016. 2009. 2004.
11. OConnor C.M. The new heart failure guidelines:
strategies for implementation. Am. Heart J.153: 2-5. 2007.
12. Remme W.J., Swedeberg G. K. Task Force for
the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure,
European Society of Cardiology. Guidelines for the
diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur. Heart
J., 22 (17), 1527-1560. 2001.
13. Richards A.M. B-type natriuretic peptide-guided
therapy for chronic heart failure reduces all-cause mortality
compared with usual care but does not affect all-cause
hospitalisation or survival free of hospitalisation. Evid.
Based Med. 15:137-8. 2010.
INFARCTUL MIOCARDIC: CUM S-A AJUNS LA O NOU DEFINIIE?
Grosu Aurel doctor habilitat n medicin, profesor universitar
Institutul de Cardiologie
grosuaa@gmail.com
Rezumat
S-au scurs 100 de ani de cnd James B. Herrick a publicat prima descriere a infarctului miocardic (IM) stabilind
legtura dintre prezentarea clinic a IM i tromboza coronarian, drept cauz a acestui proces. Este un prilej pentru
a trece n revist etapele de acumulare a cunotinelor despre mecanimele ziopatologice ale IM, evoluia abordrilor
diagnostice i terapeutice a acestei patologii pe parcursul unui secol. Constatm c i pn n prezent IM continu
s-a rmn una din cauzele principale de deces cardiovascular.
Summary: Myocardial infarction we Get to new denition
A century has passed since James B. Herrick published the rst description of myocardial infarction link the clinical
presentation of myocardial infarction and coronary thrombosis as a cause of this process. This review presents the stages
of accumulation of knowledge about the pathophysiological mechanisms of myocardial infarction, the development of
diagnostic and therapeutic approaches to this disease over a century. Myocardial infarction until now has remained one of
the main causes of cardiovascular death.
: :


.
,
. ,
- .
Prima descriere detaliat a infarctului miocardic
(IM) este atribuit celebrului internist american James
B.Herrick i a fost publicat n revista JAMA,n anul
1912. n baza examinrii clinice i morfopatologice
autorul a stabilit legtura dintre manifestrile clinice
ale IM i ocluzia unei artere coronare prin tromboz.
De la acel moment, IM se diagnostica tot mai frec-
vent ind considerat una dintre cauzele importante
de deces n populaie [1, 2]. n 1920, Harold Pardee a
publicat prima electrocardiogram nregistrat la un
pacient cu infarct miocardic acut, identicnd modi-
crile electrocardiograce ale ocluziei coronarie-
85 tiine Medicale
ne acute, care ulterior au fost acceptate drept criterii
grace pentru diagnosticarea infarctului miocardic.
n aceast comunicare pentru prima dat a fost de-
scris supradenivelarea segmentului ST n infarctul
miocardic acut. La nceputul anilor treizeci, Charles
Wolferth and Francis Wood au implementat utili-
zarea clinic a derivaiilor precordiale n IM, iar
Frank Wilson a introdus derivaiile unipolare [3].
Conduita terapeutic la aceast etap prevedea
examinri clinice repetate, nregistrarea ECG, nde-
osebi n primele zile ale bolii. Radiograa cutiei to-
racice se efectua 1-2 ori pe sptmn. Evidenierea
anumitor semne i simptome permiteau medicului s
estimeze evoluia bolii i prognosticul. Tratamentul
includea un regim strict la pat cu administrarea tera-
piei sedative, oxigenului. n insuciena cardiac erau
prescrise digitalice, iar la apariia extrasistoliei ventri-
culare se indica chinidina. Durata arii bolnavului n
staionar, de obicei, era de 5-6 sptmni. Subiectul
central al discuiilor la aceast etap rmnea durata
imobilizrii bolnavului, care varia de la o sptmn
pn la 2-3 sptmni din momentul spitalizrii [4].
Un impact relevant n tratamentul IM la avut des-
coperirea medicamentelor cu aciune anticoagu-
lant n special cumarin (anul 1946) i heparin
(anul 1959). Aceste remedii, ind incluse n scheme-
le de tratament a infarctului miocardic, au contribuit
la mbuntirea rezultatelor ngrijirii medicale n
perioada respectiv prin scderea ratei de mortalitate
[1, 5].
Se observa totui o divergen de opinii asupra
indicaiilor de prescriere a anticoagulantelor, predes-
tinate prevenirii tromboemboliei arterei pulmonare
(una din complicaiile frecvente ale repausului la pat).
Letalitatea spitaliceasc atingea 30%, iar dup exter-
nare majoritatea bolnavilor nu-i reluau activitatea
profesional. Circa 15% din ei decedau pe parcursul
primului an dup debutul infarctului miocardic [1,
4, 6].
n aceast perioad s-au iniiat studii ample epi-
demiologice privitor la incidena factorilor de risc,
ce asociau IM. Este remarcabil c n 1948, au fost
raportate i primele date obinute n studiul Framin-
gham referitor la factorii comuni care contribuie la
dezvoltarea bolilor cardiovasculare familiare. ar n
anii 50 au fost date publicitii numeroase, studii
clinice care au analizat nivelul lipidelor i lipo-
proteinelor n snge la bolnavii cu IM, au fost eva-
luai unii biomarkeri (n special transaminazele), n
calitate de teste pentru diagnosticarea i aprecierea
prognosticului IM [1, 5, 6].
Situaia s-a schimbat esenial la nceputul anilor
60, odat cu organizarea n spitale a unitilor de n-
grijire a coronarienelor. S-au perfecionat metodele
de resuscitare cardiopulmonar, au fost create echipe
de medici instruii i antrenai pentru efectuarea com-
plexului de msuri terapeutice cu aplicare rapid.
Dotarea tehnic cuprindea sisteme de monitorizare
ECG i hemodinamic, aparatur de conversie elec-
tric a aritmiilor, de electrostimulare cardiac artici-
al temporar, de asistare respiratorie.
De la momentul cnd James Herrick pentru prima
dat a sugerat c dezvoltarea infarctului miocardic
este cauzat de formrea trombilor n artera coronar
au urmat 68 de ani de controverse subiectul cro-
ra era semnicaia trombozei coronariene n gene-
za IM. n 1980, DeWood i coaut. au raportat despre
prezena trombilor n artera coronarian vinovat
pentru infarct la circa 90% dintre pacienii supui
interveniei chirurgicale n primele ore de la debutul
infarctului miocardic acut. Astfel a devenit clar c
obiectivul terapeutic important n managementul IM
acut este restabilirea precoce a perfuziei prin artera
blocat vinovat de infarct [7].
Prima utilizare a terapiei trombolitice la pacienii
cu infarct miocardic acut a fost raportat de A.Fletcher
i coaut. n 1958. Este de remarcat i studiul realizat
de E.Chazov (1969), care a administrat streptokinaz
intracoronar, ca o modalitate de tratament al infarc-
tului miocardic acut. n anii 1960 - 1970, au fost
realizate 24 de studii, ce au nrolat peste 200 000 de
pacieni, avnd ca scop evaluarea ecacitii strep-
tokinazei administrate intravenos n IM acut [8, 9].
Astfel streptokinaza i ali ageni trombolitici noi, n
asociere cu remediile antiplachetare i antitromboti-
ce devin acceptate n tratamentul IM acut.
n 1961, James Black a descoperit propranolol-
ul, reprezentant al unei clase noi de medicamente
numite blocante ale receptorilor beta-adrenergice, tot
mai larg utilizate n tratamentul IM. n 1971, farma-
cologul John Vane, a dezvluit efectul antiplachetar al
aspirinei manifestat prin inhibarea producerii pros-
taglandinei i tromboxanului. Aceste realizri au
mbuntit semnicativ tratamentul IM, iar dup
nisarea studiului ISIS-2, aspirina a devenit un re-
mediu de prim linie n tratamentul IM [1, 10].
n aceiai perioad de timp s-au nceput cercetri
n elaborarea medicamentelor cu efect de inhibare
a enzimei de conversie a angiotezinei (IEC), care
s-au dovedit a un instrument esenial n preveni-
rea remodelrii ventriculare post-infarct i prevenirii
dezvoltrii insucienei cardiace. Totodat, trata-
mentul de baz n faza acut a infarctului miocardic
rmnea tromboliza n faza precoce i repausul la
pat [1, 4, 6].
Rezultatul acestor realizri a fost spectaculos, de-
monstrnd o reducere a letalitaii spitaliceti cu circa
50%. n acelai timp, n infarctele miocardice vaste
Buletinul AM 86
rata complicaiilor tardive, n special a insucienei
cardiace i a tulburrilor de ritm, rmnea neschim-
bat. Prin urmare, att mortalitatea general ct i
gradul de invalidizare al bolnavilor dup infarctul mi-
ocardic, se menineau nalte [4].
Odat cu progresele remarcabile obinute n dez-
voltarea terapiei medicamentoase, au aprut relatri
promitoare despre posibilitatea aplicrii metode-
lor chirurgicale n tratamentul cardiopatiei ischemi-
ce inclusiv IM. Astfel n 1967 Christiaan Barnard a
efectuat cu succes primul transplant de cord la om
demonstrnd fezabilitatea acestei metode. De ase-
menea, la sfritul anilor 60, Favaloro R. a descris
tehnica de revascularizare chirurgical prin untarea
arterelor coronariene. Aceast nou tehnica chirurgi-
cal a contribuit att la creterea calitii ct i a spe-
ranei de via a pacienilor coronarieni [11, 12].
n 1960, Dreyfus J. i coaut. au demonstrat cre-
terea nivelului circulant al creatinkinazei (CK) la
pacientii cu IM, iar n 1966, van der Ween K. a artat
c CK-MB are un coninut mai abundent n miocard
fa de muchii schiletali ind astfel un biomarker
mai specic al afectrii miocardice. La scurt timp
cnd metoda de msurare a creatinkinazei-MB devi-
ne abil i disponibil n practica clinic, aceasta
nlocuiete rapid CK total, devenind standardul de
aur n diagnosticarea precoce i mult mai specic
a IM acut [4, 5].
ncepnd cu anii 1980, laboratorul de cateterism
cardiac devine veriga cea mai important n care se
realizeaz inovaii remarcabile. Cu siguran se
poate arma c cardiologia intervenional a deve-
nit parte component notabil a cardiologiei clinice
numai dup efectuarea i descrierea de ctre cardi-
ologul german Andreas Roland Grntzig a primei
angioplastii coronariane transluminale percutanate
(PTCA). ntr-o perioad scurt de tip aceast metod
a fost preluat i implementat n spitale din n-
treaga lume. Dup mai multe studii comparative cu
alte metode de tratament, angioplastia coronarian
primar devine procedura de elecie n faza acut a
infarctului de miocard [13, 14, 15].
Anii 1990 au adus noi realizri n interveniile
coronariene percutanate (PTCA), n special la etapa
iniial prin implementarea stenturilor coronariene
metalice, iar mai trziu a stenturilor acoperite cu sub-
stane imunosupresorii pentru reducerea complicaii-
lor de restenoz.
O alt realizare valoroas la aceast etap, reie-
it din progresele tehnologiilor nalte, a fost elabo-
rarea i implementarea n practica clinic a debri-
latorului cardioverter implantabil automat, dezvoltat
de Mirowski M. i coaut. predestinate pentru con-
vertirea aritmiilor maligne post-infarct [16].
Realizrile cele mai recente obinute la aceast
etap, considerate fundamentale n stabilirea dia-
gnosticului de infarct miocardic sunt implementarea
biomarkerilor noi, nonenzimatici. Cummins B. i coa-
ut. n 1987 i Katus H. i coaut. n 1989, respectiv, au
raportat despre posibilitatea de msurare prin teste
radioimunologice a nivelului troponinei I i detecta-
rea troponinei T prin teste imunoenzimatice [17, 18].
Aceste informaii aprute n premier au impulsionat
continuarea cercetrilor n aceast direcie sub cele
mai diverse aspecte ziopatologice, metodologice i
clinice. Impactul cercetrilor clinice ale troponinei
cardiace (cTn) a fost resimit foarte rapid, deoarece
cTns s-a dovedit a un biomarker ideal pentru de-
tectarea leziunilor miocardice. Troponinele cardiace
au o sensibilitate diagnostic foarte nalt iar existen-
a att a fraciunilor cu eliberare rapid i lent per-
mite diagnosticarea leziunii miocardice de la cteva
ore pn la 2 sptmni dup un infarct. Acestea au
de asemenea, specicitate diagnostic nalt deoarece
sunt prezente numai n esutul cardiac, cu excepia
unor condiii rare. n plus, cTns sunt extrem de utile
din punct de vedere clinic pentru monitorizarea paci-
enilor i straticarea riscului (determinarea indica-
iilor pentru PTCA primar), ntruct exist metode
simple automate disponibile pentru msurtori rapi-
de repetate.
n anul 2000 a fost elaborat un document de
consens pentru o nou deniie a IM [19], iar n 2007
s-a propus deniia universal a infarctului miocar-
dic, n care Tns este recomandat drept biomarkeriul
de elecie n diagnosticarea IM. Conform consensu-
lui internaional, diagnosticul de infarct miocardic,
se bazeaz n principal pe creterea troponinei peste
percentila a 99-a i pe variabilitatea ei n timp. n
deniia universal a infarctului de miocard se reco-
mand utilizarea troponinelor nalt sensibile (hsTn)
care amplic rata de detecie a sindroamelor corona-
riene acute. Cu toate c protocolul de evaluare a fost
ameliorat, dezavantajul a constat n scderea conco-
mitent a specicitii, care a condus la creterea sub-
stanial a numrului de pacieni cu durere toracic
i nivel crescut al troponinei, evaluai n departamen-
tul de urgen. Drept soluie a fost propus analiza
n dinamic a hsTn, e izolat, e n combinaie cu
ali markeri de diagnostic al leziunilor cardiace. La
pacienii cu suspiciune de sindrom coronarian acut,
determinarea seriat a hsTnI sau a cTnI, la admitere
i ulterior la 3 ore, face posibil att excluderea in-
farctului miocardic, ct i diagnosticarea precoce n
cazul modicrilor dinamice ale enzimelor.
Deniia universal a infarctului miocardic
clasic infarctul miocardic n cinci tipuri princi-
pale: [20].
87 tiine Medicale
Tipul 1 - infarct miocardic spontan asociat is-
chemiei din cauza unui eveniment coronarian primar,
cum ar de exemplu: erodarea plcii i / sau de rup-
tur, surare sau disecia ei.
Tipul 2 - infarct miocardic secundar ischemiei ca
urmare a necesarului crescut de oxigen sau de aportul
sczut (insucient), ca de exemplu: spasmul corona-
rian, embolism coronarian, anemie, aritmie, hiperten-
siune sau hipotensiune arterial.
Tipul 3 - moarte cardiac subit, incluznd stopul
cardiac, de multe ori nsoit de simptome sugestive
de ischemie miocardic, nsoit de supradenivelare
recent de segment ST (pe EKG), sau BRS nou ap-
rut, respectiv probe de tromb proaspt ntr-o arter
coronarian depistat de angiograe i / sau la auto-
psie, dar decesul producndu-se nainte de prelevarea
probelor de snge, sau nainte de apariia biomarkeri-
lor cardiaci pentru snge.
Tipul 4 - asociat cu angioplastie coronarian sau
stenturi: Tip 4a - infarct miocardic asociat cu PTCA.
Tip 4b - infarct miocardic asociat cu tromboz de
stent, documentate de angiograe sau la autopsie.
Tip 5 - infarct miocardic asociat cu bypass coro-
narian.
Experii consider c modicarea deniiei in-
farctului miocardic va avea un impact substanial
asupra identicrii, preveniei i tratamentului aces-
tei boli cardiovasculare la nivel global. Se contienti-
zeaz faptul c noua deniie va modica datele epi-
demiologice referitoare la inciden i prevalen IM
n rile n curs de dezvoltare. Este esenial, ns, ca
decalajul ntre progresele terapeutice i diagnostice
s e abordat prin prisma extinderii acestei boli car-
diovasculare.
Electrocardiograa, de asemenea, are un rol im-
portant n clasicarea IM acut i n luarea deciziilor
pentru cel mai bun management. Actualmente ECG
permite distribuirea pacienilor cu MI n dou gru-
puri: cu supradenivelare de segment ST (STEMI) i
fr supradenivelare de segment ST (NSTEMI)
[21, 22]. n grupul STEMI de obicei artera corona-
rian este ocluzat complet cauznd ntreruperea
inopinat a circulaiei ntr-o anumit zon a miocar-
dului, care anterior a fost relativ sau complet lipsit
de ischemie. n aceast situaie, dac ocluzia nu este
eliminat exist un risc iminent de necroz miocardi-
c. Grupul STEMI include toate cazurile cu suprade-
nivelare de segment ST sau echivalent.
Pacienii cu infarct miocardic acut fr supredeni-
velare de segment ST (NSTEMI) au de obicei artera
coronarian ocluzat parial, sau n cazul cnd aceasta
este blocat, n zona perfuzat totui se menine un
anumit ux sanguin prin intermediul circulaiei cola-
terale i/sau miocardul este precondiionat ischemic.
Prin urmare, n aceste condiii leziunea peretelui ven-
triculului stng nu este transmural. Dei riscul de ne-
croz este vdit, totui aceasta nu este iminent i nu se
dezvolt att de vertiginos. Grupul NSTEMI cuprinde
toate variantele n care necroza subendocardic este
dominant, fr implicare transmural, inclusiv sub-
denivelarea de segment ST cu sau fr unda T pozitiv;
cu unde T aplatizate sau slab negative; modicri ale
undei U, sau chiar ECG neschimbat. Dei ECG n 12
derivaii a fost utilizat cu succes pe parcursul multor
ani n trierea diagnostic i straticarea riscului, sunt
necesare cercetri ulterioare pentru o nelegere mai
profund a corelaiilor ziopatologice i modicrile
ECG, care sunt observate la aceti pacieni.
Utilizarea altor tehnici imagistice n primul rnd
al ecocardiograei, scintigraei cu izotopi, iar mai
recent al tomograei computerizate spiralate i ima-
gisticei prin rezonan magnetic (RMN) au permis
evaluarea mai perfect a caracteristicelor anatomi-
ce i funcionale ale ventriculului stng, precum i
evaluarea non-invaziva a arterelor coronariene. Este
foarte probabil ca n viitorul apropiat valoarea teh-
nicilor imagistice moderne n diagnosticarea IM va
crete considerabil.
Aa dar, n anii 80 asistena bolnavului cu in-
farct miocardic tot mai mult era bazat pe aplicarea
raional a principiilor ziopatologice. Rezultatele
clinice ale tratamentului infarctului miocardic erau
n continu ameliorare, letalitatea spitaliceasc s-a
redus pn la 10%. Repermeabilizarea ct mai rapid
a arterei coronare vinovate a sporit n mod semni-
cativ supravieuirea pe termen scurt i la distan.
S-a conturat o tendin evident de reducere a riscului
ulterior de dezvoltare a insucienei cardiace i arit-
miilor severe [21, 22].
De rutin au devenit testul cu efort,ecocardiogra-
a, ventriculograa cu radioizotopi, scintigraa mi-
ocardului n repaus i la efort zic, ulterior corona-
roangiograa i revascularizarea miocardului. Se
considera c majoritatea bolnavilor cu infarct mio-
cardic necesit o examinare ampl i amnunit prin
aplicarea ntregului arsenal de metode diagnostice
enumrate. n ngrijirea bolnavului cu infarct mio-
cardic erau implicai un numr impuntor de perso-
nal medical. Costul tratamentului a crescut enorm,
dei durata spitalizrii s-a redus considerabil [4]. De
exemplu, n infarctul de miocard necomplicat dura-
ta medie a spitalizrii a sczut de la 21 zile n 1971
pn la 7 zile n 1990. Discuiile asupra termenilor de
spitalizare continu. n mod ideal, bolnavul trebuie
spitalizat att timp ct beneciile spitalizrii justic
cheltuielile. Singurul criteriu rezonabil de a decide
momentul oportun de externare este aprecierea riscu-
lui de moarte sau comlicaii severe [4, 6].
Buletinul AM 88
La nceputul anilor 90 a aprut problema elabo-
rrii unor recomandri optime att din punct de vede-
re al ecienei ct i costului, n acordarea asistenei
medicale bolnavilor cu infarct miocardic. n conse-
cin cardiologia modern a intrat ntr-o etap nou,
care poate numit asistena cardiologic bazat pe
dovezi [21, 22].
Etapa implementrii asistenei cardiologice baza-
te pe dovezi este determitat de 2 factori principali.
Ctre anii 90 practic toi clinicitii au recunoscut i
au acceptat ideia c aplicarea metodelor de diagnosti-
care i tratament numai n baza experienei personale
sau rezultatelor studiilor retrospective n cohorte este
inadmisibil, ndeosebi cnd este vorba de o boal
att de rspndit i bine studiat cum ar infarctul
miocardic. n al doilea rnd, s-a recunoscut i necesi-
tatea unicrii standardelor de acordare a asistenei
medicale bolnavului cu infarct miocardic, care va lua
n calcul i importana costului tratamentului: costul
trebuie redus prin aplicarea strict numai a acelor me-
tode de diagnosticare i tratament, impactul crora
asupra rezultatelor clinice este conrmat i dovedit
prin studii clinice randomizate.
Conform recomandrilor acceptate de majoritatea
cardiologilor date publicitii n ghidurile respective
(Americam College of Cardiology, American Heart
Association 2012, European Society of Cardiology,
2012) actualmente indicaiile pentru aplicarea msu-
rilor terapeutice n infarctul miocardic sunt mprite
n 3 clase:
Clasa I - msuri terapeutice cu eciena evi-
dent, unanim accepatate.
Clasa II - msuri terapeutice controversate:
A - coraportul evidene/controverse este n fa-
voarea utilitii i ecienei aplicrii.
B - utilitatea i eciena aplicrii nu au des-
tule dovezi.
Clasa III - msuri terapeutice ecien crora
nu este demonstrat, iar aplicarea lor n unele
cazuri pote duntoare.
Medicaia de baz i procedeele curative, e-
ciena crora n infarctul miocardic este conrmat
prin dovezi, includ: agenii trombolitici, aspirina,
beta-blocanii, inhibitorii enzimelor de conversie,
statinele, angioplastia coronarian primar, de-
brilarea [21, 22].
Desigur, c progresele cucerite la etapa tehno-
logiilor avansate, n noile condiii, vor pstrate i
chiar sporite, ind ndreptate spre intensicarea pro-
cesului curativ i reinseriei sociale i profesionale
rapide a bolnavului dup infarctul de miocard.
Actualmente interes deosebit prezint cercetrile
n domeniul regenerrii miocardului, e prin tera-
pie celular sau inginerie tisular. Terapia cu celule
urmrete regenerescena organului sau esutului
disfuncional prin administrarea celulelor viabile.
Conform acestui concept, obiectivul de baz include
revascularizarea miocardic, diminuarea remodelrii
ventriculare, reducerea apoptozei cardiomiocitelor
i ameliorarea funciei electromecanice [1, 2]. Trata-
mentele regenerative n cardiologie par a promi-
toare, ntruct numeroase studii clinice la om de-
monstreaz sigurana i eciena lor incontestabil.
Rmn ns i multe probleme nesoluionate, cum ar
tipul de celule (mduva osoas, esutul adipos deri-
vate din celule progenitoare, iPS, celule progenitoare
cardiace rezidente sau celule embrionare stem), calea
de administrare (intramiocardial, transendocardial
sau intracoronarian), precum i perioada optim de
inltrare dupa IM. Sunt n desfurare cteva studii
multicentrice care posibil vor putea rspunde la unele
ntrebri aducnd dovezi privitor la beneciile aces-
tei metode asupra parametrilor clinici i funcionali.
Ingineria tisular este o alt opiune terapeutic n
restabilirea miocardului, studiat intens n ultimii ani.
Provocrile n acest domeniu sunt enorme, inclusiv,
alegerea optim a sursei de celule, creterea matricii
de inginerie (biologice sau non-biologice; biocompa-
tibile), racordarea funciei electromecanice a celulei,
asigurarea funciei de contracie eciente i stabile i
vascularizrii funcionale. Pn cnd aceste proce-
dee au fost testate n numr redus doar n experiment
pe animale.
n nal, poate notat i terapia genic, un dome-
niu multidisciplinar n curs de dezvoltare. Premizele
terapiei genetice sunt bazate pe ideea corectrii unor
defecte genetice la nivelul moleculelor de ADN. Te-
rapia genetic ncearc s gseasc strategii viabile
de livrare a genelor. Pentru a reui acest lucru, s-au
dezvoltat vehicule de livrare a genelor, aa numiii
vectori, care ncapsuleaz genele terapeutice, pentru
a le livra n celule. Muli dintre vectorii curent folosii
sunt versiuni modicate ale unor virui. Viruii modi-
cai genetic nu pot s se nmuleasc n pacient, dar
au abilitatea de a livra materialul genetic. O alt stra-
tegie este bazat pe folosirea vectorilor non-virali n
care complexe de ADN, proteice, sau lipide formeaz
particule capabile s transfere gene. Au fost testa-
te pe modele de animale mici i mari pe diferite ci
de administrare i de vectori virali, cu rezultate ncu-
rajatoare. Studiile clinice preliminare efectuate prin
livrarea AAV1-SERCA2 sau AD-HGF n perfuzie in-
tracoronarian au demonstrat benecii la pacienii cu
insucien cardiac sever [23].
n ciuda progreselor mari, care au fost realizate pe
parcursul secolului trecut, n domeniul diagnostic-
rii corecte, monitorizrii, tratamentului, IM rmne
o boal sever. Dei n ultimii ani letalitatea spitali-
89 tiine Medicale
ceasc s-a redus cu aproape dou treimi, mortalitatea
global prin infarct miocardic rmne nalt. Care
sunt cauzele principale ale acestei situaii? Un numr
mare decedeaz prin moarte subit, survenit n afa-
ra instituiilor medicale. Sunt reduse posibilitile de
asisten medical n infarctele vaste complicate cu
insucien cardiac sever, rupturi de perete ven-
tricular. Aplicarea metodelor de reperfuzie precoce
a condus la o ameliorare evident a taratamentului
n infarctul miocardic asociat cu elevaia segmentului
ST, dar mai modest a inuenat prognosticul n in-
farctele ntinse asociate cu subdenivelarea segmentu-
lui ST. O problem major rmne adresarea trzie a
bolnavilor cu infarct miocardic acut. Nivelul redus de
educaie sanitar, necunoaterea de ctre populaie a
semnelor la debutul bolii se rsfrnge negativ asupra
posibilitii de prevenire a multor complicaii seve-
re. Se propun modaliti de depistare a persoanelor
cu risc sporit, care ignoreaz sau neglijiaz sntatea,
pentru ai antrena n cadrul unor programe educaio-
nale, cu scopul modicrii comportamentului.
Comunitatea tiinic continu s caute necon-
tenit noi opiuni terapeutice pentru a reduce n mod
semnicativ dimensiunea cicatricei, precum i pentru
a reduce morbiditatea i mortalitatea la nivel global.
Bibliograe
1. BRAUNWALD E. - Heart Disease. A Textbook
of Cardiovascular Medicine, 9
th
ed., W.B.Saunders Com-
pany, Philadelphia, 2012.
2. Glvez-Montn Carolina. One hundred years of
myocardial infarction. Eur. Heart J.2012, 33, p.2888-2890.
3. Cooper J. Electrocardiography 100 years ago.
Origins, pioneers, and contributors. N Engl J Med 1986,
315 (7): 4614.
4. Braunwald E., Antaman E.M. Evidence-based co-
ronary care. Ann Intern Med., 1997; 126; 551-3.
5. Harrisons Principles of Internal Medicine, ed.
Braunwald E., Isselbacher K.J., 18
th
ed., McGraw-Hill,
New York, 2012.
6. Alpert S., Fracis G.S. Nandbook of Coronary
Care, 4
th
ed.,Brown and Company, 1993.
7. DeWood MA, Spores J, Notske R (1980). Pre-
valence of total coronary occlusion during the early ho-
urs of transmural myocardial infarction.N Engl. J. Med.
303(16):897-902.
8. Maroo A, Topol EJ. The early history and deve-
lopment of thrombolysis in acute myocardial infarction. J
Thromb Haemost 2004;2: 186770.
9. Simoons M. L., Serruys P. W., van den Brand M.
et al. Early thrombolysis in acute myocardial infarction:
limitation of infarct size and improved survival. J Am Coll
Cardiol. 1999;33(7):1829-1832.
10. Randomized trial of intravenous streptokinase,
oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of sus-
pected acute myocardial infarction: ISIS-2.ISIS-2 (second
International Study of Infarct Survival) Collaborative Gro-
up. J Am Coll Cardiol 1988; 6 (Suppl A):3A-13A.
11. Barnard C.N. The operation. A human cardiac
transplant: an interim report of a successful operation per-
formed at Groote Schuur Hospital, Cape Town. S Afr Med
J 1967;41:1271-1274.
12. Favaloro R.G. Saphenous vein autograft replace-
ment of severe segmental coronary artery occlusion: ope-
rative technique. Ann Thorac Surg 1968;5:334-339.
13. Corday E., CORDAY S.R. Advances in Clinical
Management of Acute Myocardial Infarction in the Past 25
Years. JACC, 1983: I: 126-32.
14. Grntzig A., Schneider H.J. The percutaneo-
us dilatation of chronic coronary stenoses-experiments
and morphology. Schweiz Med Wochenschr 1977;
107:1588.
15. Hall D., Gruentzig A. Percutaneous transluminal
coronary angioplasty: current procedure and future directi-
on. AJR Am J Roentgenol 1984; 142:13-16.
16. Mirowski M., Reid P.R., Mower M.M., et al.. Use
of the automatic implantable cardioverter-debrillator in
the treatment of malignant ventricular tachyarrhythmias.
Herz 1984; 9:83-89.
17. Cummins B., Auckland M.L., Cummins P. Cardi-
ac-specic troponin-I radioimmunoassay in the diagnosis
of acute myocardial infarction.AmHeart J 1987; 113:1333
1344.
18. Katus H.A., Remppis A., Looser S., Hallermeier
K., Scheffold T., Kubler W. Enzyme linked immune assay
of cardiac troponin T for the detection of acute myocardial
infarction in patients. J Mol Cell Cardiol 1989; 21:1349
1353.
19. Alpert J.S., Thygesen K., Antman E., Bassand
J.P. Myocardial infarction redened: a consensus docu-
ment of the Joint European Society of Cardiology/Ameri-
can College of Cardiology Committee for the redenition
of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000;
36:959969.
20. Third Universal Denition of Myocardial Infarc-
tion. ESC Clinical Practice Guidelines. Eur.Heart J 2012;
33:2551-2567.
21. Acute Myocardial Infarction in patients presen-
ting with ST-segment elevation (Management of) ESC Cli-
nical Practice Guidelines. European Heart Journal 2012;
33:2569-2619.
22. ESC Guidelines for the management of acute co-
ronary syndromes in patients presenting without persistent
ST-segment elevation. European Heart Journal (2011) 32,
29993054.
23. Ishikawa K., Tilemann L., Fish K., Hajjar R.J.
Gene delivery methods in cardiac gene therapy. J Gene
Med 2011; 13:566572.
Buletinul AM 90
SINDROM AORTIC ACUT:
ASPECTE NOI A UNEI PROBLEME VECHI
Cuzor Tatiana dr. n t. med.
IMSP, Institutul de Cardiologie
tts64@yahoo.com, tel. 079528139
Rezumat
Termenul sindrom aortic acut (SAA), inventat de mai muli ani n urm, acum este recunoscut pe scar larg. Avnd
n vedere noi discoperiri n patologia aortei i ntr-o er cnd tehnicile magistice moderne sunt disponibile pe scar larg
i managementul interventional de SAA este n cretere, unele aspecte morfologice i de diagnostic a patologiei aortice
acut au fost examinate i actualizate. Acest articol ofer o prezentare nou, cuprinztor de aceast patologie, diagnosti-
care, evoluia i managementul la pacienii cu SAA. Sindromul aortic acut prezint o boal aortic des fatal mai frecvent
la pacienii cu dureri acute n piept, recunoaterea prompt a patologiei date i alegerea la timp a tratamentului adecvat
are o importan deosebit.
Cuvinte-cheie: sindrom aortic acut, boala aortic

Summary: Acute aortic syndrom: the new aspects of the old problem
The term acute aortic syndrome (AAS), coined several years ago, is now widely recognised. In the light of new
ndings in aortic pathology and in an era when modern imaging techniques are widely available and interventional mana-
gement of AAS is increasing, some morphological and diagnostic aspects of acute aortic pathology have been examined
and the syndrome updated. This article provides a new, comprehensive overview of the pathology, diagnosis, evolution
and management of patients with AAS. As acute aortic disease is the most common fatal condition in patients with chest
pain, prompt recognition and treatment is of paramount importance.
Key words: acut aortic syndrome, the aortic disease.
: :
, ,
. ,
, ,
.
, ,
.
,
.
: ,
Termenul sindrom aortic acut (SAA), inventat
de mai muli, acum este recunoscut pe scar larg.
Prima dat acest termen a fost introdus n 2001 de
ctre Bvan der Loo i I. Vilacosta i a cuprins disecia
acut de aort (DAA), hematomul intramural (HI) i
ulcerul aortic penetrant (UAP). Recent, a fost descri-
s celei de-a patra forme, care pot incluse n acest
sindrom: disecia incomplet (DI).
Mecanismele ziopatologice ale ecrui compo-
nent al SAA sunt diferite. Dei aceste patologii apar
mai frecvent separat, la unii pacieni, una o poate pre-
ceda pe cealalt, iar n alte cazuri, ele doar coexista.
n prezent este cunoscut c hematomul intramural
poate evolua ntr-o disecie aortic, ca multe cazuri de
ulcer aortic sunt nsoite cu hemoragii intramurale i
c, ocazional, ulcerul aortic poate aciona ca gaur de
intrare a unei disectiei de aort. n plus a fost observat
c unii pacieni cu SAA pot prezenta o ruptur a pere-
telui aortic fr disecie aortic mass-media (disecie
incomplet) [1,2,3].
Figura 1. Sindroame aortice acute. Sgeile indic
posibila progresie a ecrei leziuni aortice
n varianta clasic DAA ncepe printr-o laceraie
intim, care frecvent este cauzat de schimbri de-
91 tiine Medicale
generative chistice sau aterosclerotice ale stratului
medial al aortei cu dezvoltarea ulterioar a necrozei
stratului intim-medial. Disecia mediei determin
formarea unui lumen dublu, a apului de disecie di-
vizeaz lumenul aortei ntr-un lumen fals i unul ade-
vrat. Datorit diferenei de presiune, lumenul adev-
rat este de obicei mai mic dect lumenul fals. Exist
mai multe pori de intrare la nivelul intimei, care cre-
eaz comunicri ntre lumenul fals i cel adevrat la
nivelul distal al aortei. Totui, locul de comunicare
nu este gsit ntotdeauna, astfel c frecvent disecia
pare s e necomunicant. Studiile efectuate n baza
examenelor morfologice au identicat anevrisme di-
secante fr ruptur n 12% din totalul de 311 necro-
psii [3,6].
Propagarea diseciei se poate produce ntr-o di-
recie anterograd sau retrograd, cu implicarea ra-
murilor aortei i apariia complicaiilor precum: sin-
dromul de malperfuzie, tamponad sau insucien
valvular aortic.
Un factor de risc important n dezvoltarea SAA
l reprezint hipertensiunea arterial (HTA) moderat
sau sever. HTA este cea mai frecvent comorbidita-
te asociat ulcerului aortic penetrant i hematomului
aortic intramural.
Sindromul Marfan, Ehler-Danlos, ectazia anulo-
aortic, valva aortal bicuspidia i istoricul familial
de disecie de aort sunt factori frecvent implicai n
sindroamele aortice acute. Att afeciunile congenita-
le ct i cele dobndite vor altera integritatea intimei
aortice. Mecanismele care slbesc straturile mediei
aortice vor determina creterea stresului parietal i,
ulterior, dilatarea i formarea anevrismului aortic, cu
apariia hemoragiei intramurale, ulcerului aortic, a di-
seciei de aort sau a rupturii aortice [9,10].
Epidemiologia. Stabilirea incidenei DAA n po-
pulaia general este limitat. Studiile recente suge-
reaz o inciden de 2,6-3,5 cazuri la 100 000 per-
soane/an. ntr-un studiu ce a inclus 464 de pacieni
(IRAD, 2004), dou treimi erau brbai, cu media de
vrst de 63 de ani. Dei femeile sunt mult mai puin
afectate dect brbaii, vrsta medie a lor a fost mai
mare - 67 de ani [9,10].
Sunt muli factori de risc pentru disecia acut de
aort. Cel mai frecvent ar hipertensiunea arteria-
la 72%. Un istoric de ateroscleroz a fost identi-
cat la 31% subiecti, iar cei cu intervenii cardiace au
constituit 18%. Persoanele cu sindromul Marfan au
alctuit 4%, iar cele cu cauze iatrogene - 5%. Analiza
indivizilor sub 40 de ani a relevat o scdere a pre-
zentei hipertensiunii arteriale la 34% i o cretere a
sindromului Marfan, valvei aortale bicuspid aortice
sau a interveniilor cardiace anterioare [9].
Manifestri clinice. Manifestrile clinice ale
SAA sunt diverse, iar realizarea diagnosticului dife-
renial necesit un mare indice clinic de suspiciune.
Pacienii cu DAA se prezint tipic cu un debut brusc
al unei dureri toracice severe, lancinante, acute care,
iradiaz sau nu, aceasta putnd singura manifestare.
Totui, 4,5% dintre pacienii cu disecii la debut nu
acuz nici un fel de durere [9, 15].
Durerea toracic este semnicativ mai des ntl-
nit n diseciile de tip A (79% vs 63% n tipul B), n
timp ce durerea de spate (64% vs 47%) sau durerea
abdominal (43% vs 22%) sunt mult mai frecvente n
tipul B de disecie aortic.
Sincopa este o alt manifestare a diseciei acute
de aort, adesea indicnd apariia complicaiilor: tam-
ponada cardiac, accident vascular cerebral, (13% -
n studiu IRAD). Aceti pacieni au un risc crescut de
deces intraspitalicesc (34% vs 23% cei fr compli-
caii acute) [9, 16].
Tot n studiul IRAD a fost cercetata i apariia
decitului de puls descris n 19-30% din diseciile
acute tip A, comparativ cu 9-21% din diseciile tip B.
i aceti pacieni au un risc crescut de apariie a com-
plicaiilor i de mortalitate, comparativ cu cei fr de-
cit de puls. Hipotensiunea arterial este des asociat
cu disecia aortic, cu predominare printre paienii cu
DA proximal (36% versus 70% cu DA tip B) [9].
n ultimii ani au fost propuse i folosite diverse
clasicri ale DA, care se bazeaz pe criterii etiologi-
Tabelul 1
Diferene ntre lumenul adevrat i fals n disecia de aort clasic
Parametrii Lumenul adevrat Lumenul fals
Mrimea d-rului ngust larg
Diametru n sistol crete micoreaz
Tromboz nu exist exist
Conrastul spontan nu exist prezint
Fluxul aortal laminar, n sistola precoce turbulent, n sistola tardiv
Semne de ux sczut rar frecvent
Localizare n conturului aortic n interiorul conturului n exteriorul conturului
Pereii exteriori grosimea normal subiri
Buletinul AM 92
ce, cronologice, clinice, anatomice i ziopatologice
[7,8]. n baza criteriului cronologic DA se distinge:
1. DA acut (cu debutul n primele 14 zile).
2. DA cronic (debuteaz dup 14 zile sau este
descoperit ocazional).
Clasicarea Stanford include:
Tipul A disecia aortei ascendente i descenden-
te.
Tipul B fr implicarea aortei ascendente.
Clasicarea De Bakey:
Tipul I disecia ntregii aorte.
Tipul II disecia aortei ascendente.
Tipul III disecia aortei descendente.
Clasicarea anatomic:
- DA proximal (cuprinde tipurile I i II de Bakey
sau tipul A Stanford) i DA distal (cuprinde tipul III
de Bakey sau tipul B Stanford).
- DA ascendent i descendent .
Disecia tip A (proximal). DAA ascendent are
o mortalitate foarte ridicat, 1- 2% pe or, imediat
dup debutul simptomatologiei. Riscul de deces este
mai crescut la pacienii cu dezvoltarea unor aa com-
plicaii precum tamponada cardiac, implicarea ar-
terelor coronare cu semne de infarct miocardic acut
sau malperfuzie cerebral. Ali predictori ai decesului
intra-spitalicesc sunt: vrsta peste 70 de ani, hipo-
tensiunea arterial, tamponada cordului, insuciena
renal acut, decitul de puls [9]. Datele celui mai
mare registru IRAD privind DAA arat c, n absena
tratamentului chirurgical imediat, managementul me-
dical este asociat cu o mortalitate de 24% la 24 de ore
de la prezentare, 29% la 48 de ore, 44% pn n ziua a
7-a, 49% la 14 zile. Cea mai frecvent cauz de deces
este ruptura aortic, accidentul vascular cerebral, is-
chemia visceral, tamponada cardiac i insuciena
cardiovascular [9, 10].
Disecia tip B (distal). Pacienii cu DA tip B ne-
complicat ating o rat a mortalitii la 30 de zile de
10%. Pacienii care dezvolt complicaii ischemice,
precum insuciena renal, ischemia visceral sau
ruptura de aort necesit intervenie chirurgical de
urgen, care are o mortalitate de 20% pn la a doua
zi i de 25% la 30 de zile. Similar tipului A, vrsta
avansat, ruptura, ocul i malperfuzia sunt predictori
importani ai mortalitii precoce. Consumul cronic
de cocain predispune apariia DA la nivelul aortei
descendente [5].
Tehnologiile imagistice avansate contemporane
au identicat mai multe variante de leziuni aortice
pn la disecia aortic. Acestea sunt hematomul in-
tramural, ulcerul aortic penetrant i diseciile intimale
localizate (gura 2).
Hematomul/hemoragia intramural poate i
rezultatul unei rupturi n vasa vasorum din cauza
slbirii stratului intern al aortei sau a diferenelor de
elasticitate dintre adventice i media. Frecvena he-
moragiei i hematomului intramural apreciate prin
metode imagistice la pacienii suspeci de DA este
1030% [8,9]. n 20-47% cazuri DA acut evolueaz
spre ruptur, n 10% - regreseaz [2,8]. Dei manifes-
trile clinice ale hematomului intramural sunt asem-
ntoare cu cele ale diseciei, durerea toracic rareori
iradiaz spre cap sau picioare. Durerea toracic este
mai comun tipului A de HI ascendent; durerea tora-
cic superioar sau inferioar este mai comun tipului
B, descendent de hematom intramural. Diagnosticul
diferenial al celor dou afeciuni nu poate realizat
clinic.
Istoria natural a HI este nc dezbtut. Dintre
pacienii cu simptomatologie de disecie acut de aor-
t, hematomul intramural apare n proporie de 5-20%
[1,2,3]. Regresia se constat la aproximativ 10% din
pacieni, dar progresia ctre DA se atest n 28-40%
din cazuri, cu risc de ruptur de 20-45%. Studiile pe
pacieni asiatici, din Japonia i Coreea, au sugerat c
HI este o patologie benign, n care terapia medical
agresiv i mijloacele imagistice de diagnostic permit
supravegherea evoluiei i, chiar evitarea interveniei
chirurgicale [7,8,14]. Pentru hematomul tip A, aceas-
t ipotez nu a putut vericat la pacienii europeizi
[8].
n registrul IRAD, care a fost alctuit din 1010
pacieni cu DAA, 58 (5,7%) aveau hematom intra-
mural [9]. S-a evideniat o legtur ntre mortalitatea
intraspitaliceasc crescut i proximitatea HI fa de
valva aortic, indiferent de efectuarea tratamentului
Figura 2. Variante de leziuni aortice
93 tiine Medicale
medical sau chirurgical (9 din 12 decese au fost la
pacieni cu afectarea aortei ascendente) gura 3.
Figura 3. Mortalitatea intraspitaliceasc funcie de
situarea HI [9]
Ulcerul aterosclerotic penetrant se dezvolt mai
des la pacienii vrstnici care sufer concomitent de
hipertensiune arterial i hiperlipidemie. La fel ca i
hematomul intramural, ulcerul aterosclerotic apare,
preponderent, n poriunea descendent a aortei tora-
cice. Adncirea progresiv a diseciei n grosimea pe-
retelui aortic este favorizat sau, deseori, condiionat
de un hematom intramural, de slbirea respectiv a
structurii vasului, ceea ce poate avea drept urmare o
lrgire a lumenului aortei, inclusiv i formarea ane-
vrismului. Ulcerele simptomatice cu semne de erozi-
une profund sunt mai expuse riscului de ruptur de-
ct celelalte. La aceti pacieni, este foarte atrgtoare
stent-graftarea endovascular [12,13].
Strategii de diagnostic
ECG. O electrocardiogram ar trebui efectuat
tuturor pacienilor. Acest test ajut n diagnosticul di-
ferenial cu IMA, al crui tratament necesit anticoa-
gulare, strategie terapeutic contraindicat n disecia
acut de aort. Ambele patologii pot coexista i pot
diagnosticate prin explorare mai amnunit. Un ECG
normal poate ntlnit pn la o treime din pacienii
cu afectare simultan coronarian cu modicri ne-
specice de segment ST, und T negativ [3,6].
Radiograa toracic. Radiograa toracic con-
venional poate evidenia o lrgire a mediastinului
sau a aortei. Alte modicri ar putea : lrgirea con-
turului aortic, calcicri, kinking aortic i opacierea
ferestrei aorto-pulmonare [6,9]. Ea este modicat n
60-90% din cazurile suspectate de DAA.
Ecocardiograa transtoracic (ETT). Pentru
excludrea diseciei de aort ETT are o valoare limita-
t n evaluarea ntregii aorte toracice, dar este foarte
important n evidenierea diseciei aortei proximale
la pacienii n stare de oc. ETT are o sensibilitate i
o specicitate destul de nalt n aprecierea faldului
disecant la nivelul aortei ascendente (80% i 97% re-
spectiv), dar este limitat n vizualizarea aortei des-
cendente cu sensibilitatea de pn la 55% i speci-
citate de 35%. Totui ea rmne un mijloc diagnostic
de foarte mare importan n evaluarea complicaiilor
diseciei, care pot include insuciena aortic, tampo-
nada cardiac i disfuncia de VS [11,18].
Ecocardiograa transesofagian (ETE). Avan-
tajele ETE n diagnosticarea DA includ: examinarea
segmentului proximal al esofagului i al aortei toraci-
ce, abilitatea de a vizualiza aorta ascendent distal,
arcul aortic i aorta descendent. Diagnosticul de DA
se conrm odat cu identicarea apului intimal (la
aproximativ 61% din cazuri). Pe lng diagnostica-
rea diseciei de aort, ETE poate realiza diagnosticul
diferenial cu hematomul intramural sau cu ulcerul
aterosclerotic penetrant. Aceast metod are o sensi-
bilitate de 99% i o specicitate de 89% [6,11,18].
Tomograa computerizat (TC). TC spirala-
t are avantajul efecturii rapide i al evidenierii cu
mare claritate a anatomiei aortice. Diagnosticul se ba-
zeaz pe prezena unui ap intimal, care separ cele
dou lumene, fals i adevrat. Aceast metod poate
evalua i gradul progresiei diseciei, pn la nivelul
arterelor iliace. Prezint o mai mare acuratee dect
RMN-ul sau ETE n evaluarea arcului aortic. Dintre
dezavantaje enumerm: potenialul nefrotoxic, apul
intimal este identicat n mai puin de 75% din cazuri,
poarta de inrare rareori identicat i incapacitatea de
a evalua gradul insucienei aortice sau a afectrii co-
ronariane [4,13,18].
Rezonana magnetic nuclear (RMN). Este o
metod foarte ecient de diagnosticare a DAA. Este
contraindicat pacienilor claustrofobi, cu pacema-
kere implantabile, cu clipuri hemostatice sau cu alte
dispozitive metalice. De aceea este folosit ca a doua
metod de diagnostic imagistic, cnd celelalte nu au
putut stabili un diagnostic cert.
Aortograa. Din 1960 i pn n 1980 a fost
considerat metoda standard de diagnosticare a paci-
enilor susceptibili de disecie aortic.
Coronarograa. Necesar naintea interveniei
chirurgicale. Rmne standardul de aur n stabilirea
diagnosticulu de implicare n proces a arterelor coro-
nariene. Existena concomitent cu disecia aortic a
leziunilor coronariene este de 25% [11,18].
Principiile generale de tratament. DAA care
implic aorta ascendent este considerat urgen
chirurgical. Spre deosebire de acestea, diseciile care
afecteaz doar aorta descendent sunt tratate medical,
cu excepia cazurilor n care pacientul prezint pro-
gresia diseciei, durere rezistent la tratamentul medi-
camentos, malperfuzie a organelor sau extravazare de
snge de la nivel aortic.
Terapia mediacal iniial. Obiectivul principal
Buletinul AM 94
l constituie normalizarea tensiunii arteriale i scde-
rea forei de ejecie a ventriculului stng (dP/dt), care
sunt principalii determinani ai extensiei diseciei i ai
rupturii aortice. Beta-blocantele trebuie administrate
pentru reducerea frecvenei cardiace i a tensiunii ar-
teriale la cele mai sczute valori, necesare susinerii
funciei cerebrale, coronariene i renale. Ideal este
meninerea tensiunii arteriale sistolice la valori de
100-120 mmHg i a frecvenei cardiace sub 60 bpm.
Aceste medicamente sunt contraindicate pacienilor
cu astm bronic, bradicardici sau cu semne de insu-
cien cardiac [9,11,18].
La pacienii cu valori normale sau sczute ale TA,
trebuie de luat n considerare pierderea de volum prin
sngerarea n lumenul fals, n spaiul pericardic sau
pleural. Acetia, de obicei, trebuie intubai orotraheal
naintea efecturii altor explorri imagistice. La cei n
tamponada cardiac nu se recomand pericardiocen-
teza, aceasta putnd cauza decesului [11, 18].
DAA ascendent, tip A/ DeBakey I/II. Repre-
zint urgene chirurgicale, pacientul ind expus unor
posibile complicaii amenintoare de via. Manage-
mentul medical este asociat cu o mortalitate de 20%
n primele 24 de ore i de 30% la 48 de ore. Scopul
tratamentului chirurgical este de a preveni apariia
complicaiilor, adesea letale: ruptura aortic, acciden-
tul cerebral vascular, ischemia visceral, tamponada
cardiac i insuciena circulatorie. n urm cu 50 de
ani, DeBakey a introdus o tehnic chirurgical care a
schimbat spectaculos evoluia i prognosticul pacien-
ilor cu DAA tip I/II. Tehnica lui const n nlturarea
apului intimal, obliterarea porii de intrare n lume-
nul fals i reconstrucia aortei prin interpoziia unui
graft sintetic, cu/fr reimplantarea arterelor coronare
[15]. De asemenea, este esenial resuspendarea cus-
pelor aortice sau nlocuirea valvei aortice la pacienii
cu insucien aortic acut [15,16].
Datorit metodelor contemporane de terapie in-
tensiv mortalitatea perioperatorie n DA acute proxi-
male s-a redus de la 40% pn la 5-20% [17]. Msuri
suplimentare precum oprirea circulatorie hipotermic
i perfuzia retrograd a vaselor capului n nlocuirea
arcului aortic au fost aplicate cu rezultate foarte bune.
n cazurile apariiei complicaiilor cadiovasculare
(ruptura aortei, oc cardiogen, insucien cardiopul-
monar i/sau renal acut) mortalitatea poate atin-
ge 70%. Decesul se produce prin: leziuni cerebrale,
hemoragie, ischemie miocardic i insucien car-
diac, prin apariia malperfuziei la nivelul microcir-
culaiei organelor interne. Supravieuirea bolnavilor
Tabelul 2
Recomandrile practice de evaluare pacientului cu SAA (11 )
Recomandri Clasa
ECG: evidenierea semnelor de ischemie I
Monitorizarea tensiunii arteriale i a frecvenei cardiace I
Tratamentul durerii I
Scderea tensiunii arteriale cu betablocante intravenos I
La cei cu HTA sever se poate aduga Nitroprusiat de sodiu I
La cei cu BPOC, blocani ai canalelor de calciu II
Evaluarea imagistic a pacienilor cu semne de ischemie
pe ECG, pentru a exclude afectarea aortic II
Radiograe toracic III

Figura 4. Tehnicile chirurgicale a DAA ascendente
95 tiine Medicale
cu DA tip A la 5 ani este de 55-75%, la 10 ani ajung
32-65% din acetia [11,16,17].
DAA descendente, tip B. La momentul actual al
dezvoltrii spectaculoase a interveniilor endovascu-
lare i a tehnicilor hibride, tratamentul intervenional
al diseciilor de tip B este destinat complicaiilor,
deoarece intervenia chirurgical nu s-a dovedit a
superioar tratamentului intervenional sau medical
al pacienilor stabili hemodinamic. Aceti pacieni
pot considerai candidai n viitor- ai procedurilor
hibride i endovasculare. Indicaiile chirurgicale sunt
limitate n rezolvarea complicaiilor amenintoare
de via. Acestea includ: ruptura aortic, ischemia
membrelor sau a organelor interne, progresia diseci-
ei, formarea unui anevrism n expansiune i HTA ne-
controlabil. Aceste intervenii au o mortalitate foarte
ridicat 35-75% [11,16].
Tratamentul hematomului intramural. Similar
DAA, tratamentul chirurgical este rezervat hemato-
mului tip A, iar terapia medical exclusiv hematomu-
lui de tip B. Hematoamele care implic aorta ascen-
dent trebuie tratate chirurgical deoarece mortalitatea
tratamentului medical o depete cu mult pe cea
chirurgical. Intervenia este asemntoare celei din
disecia tip A. Terapia intervenional prin implanta-
rea de stent-grafturi sau fenestrarea. Stent-graftarea
endovascular a fost aplicat cu succes pacienilor cu
anevrisme toracice i abdominale i a fost testat ca
o metod mai puin invaziv de tratament al pacien-
iolr cu DAA tip B, stabili hemodinamic [15,16]. i
mai mult, stent-graftarea sau fenestrarea a fost prac-
ticat i la pacienii cu ocluzia vaselor arcului aor-
tic, cu sindroame de malperfuzie, n ambele tipuri de
disecie, A i B [5,19,20]. Scopul tratamentului este
de a reconstrui segmentul aortic toracic care conine
poarta de intrare, inducerea trombozei lumenului fals
i restabilirea uxului prin lumenul adevrat i vasele
emergente aortice.
Evaluarea pe termen lung a pacienilor cu
SAA. Rata de supravieuire la 10 ani de la externare, a
pacienilor cu disecie de aort, variaz ntre 30-60%
[9,11]. Exist trei strategii terapeutice pe care pacien-
tul trebuie s le urmeze: terapia medicamentoas pen-
tru reducerea stresului parietal, explorarea imagistic
periodic pentru identicarea eventualelor semne de
progresie a diseciei, redisecia sau formarea unui
anevrism. Toi pacienii ar trebui s urmeze tratament
antihipertensiv tot restul vieii, betablocantele ind
de medicamentele de elecie, cu o TA recomandat a
sub 120/80 mmHg. Explorarea imagistic ar trebui
efectuat la 1, 3, 6, 9 i 12 luni de la externare, ulteri-
or la 6 i 12 luni [11,18].
Bibliograe
1. Vilacosta I., San Roma n J.A. Acute aortic syndro-
me. Heart 2001; 85:365.
2. Macura K.J., Corl F.M., Fishman E.K., et al. Patho-
genesis in acute aortic syndromes: aortic dissection, intra-
mural hematoma, and penetrating atherosclerotic aortic
ulcer.AJR Am J Roentgenol 2003;181:309e16.
3. Ahmad F., Cheshire N., Hamady M. Acute aortic
syndrome: pathology and therapeutic strategies. Postgrad
Med J 2006;82:305e12.
4. Manghat N.E., Morgan-Hughes G.J., Roobottom
CA. Multi-detector row computed tomography: imaging in
acute aortic syndrome. Clin Radiol 2005;60:1256e67.
5. Suzuki T., Mehta R.H., Ince H., Nagai R., Sakomura
Y., Weber F., Sumiyoshi T., Bossone E., Trimarchi S., Co-
oper J.V., Smith D.E., Isselbacher E.M., Eagle K.A., Nie-
naber C.A. Clinical proles and outcomes of acute type B
aortic dissection in the current era: lessons from the Inter-
national Registry of Aortic Dissection (IRAD). Circulation.
2003; 108 (suppl II): II-312II-317.
6. Siegal E. M. Acute aortic dissection. n: Journal
Hospital Mediccine, 2006, Nr.1(2), p.94-105.
7. Svensson L.G., Labib S.B., Eisenhauer A.C., et al.
Intimal tear without hematoma. An important variant of
aortic dissection that can elude current imaging techniques.
Circulation 1999;99:1331e6.
8. Nienaber C.A., von Kodolitsch Y., Petersen B.,
et al. Intramural hemorrhage of the thoracic aorta: dia-
gnostic and therapeutic implications. Circulation 1995;
92:1465e72.
9. Hagan P.G., Nienaber C.A., Isselbacher E.M., Bruck-
man D., Karavite D.J., Russman P.L., Evangelista A., Fattori
R., Suzuki T., Oh J.K., Moore A.G., Malouf J.F., Pape L.A.,
Gaca C., Sechtem U., Lenferink S., Deutsch H.J., Diedrichs
H., Marcos y Robles J., Llovet A., Gilon D., Das S.K., Arm-
strong W.F., Deeb G.M., Eagle K.A. The International Re-
gistry of Acute Aortic Dissection (IRAD): new insights into
an old disease. JAMA. 2000; 283: 897903.
10. Meszaros I., Morocz J., Szlavi J., Schmidt J., Tor-
noci L., Nagy L., Szep L. Epidemiology and clinicopatho-
logy of aortic dissection. Chest. 2000; 117: 12711278.
11. Erbel R., Alfonso F., Boileau C. et al. Diagnosis
and management of aortic dissection: Task Force on Aortic
Dissection, European Society of Cardiology. n: European
Heart Journal., 2001, Nr.22(18), p. 1642 - 1681.
12. Quint L.E., Williams D.M., Francis I.R., Mona-
ghan H.M., Sonnad S.S., Patel S., Deeb G.M. Ulcerlike
lesions of the aorta: imaging features and natural history.
Radiology 2001; 218:719-723.
13. Hayashi H., Matsuoka Y., Sakamoto I., Sueyoshi
E., Okimoto T., Hayashi K., Matsunaga N. Penetrating
atherosclerotic ulcer of the aorta: imaging features and di-
sease concept. Radio Graphics 2000; 20:995-1005.
14. Nienaber C.A., Sievers H.H. Intramural hema-
toma in acute aortic syndrome:more than one variant of
dissection? Circulation. 2002; 106: 284285.
15. Shiono M., Hata M., Sezai A. et al. Surgical re-
sults in acute type A aortic dissection. Annals of Thoracic
Cardiovascular Surgery, 2005, Nr.11, p.29-50.
Buletinul AM 96
16. Trimarchi S., Nienaber C.A., Rampoldi V. et al.
Contemporary results of surgery in acute type A aortic
dissection: The International Registry of Acute Aortic Dis-
section experience. n: The Journal of Thoracic and Cardi-
ovascular Surgery, 2005, Nr.129, p.112122.
17. Anderson C.A., Rizzo R.J., Cohn L.H. Ascending
Aortic Aneurysms.n: Cardiac Surgery in the Adult. New
York: McGraw-Hill, 2003, p.1123 1148.
18. Lars G. Svensson and David M. Williams, Bruce W.
Lytle, Dianna M. Milewicz, David L. Reich, Souvik Sen,
Julie A. Shinn, Luke K. Hermann, Eric M. Isselbacher, Ella
A. Kazerooni, Nicholas T. Kouchoukos, Beckman, Robert
M. Bersin, Vincent F. Carr, Donald E. Casey, Jr, Kim A.
Eagle. Diagnosis and Management of Patients With Tho-
racic Aortic Disease: A Report 2010 ACCF/AHA/AATS/
ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM Guidelines for the
Doi Circulation,2010, 121:e266-e369.
19. Mehta R.H., Suzuki T., Hagan P.G., Bossone E.,
Gilon D., Llovet A., Maroto L.C., Cooper J.V., Smith D.E.,
Armstrong W.F., Nienaber C.A., Eagle K.A. Predicting
death in patients with acute type a aortic dissection. Circu-
lation. 2002; 105: 200206.
20. Von Kodolitsch Y., Csosz S.K., Koschyk D.H.,
Schalwat I., Loose R., Karck M., Dieckmann C., Fattori
R., Haverich A., Berger J., Meinertz T., Nienaber C.A. In-
tramural hematoma of the aorta: predictors of progression
to dissection and rupture. Circulation. 2003; 107: 1158
1163.
CARDIOMIOPATIA DIABETIC: ASPECTE PATOGENICE
I MORFOLOGICE
David Lilia dr. n medicin, conf. cercet.
Institutul de Cardiologie
e-mail: likadav27@yahoo.com
Rezumat
Cardiomiopatia diabetic (CMPD) este o entitate nozoligic distinct i denete afectarea muciului cardiac se-
cundar injuriei metabolice, manifestat prin abnormaliti structurale i funcionale, care conduc la instalarea insucienei
cardiace. Etiopatogenia CMPD este complex, multifactorial i numai parial cunoscut, ind discutate mai multe me-
canisme implicate (hiperglicemia, hiperlipidemia, hiperinsulinemia, activarea sistemului renin-angiotenzin-aldosteron i
a sistemului nervos simpatic, neuropatia autonom cardiac). Tulburrile metabolice promoveaz hipertroa miocitar,
broza miocardic, microangiopatia coronarian, caracteristice tabloului patomorfologic al bolii i conduc la disfuncia
miocardic diastolic i sistolic, evolund spre insucien cardiac. n articol sunt prezentate datele literaturii mondiale
privind aspectele patogenice i morfologice ale CMPD.
Cuvinte-cheie: cardiomiopatie diabetic, mecanismele patoziologice
Summary: Diabetic cardiomyopathy: pathophysiologic and morfologic features
Diabetic cardiomyopathy has been dened as a distinct entity characterized by the presence of abnormal myocar-
dial performance and structure in the absence of epicardial coronary artery disease, hypertension, and valvular disease.
In the heart, diabetes enhances fatty acid metabolism, suppresses glucose oxidation, and modies intracellular signaling,
leading to impairments in multiple steps of excitationcontraction coupling, inefcient energy production, and increa-
sed susceptibility to ischemia/reperfusion injury. Metabolic abnormalities (that is hyperglycemia, hyperinsulinemia, and
hyperlipemia) can lead to the cellular alterations characterizing diabetic cardiomyopathy (that is myocardial brosis and/
or myocardial hypertrophy) directly or indirectly (that is by means of renin-angiotensin system activation, cardiac auto-
nomic neuropathy, alterations in calcium homeostasis). Loss of normal microvessels and remodeling of the extracellular
matrix are also involved in contractile dysfunction of diabetic hearts. This review discusses the structural, functional, and
metabolic changes that occur in the diabetic myocardium and how these changes contribute to the development of DCM
in humans.
Key words: diabetic cardiomyopathy, pathophysiology
: :
() -

(), , .

. ,
, , ,
, ,
, , ,
97 tiine Medicale
.
- ,
, .
: ,
Diabetul zaharat (DZ) este un factor de risc im-
portant pentru ateroscleroz i complicaiile acesteia,
mai puin ind cunoscut efectul nemijlocit al diabetu-
lui pe miocard cu promovarea disfunciei miocardice
i a insucienei cardiace (IC). Termenul de cardio-
miopatie diabetic (CMPD) a fost folosit prima dat
n 1972 de ctre Rubler S., care a descris la necropsia
a patru tineri cu DZ tip 1 i IC, o cardiomegalie cu
modicri microscopice de broz interstiial difuz
i depozite de mucopolisaharide n stratul subendote-
lial al arteriolelor intramurale fr dovezi de stenoze
coronariene, hipertensiune arterial (HTA), fr pato-
logie valvular sau congenital cardiac [1]. Existen-
a CMPD a fost ulterior susinut de studii epidemio-
logice, care au demonstrat frecvena crescut a IC la
persoanele cu DZ, mai mare dect cea anticipat prin
factorii de risc aterogeni [2,3,4], de studii clinice, care
au conrmat asocierea DZ cu disfuncia ventriculului
stng (VS), independent de prezena comorbiditilor
[5,6,7], precum i de studii anatomopatologice i ex-
perimentale, care au evideniat modicrile structura-
le miocardice specice DZ, mecanismele biochimice
i ziopatologice implicate [8, 9]. CMPD este deni-
t ca entitate nozoligic distinct dezvoltat secundar
injuriei metabolice, manifestat prin abnormaliti
structurale i funcionale care conduc la instalarea
insucienei cardiace.
Epidemiologie.
Prevalena IC n populaia general variaz ntre 2
i 5% n comparaie cu 12% printre pacienii cu DZ
i 22% n cohorta diabeticilor cu vrsta peste 65 de ani
[8]. Aproape o treime din pacienii spitalizai pentru IC
sufer de DZ [1]. Asocierea acestor dou maladii sem-
naleaz prognostic clinic extrem de nefavorabil.
O serie de studii longitudinale au dovedit c pa-
cienii cu DZ au un risc semnicativ crescut de a
dezvolta pe parcursul vieii IC. Studiul epidemiolo-
gic Framingham a constat prevalena crescut a IC
la subiecii cu DZ, aceasta ind de 2,4 ori mai mare
la brbaii diabetici i de 5,1 ori mai mare la femeile
cu DZ fa de populaia general de aceiai vrst. La
pacienii diabetici sub 65 ani prevalena IC a fost i
mai crescut, depind, de 4 ori la brbai i de 8 ori
la femei, indicele respectiv la persoanele nediabetice
[2]. Aceste diferene s-au meninut i dup excluderea
afectrii coronariene sau valvulare i ajustarea celor-
lali factori de risc cardiovascular (HTA, hipercoles-
terolemia, obezitatea, vrsta), sugernd c DZ ar avea
un rol independent n apariia IC, prin producerea de
leziuni specice la nivel miocardic. n populaia dia-
betic riscul relativ de dezvoltare a IC a fost de 2 ori
mai mare la femei fa de brbai, primele pierznd
protecia cardiovascular cunoscut la femei n peri-
oada premenopauz [2].
Cardiovascular Health Study, care a inclus su-
bieci peste 65 ani, a demonstrat c DZ s-a asociat cu
o inciden sporit de IC [10], iar Strong Heart Stu-
dy a stabilit o mas miocardic mai mare i grosime
sporit a pereilor VS, creterea stiffnesului arterial i
disfuncie sistolic la pacienii diabetici n comparaie
cu grupul martor [11]. Un alt studiu epidemiologic cu
aproximativ 10000 de pacieni cu DZ tip 2 fr semne
clinice de IC la includere n cercetare, a depistat o
prevalent a IC de 12% i o rat de producere a aces-
teia de 3,3% pe an. Factorii de risc care s-au asociat
cu dezvoltarea IC au fost vrsta avansat, durata DZ,
tratamentul insulinic i un IMC sczut [4]. Aronow
W. cu colab. au relatat apariia IC la 39% persoane
cu DZ, comparativ cu 23% nediabetici pe parcursul
supravegherii timp de 43 luni a unui grup de pacieni
vrstnici, iniial fr semne de IC [12].
Studiul UKPDS (UK Prospective Diabetes Study)
a stabilit o prevalen crescut a IC la pacienii cu DZ
tip 2, care s-a corelat cu un nivel mai sporit al HbA1c
[13]. Pentru ecare 1% de majorare a HbA1C riscul
de a dezvolta IC a crescut cu 8% [14]. Un studiu re-
cent a demonstrat riscul sporit de IC la diabeticii cu
retinopatie, susinnd astfel conceptul etiologiei mi-
crovasculare a afectrii cordului din DZ [15]. Corela-
ia dintre ngustarea vaselor retinei i remodelarea VS
a fost raportat i de investigatorii studiului MESA
(Multi-Etnic Study of Atherosclerosis) [16].
Aproximativ 20-30% din bolnavii selectai n
marile trialuri clinice pentru studiul IC sunt diabetici,
fa de 2-6% n populaia general. Astfel, prevalena
DZ la pacienii cu IC inclui n studiile SOLVD (Stu-
dies of Left Ventricular Dysfunction), ATLAS (As-
sessment of Treatment with Lisinopril and Survival),
V-HeFT II (Vasodilatation Heart Failure Trail II),
RESOLVD (Randomized Evaluation for Strategies
of left Ventricular Dysfunction) a fost de 25%, 19%,
20% i 27%, respectiv [8]. Aceast prevalen poate
chiar mai mare n populaia neselecionat de bolnavi
cardiovasculari, avnd n vedere c pacienii diabetici
prezint adesea grade mai avansate de disfuncie car-
diac sau renal, care-i fac neeligibili pentru trialurile
clinice.
Mai multe studii clinice, utiliznd metode echo-
Buletinul AM 98
cardiograce Doppler pentru aprecierea performanei
VS la pacienii cu DZ tip 2 asimptomatici, fr HTA,
boal coronarian (evaluat angiograc), valvulopatii
sau alte afeciuni cardiovasculare cunoscute, au re-
levat prezena disfunciei diastolice a VS la 50-75%
dintre subieci, atestnd acest fenomen ca i indicator
al stadiului preclinic al CMPD [1, 8]. O prevalen
crescut a disfunciei diastolice a VS cu prezervarea
funciei sistolice a fost observat i la tineri cu DZ
tip 1, n absena oricrei complicaii specice [17].
n cteva studii evidenierea disfunciei diastolice la
bolnavii cu DZ s-a corelat cu prezena complicaiilor
microangiopate [18].
Bolnavii cu DZ dezvolt mult mai frecvent IC
dup un infarct miocardic suportat fa de cei fr di-
abet n ciuda dimensiunii comparabile a focarului de
necroz. Unii autori explic acest fapt prin disfuncia
subclinic preexistent a VS [19].
Toate aceste studii certic existena CMPD, o
condiie patologic cu implicri majore n creterea
morbiditii i mortalitii cardiovasculare, n special
prin IC, la pacienii diabetici.
Etiopatogenie.
Etiopatogenia CMPD este complex, multifacto-
rial i numai parial cunoscut, ind discutate mai
multe mecanisme implicate n producerea acesteia:
- tulburri metabolice: alterarea metabolismului
energetic miocardic, hiperglicemia i glucotoxicita-
tea, hiperlipidemia i lipotoxicitatea, modicri n
homeostazia calciului
- insulinorezistena
- activarea sistemului renin-angiotenzin-aldost-
eron (SRAA) i a sistemului nervos simpatic (SNS),
care contribue la procesul de remodelare ventricular
i broz miocardic
- perturbri vasculare: microangiopatia coronari-
an, alterarea uxului coronarian de rezerv, disfunc-
ia endotelial
- neuropatia autonom cardiac.
Tulburri metabolice
Conceptul CMPD are n baz diabetul zaharat per
se c i factor chee, care promoveaz modicrile la
nivel molecular i celular (de miocit), culminnd n
abnormaliti structurale i funcionale la nivelul cor-
dului.
Hiperglicemia i glucotoxicitatea
Hiperglicemia cronic duce la glucotoxicitate,
care contribuie la injuria cardiac prin multiple me-
canisme, inclusiv efecte directe i indirecte pe cardio-
miocite, broblati cardiaci, celule endoteliale. Hiper-
glicemia cronic promoveaz stresul oxidativ i pro-
ducerea n exces a speciilor reactive de oxigen (ROS)
prin lanul de transport al electronilor. Radicalii liberi
pot cauza apoptoza miocitelor [21] i totodat acti-
veaz poly (ADP-ribozo) polimeraza-1 (PARP), care
mediaz ribosilarea direct i inhibiia gliceraldehid
phosphat dehidrogenazei (GAPHDH), determinnd
astfel devierea metabolismului glucozei de pe calea
glicolitic spre cascadele biochimice alternative, care
sunt considerate drept mediatori ai injuriei celulare
induse de hiperglicemie. Aceastea includ: acumula-
rea produilor nali de glicozilare avansat (PFGA)
rezultate din glicozilare neenzimatic a fraciunilor
proteice, activarea cii hexozaminei, a cii polyolol i
a sistemului protein-kinezei C (PKC) [22]. La nivelul
cordului, este activat preferenial izoforma PKC2,
care favorizeaz deteriorarea morfofuncional mi-
ocardic asociat DZ. Activarea PKC2 induce sin-
teza unor citokine prosclerotice, cum ar factorul
de cretere transformant 1 i factorul de cretere a
esutului conjunctiv i crete deasemenea nivelul fac-
torului natriiuretic atrial i al izoformei fetale a lanu-
lui greu al miozinei MHC , perturbri ce determin
broza interstiial, accentuarea apoptozei cardiomi-
ocitare i deprimarea funciei contractile cardiace [9].
PFGA contribuie la creterea stiffness-ului miocardic
i arterial, disfuncia endotelial i formarea plcilor
de aterom. Berg cu colegii au raportat corelaia dintre
nivelul PFGA i timpul de relaxare izovolumetric i
diametrul diastolic nal al VS [8, 9] .
Apoptoza indus de hiperglicemie este promova-
t de ROS, PARP, PFGA i aldose reductaz [20]. n
plus, hiperglicemia contribue la afectare structural
i funcional a cordului prin modicarea componen-
telor matrixului extracelular (colagen) i alterarea
expresiei i funciei receptorului ryanodinei (RyR) i
a Ca
2+
-ATP-azei reticulumului sarco(endo)plasmatic
(SERCA), care de comun efect contribue la diminu-
area funciei sistolice i diastolice cardiace [21].
Hiperlipidemia i lipotoxicitatea
Sinteza sporit de lipide n hepatocite i creterea
lipolizei n adipocite determin n comun nivelul spo-
rit al acizilor grai (AG) i al trigliceridelor circulan-
te la pacienii cu DZ. Insulina stimuleaz transportul
AG n cardiomiocite. Astfel, nivelul crescut al lipide-
lor circulante i hiperinsulinemia favorizeaz livrarea
exagerat a AG la celula cardiac, care se adapteaz
repede la situaia respectiv prin devierea metabolis-
mului energetic pe calea producerii adenozin trifosfa-
tului (ATP) predominant din AG, -oxidarea crora
necesit o cantitate semnicativ mai mare de oxigen
fa de oxidarea glucozei, ceia ce conduce consecutiv
la deteriorarea funciei miocardice. Oxidarea sporit
a AG n cordul diabetic este suspectat de promova-
rea decuplrii mitocondriale, macanism care contru-
bue la reducerea rezervelor energetice n miocard i
la disfuncie contractil. Aportul crescut de AG, care
depete capacitatea oxidativ a celulei, favorizeaz
99 tiine Medicale
acumularea n cardiomiocit a metaboliilor intermedi-
ari cu potenial toxic, fenomen denumit lipotoxicitate
[20]. Lipotoxicitatea la nivelul cordului se realizeaz
prin cteva mecanisme :
- nivelul sporit de oxidare a AG crete potenia-
lul membranei mitocondriale promovnd producerea
ROS, care n condiii normale, ziologice sunt nltu-
rate de antioxidani moleculari i enzime antioxidan-
te. Acumularea speciilor reactive de oxigen n urma
desechilibrului dintre generare i degradare a acestora
asigur injuria cardiomiocitelor i moartea celular
prin apoptoz [23].
- prezena n exces a AG cu lan lung i metabo-
lizarea lor pe cale neoxidativ determin sinteza cres-
cut de ceramid, care poate induce apoptoza celular
prin inhibarea lanului de respiraie mitocondrial
[20].
- acumularea intracelular de AG poate induce
deschiderea canalelor K-ATP dependente contribuind
la scurtarea duratei potenialului de aciune, reduce-
rea uxului transsarcolemal de Ca
2+
i a depozitelor de
Ca
2+
n

reticumul sarcoplasmatic, urmare ind depri-
marea contractilitii [21].
Astfel, preluarea excesiv a AG de miocit i me-
tabolismul accelerat al acestora nu doar stimuleaz
acumularea substanelor intermediare, dar totodat
sporesc cererea de oxigen, provoac decuplarea mi-
tocondrial i generarea de ROS, reducerea sintezei
de ATP, induc disfuncia mitocondrial, promoveaz
apoptoza. Toate acestea sunt elemente componente
importante ale patogeniei CMPD [18].
Hiperinsulinemia, insulinorezistena
Creterea compensatorie a nivelului insulinei
plasmatice este necesar pentru meninerea homeos-
taziei glucozei n contextul diminurii aciunii insuli-
nei asupra celulelor, n special ale muchiului schele-
tic i catului.
Mai multe studii experimentale au demonstrat
asocierea hiperinsulinemiei sistemice cu hipertroe
miocardic i vascular. Printre explicaiile poteni-
ale se invoc intercalarea la nivelul cordului a cii de
semnalizare insulin-dependente i a celor ziologice
pro-cretere. Aa, cascada de semnalizare mediat de
insulin mprtete elemente comune cu agonistul
neurohormonal de cretere IGF-1 i angiotenzina II
(Ang II). Aceste ci, la rndul su, stimuleaz cas-
cadele ERK i PI3K/PKB/Akt/mTOR, ambele ind
implicate n reglarea creterii celulare i sintezei
proteinelor. Astfel, activarea ultimei este asociat cu
dezvoltarea hipertroei ziologice, atunci cnd sem-
nalizarea ERK n comun cu caile PKC i calcineurin/
NFAT mediaz instalarea hipertroei patologice [20,
24].
Hiperinsulinemia cronic activeaz, deasemenea,
sistemul nervos simpatic i sistemul renin -angio-
tensin, expresie ind injuriile oxidatve, apoptoza i
necroza miocitelor i celulelor endoteliale, urmate de
dezvoltarea brozei interstiiale. Tratamentul cu in-
hibotor al enzimei de conversie a Ang II a demon-
strat efectul de cardioprotecie n experiment [8, 9,
18, 21].
Metabolismul energetic
Alterarea metabolismului energetic miocardic
joac un rol central n patogenia CMPD i const n
special n creterea ponderii utilizrii AG pentru pro-
ducerea de energie, n detrimentul glucozei, fapt ce
conduce la scderea capacitii de adaptare energetic
i funcional a miocardului n condiii de ischemie
sau suprasolicitare hemodinamic. Pentru a susine
travaliul cardiac, cordul trebue s produc o cantitate
important de ATP. n condiii bazale normale, ener-
gia necesar desfurrii activitii cardiace ziolo-
gice provine n cea mai mare parte (60 80%) din
-oxidarea, la nivel mitocondral, a AG cu lan lung
preluai din circulaie, proces care furnizeaz o canti-
tate crescut de ATP, i ntr-o proporie mai mic (20
- 40%) din metabolismul glucozei (glicoliza i oxi-
darea piruvatului). Transportul i oxidarea glucozei
la nivel cardiac necesit prezena activ a insulinei.
Ptrunderea glucozei n celul se realizeaz n princi-
pal prin intermediul transportorului specic GLUT-4,
printr-un mecanism dependent de insulin, care favo-
rizeaz translocarea GLUT-4 din veziculele de stocaj
intracitoplasmatice spre membrana celular. S-a de-
scris i o cale de transport alternativ, GLUT-1, non-
insulino-dependent (dei insulina poate determina
i translocarea GLUT-1 spre membrana celular),
care mediaz aportul de glucoz la nivel cardiac n
condiii bazale [18, 20]. La nivelul cordului diabetic,
din cauza decitului absolut sau relativ de insulin
(insulinorezisten) i datorit deprimrii transcripi-
ei transportatorilor glucozei capacitatea de utilizare a
glucozei scade, ind folosii, aproape exclusiv AG, ca
surs energetic [1, 20, 25].
Metabolismul glucidic i cel al AG sunt strns
corelate. AG inhib oxidarea glucozei, acionnd la
nivelul complexului piruvat dehidrogenazei. Pe de
alt parte, insulina reduce -oxidarea mitocondrial a
AG prin blocarea protein-kinazei activate de 5-AMP
(AMPK), pe calea fosfatidil-inozitol 3-kinazei (PI-
-K). Aceast enzim induce fosforilarea i inactivarea
acetilCoA carboxilazei (ACC). Prin urmare, inhiba-
rea AMPK, n special n hiperinsulinemie i insuli-
norezisten, are ca efect creterea activitii ACC,
cu stimularea producerii de malonil CoA, care prin
inhibarea carnitin palmitoil transferazei 1, blocheaz
ptrunderea AG la nivel mitocondrial i oxidarea con-
secutiv a acestora, ceea ce conduce la acumularea
Buletinul AM 100
produilor intermediari ai metabolismului AG n ce-
lul, lipotoxicitate i deteriorare ulterioar a funciei
miocardice [8, 25].
Astfel, n cordul diabetic, metabolismul energetic
are n baz oxidarea AG, iar comutarea spre utiliza-
rea glucozei este restrns, n poda faptului, c ulti-
ma necesit un consum mai mic de oxigen. Ca i con-
secin, randamentul cardiac, exprimat prin raportul
debit cardiac/ consum de oxigen, se micoreaz, acest
fapt ind raportat n mai multe studii experimentale
i clinice [9,17, 20]. Mecanismele oxidrii sporite a
AG n cordul diabetic nu sunt pe deplin denitivate
i ar putea implica tulburri n reglarea transcripiei
componentelor chee ale acestei ci [27]. Alterarea
substratului metabolic energetic n cordul diabetic n
favoarea AG fa de glucoz constitue o int terape-
utic metabolic relevant.
Calciul este unul dintre principalii reglatori io-
nici n metabolismul cardiac i particip la procesul
de cuplare excitaie-contracie, unul esenial pentru
funcionalitate normal a cordului. Perturbarea ho-
meostaziei calciului n diabet intervine n producerea
disfunciei contractile miocardice prin reducerea ac-
tivitii pompelor ionice sarcolemale (ATP-aza Na
+
/
Ca
2+
, ATP-aza Na
+
/K
+
) i a Ca
2+
-ATP-azei reticulului
sarcoplasmic (SERCA2a). Aceste modicri determi-
n creterea mobilizrii i acumularea intracelular a
Ca
2+
, care exercit un efect citotoxic i interfereaz cu
relaxarea ventricular [20].
Metabolismul miocardic anormal din diabet deter-
min acumularea unor molecule toxice (acilcarnitine
cu lan lung, radicali liberi), ducnd la alterarea func-
iei proteinelor reglatoare i contractile i la scde-
rea sensibilitii pentru calciu, alturi de schimbarea
lanurilor grele de miozin de la V1 la V3, reducerea
SERCA 2a, cu alterarea funciei ventriculare. n cor-
dul diabetic s-a demonstrat modicarea expresiei izo-
enzimelor miozinei i a proteinelor reglatoare nsoite
de remodelare miobrilar care s-au asociat strns cu
apariia disfunciei diastolice [8, 18, 21].
Creterea cuprului seric este frecvent la pacienii
diabetici, cele mai mari valori observndu-se la cei
cu complicaii microvasculare i hipertensiune arte-
rial. Hiperglicemia poate afecta legarea cuprului de
ceruloplasmin i albumin, cu creterea cuprului n
matricea extracelular. De asemenea, proteinele gli-
cozilate pot avea o anitate crescut pentru cupru. De
aceea, creterea cuprului n matricea extracelular ar
activa sistemele de oxidoreducere, cu creterea pro-
ducerii de radicali liberi, creterea stresului oxidativ
i broz [26].
Modicri vasculare
Afectarea arterelor coronare mici intramiocardi-
ce (microangiopatia coronarian), care se dezvolt n
cadrul complicaiilor microangiopate ale DZ, este o
caracteristic a CMPD i poate explica ischemia mi-
ocardic n absena leziunilor semnicative la nive-
lul coronarelor subepicardice [18]. Microcirculaia
coronarian sufer att modicri funcionale, ct i
modicri anatomice, similare celor ntlnite n mi-
crocirculaia din alte organe int afectate de DZ. n
experiment au fost descrise ngroarea membranei
bazale, zone de ngustare focal a diametrului vaselor
mici, reducerea densitii capilare, semne de angio-
genez manifestate prin modicarea aspectului celu-
lelor endoteliale i a pericitelor. Pierderea de capilare
este datorat unui proces de broz din jurul vasului,
dar i proliferrii celulelor endoteliale, acumulrii de
material hialin i esut bros n peretele vasului care
conduc la ocluzia acestuia. Datele clinice sunt pui-
ne la numr i specic edemaierea dau degenerarea
endoteliului i ngroarea membranei bazale capilare,
distribuite neuniform, segmentar semne distinctive
ale CMPD [1, 8]. Rezerva de ux coronarian este re-
dus la diabetici chiar n absena stenozelor coronari-
ene semnicative [26, 27].
n hiperglicemia cronic sinteza oxidului nitric
(NO) este alterat, semiviaa lui este redus datorit
stresului oxidativ crescut i activitatea NO este dimi-
nuat de produii nali de glicozilare. Rspunsul de-
pendent de endoteliu al vaselor mari i mici este dimi-
nuat la diabetici. n plus, endoteliul diabetic produce
n exces prostaglandine vasoconstrictoare, molecule
endoteliale de adeziune i factori de cretere vascu-
lar i plachetar, care toate cresc tonusul vasomotor,
permeabilitatea vascular, remodelarea. Disfuncia
endotelial, formare decitar de circulaie colate-
ral i ateroscleroz distal accelerat (care, poate
s nu e evideniat coronarograc) sunt elemente
componente n patogenia CMD [18]. Ca urmare a
disfunciei endoteliale i a creterii sensibilitii la ca-
tecolamine, n microcirculaia coronarian se produc
episoade repetate de vasoconstricie focal, iar prin
perturbarea eliberrii de NO la nivel endotelial, se
nregistreaz i reducerea rspunsului vasodilatator
la creterea cererii miocardice de oxigen (de exem-
plu, n cursul efortului zic) cu afectare consecutiv a
perfuziei miocardice. Aceste procese ar putea duce la
necroz focal a cardiomiocitelor i nlocuire cu esut
bros, promovnd reducerea funciei miocardului i
IC [17].
Sistemul renin-angiotenzin-aldosteron
Alterarea performanei miocardice determin ac-
tivarea unor mecanisme compensatorii neurohormo-
nale, precum SRAA i SNS, care induc modicri,
iniial adaptive, de hipertroe i remodelare ventri-
cular. Pe termen lung, ns, acestea se dovedesc a
nocive i contribuie (prin exacerbarea ischemiei i
101 tiine Medicale
depleie energetic celular) la distrucia miocitar
progresiv, cu agravarea disfunciei ventriculare i
evoluie spre IC terminal [17,18,19].
Neuropatia vegetativ cardiac
Neuropatia vegetativ diabetic cardiovascular
rezult din modicri la nivelul inervaiei simpatice,
din expresia patologic a receptorilor adrenergici i
din modicrile concentraiei de catecolamine mio-
cardice i poate evideniat prin atenuarea rspun-
sului frecvenei cardiace i a presiunii arteriale la
respiraie, proba Valsalv, ortostatism, reducerea vari-
abilitii ritmului cardiac i a restabilirii acestuia dup
efort zic. Variabilitatea ritmului cardiac a fost folo-
sit pentru a evalua dezechilibrul vegetativ, n speci-
al, pentru a diagnostica disfuncia vagal. Scderea
indicilor funciei vagale au fost corelai cu o mortali-
tate crescut, cu disfuncie imun i inamaia [1,18].
Hiperactivitatea simpatic s-a asociat cu scderea
adiponectinei, care se coreleaz cu insulinorezistena
la diabetici i cu tulburri ale variaiei circadiene ale
ritmului cardiac [26].
Studii efectuate cu metaiodobenzilguanidin mar-
cat cu I
123
sau cu hidroxiepinefrin marcat cu C
11

au artat o reducere a acumulrii miocardice de indi-
cator la 40-50% din pacieni, indicnd prezena dis-
funciei vegetative cardiace. Se pare c este un proces
regional, implicnd predominant peretele posterior
miocardic cu hiperinervaie proximal i denervarea
distal. Disfuncia vegetativ miocardic se asociaz
cu alterarea uxului sangvin miocardic, regiunile cu
hiperinervaie simpatic prezentnd cel mai mare de-
cit al rezervei vasodilatatoare. Reducerea perfuziei
miocardice de rezerv poate determina parial rspun-
sul anormal la efort din fazele incipiente ale CMD i
ar putea contribui la disfuncia diastolic [26]. Totui,
rmne nc necunoscut rolul exact al neuropatiei di-
abetice n apariia CMD.
Morfopatologie
DZ induce modicri structurale miocardice ca-
racteristice, care pot evideniate att necroptic, ct
i in vivo, prin metode ecocardiograce sau prin exa-
minarea microscopic a probelor de biopsie endomi-
ocardic a VS.
Un ir de studii au cercetat pe modele animale
modicrile structurale, care se dezvolt n miocard
n cadrul diabetului experimental. Debutul acestora a
variat ntre 1, 6 i 12 sptmni, nesimilaritatea ind
explicat prin durata diabetului, gradul de hiperglice-
mie obinut i agentul diabetogen utilizat. Prin mi-
croscopie electronic au fost demonstrate modicri
ultrastructurale importante n 15% din cardiomioci-
te, caracterizate prin: a) pierderea miolamentelor i
dezorganizarea fascicolelor, b) arii de separare de-a
lungul fascia adherens la nivelul discului intercalat, c)
creterea numrului de vacuole lipidice i pierderea
unor elemente ale reticulului sarcoplasmatic i tubuli-
lor transversali [8]. La o durat a DZ experimental de
peste 26 sptmni 60% din celule erau afectate, pre-
zentnd arii extinse de citoplasm liber, proteine dis-
persate, contractur de fascilole, reducerea incidenei
reticulului sarcoplasmatic i a tubulilor transversali.
Unii autori au remarcat prezena mitocondriilor ede-
maiate i fragmentate, alii au descris desmembrarea
i pierderea mitocondriilor ca i semne distinctive
pentru CMPD experimental [26].
Pentru evidenierea aspectelor morfopatologice
specice CMPD s-au efectuat studii histologice in-
cluznd tineri cu DZ tip 1 asimptomatici cu angiogra-
e coronarian normal, fr antecedente de HTA sau
alte afeciuni cardiovasculare, la care s-a realizat bi-
opsie endomiocardic, modicrile structurale cardi-
ace evideniate considerndu-se a datorate exclusiv
DZ, relevante pentru stadiile precoce ale CMPD [9,
21]. n stadiile iniiale, CMPD se manifest predomi-
nant prin alterri morfologice interstiiale i la nivelul
microcirculaiei intramiocardice, cu aspect macro-
scopic cardiac relativ normal la examinarea ecocar-
diograc [1]. La microscopia optic, sunt caracte-
ristice modicri de broz interstiial, hipertroe
miocitar, miocitoliz i formare de vacuole lipidice
intracelular [1, 8, 26]. Fibroza miocardic se produce
prin acumularea interstiial de glicoproteine i prin
creterea matricii colagenice extracelulare. Se disting
dou tipuri de broz, care coexist n procesul de re-
modelare cardiac: broza reparatorie, predominant
interstiial, aprut ca reacie la pierderea de cardi-
omiocite prin necroz sau apoptoz, n urma injuriei
miocardice i broza reactiv, iniial perivascular,
observat n absena pierderii celulare, ca reacie la
procesul inamator [28].
Fibroza miocardic interstiial se coreleaz cu
gradul dezechilibrului metabolic [18]. Hiperglicemia
de durat promoveaz glicozilarea neenzimatic a
fraciunilor proteice i induce formarea i acumularea
PFGA [1, 8]. Acetia sunt compui stabili, rezultai
din interacuinea glucozei cu grupurile amino- (NH2)
reactive ale proteinelor nsoit de rearanjamente chi-
mice complexe, ireversibile, care determin scderea
capacitii degradative a substanelor formate. Pro-
cesul de glicozilare afecteaz att proteinele matricii
extracelulare miocardice, precum colagenul, deter-
minnd modicri n structura acestuia i creterea
numrului de legturi de colagen, ct i componentele
intracelulare, incluznd proteinele contractile [29].
PFGA interacioneaz cu receptorii specici prezeni
la suprafaa celulelor macrofage, endoteliale i mus-
culare netede, promovnd o serie de mecanisme re-
ceptor-mediate cu implicaii n producerea leziunilor
Buletinul AM 102
morfofuncionale microvasculare i interstiiale mio-
cardice, dar i n aterogenez [8, 9, 19, 30].
- activarea factorului nuclear de transcripie NFk
cu inducerea unui status inamator cronic prin cre-
terea sintezei de citokine proinamatorii, precum fac-
torul de necroz tumoral i interleukina 1, deter-
minnd creterea permeabilitii celulelor endoteliale,
cu favorizarea migrrii transendoteliale i a depunerii
de componente plasmatice subendotelial, perivascu-
lar i interstiial;
- creterea produciei de specii reactive ale oxi-
genului i azotului, cu inducerea stresului oxidativ i
favorizarea apoptozei cardiomiocitelor;
- interferarea cu efectul antiproliferativ al NO
asupra brelor musculare netede.
n mod normal, matricea extracelular cardiac
este alctuit predominant din colagen, cu mici can-
titi de elastin, laminin i bronectin. Aproxima-
tiv 85% din cantitatea total de colagen este de tip
1, brilar, n cantiti mici ind prezent i colagenul
brilar de tip III i V, precum i colagenul abrilar de
tip IV i VI, localizat n membranele bazale. Matri-
cea extracelular colagen susine i interconecteaz
miocitele cardiace, miobrilele, brile musculare i
microcirculaia coronarian, fapt ce permite meni-
nerea aliniamentului cardiomiocitelor i realizarea
contraciei cardiace organizate. Astfel, modicrile
survenite la nivelul matricii extracelulare, care are re-
laie strnsa cu componentele contractile miocardice
se reect asupra funciei ventriculare diastolice i
sistolice [18].
Acumularea de glicoproteine PAS (periodic acid-
Shiff) pozitive n interstiiul miocardic, ca urmare a
glicozilrii neenzimatice a componentelor structurale
ale matricii extracelulare (colagen, elastin etc.), se
produce relativ precoce i pot evideniate la exa-
minarea microscopic ca zone amorfe, brun-roietice
dispuse perivascular i interstiial [30].
Glicozilarea brelor de colagen induce reducerea
semnicativ a solubilitii colagenului miocardic, ca
indicator al producerii excesive de leguri ntre bre-
le colagene [26]. Prin metode spectrofotometrice, se
nregistreaz accentuarea uorescenei colagene mio-
cardice, ca urmare a formrii de PFGA (cu proprieti
uorescente) [8]. Prin metode imunohistochimice, se
evideniaz i modicri ale tipului de colagen sinte-
zat n cordul diabetic cu creterea cantitii de cola-
gen brilar de tip III, fr modicri n expresia cola-
genului tip I, determinnd creterea raportului ntre tip
III i tipul I de colagen la nivel cardiac [18, 27]. Pe
lng modicrile structurale ale brelor colagene, se
nregistreaz i mrirea cantitii de colagen la nivel
miocardic, att prin creterea sintezei acestuia, dato-
rit stimulrii activitii broblastice, ct mai ales,
prin reducerea degradrii colagenului, modicat prin
glicozilare [26, 29]. Remodelarea brotic se produce
n principal pe seama colagenului tip III, mai puin
rezistent, comparativ cu tipul I, care predomin n mi-
ocardul normal [27, 29,30].
Fibroza miocardic are grade variate de extinde-
re. n formele uoare ea se manifest prin depunere de
material amorf PAS pozituv i bre de colagen predo-
minant perivascular, pentru ca n formele severe s se
constate o acumulare excesiv de colagen ntre mio-
citele cardiace, difuz n spaiul interstiial [28].
Aceste modicri morfopatoloice interstiiale mi-
ocardice determin creterea rigiditii ventriculare,
cu scderea complianei VS i instalarea disfunciei
diastolice [1, 8, 21, 27]. Accentuarea rigiditii VS
pare s e mai strns corelat cu producerea n exces
de legturi de colagen, dect cu creterea cantitii ab-
solute a acestuia [28, 30].
Cronologic, n stadiile precoce ale CMPD, pre-
domin modicri de broz interstiial, cu prezer-
varea iniial a morfologiei miocitelor i meninerea,
o periaod de timp, a unei funcii sistolice normale
[8,9,21]. Ulterior la alterarea matricii extracelulare se
asociaz i anomalii ale miocitelor cardiace, manifes-
tate prin hipertroe miocitar (celular i nuclear),
cu dezorganizarea brelor miocardice [8, 19, 27, 30].
Miocitele hipertroate i pierd aranjamentul fascicu-
lar, lund o dispoziie oblic i adesea perpendicular
unele pe altele, modicrile ind mai evidente la ni-
velul septului interventricular. Se remarc totodat o
mare variabilitate n dimensiunea i forma miocitelor
cardiace. La nivelul cardiomiocitelor, se poate obser-
va acumularea de vacuole lipidice intracitoplasmatice
i membranar. Materialul lipidic se depune sub form
de picturi ne n sarcoplasm, ntre miobrile, mai
abundent n jurul polilor nucleilor celulari. De ase-
menea, unele miocite apar fragmentate i degenerate
(zona de miocitoliz) [18, 19].
La nivel microvascular, se produc modicri ca-
racteristice de ngroare a membranei bazale capilare,
mai frecvent n zonele de degenerescen miocita-
r. Pereii arteriolelor intramurale sunt ngroai prin
broz i acumulare de glicoproteine PAS pozitive
[8,11,31]. Ca urmare a permiabilitii sporite a vase-
lor mici intramurale se constat edem interstiial i
broz perivascular. Angiogeneza, ca rspuns la hi-
poxie, este alterat, determinnd reducerea numrului
de capilare i arteriole intramiocardice, cu modicri
ischemice consecutive [30, 32].
La examinarea macroscopic (postmortem) a cor-
dului, la pacienii cu DZ i IC, acesta apare mrit n
volum i greutate (urmare a hipertroei miocardice),
cu aspect palid al miocardului i fermitate la palpare.
CMPD se manifest predominant printr-o hipertroe
103 tiine Medicale
ventricular stng consentric, cu ngroarea carac-
teristic a septului interventricular i peretelui poste-
rior al VS [18, 30].
Concluzii. Se consider c mortalitatea cardi-
ovascular mult sporit din DZ este datorat ate-
rosclerozei accelarate. Dei diabeticii au un risc
crescut de modicri structurale i funcionale car-
diace datorate complicaiilor vasculare, conceptul de
CMPD sugereaz un impact direct DZ pe miocard.
Date epidemiologice i clinice convingtoare indic
c DZ crete riscul pentru disfuncie cardiac i in-
sucien cardiac independent de ali factori cum
sunt boala coronarian i hipertensiunea arterial.
Astfel, CMPD constitue o entitate clinic distinct
caracterizat de modicri structurale, funcionale i
metabolice specice. Probabil, pe msura elucidrii
mecanismelor responsabile de dezvoltarea CMPD
vor elaborate metode terapeutice direcionate re-
ducerii riscului de apariie a insucienei cardiace la
indivizii cu DZ.
Bibliograe
Marwick T. 1. Diabetic heart disease. Postgrad Med
J, 2008; 84: 188-92.
Kannel, W. B., Hjortland, M. and Castelli, W. P. 2.
Role of diabetes in congestive heart failure: the Framin-
gham study. Am. J. Cardiol., 1974;34: 2934.
Thrainsdottir, I. S., Aspelund, T., Thorgeirsson, 3.
G., et. al. The association between glucose abnormalities
and heart failure in the population-based Reykjavik study.
Diabetes Care, 2005; 28, 612616.
Nichols G.A., Hillier T.A., Erbey J.R. et al. 4. Con-
gestive heart failure in type 2 diabetes: prevalence, inci-
dence and risk factors. Diabetes Care, 2001; 24:1614-19.
Zabalgoitia, M., Ismaeil, M. F., Anderson, L. et 5.
al. Prevalence of diastolic dysfunction in normotensive,
asymptomatic patients with well-controlled type 2 diabetes
mellitus. Am. J. Cardiol., 2001; 87, 320323.
Boyer J.K., Thanigaraj S., Schechtman K.B., et al. 6.
Prevalence of ventricular diastolic dysfunction in asympto-
matic, normotensive patients with diabetes mellitus. Am J
Cardiol., 2004; 93:870875.
Brooks B.A., Franjic B., Ban C.R., et al. 7. Diastolic
dysfunction and abnormalities of the microcirculation in
type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab., 2008;10:739746.
Asghar O., Al-Sunni A., Khavandi K. et al 8. Dia-
betic cardiomyopathy. Clin Sci, 2009; 116, 741760.
Hayat, S. A., Patel, B., Khattar, R. S.et al. 9. Diabe-
tic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment.
Clin. Sci., 2004; 107, 539557.
Gottdiener J.S., Arnold A.M., Aurigemma G.P. et 10.
al. Predictors of congestive heart failure in the elderly; the
Cardiovascular Health Study. J.Am.Coll.Cardiol., 2000;
35, 1628-37.
Devereux R., Roman M., Paranicas M. et al. 11. Im-
pact of diabetes on cardiac structure and function: the
strong heart study. Circulation, 2000; 101: 2271-76.
Aronow W.S., Ahn C. 12. Incidence of heart failure
in 2737 older persons with and without diabetes mellitus.
Chest, 1999; 115: 867-68.
Stratton I.M., Adler A. I., Neil H.A. et al. 13. Associa-
tion of glycaemia with microvascular complications of type
2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study.
Br. Med. J., 2000; 321:405-12.
Iribarren C., Karter A., Go A. et al. 14. Glycemic
control and heart failure among adult patients with diabe-
tes. Circulation, 2001; 103:2668-73.
Cheung N., Wang J. J., Rogers S. L. et al. 15. Diabetic
retinopathy and risk of heart failure. J. Am. Coll. Cardiol.,
2008; 51:1573-78.
Cheung N., Bluemke D., Klein R. et al. 16. Retinal
arteriolar narrowing and left ventricular remodeling: The
Multi-Etnic Study of Atherosclerosis. J. Am. Coll. Cardiol.,
2007; 50: 48-55.
Fang Z.Y., Prins J.B., Marwick T.H. Diabetic car- 17.
diomyopathy evidence, mechanism and therapeutic impli-
cations, Endocrine reviews 2004; 25 (4):543-567.
Ginghina C., Bcanu GS, Marinescu M, Dinu D. 18.
Cordul diabetic. 2001; Ed. Infomedica, Bucureti.
Bell DSH. 19. Heart failure, the frequent, forgotten
and often fatal complication of diabetes. Diabetes Care,
2003, 26, 8, 2433-2441.
Battiprolu P.K., Gilletee T.G., Wang Z.V et al. 20. Dia-
betic cardiomyopathy: macanisms and therapeutic targets.
Drug Discov Today Dis Mech. 2010;7(2): e135-e143.
Poornima I.G., Parikh P., Shannon RP. 21. Diabetic
cardiomyopathy: the search for a unifying hypothesis. Circ
Res., 2006; 98(5):596605.
Brownlee M. 22. Biochemistry and molecular cell bio-
logy of diabetic complications. Nature, 2001; 414:81320.
Lopaschuk G.D. 23. Metabolic abnormalities in the
diabetic heart. Heart Fail Rev., 2002;7 (2): 14959.
Ingelsson E., Sundstrom J., Arnlov J., et al. 24. Insu-
lin resistance and risk of congestive heart failure. JAMA.
2005;294:334-41.
Stratmann B., Tschope D. 25. Heart in diabetes:
no only a macrovascular disease. Diabetes care 2011;
34:S138-44.
Moga A., Maniiu I. 26. Cardiomiopatia diabetic-
entitate clinic distinct? Acta Medica transilvanica, 2012;
2:77-79.
Boudina S. 27. Clinical manifestations of diabetic
cardiomyopathy. Heart Metab., 2009;45:1014.
Jagasia D., McNulty P. 28. Diabetes mellitus and
heart failure. CHF 2003;9: 133-39.
Susic D., Varagic J., Frohlich E.D. 29. Collagen cro-
ss-link breakers: a beginning of new era in the treatment of
cardiovascular changes associated with aging, diabetesa
and hypertension. Current Drug Targets Cardiovas and Ha-
emotol Dis 2004; 4:97-101.
Popa A.R. 30. Complicaiile cronice ale diabetului
zaharat. 2008; Ed. FarmaMedia, Trgu Mure.
Trost S., LeWinter M. 31. Diabetic cardiomyopathy.
Current Science, 2001;3: 481-92.
Yarom R., Ziorkin H., Stammler G. et al. 32. Human
coronary microvessels in diabetics and ischemia: morpho-
metric study of autopsy material. J Pathol 1992; 166:265-
270.
Buletinul AM 104
Introducere
Hipertensiunea arterial este unul dintre facto-
rii de risc cei mai importani, care duce la hipertro-
e ventricular stng, insucien cardiac, boal
coronarian i accident vascular cerebral. Pn n
anul 1980 presiunea arterial diastolic (TAD) a fost
presupus a parametrul cel mai relevant hemodinamic
i un predictor al prognosticului la pacienii hiperten-
sivi. n consecin, majoritatea studiilor clinice s-au
adresat n special TAD i anume valorile TAD au fost
formulate ca obiective pentru tratament [1]. Ulterior,
s-a produs o schimbare radical n gndire, bazat pe
studii epidemiologice, care au condus la recunoaterea
creterii presiunii arteriale sistolice (TAS) ca un fac-
tor de risc, cel puin la fel de important ca i TAD [1-
5]. Anumite studiile indic faptul precum c TAS este
un predictor mai relevant de prognostic dect TAD, n
special n ceea ce privete riscul de accident vascular
cerebral [1]. O cretere a tensiunii arteriale sistolice
cu 20 mmHg a fost legat cu o dublare a riscului de
deces din cauza bolilor cardiovasculare i al acciden-
tului vascular cerebral ischemic. Anume din aceste
i alte motive, termenul de hipertensiune sistolic
izolat (HIS) a fost introdus pentru subiecii cu TAS
crescut i TAD normal (sau chiar mai mica). Aceast
condiie se ntlnete n special la pacienii hiperten-
sivi vrstnici, deoarece este cunoscut creterea TAS
cu avansarea n vrst, pe cnd TAD tinde s scad.
mbtrnirea este asociat cu rigiditatea arterial
crescut, datorit disfunciei endoteliale, remodelarea
vascular i o schimbare n matricea extracelular. Se
produce o reducere a brelor de elastin i o cretere
a brelor de colagen din peretele arterial. Rigiditatea
arterial crescut va duce la o cretere a tensiunii ar-
HIPERTENSIUNEA SISTOLIC IZOLAT LA VRSTNICI
Marina Angela
1
medic cardiolog,
Carau Alexandru
1
d.h.m. profesor,
Rudi Victor
1
d.m.,
Negru-Cemortan Rodica
1
medic cardiolog,
Marina Ion
2
medic neurochirurg,
Sapojnic Nadejda medic cardiolog,
Calenici Oleg d.h.m., conf. cercettor
1
-IMSP Institutul de Cardiologie
2
-IMSP Institutul de Nevrologie i Neurochirurgie
e-mail: sapojnic_nadia@yahoo.com tel. 069254132
Rezumat
Pacienii vrstnici trebuie s benecieze de tratament medicamentos antihipertensiv n vederea reducerii morbidi-
tii i mortalitii cardiovasculare, indiferent dac acetea au hipertensiune sistolo-diastolic sau hipertensiune sistolic
izolat. Acest lucru a fost demonstrat ntr-un numr mare de studii randomizate, care au inclus pacieni cu vrsta de peste
60 de ani. Tratamentul medicamentos poate iniiat cu diuretice tiazide, antagoniti de calciu, antagoniti ai receptorilor
de angiotensin, inhibitori ai enzimei de conversie i b-blocante, n conformitate cu recomandrile generale din ghid.
Cuvintele cheie: hipertensiunea sistolic izolat, tratament
Abstract: Isolated systolic hypertension in the elderly
Elder patients benet from antihypertensive drug treatment in terms of reducing cardiovascular morbidity and
mortality, irrespective of either they have systolic-diastolic hypertension or isolated systolic hypertension. This has been
shown in a large number of randomized trials that included patients aged up to 60 years. Drug treatment can be initiated
with thiazide diuretics, calcium antagonists, angiotensin receptor antagonists, ACE inhibitors, and b-blockers, following
guidelines recommendations.
Key words: isolated systolic hypertension, treatment
:
-
, , -
. ,
70 . ,
, , -,
.
: ,
105 tiine Medicale
teriale sistolice i, n consecin, la dezvoltarea hiper-
tensiunii sistolice izolate. Sarcina arterial crescut,
determinat de tensiunea arterial sistolic, va pro-
mova hipertroa ventricular stng i, n consecin,
insucien cardiac, boal aterosclerotic rezultat n
boala coronarian, boli cerebrovasculare i anevrism
de aorta.
Fiziopatologie
La pacienii vrstnici are loc i creterea presiunii
pulsului (TAS minus TAD). Se pare c presiunea pul-
sului crescut reprezint un predictor chiar mai bun de
evenimente cerebro-i cardiovasculare la pacienii hi-
pertensivi vrstnici dect TAS crescut, ca atare [1,2].
ntr-adevr, HSI este cel mai frecvent tip de hipertensi-
une arterial, ntlnit mai frecvent la vrstnici i este
cel mai rspndit tip de hipertensiune arterial netrata-
t, mai ales n rndul persoanelor de peste 60 de ani.
n conformitate cu deniiile moderne OMS [7],
Hipertensiunea sistolic izolat este acum denit ca
TA> 140 / <90 mmHg. Aceste criterii sunt acum mai
stricte dect n deniia mai veche a HSI, conside-
rate la acel moment ind sub> 160 / <90 mmHg. Dez-
voltarea HSI cu naintarea n vrst se explic prin-
tr-o deteriorare a complianei arteriale, n special a
arterelor mari. O astfel de rigiditate arterial sporit
este cauzat de modicri structurale i funcionale
ale peretelui vascular, care afecteaz matricea de
colagen, matricea de proteine extracelulare i elasti-
na. Proliferarea esutului conjunctiv rezult n ngro-
area intimei i broz. Rigiditatea vascular sporit
determin o reducere a complianei arteriale i scde-
rea funciei Windkessel ale arterelor mari.
Studii clinice efectuate
Mai multe studii, inclusiv studiul Framingham,
a documentat riscurile TAS ridicate i, n special,
frecvena mai mare a accidentului vascular cerebral
comparativ cu cea a bolii cardiace ischemice [8]. n
mod similar, n studiul MRFIT TAS s-a dovedit a
un predictor mai puternic dect TAD [9,10].
n general, aceast problem a fost abordat nc
din 1990, prin intermediul studiilor.
ntre anii 1998 i 1990 un grup de medici multidis-
ciplinari au efectuat evaluarea tratamentului hiperten-
siunii arteriale sistolice izolate pe baza revizuirii dosa-
relor medicale. S-au selectat dou eanioane aleatorii
ale nregistrrilor medicale ambulatorii pe categorii de
vrst (393-vrstnici, pacienii cu vrsta 65 de ani i
251 pacieni cu vrsta mijlocie, de 50-64 de ani). Ean-
ioanele au corespuns cu practicile a 35 de medici din
ngrijirea primar, care au fost chestionai cu privire la
ngrijirea pacienilor cu hipertensiune arterial [10-12].
Rezultatele au artat c hipertensiunea sistolic izolat
a reprezentat 76% i 45% dintre toate hipertensiunile
arteriale necontrolate, respectiv pe categoriile de vr-
st: vrstnici i cei de vrst mijlocie.
Hipertensiunea sistolic izolat de multe ori a fost
nediagnosticat i netratat. Medicii au raportat reco-
mandri de tratament i obiective, care au fost n mod
semnicativ mai puin agresive pentru pacienii lor
65 de ani.
Unul dintre primele studii ale HIS, efectuate n
SUA ntre anii 1988- 1990, studiul NHANES III a
artat c hipertensiunea sistolic izolat (HSI) repre-
zent aproximativ 80% din ponderea hipertensiunilor
arteriale necontrolate la persoanele de peste 50 de
ani din Statele Unite ale Americii. n acel moment,
principalele studii controlate cu placebo n HSI nu
fusese nalizate. Astfel, NHANES III, cu condiia
unei evaluri importante a epidemiologiei hiperten-
siunii arteriale, nu ar putea servi drept un indicator
specic de ngrijire de calitate a pacienilor cu HSI.
Dar i conduita hipertensiunii arteriale n 1988 a fost
semnicativ diferita de astzi; in plus, NHANES III
a estimat doar atitudinea pacientului i nu a evaluat
direct i percepiile sau practicile medicilor.
n schimb, mai multe studii efectuate cu pacienii
dignosticai cu HSI, au demonstrat efectul benec
al tratamentului hipertensiunii arteriale la vrstnici
i cel puin din motive teoretice, pare dezirabil redu-
cerea TAS fr scderea simultan a TAD n aceast
grup de pacieni. Totui, puine studii au examinat
tratamentul HSI n conformitate cu deniia actual
HSI.
n termeni generali, efectul benec al tratamentu-
lui HSI se execut n paralel cu cea a tratamentului
hipertensiunii arteriale la vrstnici. Mai multe studii,
cum ar STOP-1, STOP-2, au artat n mod clar c
tratamentul hipertensiunii arteriale la vrstnici prote-
jeaz mpotriva complicaiilor hipertensiunii arteria-
le, n special al accidentului vascular cerebral. ns
n cele mai multe dintre aceste studii nu a fost facut
distincia clar ntre HSI i obinuit hipertensiune
[13]. Cu toate acestea, nu exist nici un dubiu c un
procent important din pacienii hipertensivi vrstnici
nrolai n aceste studii aau caracteristici hemodi-
namice ale HSI.
Cteva studii clinice au fost adresate n mod de-
liberat populaiei de pacieni cu HSI.
n studiul SHEP, pacienii cu HSI au fost tratai
cu doze mici de clortalidon (cu opiunea de a aduga
i atenolol sau rezerpina), iar acest lucru a fost com-
parat cu administrarea de placebo [14]. Tratamentul
cu clortalidon a constatat urmtoarele: reducerea ac-
cidentului vascular cerebral non-fatal cu 37%, fatal:
-33%; insucienei cardiace -54%. Au fost evidente
tendinele de scdere ale AIT (-25%), evenimente
cardiovasculare (-20%), cerebrovasculare (-29%), i
coronariene (-15%).
n Europa studiul dublu-orb randomizat SYST-
EUR [15] ntr-un numr mare de pacieni cu HSI an-
Buletinul AM 106
tagonistul de calciu nitrendipin (opional cu add-on
enalapril i / sau hidroclorotiazid) a fost comparat cu
placebo. Tratamentul activ cu nitrendipin a determi-
nat o reducere semnicativ n incidena accidenului
vascular cerebral cu 42%, de asemenea i o tendin
clar de reducere al infarctului miocardic (aceast re-
ducere nu a atins semnicaie statistic, probabil din
cauza c studiul a fost oprit prematur din motive eti-
ce). Mortalitatea total (toate cauzele) nu a fost inu-
enat de tratamenult activ, dar s-a observat reduce-
rea ratei de demen vascular (cu -50%), n studiul
tratamenului cu nitrendipin [16]. n studiul SYST-
China [17], pacienii chinezi cu HIS au fost tratai la
fel cu nitrendipin sau placebo. Designul studiului a
fost similar cu cel al SYST-EUR. Tratamentul activ
cu nitrendipin la fel a redus semnicativ urmtoa-
rele obiective: accidentele vasculare cerebrale total:
- 38%; mortalitatea din accidentul vascular cerebral:
- 58%; reducerea tuturor cauzelor de mortalitate: -
39%; mortalitii cardiovasculare: -39%; evenimen-
telor fatale i non-fatale CV: -37%.
Studiul INSIGHT [18] s-a confruntat cu o popula-
ie de pacieni hipertensivi cu un factor de risc supli-
mentar, cum ar diabetul zaharat, hipercolesterole-
mia etc. Tratamentul a constat din nifedipin (n for-
ma Gits: Adalat-OROS ) vs hidroclorotiazid. IN-
SIGHT nu a fost un studiu selectiv HSI, dar coninea
un subgrup de pacieni cu HSI. Acest subgrup a fost
analizat separat [19] i anume aceti pacieni au prut
a mult mai receptivi la tratamentul cu nifedipin,
dect cei cu hipertensiune ordinar. Interesant de
menionat, c n acest studiu pacienii cu HSI ale c-
ror TAD era sczut n mod semnicativ sub trata-
ment, au fost fumtori cu dovezi de ateroscleroz.
O serie de studii rezultate la pacientii cu HSI au
fost supuse unei meta-analize [20]. Tratamentul ac-
tiv a redus mortalitatea total cu 13%, mortalitatea
cardiovascular cu 18%, toate complicaiile cardi-
ovasculare cu 26%, accidentul vascular cerebral cu
30% i evenimentele coronariene cu 23%. Terapiile
aplicate preau a oferi o protecie mai bun mpo-
triva accidentului vascular cerebral dect mpotriva
sindroamelor coronariene acute. Beneciul absolut a
fost cel mai bun la pacienii cu vrsta peste 70 de ani
i la cei cu antecedente de complicaii cardiovascu-
lare. Meta-analiza altor studii a artat c o reducere
a evenimentelor fatale i non-fatale cardiovasculare,
precum i al accidentului vascular cerebral s-a con-
statat i la pacienii cu vrsta de 80 ani, tratati. Dei
toate cauzele de mortalitate nu au fost reduse, efecte
benece asupra morbiditii, dar nu i asupra morta-
litii, la pacientii foarte vrstnici au fost recent con-
rmate n HYVET, studiu-pilot. ntr-o serie de studii
mai mici, s-a demonstrat c la pacienii cu HSI diu-
reticele tiazide sunt mult mai protective decat blo-
cantele [21-23]. Medicamentele, cum ar inhibitori
ACE [24] i Ca blocantele [25] sunt, de asemenea,
potrivite pentru controlul tensiunii arteriale la pacien-
ii cu HSI, dei la o scar larg de date epidemiolo-
gice, toate grupele de medicamente par a indicate
pentru reducerea valorilor tensiunii arteriale crescute
att sistolice isolate, ct i diastolice n general [26].
Studiul ALLHAT a comparat un diuretic, un antago-
nist al canalelor de calciu i un inhibitor ECA, care
au inuenat evenimentele cardiovasculare n aceeai
msur i n subgrupul de pacieni cu vrsta de peste
65 de ani. Trialul LIFE a artat c pacienii hiperten-
sivi cu vrsta cuprins ntre 55-80 ani, cu dovezi de
hipertroe ventricular stng, antagonistul recepto-
rului angiotensinei II- losartan, a fost mai ecace n
reducerea evenimentelor cardiovasculare, n special
al accidentului vascular cerebral, dect atenololul
(b-blocant), acest lucru ind valabil i pentru pacien-
ii cu hipertensiune sistolic izolat [27].
Conduita terapeutic
Iniierea tratamentului antihipertensiv la pacienii
vrstnici trebuie s urmeze recomandrile generale.
nainte i n timpul tratamentului, tensiunea arteria-
l trebuie s e ntotdeauna msurat att n poziie
eznd, ct i n poziia ortostatic, pentru c exist
riscul mai mare de hipotensiune arterial postural.
Cele mai frecvente obiective de tratament sunt
factorii de risc i afectarea organelor int, asociate
sau nu cu afeciuni cardiovasculare clinice. Acest
lucru nseamn c alegerea primului medicament
prescris trebuie s e adaptat la caracteristicele pa-
cientului. n plus, muli pacieni au nevoie de dou
sau mai multe medicamente pentru controlul tensiunii
arteriale, deoarece la vrstnici este adesea deosebit de
dicil scderea tensiunii arteriale sistolice sub 140
mmHg. Reducerea optim a valorii tensiunii arteriale
diastolice, care urmeaz s e realizat cu tratament,
nu este clar. ntr-o analiz post-hoc investigatorii
Shep i co., au evaluat rolul reducerii tensiunii ar-
teriale diastolice pe tratament la pacienii cu hiper-
tensiune arterial sistolic izolat [28]. Ei au ajuns la
concluzia c o presiune diastolic mai mic de 70
mmHg i, n special sub 60 mmHg, identic un grup
de risc sporit cu rezultate mai srace. Ei au sugerat c
acest lucru a fost posibil datorit supradozajului. Cu
toate acestea, n studiul Syst-Eur nu a existat nici o
dovad precum c reducerea tensiunii arteriale dias-
tolice la 55 mmHg, cu excepia cazurilor de prezen
ale unor antecedente de afectare coronarian, nu a
fost asociat cu o mortalitate mai mare, sugernd c
riscurile acestor pacieni nu se datoreaz supradoza-
jului. Mortalitatea mai mare cardiovascular i non-
cardiovascular pentru valorile diastolice i sistolice
107 tiine Medicale
ale tensiunii arteriale sub 60 i 120 mmHg, respectiv,
a mai fost raportat ntr-o meta-analiza pe mai multe
mii de pacieni. Aceasta sugereaz inversul i, anu-
me, c un risc iniial ridicat poate responsabil pen-
tru o reducere excesiv a tensiunii arteriale n timpul
tratamentului i, nu invers [29]. Studii suplimentare
sunt necesare pentru a determina ct de mult poate
sczut tensiunea arterial n condiiile de siguran
redus la pacienii vrstnici i, n special, care nivel
de reducere a tensiunii arteriale diastolice poate
acceptat n scopul exercitrii unui control optim al
hipertensiunii arteriale sistolice izolate prin tratament
[30].
Studii randomizate la pacienii cu hipertensiune
arterial sistolo-diastolic sau hipertensiune sistolic
izolat cu vrsta de peste 60 de ani au artat c o redu-
cere marcat a morbiditii i mortalitii cardiovas-
culare poate realizat cu tratament antihipertensiv.
Selectarea unui medicament specic pentru tratamen-
tul iniial al hipertensiunii arteriale la vrstnici este
complex i poate depinde de o varietate de factori
cum ar sexul, rasa, boli cardiovasculare i boli aso-
ciate noncardiovasculare, ct i afectarea de organe-
int. Pacienii vrstnici administreaz concomitent
diferite terapii pentru alte probleme medicale i, prin
urmare, potenialele interaciuni medicamentoase la
un pacient cu diferite regime medicamentoase poate
limita i mai mult opiunile terapeutice.
Strategii farmacoterapice
Tratamentul medicamentos poate iniiat cu di-
uretice tiazidice, antagoniti de calciu, antagoniti ai
receptorilor de angiotensin, inhibitori ai enzimei de
conversie sau b-blocante, n conformitate cu reco-
mandrile generale. Studiile, care abordeaz n mod
special tratamentul hipertensiunii arteriale sistolice
isolate, au artat beneciul tiazidelor i antagonitilor
de calciu, dar subanaliza altor studii arat, de ase-
menea, ecacitatea antagonitilor i receptorilor de
angiotensin n doze iniiale mici cu titrarea lent
ulterioar a dozei, din cauza incidenei mai mare a
reaciilor adverse la subiecii foarte vrstnici.
inta reducerii TA este aceeai ca i la pacienii
mai tineri, adic sub 140 /90 mmHg sau mai jos, dac
este tolerat. Muli pacieni vrstnici au nevoie de
dou sau mai multe medicamente pentru a controla
ecient tensiunea arterial cu o reducere pn sub
140 mm Hg (TAS), ceea ce uneori poate deosebit
de dicil de obinut.
Tratamentul medicamentos ar trebui s e adaptat
la factorii de risc, afectarea organelor int i asociat
condiiilor cardiovasculare i non-cardiovasculare,
care sunt frecvente la vrstnici. Din cauza riscului
crescut de hipotensiune arterial postural, TA ar
trebui s e ntotdeauna msurat, de asemenea i n
picioare. La subiecii cu vrsta de peste 80 de ani,
dovezile beneciilor tratamentului antihipertensiv
sunt nc neconcludente. Cu toate acestea, nu exist
nici un motiv pentru ntreruperea unei terapii bine
tolerate atunci cnd un pacient atinge vrsta de peste
80 de ani.
Concluzie
Odat cu avansarea n vrst a populaiei globale,
problema conduitei unui pacient n etate devine una
stringent i actual pentru ecare medic practician.
Numeroasele studii existente analizeaz riscurile i
beneciile tratamentului antihipertensiv la aceast ca-
tegorie de pacieni, considernd prezena numeroilor
factori de risc, comorbiditilor i particularitilor
ziologice de vrst. Sunt necesare studii suplimen-
tare, orientate exclusiv acestei grupe populaionale,
pentru a gsi strategiile optime de management n ve-
derea ameliorrii calitii vieii i reducerii riscurilor
de evenimente cardio i cerebro vasculare.
Referine
Safar M.E., Rudnichi A., Asmar R. 1. Drug treat-
ment of hypertension: the reduction of pulse pressure does
not necessarily parallel that of systolic and diastolic blood
pressure. J Hypertens, 2000; 18: 11591163.
Safar M.E., Blacher J., Mourad J.J., London G.M. 2.
Stiffness of carotid artery wall material and blood pressure
in humans. Stroke., 2000; 31: 782790.
Nielsen W. B., Vestbo J., Jensen G.B. 3. Isolated
systolic hypertension as a major risk factor for stroke and
myocardial infarction and an unexploited source of car-
diovascular prevention: a prospective population-based
study. J Human Hypertens., 1995; 9: 175180.
Amery A., Fagard R., Guo C., Staessen J., Thijs 4.
L. Isolated systolic hypertension in the elderly: an epide-
miological review. Am J Med., 1991; 90: 64S70S.
Sleight P. 5. Isolated systolic hypertension: the WIS-
HE-study. Eur Heart J., 1999; 1(Suppl. P): P17P20.
The sixth report of the Joint National Committee 6.
on prevention, detection, evaluation, and treatment of high
blood pressure. Arch Intern Med., 1997; 157:24132446.
Guidelines Subcommittee. 7. World Health Orga-
nization-International Society of Hypertension Guidelines
for the management of hypertension. J Hypertens, 1999;
17: 151183.
Kannel W.B., Wolf P.A., McGee D.L. Dawber 8.
T.R., McNamara P. Systolic blood pressure, arterial rigi-
dity, and risk of stroke: the Framingham Study. J Am Med
Assoc., 1981; 245: 12251229.
Multiple Risk Factor Intervention Trial Resear- 9.
ch Group. Multiple Risk Factor Intervention Trial: risk
factor changes and mortality results. J Am Med Assoc.,
1982;248: 146147.
Kaplan N.M. 10. New issues in the treatment of iso-
lated systolic hypertension. Circulation, 2000; 102: 1079
1081.
Wilkinson I.B., Webb D.J., Cockroft J.R. 11. Iso-
Buletinul AM 108
lated systolic hypertension: a radical rethink. Lancet
2000; 320: 1685.
Safar M.E., London G.M. 12. Therapeutic studies
and arterial stiffness in hypertension: recommendations
of the European Society of Hypertension. J Hypertens.,
2000; 18:15271535.
Hedner Th. 13. The problem of hypertension in the
elderly. Blood Press., 2000; 9 [Suppl. 2]: 46.
SHEP Cooperative Research Group. 14. Preven-
tion of stroke by antihypertensive drug treatment in ol-
der persons with isolated systolic hypertension. JAMA.,
1991;265: 32553264.
Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. 15. Randomi-
sed double-blind comparison of placebo and active treat-
ment for older patients with isolated systolic hypertension.
Lancet, 1997; 350: 757764.
Forette F., Seux M.L., Staessen J.A. 16. Prevention of
dementia in randomised double-blind placebo-controlled
systolic hypertension in Europe (SYST-EUR) trial. Lancet,
1998; 352: 13471351.
Liu J., Wang G.J., Gong L. 17. et al. Comparison of
active treatment and placebo in older Chinese patients with
isolated systolic hypertension. J Hypertens.,1998; 16:1823
1829.
Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. 18. et al.
Morbidity and mortality in patient randomized to dou-
ble-blind treatment with a long acting calcium antagonist
cnannel or diuretic in the International Nifedipine-GITS
Study: Intervention as a goal in hypertension treatment.
Lancet, 2000; 356:366-372.
Brown M.J., Castaigne A., de Leeuw P.W. et al. 19. In-
uence of diabetes and type of hypertension on response to
antihypertensive treatment. Hypertension,2000; 35:1038
1042.
Staessen J.A., Gasowski J., Wang JL. 20. et al. Risks
of untreated and treated isolated systolic hypertension in
the eldery meta-analysis of outcome trials. Lancet, 2000;
355:865-872.
Kostis J.B., Pressel S.L., Cutler J.A. 21. et al. Preven-
tion of heart failure by antihypertensive drug treatment in
older persons with isolated systolic hypertension. JAMA.,
1997; 278: 212216.
Avanzini F., Alli B., Betteli G. 22. et al. Antihyper-
tensive efcacy and tolerability of different drug regimes
in isolated systolic hypertension in the elderly. Eur Heart
J., 1994; 14:206212.
Messerli F.H., Grossman E., Goldbourt U. 23. Are
beta-blockers efcacious as rst-line therapy for hyper-
tension in eldery? A systematic review. JAMA., 1998;
279:1903-1907.
Tonkin A., Wing L. 24. Management of isolated sys-
tolic hypertension. Drugs, 1996;51: 738749.
Farsang 25. C., Garcia-Puig J. et al. Losartan Inves-
tigators Group. The efcacy and tolerability of losartan
versus atenolol in patients with isolated systolic hyperten-
sion. J Hypertens., 2000; 18: 795802.
Larochelle P., Smith DHG., Ouellet J. 26. et al. Ef-
cacy and safety of omapatrilate in subjects with isolated
systolic hypertension. Annual Meeting of the International
Society for Hypertension 2000, Chicago. Vasopeptidase
Inhibition, 2000; 2: 110111.
Lim P.O., Jung R.T., MacDonald T.M. 27. Raised al-
dosterone to renin ratio predicts antihypertensive efcacy
of spironolactone: a prospective cohort follow-up study. Br
J clin Pharmacol., 1999; 48:756-760.
Peter A. van Zwieten. 28. Drug treatment of isolated
systolic hypertension. Oxford Journals, Nephrology Dia-
lyzis Transplantation; 16(6): 1095-1097.
Daniel Duprez. 29. Treatment Of Isolated Systolic
Hypertension in the elderly. Expert Rev Cardiovasc Ther.,
2012;10(11):1367-1373.
2007 Guidelines for the management of arterial 30.
hypertension. Eur Heart J., 2007; 28:1462-1536.
INSUFICIENA CARDIAC DIASTOLIC: PARTICULARITI DE
DIAGNOSTIC I TRATAMENT
Filimon Silvia dr. med., Departamentul Insucien cardiac cronic
Institutul de Cardiologie
Rezumat
Studiile populaionale demonstreaz c aproximativ 50% dintre pacienii cu insucien cardiac au fracie de ejecie
(FE) normal a ventriculului stng (VS). Diagnosticul de insucien cardiac diastolic (ICD) poate stabilit n prezen-
a semnelor i simptomelor tipice de insucien cardiac, fracie de ejecie prezervat a ventriculului stng (FE>45%),
lipsa dilatrii VS, dovada afectrii structurale cardiace (hipertroa VS/dilatarea AS) i a disfunciei diastolice la examenul
Doppler-ecocardiograc. Managementul terapeutic al IC diastolice este bazat pe principii similare cu IC sistolic. Au
fost testate efectele curative ale diureticelor, inhibitorilor enzimei de conversie a angiotenzinei II, blocanilor receptorilor
angiotenzinei II, -adrenoblocantelor, inclusiv antagonitilor canalelor de calciu. Prevenia IC diastolice poate obinut
prin controlul bun al tensiunii arteriale, a cardiopatiei ischemice, controlul frecvenei contracilor cardiace i al factorilor
de risc a acestora.
Cuvinte-cheie: disfuncie diastolic, insucien cardiac diastolic, fracie de ejecie a ventriculului stng.
109 tiine Medicale
Summary: Diastolic heart failure: the diagnostic and treatment particularities
Population based studies show that nearly 50% of patients with heart failure have a normal left ventricular (LV) ejec-
tion fraction. Diagnosis of diastolic heart failure (DHF) can be established in presence of typical signs and symptoms of
heart failure, preserved left ventricular ejection fraction (EF > 45%), absence of LV dilatation, relevant structural heart
disease (LV hypertrophy / LA enlargement) and diastolic dysfunction on Doppler-echocardiography examination. Thera-
peutic management of DHF is based on principles similar to systolic HF. Have been tested curative effects of diuretics,
angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, -adrenoblockers, including calcium channel
antagonists. Heart failure prevention can be achieved by a good control of blood pressure, ischemic heart disease, heart
rate control and their risk factors.
Key words: diastolic dysfunction, diastolic heart failure, left ventricular ejection fraction
: :
c 50%
() (). D
() ,
(>45%), ,
( / )
-.
. ,
, 2, -,
.
, ,
.
: , ,
.
Studiile epidemiologice au stabilit c o jumtate
dintre toi pacienii cu insucien cardiac congesti-
v au fracie de ejecie prezervat [1]. Rata morbidit-
ii i mortalitii pacienilor cu insucien cardiac i
fracie de ejecie sczut (insucien cardiac sisto-
lic) s-a redus n ultimele dou decenii datorit noilor
tactici de tratament bazate pe dovezi. n contrast, pro-
gnoza pacienilor cu insucien cardiac i fracie de
ejecie prezervat (insucien cardiac diastolic) nu
s-a ameliorat.
Morbiditatea, rata spitalizrilor i costul tratamen-
tului per pacient este aproape similar ntre pacienii
cu insucien cardiac diastolic (ICD) i insuci-
en cardiac sistolic (ICS). n Framingham Heart
Study [2] mortalitatea anual a pacienilor cu ICD a
constituit 8.7% i a pacienilor cu ICS a fost 18.9%
peste 6.2 ani. n contrast, n Cardiovascular Health
Study riscul atribuit mortalitii a fost mai mare la
pacienii cu ICD comparativ cu pacienii cu ICS, ce
poate explicat prin prevalena nalt a ICD printre
populaia vrstnic [3].
Insucien cardiac diastolic [4] se stabilite
la prezena n mod simultan a patru criterii:
simptome tipice pentru insuciena cardiac; 1.
semne tipice pentru insuciena cardiac; 2.
fracie de ejecie a ventriculului stng norma- 3.
l sau cu deviere minim i fr dilatarea ventriculu-
lui stng;
patologie cardiac structural relevant (hi- 4.
pertroa VS/dilatarea AS) i/sau disfuncie diastoli-
c.
Etiologia: Incidena insucienei cardiace dias-
tolice crete cu vrsta i este mai frecvent la femei
[5, 6]. Hipertensiunea arterial i ischemia cardiac
snt cele mai comune cauze ale insucienei cardia-
ce diastolice [7]. Factorii precipitani comuni includ
suprasolicitarea cu volum, tahicardia, efortul zic,
hipertensiunea arterial, ischemia miocardic, stresul
sistemic (anemia, febra, infecia, tireotoxicoza), arit-
mia (brilaia atrial, bloc atrio-ventricular), crete-
rea consumului de sare i utilizarea preparatelor anti-
inamatorii non-steroidiene.
Toate cauzele disfunciei diastolice i insucien-
ei cardiace sunt prezentate mai jos:
1.Cauze comune:
Ischemia cardiac
Hipertensiunea arterial
Obezitatea
Vrsta
Stenoza aortal
2.Cauze neobinuite:
Tulburri miocardice
Patologii miocardice
Boli inltrative (Amiloidoza, Sarcoidoza, Inl-
traia adipoas)
Boli non-inltrative (Cardiomiopatia idiopatic
i hipertroc)
Bolile endomiocardului
Buletinul AM 110
Sindrom hipereozinolic
Boli de depozitare (Boala cu depozitare de gli-
cogen, Hemochromatoza)
Patologiile pericardului (Pericardita constricti-
v, Pericardita exudativ-constrictiv, Pericardita exu-
dativ).
Patoziologia insucienei cardiace diastolice:
Diastola este procesul cnd cordul revine la starea
de relaxare. n timpul acestei perioade miocardul este
perfuzat. Convenional, diastola poate divizat n
patru faze: 1) relaxarea izovolumetric, cauzat de n-
chiderea valvelor aortale i deschiderea valvelor mi-
trale; 2) umplerea rapid a ventriculului stng, care se
extinde de la nceputul uxului mitral pn la punctul
n care rata umplerii ventriculare atinge un platou; 3)
umplerea diastolic pasiv care are loc n timpul dias-
tazei i se extinde pn la nceputul contraciei atriale;
4) contracia atrial [8]. Deaceea disfuncia diastolic
izolat reprezint afectarea relaxrii izovolumetrice
ventriculare i reducerea complianei ventriculului
stng. Cu disfuncie diastolic cordul este n stare s
satisfac necesitile metabolice ale organismului n
repaus sau n timpul efortului, dar cu o presiune de
umplere crescut. Transmiterea presiunii end-diasto-
lice crescute la circulaia pulmonar poate cauza con-
gestie pulmonar, cu conducere la dispnee i semne
de insucien cardiac dreapt. Cu disfuncie dias-
tolic uoar, umplerea lent crete pn ce volumul
ventricular end-diastolic revine la normal. n cazuri
severe, ventriculul devine rigid fa de musculatura
atriilor i volumul end-diastolic poate normalizat
prin creterea presiunii de umplere. Acest proces re-
duce volumul-btaie i lucrul cordului, cauznd into-
lerana la efort (gura 1) suma rizeapatoziologiain-
sucienei cardiace diastolice.
Pacienii cu ICD prezint aceleai acuze, date cli-
nice i radiologice ca i pacienii cu ICS (tabelul 1)
[9]. Astfel, aceti pacieni prezint acuze la dispnee
la efort, dispnee paroxistic nocturn, ortopnee. La
examenul zic vom gsi turgescena venelor jugula-
re, raluri, deplasarea ocului apexian, hepatomega-
lie, edeme. Examenul radiologic al cutiei toracice va
evidenia prezena cardiomegaliei i a hipertensiunii
pulmonare venoase. Totui, aceste semne nu sunt
, ( g )
sumarizeapatofiziologiainsuficienei cardiace diastolice.










Figura 1. Algoritmul patofiziologiei insuficienei cardiace diastolice (Mandinov L.,

Creterea presiunii Hipertrofia
Ischemia Infarctul miocardic

Relaxare anormal Relaxare anormal i Creterea stifnesului
creterea stifnesului


Creterea presiunii de
umplere a VS


Umplere rapid anormal Creterea presiunii pulmonare Creterea presiunii i
n timpul efortului dimensiunilor AS




Toleran la efort normal Reducerea toleranei la efort Fibrilaie atrial i
reducerea pompei cardiace


Reducerea toleranei la efort,
semne de IC congestiv


Tulburri diastolice Disfuncie diastolic IC diastolic
Figura 1. Algoritmul patoziologiei insucienei cardiace diastolice (Mandinov L., Eberli F., Seiler C., Hess
O. Diastolic heart failure. Cardiovasc Res. 2000; 45:822)
Not: AS- atriul stng; VS-ventriculul stng; IC- insucien cardiac
111 tiine Medicale
specice i frecvent se ntlnesc n condiii non-car-
diace ndeosebi n patologia pulmonar, anemie, hi-
potiroidie i obezitate. n plus, este dicil de a deo-
sebi insuciena cardiac diastolic de cea sistolic
bazndune pe semne zice [10]. Peptida Natriuretic
seric (BNP) poate diferenia insuciena cardiac de
condiii non-cardiace la pacientul cu dispnee, dar nu
poate deosebi insuciena cardiac diastolic de cea
sistolic [7].
Tabelul 1
Prevalena semnelor i simptomelor specice n
ICD vs ICS
Semne i simptome ICD (FE>50%)
ICS
(FE<50%)
Simptome
Dispneea la efort
Dispnee
paroxistic nocturn
Ortopnoe
85
55
60
96
50
73
Examenul zic
Turgescena
venelor jugulare
Raluri
Deplasarea
ocului apexian
S3
S4
Hepatomegalie
Edeme
35
72
50
45
45
15
30
46
70
60
65
66
16
40
R-graa cutiei
toracice
Cardiomegalie
Hipertensiune
pulmonar venoas
90
75
96
80
Not: Datele n tabel sunt prezentate n procente; ICD- in-
sucien cardiac diastolic; ICS- insucien cardiac sistolic;
FE- fracie de ejecie
Ecocardiograa n regim bidimensiomal (2D)
nafar de informaia general despre dimensiunile
cavitilor cordului, funcia sistolic i integritatea
valvelor poate utilizat n analiza caracteristice-
lor umplerii diastolice. Pentru aceasta se va studia:
1.prolul uxului transmitral; 2.uxul pulmonar ve-
nos; 3.timpul relaxrii izovolumetrice; 4.timpul de
decelerare; 5.Dopplerul tisular [11]. Datele EcoCG la
pacienii cu ICD includ: 1.fracia de ejecie normal;
2.dimensiuni normale ale VS; 3.volumul telesistolic
i volumul telediastolic al VS n norm; 4.velocitatea
longitudinal (strain) redus; 5.prezena disfunciei
diastolice: paternul relaxrii ventriculare anormale,
paternul de pseudonormalizare, paternul restrictiv.
Diagnosticul diferenial dintre insuciena car-
diac sistolic i insuciena cardiac diastolic este
prezentat n tabelul 2 [1].
Tabelul 2
Diagnosticul diferenial dintre ICS i ICD
Parametrii ICS ICD
Sexul mai frecvent
brbaii
mai frecvent
femeile
Vrsta 50-60 60-70
Etiologia IM,
cardiomiopatia
dilatativ
HTADZ,
brilaia
atrial, ischemii
tranziorii
Evoluie clinic Persistena IC Episoade
frecvente de IC
Remodelare
ventricular
(creterea
volumului VS)
+++ 0
Hipertroa VS +/- +++
Disincronizare comun posibil mai puin
comun
Paternul uxului
mitral
disfuncie
restrictiv sau
tulburri de
relaxare
tulburri de
relaxare
Velocitatea
maxim sistolic
a inelului mitral
redus important redus moderat
Velocitatea
maxim
diastolic precoce
a inelului mitral
redus important redus moderat
Presiunea AS crescut crescut
Volumul AS crescut crescut
Not: ICS- insucien cardiac sistolic; ICD- insucien-
cardiac diastolic; IC- insucien cardiac; VS- venricolul
stng; AS- atriul stng; IM- infarctul miocardic; HTA- hipertensi-
unea arterial; DZ- diabetul zaharat
Managementul insucienei cardiace diastoli-
ce: prevenia primar a insucienei cardiace diasto-
lice include oprirea fumatului i controlul agresiv al
hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei i cardi-
opatiei ischemice. Modicarea stilului de via, nde-
osebi, oprirea fumatului, dieta, limitarea consumului
de alcool i exerciiile zice n egal msur sunt
efective n prevenirea insucienei cardiace diastoli-
ce i sistolice. Disfuncia diastolic poate prezent
cu muli ani nainte de apariia manifestrilor clinice.
Diagnosticul precoce i tratamentul este important
n prevenirea modicrilor structurale ireversibile i
disfunciei sistolice. Totui, nu exist un singur prepa-
rat care ar mbunti selectiv relaxarea miocardului
fr reducerea contractilitii ventriculului stng. Tra-
tamentul medicamentos pentru disfuncia diastolic
i insuciena cardiac diastolic frecvent este empi-
ric i nu este bine denit ca tratamentul insucienei
cardiace sistolice [7].
Buletinul AM 112
Tratamentul pacienilor cu insucien cardia-
c diastolic include [12]:
I.Tratamentul simptomatic:
1.reducerea presiunii venoase pulmonare (re-
ducerea volumului VS, meninerea contraciei atriale,
prevenirea tahicardiei);
2.creterea toleranei la efort zic;
3.administrarea agenilor inotropi pozitivi cu
precauie;
4.tratamentul non-farmacologic (dieta hidro-
salin, exerciii zice dozate);
5.tratamentul farmacologic (diuretice, in-
clusiv diureticele de ans, tiazidele, spironolactona;
nitraii; -adrenoblocantele; antagonitii canalelor
de calciu (ACC); inhibitori ai enzimei de conversie
angiotenzina II (IEC Ag II); antagonitii receptorilor
angiotenzina II (ARA);
II.Tratamentul etiotrop:
1.prevenirea/tratamentul ischemiei miocar-
dului;
2.prevenirea/tratamentul hipertroei ventri-
culare;
III.Tratamnentul patogenetic:
1.modicarea mecanismelor miocardiale i
extramiocardiale;
2.modicarea mecanismelor intracelulare i
extracelulare.
Particularitile tratamentului pacienilor cu ICD:
ARA, IEC Ag II i ACC reduc hipertroa VS; 1.
ARA i IEC Ag II reduc broza la pacienii cu HTA,
iar ACC mresc rata relaxrii miocardului;
este foarte important meninerea ritmului si- 2.
nusal, dac acest lucru este imposibil este important
controlul frecvenei cardiace i se va efectua de pre-
ferin cu antagonitii canalelor de calciu;
diureticele pot recomandate pentru reduce- 3.
rea stazei sangvine pulmonare;
IEC Ag II, nitraii i diureticele vor admi- 4.
nistrate cu precauie la pacienii cu ICD, datorit sen-
sibilitii acestor pacieni la vasodilatarea periferic i
reducerea volumului de snge circulant.
Tratamentul pacienilor cu insucien cardiac
diastolic are unele particulariti comparativ cu cei
cu insucien cardiac sistolic (tabelul 3).
Prognosticul: n 2 studii publicate n New En-
gland Journal of Medicine n 2006 au fost sugestii c
prognosticul pacienilor cu disfuncie diastolic i sis-
tolic este similar [13, 14].
Astfel, sunt necesare strategii noi i efective de
tratament al pacienilor cu insucien cardiac dias-
tolic, n particular cele care vor inuena mecanisme-
le patoziologice de dezvoltare ale acestui sindrom.
Bibliograe
1. Sanderson J. E. Heart failure with a normal ejection
fraction. Heart. 2007 february; 93(2): 155-158.
2. Vasan R. S., Larson M. G., Benjamin E. J. Conges-
tive heart failure in subjects with normal versus reduced
left ventricular ejection fraction: prevalence and mortality
in a population based cohort. J Am Coll Cardiol. 1999.
331948-1955.
3. Kitzman D. W., Gardin J. M., Gottdiener J. S. Im-
portance of heart failure with preserved systolic function in
patients >= 65 years of age. CHS Research Group. Cardi-
ovascular Health Study. Am J Cardiol. 2001. 87413-419.
4. Mc Murray J.J., Adamopaulos S., Anker S., Aurice-
hio A. et. al. ESC Giudelines for the diagnosis and treat-
ment of acute and chronic heart failure 2012. European
Heart Journal. 2012, 33, 1787-1847.
5. Mc Cullough P. A., Philbin E. F., Spertus J.A. Con-
rmation of a heart failure epidemic: ndings from the Re-
source Utilization Among Congestive Heart Failure (REA-
CH) study. J Am Coll Cardiol. 2002;39:609.
6. Ahmed A., Nanda N. C., Weaver M. T. Clinical
correlates of isolated left ventricular diastolic dysfunction
among hospitalized older heart failure patients. Am J Ge-
riatr Cardiol. 2003;12:829.
7. Chhabi Satpathy, Trinath K. Mishra, Ruby Satpathy;
Hemant K. Satpathy, Eugene Barone. Diagnosis and Ma-
nagement of Diastolic Dysfunction and Heart Failure. Am
Fam Physician. 2006 Mar 1;73(5):841-846.
8. Kovacs S. J., Meisner J. S., Yellin E. L. Mode-
ling of diastole [published correction appears in Cardi-
Tabelul 3
Diferena dintre tratamentul pacienilor cu ICD i ICS
ICD ICS
1. -adrenoblocante
- reduc frecvena cardiac,
- cresc durata diastolei i modic rspunsul hemodinamic
la efort,
- nu este necesar titrarea dozei -adrenoblocantelor.
2. Se administreaz diuretice n doze mici;
3. Se administreaz antagoniti ai canalelor de calciu (n
special Diltiazem, Verapamil, Nifedipina).
1. -adrenoblocantele
- la administrarea de durat mresc statutul inotrop
- modic remodelarea VS;
- doza -adrenoblocantelor se titrez ncet;
2.Se administreaz diuretice n doze mari;
3.Nu se recomand administrarea antagonitilor
canalelor de calciu (n special Diltiazem, Verapamil,
Nifedipina).
Not: ICD- insucien cardiac diastolic; ICS- insucien cardiac sistolic; VS- ventricolul stng
113 tiine Medicale
ol Clin 2000;18:following table of contents]. Cardiol
Clin. 2000;18:45987.
9. Zile M. R., Brutsaert D. L. New Concepts in Dias-
tolic Dysfunction and Diastolic Heart Failure: Part I. Dia-
gnosis, Prognosis, and Measurements of Diastolic Functi-
on. Circulation. 2002; 105:1387.
10. Philbin E. F., Hunsberger S., Garg R., Lader E. Use-
fulness of clinical information to distinguish patients with
normal from those with low ejection fractions in heart fai-
lure. Am J Cardiol. 2002;89:121821.
11. Kapila R., Mahajan R. P. Diastolic dysfuncti-
on. Oxford Journals, Medicine. 2009, Volume 9, Issue 1,
p.29-33.
12. Leite-Moreira A. Current perspectives in diastolic
dysfunction and diastolic heart failure. Heart. 2006 May;
92(5): 712718.
13. Owan T. E., Hodge D.O., Herges R. M. Trends in
prevalence and outcome of heart failure with preserved
ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2006, 355 (3): 2519.
14. Bhatia R. S., Tu J. V., Lee D. S. (July 2006). Ou-
tcome of heart failure with preserved ejection fraction in a
population-based study. N. Engl. J. Med. 2006, 355 (3):
2609.
DISFUNCIA ERECTIL O CONDIIE CARDIOVASCULAR?
Negru-Cemortan Rodica medic-cardiolog,
Carau Alexandru dr. hab. n medicin, profesor cercettor,
Marina Angela medic-cardiolog,
Btca Angela dr. n medicin,
Calenici Oleg dr. hab. n medicin,
IMSP Institutul de Cardiologie
rodica.cemortan@gmail.com tel. 022-72-75-96
Rezumat
Disfunctia erectil este denit actualmente ca o patologie de origine vascular, rmnnd n acelai timp o condi-
ie clinic de un interes pluridisciplinar. Mecanisme comune disfuncia endotelial i inamaia stau la baza afectrii
vasculare, att n bolile cardiovasculare, ct i n disfuncia erectil, acestea ind legate prin relaii cauzative bilaterale.
Articolul abordeaz aspecte statistice, ziopatologice, terapeutice, ofer informaii utile despre straticarea riscului car-
diac al pacienilor cu disfuncie erectil.
Cuvinte-cheie: Disfuncie erectil (DE), Hipertensiune arterial (HTA), Disfuncie endotelial, Diabet zaharat
(DZ), Oxid nitric (NO).
: -
c ,
. ,
, - , -
. , ,
, -
.
: , A , ,
, .
Summary: Erectile dysfunction a cardiovascular condition?
Currently considered a vascular disease, erectile dysfunction remains an area of interest for several disciplines.
Common pathways endothelial dysfunction and inammation connect these conditions, as do numerous common risk
factors. The relation between the two seems to be bilateral. The article tackles statistical, pathophysiological and therape-
utic aspects, and it supplies useful information about risk stratication of cardiac patients with erectile dysfunction.
Key words: Erectile dysfunction, Arterial hypertension, Endothelial dysfunction, Diabetes, Nitric oxides.
Disfuncia erectil (DE) este denit drept inca-
pacitatea persistent de a atinge i/sau a menine o
erecie sucient pentru activitatea sexual. Disfunc-
ia sexual la femei reprezint un proces mai complex
i, anume o descretere persistent sau recurent a
dorinei sau a excitrii sexuale, dicultatea sau inca-
Buletinul AM 114
pacitatea de a atinge orgasmul, sau senzaii de durere
n timpul actului sexual, ceea ce reect multiplele
aspecte ale sexualitii feminine
1
[1].
Dovezi statistice
Disfuncia erectil, o realitate deseori ascuns de
ctre pacieni, dar cuplat invariabil cu efecte distruc-
tive majore asupra calitii vieii, este considerat
actualmente drept o condiie clinic care inuenea-
z semnicativ sntatea public, n special datori-
t unei interrelaii strnse cu bolile cardiovasculare.
Doar relativ recent DE a fost proiectat ca o fereas-
tr diagnostic precoce pentru cardiopatia ischemic
(CPI), iar datele noi vin doar s conrme aceast ipo-
tez. Studiile existente demonstreaz c aproximativ
o jumtate dintre toi brbaii cu vrsta ntre 45 i 65
de ani sufer de disfuncie erectil, incidena acesteia
crescnd la 70% la cei ce au peste 70 de ani. Un stu-
diu epidemiologic recent arat o prevalen a DE de
26% printre pacienii hipertensivi, de 38% printre cei
cu CPI, de 50% la diabetici i de 57% la cei cu arteri-
opatie periferic, n comparaie cu 18,6% n populaia
total inclus n studiu [2].
Printre pacienii spitalizai pentru infarct mio-
cardic acut (IMA) sau pentru chirurgie coronarian,
5764% au fost identicai cu DE. Solomon i co-
laboratorii au artat c DE mparte aceiai factori de
risc cu CPI, iar circa 30% dintre pacienii cu DE au
un risc cardiovascular intermediar sau nalt [2]. n
acelai context, disfuncia erectil poate reprezenta
un semnal precoce pentru dezvoltarea afectrii ate-
rosclerotice sau un factor de risc pentru boala coro-
narian a inimii, ictusul cerebral sau boala arterial
periferic ocluziv [3]. Prevalena DE variaz ntre
diverse subgrupuri de pacieni cu afectare coronari-
an i este dependent de prezentarea clinic i de
extinderea afectrii vasculare. Pe de alt parte, datele
din diverse studii estimeaz un risc de 16% de CPI
sever i o corelare statistic semnicativ cu numrul
de vase coronariene afectate la persoanele cu disfunc-
ie erectil [4]. Mai multe surse fac referire la faptul
c la pacienii cu CPI disfuncia erectil precede cu 2
-3 ani apariia semnelor de afectare coronarian, iar
unul din cinci brbai cu disfuncie sexual au deja
boala coronarian subclinic. Odat cu prezena DE,
riscul relativ al evenimentelor coronariene crete de
0,92 2,6 ori (doar un studiu a relatat un risc relativ
de 0,92, restul de peste 1). Studiul ONTARGET/
TRANSCEND a artat o dublare a riscului de IMA i
de moarte cardiac la brbaii cu HTA i cu DE.
Disfuncia erectil s-a artat a un predictor inde-
pendent al evenimentelor cardiovasculare, cu un risc
relativ (RR) de 1,45, care este egal sau chiar mai mare
dect cel al factorilor tradiionali, precum hiperlipi-
demia, fumatul, antecedentele heredocolaterale. La
1
Acest articol se va referi la disfuncia sexual la brbai.
fel e i n cazul pacienilor cu diabet zaharat (DZ),
care au un risc de 1,5 -2 ori mai mare de evenimente
cardiovasculare n prezena DE, chiar dup ajustarea
pentru ali factori de risc tradiionali.
Cum inueneaz diverse situaii apariia DE?
DZ mrete probabilitatea de 2,69 ori, obezitatea de
1,6 ori, CPI de 1,44 ori, HTA de 1,56 ori, fumatul
actual de 1,74 ori, iar statutul de ex-fumtor de
1,42 ori. Deci, diabetul zaharat, obezitatea i fumatul
reprezint cel mai mare risc pentru funcia erectil.
Un studiu pertinent n acest sens [5] arat c dup
ajustarea pentru vrst, valorile medii ale tensiunii ar-
teriale, prolul metabolic, proteina C-reactiv, doar
obezitatea (RR 2,03) i fumatul (RR 3,43) au rmas a
predictori independeni ai severitii DE.
Se consider c aproximativ unul din doi paci-
eni hipertensivi au un grad anumit de DE. Vrsta, dar
i severitatea i durata HTA inueneaz gradul DE:
persoanele tinere (25 40 ani) au aceiai inciden a
disfunciei erectile, indiferent dac sunt sau nu hiper-
tensivi [5]. Un studiu care a investigat prin sonograa
duplexDoppler color 96 pacieni hipertensivi i 41
normotensivi, toi cu DE, a descoperit viteze marcat
reduse (insuciena arterial penil) la 37% din br-
baii cu HTA i la 17% din cei fr HTA. Severitatea
DE a corelat direct cu gradul HTA (II - III), cu durata
HTA (peste 3 ani) i cu statutul de HTA tratat i
netratat (pacienii tratai aveau velociti mai mici),
dar nu cu numrul de medicamente antihipertensive.
n acelai timp, hipertensiunea arterial (HTA) re-
prezint cea mai frecvent comorbiditate ntalnit la
persoanele cu disfuncie erectil, ceea ce nseamn c
hipertensiunea arterial ea nsi poate duce la apari-
ia DE. Printre alte comorbiditi ale DE se numr
i apneea obstructiv n somn, o condiie clinic ce
interfereaz att cu HTA, ct i cu CPI.
Concluzia ferm a multiplelor studii efectua-
te despre relaia cauzativ ntre disfuncia erectil
i maladiile cardiovasculare este c ea se prezint a
una bidirecional. ntr-adevr, anumii factori de
risc tradiionali pentru maladiile cardiovasculare (hi-
pertensiunea arterial, diabetul zaharat, dislipidemia,
tabagismul, obezitatea) constituie de asemenea fac-
tori de risc ai disfunciei erectile. La rndul su, dis-
funcia erectil are i ea o valoare predictiv pentru
bolile cardiovasculare (BCV). Armaia aceasta se
regsete i n Ghidul european de prevenie a bolilor
cardiovasculare (a.2012), cu urmtoarea specica-
re: DE este un marcher pentru BCV i un predictor
al viitoarelor evenimente la brbaii de vrst medie
i naintat, dar nu mai important dect cel oferit de
scorul Framingham. Modicarea stilului de via i
terapia farmacologic pentru factorii de risc sunt e-
ciente n ameliorarea funciei sexuale la brbaii cu
disfuncie erectil [6].
115 tiine Medicale
Mecanismele ereciei
Gradul de contracie a muschilor netezi ai corpu-
lui cavernos este determinant pentru starea funciona-
l a penisului. Balana ntre contracie i relaxare este
controlat de ctre diveri factori centrali i periferici.
Printre ei se numr noradrenalina, endotelina-1, ne-
uropeptidul Y, prostanoizii, angiotensina II, ce me-
diaz procesul de contracie i, acetilcolina, oxidul
nitric, polipeptida intestinal vasoactiv, alte peptide
ce inuenteaz adenilciclaza, calcitonina, adrenome-
dulina, ATP .a., care sunt responsabili de procesul de
relaxare. Calea oxidului nitric (NO) are o importan
critic n inducia ereciilor ziologice [7]. Medica-
mentele utilizate actualmente n tratamentul DE au
aprut n urma observaiilor clinice i experimentale
care demonstreaz c NO, eliberat din terminaiunile
nervoase, este capabil s relaxeze muschii netezi vas-
culari i a corpora cavernosa arterei penisului i ale
trabeculelor i astfel s produc erecia. Oxidul nitric
este produs de ctre enzima NOS (sintetaza oxidului
nitric) i este un reglator al multiplelor procese, de
la homeostazie la reglarea imun sistemic. Exist 3
tipuri de NOS, dintre care eNOS (sintetaza endotelia-
l) particip la reglarea uxului sangvin. Oxidul nitric
este un derivat al oxidarii L-argininei, unul din ami-
noacizii de baz. NO este o substan gazoas, care
acioneaz ca un neurotransmitor sau un mesager
paracrin, cu o durat de semivia de doar 5 secun-
de, i care poate aciona nuntrul celulei sau poate
difuza i interaciona cu celulele-int adiacente. NO
activizeaz guanilatciclaza din corpora cavernosum,
care la rndul su crete concentraia cGMP, n re-
zultat se produce relaxarea muchilor netezi, ceea ce
induce vasodilatare i creterea inuxului de snge.
n plus, exist dovezi ale efectelor centrale ale NO n
modularea comportamentului sexual, n zona preopti-
c medial i n nucleul paraventricular. Anume alte-
rarea nivelului de NO este inta strategiei terapeutice
a disfunciei erectile. Inhibitorii fosfodiesterazei, care
hidrolizeaz cGMP-5, au constituit punctul de pleca-
re n crearea inhibitorilor fosfodiesterazei-5 (PDE-5)
Sildenal, Vardenal, Tadalal, Avanal.
Mecanisme ziopatologice comune pentru dis-
funcia erectil i bolile cardiovasculare
DE este o entitate clinic multifactorial relatat
vrstei, afeciunilor cardiovasculare, urologice, en-
docrine, psihologice sau tratamentelor medicale [8].
Disfuncia endotelial i inamaia sunt cile comune
ce unesc disfuncia erectil i afeciunile cardiovas-
culare.
Inamaia sistemic reprezint un mecanism ce
se regasete n rezisten la insulin, obezitate, hi-
pertensiunea arterial, hiperlipidemie, n sindromul
X metabolic - condiii care predispun la dezvoltarea
bolii coronare a inimii i n care este prezent, la fel,
disfuncia endotelial [9]. Reducerea formrii oxidu-
lui nitric (NO) de ctre celulele endoteliale este numi-
torul comun al acestor procese patologice. Disfuncia
endotelial este un mecanism general al afeciunilor
vasculare. Oxidul nitric, prin diversele sale meca-
nisme, dar n principal cel de vasodilatator, este res-
ponsabil pentru erecie, astfel devine evident relaia
disfunciei endoteliale cu disfuncia erectil. n plus,
pacienii cu DE au nivele crescute ale marcherilor de
inamaie proteina C-reactiv nalt sensibil, inter-
leukina-6, interleukina-1

, factorul necrozei tumora-


le-alfa, marcherii endoteliali protrombotici, factorul
Willebrand, plasminogenul tisular, ceea ce demon-
streaz c aceste persoane sunt supuse unui proces
de inamaie sistemic. O alt dovad a acestor ar-
maii este i efectul asupra expresiei marcherilor de
inamaie TNF-alfa si IL-1

n artera pulmonar n
cadrul tratamentului disfunciei erectile cu Tadalal,
un reprezentant al PDE-5, fapt ce indic la aciunea
antiinamatorie a oxidului nitric. Paralel cu nainta-
rea n vrst, are loc descreterea expresiei eNOS i a
factorului vascular de cretere endotelial i, invers,
creterea endotelinei-1, un vasoconstrictor potent.
VEGF mrete capacitatea celulelor endoteliale de a
produce NO, mrete producerea prostaciclinei PGI
2
,
iar cantitatea crescut de eNOS contribuie la atenu-
area injuriei miocardice de reperfuzie, la medierea
angiogenezei. Un endoteliu sntos este capabil de o
coordonare a expresiei i sintezei de eNOS, VEGF,
PGI
2
i a supresiei TNF-alfa, IL-1, endotelinei-1 i a
altor molecule proinamatorii. Toate aceste procese
sunt eseniale n prevenirea disfunciei erectile.
n hipertensiunea arterial, nivelul crescut al ten-
siunii induce disfuncia endotelial, activeaz siste-
mul renin-angiotensin, astfel alternd relaxarea neu-
rogenic i cea indus de muchii netezi ca rspuns la
aciunea oxidului nitric. Efectul sinergic al modic-
rilor funcionale i structurale provocate de creterea
nivelului TA devine promotorul de baz al disfunciei
erectile.
Atitudini terapeutice
Pacientul cu DE i fr simptome cardiovascula-
re poate considerat un pacient cardiac sau vascular
pn la proba contrarie. Deoarece brbaii cu DE pot
avea risc cardiovascular, ei pot benecia de reducerea
posibilitii sau de prevenirea unui eveniment vascu-
lar prin intermediul unui control agresiv al factorilor
de risc. Problema discutat trebuie privit prin prisma
celor trei ED: disfuncia erectil (Erectile Dysfuncti-
on), disfuncia endotelial (Endothelial Dysfunction),
depistarea precoce (Early Detection) [10].
Conduita terapeutic pentru DE trebuie s e me-
reu considerat secundar meninerii funciei cardio-
Buletinul AM 116
vasculare, iar tratamentul disfunciei erectile nu tre-
buie s afecteze aparatul cardiovascular.
Straticarea riscului cardiac al activitii se-
xuale [11]
Abordarea unui pacient cu DE include i estima-
rea riscului su cardiovascular. Conform recomand-
rilor celui de-al treilea comitet de experi Princeton
(the third Princeton Consensus Panel,) 2010, funcia
sexual trebuie s e incorporata n estimarea ris-
cului cardiovascular al tuturor brbailor. Datele ti-
intice conrm relaia dintre ameliorarea sntii
cardiovasculare, inclusiv a funciei sexuale, prin in-
termediul reducerii riscului cardiovascular.
Risc mic
Activitatea sexual nu prezint un risc cardiac
semnicativ: pacienii asimptomatici cu valori TA
controlate, pacienii revascularizai cu succes (by-
pass, stent, angioplastie), afectare valvular uoar,
insucien cardiac sistolic/diastolic n clasa func-
ional NYHA I i II n lipsa ischemiei la un efort
echivalent a 5 METs.
Risc indeterminat
Aceti pacieni necesit evaluri suplimentare,
pentru a ulterior inclui n grupul de risc nalt sau
mic [12, 13] (stres-test cu efort sau farmacologic sau
RMN, evaluarea CIM- complexului intim-media,
sau a indicelui glezn-bra): angina pectoral stabil
uoar sau moderat, infarct miocardic (ultimele 2-8
sptmni) n lipsa unei intervenii, insuciena car-
diac congestiv clasa funcional III NYHA, sechele
non-cardiace ale aterosclerozei (de ex., arteriopatia
periferic sau AVC ischemic sau AIT ischemic). Dac
testul cu efort timp de 4 minute, 5-6 METs nu provoa-
c simptome, aritmii sau o descretere a TA sistolice,
activitatea sexual se consider nepericuloas.
Risc inalt
Pacienii cu afectare sever a strii cordului sau
n stare instabil, ce implic un risc semnicativ al
activitii sexuale: moderat sau sever simptomatici,
angina pectoral instabil sau refractar, hipertensi-
une arterial necontrolat, insuciena cardiac clasa
funcional IV NYHA, IMA (sub 2 sptmni) fr
intervenie, aritmii cu risc nalt tahicardie ventricu-
lar indus de efort, ocuri frecvente ale debrilatoru-
lui cardioverter, brilaie atrial necontrolat, car-
diomiopatia hipertroc obstructiv cu simptomatica
sever, boala valvular moderat i sever, n special
stenoza aortic.
Echivalentele activitii sexuale
Date generale [14]:
activitatea sexual - mrete frecvena cardiac -
pn la 102 137/min, max 170 bti/min (revine la
iniial timp de 2-3 min).
Mrete TA sistolic cu 40100 mm Hg. -
Mrete TA diastolic cu 20-55 mm Hg. -
Necesit un consum energetic de 46 METs. -
Este aproximativ egal parcurgerii a unei mile -
(1,6 km) timp de 20 min sau urcrii rapide, n 10 se-
cunde, a 20 trepte.
Poate induce aritmii fatale i ruptura plcii de -
aterom (creterea activitii adrenergice).
<1,5% din cazurile de IMA survin n timpul ac- -
tivitii sexuale sau la dou ore dup aceasta.
Circumstane agravante ale decesului cauzat de -
actul sexual: brbai sedentari, consum de alcool ce
a precedat activitatea sexual, relaie extraconjugal,
n special brbaii peste 55 de ani cu partenere mult
mai tinere; cu o inciden de 0,16/1000 la femei i de
1,9/1000 la brbai.
Rolul inhibitorilor fosfodiesterazei (PDE-5)
Iniial, Sildenalul a fost considerat pentru pro-
prietai antianginale, dar raportarea multiplelor ca-
zuri de efecte adverse (stimularea ereciilor) a modi-
cat direcia cercetrilor. Totui, dup a.1998, s-a atras
iari atenia asupra potenialelor efecte cardiovascu-
lare. De data aceasta, se discut relaia cu eventualul
IMA, dar analiza sistematic a evenimentelor car-
diovasculare sub tratamentul cu inhibitorii fosfodies-
terazei, n comparaie cu grupurile de control, nu a
identicat vreun suport pentru temerile iniiale. O a
treia etap a cercetarilor se refer la potenialele efec-
te cardioprotectoare ale PDE-5, adunndu-se eviden-
e despre reducera dimensiunii infarctului miocardic
n timpul ischemiei i reperfuziei, mecanismul posibil
ind precondiionarea ischemic. Studiile actuale vi-
zeaz modele experimentale de insucien cardiac
i hipertroe ventricular stnga i efectul inhibitori-
lor PDE-5. Posibilele efecte ale acestei clase asupra
funciei endoteliale stau la baza utilizrii lor n cazul
pacienilor cu hipertensiune pulmonara [15].
Rata de succes n terapia DE cu Sildenal: genera-
l 80-85% (placebo 15-20%), n DZ asociat 60%,
n depresie 75-80%, n HTA pe fond de tratament
antihipertensiv 70-75%, n CPI 80%.
Tratamentul cu inhibitorii PDE-5 poate mri
compliana la tratamentul antihipertensiv, iar ultimii
ani au fost relatate studii i despre un uor efect hipo-
tensiv al acestora.
Medicaia cardiovascular i disfuncia erec-
til
Este indiscutabil faptul c anumite medicamente
cardiovasculare provoac disfuncie erectil:
- diureticele tiazidice prin depleie volemic,
tulburri electrolitice, depleie de Zinc.
- beta-blocantele, cu exceptia Nebivololului
prin reducerea nivelului testosteronului, potenarea
activitii alfa
1
adrenergice n penis, prin reducerea
activitii celulelor Leidig, provocarea anxietii, re-
117 tiine Medicale
ducerea nivelului de melatonin pot provoca sau
accentua disfuncia erectil [16] (de remarcat c efec-
tele negative asupra potenei apar n primele luni de
tratament, iar dac acestea sunt observate la distane
mai mari, e puin probabil c au o relaie direct cu
medicamentele cardiovasculare. n cazul cnd, totui,
se procedeaz la modicri ale tratamentului penrtu
a evita disfuncia erectil, e necesar monitorizarea
dinamicii funciei sexuale timp de cteva luni).
Nebivololul un beta-blocant ultraselectiv, po-
sed un efect suplimentar vasodilatator dependent de
oxidul nitric, mrete rezerva coronarian i nu pro-
voac disfuncie erectil [17].
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
nu modic sau pot uor ameliora funcia erectil.
Antagonitii receptorilor angiotensinei amelio-
reaz funcia erectil.
Inhibitorii fosfodiesterazei pot utilizai n sigu-
ran concomitent cu medicaia antihipertensiv, cu
meniunea c alfa-blocantele trebuie administrate la
distana de cteva ore de inhibitorii PDE-5 pentru a
evita o scdere marcat a TA (la necesitate, tratamen-
tul se iniiaz cu jumti de doze pentru ece medi-
cament).
Unica contraindicaie absolut este adminis-
trarea concomitent a nitrailor cu inhibitorii fo-
sfodiesterazei-5!
Datele despre ameliorarea funciei erectile sub
tratamentul cu statine sunt controversate i necesit
studii suplimentare.
n concluzie:
Disfuncia erectil poate utilizat ca un indi-
cator precoce al CPI asimptomatice, deoarece are
mecanisme comune de apariie i dezvoltare cu afec-
iunile cardiovasculare, inclusiv cu hipertensiunea
arterial. Pacienii cu disfuncie erectil pot privii
ca pacieni cardiovasculari, pn la proba contrarie.
Managementul pacienilor cu DE necesit includerea
evalurii cardiologice, de rnd cu cea urologic, en-
docrinologic, psihoneurologic.
Bibliograe
1. Atanasios J. Manolis, Doumas Michael, Viigimaa
Margus, Narkiewicz Krzysztof. Sexual dysfunction in
hypertension. European Society of Hypertension Scienti-
c Newsletter 2011.,12:N32:63-64.
2. Poredo P. Erectile dysfunction and quality of life.
E-journal of Cardiology Practice , 2006.,Vol4 N16.http://
www.escardio.org/communities/councils/ccp/e-journal/
volume4/Pages/vol4n16.aspx
3. Ioakeimidis N., Vlachopoulos C. et al. Aortic/pe-
nile index is a marker of occult coronary artery disease in
middle-aged hypertensive patients with erectile dysfuncti-
on. Eur Heart J, 2011., 32 ( Abstract Supplement ), 584-
585 http://spo.escardio.org/SessionDetails.aspx?eevtid=48
&sessId=8200&subSessId=1283&searchQuery=&presId=
59068&doc=Abstract
4. Montorsi Piero. Association between erectile dys-
function and coronary artery disease. Role of corona-
ry clinical presentation and extent of coronary vessels
involvement: the COBRA trial. Eur Heart J 2006., 27
(22): 2632-2639 http://eurheartj.oxfordjournals.org/con-
tent/27/22/2632.full
5. Vlachopoulos C.. Erectile dysfunction (in cadrul
Congresului ESC 2011) http://spo.escardio.org/eslides/
view.aspx?eevtid=48&fp=340
6. Joep Perk (Chairperson) et al. European Guideli-
nes on cardiovascular disease prevention in clinical prac-
tice (version 2012). Eur Heart J 2012., 33, 16351701
doi:10.1093/eurheartj/ehs092
7. Cellek S. et al. Pathophysiology of Diabetic Erec-
tile Dysfunction. Int J Impot Res. 2013., 25(1):1-6 http://
www.medscape.com/viewarticle/777892
8. Elnoamany M.F. et al. Subclinical vascular disease
in patients with erectile dysfunction: correlation with high
sensitivity C-reactive protein levels. Eur Heart J 2011., 32
( Abstract Supplement ), 218 http://spo.escardio.org/Sessi-
onDetails.aspx?eevtid=48&sessId=8198&subSessId=125
4&searchQuery=&presId=58273&doc=Abstract
9. Ioakeimidis N. et al. Testosterone in hypertensive
men with erectile dysfunction: a secret player? Eur Heart
J 2012., 33 ( Abstract Supplement ), 201-202 http://con-
gress365.escardio.org/searchResults.aspx?events=40%7C
48%7C54&topics=&mainTopic=0&types=&WithWebcas
t=True&WithSlides=True&WithAbstract=True&WithRep
ort=True&freetext=Testosterone
10. Montorsi P. et al. Erectile dysfunction: a marker
of silent coronary artery disease. Eur Heart J., 2006, 27
(22): 2613-2614. http://eurheartj.oxfordjournals.org/con-
tent/27/22/2613.full
11. Nehra A, Jackson G. et al. The Princeton III
Consensus recommendations for the management of
erectile dysfunction and cardiovascular disease. Mayo
Clin Proc. 2012., Aug;87(8):766-78. doi: 10.1016/j.
mayocp.2012.06.015. www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-
med/22862865
12. Kakkavas A., Tsious C. Pronounced noctur-
nal blood pressure levels lead to erectile dysfunction in
male hypertensives. http://spo.escardio.org/eslides/view.
aspx?eevtid=33&fp=2536
13. Christoforatou E. et al. Unfavourable effect of ex-
tent and duration of erectile dysfunction on treadmill exer-
cise performance in essential hypertensive patients. http://
spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=40&fp=P4714
14. Sharma Sanjay. Too much of a good thing... http://
spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=33&fp=2718
15. Reffelmann Thorsten and Robert A. Kloner. Pho-
sphodiesterase 5 inhibitors: are they cardioprotective?
Cardiovasc Res 2009., 83 (2): 204-212 http://cardiovas-
cres.oxfordjournals.org/content/83/2/204.full
16. Stoschitzky K. Betablockers in hypertension :
acquiring a balanced view. E-journal of Cardiology Prac-
tice 2010., Vol8 N33. http://www.escardio.org/commu-
nities/councils/ccp/e-journal/volume8/Pages/a-balanced-
view-of-betablockers-in-hypertension.aspx
17. Cordero A., Bertomeu V. Martinez et al. Erectile
dysfunction in high-risk hypertensive patients treated with
beta-blockade agents. Eur Heart J 2009., 30 ( Abstract
Supplement ), 861 http://spo.escardio.org/SessionDetails.
aspx?eevtid=33&sessId=10017&subSessId=0&searchQu
ery=&presId=138652&doc=Abstract
Buletinul AM 118
IMPACTUL INFLAMAIEI N DEZVOLTAREA RESTENOZEI
INTRASTENT
Panle Elena medic cardiolog,
IMSP Institutul de Cardiologie
p.a.n.f.i.l.e.@rambler.ru tel.022-256-172
Rezumat
Procesul inamator are un rol cheie n dezvoltarea restenozei dup interveniile coronariene percutane, ind un
rspuns la leziunile tisulare i determinnd dezvoltarea hiperplaziei neointimei n urma inducerii rspunsurilor sistemice
neuroendocrine i metabolice. Intensitatea i persistena inamaiei locale i sistemice reprezint un proces individual.
Citokinele produse de celulele intimei de origine local i hematogen pot avea un rol determinant n dezvoltarea resteno-
zei. Citokinele i proteinele fazei acute au o valoare prognostic independent n estimarea dezvoltrii restenozei i pot
o int promitoare pentru utilizarea tratamentului medical individualizat.
Cuvinte-cheie: inamaia, restenoza, ateroscleroza.
Summary: The role of inammation in the development of in-stent restenosis
Inammation plays a key role in the development of restenosis after coronary angioplasty, being a reaction to the
tissue damage and causing the development of neointimal hyperplasia as a result of induction of the systemic neuroendo-
crine and metabolic reaction. The intensity and duration of local and developing systemic inammations is an individual
process. The cytokines, produced by intima cells of local and hematogenous origins, may play a decisive role in the
development of restenosis. The cytokines and proteins in their acute phase of inammation have a prognostic value of
their own in predicting the development of restenosis and may be a promising target for the application of individual
medical treatment.
Key words: inmation, restenosis, atherosclerosis.
:
,
,
.
. ,
,
.

.
e : , , .
Introducere. Ateroscleroza coronarian rmne
una din cauzele majore de morbiditate i mortalitate
n toat lumea. Cu toate c progresul fcut prin tehni-
cile de revascularizare coronarian este enorm, feno-
menul de dezvoltare a restenozei intrastent, limiteaz
substanial beneciile pe termen lung ale procedurilor
de revascularizare coronarian. n ultimii ani procesul
inamator a obinut un rol important n procesele pato-
ziologice a maladiilor cardiovasculare [1]. Studierea
rolului inamaiei n dezvoltarea aterosclerozei este
n vizorul savanilor contemporani, prezentnd un in-
teres tiinic susinut i o problem medico-social
important. A fost demonstrat c inamaia este cheia
patogeniei la toate nivelele de evoluie a aterosclero-
zei, n special n faza destabilizrii plcii de aterom
[2]. Declanarea procesului inamator ca rspuns la
introducerea stentului intracoronarian, ar putea corela
cu apariia evenimentelor coronariene adverse i cu
dezvoltarea restenozei intrastent [3]. Descrierea apa-
riiei restenozei intrastent dup implantarea unei car-
case metalice, ulterior numite stent, s-a efectuat de
Jaques Puel n 1986.
n practica clinic exist trei metode de abordare
a terapiei bolilor coronariene: medical, chirurgical
(CABG) i intervenional (PCI), ultima ind consi-
derat cea mai modern metod i pe larg utilizat.
Intervenia coronarian percutan (PCI) este proce-
dura invaziv, care provoac traumatizarea mecani-
c a endoteliului, prin utilizarea presiunilor mari la
umarea balonului, corespunztor provocnd pro-
cesul inamator i, hiperplazia neointimei. Compo-
nena ei celular const predilect din miocite netede
vasculare cu fenotip secretor, macrofagi, monocite
i limfocite, colagenul brilar degradat de tip I al
matricei extracelulare ind component molecular
important. Una din cauzele reorganizrii matricei
119 tiine Medicale
extracelulare n dezvoltarea restenozei este deter-
minat de elevarea expresiei i cantitii metalopro-
teinazei 2 pe fundalul diminurii expresiei inhibi-
torului ei tisular specic. Degradarea colagenului
brilar I faciliteaz migrarea monocitelor netede n
neointim. Multe studii au demonstrat corelaia ntre
apariia procesului inamator ca rspuns dup intro-
ducerea stentului coronarian i apariia restenozei.
Rolul procesului inamator n dezvoltarea resteno-
zei intrastent se conrm prin creterea semnicati-
v a nivelelor circulante ale proteinei C reactive i
ali marcheri inamatori [4].
Problema major n urma efecturii PCI cu bar-
metal stent (BMS) este rata nalt a restenozei intras-
tent (RIS) n primele 4-6 luni de zile post angioplastie
la cote 10-50%, care provoac recurena simptomelor
clinice i necesit repetarea PCI, cu efect negativ asu-
pra calitii vieii pacientului. Stentul farmacologic
activ, acoperit cu un polimer de rapamicin ce dez-
volt efect imunosupresor i o aciune antiprolifera-
tiv direct, apoi i cel ce comport o substan ci-
tostatic au schimbat conceptual evoluia lucrurilor.
Studiile randomizate au demonstrat reducerea ratei de
restenoz pn la 3-8%, ceea ce a permis abordarea
reuit mare la distan leziunile de trunchi coronari-
an principal, leziunile de bifurcaii, pacieni multivas-
culari i diabetici, utiliznd stentul farmacologic ac-
tiv. n studiul efectuat de I.Popovici pe un lot de 796
de pacieni, restenoza intrastent se dezvolta n medie
dup 4-6 luni de zile de la procedura de angioplastie
i se estima la cote de 14,84 n cazul aplicrii stentu-
lui metalic i 4,68% la implantarea stentului acoperit
cu substane active farmacologice [5].
Aceast reducere n cazul DES se datoreaz eli-
berrii substanei farmacoactive, care inhib rspun-
sul inamator, proliferarea neointimal i a celulelor
musculare netede, mpiedicnd reendotelizarea sten-
tului i diminund riscul de restenoz.
S-au reuit progrese semnicative n prevenirea
i tratamentul restenozei, dar ea rmne o problem
a cardiologiei intervenionale. Unele studii au relevat
c restenoza reprezint un predictor de mortalitate la
4 ani dup stentare [6].
Rolul inamaiei n progresarea restenozei dup
efectuarea interveniilor percutane coronariene a fost
cercetat n diferite studii tiinice experimentale. Ele
au demonstrat faptul c activitatea marcat a rspun-
sului inamator local i sistemic dup implantarea
stentului, conrmnd c inamaia joac un rol im-
portant n dezvoltarea proliferrii neointimale i ulte-
rior a restenozei intrastent.
Paternul principal al restenozei intrastent este
determinat de formarea i hiperplazia neointimei, un
proces denit, conform conceptului contemporan,
ca cantonarea elementelor celulalre i moleculare n
zona intimei segmentului coronarian abordat i con-
st n fond din celule musculare netede de fenotip se-
cretor, monocite i macrofagi precum i colagen de
tip III degradat sub acunea proteinazelor matricei
extracelulare. Citokinele proinamatorii secretate de
monocite, macrofagi, endoteliocite i broblati au n
acest context efect trigger asupra migrrii i prolife-
rrii celulare, activrii colagenazelor i expresiei mo-
leculelor de adeziune intercelular [7].
Aspectul patoziologic n conformitate cu dez-
voltarea procesului inamator n contextul PCI
Studiile experimentale ce au fost realizate pe ani-
male au determinat c proliferarea neointimal este
rspunsul inamator i are o corelaie semnicativ
i direct cu gradul de afectare arterial, la leziune
mecanic acut provocat de implantarea stentului,
cu declanarea reaciei inamatorii, cascadei de se-
chele trombotice i hiperplaziei neointime. Aa dar,
dilatarea simpl cu balon a peretelui arterial provoac
activarea plachetar i tromboza ulterioar [7].
n aceast faz acut a RIS s-a conrmat activa-
rea local a trombocitelor, leicocitelor, complexelor
celulelor endoteliale i P-selectinului prin adeziunea
trombocitelor, activate de monocite i neutrole. A
fost conrmat c acesta este principalul substrat -
ziopatologic care leag procesul inamator declanat
cu tromboza dup un prejudiciu a peretelui arterial
[8-10 ].
Citokinele proinamatorii activai reprezint sti-
muli chemotactici pentru migrarea leucocitelor la
nivelul intimei. Aa dar, proteina-1 chemotactic mo-
nocitar (MCP-1) pare s e responsabil direct de
migrarea monocitelor la nivelul leziunii. Suplimentar
la MCP-1, factorul de stimulare al coloniilor mono-
citare (M-CFS) contribuie la diferenierea acestora la
nivelul intimei. Celulele T, care se gsesc la nivelul
leziunii intimale, de asemenea elaboreaz citokine in-
amatorii, de exemplu, interferonul y i limfotoxina
(factorul de necroz tumoral- TNF-), care la rn-
dul lor, stimuleaz macrofagii, celulele endoteliale i
celulele musculare netede vasculare. Ultimele secret
enzime speciale care degradeaz elastina i colage-
nul cu rspuns la stimulii proinamatori, ce permit
migrarea celulelor musculare netede spre intima va-
sului lezat [11].
Un rol principal n dezvoltarea restenozei joac
sistemul ubiquintin-proteasomal. Acest sistem reglea-
z mediatori de proliferaie, inamaie i apoptoza,
care sunt mecanismele fundamentale pentru dezvol-
tarea restenozei. Proteasom (sistemul ubiquintin-pro-
teazomal) activeaz NFkB, care reguleaz cantitatea
de gene inamatorii prin inhibarea proteinei IkB. n
studiile experimentale, efectuate pe animale a fost do-
Buletinul AM 120
vedit faptul c, blocarea sistemului proteasomal duce
la regresarea semnicativ a hiperplaziei neointimei
[12-13].
S-a demonstrat faptul c exist diferen impor-
tant n mecanismele pato-ziologice dezvoltrii
hiperplaziei neointimei dintre angioplastia cu balon
i cea cu stent. Astfel, n studiile pe animale, angi-
oplastia cu balon a fost urmat doar de o inltrare a
neutrolei. Dar, la implantarea stenturilor, recrutarea
neitrolelor a fost urmat de acumularea prelungit a
macrofagelor [14].
A fost documentat faptul c, la angioplastia cu ba-
lon, inltraia macrofagelor n zona leziunei nu a exis-
tat [15]. Aceste date sugereaz faptul c tipul i gradul
de prejudiciu arterial are un impact diferit n activarea
procesului inamator n endoteliul vascular.
Studii patologice
Prin analiza segmentelor arteriilor umane au fost
obinute cele mai convingtoare dovezi referitor la
rolul infamaiei n procesul de restenoz. Recrutarea
lecocitelor la nivelul segmentului de vas stentat se
observ din primele 10-15 minute dup stentare. n
inltrate inamatorie a fost depistat coninutul pre-
ponderent macrofagi i un numr mic de limfocite T
i rar limfocite B. Densitatea celulelor inamatorii la
nivelul neointimei s-a corelat proporional cu volu-
mul neointimal, iar numrul mediu al acestora a fost
de 2,4 ori mai mare i procentajul neointimei ocupate
de macrofagi a fost de 3 ori mai mare n cazul dez-
voltrii restenozei. Volumul neointimal i numrul
celulelor inamatorii este mai mare n jurul stentului
care ptrund n nucleul lipidic al plcii ateroscleroti-
ce, comparativ cu cele ce se gsesc n contact cu placa
broas sau vasul intact [11, 16].
Marcherii inamatori implicai n procesul
dezvoltrii restenozei
Factorii genetici a)
Rspunsul inamator care este implicat n proce-
sul de restenoz, se regleaz de polimorsmul genelor.
A fost demonstrat c de Il-1 sunt reglate: mitogeneza
celulelor musculare netede, rspunsul trombogenic al
celulelor endoteliale, aderena leucocitar i perme-
abilitatea vascular. n cazul anumitor polimorsme
genetice, producerea antagonistului ei natural (Il-1ra)
este crescut i aceasta determin un risc mai mic
pentru restenoz, n special la pacienii tineri [17].
Proteina C-reactiv ( b) PCR)
Studiile recente (M.Gottsaunder Wolf, 2000;
A.Gasparone, 1998) au demonstarat c implantarea
stentului este ascociat de creterea PCR; dar la paci-
enii cu restenoz nivelele acesteia mai semnicative
[18-19]. Proteina C-reactiv este un pentamer, ind
format din cinci subuniti identice legate nonco-
valent, avnd o greutate molecular de aproximativ
110-140k Da. PCR este sintezat de ctre hepatocite,
sinteza ind indus de citokine ( n special Il-6 ).
Studiile recente sugereaz c PCR este produs
n locul inamaiei, la nivelul plcii de aterom att de
celulele musculare netede ale macrofagelor, ct i de
celulele endoteliale ale aortei, neuroni, rinichi i de
macrofagele alveolare. A fost demonstrat relaia in-
vers proporional ntre nivelul seric al PCR i func-
ia endotelial. PCR este considerat cel mai important
marker al inamaiei. Creterea nivelului PCR este
mai semnicativ n cazul plcilor stabile, compara-
tiv cu cele instabile, dei valoarea absolut a PCR a
fost mai mare n ultima grup. La pacienii cu angin
stabil i valori iniiale normale ale PCR, implantarea
reuit a stentului determin o cretere rapid a ei,
cu un maximum la 48-72 de ore. PCR induce fago-
citoza, chemotaxia, activarea cascadei complimen-
tului, trombocitelor circulante, micoreaz sinteza i
biodisponibilitatea NO sintetazei la nivelul celule-
lor endoteliale, amplic efectele proinamatorii ale
unor mediatori .
Determinarea PCR cantitativ se poate face prin
mai multe metode, dar cea mai util este msurarea
cu teste de nalt sensibilitate (high sensitive CRP).
PCR reprezint o potenial int terapeutic. Scde-
rea nivelului seric al PCR se poate realiza cu ajutorul
mai multor clase de medicamente, cei mai principali
ind agenii antiplachetari i statine, ce pot preveni
riscul cardiovascular. Beneciile terapiei antiplache-
tare sunt mai mari la brbaii sntoi cu nivelul PCR
crescut [20]. Acest aspect poate avea repercusiuni di-
recte asupra disfunciei endoteliale i majorarea nive-
lului PCR.
Studiile din ultimii ani au demonstrat scderea ni-
velului PCR dup administrarea statinelor. n cerceta-
rea The Oxford Heart Study s-a demonstrat reducerea
riscului cardiovascular independent de nivelul lipide-
lor, probabil datorit proprietilor antiproteolitice i
anti-inamatorii ale statinelor [21]. Rezultate ale stu-
diului JUPITER au evideniat faptul c tratamentul pe
termen lung cu statine (rosuvastatina) la pacieni cu
PCR hs> 2mg/L, dar fr ali factori de risc a dus la o
reducere semnicativ a ratei apariiei evenimentelor
cardiovasculare. Independent de scderea nivelului
lipidelor, statinele i-au demonstrat ecacitatea n re-
ducerea nivelului de PCR la pacienii cu nivele serice
de lipide sczute i PCR crescute. Statinele cresc sin-
teza oxidului nitric i promoveaz pasivitatea endo-
telial cu efect direct n reducerea adeziunii celulare;
oxidul nitric inhib proliferarea celulelor muculare
netede i agregarea plachetar [22].
Monocitele circulante c)
D. Fukuda i al. au studiat numrul de monocite
circulante n sngele periferic colectat imediat na-
121 tiine Medicale
inte de implantarea stentului i pe parcursul a 7 zile
dup intervenie, la 107 pacieni. Ei au dezvluit c
numrul monocitelor circulante a crescut n dinamic
i a atins apogeul la a 2-a zi dup stentare. Numrul
maximal de monocite a demonstrat o corelaie sem-
nicativ cu volumul neointimal la nivelul stentului
dup 6 luni de monitorizare. Restenoza a fost stabili-
t angiograc numrul de monocite circulante a fost
semnicativ mai mare, comparativ cu pacienii fr
restenoz [23].
Moleculele de adeziune ( d) receptorul Mac-1)
Aderarea leucocitelor la arterele lezate poate
efectuat printr-o varietate de mecanisme dependente
de selectin i integrin, care implic trombocitele i
proteinele matriei extracelulare. n mod special, re-
crutarea leucocitelor n zonele de inamaie extravas-
cular e mediat de receptorii din familia b2-integrin.
Cel mai frecvent asociat cu restenoz dintre toi aceti
receptori este Mac-1 ( CD 11b/CD18/ a L b2 ). Acest
receptor regleaz procesele de adeziune i inamato-
rii: el este capabil de recrutarea celulelor din snge,
activarea plachetelor i trombogeneza, activarea sis-
temului citokinic i eliberarea factorilor de cretere,
stimularea metaloproteinazelor, migraia miocitelor
netede vasculare i preluarea fenotipului lor secretor
[24].
Rapoartele clinice recente sugereaz stimularea
Mac-1 cu restenoz n urma angioplastiei coronari-
ene. n studiu efectuat de I.Inoue i al. s-a analizat
gradientul transcardiac (valoarea sngelui din sinusul
coronar minus valoare sngelui periferic) al CD11b
(subunitatea alfa a Mac-1) la pacienii supui angi-
oplastiei prin balon sau implantare de stent, a fost
observat diferen semnicativ ntre ambele proce-
duri. Dup efectuarea stentrei, gradientul CD11b a
crescut la 48 de ore mai semnicativ de ct n cazul
angioplastiei prin balon. A fost conrmat i corelarea
gradientului CD11b la 48 de ore dup procedura cu
faptul incidenei restenozei [25]. n studiul efectuat
pe animale de C.Rogers i al., anticorpi anti-CD11b a
fost administrat la iepuri imediat nainte i la eca-
re 48 de ore dup angioplastia cu balon sau stentarea
la nivelul arterelor iliace, s-a determinat descreterea
neointimei n cazul tratamentului cu anticorpi speci-
ci. Acest fapt sugereaz c recrutarea leucocitelor i
inltrarea lor este un component al reaciei neointimei
la lezarea vasului efectuat de balon sau stent [26].
Proteina - 1 chemotactic monocitar e)
(MCP - 1)
MCP 1 este prototipul subfamiliei CC beta
chemochin, din grupa de citochine chemoatractante
produse de un numr de celule somatice, inclusiv
celulele endoteliale, celulele muchiului neted i le-
ucocitele. MCP 1 posed o activitate chemotactic
asupra monocitelor i limfocitelor T, stimuleaz pro-
ducerea de monocite a citokinelor, inclusiv inducerea
anionului supreoxidului i expresia moleculelor de
adeziune. Nivelul majorat al MCP 1 a fost detectat
la pacienii cu infarct miocardic, insucien cardiac
i dup angioplastie [27]. Studiile contemporane de-
not presupuneri c aceast chemochin este un fac-
tor-cheie n declanarea procesului inamator, men-
inerea rspunsului proliferativ la lezarea vascular.
Nivelul plasmatic n MCP 1 cresc la pacienii supui
angioplastiei i rmn majorate la restenoza dezvol-
tat [27].
Aceste date au fost studiate de F.Cipollone i al.,
cu conrmarea c dup angioplastia prin balon nive-
lul plasmatic al MCP 1 a crescut i a rmas majorat
la pacienii care au dezvoltat ulterior restenoz [27].
Aceleai date au fost obinute n cazul stentrii de
J.Giebert i al. n comparaie cu angioplastie prin ba-
lon, stentare determin o eliberare mai ndelungat a
chemokinelor, nivele majorate ale ARNm pentru IL-8
i MCP 1 ind observate i la 14 zile dup stenta-
re. Dup angioplastia cu balon se observ la nivelul
arterelor recrutarea precoce de neutrole care a fost
urmat de o acumulare prelungit de macrofage [28].
Conform C. Horvath i al., n studiile efectuate pe
animale, au demonstrat c blocarea receptorilor MCP
1 a redus hiperplazia neointimei dup stentare. n
contrast, blocarea combinat a neutrolelor i mono-
citelor efectuate prin intirea leucocitelor beta(2)-inte-
grin subunitatea CD1b a redus hiperplazia neointimei
dup angioplastia cu balon [29]. Aceste studii suge-
reaz c anume monocitele i nu leucocitele polimor-
fonucleare pot avea un rol important n dezvoltarea
restenozei intrastent.
Recent R.Ohtani i al. au propus o strategie nou,
demonstrnd c transfecitarea genei MCP 1 mutan-
te a inhibat inltraia i activitatea monocitar la ni-
velul arterei stentate, a redus dezvoltarea hiperplaziei
neointimale, expresia local a MCP 1 i citokinelor
inamatorii. Acest studiu a demonstrat c inhibarea
inamaiei mediate de MCP 1 este ecient pentru
reducerea restenozei ntranstent experimentale [29-
30].
Interleuchinele (IL-6, FNT-)
n dezvoltarea procesului inamator un rol princi-
pal ocup mediatorii inamaiei. Se dezvolt rspun-
sul imun de tip Th-1 (Th-2), prin care T-limfocitele
activate se difereniaz n celulele efectori Th-1 i ac-
tiveaz interferonul y (IF-y) citokin macrofagal.
IF-y stimuleaz sinteza citokinelor proinamatorii,
factorul necrozei tumorale- (FNT-) i IL-1. Sub
aciunea citokinelor proinamatoare (IL-6, FNT-)
PCR sinteteaz n cat, ei promoveaz desfurarea
procesului inamator, destabilizeaz placa aterogen
Buletinul AM 122
i tromboembolia, expansionarea injuriei vasculare
i progresia aterosclerozei, descuamarea i apoptoza
celulelor endoteliale, creterea riscului infarctului mi-
ocardic i a accidentelor vasculare [31].
Concluzie. Rolul procesului inamator n apariia
i evoluia restenozei intrastent ca rezultat al hiperpla-
ziei neointimale este denitoriu. La implantarea sten-
tului ca rspuns apare procesul inamator sistemic
care poate amplica procesul inamator local. Prin
determinarea nivelului seric citokinelor i proteinelor
fazei acute, poate apreciat riscul dezvoltrii reste-
nozei intrastent i reducerea apariiei complicaiilor
cardiovasculare majore.
Bibliograe
1. Hansson G.K. Inammation, atherosclerosis and co-
ronary artery disease.,N Engl J Med., 2005;352:1685-95.
2. Libby P., Aikawa M. Stabilization of atheroscle-
rotic plaques: new mechanisms and clinical targets., Nat
Med.,2002; 8:1257-62.
3. Kornowski R., Hong M.K, Tio F.O. In-stent reste-
nosis: contributions of inammatory responses and arteri-
al injury to neointimal hyper-plasya., J Am Coll Cardiol.,
1998; 31:22430.
4. Lange R. A., Flores E.D., Jillis L.D. Restenosis
after coronary ballon angioplasty., Ann Rev Med.,1991;
42:127-132.
5. Popovici I. Restenoza coronarian i semnicaia
unor factori cauzali., Curierul Medical, 2011;2:61-67.
6. Jaster M., Horstkotte D.,Willich T. The amount of
brinogen-positive platelets predicts the occurence of in-
stent restenosis. Atherosclerosis.,2008;197:190-196.
7. Schwartz R.S., Holmes J.D., Topol E.J. The resteno-
sis paradigm revisited: an alternative proposal for cellular
mechanisms., J Am Coll Cardiol., 1992;20:128493.
8. Wang K., Zho Z., Zhou X. Prevention of intimal
hyperplasia with recombinant soluble P-selectin glycopro-
tein ligand-immunoglobulin in the porcine coronary artery
balloon injury model., J Am Coll Cardiol., 2001;38:577
82.
9. Hayashi S., Watanabe N., Nakazawa K. Roles of
P-selectin in inammation, neointimal formation, and vas-
cular remodeling in balloon-injured rat carotid arteries.
Circulation., 2000;102:17107.
10. Conde I.D., Kleiman N.S. Arterial thrombosis for
the interventional cardiologist: from adhesion molecules
and coagulation factors to clinical therapeutics., Catheter
Cardiovasc Interv., 2003; 60:23646.
11. Scott N.A. Restenosis following implantation of
bare metal coronary stents: Pathophysiology and path-
ways involved in the vascular response to ingury., Advan-
ced Drug Delivery Reviews.,2006;58:358-376.
12. Breuss J.M., Cejna M., Bergmeister H. Activation
of nuclear factor- kappa B signicantly contributes to lu-
men loss in a rabbit iliac artery balloon angioplasty mo-
del., Circulation., 2002;105:6338.
13. Meiners S., Laule M., Rother W. Ubiquitinpro-
teasome pathway as a new target for the prevention of re-
stenosis. Circulation., 2002;105:4839.
14. Welt F.G., Tso C., Edelman E.R. Leukocyte recru-
itment and expression of chemokines following different
forms of vascular injury,. Vasc Med., 2003;8:17.
15. Rogers C., Welt F.G., Karnovsky M.J. Monocyte
recruitment and neointimal hyperplasia in rabbits. Cou-
pled inhibitory effects of heparin., Arterioscler Thromb
Vasc Biol., 1996; 16:13128.
16. Farb A., Weber D.K., Kolodgie F.D., Burke
A.P.,Virmani R. Morfological predictors of restenosis after
coronary stenting in humans., Circulation., 2002;105:2974-
2980.
17. Kastrati A., Koch W., Berger P.B. Protective role
against restenosis from an interleukin-1 receptor antago-
nist gene polymorphism in patients treated with coronary
stenting., J Am Coll Cardiol., 2000; 36:216873.
18. Gottsauner-Wolf M., Zasmeta G., Hornykewycz
S. Plasma levels of C-reactive protein after coronary stent
implantation., Eur Heart J., 2000;21:11528.
19. Gaspardone A., Crea F., Versaci F. Predictive va-
lue of Creactive protein after successful coronary-artery
stenting in patients with stable angina., Am J Cardiol
1998;82:5158.
20. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J., Tracy
R.P., Hennekens C.H. Inammation, aspirin ,and the risk
of cardiovascular disease in apparently healthy men., N
Engl J Med., 1997; 336:973-9.
21. MRC/BHF Heart Protection Study of choles-
terol lowering with simvstatin in 20 536 high risk in-
dividuals: a randomized placebo controlled trial.Lan-
set.,2002;360:7-22.
22. Shovman O., Levy Y., Gilburd B., Shoenfeld Y.
Anti-inammatory and immunomodulatory properties of
statins., Immunol Res., 2002; 25:271e85.
23. Fukuda D., Shimada K., Tanaka A. Circulating
monocytes and in- stent neointima after coronary stent im-
plantation., J Am Coll Cardiol., 2004;43:18-23.
24. Navarro-Lopez F., Francisco A., Serra A., and al.
Late T-lymphocyte and onocite activation in coronary re-
stenosis. Evidence for a persistent inammatory/immune
mechanism? Rev Espan Cardiol., 2003;56(5):465-472.
25. Inoue T., Sohma R., Miyazaki T., and al. Compa-
rison of activation process of latelets and neutrols after
coronary stent implantation versus ballon angioplasty
for stable angina pectoris., Am J Cardiol., 2000;86:1057-
1062.
26. Rogers C., Edelman E.R., Simon D.I. A mAb to the
beta2-leukocyte integrin Mac-1 (CD11b/CD18)reduces in-
timal thickening after angioplasty or stent implantation in
rabbits., Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:10134-10139.
27. Cipollone F., Marini M., Fazia M., and al. Elevated
circulating levels of onocyte chemoattractant protein-1 in
patients with restenosis after coronary angioplasty., Ate-
roscler Tromb Vasc Biol., 2001; 21: 327-334.
28. Welt F.G., Tso C., Edelman E. and al. Leukocyte re-
123 tiine Medicale
cruitment and expression of hemokines following different
forms of vascular injury,. Vasc Med 2003; 8:1-7.
29. Horvath C., Welt F.G., Nedelman M., and al. Tar-
geting CCR2 or CD18 inhibits experimental in-stent re-
stenosis in primatis: inhibitory potential depends on type
of injury and leukocytes targeted .,Circ Res 2002;90:488-
494.
30. Ohtani K., Usui M., Nakano K., and al. Antimo-
noccyte chemoattractant rotein-1 gene therapy reduces
experimental in-stent restenosis in hypercholesterolemic
rabbits and mokeys., Gene Ther 2004; 11:1273-1282.
31. Hojo Y., Ikeda U., Katsuki T. Interleukin 6 expre-
ssion in coronary circulation after coronary angioplasty
as a risk factor for restenosis., Heart 2000; 84:837.
HEMOGLOBIN LEVEL AS A CARDIOVASCULAR RISK FACTOR
IN NAFLD
Peltec Angela doctor n tiine medicale,
Internal Medicine, Clinic of Gastroenterology and Hepatology Nb 4, University of Medicine
NicolaeTestemianu, Chishinev Republic of Moldova
apeltec@yahoo.com, tel mob 79435493
Abstract
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is currently the most common form of chronic liver disease. Identication
of novel risk factors for NAFLD has practical implications for the selection of cases for histologic assessment of disease
severity and progression in the presence of abnormal liver enzymes, as well as the opening of new treatment avenues.
Hemoglobin concentrations were the chief predictor of both NASH and severe brosis in NAFLD, but in other contest
could affect the cardiovascular system through oxygen supply and blood viscosity. The relation Hemoglobine - NAFLD
Cardiovascular Disease may open a new perspective in management of NAFLD and could lead to the development of
novel therapeutic avenues in treatment of this chronic liver disorder.
Key words: nonalcoholic fatty liver disease, hemoglobin level, cardiovascular disease
Rezumat: Nivelul hemoglobinei ca factor de risc cardiovascular n boala catului gras nealcoolic
Boala catului gras nealcoolic (BFGNA) este n prezent cea mai comun form a bolii hepatice cronice. Identicarea
factorilor de risc pentru BFGNA are implicaii practice pentru selectarea cazurilor pentru evaluarea histologic de severi-
tate a bolii i progresie n prezena sindromului de citoliz, precum i deschiderea unor ci noi de tratament. Concentraia
hemoglobinei a fost predictor principal att a steatohepatitei, ct i brozei severe n BFGNA, dar n alt context ar putea
afecta sistemul cardiovascular, prin asigurarea cu oxigen i vscozitatea sanguin. Relaia Hemoglobina - BFGNA Pa-
tologia Cardiovascular poate deschide o nou perspectiv n managementul BFGNA i ar putea direciona dezvoltarea
unor ci noi terapeutice n tratamentul acestei afeciuni hepatice cronice.
Cuvinte-cheie: boala catului gras nealcoolic, nivelul hemoglobinei, boli cardiovasculare
e: - -
o
o ()
.

, . ,
, -
. -
- -
.
: , , -

Introduction
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is cur-
rently the most common form of chronic liver disea-
se. The worldwide prevalence of NAFLD, based on
imaging studies, is increasing rapidly and now inclu-
des 1431% of the general population [1]. NAFLD is
characterized by diffuse accumulation of triglycerides
in hepatocytes after excluding excessive alcohol inta-
Buletinul AM 124
ke and other causes of liver disease. NAFLD has long
been regarded as a benign manifestation with scarce
or no clinical signicance. However, NAFLD has cli-
nical implications because of its potential to progress
to advanced cirrhosis.
Recognition of the importance of nonalcoholic
fatty liver disease and its strong association with the
metabolic syndrome (MS) [2] has stimulated interest
in its putative role in the development and progressi-
on of cardiovascular disease [3].
Accumulating evidence suggests that cardiovas-
cular disease dictates the outcome in patients with
nonalcoholic fatty liver disease more frequently and
to a greater extent than does the progression of liver
disease [3].
Metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver
disease together form a typical dyad of diseases lin-
ked to dysregulated metabolism that are endemic in
the industrialized countries, with a similar prevalence
in other populations in rough proportion to their de-
gree of Westernization [4]. Recent epidemiologic data
showing that not all subjects with MS will invariably
develop NAFLD and not all subjects with NAFLD
have a diagnosis of MS [5].
Therefore, additional factors beyond MS and in-
sulin resistance may also play a key role in the de-
velopment of NAFLD. Indeed, the identication of
novel risk factors for NAFLD in subjects without a
diagnosis of MS has practical implications for the se-
lection of cases for histologic assessment of disease
severity and progression in the presence of abnormal
liver enzymes, as well as the opening of new treat-
ment avenues.
Hemoglobin concentrations were the chief pre-
dictor of both NASH and severe brosis in NAFLD
patients without a diagnosis of MS. These ndings
are in accordance with a recent proteomic study that
showed that free hemoglobin subunits correlated po-
sitively with the severity of liver lesions in NAFLD
[6]. However, the detail relationship between serum
hemoglobin concentrations and NAFLD has not been
clearly claried.
This review will summarize the role of CVD risk
factors in the pathophysiology of NAFLD and will
discuss the potential clinical value of hemoglobin be-
yond the risk factor of CVD in case of NAFLD.
Role of cvd risk factors in the pathophysiology
of NAFLD
Many metabolic, hemodynamic, hormonal, pro-
thrombotic and pro-inammatory CVD risk factors,
often clustering in the broader spectrum of the me-
thabolic syndrome, play a major role in the complex
pathophysiology of NAFLD.
From a pathophysiological perspective, there are
two key questions that should be addressed. First, is
nonalcoholic fatty liver disease associated with car-
diovascular disease as a consequence of the shared
risk factors, or does nonalcoholic fatty liver disease
contribute to cardiovascular disease independently of
these factors? Second, is the risk of cardiovascular di-
sease also increased in patients with simple steatosis,
or is the necroinammatory milieu of nonalcoholic
steatohepatitis a necessary proatherogenic stimulus?
The close correlations among nonalcoholic fatty
liver disease, abdominal obesity, and insulin resis-
tance make it extremely difcult to distinguish the
precise causal relationships underlying the increased
risk of cardiovascular disease among patients with
nonalcoholic fatty liver disease. Insulin resistance is
a pathogenic factor in the development and progres-
sion of nonalcoholic fatty liver disease [17] and also
plays a major role in the development of the meta-
bolic syndrome and cardiovascular disease. NAFLD
may also contribute to cardiovascular risk through
abnormal lipoprotein metabolism, especially during
the postprandial phase [8].
As compared with control subjects who do not
have steatosis, patients with NAFLD have impaired
ow-mediated vasodilatation [9] and increased ca-
rotid-artery intimal medial thickness [10] two re-
liable markers of subclinical atherosclerosis that
are independent of obesity and other established risk
factors. In addition, the histologic severity of nonal-
coholic steatohepatitis was associated with the degree
of carotid-artery intimal medial thickness, indepen-
dently of classic cardiovascular risk factors, insulin
resistance, and metabolic syndrome components
[11].
Many large population-based studies [12-16],
that used elevated serum liver enzyme (ALAT, ASAT,
GTP) levels as surrogate markers of NAFLD have
shown that this pathological condition is associated
with an increased risk of cardiovascular disease inde-
pendently of alcohol consumption and several esta-
blished cardiovascular risk factors. Ample evidence
indicates that nonalcoholic fatty liver disease, espe-
cially in its necroinammatory form nonalcoholic
steatohepatitis (NASH), can exacerbate both hepa-
tic and systemic insulin resistance and promote the
development of atherogenic dyslipidemia [7]. The
atherogenic role of hepatic necroinammation, which
is a feature of NASH, is supported by the observati-
on that cardiovascular risk is greater among patients
with NASH than among those with simple steatosis
[18] and by the observation that the risk of incident
cardiovascular events is strongly associated with ele-
vated serum liver enzyme levels a marker of hepa-
tic necroinammation.
125 tiine Medicale
NAFLD, especially its necroinammatory vari-
ant NASH, not only is a marker of cardiovascular
disease but also may be involved in its pathogenesis.
This process may occur through the systemic release
of proatherogenic mediators from the steatotic and
inamed liver or through the contribution of nonalco-
holic fatty liver disease itself to insulin resistance and
atherogenic dyslipidemia, which are important risk
factors for cardiovascular disease.
Level of Hemoglobin and NAFLD
There is evidence supporting the view that hemo-
globin may serve as a marker for injuries and diseases
associated with glycemia, oxidative stress, hyperten-
sion, insulin resistance, obesity, and diabetes [19, 20].
In addition, at least four independent recent studies
identied increased hemoglobin as an independent
risk factor for NAFLD, NASH, and liver brosis [21-
24]. Yilmaz Y et al. [21] in multicenter study have
clearly shown that the independent predictive value
of hemoglobin for NAFLD is chiey conned in in-
dividuals without Metabolic Syndrome. The exact
mechanisms whereby increased hemoglobin might
lead to a higher risk of NAFLD are unknown, but the
main hypothesis is that increased hemoglobin con-
centrations lead to increased blood viscosity, thereby
raising peripheral resistance and reducing blood ow
and perfusion to the liver. The possible mechanisms
leading to increased hemoglobin levels in biopsy-pro-
ven NAFLD patients with more severe liver disease
might be a consequence of hepatic hypoxia resulting
in a stimulation of erythropoietin production.In turn,
a reduced hepatic perfusion has been suggested to
accelerate brosis [25]. Furthermore, a high level of
accumulated iron itself can increase liver damage by
oxidative stress and lipid peroxidation [26].
Hemoglobin, Cardiovascular Risk and
NAFLD
Hemorheologic determinants, including whole
blood viscosity, brinogen, and hematocrit, may be
risk factors for ischemic or coronary heart disease.
Hemoglobin concentration could affect the cardio-
vascular system through oxygen supply and blood
viscosity. Studies, that have been conducted to assess
the association between hemoglobin or hematocrit
level and CVD, have shown that high hemoglobin
levels are independent risk factors of CVD in the ge-
neral population as well as in patients with type 2 di-
abetes [27]. However, it has not yet been determined
whether a high hemoglobin level itself has any effect
on CVD in patients with NAFLD and if active cor-
rection of minor hemoglobin variations can prevent
future cardiovascular events in this case. The relation
Hemoglobine - NAFLD - CVD may open a new per-
spective in management of NAFLD and could lead
to the development of novel therapeutic avenues in
treatment of this chronic liver disorder.
Bibliography
Preiss D., Sattar N. 1. Non-alcoholic fatty liver
disease: an overview of prevalence, diagnosis, patho-
genesis and treatment considerations. Clin Sci (Lond)
2008;115:14150.
de Alwis NMW, Day C.P. Non-alcoholic fatty li- 2.
ver disease: the mist gradually clears. J Hepatol 2008;48:
Suppl 1:S104-S112.
Targher G., Marra F., Marchesini G. 3. Increased
risk of cardiovascular disease in nonalcoholic fatty liver
disease: causal effect or epiphenomenon? Diabetologia
2008;51:1947-53.
Moore J.B. 4. Non-alcoholic fatty liver disease: the
hepatic consequence of obesity and the metabolic syndro-
me. Proc Nutr Soc 2010;69(2):211220
Vanni E., Bugianesi E., Kotronen A., De Minicis 5.
S., Yki-Jrvinen H., Svegliati-Baroni G. From the meta-
bolic syndrome to NAFLD or vice versa? Dig Liver Dis
2010;42(5):320330
Liu W., Baker S.S., Baker R.D., Nowak N.J., Zhu 6.
L. (2011) Upregulation of Hemoglobin Expression by Oxi-
dative Stress in Hepatocytes and Its Implication in Nonal-
coholic Steatohepatitis. PLoS ONE 2011;6(9): e24363.
Targher G., Marra F., Marchesini G. 7. Increased
risk of cardiovascular disease in nonalcoholic fatty liver
disease: causal effect or epiphenomenon? Diabetologia
2008;51:1947-53.
Matikainen N., Mnttri S., Westerbacka J., et al. 8.
Postprandial lipemia associates with liver fat content. J
Clin Endocrinol Metab 2007;92:3052-9.
Villanova N., Moscatiello S., Ramilli S. et al. 9. En-
dothelial dysfunction and cardiovascular risk prole in no-
nalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;42:473-80.
Kim H.C., Kim D., Huh K.B. 10. Association between
nonalcoholic fatty liver disease and carotid intima-media
thickness according to the presence of metabolic syndro-
me. Atherosclerosis 2009;204:521-5.
Targher G., Bertolini L., Padovani R. et al. 11. Re-
lations between carotid artery wall thickness and liver
histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease.
Diabetes Care 2006;29:1325-30.
Schindhelm R.K., Dekker J.M., Nijpels G. et 12.
al. Alanine aminotransferase predicts coronary heart di-
sease events: a 10- year follow-up of the Hoorn Study.
Atherosclerosis 2007;191:391-6.
Goessling W., Massaro J.M., Vasan R.S., 13.
DAgostino R.B. Sr., Ellison R.C., Fox C.S. Aminotrans-
ferase levels and 20-year risk of metabolic syndrome,
diabetes, and cardiovascular disease. Gastroenterology
2008;135:1935-44.
Ruhl C.E., Everhart J.E. 14. Elevated serum alani-
ne aminotransferase and gammaglutamyltransferase and
mortality in the United States population. Gastroenterolo-
gy 2009;136:477-85.
Wannamethee S.G., Lennon L., Shaper A.G. 15. The
value of gamma-glutamyltransferase in cardiovascular
Buletinul AM 126
risk prediction in men without diagnosed cardiovascular
disease or diabetes. Atherosclerosis 2008; 201:168-75.
Fraser A., Harris R., Sattar N., Ebrahim S., Smith 16.
G.D., Lawlor D.A. Gamma-glutamyltransferase is associ-
ated with incident vascular events independently of alcohol
intake: analysis of the British Womens Heart and Health
Study and meta-analysis. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2007; 27:2729-35. [Erratum, Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2008;28(2):e14.
Kotronen A., Yki-Jrvinen H. 17. Fatty liver: a no-
vel component of the metabolic syndrome. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2008;28:27-38.
Raq N., Bai C., Fang Y. et al. 18. Longterm follow-
up of patients with nonalcoholic fatty liver. Clin Gastroen-
terol Hepatol 2009;7:234-8.
Watanabe J., Chou K.J., Liao J.C. et al. 19. Diffe-
rential association of hemoglobin with proinammatory
high density lipoproteins in atherogenic/hyperlipidemic
mice. A novel biomarker of atherosclerosis. J Biol Chem
2007;282(32):2369823707.
Alayash A.I, Patel R.P., Cashon R.E. 20. Redox re-
actions of hemoglobin and myoglobin: biological and
toxicological implications. Antioxid Redox Signal 2001;
3(2):313327.
Yilmaz Y., Senates E., Ayyildiz T. et al. 21. Charac-
terization of nonalcoholic fatty liver disease unrelated
to the metabolic syndrome. Eur J Clin Invest 2011;;
10.1111/j.1365-2362.2011.02597.
Trak-Smayra V., Dargere D., Noun R. et al. 22. Se-
rumproteomic proling of obese patients: correlation with
liver pathology and evolution after bariatric surgery. Gut
2009;58(6):825832.
Xu L., Xu C.F., Yu C.H., MiaoM, Li YM. 23. Haemo-
globin and non-alcoholic fatty liver disease: further eviden-
ce from a population-based study. Gut 2009;58(12):1706
1707.
Yu C., Xu C., Xu L. et al. 24. Serum proteomic ana-
lysis revealed diagnostic value of hemoglobin for nonalco-
holic fatty liver disease. J Hepatol 2012;56(1):241247.
Leung TM., Tipoe G.L., Liong E.C., Lau T.Y., 25.
Fung M.L., Nanji A.A. Endothelial nitric oxide synthase
is a critical factor in experimental liver brosis. Int J Exp
Pathol 2008; 89(4):241250.
Taher A.T., Musallam K.M., Inati A. 26. Iron over-
load: consequences, assessment, and monitoring. Hemo-
globin 2009; 33(Suppl 1): S46S57.
Tong P.C., Kong A.P., SoWY. et al. 27. Hematocrit,
independent of chronic kidney disease, predicts adverse
cardiovascular outcomes in Chinese patients with type 2
diabetes. Diabetes Care 2006;29 (11): 24392444.
REMODELAREA POSTINFARCTIC A VENTRICULULUI STNG:
ASPECTE PATOFIZIOLOGIE I DIAGNOSTICE
Grivenco Aliona cercettor tiinic,
Departamentul Insucien Cardiac Cronic, IMSP Institutul de Cardiologie
Email:grivencelena@mail.ru
Rezumat
Cardiopatia ischemic este cea mai frecvent cauz declanatoare a insucienei cardiace cronice (ICC). Remode-
larea cardiac precedeaz apariia manifestrilor clinice ale ICC, le nsoete, agraveaz disfuncia diastolic i sistolic
ventricular i este un factor de risc a aritmiilor i a morii subite cardiace. Identicarea pacienilor cu risc nalt de dezvo-
latare a dilatrii progresive a ventriculului stng i a disfunciei ventriculare are o importan practic i prognostic mare,
deoarece tratamentul activ al acestor pacieni va scdea mortalitatea prin stoparea proceselor de remodelare cardiac.
Cuvinte-cheie: remodelarea postinfarctic, ventriculul stng, insuciena cardiac.
Summary: Left ventricular remodeling after myocardial infarction: pathophysiology and diagnostic
aspects.
Ischemic heart disease is the most common cause of chronic heart failure (CHF). Clinical manifestations of CHF are
preceded by cardiac remodeling, worse ventricular diastolic and systolic dysfunction and are a risk factor for arrhythmias
and sudden cardiac death. Identication of patients at high risk of development of progressive left ventricular dilatation
and dysfunction has a great practical and prognostic signicance, because active treatment of these patients will decrease
mortality by stopping cardiac remodeling process.
Key words: infarction remodeling, left ventricle, heart failure.
: : -
.
-
. -
,
127 tiine Medicale
. -
,
.
: , , .
ntroducere
Termenul remodelare a fost folosit pentru prima
dat n 1982 de ctre J.S Hockman i B.H Buclkley
[1]. n 1985 J.A.Pfeffer a fost primul cercettor care
a folosit acest cuvnt n sensul su actual, pentru a
caracteriza majorarea cavitii ventriculului stng
(VS) n modelele experimentale [2]. Ulterior, terme-
nul remodelare a fost folosit n unele articole despre
modicrile morfologice dup infarct miocardic acut
(IMA). n 1990 J.A Pfeffer i E.Braunwald au publi-
cat un articol despre remodelarea postinfarctic, n
care autorii au adus dovezi, c acest proces aduce la
disfuncia ventricular [3]. Actual, remodelarea car-
diac este denit ca un complex de modicri ge-
nomice, moleculare, celulare i interstiiale, care se
manifest clinic prin schimbri n dimensiuni, form
i funcia inimii n cadrul ICC [4].
Modicrile geometriei inimii se manifest prin
schimbarea formei eliptice normale n cea sferic
patologic i deseori apar naintea scderii fraci-
ei de ejecie (FE) i a manifestrilor clinice de ICC
[5,6,7].
Aspecte patoziologice
La nivel celular procesul de remodelare se mani-
fest prin perturbarea metabolismului energetic, alte-
rarea proprietilor contractile ale miocitelor, hipertro-
a lor, pierderea progresiv a miocitelor prin necroz,
apoptoz i autofagie, desensibilizare -adrenergic,
alterarea matricei extracelulare [4].
La nivel de organ modicrile reparative includ
dilataia, hipertroa i formarea cicatricii prin bro-
z. Subierea disproporional i alungirea segmente-
lor infarctizate a fost descris de ctre G.M Hutchins
i B.H Buclkley i numit prin termenul expansiunea
infarctului. Ea apare de obicei n infarctele de dimen-
siuni mari i se asociaz cu creterea mortalitii i
complicaiilor mecanice. Studiile experimentale au
artat, c progresia expansiunii infarctului este direct
proporional cu frecvena contraciior cardiace [8].
Din punct de vedere clinic remodelarea VS n ca-
drul IMA, este un proces dinamic, care are nceput
n faza acut, urmnd reorganizarea structural a pe-
retelui, subierea i lungirea miocitului, progresarea
dilatrii i ulterior hipertroei VS. La etapa iniial
hipertroa i dilatarea VS sunt compensatorii, ns
n stadiile avansate acest proces devine dezadaptiv i
necontrolat. Mecanismele care iniiaz trecerea de la
un proces compensator la o reacie de dezadaptare nu
sunt nc bine studiate. P. Gaudron si colegii si au
demonstrat, c dilatarea VS dup IM este un predic-
tor puternic al mortalitii i dezvoltrii ICC [7,9]. n
modelele experimentale de infarct s-a demonstrat, c
remodelarea VS se ncepe n primele ore dup declan-
area infarctului i progreseaz n timp [10]. Studii-
le experimentale au dovedit, c extinderea zonei de
infarct, dilatarea regional i subierea peretelui VS
se dezvolt ntr-o zi; totodat dimensiunile infarctului
sunt ntr-o relaie linear cu remodelarea ventricular
[3,11]. Evoluia remodelarii ventriculare este inu-
ieat de mrimea infarctului, localizarea, reperfuzia
adecvat, activarea sistemului neuro-hormonal. n
infarctul de dimensiuni mari remodelarea VS poate
induce dilatarea VS i scderea contractilitaii globa-
le n primele 6 luni [12]. ntr-un studiu imagistic s-a
demonstrat, c riscul de dezvoltare a remodelrii ven-
triculare crete de 2,8 ori la ecare majorare cu 10% a
dimensiunilor infarctului [13]. Procesul de remodela-
re este mai pronunat n IM anterior extins comparativ
cu IM de alte localizri [14].
Modicrile ziopatologice a remodelrii cardi-
ace, care decurg la nivel celular i de organ sunt pre-
zentate n gura 1.
Remodelarea postinfarctic poate divizat n 2
faze: faza precoce (pn la 72 ore de la debutul IM)
i faza tardiv. n faza precoce apar dereglri de ci-
netic parietal la nivelul segmentelor miocardice is-
chemizate: dissincronism de contracie, hipokinezie,
akinezie, diskinezie. n zonele neinfarctate poate ap-
rea hiperkinezia compensatorie ca rezultat al activ-
rii sistemului simpatoadrenal i mecanismului Frank
Starling [15]. Activarea sistemului simpatoadrenal
stimuleaz sinteza catecolaminelor, crete producerea
peptidei natriuretice, reduce volumul intravascular i
sporete rezistena vascular sistemic [16]. Crete-
rea concentraiei catecolaminelor poate contribui la
apariia necrozei miocitelor i n zonele neinfarctate.
n faza tardiv a remodelrii postinfarctice se pro-
duce hipertroa miocitelor cu creterea lor n volum
pn la 70%, formarea zonelor de cicatrice. Hipertro-
a este un rspuns adaptiv, care compenseaz majo-
rarea stresului parietal, micoreaz dilatarea progre-
siv a ventriculului stng, mbuntete funcia de
contractilitatea. Nivelul majorat de catecolamine n
aceast faz are un prognostic negativ i contribu-
ie la stimularea sistemului renin-angiotenzin-aldost-
eron, ce se manifest printr-un efect vasoconstrictor
pronunat, creterea produciei de vasopresin i al-
dosteron, inhibarea ulterioar a diurezei i reteniei
Buletinul AM 128
de sodiu [16,17]. Ca urmare, se dezvolt disfuncia
sistolic a VS, crete volumul i presiunea telediasto-
lic a VS, uneori apare insuciena mitral secundar,
progreseaza ICC.
La etapa iniial modicrile biochimice sunt
compensatorii, necesare pentru meninerea debitului
cardiac, dar cu timpul devin dezadaptive i contribu-
ie la dilatarea VS i apariia manifestrilor clinice de
ICC [18]. Ecacitatea proceselor compensatorii de-
pinde de perfuzia miocardului neinfarctizat. n cazul
cnd ea nu este adecvat, procesele compensatorii nu
pot meninute indelungat [19].
Rezultatele studiilor genetice, care au avut scop
estimarea impactului polimorsmului genetic asupra
proceselor de remodelare ale ventriculului stng dup
IM sunt contradictorii [20].
Remodelarea cardiac este un proces multifactori-
al, care se studiaz activ n continuare. n studiile ex-
perimentale i clinice din ultimii ani se atrage atenie
asupra factorilor, care pot ncetini sau reduce remode-
larea cardiac i ca urmare la mbuntirea funciei
cardiace [4]. Printre cei mai importani factorii, ce
inueneaz durata i severitatea remodelrii cardi-
ace sunt: statusul circulaiei coronariene, afectarea
microvascular, activarea neurohormonal, calitatea
miocardului (zone de akinezie, prezena miocardului
viabil), diabetul zaharat, terapia antiremodelare.
Cunoaterea acestor factori i a mecanismelor
patoziologice ale remodelrii a permis alegerea
abordrilor terapeutice (terapie antiremodelare), care
pot contribui la reversibilitatea remodelrii. Acestea
pot repartizate n urmtoarele grupuri: revascu-
larizarea miocardului (terapia trombolitic, angi-
oplastie coronarian percutan, by-passul aorto-co-
ronarian); tratamentul medicamentos u inhibitori
ai enzimei de conversie a angiotenzinei II (IECA II),
antagonitii receptorilor angiotenzinei II (ARA II),
-adrenoblocantele (-b), antagonitii aldosteronei
(AA); tratamentul nemedicamentos (reabilitarea
zic, resincronizarea electric cardiac).
Diagnostic neinvaziv
n prezent, este recunoscut faptul, c starea func-
ional a VS este predictorul cel mai important al su-
pravieuirii pe termen lung dup IMA. Metodele ne-
invazive care se aplic pentru vizualizarea geometriei
i funciei cordului sunt: ecocardiograa (bidimensi-
onal, tridimensional, Doppler), rezonana magneti-
c nuclear (RMN cardiac), scintigraa miocardic
de perfuzie (SMP), tomograa cu emisie pozitronic
(TEP), tomograe computerizat cu multidetector
(TCMD).
Ecocardiograa bidimensional este invesigaia
neinvaziv de alegere, uor disponibil, cu raportul
cost-ecient favorabil i care permite aprecierea
corect a anatomiei cordului. O evaluare complet
ecocardiograc presupune examinarea morfologi-
ei i funciei tuturor cavitilor cordului, a valvelor
i vaselor mari din mai multe seciuni [21]. n baza
dimensiunilor liniare ale cordului se calculeaz para-
metrii suplimentari, care caracterizeaza particularit-
ile remodelrii ventriculare [19].
Parametrii principali n baza crora se estimea-
z evoluia remodelrii ventriculare stngi, conform
ultimelor recomandri ale Societii Europene de
Cardiologie, sunt - volumul telesistolic (VTS), volu-
mul telediastolic (VTD), fracia de ejecie (FE), masa
miocardului [22]. La etapa de remodelare adaptiv
indicatorii funciei sistolice au o dinamic pozitiv
(creterea FE, micorarea VTS, VTD), iar etapa deza-
daptiv se caracterezeaz prin schimbri inverse.
Figura 1. Remodelarea cardiac la nivel celular i de organ
(Citat dup: H. Shih, B. Lee, R. J. Lee, and A. J. Boyle. The Aging Heart and Post-Infarction Left Ventricular Remodeling J. Am.
Coll. Cardiol., January 4, 2011; 57(1): 9 27).
La nivel celular La nivel de organ Manifestrile clinice





x Necroza
x Apoptoza
x Autofagia
x Reducerea
capacit ii
proliferative
cardiomiocitelor noi
x Fiboza miocardului

x DilatareaVS
x HipertrofieVS
x Expansiunea
IM
x Fibroza
x Cardiomiopatie
x Insuficiena
cardiac
x Moarteasubit
cardiac
capacitii
129 tiine Medicale
n practica clinic FE a VS este parametrul de
baz pentru determinarea gradului de remodelare
ventricular. ns, n studiile clinice s-a demonstrat,
c volumele VS i masa miocardului VS au o valoare
prognostic i mai important [23].
n studiul VALsartan In Acute myocardial iNfarc-
Tion (VALIANT) au fost denite 3 modele de remo-
delare a miocardului VS bazate pe msurarea indicelui
masei miocardului VS (IMMVS) i grosimei relative
a peretelui VS: remodelare concentric - IMMVS
normal, indicele grosimei relative VS (2H/D) majo-
rat (>0,42); hipertroe excentric - IMMVS crescut,
indicele grosimei relative VS (2H/D) normal (0,42);
hipertroe concentric - IMMVS crescut, indicele
grosimei relative VS (2H/D) majorat (>0,42). Deter-
minat prin metoda ecocardiograc, masa miocar-
dului VS, precum i modicrile geometrice ale VS
au o valoare prognostic important i sunt predictori
independeni de morbiditate, mortalitate i risc cres-
cut de infarct miocardic. Riscul de dezvoltare a eve-
nimetelor cardiovasculare majore este cel mai nalt n
hipertroa concentric a miocardului VS. Prezena
hipertroei concentrice n lipsa creterii masei mio-
cardului VS de asemenea se asociaz cu un risc cres-
cut de complicaii cardiovasculare ulterioare [24].
Ecocardiograa tridimensional (3D) permite o
evaluare mai corect i precis a volumului i masei
VS comparativ cu ecocardiograa bidimensional.
Studiile mici efectuate n ultimii ani au artat, c eva-
luarea volumului VS, FE, masei miocardului VS prin
metoda tridimensional a corelat direct cu rezonana
magnetic nuclear cardiac [25].
Standardul de aur n aprecierea volumului VS, di-
mensiunilor infarctului, aprecierea masei miocardu-
lui este rezonana magnetic nuclear cardiac [26],
iar unicul dezavantaj al acestei investigaii este costul
ei mare. Ecocardiograa de stres (cu dobutamin sau
efort zic dozat) este folosit, pentru a detecta dis-
funcia ventricular provocat de ischemie i pentru a
evalua viabilitatea miocardic n prezena hipokinezi-
ei sau akineziei marcate.
Un aspect important n prognosticul pacienilor
supui revascularizrii coronariene reprezint pre-
zena miocardului viabil i dimensiunile cavitii VS.
Evidenierea miocardului viabil are implicaii terape-
utice majore, deoarece n prezena miocardului viabil
revascularizarea coronarian aduce un beneciu ma-
xim [27]. Depistarea miocardului viabil poate efec-
tuat cu ajutorul ecocardiograei n repaus i stres
farmacologic cu dobutamin, scintigraei miocardice
de perfuzie, tomograei cu emisie de pozitroni, rezo-
nanei magnetice nucleare cardiace.
Conform Amercan Society of Ecocardiography
statutul funcional al miocardului poate evaluat
prin aprecierea gradului de anomalii ale cineticii (hi-
pokinezie, akinezie, diskinezie) n 17 segmente ale
pereilor VS. Se calculeaz un scor de cinetic pari-
etal, urmrindu-se zonele hiperkinetice (0 puncte),
normale (1 punct), hipokinetice (2 puncte), akinetice
(3 puncte), diskinetice (4 puncte) i aneurismale (5
puncte). Raportul ntre suma scorurilor ecrui seg-
ment i numrul de segmente examinate denete
indicele de contractilitatea miocardic. Valorile sco-
rului > 1,7 se coreleaz cu defecte de perfuzie pn
la 20% [27].
Rezultatele unui studiu mic, n care au fost inclui
79 de pacieni (dup revascularizare prin by-pass aor-
to-coronarian) cu diametrul diastolic al VS70 mm
au demonstrat, c la pacienii fr miocard viabil i
dimensiunile mai mari ale VS rata evenimentelor car-
diovasculare a fost mai mare n comparaie cu paci-
enii cu miocard viabil i dimensiunile mai mici ale
VS (67% vs 5%). Aceste rezultate sugereaz idee, c
asocierea acestor doi parametri (determinarea mio-
cardului viabil i a dimensiunilor VS) ar permite stra-
ticarea riscului cardiovascular pn la efectuarea
revascularizrii chirurgicale [28].
Fiecare dintre metodele aplicate pentru evaluarea
Tabelul 1
Dimensiunile liniare ale ventriculului stng i parametrii calculai n baza lor
Dimensiunile liniare VS Parametriii calculai n baza dimensiunilor liniari VS
1.Diametrul telesistolic (DTS)
2.Diametrul telediastolic (DTD)
3.Grosimea septului interventricular n
sistol i diastol
4.Grosimea peretelui posterior n sistol i diastol
5.Grosimea peretelui anterior n sistol i diastol
6. Grosimea peretelui lateral n sistol i diastol
7. Diametrul longitudinal n sistol i diastol
1.Volmul telediastolic (VTD)
2.Volumul telesistolic (VTS)
3.Masa miocardului (MMVS)
4.Indicele masei miocardului
(IMMVS=MMVS/ suprafaa corpului)
5.Fracia de ejectie (metoda Simpson)
6.Indexul grosimei relative a peretelui VS
(2H/D=(SIV+PPVS)/DTDVS)
7. Indexul sfericitii n sistol i diastol
(ISsist.=DTSVS/diametrul longitudinal VS n sistol,
ISdiast.=DTDVS/diametrul longitudinal VS n diastol)
8.Stresul miocardial n sistol i diastol
9.Indexul sistolic integral
Buletinul AM 130
remodelrii ventriculare are avantajele i dezavanta-
jele sale. Este important monitorizarea proceselor de
remodelare ventricular n dinamic prin utilizarea
aceleiai metode [19].
Identicarea pacienilor cu risc nalt pentru dez-
volatarea dilatrii progresive a ventriculului stng i
disfunciei ventriculare are o importan practic i
prognostic deosebit, deoarece tratamentul activ al
acestor pacieni va reduce morbiditatea mortalitatea
prin stoparea proceselor de remodelare cardiac [29].
Bibliograe
Hockman J.S., Bulkley B.H. 1. Expansion of acute
myocardial infarction: an experimental study. Circulation.
1982; 65: 1446-50.
Pfeffer J.M., Pfeffer M.A., Braunwald E. 2. Inuen-
ce of chronic captopril therapy on the infarcted left ventri-
cle of the rat. Circ Res. 1985; 57: 84-95.
Pfeffer M.A., Braunwald E. 3. Ventricular remode-
ling after myocardial infarction: experimental observations
and clinical implications. Circulation. 1990; 81: 1161-72.
Cohn J.N., Ferrari R., Sharpe N. 4. Cardiac remode-
ling-concepts and clinical implications: a consensus paper
from an international forum on cardiac remodeling. Behalf
of an International Forum on Cardiac Remodeling. J Am
Coll Cardiol 2000; 35:569.
Douglas P.S., Morrow R., Ioli A et.all. 5. Left ven-
tricular shape, afterload and survival in idiopathic dilated
cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 1989;13:311315.
Mitchell G.F., Lamas G.A., Vaughan D.E., Pfe- 6.
ffer M.A. Left ventricular remodeling in the year after rst
anterior myocardial infarction: a quantitative analysis of
contractile segment lengths and ventricular shape. J Am
Coll Cardiol. 1992;19:11361144.
Gaudron P., Eilles C., Kugler I., Ertl G. 7. Progres-
sive left ventricular dysfunction and remodeling after myo-
cardial infarction. Circulation. 1993;87:755763.
Progrese n cardiologie 2011 Societatea Romn 8.
de Cardiologie. Media Med Publicis 2011.
Gaudron P., Eilles C., Kugler I., Kai Hu et.all. 9.
Time course of cardiac structural, functional and elec-
trical changes in asymptomatic patients after myocardi-
al infarction:their inter-relation and prognostic impact
FREE. J Am Coll Cardiol. 2001;38(1):33-40.doi:10.1016/
S0735-1097(01)01319-5.
Eaton L.W., Bulkley B.H. 10. Expansion of acute
myocardial infraction: its relationship to infarct morpho-
logy in a canine model. Circ Res. 1981;49:8088.
Weisman H., Bush D.E., Mannisi J.A., Bulkley 11.
B.H. Global cardiac remodeling after acute myocardi-
al infarction: a study in the rat model. Am J Cardiol.
1985;5:13551362.
Anversa P., Olivetti G., Capasso JM. 12. Cellular ba-
sis of ventricular remodeling after myocardial infarction.
Am J Cardiol. 1991;68:7D16D.
13. Gunar K. Lund., Alexandr Stork., Kai Mueller-
leile et. all. Prediction of Left Ventricular Remodeling and
Analysis of Infarct Resorption in Patients with Reperfused
Myocardial Infarcts by Using Contrast-enhanced MR Ima-
ging. October 2007 Radiology, 245,95-102.
Savoye C., Equine O., Tricot O., et al., for the 14.
REmodelage VEntriculaire study group. Left ventricu-
lar remodeling after an anterior wall acute myocardi-
al infarction in modern clinical practice. Am J Cardiol.
2006;98:11441149.
Carmen Ginghin. 15. Mic tractat de cardiologie.
Bucureti 2010. Pag. 288-289.
Martin G. St., John Sutton., Norman Sharpe. 16. Left
Ventricular Remodeling After Myocardial Infarction. Pa-
thophysiology and Therapy. Circulation. 2000;101:2981-
2988 doi: 10.1161/01.CIR.101.25.298.
Vantrimpont P., Rouleau J., Ciampi A. 17. et al. Two-
year time course and signicance of neurohumoral activa-
tion in the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE)
Study. Eur. Heart J. 1998. Vol. 19. P. 15521563.
H. Shih., B. Lee., R. J. Lee., and A. J. Boyle. 18. The
Aging Heart and Post-Infarction Left Ventricular Remode-
ling. J. Am. Coll. Cardiol., January 4, 2011;57(1):927.
19. .., ..., .. .
:
. ,
11, 2008.
Tabelul 2
Comparaiile ntre diferite metode neinvazive n aprecierea parametriilor principali ai remodelrii
ventriculare [22]
ECOCG RMN cardiac
SMP(scintigraa
miocardic de
perfuzie)
TEP
(tomograe
cu emisie
pozitronic)
TCMD (tomograe
computerizat cu
multidetector)
VS VTS ++ +++ ++ ++ ++
VTD ++ +++ ++ ++ ++
FE ++ +++ ++ ++ ++
Masa
m-lui
++ +++ - - ++
Disfuncie
diastolic VS
+++ + - - -
Dissincronism ++ + + - -
Nota: VTS-volumul telesistolic; VTD-volumul telediastolic.
131 tiine Medicale
Florence Pinet. 20. Identifying patients at risk of pro-
gressive left ventricular dysfunction. Chronic ischemic
heart disease, Number 42, 2009.
Recomandrile Asociaiei Europene de Ecocardi- 21.
ograe privind standardizarea efecturii, stocrii digitale
i raportrii ecocardiilor. Revista Romn de Cardiolo-
gie, Vol.XXIV. Nr.4, 2009.
ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of 22.
acute and chronic heart failure 2012. European Heart Jour-
nal (2012) 33, 17871847 doi:10.1093/eurheartj/ehs104.
Marvin A.Konstam., Daniel G.Kramer., Ayan 23.
R.Patel. et al. Left Ventricular Remodeling in Heart Failu-
re. Current Concepts in Clinical Signicance and Assess-
ment. JACC Journals. Volume 4, Issue 1, Ianuary 2011.
Verma A., Meris A., Scali H. et al. 24. Prognostic im-
plications of left ventricular mass and geometry following
myocardial infarction: the VALIANT (VALsartan In Acute
myocardial iNfarcTion) Echocardiographic Study. J Am
Coll Cardiol Img 1 2008 582-591.
Sugeng L., Mor-Avi V., Weinert L. et al. 25. Quan-
titative assessment of left ventricular size and function:
side-by-side comparison of real-time three-dimensional
echocardiography and computed tomography with magne-
tic resonance reference. Circulation 114 2006,654-661.
Matthias Nahrendorf, Frank Wiemann, Karl-He- 26.
inz Hiller et.al. In Vivo Assesment of Cardiac Remodeling
After Myocardial Infarction in Rats by Cine-Magnetic Re-
sonance Imaging. Journal of Cardiovascular Magnetic Re-
sonance, 2(3), 17 1- 180 (2000).
I.Nanea, G.Gheorghe, A.Iliescu. 27. Evaluarea nein-
vaziv a viabilitii miocardice n cardiopatia ishemic-
Partea 1. Practica Medical, Vol. 4, Nr. 4(16).2009.
Jeroen J. Bax., Arend F.L. Schinkel., Eric Boer- 28.
sma., et.al. Extensive Left Ventricular Remodeling Does
Not Allow Viable Myocardium to Improve in Left Ventri-
cular Ejection Fraction After Revascularization and Is
Associated With Worse Long-Term Prognosis. Circulation.
2004;110:II-18II-22.
, . . 29.
:

. 2001 2.-.57-60.
SINDROMUL METABOLIC LA COPII
Cojocari Svetlana cercettor tiinic, doctorand,
IMSP Institutul de Cardiologie, Laboratorul de Cardiologie Pediatric
Tel. 069365692, domiciliu 022568671, serviciu 022208881, 022256127
e-mail: svetlanacojocari@rambler.ru
Rezumat
Epidemia de obezitate din copilrie la nivel mondial n ultimele decenii este responsabil pentru apariia la copil
a patologiilor adultului, cum ar sindromul metabolic (SM), fapt ce prezint att interes clinic ct i abordri tiinice,
deoarece aprut la o vrst fraged va avea cu siguran repercusiuni n viaa adult. Astfel, promptitudinea identicrii
precoce a componentelor acestuia i a complicaiilor sale majore ar permite ca msurile prolactice, care au ca scop
reducerea morbiditii i mortalitii prin patologii cardiovasculare, s e ct mai eciente i ct mai intite.
Totodat, exist numeroase controverse legate de denirea sindromului metabolic, de valorile de referin, care ar
avea relevan n evoluia ulterioar, iar modicrile ziopatologice i componentele sindromului metabolic la copil sunt
inuenate i de cretere, pubertate, nu numai de sex i etnie ca la adult.
Acest articol sintetizeaz datelele din literatura de specialitate privind criteriile de diagnostic a sindromului meta-
bolic, prevalena acestuia n populaia pediatric, precum i fundamenteaz rolul patogenetic principal al rezistenei la
insulin i al obezitii abdominale n sindromul metabolic la copil.
Cuvinte-cheie: sindrom metabolic, obezitate abdominal, insulinorezisten, adipokine.
Summary: Metabolic syndrome at children
Epidemic of obesity since childhood at the world level in the last decades is responsible for appearing of adult
pathologies at children, such as metabolic syndrome, the fact that presents not only clinical interest but scientic approach
because appeared at such an early age it will certainly have repercussions in adulthood. Thus, promptitude of early
identication of its components and the main complications would permit preventive measures, having the aim of reducing
morbidity and mortality because of cardiovascular pathologies, to be the most efcient and targeted.
Simultaneously, there exist numerous disputes about the denition of the metabolic syndrome, about the reference
values that will have relevance in subsequent developments. Both pathophysiological changes and metabolic syndrome
components are also inuenced by growth, puberty in comparison with adults where only sex and ethnicity are taken into
consideration.
This article summarizes data from the specialized literature on criteria of diagnosis of metabolic syndrome and its
Buletinul AM 132
prevalence among the pediatric population as well as substantiates the primary pathogenetic role in resistance to insulin
and in abdominal obesity in metabolic syndrome at children.
Key words: metabolic syndrome, abdominal obesity, insulin resistance, adipokines.
:
-
, , -
, ,
.
, -
, - .
,
, ,
.
, -
-
.
: , , , -
.
Scurt istoric
Primul, care a atenionat asupra unui ansamblu de
factori de risc cardiovasculari a fost Kylin n urm
cu mai mult de 80 de ani. Ulterior, denumirea sin-
dromului metabolic s-a modicat n timp, acestuia
atribuindui-se diverse denumiri: sindrom x metabo-
lic, sindrom metabolic cardiovascular, sindrom plu-
rimetabolic, dismetabolic, cardiometabolic, cvartet
mortal, sindromul insulinorezistenei i sindromul
excesului de catecolamine [1].
Deniia sindromului metabolic
Organizaia Mondial a Sntii (OMS) a lansat
n anul 1998 prima deniie a SM la maturi, urmat
de deniia atribuit de ctre Grupul European pentru
Studiul Insulinorezistenei/Federaia Internaional
de Diabet (EGIR/IDF, 2006), IDF i AHA/NHLBI
(American Heart Association/National Heart, Lung
and Blood Institute, 2009), National Cholesterol
Education Panel III (NCEP ATP III), ultima deniie
adaptat i n cele mai multe studii pediatrice.
Pn n anul 2007, criteriile n studiile efectuate
pe populaia pediatric s-au bazat n mare parte pe
criteriile de denire a SM la adult, cu eventuale mo-
dicri. Iar n anul 2007 Federaia Internaional de
Diabet (IDF) propune deniia SM la copii [2]. Con-
form acestei deniii criteriul obligatoriu este consi-
Tabelul 1
Criterii de denire a sindromului metabolic la copil (IDF, 2007)
Vrsta (ani)
Obezitate
(circumferina
abdominal)
Trigliceride HDL-colesterol
Valorile
tensiunii
arteriale
Glicemia
sau
DZ tip 2
diagnosticat
6-10 ani percentila 90 Copiii cu antecedente heredo-colaterale de sindrom metabolic, DZ tip 2,
dislipidemie, boli cardiovasculare, hipertensiune i/sau obezitate necesit
urmrire dinamic
10-16 ani percentila 90 150 mg/dl
1,7 mmol/l
<40 mg/dl
<1,03 mmol/l
TAS 130
mmHg,
TAD 80
mmHg
100 mg/dl
5,6 mmol/l,
dac 100 mg/dl se
recomand TTGO
> 16 ani Obezitatea central (denit ca circumferina taliei 94 cm pentru biei i 80 cm pentru fetiele
europene) n asociere cu doi din urmtorii patru factori:
trigliceride majorate: 1.7mmol / l
reducerea HDL-colesterolului: <1.03mmol / l (<40 mg / dl) la biei i <1.29 mmol / l (<50 mg / dl)
la fetie, sau tratament specic pentru aceste dereglri ale lipidelor
creterea tensiunii arteriale: TA sistolic 130 sau TA diastolic 85 mm Hg, sau tratamentul
hipertensiunii arteriale diagnosticat anterior
glicemia jeun alterat : glicemiei jeun 5,6 mmol / l ( 100 mg / dl), sau diabet zaharat tip 2
diagnosticat anterior.
133 tiine Medicale
derat prezena obezitii abdominale (apreciat prin
circumferina taliei percentila 90 pentru vrst, sex,
ras) i dou dintre urmtoarele: glicemie bazal
100 mg/dl (5,6 mmol/l) sau diagnostic anterior de
diabet zaharat tip 2; hipertrigliceridemie 150 mg/
dl; fraciunea HDL colesterol < 40 mg/dl; tensiunea
arterial sistolic 130 mmHg sau tensiunea arterial
diastolic 85 mmHg (tabelul 1) [3].
Epidemiologia sindromului metabolic la copii
n funcie de deniia utilizat, variaz i preva-
lena sindromului metabolic. Astfel, Goodman i coa-
utorii, aplicnd deniia sindromului metabolic dup
criteriile OMS, au identicat de 2 ori mai muli copii
cu SM dect utiliznd criteriile NCEP ATP III n ace-
eai populaie [3]. Un alt studiu, care a inclus copii cu
vrsta ntre 8-19 ani, a determinat prevalene diferite
n funcie de cele 4 deniii folosite i n funcie de
ras, astfel, procentul sindromului metabolic variind
ntre 13,2% i 26,4%, iar modicarea doar a unei va-
lori de referin, scderea valorii limit a glicemiei a
jeun, de la 110 mg/dl la 100 mg/dl, restul referine-
lor ind aceleai, a crescut cu 3% cota copiilor dia-
gnosticai cu sindrom metabolic. Totui, indiferent de
deniia utilizat, prevalena sindromului metabolic,
dup autori, a fost semnicativ mai mare la copiii
obezi (42,9%) vizavi de cei normoponderali (2,8%)
[4]. O alt cercetare, care a evaluat prezena SM la
850 de copii supraponderali i obezi cu vrsta variind
de la 1,9 la 18,1 ani de ambele sexe, utiliznd dou
deniii ale sindromului metabolic: NCEP ATP III
i IDF a constatat prevalena SM de 36,9% estimat
dup criteriile NCEP ATP III i de 55,1% ca urmare
a deniiei IDF, iar 28,0% dintre copii au demonstrat
SM folosind ambele deniii [5]. De asemenea, Druer
i coautori consider c deniia elaborat de IDF n
anul 2007 pare a o deniie mai sever, aprnd o
diferen n prevalena SM la copiii din Frana cu vr-
ste ntre 10-16 ani de 5,6%, comparativ cu prevalena
obinut folosind deniia NCEP ATP III adaptat la
copii [6]. Diferenele etnice, de asemenea, sunt consi-
derate un factor important n exprimarea sindromului
metabolic. De exemplu, Lee i coautori ntr-o cerce-
tare, care a inclus 22,952 de participani din Australia,
Japonia, Coreea i Samoa, au raportat o prevalen a
SM mai mic la japonezi, ind totodat cea mai mare
la locuitorii din Samoa [7]. Pollestad Kolsgaard i
coautorii, n studiul efectuat, au obinut o frecven a
SM mai mare n rndul copiilor din Orientul Mijlociu
i Asia de Sud (de origine pakistanez, tamil i tur-
c), vizavi de norvegieni [8].
Rolul obezitii abdominale n sindromul me-
tabolic la copii
Obezitatea (n special cea abdominal) se asoci-
az cu creterea riscului de apariie a bolilor cardio-
vasculare i este considerat un factor de risc cheie n
precipitarea apariiei diabetului zaharat tip 2. Adipo-
citele sunt mai mult dect un esut pasiv de stocare a
excesului de energie sub form de grsime, prezen-
tndu-se n ultimul timp ca celule endocrine cu funcii
secretorii complexe, constituind sursa unor substane
cu proprieti vasoactive [9]. Astfel, n condiiile de
hipertroere i hiperplazie a esutului adipos, aa cum
se constat la persoanele obeze i la cele cu sindrom
metabolic, aceast sintez este dezechilibrat, predo-
minnd moleculele cu efecte proinamatorii i proco-
agulante, care favorizeaz rezistena la insulin [10].
Printre cele mai studiate adipocitokine, care au un rol
important n SM se numr leptina i adiponectina.
Aceste adipocitokine joac roluri opuse n progresia
disfunciei endoteliale: leptina promoveaz atero-
geneza, n timp ce adiponectina are efect protectiv.
La persoanele obeze exist o tendin spre scderea
adiponectinei plasmatice i creterea concentraiei
de leptin. Sintetizat de ctre esutul adipos, adipo-
nectina acioneaz prin legarea de receptori specici,
localizai peponderent n muchi, cat i endoteliu.
Pn n prezent s-au identicat mai multe subtipuri de
receptori adiponectinici, dintre care, mai bine studiai
sunt receptorii adiponectinici 1 i 2, numii AdipoR1
i respectiv AdipoR2. Astfel, stimularea AdipoR1 la
nivel muscular determin creterea transportului in-
tracelular de glucoz i intensicarea oxidrii acizilor
grai, n timp ce stimularea AdipoR2 la nivelul hepa-
tocitelor diminueaz gluconeogeneza hepatic [11].
La nivelul celulelor endoteliale, adiponectina acio-
neaz printr-o serie de receptori mai puin cunoscui,
conducnd la stimularea sintezei de oxid nitric (NO)
i la scderea nivelelor tisulare de NF-k. Totodat,
diminuarea nivelelor de NF-k n endoteliul vascular
contribuie la scderea concentraiilor de interleukin
6, a statusului proinamator i la diminuarea cantitii
de LDL oxidat. Aceste efecte explicnd rolul protec-
tor al adiponectinei [12,13].
La pacienii care prezint SM scderea sintezei
adiponectinei de ctre adipocite este nsoit de o
cretere a leptinei plasmatice. Astfel, descoperit n
anul 1994, leptina a fost iniial recunoscut pentru
efectul su de inducere a senzaiei de saietate dup
mese. Totui, la obezi acest mecanism este defectuos
n ciuda concentraiilor majorate ale leptinei serice
[14,15]. La nivelul celulelor endoteliale, leptina indu-
ce scderea sintezei de NO crescnd expresia sintazei
NO, diminund concomitent substratul acesteia- L-ar-
ginina. Un alt efect important al leptinei este creterea
nivelului local de radicali liberi i alterarea raportului
NO/peroxinitrit, favoriznd astfel inamaia local i
conducnd n timp la aterogenez, promovnd proli-
ferarea muchiului neted vascular i scderea disten-
Buletinul AM 134
sibilitii vasculare [14,15]. Rezultatele unui studiu
efectuat pe un lot de 79 copii obezi, cu vrsta de 10-18
ani i 35 de copii sntoi (grupul de control) a consta-
tat la fetele obeze, care prezentau insulinorezisten o
concentraie majorat a leptinei serice n comparaie
cu fetele obeze fr insulinorezisten (p <0,05) i o
concentraie mai mic de adiponectin a fost prezent
la pacienii cu insulinorezisten i sindrom metabolic
(p <0,05). Prin urmare, n acest studiu s-a observat
o relaie legat de sex ntre leptina plasmatic i in-
sulinorezisten, iar hipoadiponectinemia a corelat cu
tulburrile metabolice, independent de indicele masei
corporale [16].
Rolul insulinorezistenei n sindromul meta-
bolic
Un factor-cheie n patogeneza sindromului meta-
bolic constituie rezistena la insulin [17]. La copii
nu exist valori de referin ale insulinemiei n funcie
de vrst, sex, ras i statusul pubertar. Totodat, s-au
propus, de ctre unii autori, ca valori de referin: nor-
mal <15 U/ml, borderline 15-20 U/ml, crescut >20
U/ml [18]. Exist i variaii ale insulinorezistenei
cu vrsta. Astfel, o insulinorezisten tranzitorie este
prezent n perioada pubertii, cretere la debutul
pubertii, atinge maximul la mijlocul ei i revine la
valorile prepubertale dup instalarea ei. Se consider
c nivele crescute de hormoni de cretere, hormonii
sexuali i factorul de cretere insulin-like determin
aceste variaii ziologice ale insulinorezistenei [19].
Prin urmare, un studiu care a inclus 208 copii i ado-
lesceni obezi (141 fete, 127 biei) cu vrste cuprinse
ntre 5 i 18 ani a constatat o rat de rezisten la in-
sulin n perioada de prepubertate de 37% la biei i
de 27,8% la fete, n timp ce n perioada de pubertate,
aceast rat a constituit 61,7% la biei i 66,7% la
fete, iar indicele HOMA-IR n perioada de prepuber-
tate a fost 2.67 la biei i 2.22 la fete, vizavi de peri-
oada de pubertate - 5.22 la biei i 3,82 la fete [20].
Rezistena la insulin constituie mediatorul sin-
dromului metabolic, deoarece glucoza nu mai poate
metabolizat i se acumuleaz n muschi, esutul
adipos, cat, consecina o reprezint apariia bolilor
cardiovasculare, a diabetului zaharat i catului stea-
tozic. Mecanismele prin intermediul crora rezistena
la insulin i / sau hiperinsulinemia poate crete ten-
siunea arterial includ: efectul antinatriuretic al insu-
linei, creterea activitii sistemului nervos simpatic,
creterea rspunsurilor la vasoconstrictoarele endoge-
ne, modicarea transportului transmembranar al cati-
onilor, afectarea vasodilataiei endotelial-dependent
i stimularea de ctre insulin a proliferrii muscula-
turii netede vasculare [21]. Acest fapt, se datoreaz
faptului c nu toate esuturile din organism sunt la fel
de rezistente la aciunile insulinei n starea de rezis-
ten la insulin [22]. Rinichii, rmn s e sensibili
la insulin, pstrnd astfel capacitatea insulinei de a
spori reabsorbia renal de sodiu. Acest fapt expli-
c sensibilitatea sporit la sare i ca rezultat retenia
de sare i ap la persoanele cu rezisten la insulin
i / sau hiperinsulinemie [23]. Sistemul nervos simpa-
tic, de asemenea, rmne a n mod normal sensibil
la insulin, favoriznd vasoconstricia i retenia de
sodiu, ca rspuns la hiperinsulinismul ce rezult din
rezistena la insulin [23].
Prin urmare, efectele rezistenei crescute la insu-
lin sunt multiple i includ pe lng cele expuse mai
sus sinteza hepatic crescut de lipoproteine cu densi-
tate mic, rezisten la aciunea insulinei a lipoprotein
lipazei n esuturile periferice, degradarea crescut a
HDL colesterolului, creterea activitii simpatice,
proliferarea celulelor musculare netede vasculare
[24].
Astfel, identicarea clinic a sindromului meta-
bolic se bazeaz pe evaluarea obezitii abdominale,
dislipidemiei, hipertensiunii arteriale i a intoleranei
la glucoz. Prin toi aceti factori sindromul meta-
bolic favorizeaz creterea riscului cardiovascular,
motiv pentru care trebuie depistat precoce, nc din
perioada copilriei.
Concluzie: de la prima descriere a SM o multitu-
dine de cercetri au fost efectuate n vederea nelege-
rii ziopatologiei, epidemiologiei, implicaiilor pro-
gnostice. n poda acestui fapt SM la copii rmne
un subiect de actualitate i maxim interes pentru me-
dicii cardiologi pediatri i cercettori, ind totodat o
problem de anvergur n ascensiune datorit preva-
lenei n cretere, complexitii asocierilor pe care le
presupune, dar i datorit bolilor ce apar ca urmare a
acestei patologii.
Bibliograe
1. Alberti K.G.M., Zimmet P.Z., Metabolic Syndro-
me: nomenclature, denition, and diagnosis. In: Krentz
AJ, Wong ND, editors. Metabolic Syndrome. New York
(USA): Informa Healthcare 2007; 2.
2. Zimmet P.Z., Alberti G., Kaufman F., Tajima N.,
Silink M., Arslanian S., The metabolic syndrome in chil-
dren and adolescents: the IDF consensus. Diabetes Voice,
2007; 52: 29-31.
3. Goodman E., Daniels S.R., Morisson J.A., Huang
B., Dolan L.M., Contrastic prevalence of and demographic
disparities in the World Health Organisation and National
Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III
denitions of metabolic syndrome among adolescents. J.
Pediatr., 2004;(145):445-451.
4. Golley R.K., Magarey A.M., Steinbeck K.S., Baur
L.A., Daniels L.A., Comparison of metabolic syndrome
prevance using six different denitions in overweight pre/
pubertal children enroled in a weight management study.
Int. J. Obes. (Lond), 2006; 30:853-860.
135 tiine Medicale
5. Bellone S., Prodam F., Ricotti R., Petri A., Agarla
V., Guidi C., Genoni & G Bona
.
G., Prevalence of metabo-
lic syndrome in 850 obese children from infancy to adoles-
cence.

Endocrine Abstracts, 2011; 26: 321.
6. Druet C., Ong K., Marchal C.L., Metabolic syn-
drome in children:comparasion on the International Dia-
detes Federation 2007 Consensus with an Adapted Natio-
nal Cholesterol Education Program denition in 300 over-
weight and obese french children. Horm. Res. Paediatr.,
2010; 73:181-186.
7. Lee C.M., Huxley R.R., Woodward M., Zimmet
P., Comparison of metabolic syndrome denitions in four
populations of the Asia-Pacic region. Metab. Synd. Relat.
Disord., 2008; 6(1): 37-46.
8. Pollestad-Kolsgaard M.L., Andersen L.F., Ton-
stad S., Brunborg C., Wangensteen T., Joner G., Ethnic
differences in metabolic syndrome among overweight and
obese children and adolescents: the Oslo Adiposity Inter-
vention Study. Acta Paediatrica, 2008; 97:1557-1563.
9. Vzquez-Vela M.E., Torres N., Tovar A.R., White
adipose tissue as endocrine organ and its role in obesity.
Arch. Med. Res., 2008; 39(8):715-728.
10. Trayhurn P., Wang B., Wood I.S., Hypoxia in adi-
pose tissue: a basis for the dysregulation of tissue function
in obesity? Br. J. Nutr., 2008; 100(2):227-235.
11. Soodini B.R., Adiponectin and leptin in relation
to insulin sensitivity. Metab. Syndr. Relat. Disord., 2004;
2(2):114-123.
12. Mitu F., Dima-Cozma C., Leon M., Jaba I., In-
ammation and the metabolic syndrome. Medicina Interna,
2009; 3:33-38.
13. Plant S., Shand B., Elder P., Scott R., Adiponectin
attenuates endothelial dysfunction induced by oxidised
low-density lipoproteins. Diab. Vasc. Dis. Res., 2008;
5(2):102-108.
14. Knudson J.D., Payne G.A., Borbouse L., Tune
J.D., Leptin and mechanisms of endothelial dysfunction
and cardiovascular disease. Curr. Hypertens. Rep., 2008;
10(6):434-439.
15. Korda M., Kubant R., Patton S., Leptin-induced
endothelial dysfunction in obesity. Am. J. Physiol. Heart
Circ Physiol., 2008; 295(4):1514-1521.
16. Chrzanowska J., Zubkiewicz-Kucharska A., No-
czyska A., Adipocytokines concentration and metabolic
parameters in obese children. Pediatr. Endocrinol. Diabe-
tes Metab., 2011; 17(3):145-51.
17. DAdamo E., Santoro N., Caprio S., Metabolic
syndrome in pediatrics: old concepts revised, new concepts
discussed. Pediatr. Clin. North. Am., 2011; 58(5):1241-55.
18. Williams C.L., Hayman L.L., Daniels S.R., Car-
diovascular health in childhood: a steatement for health
professionals from the Committee on Atherosclerosis,
Hypertension, and Obesity in Young (AHOY) of the Coun-
cil on Cardiovascular Disease in the Young, American
Heart Association. Circulation, 2002; 106:143-160.
19. Moran A., Jabobs D.R. Jr., Steinberger J., Asso-
ciation between the insulin resistance of puberty and in-
sulin-like growth factor-1/growth hormone axis. J. Clinic.
Endocrinol. Metab., 2002; 87:4817-4820.
20. Kurtolu S., Hatipolu N., Mazcolu M., Ken-
dirici M., Keskin M., Kondolot M., Insulin resistance in
obese children and adolescents: HOMA-IR cut-off levels
in the prepubertal and pubertal periods. Clin. Res. Pediatr.
Endocrinol., 2010; 2(3):100-6.
21. Kotchen T.A., Obesity-related hypertension: Epi-
demiology, pathophysiology, and clinical management.
Am. J. Hypertens., 2010; 23:11708.
22. Reaven G.M., Relationships among insulin re-
sistance, type 2 diabetes, essential hypertension, and car-
diovascular disease: Similarities and differences. J. Clin.
Hypertens. (Greenwich), 2011;13:23843.
23. Manu R., Essential hypertension in adolescents
and children: Recent advances in causative mechanisms.
Indian. J. Endocrinol. Metab., 2011; 15(Suppl4): 367373.
24. Daniels S.R., Arnett D.K., Eckel R.H., Gidding
S.S., Hayman L.L., Kumanyika S., Overweight in children
and adolescents: pathophysiology, consequences, preven-
tion, and treatment. Circulation., 2005; 111:19992012.
UNELE ASPECTE ALE STRESULUI OXIDATIV N HIPERTENSIUNE
ARTERIAL LA COPII
Bichir-Thoreac Lilia cercettor tiinic, doctorand,
IMSP Insitutul de Cardiologie, Laboratorul de Cardiologie Pediatric
Tel.mob. 079547196; tel serv. 0-22-208-881; e-mail: lilia110976@rambler.ru
Rezumat
Hipertensiunea arterial la copil, constituie o real i important problem de sntate public n realizarea creia
interacioneaz multiple mecanisme ziopatologice, producnd un spectru larg de efecte. De asemenea, este relevant
i edicarea rolului stresului oxidativ n dezvoltarea hipertensiunii arteriale la vrsta pediatric, care prin mai multe
mecanisme, inclisiv modicarea biodisponibilitii de oxid nitric inueneaz tonusul vascular.
Totodat, speciile reactive de oxigen produc un ir de enzime ca: NADPH oxidaz, xantin oxidaz, mieloperoxi-
daza, participante la realizarea stresului oxidativ n hipertensiunea arterial.
Buletinul AM 136
Articolul analizeaz unele aspecte ale mecanismelor stresului oxidativ i importana acestora n dezvoltarea
hipertensiunii arteriale, n baza literaturii de specialitate.
Cuvinte-cheie: stres oxidativ, specii reactive de oxigen, copii, hipertensiune arterial.
:

,
. , -
, -.
- , , ,
. , : NADPH ,
, .
, -
.
: , - , ,
.
Summary: Some aspects of the oxidative stress in the evolution of essential artherial hypertension at chil-
dren
Arterial hypertension with its complications presents an up- to- date and important problem of public health. In this
disease physiopathological mechanisms and multiple facors interact making wide range of effects on the target organs.
Reactive oxygen species(ROS) can modify vascular function directly or can cause changes in vascular tone by
different mechanisms incliding bioavailability changed by nitric oxide (NO),produce enzymes involved in growth of
vascular oxidative stress observed at arterial hypertension that include NADPH oxidase, xanthine oxidase, mitochondrial
respiratory chain.
In this article we will summarize our actual understanding of molecular mechanism in the evolution of arterial
hypertension withthe emphasis on oxidative stress.
Key words: oxidative stress, reactive oxygen species, children, artherial hypertension
Introducere
Hipertensiune arterial o maladie, dar i un fac-
tor de risc cardiovascular foarte rspndit, care inu-
eneaz semnicativ morbiditatea i mortalitatea prin
patologie cardiovascular i, devin o problem de
sntate tot mai frecvent i la contingentul tnr al
populaiei din cauza asocierii acesteia cu obezitatea,
dislipidemia, stilul de via sedentar i, obiceiurile
nutriionale.
Fiziopatologia hipertensiunii implic o interaci-
une complex de factori vasculari inclusiv stresul
oxidativ i disfuncie endotelial.
Este bine cunoscut faptul, c molecula care n-
treine viaa aerob - oxigenul nu este doar, esenial
pentru metabolismul energetic i pentru respiraie, ci
este, aproape n egal msur, implicat n etiopato-
genia a numeroaselor boli i stri degenerative. Dua-
litatea moleculei de oxigen rezult din faptul c viaa
fr oxigen nu poate exista, dar n acelai timp, oxige-
nul, n concentraii majorate sau n condiii speciale,
poate deveni toxic, declannd, n anumite condiii,
formarea unor specii reactive de oxigen (SRO). Nu-
meroase studii la aduli sugereaz rolul important al
speciilor reactive de oxigen n cascada evenimente-
lor care duc la dezvoltarea hipertensiunii arteriale i
aterosclerozei [1,2].
Stresul oxidativ este rezultatul dezechilibrului
dintre factorii pro-oxidani i sistemele antioxidante
protectoare n favoarea primei componente. El re-
prezint totalitatea deteriorrilor oxidative produse
de radicalii liberi la nivelul celulei sau al ntregului
organism [2,4]. Modicrile induse de radicalii li-
beri afecteaz biomoleculele cu durat de via lung,
precum colagenul, elastin, mucopolizaharidele, lipi-
dele din structura membranelor celulare, organitele
celulare (mitocondrii, lizozomi) i, componente ale
pereilor vaselor sanguine provocnd un ir de proce-
se ca: disfuncie endotelial, inamaie, hipertroe,
apoptoz, broza .a. [4,5,7].
Pentru minimalizarea efectelor negative ale SRO,
organismul este prevzut ca un sistem de aprare an-
tioxidant foarte ecient. Antioxidanii sunt molecu-
le stabile cu electroni n plus sau cu capacitatea de
a primi electroni suplimentari. Ei constituie sistemul
natural de aprare al organismului mpotriva efectelor
nocive ale radicalilor liberi, aprnd structurile celu-
lare i ADN-ul. Antioxidanii doneaz sau primesc
un electron suplimentar pentru a neutraliza radicalii
liberi i a pune capt efectului de cascad al oxidrii
[2,3].
Rolul sistemelor de enzime n procesul oxidativ,
n maladiile cardiovasculare este important, prin ur-
mare exist un interes special n surse de enzime,
care contribuie la producerea radicalilor liberi n pe-
137 tiine Medicale
retele vascular. Surse enzimatice de SRO n peretele
vascular care joac un rol funcional n hipertensiu-
ne arterial sunt: NADPH oxidaza, xantinoxidaza i
mieloperoxidaza [3,6,7,9].
Sistemul enzimatic prooxidant
Nicotinamida dinucleotid adenin-fosfat-oxida-
z ( NADPH) - a fost dovedit a o important surs
de specii de oxigen. S-a demonstrat c NADPH oxi-
daza joac un rol major ca cea mai important surs a
anionului de superoxid n celulele vasculare. n HTA
sunt caracteristice dou modicri importante: dis-
funcia endotelial i hipertroa celulelor musculare
netede vasculare [8,10]. O producere sporit de SRO
cauzeaz o pierdere a biodisponibilitii de NO, care
contribuie la alterarea funciei endoteliale provocnd
vasodilataie sczut.
Xantin oxidaza - aceast enzim exist n celu-
lele plasmatice i endoteliale. Radicalii de superoxid
pot produi numai prin oxidare de ctre xantin n
acid uric prin intermediul xantin oxidazei. Studiile
experimentale pe animalele cu hipercolesterolemie
au demonstrat c, ea este capabil s produc can-
titi crescute de radicali activi i conduce direct la
reducerea activitii de NO. S-a observat c, n vase-
le pacienilor hipercolesterolemici, vasodilataia este
mbuntit n prezena alopurinolului sau oxipuri-
nolului, un inhibitor al acestei enzime [9,11].
Mieloperoxidaza - aceasta este produs de fa-
gocite activate i folosete H
2
O
2
pentru producerea
de substane oxidative mai puternice. Aceast enzi-
m, prin NADPH, duce la producerea de HO Cl i
analogii acesteia [12 ]. Se consider c mieloperoxi-
daza induce modicri oxidative a lipoproteinelor
de densitate nalt i joas. Cele trei mecanisme prin
care mieloperoxidaza particip la modicrile oxida-
tive sunt: NO consum, oxidarea LDL colesterolului,
i reaciei cu L-arginin, pentru producerea inhibi-
torilor de NO sintetaz. Studiile imunohistochimice
au demonstrat prezena mieloperoxidazei i HO Cl
n leziunile aterosclerotice. Prin urmare, aceste dou
substane particip la modicarea de LDL colesterol
i aterogeneza [ 13,14].
Sistemul enzimatic antioxidant
Triada catalitic a superoxid dismutazei (SOD),
catalazei (CAT), i glutation peroxidazei (GPX) este
un sistem antioxidant pentru eliminarea anionilor de
superoxid. Superoxid dismutaza convertete anionii
de superoxid n H
2
O
2
, care n continuare este catali-
zat de GPX i CAT ntr-un produs inofensiv- H
2
O.
Este demonstrat faptul c, glutation peroxidaza este
n corelaie cu esutul adipos. Stresul oxidativ n obe-
zitate este asociat cu reducerea GPx serice [11].
In prezena unor concentraii crescute de oxigen
exist o accelerare a biosintezei superoxid dismutazei
(SOD), care particip direct i indirect la ndeprta-
rea excesului ionilor de superoxid, prin inhibarea oxi-
genului i astfel impiedic peroxidarea acizilor grai
liberi nesaturai. Concentraia intracelular a enzimei
a fost corelat cu rezistena la toxicitatea oxigenului,
la indivizii cu niveluri mici ale SOD existand o sus-
ceptibilitate crescut fa de efectele intoxicaiei cu
oxigen [1,2,3].
n detoxierea peroxinitriilor intervine i GPx,
chiar dac funcia principal a enzimei este reducerea
hidroperoxizilor. Reacia dintre peroxinitrii i GPx
produce inactivarea enzimei pentru c, peroxinitri-
tul reacioneaz chiar cu situsurile active ale enzimei.
Este demonstrat faptul c Glutation peroxidaza, este
semnicativ diminuat la pacienii cu HTA i obezi-
tate. Prin urmare, aceast enzim poate folosit ca
un marker nou al stresului oxidativ n hipertensiu-
nea arterial [4,6].
Figura 1. Sumarul mecanismelor oxidative, care contribuie la realizarea hipertensiunii arteriale [13]
Buletinul AM 138
Colesterolul este unul din componentele majore
ale membranelor plasmatice, reprezentnd 1/4-1/5 din
totalul lipidelor membranare, avnd o funcie deose-
bit n stabilizarea i reglarea uiditii membranelor.
Creterea proporiei de colesterol n membrane are
repercusiuni grave asupra transportului activ trans-
membranar, prin inhibarea sistemelor enzimatice co-
respunztoare. Translocarea colesterolului din mem-
bran n celul induce alterri n transportul ionilor,
care poate determina tulburri soldate cu moartea ce-
lulei. Hipercolesterolemia stimuleaz producerea de
radicali ai anionului superoxid (O 2 -) din celulele
musculare netede ale vaselor, un eveniment care duce
la oxidarea crescut de LDL colesterol [13,15].
Stresul oxidativ duce la oxidarea de LDL coles-
terol (ox-LDL), absorbia cruia de ctre macrofa-
ge este mai uor, comparativ cu lipoproteinele non-
oxidate.
n poda dovezilor suciente, care demonstreaz
implicarea stresului oxidativ n realizarea hipertensi-
unii arteriale, totodat la populaia pediatric aceste
procese sunt insucient studiate existnd un numr
redus de studii, care abordeaz aceast problem.
Astfel, un studiu, care a inclus 52 de copii ungari
cu vrsta medie de 14 ani, diagnosticai cu hiperten-
siune arterial esenial, a apreciat dezechilibrul pro/
antioxidant prin determinarea biodisponibilitii NO,
malondialdehidei, care este un produs al peroxidrii
lipidice crescute i nivelului de glutation reductaz,
demonstrnd o valoare crescut a concentraiei de
malondialdehid i o scdere semnicativ a gluta-
tion reductazei la copii hipertensivi, comparativ cu
grupul de control [16].
O alt cercetare realizat n Polonia pe un grup
de 76 de copii i adolesceni hipertensivi cu vrsta
medie 14,7 ani, a demonstrat o concentraie seric
sczut a GPX i GSH reductazei la copiii din lotul
de studiu, vis-a-vis cu lotul-martor [17].
Prin urmare nregistrarea n ultima decad a unei
tendine ascendente a prevalenei hipertensiunii arte-
riale la copii, apare necesitatea studierii echilibrului
ntre agenii oxidani i factorii antioxidani cu scopul
de a nelege mai bine mecanismul patogenic al stre-
sului oxidativ i disfunciei endoteliale, de a utiliza
aceste investigaii n scopul unui diagnostic ct mai
precoce a hipertensiunii arteriale, pentru a facilita in-
terveniile terapeutice imediate, cu minimum de afec-
tare a calitii vieii acestor copii.
Concluzie
Cercetrile efectuate la aduli demonstreaz con-
vingtor implicarea stresului oxidativ n realizarea
hipertensiunii arteriale. n poda dovezilor suciente
n literatura de specialitate a adultului, aceast pro-
blem rmne n contunuare puin elucidat la copii
i deschis n continuare cercetrilor avnd o valoare
deosebit n diagnosticul i evaluarea prognostic a
copiilor cu hipertensiune arterial.
Bibliograe
1. Rhian M., Touyz and Ana M Briones. Reacti-
ve oxygen species and vascular biology: implications in
human hypertension. Hypertension Research, 2011;34,
5-14.
2. Sugamura K., Keaney, J.F., Jr. Reactive oxygen
species in cardiovascular disease. Free Radic Biol Med.,
2011; 51: 978-992.
3. Ramon R., Hernan Prat W., Passalacqua J., Araya
J., Bachler P. Relationship between Oxidative Stress and
Essential Hypertension. Hypertens Res., 2007; 30: 12.
4. Hua C., Harrison D. Endothelial Dysfunction in
Cardiovascular Diseases: The Role of Oxidant Stress. Circ
Res., 2000;87:840-844.
5. Briones, A., Touyz R.Oxidative stress and hyper-
Figura 2. Sistemul enzimatic antioxidant de aprare [13]
139 tiine Medicale
tension: current concepts. Curr Hypertens Rep., 2010; 12:
135-142.
6. Rodrigo R., Prat H., Passalacqua W., Araya J.,
Guichard C., Bachler J.P. Relationship between oxidati-
ve stress and essential hypertension. Hypertension Res.,
2007; 30: 1159-1167.
7. Cachofeiro V., Miana M., Heras N., Martin-Fer-
nandez B., Ballesteros S., Balfagon G., Lahera V. Inam-
mation: A Link Between Hypertension and Atherosclerosis.
Current Hypertension Reviews, 2009; 5, 40-48.
8. Garrido A., Griendling K. NADPH oxidases and
angiotensin II receptor signaling. Mol Cell Endocrinol.,
2009; 302: 148-158.
9. Ceriello A. Possible Role of Oxidative Stress in
the Pathogenesis of Hypertension. Diabetes Care, 2008; 3
2: 181.
10. Datla S., Griendling K. Reactive oxygen species,
NADPH oxidases, and hypertension. Hypertension, 2010;
56: 325-33.
11. Schulz E., Gori T., Mnzel T. Oxidative stress and
endothelial dysfunction in hypertension . Hypertens Res.,
2011; 34(6):665-73.
12. La Rocca G., Di Stefano A., Eleuteri E., Anza-
lone R., Magno, F., Corrao S., Loria T., Martorana A., Di
Gangi C., Colombo M., Sansone F., Patane F., Farina F.,
Rinaldi M., Cappello F., Giannuzzi P., Zummo. Oxidative
stress induces myeloperoxidase expression in endocardial
endothelial cells from patients with chronic heart failure.
Basic Res Cardiol., 2009; 104: 307-320.
13. Angel Catala. Lipid Peroxidation. Edited, Hard
cover, Publisher: InTech, 2012; 536.
14. Cvetkovi T., Velikovi-Radovanovi R.,
Djordjevi V., Radenkovi S., Vlahovi P., Stefanovi
N. Evidences for oxidative stress in essential hypertension.
Central European Journal of Medicine, 2012; 5: 610-616.
15. Pduraru I., Pduraru O., Jerca L., Patracanu
S. Modications of oxidative stress parameters in relation-
ship with modications of lipidic prole in arterial hyper-
tension. Farmacia, 2008; 3: 261-266.
16. Tri S., Friedman A., Bereczki C., Papp F., Kovcs
J., Karg E., Nmeth I. Oxidative stress in juvenile essential
hypertension. Journal of Hypertension, 2003; 21(1):145-
152.
17. Sladowska J., Wierzbicka A., Litwin M., Antoni-
ewicz J., Niemirska A., Wawer Z., Socha P., Skorupa E.,
Grenda R. Oxidative stress and hypertensive arteriopathy
in children with primary hypertension preliminary results.
2006;63 3:107-10.
Buletinul AM 140
DIVERSE
ASPECTE STRUCTURALE I TOPOGRAFICE ALE ARTEREI LIENALE
Belic Olga dr. n medicin, conf. univ USMF ,,Nicolae Testemianu
tel. 022205210
Rezumat
Prin metoda de disecie macroscopic, s-a stabilit c artera lienal n 52,1% din cazuri era situat pe marginea supe-
rioar a pancreasului, mai sus de gland n 14,8% din cazuri. Posterior de marginea superioar a pancreasului vasul era
situat n 9,6% din cazuri, iar pe faa anterioar n 4,3% din cazuri. n parenchimul glandei artera era ancorat n 13,2%
din cazuri. Artera lienal era bifurcat n 91,8% din cazuri, trifurcat - n 5,8% din cazuri. Forma magistral de ramicare
a vasului era ntlnit n 1,6% din cazuri. Numai n 0,8% din cazuri artera era ramicat n cinci ramuri de ordinul I.
Cuvinte-cheie: artera lienal, modaliti de ramicare, traiectul i sediul ramicrilor a. lienalis.
Summary: Structural and topographical aspects of the lienal artery
Using the macroscopic method of dissection have been established that the lienal artery passes along the superior
margin of the pancreas in 52, 1% of cases, in 14, 8% of cases it passes above the pancreas. In 9, 6% of cases the artery
was located behind the posterior margin of the pancreas, and in 4, 3% of cases it was located on the anterior surface the
pancreatic body. In 19, 2 % of cases the artery was located within the parenchyma of the pancreas. The lienal artery was
bifurcated in 91, 8% of cases, and 5, 8% of cases it was branched into three branches. Magisterial variant of lienal artery
was established in 1, 6% of cases. Only in 0, 8% of cases the artery was ramied in 5 rst order branches.
Key words: lienal artery.
:
, 52,1%
, 14,8% .
9,6% , 4,3% .
19,2% . 91,8% ,
- 5,8% . 1,6% . 0,8%
5 I .
: , , , a. lienalis.
Introducere
Cunoaterea aspectelor structurale i topograce
ale vaselor sangvine ale splinei prezint interes, n
special n interveniile operatorii att urgente, ct i
planicate, pe organele imunocompetente, ndeosebi
la etapa actual cnd interveniile chirurgicale se prac-
tic tot mai larg cu pstrarea maxim a organelor lezate
prin traumatisme izolate sau asociate ale abdomenului.
Splenoraa deseori este considerat periculoas din ca-
uza riscului de sngerare din esuturile splinei suturate.
Acest pericol poate redus prin mbuntirea tehnicii
chirurgicale i prin cunoaterea detaliat a particulari-
tilor morfofuncionale i topograei aparatului loco-
regional al splinei i formaiunilor anatomice adiacente
lui, inclusiv a cilor colaterale de circulaie sangvin.
Scopul studiului
Actualele cercetri au drept scop elucidarea unor
particulariti de ramicare ale arterei lienale la om,
precum i a topograei ramurilor care i fac apariia
pn la zonele de destinaie ale lor.
Material i metode
Topograa i tipurile de ramicare ale arterei
splenice la nivelul hilului lienal au fost stabilite pe
blocuri de organe prin metoda de disecie macrosco-
pic n propus de V.P. Vorobiov i perfecionat de
B.Z. Perlin.
Pentru acumularea datelor a fost creat un ches-
tionar special. Analizei au fost supuse 94 de obiecte
cu descrierea indicatorilor de proporie, frecvene i
raport. Statistica descriptiv a permis prezentarea re-
zultatelor prin tabele i diagrame.
Rezultate i discuii
Aspectele structurale i topograce ale arterei li-
enale au fost studiate pe 94 piese anatomice prelevate
de la cadavre ale subiecilor aduli. Analiza datelor
obinute s-a efectuat innd cont de vrsta i sexul
persoanelor de la care a fost colectat material.
n aa mod s-a stabilit c principala surs de
vascularizaie a splinei este artera lienal ramur
a trunchiului celiac, de la care ea pornete printr-un
141 tiine Medicale
trunchi unic. Valorile parametrilor liniari ai arterei li-
enale variaz mult n funcie de perioada de vrst,
apartenena de sex, constituia corporal i variabili-
tatea individual a persoanelor de la care s-a prele-
vat materialul inclus n studiu. Astfel, diametrul seg-
mentului incipient al arterei lienale oscileaz ntre 4
i 11 mm; el se reduce pe msura apropierii de hilul
splenic. Lungimea medie a arterei lienale constituie
9 14 cm.
Rezultatele propriului studiu au demonstrat c n
45,7% din cazuri (43 de observaii) artera lienal avea
un traiect rectiliniar inclusiv la 26 (46,4 6,66%) de
brbai i la 17 (44,7 8,07%) femei. n 30 de cazuri
(32,0%) traiectul ei era puin sinuos. Varianta n cauz
predomina neesenial la brbai n raport cu sexul opus:
17 (30,4 6,15%) cazuri versus 13 (34,2 7,69%) ca-
zuri restectiv. n alte 21 (22,3%) de cazuri specicul
traiectului arterei lienale consta n aceea c ea prezenta
dou trei segmente n form de spiral, cu o distan
ntre ele de 2 4 cm. La brbai traiect n form de
spiral s-a nregistrat n 13 (23,2 5,64%) cazuri, iar la
femei n 8 (21,1 6,62%) cazuri (tabelele 1 i 2).
Aprecierea veridicitii prin testul neparametric
X
2
i n dependen de grade de libertate (gl), a fost
determinat pragul de semnicaie (p) pentru valorile
comparate (tab. 3).
Artera lienal, la originea sa de cele mai dese ori
72 (76,5%) de observaii, formeaz un unghi ascuit
fa de axul longitudinal al corpului pancreasului; n
restul cazurilor 22 (23,5%) unghiul respectiv se
apropie de 90.
Sediul topograc al arterei lienale, n raport cu
pancreasul, variaz mult. n majoritatea cazurilor ar-
tera lienal corespunde marginii superioare a pancre-
asului, ea avnd o orientare spaial mai aproape de
planul orizontal. Varianta n cauz a fost nregistrat
Tabelul 1
Frecvena variantelor formei traiectului arterei lienale la brbai n dependen de vrst (n=56)
Perioadele de vrst
VII VIII
1
VIII
2
IX X Total
abs. PES
(%)
abs. PES
(%)
abs. PES
(%)
abs. PES
(%)
abs. PES
(%)
abs. / %
Traiect rectiliniar 4 7,1

3,43
8 14,3

4,68
6 10,7

4,13
5 8,9

3,81
3 5,4

3,02
26 /
46,4
6,66
Traiect
puin sinuos
2 3,6

2,49
1 1,8

1,78
10 17,9

5,12
2 3,6

2,49
2 3,6

2,49
17 /
30,4
6,15
Traiect n
form de spiral
1 1,8

1,78
1 1,8

1,78
3 5,4

3,02
4 7,1

3,43
4 7,1

3,43
13 /
23,2
5,64
Total 7 12,5

4,42
10 17,9

5,12
19 33,9

6,33
11 19,6

5,30
9 16,1

4,91
56 /
100,0
0,0

Tabelul 2
Frecvena variantelor formei traiectului arterei lienale la femei n dependen de vrst (n=38)
Perioadele de vrst
VII VIII
1
VIII
2
IX X Total
abs. PES
(%)
abs. PES
(%)
abs. PES
(%)
abs. PES
(%)
abs. PES
(%)
abs. / %
Traiect
rectiliniar
2 5,3

3,63
1 2,6

2,58
5 13,2

5,49
3 7,9

4,38
6 15,8

5,92
17 /
44,7
8,07
Traiect
puin sinuos
1 2,6

2,58
1 2,6

2,58
5 13,2

5,49
2 5,3

3,63
4 10,5

4,97
13 /
34,2
7,69
Traiect n
form de spiral
1 2,6

2,58
- 2 5,3

3,63
4 10,5

4,97
1 2,6

2,58
8 /
21,1
6,62
Total 4 10,5

4,97
2 5,3

3,63
12 31,6

7,54
9 23,7

6,89
11 28,9

7,35
38 /
100,0
0,0
Buletinul AM 142
n 49 (52,1%) de cazuri, dintre care numrul cazuri-
lor amplasrii arterei paralel cu marginea superioar
a corpului pancreasului a fost considerabil mai mare
la brbai - 31 (55,3 6,64%) versus la femei - 18
(47,3 8,1%) (tabele 4,5,6). La brbai predomin
categoria a IX-a de vrst, unde s-au nregistrat 11
cazuri (19,6 5,3%), comparativ cu acelai indice
mai sczut la femei 9 (23,7 6,89%) observaii.
n cazurile n care traiectul vasului dat este sinuos,
unele segmente vasculare devin supradiacente pan-
creasului. n cazurile n care artera dispune de traiect
rectiliniar, topograc, n mare parte ea corespunde
marginii superioare a pancreasului. Cnd direcia
ramicrilor arterei lienale cu direcia ei pn la ra-
micare formeaz unghiuri aproape drepte, unele
ramicri sunt direcionate descendent i mai sus de
marginea superioar a glandei. Frecvena variantei
date a constituit 14,8% (14 cazuri). La brbai mai des
dect la femei se ntlnete localizarea vasului mai
sus de marginea superioar a glandei. Aceti indica-
tori constituie 9 (16,1 4,91%) i respectiv 5 (13,2
5,49%) cazuri. Totui, analiznd acest indicator din
punct de vedere al vrstei, putem nominaliza perioada
a IX-a de vrst, unde acest indicator la femei este cu
mult mai mare: 7,9 4,38% (3 cazuri) i 1,8 1,78%
(1 caz), respectiv.
Tabelul 3
Comparaia variantelor traiectului arterei lienale la brbai i femei
Grupele de vrst
Traiect rectiliniar Traiect puin sinuos
Traiect n form
de spiral
Total
B F B F B F B F
VII 4 2 2 1 1 1 7 4
VIII
1
8 1 1 1 1 - 10 2
VIII
2
6 5 10 5 3 2 19 12
IX 5 3 2 2 4 4 11 9
X 3 6 2 4 4 1 9 11
Total 26 17 17 13 13 8 56 38
X
2

gl = 5
X
2
= 6,08
P > 0,05
X
2
= 4,26
P > 0,05
X
2
= 3,76
P > 0,05
X
2
= 4,86
P > 0,05
Not
*
: Repartizarea materialului investigat conform perioadelor ontogenezei are la baz periodizarea de vrst adoptat la sim-
pozionul Institutului de Fiziologie de vrst al AP, URSS (dup . . (1969), . . , . . (1991),
precum i cea propus de R. Robacki (citat dup M. tefane et al., 2000). Femei : VII 16-20 ani, VIII
1
21-35 ani, VIII
2
- 36-55
ani,

IX 56-74 ani, X 75-90 ani. Brbai: VII 17-21 ani, VIII
1
22-35 ani, VIII
2
-36-60 ani, IX 61-74 an, X -75 90 ani.
Tabelul 4
Variantele sediului topograc al arterei lienale n raport cu pancreasul n dependena de vrst i sex
(n=56)
Brbai
Perioadele de vrst
VII VIII
1
VIII
2
IX X Total
abs. % abs. % abs. % abs. % abs. % abs. %
Pe marginea
superioar a
glandei
2 3,6

2,49
7 12,5

4,42
11 19,6

5,30
6 10,7

4,13
5 8,9

3,81
31 55,3

6,64
Mai sus de
marginea
superioar
3 5,4

3,02
1 1,8

1,78
2 3,6

2,49
1 1,8

1,78
2 3,6

2,49
9 16,1

4,91
Pe faa
posterioar a
glandei
- 1 1,8

1,78
2 3,6

2,49
1 1,8

1,78
1 1,8

1,78
5 8,9

3,81
Pe faa
anterioar a
parenchimului
1 1,8

1,78
- 1 1,8

1,78
- - 2 3,6

2,49
n grosimea
parenchimului
glandei
1 1,8

1,78
1 1,8

1,78
3 5,4

3,02
3 5,4

3,02
1 1,8

1,78
9 16,1

4,91
Total 7 12,5

4,42
10 17,9

5,12
19 33,9

6,33
11 19,6

5,30
9 16,1

4,91
56 100,0

0,0
143 tiine Medicale
Artera lienal era plasat din posteriorul marginii
superioare a pancreasului pe 9 piese (9,6%): la br-
bai 8,9 3,81% (5 cazuri), la femei 10,5 4,97% (4
cazuri). Pe faa anterioar a corpului pancreatic arte-
ra lienal era ntlnit n 4 (4,3%) cazuri. Frecvena
depistrii acestei variante a fost 2 (3,6 2,49%) ca-
zuri la brbai i 2 (5,3 3,63%) cazuri la femei, ceea
ce denot lipsa diferenelor n funcie de apartenena
de sex. Merit atenie, n special din punct de vede-
re clinic, varianta n care artera lienal era ancorat,
parial sau n totalitate, n grosimea parenchimului
pancreatic; frecvena variantei n cauz a constitu-
it 18 (19,2%) observaii din totalitatea cazurilor pe
lot. Dintre care la brbai s-au nregistrat 9 (16,1
4,91%) observaii i tot attea - 9 (23,7 6,89%) la
femei ceea ce denot lipsa diferenelor pe sexe.
D.L.Liu i coaut. (1996), avnd 850 de obser-
vaii proprii, au stabilit c n 95% din cazuri artera
lienal, topograc, corespundea marginii superioare a
pancreasului, n restul observaiilor (5,0%) vasul avea
sediu retropancreatic. n 2 (0,23%) din cazurile ana-
lizate de autorii citai vena lienal era poziionat n
faa arterei omonime.
n literatura de domeniu, n aspect aplicativ, ar-
tera lienal este descris n funcie de segmente; ele
prezint interes n intervenii chirurgicale pe splin,
pe pancreas sau pe nsi arter respectiv [1,3,4,5].
Segmentul proximal al arterei lienale (prepan-
creatic) urmeaz de la trunchiul celiac pn la corpul
pancreasului, cu sediu supradiacent marginii superi-
oare a pancreasului unde dispune de o lungime de 2
3 cm. El se a n grosimea unui strat celular lax
perivascular.
Al doilea segment vascular corespunde corpu-
Tabelul 5
Variantele sediului topograc al arterei lienale n raport cu pancreasul n dependena de vrst i sex
(n=38)
Femei
Perioadele de vrst
VII VIII
1
VIII
2
IX X Total
abs. % abs. % abs. % abs. % abs. % abs. %
Pe marginea
superioar a glandei
1 2,6

2,58
1 2,6

2,58
9 23,7

6,89
3 7,9

4,38
4 10,5

4,97
18 47,3

8,10
Mai sus de
marginea superioar
1 2,6

2,58
- - 3 7,9

4,38
1 2,6

2,58
5 13,2

5,49
Pe faa posterioar
a glandei
- - 2 5,3

3,63
- 2 5,3

3,63
4 10,5

4,97
Pe faa anterioar a
parenchimului
1 2,6

2,58
- - 1 2,6

2,58
- 2 5,3

3,63
n grosimea
parenchimului
glandei
1 2,6

2,58
1 2,6

2,58
1 2,6

2,58
2 5,3

3,63
4 10,5

4,97
9 23,7

6,89
Total 4 10,5

4,97
2 5,3

3,63
12 31,6

7,54
9 23,7

6,89
11 28,9

7,35
38 100,0

0,0
Tabelul 6
Raporturile arterei lienale cu pancreasul n funcie de vrst i sex
1 2 3 4 5 6
B F B F B F B F B F B F
VII 2 1 3 1 - - 1 1 1 1 7 4
VIII
1
7 1 1 - 1 - - - 1 1 10 2
VIII
2
11 9 2 - 2 2 1 - 3 1 19 12
IX 6 3 1 3 1 - - 1 3 2 11 9
X 5 4 2 1 1 2 - - 1 4 9 11
Total 31 18 9 5 5 4 2 2 9 9 56 38
X
2

gl = 5
X
2
= 2,66
P > 0,05
X
2
= 1,94
P > 0,05
X
2
= 0,86
P > 0,05
X
2
= 0,34
P > 0,05
X
2
= 0,46
P > 0,05
X
2
= 4,86
P > 0,05
Buletinul AM 144
lui pancreasului, el are o lungime de 8 10 cm. Se-
diul arterei lienale difer: el poate intrapancreatic,
pe feele anterioar sau posterioar, sau pe marjinea
superioar a pancreasului. Separarea arterei de su-
turile nconjurtoare este dicil, inclusiv din cauza
ramusculelor scurte, responsabile de nutriia glandei,
cu att mai mult, n cazurile sediului intravisceral al
vasului. Prin incisura pancreatic, artera trece n seg-
mentul prepancreatic, care coincide cu dimensiunile
cozii pancreasului.
Rezultatele actualului studiu au demonstrat c n
79,8% din cazuri (75 de observaii) artera lienal era
plasat pe faa anterioar a cozii pancreasului, n timp
ce n 13,8% din cazuri (13 obiecte) ea era poziiona-
t pe faa posterioar a aceleiai poriuni pancreatice.
Mai rar 6,4% din cazuri (6 observaii), a. lienalis
se a supradiacent cauda pancreatis. Segmentul re-
spectiv al arterei splenice nu totdeauna este reprezen-
tat de un trunchi unic. Remarcm acest fapt din consi-
derente clinice, el se refer la modalitatea ramicrii
a. lienalis. O alt remarc de ordin topograc: n une-
le cazuri primele trei segmente ale arterei lienale sunt
poziionate cu 1,5 cm mai sus de marjinea superioar
a pancreasului.
Segmentul distal, prehilar, reprezint poriunea a.
lienalis dintre coada pancreasului i hilul lienal; el a
fost studiat pe 122 de obiecte. Lungimea lui variaz
ntre 1 i 5 cm. Segmentul dat se caracterizeaz prin
prezena multiplelor ramicri arteriale ntreesute cu
vase venoase. Locul i modalitile de ramicare a
arterei sunt diferite i variaz mult de la caz la caz.
Cercetrile arat c deseori artera se ramic la nive-
lul cozii pancreasului Odat cu implicarea chirurgilor
n rezecia diferitelor poriuni ale splinei n caz de tra-
umatisme, maladii benigne i alotransplantri a hemi-
splinei de la un donator nrudit viu, foarte esenial a
devenit nelegerea diviziunii anatomice a lobilor i
segmentelor acestui organ. Nu exist o nomenclatur
unic, pentru diferite vase i segmente lienale, deci se
cere, n primul rnd, o descriere preliminar a acestor
formaiuni. Variantele ramicrii segmentului prehi-
lar al a. lienalissunt prezentate pe g. 1.
Artera lienal, pe piesele noastre, n 91,8% din
cazuri (112 obiecte) se ramic dihotomic n ramuri
de ordinul I superioar i inferioar. Prima din ele
deseori dispune de diametru mai mare, ea se ndrep-
ta spre polul posterosuperior al splinei, iar a doua
spre polul anteroinferior. Unghiurile de ramicare ale
acestor vase sunt diferite. n 71 (63,4%) de cazuri ar-
terele se ramicau sub un unghi ascuit i se apropiau
de splin respectiv treimii medii a hilului lienal. Mai
frecvent n 38 (53,5%) de cazuri, jumtatea superi-
oar a splinei era vascularizat cu participarea ramu-
rilor arterei superioare, iar cea inferioar din contul
arterei inferioare. n 25 (35,2%) de cazuri persista o
variant de vascularizaie a splinei, conform creia
artera inferioar vasculariza 2/3 inferioare a parenchi-
mului organului, iar restul splinei rmnea pe contul
arterei superioare. Mai rar, 6 (8,5%) cazuri, n 2/3 su-
perioare ale splinei se ramica artera superioar, iar
n 1/3 inferioar artera inferioar cu ramicaii mai
reduse la numr. Dou vase nu erau clasicate (am-
bele ramuri lobare erau orientate spre polul superior
(2,8%).
Numai n 41(36,6%) din cazuri arterele erau dis-
tinct direcionate spre polii splinei, ramicndu-se
sub un unghi obtuz. Ramicarea avea loc la o distan
de 4-5 cm pn la hilul lienal, sau cu formarea unui
peduncul scurt n apropierea splinei.
Artera lienal, n 8 (5,8%) cazuri, se ramica n 3
ramuri de ordinul I care urmau ctre polii i poriunea
central a organului. Numai ntr-un caz (0,8%) din to-
talul pieselor noastre, artera lienal era ramicat n 5
artere de ordinul I. Forma magistral, cnd a. lienalis
n hil se ndrepta spre polul inferior, dnd concomi-
tent de la 5 pn la 7 ramuri, a fost nregistrat n 2
(1,6%) cazuri.
n 45 (36,8%) de cazuri de la artera lienal, pn
91,8%
5,8%
0,8%
1,6%
n 2 ramuri de ordinul I (n=112)
n 3 ramuri de ordinul I (n=8)
n 5 ramuri de ordinul I (n=1)
n 5-7 vase de ordinul I (n=2)
Fig. 1. Variantele de ramicare a arterei lienale n hil (%)
145 tiine Medicale
la ramicarea n ramuri de ordinul I se desprinde o
arter care urmeaz la unul din polii splinei.
Mai des era ntlnit artera polar inferioar 22
(48,8%) de cazuri. Ea avea originea direct de la trun-
chiul arterei lienale n 17 (77,3%) cazuri. n alte 5
(22,7%) cazuri ea se desprindea de la ramura infe-
rioar de ordinul I. Artera polar inferioar are arhi-
tectur mai complicat. n 15 cazuri ea se ramica n
trunchi comun cu artera gastroepiploic stng. n 3
din ele exista un trunchi comun cu artera gastroepi-
ploic stng i ramura cozii pancreasului, i numai
ntr-un caz s-a depistat trunchi comun cu ramura spli-
nei accesorii.
Artera polar superioar a fost depistat pe 18
(40%) piese anatomice. Mai des ea se desprinde de la
trunchiul arterei lienale 15 (83,4%) cazuri, pentru
ca n alte 3 (16,6%) cazuri s porneasc de la ramu-
ra superioar de ordinul I.
Numai n 5 cazuri (11,2%) se ramica arterele
polare pentru ambii poli ai splinei, n 3 observaii din
cele 5 arterele polare erau dublete.
Concluzii
Att structural ct i topograc, artera liena- 1.
l se evideniaz printr-o gam larg de variaii. Prin
metoda diseciei anatomice ne, s-a demonstrat c,
la nivel macroscopic, traiectul rectiliniu al arterei lie-
nale dispune de cea mai nalt frecven - 45,7% din
cazuri, vasul respectiv era uor sinuos n 32,0% din
observaii.
De cele mai dese ori artera lienal este pla- 2.
sat pe marginea superioar a pancreasului. Variantei
date i-au revenit 52,1% din cazurile supuse analizei.
Bibliograe
1. Goss M. C. Anatomy of the human body. Philadel-
phia, 1973: 633-634.
2. Liu D. L., Xia S. et al. Anatomy of vasculature of
850 spleen specimens and its application in partial sple-
nectomy. Surgery, 1996; 119: 27-33.
3. Meschan I. An atlas of anatomy basic to radiology.
W.B. Saunders Company, Philadelphia, London, Toronto,
1975: 982-987.
4. Michels N. A. Blood supply and anatomy of the
upper abdominal organs with a descriptive atlas. Philadel-
phia-Montreal. 1955.
5. Sindel M., Sarikcioglu L. The importance of the ana-
tomy of the splenic artery and its branehes in splenic artery
embolization. Folia Morphol. 2001; 60(4): 333-336.
TRATAMENTUL ADJUVANT AL PNEUMONIILOR COMUNITARE:
REVISTA LITERATURII
Matcovschi Sergiu dr. hab. n medicin, prof. univ.,
Dumitra Tatiana* dr. n medicin, conf. univ.,
Balan Irina medic rezident,
Condru Valentina medic rezident,
Departamentul Medicin Intern, Clinica medical nr. 1, USMF Nicolae Testemianu,
str. Alecu Russo, 11, Chiinu
Autorul de coresponden: +37369652245. E-mail: tatiana_dumitras@yahoo.com.
Rezumat
n poda progreselor nregistrate n tratamentul antibacterian, mortalitatea n pneumonii comunitare rmne nalt.
n studiul prezent am analizat literatura tiinic referitoare la ecacitatea tratamentului adjuvant al pneumoniilor comu-
nitare. Actualmente tratamentul adjuvant al pneumoniilor cuprinde un ir de medicamente, dintre care glucocorticostero-
izi, probiotice, statine, proteina C activat, anticoagulante, vitamina C, antiinamatoare nonsteroidiene, antitusive, inhibi-
tori ai enzimei de conversie a angiotenzinei, factorul granulocitar stimulator al formrii de colonii trezesc cele mai multe
controverse. Doar administrarea hidrocortizonului i a vitaminei C a fost asociat cu mortalitate redus. Datele existente
n literatura de specialitate sugereaz cercetri ulterioare n domeniul terapiei adjuvante a pneumoniilor comunitare.
Cuvinte-cheie: pneumonii comunitare, tratament adjuvant
Summary: Adjunctive treatment of community-acquired pneumonia: a literary review
Despite signicant progress in antibacterial treatment, community-acquired pneumonia mortality remains high.
In the present study we analyzed the scientic literature on the efcacy of adjunctive treatment of community-acquired
pneumonia. Currently adjunctive treatment of pneumonia includes a number of drugs, of them glucocorticosteroids,
probiotics, statins, activated protein C, anticoagulants, vitamin C, non-steroid antiinammatory drugs, antitussives, angi-
otensin-converting enzyme inhibitors, granulocyte colony-stimulating factor colony formation arouse most controversy.
Buletinul AM 146
Only hydrocortisone and vitamin C administration was associated with reduced mortality. Existing data suggest further
research in adjunctive therapy of community-acquired pneumonia.
Key words: community-acquired pneumonia, adjunctive treatment
: e e :
,
. ,
.
, , ,
, C, , ,
, , - ,
.
.
.
: , e e
Actualitatea temei. Pneumoniile comunitare
sunt una din problemele-cheie ale sntii publice,
reprezentnd o cauz major a mortalitii prin boli
infecioase n ntreaga lume i ocupnd locul IV n
structura mortalitii generale n rile Uniunii Euro-
pene [1]. n Republica Moldova, anual sunt diagnos-
ticate aproximativ 23000 cazuri, incidena pneumoni-
ilor variind ntre 4 i 8,94 cazuri [2].
Este cunoscut faptul c preparatele antibacterie-
ne sunt fundamentale n tratamentul pneumoniilor co-
munitare (PC). ns, n poda progreselor nregistrate
n tratamentul antibacterian, mortalitatea n pneumo-
nii severe rmne nalt, atingnd la pacienii spita-
lizai n seciile de terapie intensiv 22-54% [1]. Din
aceste considerente, pn n prezent a demarat o serie
de cercetri referitoare la terapia adjuvant a pneu-
moniilor, propus pentru ameliorarea pronosticului la
aceti pacieni. Actualmente tratamentul adjuvant al
pneumoniilor cuprinde un ir de medicamente, dintre
care glucocorticosteroizi, probiotice, statine, proteina
C activat, anticoagulante, vitamina C, antiinama-
toare nonsteroidiene, antitusive, inhibitori ai enzimei
de conversie, factorul granulocitar stimulator al for-
mrii de colonii trezesc cele mai multe controverse n
literatura de specialitate. Lund n consideraie actu-
alitatea problemei menionate, ne-am propus analiza
literaturii tiinice referitoare la ecacitatea trata-
mentului adjuvant al pneumoniilor comunitare.
Glucocorticosteroizii. Beneciile administrrii
glucocorticosteroizilor (GCS) n strile septice, in-
clusiv n cadrul pneumoniilor severe, au reprezentat
subiectul discuiilor continue din literatura de spe-
cialitate pe parcursul ultimelor decenii. GCS inhib
expresia genelor ce codic aciunea mai multor cito-
kine implicate n rspunsul inamator asociat pneu-
moniei, pe lng efectul antiinamator li se atribuie i
cel imunosupresor [3]. n ciuda beneciilor teoretice,
studiile existente n literatura de specialitate nu suge-
reaz utilizarea cert a GSC n tratamentul PC.
Rezultatele studiilor sunt contradictorii n ceea
ce privete reducerea mortalitii i durata spitalizrii
pacienilor cu PC. Confalonieri M. i colegii au stu-
diat rolul GCS n pneumonii comunitare severe. S-a
demonstrat o reducere semnicativ a mortalitii n
lotul tratat cu hidrocortizon, o modulare mai bun a
rspunsului inamator sistemic prin micorarea sem-
nicativ a proteinei C reactive, rezoluie mai rapid
a pneumoniei, cretere a PaO
2
i reducerea duratei
spitalizrii [4]. n studiul efectuat de Meijvis S. i co-
legii, dei a fost demonstrat o reducere semnicativ
a timpului de stabilizare clinic la administrarea de-
xametazonei, nu au existat diferene statistic veridi-
ce n ceea ce privete supravieuirea pacienilor [5].
Aceeai concluzie rezult i din studiul randomizat
condus de Snijders D. i colegii, n care s-a adminis-
trat prednizolon 40 mg pe zi timp de 7 zile versus pla-
cebo, concomitent cu tratamentul antibacterian [6].
Similar acestora, a fost i rezultatul studiului nostru
realizat n perioada anilor 2010-2011, conform cru-
ia, aplicarea tratamentului adiional cu dexametazon
nu a contribuit la o supravieuire mai bun a pacieni-
lor cu pneumonie comunitar sever [7].
Totui, exist o varietate de argumente ce susin
utilizarea GCS n anumite condiii. Bronhospasmul
poate juca un rol semnicativ n unele pneumonii
(e afeciuni pulmonare obstructive existente, e un
bronhospasm indus viral), GCS avnd capacitatea de
a diminua spasmul prin efectul antiinamator. Etiolo-
gia PC poate juca un rol important n potenialul be-
neciu al administrrii GCS. Cea mai mai elocvent
dovad revine pneumoniei cauzate de Pneumocystis
jiroveci, n care a fost demonstrat rspunsul favorabil
la tratamentul cu GCS [3].
Probioticele. n cazul unor patologii infecioase
acute, are loc perturbarea microorei intestinale ca-
uzat de alterarea prolului hormonal, insuciena
microcirculaiei intestinale, imunosupresie, utilizarea
antibioticelor i aportul decitar de nutrieni. Con-
147 tiine Medicale
form Organizaiei Mondiale a Sntii, probioticele
sunt denite drept bacterii vii, care ind adminis-
trate n cantiti adecvate, confer beneciu pentru
sntatea gazdei, neavnd proprieti virulente sau
situsuri pentru antibioticorezisten [8]. Probioticele
creeaz un mediu nefavorabil pentru agenii patogeni
prin mecanisme care includ normalizarea permeabili-
tii intestinale, modularea secreiei de imunoglobuli-
ne intestinale, controlul rspunsului inamator intes-
tinal i echilibrarea nivelului de citokine. Prin faptul
c bacteriile lactacide interacioneaz cu celulele den-
dritice inducnd eliberarea de IL-12 i inhibnd se-
creia de IL-6 i TNF-, se produc efectele antiina-
mator i imunomodulator [9]. n cadrul cercetrii lui
Liu K. i colegii, s-a stabilit c utilizarea probioticelor
a fost asociat cu scderea statistic semnicativ a in-
cidenei pneumoniilor nozocomiale la pacienii critici
[10]. Totodat, nu exist nc studii care ar demonstra
impactul direct al probioticelor n managementul pa-
cienilor cu pneumonie comunitar.
Statinele. Dei statinele sunt pe larg utilizate n
tratamentul hipercolesterolemiilor i patologiilor car-
diovasculare, studii recente demonstreaz c exist
i efecte antiinamatoare i imunomodulatoare care
pot aplicate n caz de infecii, n particluar, n caz
de pneumonii comunitare. Multe dintre efectele non-
lipidice ale statinelor sunt atribuite inhibiiei sintezei
acidului mevalonic i reducerii ulterioare a sintezei
isoprenoidului [11].
Avnd la baz pleiotropismul statinelor, vom
prezenta cteva mecanisme care ar explica utilitatea
lor n tratamentul pneumoniilor. n cadrul unui stu-
diu experimental, la inocluarea culturilor meticilin-
sensibile i meticilin-rezistente ale Staphylococcus
aureus cu simvastatina sau uvastatina s-a observat
inhibiia creterii bacteriilor, cauzat de fermentarea
fungic utilizat la producerea antibioticelor (efectul
antimicrobian) [12]. Totodat, statinele accelereaz
apoptoza neutrolelor prin reducerea migrrii lor, a
proceselor de oxidare i a expresiei receptorilor tip 1
ai angiotensinei II. Alte efecte antiinamatoare bene-
ce sunt scderea secreiei de chemokine i citokine,
a adeziunii moleculelor, alterarea rspunsului la lipo-
polizaharide, creterea clearance-ului celulelor apop-
totice i supresia experesiei MCH-II din interiorul
macrofagilor (efectul imunomodulator) [11]. Statine-
le exercit efect antioxidant prin inhibiia NADPH-
oxidazei. n cazul hipoxiei celulare i a reoxigenrii,
activarea hem-oxigenazei de ctre statine reprezint
un mecanism de protecie contra stresului oxidativ
celular [13].
Coagulopatia este o modicare important n
cadrul pneumoniilor, deoarece depunerea intraalve-
olar a brinei compromite bariera alveolo-capilar.
Statinele inhib producia de tromboxan A2, ultimul
favorizeaz agregarea trombocitelor n asociere cu
vasoconstricia, crete nivelul activatorului plasmi-
nogenului i secreia trombomodulinei de ctre endo-
teliocite (efectul antitrombotic) [11].
Comparnd efectele antiinamator, imunomodu-
lator, antioxidant i endotelial al statinelor cu cele ale
glucocorticoiziilor s-au demonstrat doar mici diferen-
e, cea mai important distincie ind timpul de aciu-
ne, de instalare a efectelor. Aciunea glucocorticoizi-
lor ncepe dup aproximativ 24 de ore de la iniierea
tratamnetului, pe cnd la utilizara statinelor efectul
antiinamator se observ doar dup 7-14 zile [13].
n rezultatul studiului lui Mortensen E. i colegii s-a
determinat reducerea mortalitii la pacienii cu pneu-
monie comunitar crora li s-au administrat statine i
inhibitori ai enzimei de conversie n caz de patologii
vasculare i diabet zaharat [14].
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotenzinei
(IECA). Incidena crescut a PC la pacienii vrstnici
este cauzat, n primul rnd, de aspiraia silenioas a
orei orofaringiene n plmni. Utilizarea IECA este
argumentat prin inuena acestora asupra metaboli-
zrii substanei P i a bradikininei. Reducnd metabo-
lizarea ultimelor, IECA, indirect, stimuleaz reexul
tusei i majoreaz clereance-ul secreiilor bronice,
prevenind, n nal, aspiraiile orofaringiene [13]. Un
alt efect este cel imunomodulator asupra citokinelor
circulante, micornd astfel riscul de apariie a sepsi-
sului sau a sindromului de detres respiratorie acut
la pacienii cu pneumonii comunitare. Recent IECA li
s-au atribuit i efecte pleiotrope prin aciunea asupra
endoteliului vascular [15].
Ecacitatea administrrii IECA n tratamen-
tul pneumoniilor comunitare este contradictorie.
ntr-un studiu efectuat n Marea Britanie, IECA nu
reduc riscul spitalizrii pacienilor cu PC. Contrar
acestuia, studiul realizat de Mortensen E. i colegii
demonstreaz diminuarea cu 30% a riscului mortali-
tii n primele 30 de zile [14]. Rezultatul constatat i
de ali autori, astfel c utilizarea IECA la bolnavii cu
PC, este asociat cu micorarea riscului de mortalitate
pe termen scurt [16].
Chalmers J. i colegii sugereaz efecte benece
la asocierea IECA cu statine [17]. Spre deosebire de
statine, IECA administrai la momentul stabilirii dia-
gnosticului de pneumonie nu au inuenat mortalita-
tea pe termen lung. Denirea rolului real al IECA n
tratamentul pneumoniei comunitare necesit studii de
cohort, studii clinice randomizate, pentru a determi-
na att mecanismul de aciune, ct i timpul oportun
de administrare a acestora.
Proteina C activat. Exist studii experimentale
care relateaz c proteina C activat (drotrecogin )
Buletinul AM 148
exercit aciune protectoare asupra plmnilor prin
efecte antiinamatoare i anticoagulante [13, 15].
Cercetarea PROWESS a generat interes considerabil
i a demonstrat c drotrecogin are proprieti an-
titrombotice, antiinamatoare i probrinolitice, re-
ducnd astfel mortalitatea la pacieni cu sepsis sever
[18]. Totui, n subgrupul pacienior cu pneumonie
comunitar, fr oc septic, administrarea proteinei C
activate nu a fost asociat cu reducerea mortalitii in-
traspitaliceti [13]. Este necesar de menionat c uti-
lizarea proteinei C activate la pacienii cu pneumonie
sever cauzat de Staphylococcus aureus meticilin-
rezistent trebuie fcut cu pruden, deoarece necroza
sever i hemoragia pot domina manifestrile clinice
ale pneumoniilor stalococice [19].
Anticoagulantele. Ghidurile recente ale Ameri-
can College of Chest Physicians i International Uni-
on of Angiology recomand evaluarea strict a pa-
cienilor cu risc de tromboembolie venoas i, drept
prolaxie, administrarea anticoagulantelor la pacienii
cu risc nalt [13]. Studiul efectuat de ctre Dean N. i
colegii a evaluat impactul implementrii protocolului
n cazul pacienilor non-septici cu pneumonie comu-
nitar, concluzionnd c administrarea concomitent
a antibioticelor i heparinelor nefracionate a redus
mortalitatea la aceti pacieni [20].
Vitamina C. Conform Hemilla H. i colegii, care
au analizat 5 studii, vitamina C confer protecie celu-
lelor-gazd mpotriva stresului oxidativ, prin urmare,
administrarea vitaminei C n tratamentul patologiilor
infecioase este binevenit [21]. Utlizarea prolac-
tic a vitaminei C pentru prevenirea pneumoniei ar
trebui s e investigat n continuare, n special n
cazul aportului alimentar insucient de vitamina C.
Astfel, efectele terapeutice au fost studiate la pacieni
cu niveleul seric sczut al vitaminei C. Deci, supli-
mentarea tratamentului pneumoniilor cu vitamina C
este rezonabil, mai ales c costurile i riscurile sunt
reduse.
Antiinamatoarele nonsteroidiene. Antiina-
matoarele nonsteroidiene (AINS) au fost studiate pe
modele experimentale de pneumonie lobar, astfel,
s-a observat c indometacina i acidul acetilsalicilic
reduc fracia untului intrapulmonar [22]. n acelai
timp, la utilizarea AINS la pacienii cu pneumonii
comunitare asociate cu procese invazive, empieme i
caviti pulmonare s-a noticat mbuntirea schim-
bului gazos n caz de hipoxemie sever. Totui, ad-
ministrarea AINS este limitat din cauza potenialei
nefrotoxiciti la pacienii cu risc crescut pentru insu-
cien renal acut [15].
Antitusivele i expectorantele. Bolser D. i cole-
gii au vericat aplicabilitatea medicaiei antitusive i
mucolitice n cazul infeciilor ale cilor respiratorii in-
ferioare, inclusiv n pneumoniile comunitare [23]. ns
reducnd severitatea tusei, are loc suprimarea mecanis-
mului de tuse, ceea ce ar putea mpiedica clearance-ul
cailor respiratorii. Expectorantele poate benece, dar
nu exist dovezi suciente pentru a le recomanda ca un
tratament adjuvant n pneumonii [24].
Factorul granulocitar de formare a coloniilor
(G-CSF). G-CSF stimuleaz formarea, maturiza-
rea i determin durata de via a granulocitelor. De
asemenea, acesta regleaz pozitiv expresia adeziunii
moleculelor, ceea ce moduleaz localizarea tisula-
r a neutrolelor circulante i stimuleaz rspunsul
chemotactic, direcioneaz migrarea neutrolelor la
locul infeciei. n plus, G-CSF stimuleaz activitatea
fagocitar a granulocitelor, facilitnd, astfel, ingestia
i distrugerea bacteriilor i a fungilor. Adiional efec-
telor sale este i contrubuirea la rspunsul inamator
prin diminuarea TNF- (factorul de necroz tumoral
) i majorarea eliberrii IL-10 [25].
Totui, multiplele efecte ale G-CSF nu moti-
veaz utilizarea lor la pacienii cu PC, deoarece nu
exist dovezi justicative n administrarea de rutin
a acestora n tratamentul pneumoniilor [13]. Studiile
efectuate n ceea ce privete mortalitatea bolnavilor
cu PC, nu au demonstrat nici o diferen, ntre paci-
enii care au primit G-CSF i acei cu placebo [26].
Exist posibilitatea ca unii pacieni cu PC s prezinte
benecii de la tratamentul cu G-CSF, n special acei
cu neutropenie indus de sepsis, diabet zaharat, boli
renale sau nivelul seric micorat al G-SCF [25, 26].
Deci, sunt necesare mai multe cercetri pentru a de-
ni momentul optim de administrare, dar i posibilele
probleme n cazul administrrii la pacienii cu pneu-
monie sever.
Concluzii. n poda numeroaselor studii referi-
toare la tratamentul adjuvant al pneumoniilor comu-
nitare, ecacitatea acestuia rmne incert, doar ad-
ministrarea hidrocortizonului i a vitaminei C ind
asociat cu mortalitate redus. Datele existente n
literatura de specialitate sugereaz cercetri ulteri-
oare n problem terapiei adjuvante a pneumoniilor
comunitare.
Bibliograe
Welte T., Torres A., Nathwani D., 1. Clinical and
economic burden of community-acquired pneumonia
among adults in Europe. Thorax 2010. doi: 10.1136/
thx.2009.129502
Anuarul statistic Sntatea public n Moldova, 2.
anii 1999-2010.
Sibila O., Agusti C., Torres A., 3. Corticosteroids in
severe pneumonia. Eur. Respir. J., 2008; 32: 259-64.
Confalonieri M., Urbino R., Poteno A., et al., 4.
Hydrocortisone infusion for severe community-acquired
pneumonia. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2005; 171:
242-48.
149 tiine Medicale
Meijvis S., Hardeman H., Remelts H., et al., 5. De-
xamethasone and length of hospital stay in patients with
community-acquired pneumonia: a randomized, double-
blind, placebo-controlled trial. The Lancet, 2011; 377:
2023-30.
Snijders D., Daniels J., De Graaf C., et al., 6. Ef-
cacy of corticosteroids in community-acquired pneumonia.
Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010; 181 (9): 975-82.
Matcovschi S., Dumitra T., Guu-Bahov C., et 7.
al., Dexametazon n tratamentul pneumoniilor comunitare
severe. Anale tiinice ale USMF Nicolae Testemianu,
vol. 3, Probleme actuale n Medicin intern. Chiinu,
2012, p. 247-251.
Morrow L., Gokineni V., Malesker M., 8. Probiotic,
prebiotic and synbiotic use in critically ill patients. Curr.
Opin. Critical Care, 2012; 18 (2): 186-91.
McNabb 9. B., Isakow W., Probiotics for the pre-
vention of nosocomial pneumonia: current evidence and
opinions. Curr. Opin. Pulm. Med., 2008; 14(3): 168-75.
Liu K., Zhu Y., Tao L., et al., 10. Probiotics effects
on the incidence of nosocomial pneumonia in critically ill
patients: a systematic review and meta-analysis. Critical
Care, 2012; 16:R109 (http://ccforum.com/content/16/3/
R109).
Chalmers J., Short P., Mandal P., et al., 11. Statins in
community-acquired pneumonia: evidence from experi-
mental and clinical studies. Respiratory Medicine, 2010;
10: 1081-91.
Chopra V., Flanders S., 12. Does Statin Use Improve
Pneumonia Outcomes? Chest, 2009; 136 (5): 1381-8.
Siempos I., Vardakas K., Kopterides P., Falagas 13.
M., Adjunctive therapies fos community-acquired pneumo-
nia: a systematic review. J. Antimicrob. Chemother., 2008;
62: 661-8.
Mortensen E. M., Pugh M. J., Copeland L. A., et 14.
al., Impact of statins and angiotensinconverting enzyme
inhibitors on mortality of subjects hospitalized with pneu-
monia. Eur. Respir. J., 2008; 31: 611617.
Wunderink R., Mandeli L., 15. Adjunctive Therapy in
Community-Acquired Pneumonia. Semin. Resp. Crit. Care
Med., 2012; 33 (3): 311-8.
Myles P. 16. R., Hubbard R.B., Gibson J.E., et al., The
impact of statins, ACE inhibitors and gastric acid suppre-
ssants on pneumonia mortality in a UK general practice
population cohort. Pharmacoepidemiol. Drug Saf., 2009;
18(8): 697-703.
Chalmers J. 17. D., Singanayagam A., Murray M.P., et
al., Prior statin use is associated with improved outcomes
in community-acquired pneumonia. Am. J. Med., 2008;
121 (11): 1002-1007.
Bernard G. 18. Efcacy and safety of recombinant hu-
man activated protein C for severe sepsis. N. Engl. J. Med.,
2001; 344: 699-709.
Morgan M. S., 19. Diagnosis and treatment of Pan-
ton-Valentine leukocidin (PVL)-associated staphylococcal
pneumonia. Int. J. Antimicrob. Agents, 2007; 30: 289-96.
Dean N., Silver M., Bateman K., 20. Decreased
mortality after implementation of a treatment guideline
for community-acquired pneumonia. Am. J. Med., 2001;
110: 451-7.
Hemilla H., Douglas R.M., 21. Vitamin C and acute
respiratory infections. Int. J. Tuberc. Dis., 1999; 3: 756-
61.
Light R. 22. Indomethacin and acetylsalicylic acid re-
duce intrapulmonary shunt in experimental pneumococcal
pneumonia. Am. Rev. Resp. Dis., 1986; 134 (3): 520-5.
Bolser D.C. 23. Cough suppressant and pharmaco-
logic protussive therapy: ACCP evidence-based clinical
practice guidelines. Chest, 2006; 129 (suppl. 1): 238-49S.
Chang C. 24. C., Cheng A.C., Chang A.B., Over-the-
counter (OTC) medications to reduce cough as an adjunct
to antibiotics for acute pneumonia in children and adults.
Cochrane Database Syst. Rev., 2012; Issue 2. Art. No.:
CD006088. DOI: 10.1002/14651858.CD006088.pub3
Noursadeghi M., Pepys M. B, Gallimore R., 25.
Cohen J., Relationship of granulocyte colony stimulating
factor with other acute phase reactants in man. Clin. Ex-
periment. Immunol., 2005; 140: 97100.
Cheng A. 26. C., Stephens D.P., Currie B.J., Granu-
locyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) as an adjunct
to antibiotics in the treatment of pneumonia in adults. Co-
chrane Database Syst. Rev., 2007; 18(2): CD004400.
Buletinul AM 150
ACTUALITI MORFOLOGICE N STRUCTURA PUNILOR
MIOCARDICE COMPLETE
Tanic Mihail
1
lector, Catedra Anatomia Omului, medic-rezident Catedra Cardiologie;
Catereniuc Ilia
2
doctor habilitat, profesor universitar, Catedra Anatomia Omului;
Guzun Gheorghe
3
doctor n medicin, asistent universitar, Catedra Anatomie topograc
i chirurgie operatorie;
Costru-Tanic Elena
4
lector, Catedra Biologie Molecular i Genetic uman, medic-
rezident Catedra Neurologie;
Bondarev Anatol
5
doctorand, asistent universitar, Catedra Medicin Legal.
Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu
Chiinu, Moldova
mihaitasnic@yahoo.co.uk tel. 069206339
Rezumat
Exist segmente ale arterelor coronariene magistrale, care dintr-un oarecare motiv nc necunoscut, pe o anumit
poriune a sa sunt acoperite de bandelete musculare, aa-numitele puni miocardice. n sursele bibliograce este expus un
material faptic sucient referitor la implicarea i impactul punilor miocardice groase n apariia catastrofelor cardiace,
inclusiv la persoane tinere sau la copii. n baza studiului e pus analiza morfologic macro-, macromicro- i microscopic
minuioas a particularitilor structurale ale punilor miocardice complete. n rezultatul cercetrii au fost identicate o
serie de particulariti morfologice, care ar putea avea rol proischemic i antiischemic n cazul punilor miocardice com-
plete localizate pe traiectul arterelor coronare mari.
Cuvinte-cheie: punte miocardic complet, ischemie cardiac, segmentul coronarian subpontin, tunel miocardic,
ateroscleroz
:
, - ,
.
,
. -, -
.
, ,
, - .
: , , ,
Abstract: Morphological updates about complete myocardial bridges
There are segments of the main coronary arteries that from some reason still unknown, on a certain portion are cove-
red by the muscle strips so-called myocardial bridges. In the scientical sources there are a lot of case reports about the
involvement and impact of the thick myocardial bridges in diferent heart disasters, including in young people or chil-
dren. Present study is concerned on macroscopic- macromicro-and microscopic morphological analysis of the structural
features of complete myocardial bridges. As a result of our research we identied morphological features that could play
proischemic and anti-ischemic role if complete myocardia.l bridges are situated on large coronary arteries.
Key words: myocardial bridge complet, cardiac ischemia, coronary segment subpontin, tunnel attack,
atherosclerosis
Introducere
Arterele coronariene, dup un traiect subendo-
cardial, de regul, intr n miocard, vascularizndu-l.
Exist segmente ale arterelor coronariene magistra-
le, care dintr-un oarecare motiv nc necunoscut, pe
o anumit poriune a sa sunt acoperite de bandelete
musculare, aa-numitele puni miocardice [1, 10].
n astfel de situaii se difereniaz segmentele
vasculare prepontin, subpontin i postpontin sau pre-
intramural, intramural i postintramural.
Pentru prima dat punile miocardice au fost de-
scrise de Reyman n 1737 drept o curiozitate anato-
mic [7,10], ns doar n ultimele decenii au aprut
lucrri privind posibilitatea implicrii lor n patoge-
neza modicrilor ischemice ale cordului la persoane
tinere sau chiar la copii, pe fundal de vase coronari-
ene intacte.
Conform unor surse [9,18] incidena punilor
miocardice stabilit n rezultatul necropsiilor ajun-
ge pn la 85-86%. Autorii constat existena unor
date contradictorii privind incidena anatomic, cla-
sicarea, cile etiopatogenetice ale ischemiei cardi-
151 tiine Medicale
ace indus de punile miocardice, dependena lor de
vrst, sex, tipul coronarian de vascularizaie, tipul
constituional, metodele de diagnostic i tratament
al punilor.
n sursele bibliograce exist un material faptic
bogat referitor la rolul activ al punilor miocardice
n apariia: angorului pectoral, diseciei coronariene
subpontine [17], tahicardiei ventriculare [6, 14], blo-
cului atrioventricular paroxismal cauzat de ischemia
sistemului conductil i perforrii septului interventri-
cular [4, 5], infarctul de miocard, brilaia ventricula-
r spontan [3, 14], decesul subit cauzat de efort zic
major la persoane tinere cu vase coronariene curate
[12, 15] sau la copii [8, 11], tromboza coronarian [2,
13, 16] etc.
Material i metode
Studiul a fost realizat pe corduri formolizate sau
neconservate, colectate n timpul examenului necrop-
tic al 200 cadavre umane de ambele sexe (ale persoa-
nelor adulte i ale copiilor de diferit vrst) efectuat
n primele 24 de ore dup deces.
Pentru determinarea particularitilor morfologi-
ce ale traiectului intramural al arterelor coronare mari
la nivel macroscopic au fost studiate corduri umane
izolate i formolizate aplicnd metoda diseciei ana-
tomice ne sub ghidaj binocular.
Studiul n cmpul vizual macromicroscopic (me-
zoscopic) plasat n limitele aa-numitei regiuni de
frontier optic, la hotarul de viziune a ochiului li-
ber, a fost realizat prin colorarea selectiv a elemente-
lor neurovasculare subepicardiale cu reactivul Schiff
(modicarea metodei M.G. ubici i A.B. Hodos) pe
piese anatomice integrale (35 obiecte).
Histoarhitectonica substratului s-a studiat pe his-
tograme colorate cu hematoxilin-eozin, picrofuxi-
n dup van Gieson, cu orcein dup Unna-Teneru n
modicare proprie i cu Sudan III (35 obiecte).
Rezultate i discuii
Studiul macroscopic al traiectului intramural
al arterelor coronariene
Puntea miocardic complet reprezint situaia
n care o poriune din artera coronar cu localizare
subepicardial, pe una sau mai multe poriuni ale tra-
iectului su, ptrunde n miocard, ca dup un oarecare
segment de traiect intramural s reapar sub epicard
(Fig. 1). n dependen de corelaiile musculovascula-
re, n toate cele trei variante ale traiectului intramural
al arterelor coronariene mari, se difereniaz poriuni
arteriale subepicardiale i intramurale.
Fig. 1. Reprezentarea schematic a PMC
n cazul punilor miocardice complete (PMC) evi-
deniem segmentele arteriale prepontine, segmentele
intramurale (subpontine) i postpontine respectiv.
Din cele 200 obiecte studiate, PMC au fost depis-
tate n 62,5% din cazuri.
n aspect morfologic PMC au fost clasicate
conform urmtoarelor criterii: limea (late/nguste);
grosimea (subiri/groase); vasul implicat (arteriale/
venoase/ arteriovenoase); originea brelor musculare
(atriale/ventriculare); histoarhitectonica punii mio-
cardice (musculare/ musculoconjunctive).
Intrarea arterei sub punte n unele cazuri poate
lent, urmat i de ngroarea treptat a punii, n al-
tele, de la bun nceput, marginea porii de intrare
a vasului este ngroat, cu aspect de la muscular
bombat.
Rareori au fost depistate puni miocardice care la
Fig. 2. A - Emergena ramurilor intraseptale de la segmentul intramural al ramurii interventriculare ante-
rioare (RIVA). Micropreparat. Coloraie: Hematoxilin-eozin, 140. B - Intrarea brusc a RIVA sub PMC
la nivelul originii trunchiului pulmonar. Macropreparat. Vedere anterioar; C obiect precedent n seciune
transversal - punte miocardic groas; RIVA n adiacena cavitii ventriculului stng. Macropreparat
Buletinul AM 152
poarta de intrare forma ngrori, bombri etc., cu
aspect de la muscular (Fig. 2B, 3C).
n cadrul studiului realizat au fost depistate puni
miocardice subiri, de civa milimetri grosime i
puni miocardice groase pn la 10 mm (Fig. 2B,
3B).
Grosimea punii miocardice complete variaz n
limitele 1-10 mm, ind n strict dependen de dis-
tribuirea lor topograc de-a lungul vasului.
n unele cazuri puntea miocardic poate perfo-
rat de nervi i vase sangvine de calibru mic, emer-
gente de la segmentul arterial subpontin. De-a lungul
ramurii interventriculare anterioare punile miocardi-
ce complete sunt strbtute de una din ramurile dia-
gonale ale segmentului arterial subpontin al vasului
(Fig. 3C).
Majoritatea punilor pot atribuite la categoria
celor subiri, de civa milimetri; acestea dup locali-
zare, de regul, sunt specice ramurilor diagonale i
celor arteriale subepicardiale de calibru mic ale ven-
triculului stng i drept.
Punile miocardice groase, de pn la 1 cm, au
fost depistate n exclusivitate pe traiectul treimii me-
dii a ramurii interventriculare anterioare (Fig. 2B,C).
Au fost urmrite cazuri rarisime de localizare a
segmentului arterial subpontin n imediata apropiere
de cavitatea ventriculului stng (Fig. 2B, C), similare
celor descrise n sursele bibliograce. n cazul pre-
zenei punilor miocardice groase, ramura interven-
tricular anterioar se localiza n grosimea septului
interventricular, iar de la poriunea intramural a va-
sului, emergeau ramuri intraseptale de calibru mic,
orientate n grosimea septului.
Doar n unele cazuri puni miocardice groase s-au
evideniat i pe ramura interventricular posterioar,
localizate n cadrul septului interventricular (g. 4B).
Limea punilor miocardice complete variaz n
limite largi. n marea lor majoritate punile miocar-
dice complete depistate aveau limea de 10-19 mm
(34%), n 25% de 20-29 mm, n 18% 1-9 mm i
doar n 4% din cazuri au fost identicate puni late, de
pn la 70 mm, ultimele ind localizate pe traiectul
ramurii interventriculare anterioare.
Cel mai frecvent punile miocardice complete
acoper ramura interventricular anterioar (poriu-
nea distal a treimii proximale i poriunile superioa-
r i medie a treimii medii a ramurii interventriculare
anterioare (52 % din cazurile cu PMC localizat pe
RIVA) (Fig. 3A), succedat de ramurile diagonale ale
ambelor ventricule, ramura marginal I (Fig. 4A) i
ramura interventricular posterioar (Fig. 4B).
Doar ntr-un singur caz puntea miocardic com-
plet a fost depistat pe traiectul trunchiului principal
al arterei coronariene drepte (Fig. 4C) i al ramurilor
ei.
Pe parcursul ramurilor circumexe (stng i
dreapt) au fost depistate doar anse musculare cu ori-
gine i inserie atrial sau marginal ventricular, iar
de-a lungul vaselor atriale, puni miocardice comple-
te nu au fost identicate.
Cele mai late (pn la 70 mm) i mai groase (pn
la 8-10 mm) puni miocardice complete au fost depis-
tate pe traiectul ramurii interventriculare anterioare .
Mai rar respectiv, n 24% i 20% din cazuri,
PMC acoper doar treimea medie sau cea proximal.
Doar n 4% din cazuri s-au depistat puni miocar-
dice complete subtotale, care acopereau ramura in-
terventricular anterioar pe o suprafa ce depete
75% din lungimea vasului (Fig.3B).
PMC care acoper treimea superioar i poriunea
proximal a treimii medii a ramurii interventriculare
anterioare, la nivelul originii trunchiului pulmonar,
Fig. 3. Variante de puni miocardice complete pe traiectul ramurii interventriculare anterioare. Macropre-
parate; A - PMC ngust n treimea medie a vasului. B - PMC lat, subtotal, subire. C Intrarea brusc a
arterei sub PMC. 1 segmentul prepontin al vasului; 2 punte miocardic complet; 3 - segmentul postpon-
tin al vasului; 4 ramur diagonal
153 tiine Medicale
vasul, de regul, intr brusc sub punte, formnd o n-
groare din brele musculare cardiace, avnd aspect
de la muscular (Fig. 3C).
Referitor la punile miocardice complete, care
acoper prima ramur marginal a ventriculului stng,
de obicei, limea bandeletelor musculare ale acesto-
ra variaz n limitele a 20-40 mm, ind localizate, cel
mai frecvent, n treimea medie a vasului. n cazuri
unice s-au depistat puni miocardice late, localizate
pe traiectul ramurii marginale I a ventriculului stng.
Un alt exemplu de localizare frecvent a punilor
miocardice complete (cu inciden similar punilor lo-
calizate pe traiectul ramurilor marginale a ventriculului
stng) sunt cele de pe arterele diagonale ale ventricu-
lului stng; acestea pot considerate entiti de sine
stttoare sau pot o continuare a punii musculare,
care acoper ramura interventricular anterioar.
De regul, punile miocardice complete localizate
pe ramurile anterioare a ventriculului drept, acoper
treimea distal a vasului, mai rar cea medie.
Grosimea punilor n cazurile menionate consti-
tuie 1-2 mm, acestea ind frecvent asociate cu punile
miocardice incomplete, care le preced sau le urmea-
z.
Ramura interventricular posterioar ocup locul
cinci dup inciden acoperirii cu puni miocardice
complete (Fig. 4B).
Doar ntr-un singur caz puntea miocardic com-
plet a fost depistat pe traiectul arterei coronariene
drepte (Fig. 4C), aceasta, prezentnd o variant de
ramicare dispersat, se subdiviza n 4 ramuri, inclu-
siv dou orientate paralel, se continuau pe faa dia-
fragmal a cordului (ramuri circumexe).
Din punct de vedere etiopatogenic prezint inte-
res asocierea mai multor puni pe acelai vas sau pe
vase diferite.
n 34% de cazuri studiate (48 % de corduri cu
puni miocardice complete), pe un organ se localizau
mai multe puni miocardice complete. Asocierea cea
mai frecvent este cea dintre puntea miocardic com-
plet pe traiectul ramurii interventriculare anterioare
i punile miocardice complete localizate pe ramura
marginal I.
Asemenea cazuri au fost depistate la 21 % din
cordurile studiate.
Doar n 10% din cazuri (14% din obiecte cu puni
miocardice complete) au fost stabilite puni care nu
se altur segmentelor subpontine ale ramurii inter-
ventriculare anterioare. Numrul maxim de puni
miocardice complete depistate per organ constituie
7 structuri (ramura interventricular anterioare 1
punte miocardic complet, ramurile diagonale ale
ventriculului stng 3 puni miocardice complete,
ramurile anterioare ale ventriculului drept 2 PMC,
ramura interventricular anterioar 1 PMC).
Sunt posibile asocieri ale mai multor puni mio-
cardice complete pe acelai vas.
Aceste cazuri sunt mai rare i n cadrul studiului
realizat, n care acestea au fost depistate mai frecvent
pe traiectul arterelor diagonale cnd segmentul ini-
ial al vasului este acoperit de o punte localizat pe
traiectul ramurii interventriculare anterioare, iar alta
- acoper segmentul mediu sau distal al arterei dia-
gonale.
Numrul maxim de puni miocardice complete
depistate pe un vas atinge indicele de 3.
Tabloul macromicroscopic al traiectului intra-
mural al arterelor coronariene
Studiul traiectului perivascular al nervilor plexu-
lui cardiac, aplicnd colorarea selectiv a preparatelor
totale cu reactivul Schiff la vrst fraged, a stabilit
prezena trunchiuleelor nervoase n nemijlocite apro-
piere de artera subpontin. Deci traiectul intramural
al ramurii interventriculare anterioare atrage n ma-
Fig. 4. Variante de puni miocardice complete pe traiectul altor artere subepicardiale ale cordului. Macro-
preparate; A - PMC ngust pe treimea medie a ramurii marginale I. B- PMC pe traiectul ramurii interven-
triculare posterioare. C- PMC n treimea inferioar a arterei coronariene drepte. 1 segmentul prepontin al
vasului; 2 punte miocardic complet; 3 - segmentul postpontin al vasului
Buletinul AM 154
joritatea cazurilor sub punte i structurilor nervoase
de calibru mare (Fig. 5A).
Macromicroscopia preparatelor totale cu arterele
coronariene i ramicaiile lor mari, denot posibili-
tatea implicrii rmurelelor nervoase de calibru mare
n grosimea punii miocardice, perivascular subpontin
sau n pereii tunelului muscular ce nconjoar vasul.
n cazul punilor miocardice groase a fost pus
n eviden deformarea persistent subpontin a seg-
mentului arterial; ca rezultat, n cadrul traiectului
subpontin adnc, vasul primete permanent aspect de
dini de ferestru sau ia forma unei clepsidre (Fig.
5B).
Aspectul microscopic al traiectului intramural
al arterelor coronariene
n cazul punilor miocardice subiri orientarea
stratului de miocard, care acoper vasul, corespun-
de direciei sinciiului de miocard la nivelul stratului
muscular respectiv, iar n jurul vasului se formeaz un
manon subire de bre musculare cardiac cu orienta-
re circular n raport cu artera (Fig. 5C).
n cadrul punilor miocardice groase, preponde-
rent n cele localizate n grosimea septului interventri-
cular, manonul de miocard are orientare helicoidal
n raport cu segmentul arterial subpontin (Fig. 5C).
De menionat c n literatura de specialitate se
specic c, orientarea helicoidal a miocardului n
jurul segmentului vascular subpontin, poate cauza
compresia sistolic a arterei. n baza celor expuse de-
ducem, c termenul de punte miocardic este relativ,
deoarece conform orientrii perivasculare a stratului
de miocard, segmentul vasal subpontin se a, de
fapt, ntr-un tunel muscular, grosimea cruia este di-
rect proporional cu grosimea punii miocardice.
Situaia n cauz ne impune de a diferenia pun-
tea miocardic complet de tunelul miocardic tipic i
atipic descrise anterior. Considerm c drept element
de difereniere poate servi imposibilitatea vasului lo-
calizat n tunelului miocardic de a iei din el subepi-
cardial.
Orientarea helicoidal a miocardului, n jurul va-
sului este capabil nu doar s-l comprime n timpul
sistolei, dar i s-l scurteze prin traciune anteroposte-
rioar, ceea ce ar prezenta, n opinia noastr, o posibi-
l cauz a deformrii lui persistente n diastol.
Lund n consideraie c aspectul coronarogra-
c al segmentului vascular subpontin n timpul sis-
tolei cordului obine aspect de coad de oarece,
iar la hipertroa miocardului ventricular are aspect de
pete ferestru, considerm c aciunea de compre-
12






Fig. 5. A,B - Aspect macromicroscopic al punilor miocardice pe traiectul ramurii interventriculare an-
terioare. Macromicropreparate. Colorare: reactivul Schiff, 3. Traiect subpontin al nervilor pericoro-
narieni (A). ngustarea i deformarea subpontin a ramurii interventriculare anterioare (B). C- Seciune
transversal prin complexul musculovascular n treimea medie a RIVA, punte groas manon de miocard
cu orientare oblic n jurul vasului subpontin; Macropreparat. Coloraie: Hematoxilin-eozin,
2. D Seciune transversal prin complexul musculovascular al ramurii interventriculare anterioare la
nivelul punii miocardice complete - esut adipos perivascular n cantiti mici. Micropreparate. Coloraie:
Sudan III, 140. E,F - Inltrarea peretelui perivascular subpontin cu fascicule de colagen cu orientare
circular vasului n cazul punilor miocardice complete groase pe traiectul RIVA. Micropreparate. Coloraie:
picrofuxin dup van Gieson, 280, 630
155 tiine Medicale
sie a miocardului orientat helicoidal e mai pronunat
n hipertroa acestuia.
O atenie deosebit a fost atribuit studiului com-
ponenei i coraporturilor musculoconjunctive ale
punilor miocardice i miocardului adiacent.
Astfel, punile miocardice subiri reprezint o m-
binare a diferitor relaii cantitative ale miocardului cu
brele de colagen, care n unele sectoare sunt asem-
ntoare cu zonele de cardioscleroz microfocal.
Concomitent cu adncirea vasului n miocard,
puntea devine mai groas, iar cantitatea de esut con-
junctiv n ea scade, fapt ce denot c punile groase
reprezint esut muscular cardiac striat cu incluziuni
mici de esut conjunctiv sub form de bre izolate de
colagen, localizate haotic sau de-a lungul cardiomio-
citelor.
Aceast neuniformitate musculoconjunctiv de-
termin inegalitatea constriciei sistolice a vasului, cu
prezena posibilelor sectoare pontine hipo- i achine-
tice.
Destul de frecvent n grosimea pereilor tunelu-
rilor pontine i considerabil mai rar n punile mio-
cardice, s-au evideniat nervi perivasculari de cali-
bru mare. n cazul punilor miocardice simptomatice
acestea ar putea provoca nu doar compresia sistolic a
vasului subpontin, ci i a nervilor respectivi.
n sursele bibliograce se menioneaz c spaii-
le perivasculare mai largi, spre deosebire de cele mai
nguste, joac rol protector n compresia sistolic a
vasului.
n cazul punilor miocardice groase spaiul din ju-
rul vasului este ngust i, de regul, prezint un numr
redus de astfel de recesuri (Fig. 5D).
Acest spaiu musculovascular aproape n ntregi-
me este completat de o reea conjunctiv, brele de
colagen cu orientare haotic, continuare nemijlocit a
adventicei vasului. La limita cu pereii tunelului pon-
tin, brele n cauz pot lua o orientare circular vasu-
lui, grupndu-se n fascicule i inltrnd miocardul
adiacent (Fig. 5E, F).
Considerm c aceste bre, avnd orientare cir-
cular n raport cu vasul,n sistol ar putea exercita,
un rol anticompresiv, opunnd rezisten forei de ste-
nozare sistolic a vasului.
Pe lng posibila stenoz sistolic a vasului sub-
pontin, s-a evideniat persistena n diastol a defor-
mrii intramurale a ramurii interventriculare anteri-
oare, vasul primind n seciune transversal aspect
stelat, de clepsidr sau cu numeroase invaginri (Fig.
6).
Aspectul macroscopic de distribuire spaial a ca-
zurilor menionate a fost conrmat pe preparatele de
coroziune.
Astfel, n regiunea punii miocardice localizate
la limita dintre treimea superioar i medie a ramurii
interventriculare superioare, aplicnd aceast tehni-
c, s-a depistat o deformare vascular sub form de
clepsidr, caracterizat prin imprimarea unui nule
helicoidal.
Considerm c deformarea persistent a vasului
denot posibilitatea apariiei modicrilor reologice
coronariene pre- sub- i postpontine.
Prin colorarea brelor elastice cu orcein n seg-
mentul subpontin al ramurii interventriculare anteri-
oare s-a depistat dedublarea sectorial a membranei
elastice interne, posibil n locurile de maxim com-
presie sistolic a vasului.
La acest nivel, la limita dintre tunica medie i ad-
ventice, s-a observat prezena unui strat gros de bre
elastice.
Considerm c aceste particulariti ale segmen-
tului vascular subpontin pot avea efect protector an-
ticompresiv.
Concluzii
Majoritatea vaselor cordului au traiect intra- 1.
miocardial, ns interes ziopatologic prezint doar
cazurile cu segmente arteriale intramurale ale vaselor
de calibru mare care, n condiii normale, sunt locali-
zate subepicardial.
n aprecierea aspectului patogenetic al traiec- 2.
tului intramural al vaselor coronariene mari este ne-
cesar de a lua n consideraie topograa segmentului
Fig. 6. Deformarea RIVA n poriunea subpontin. Micropreparat. Coloraie: Hematoxilin-eozin, 280
Buletinul AM 156
respectiv, calibrul vasului implicat, limea comple-
xului musculovascular, adncimea la care e localizat
vasul, asocierea variantelor de traiect intramural al
acestora per vas i per organ precum i a segmentelor
lor intramiocardiale afectate de ateroscleroz.
Deformarea i ngustarea persistent a vasu- 3.
lui i spaiul perivascular ngust, stabilite n aspect
histologic, ar putea explica ischemia miocardului n
unele cazuri de traiect intramural al arterelor corona-
riene mari.
n aspect microscopic au fost depistate posi- 4.
bilele structuri cu rol anticompresiv: spaiul perivas-
cular larg, reeaua bogat de colagen, care cptuete
spaiul perivascular, fascicule de colagen orientate
circular vasului, localizate la limit cu peretele mi-
ocardial i n miocardul adiacent, neuniformitatea
structural a bandeletei musculare supravasculare
(variabilitatea raportului musculoconjunctiv n de-
penden de grosimea punii), dedublarea regional a
membranei elastice interne i ngroarea stratului de
bre elastice din tunica extern a segmentului arterial
subpontin.
Bibliograe
Aufer M., 1. Alper S., Resat A. et al., The Angio-
graphic Aspects of Myocardial Bridges in Turkish Patients
who have Undergone Coronary Angiography. Ann. Sacad.
Med. Singapore., 2008; 37: 49-53.
C 2. hristophe B., Akram C., Olivier T. et al., Coro-
nary Thrombosis and Myocardial Bridging. Circulation,
2002; 105: 130.
C 3. utler D., Wallace J., Myocardial bridging in a
young patient with sudden death. Clin. Cardiol., 1997; 20
(6): 581-583.
D 4. ulk K., Brugada P., Braat S. et al., Myocardial
bridging as a cause of paroxysmal atrioventricular block.
Am. Coil. Cardiol., 1983; 1(3): 965-959.
D 5. uygu H., Zoghi M., Nalbangil S. et al., Myocar-
dial bridge: a bridge to atherosclerosis. Anadolu. Kardiy.
Derg., 2007; 7(1):12-16.
E 6. ndo M., Lee Y., Hayashi H. et al., Angiographic
evidence of myocardial squeezing accompanying tach-
yarrhythmia as a possible cause of myocardial infarction.
Chest, 1978; 73: 431-433.
F 7. erreira Jr. A.G., Trotter S.E., Konig Jr. B. et al.,
Myocardial bridges: morphological and functional as-
pects. Br. Heart J., 1991; 66: 364-367.
I 8. wama H., Kaneko T., Watanabe M. et al., Fatal
acute myocardial infarction during general anesthesia in
a 7-yr-old boy associated with total intramural coronary
arteries. Anesthesiology, 1997; 87(2): 426-429.
J 9. unbo G., Raimund E., Gunter G. et al., High wall
shear proximal to myocardial bridging and atherosclero-
sis: intracoronary ultrasound and pressure measurements.
Br. Heart, 1995; 73: 462-465.
M 10. arios L., Curry B., Bowers M. et al., The relati-
onship of myocardial bridges to coronary artery dominan-
ce in the adult human heart. Anat., 2006; 209: 43-50.
M 11. artial G., Bourassa Butnaru A. et al., Symptoma-
tic Myocardial Bridges: Overview of Ischemic Mechanism
and Current Diagnostic and Treatment Strategies. Journal
of the American College of Cardiology, 2003; 41(3): 351-
359.
M 12. orales A., Romanelli R., Tate L. et al., Intramu-
ral Left anterior descending coronary artery: signicance
of the depth of the muscular tunnel. Hum. Pathol., 1993;
24 (7): 693-701.
R 13. ileanu C., Briot L., Nedelciuc I. et al., Punile
miocardice-cauz de angin pectoral cu artere coronari-
ene normale. Revista romn de anatomie funcional i
clinic, macro- i microscopic i de antropologie, 2008;
VII (3): 477-480.
R 14. obbert, J., Wouter, E., Jan, J., Coronary
atherosclerosis within a myocardial bridge, not a benign
condition. Heart, 1998; 20: 91-93.
S 15. aravanan B., Sandeep K., Daniel B. et al., Myo-
cardial Infarction in a Young African-American Male due
to Myocardial Bridging. Cardiology, 2006; 105: 1065-
1067.
S 16. ciahbasi Al., Summaria F., Patrizi R. et al., Car-
diac arrest and myocardial bridging,. Ital. Heart J., 2004;
5(1): 869-871.
S 17. chwarz E., Gupta R., Haager P. et al., Myocardi-
al bridging in absence of coronary artery disease: propo-
sal of a new classication based on clinical-angiographic
data and long-term follow-up. Cardilogy, 2009; 112(1):
13-21.
W 18. illiam Benitez P., Puentes musculares coro-
naries. Revista Colombiano de Cardiologia, 2003; 10(1):
309.
157 tiine Medicale


.... , ..., , .
;

;

;
- ...,
2 .
E-mail: ku-7-ku@yandex.ru . +38067-48-68-912
: 65031 . . , 77 .149

, -
, .
- ()
.
123 . -
46,3% 82,3% -
. , -
. NAT2 , del GSTM1, del GSTT1
NAT2*2*5 .
, -

.
, , ,
Summary: Microalbuminuria as indicator of primary kidney violations at pulmonary tuberculosis
In the last few years the amount of patients with the widespread forms of tuberculosis, with the displays of toxic
defeat of different organs and systems, including kidneys, increased. Aim of work - to dene the clinicodiagnostic value
of microalbuminuria (MAU) in development of primary violations in kidneys and her connection with polymorphism of
genes of detoxication at pulmonary tuberculosis.
123 patients by the rst diagnosed pulmonary tuberculosis were inspected. At entering to department for patients in
46,3% cases the increase of level of general albumen in urine is marked and in 82,3% cases an increase of level of MAU is
marked. It testies to high enough test-sensitivity of determination of MAU, characteristic for early violations of secretory
function of kidneys. Genotypes of NAT2 of homozygote, del GSTM1, del GSTT1 and presence of allele NAT2*2*5 can
be endogenous risk of development of early kidney violations factors. By patients with pulmonary tuberculosis with the
enhanceable level of MAU, conditioned by the studied variants of genotypes, for the prophylaxis of kidney insufciency
from the moment of entering to department the correction of antiphthisic therapy and application of kidneyprotectins
are recommended.
Key words: microalbuminuria kidney, pulmonary tuberculosis, kidneyprotection
Rezumat: Microalbuminuria ca un indicator al afectrii primare de rinichi n tuberculoza pulmonar
Actualmente a crescut numrul de pacieni cu tuberculoz generalizat, cu atacare toxic a diferitor organe inclusiv
i rinichii. Obiectivul studiului a fost evaloarea clinic a microalbuminuriei ca indicator de diagnostic n afectarea
primar a rinichilor i legtura ei cu poliformisul genei de intoxicaie intuberculoas pulmonar.
Au fost examinai 123 de pacieni cu tuberculoz pulmonar depistat pentru prima data. La internare n 46,3%
de cazuri s-a constatat un nivel ridicat de proteine generale n urin, iar n 82,3% de cazuri creterea nivelului
microalbuminuriei. Aceasta constat, c metoda de determinare a microalbuminuriei, este destul de sensibil n stadia
primar de afectare a rinichilor. Genotipurile de homozigota NAT2, del GSTM1, del GSTT1 i prezina alelulei NAT2*2*5
pot servi ca factori endogenii de risc n dezvoltarea insuienei renale. Pacienilor cu tuberculoza pulmonar i nivel
ridicat de microalbuminurie li se recomand corectarea tratamentului specic i utilizarea renoprotectorilor.
Cuvintele-cheie: microalbuminuria, rinichi, tuberculoza pulmonar, renoprotectori
.
-
,
-
[6].
-
, -

Buletinul AM 158
, [3-5, 7]. -
-

. , -
-
,

-
-
, .
[1, 2],


. -

-
.
-

() -
-
.
. -
123
() ,
-
, 23 56 .
104 (84,6%), 19 (15,4%).
-
86 (69,9%),
37 (30,1%). -
94 (76,4%),
102 (82,9%).
-
. -
-
GST
(GS1, GS1) N2 (2*4, 2*5, 2*6, 2*7)

() -
. Arant
et al. (1996) N. . Spurr et al. (1995).

1%-
-.
-
-
( )
( ).
.
57
(46,3%)
,
0,0440,003 / ( 0,033 /).
-
-
102
(82,3%), -
32,00,2 / ( 10-20 /) (<0,01)
(. 1).
1

,
n=123
. %


57 46,3
102 82,3
,

, , -
-
-
,
.
GS
(GS1, GS1) N2 (2*4, 2*5, 2*6, 2*7)

.
NAT2 -
, del GSTM1 NAT2*2*5

2



Mm, /

Mm, /
. % . %
NAT2 , n=9 1 11,1 0,020,003* 2 22,2 30,20,2
NAT2 , n=37 16 43,2 0,0440,003 32 86,5 32,40,2
del GSTM1, n=18 8 44,4 0,050+0,003 15 83,3 33,60,2
del GSTT1, n=26 16 61,5 0,0450,003 26 100,0 36,00,2
NAT2*2*5, n=19 8 42,1 0,0440,003 16 84,2 32,80,2
. * - NAT2
, <0,05.
159 tiine Medicale
,
NAT2 , -
GSTT1
(. 2).
:
1.
-
46,3%
82,3% - -
. -

-
-
.
NAT2 , del GSTM1, 2.
del GSTT1 NAT2*2*5

.
- 3.
-
, NAT2
, del GSTM1, del GSTT1
NAT2*2*5 -
-
-
.
a
. ., . ., : - 1.
, , -
, 2008; . 42, 5, . 880890.
. ., . ., . ., 2.


GS1, GS1 N2, -
, 2011; 5 (127), . 38-42
. ., . ., 3.
-
, , 1999; 3, . 3335.
. ., , - 4.
, 2000; 1, . 45-47
. ., . ., 5.
, -
, 2002; 2, . 2834.
o . ., 6.
, , 2002; 1, . 30
o . ., . ., . 7.
., -
,
, 2008; . 65, 3,
. 117125.
-
-
.. .., ,

. ..

- ,
XIX . .
-, , -
-.
: , , -, , -
, .
Summary: Modern cognitive-behavioral therapy as development of ideas of Dubois-Dejerine
The article is describing modern cognitive-behavioral therapy as development ideas of Dubois-Dejerine created at
the and of XIX-th century as a system of Ra-tional psychotherapy. Is showing on example of system Dubois-Dejerine that
psy-chotherapy is an art which used all the best communicative relationships possibilities of psychotherapist-client.
Key words: psychotherapy, rational, cognitive-behavioral, Socratic dialogue, contact.
Rezumat: Psihoterapia cognitiv-comportamental modern ca dezvoltare a ideei Dubois-Dejerine
n articol este descris psihoterapia cognitiv-comportamental modern ca dezvoltare a ideei lui Paul Dubois i Jules
Dejerine creat de aceti autori la sfritul secolului al XIX-lea n sistemul psihoterapiei raionale.Demonstrat pe exem-
plul sistemei Dubois-Dejerine, c psihoterapia este o art care folosete toate posibilitile de comunicare expresiv ale
relaiei psihoterapeut-pacient.
Cuvinte-cheie: psihoterapie, raional, cognitiv-comportamental, dialogul socratic, contact.
Buletinul AM 160

,
- -

50-60
,
. -
J.B.Watson, ..,
.. - A.Ellis, A.Beck
D.Meinchenbaum -
[3] 70- XIX,
. , -
, -
,

, [2], -
, , -
-

.
-
,
, -
, -
-
, .. [5, . 79].
, ,
, -
,
, , -
,
: 1) , 2) -
, 3) , - ,
,
. 1968 -
:
[1]
,
-
-
,
,
,
, (. 5). ,
-
,
- ,
/. -
1999 ,
[8,. 532 533], -
,
.*

-

, -
(Les
psychonevroses et leur traitement moral)** (
-
), -, 1912, 397 ., -

( .. ,1962, , ,
, ): -
,
,
,
,
, ,
. -
, -
,
(. IV) (
..).
, , -
, -
, ,
-
,
(. 21). * -
: ,
-
, . -
, ,
.
, , -
, . :


-
(. 408). .
-
:
, , -
, , -
,
.
___________________
*
, (..:
- ), ., 1912, 517 ., . ,
, , , , , -
-. ,
;
(? !(?) - ..).
** moral, .
161 tiine Medicale
-
-

,
- .
, -
: XIX - -
XX , -
, ,
,
. XX
- -
,
.
, -
, -

. .. . :
-

(. V).

,
. ,
-
. -
-
- -
, , -
, ,
.

,
(. VI). ., -
-
. ..
,
.
-
, IV (. 81 - 89), -
, -
,
,
:
-
. ,

,
,
,
(. 87). -
(. 180),

-: , , ,
, , . ,
, , -
,
,
. , -
;
-
, , ,
. -

, ,
.
, , ,
, -
-
,
. , , -

(.
83). -
, -

(. 84). .. ..
,
,

.
-
-
?
, , -
, , ,
;
: -
, ,
(. 88).
;

, , -
,
, (. IV).
, , -
,
-
,
, -

: -
___________________________
* , , -
,
.
Buletinul AM 162
,

(. XIV).
-
,
, -
, -
(. 186), -
,
(. XVI),

(. 86), -

.

(. 256), (. 250)
(. 208),
,
; :
, ,
.
,
, -
, -
,
-
; , -
,
!
; -
; -
.
, !
(. 250).
, - , - -

, -

, ;
-
,
-
, ,
, - .

;
,
.
, ,
, , -


. , :
, , -
. ,
, ,
, , -
.
(. 263).
,

-
- -
, -
, ,
: -
,
, -
, ,
.
, -
,
-
-
, , , -
, , -
,

(. 264).

-
, -
-
, , -
,
, ,
, ,
, -

(-
, -
) -
, -
, -
,
, , -
.
, ,
,
-
,
/ -
. [9] ,
, -
.
-
/
, ,
163 tiine Medicale
: 1)
( ) ;
2)
; 3)

; 4)
; 5) -

; 6)
; 7) -
-
; 8) -
, -
, -, /
, , -
- -
, , , ; 9) -
; 10)
;11) -
.
, -
-

, ,
// -
, -

: 1904 1911 -
. ,
-
.
239-
. ,

-
.*

, , , ..
[5], , -
, , ,
, -
,
, , -
, ,
,
. .. , -
.
-
-
.

-
(.384): -
,
(. XII).;
: -

. ,
, -
, -
, .
,
. -
,
, ; -
, ,
-
. ,
(, . 288).

(, . 405) ,
,
,
, -
, (, . 230).
: Qui bene diagno-
sitas, bene curat, , , -
, ,

. -
.385:
- 3-4 ,
, .
,
-
, ,

.
, -
.
: -
, , ,
, ,
(. .. -, . 76). ,
_______________________
* .. , 1904 , -
,
, , -
, , . ., . .
, -
, , : .
, , (?), (?) : .
. .
Buletinul AM 164

, -
, -
-
, :
,
( . 401).
.. ,

, : -
, , , -
,
,
,
, -
( , ).
, ,
,
-
, -
(.
158).
, ,
,
-
, ,
, : -

,
, ,
,

(. IV).
, (NB!)

, -
(. IV), -
, ,
, -
, -
, .
-
(. XII).
,

,
,
. -
-
, :
,
-

, . -
,
, ,
.
,

;
,
,
(. 261).

, -
, ,

,
;
,
-
. ,
:
.
, ,
,

,

(. XV). , -
-,
, , ,
,
.

,
, -
, ,
. -
, , -

-, - .
- -
(. 86).
- , -
, (.
119).
- , -
, - -
-

(. 184).
-
, - ,
, ,
, , -
-
(. 187).
165 tiine Medicale
- , -
( -
..);
, ,
. , -
, -
,
, -
(. 189).
- -
. -
, , -
. ,
,
, ,
, - -
-
, (. 204).
- , , , -
, -
,
.
,
?
, -
, -
, ,
, , -
(. 236).
- , ,
, ,
, , -
, -
,
-
(. 282).
- -
, -
( -
, ,
), (. 248).
- , - -

, ,
, :
, , -
, ,
- -
, , -
,
,
: , -
.
, (.
269 - 270)
*
.
-
,
(LXXVIII): -
-
. ,
; , ,
, : ,
, - , , -
, - -
, -
,
, -
(. 331).
-
-
, ,
/, -
: , , , -
, , ,
.
,
/,
, , , -
-
.
, , , , -

, ,
, ,
,
, :
. -
. ,
,
.
.
, ,
,
,
,
, -
-
, .: -
,
-
-
: ;
_______________________
* , , , ,
,
.
Buletinul AM 166
, ,
,
.
,
,
, -
(. 230). ,

, -
/
- -
,
.
, -
, / -

-
,
, ,
, () -
,
- ,
() , -
, ,
, , ()
, .
-
,
-
.
:
(
, -
..)
(.
260). , -
,
-
:
? -
, -
,
,
, ,
. -
/ -
: , . ,
,
; , -
, , ,

. ,
, ! -
, , , -
,
, .
-
-
, ,
: , -
-
-
, ;
,
; ,
! :


, ; -
- ,
,
(. 192).
,
: , -
, , (
)
, -
, ,
-
(. IX).
, -

,
-
:
,
, -
. , -
,
(. 414), ,
: -
,
-
(. 399),

(. 300). ,
, , -

, -,
- , - -
,
.
-
.
, -
, -
,

167 tiine Medicale
, -
(. 414).
,

-
, ,
,
, , ,
,
-
,
,
,
, , -
-
.
-

, -
, ,
, -
,

,
, -
,
.
- -

-
, , ,
.
( ,
) , , -
(-
,
), , -
, ,
, -
,
, ,
. -
- ,
,
-
,
-
,
.
-
,
. -
( )
,
; , , -
, , -
;
, -
, , , -
.
, -
-
-
.. [6].

, -
- - , -
, -
.
, -

. , , -
-
. ,
,
,
, -
-
(,
, , -
), -
.
,
, .

-
() -
[4],
,
. ,

,
,
.
, -
,

[10,11,12] -

- -
, -
.
- -

-
, -
(, ),

Buletinul AM 168
(, ), -
, , ,
, , -
,
,
, , -
, ,
,
.
(),
-
, , -
,
.
-
, , -
, ,
,

,
, -
,
,
( ), -
, -
,
, -
-, -
, -
.
,
: , , ,
,
, -
Homo
sapiens -
, , -

.
-
,

, , -

, , , -
.

, -
, -
-
- , ,
. .
,
, -
, , ,
. ,
, -
,
, -
, .

1.
.
. , 1968. 478 .(.5).
., . (Dejerine J, Gockler 2.
E.)
/. . .: ,
1912. 517 .
. (Dubois P.) - 3.
/. . .: . ..,
1912. - 382 .
.. : - 4.
. .: , 1985. 304 .
.. - 5.
. 2- . ., 1962. 224 .
.. . .: . 6.
, 1960. 425 .
.. - 7.
(-
) . .: , 1973. 508 .
( 8.
. ..). , 1999. 743 .
(Forel A.) - 9.
/. . .: ,
1928. 304 .
Beck A.T. Cognitive therapy and the emotional 10.
disordes. New York: Int. Univ. Press, 1976.
Ellis A. Reason and emotion psychotherapy. 11.
New York, 1962.
Meichenbaum D. Stress inoculation training. 12.
New York: Pergamon Press, 1985.
169 tiine Medicale

-
:
.. .., ,

. ..

- ,
, , , :
-/ - / . -
(, , ), , ,
- , ,
, ,
. . ,
..
, . ,
, , ,
.
: , , , .
Summary: The strategy and tactics of psychotherapy in cases of conversion disorder and obsessive-phobic
disorders: a comparative study
The clinical variants of conversional and obsessive-fobical disorders are described in the article, their base, as a
rule, are appropriate types of character, pathologic and accentual: hysterical/deance in the rst case, psychasthenic/
anancast in the second. According to the statical base (cycloid, schizoid, epilep-toid), from which, in author`s opinion,
develops hysterical and psychasthenic characters, clinical developing can notably differ, what makes diagnostics, deter-
mination and maintenance of the psychotherapeutic contact, conduction of the adequate psychotherapy harder. Difculties
are not completed here. Acceptable in the theory, described in textbook, and treatises, classical types and forms of the
borderline mental disorders in the clinical reality are uncommon, considerable stand down in favour of mixed mental
disorders. In the very article was made an effort to put up this two opinion, theory and practice, that is possible just in
detalic description of the new subtypes, subversions, using the old classical prototypes.
Key words: hysteria, psychasthenia, psychotherapy, integrative.
Rezumat: Strategia i tactica psihoterapiei n cazurile de tulburri de convertire i obsesiv-fobice: studiu
comparativ
Acest articol descrie tipurile clinice de tulburari de conversie i obsesiv-fobice, la baza crora, de regul, sunt tipurile
corespunztoare de caractere, patologice sau accentuat: isteric/demonstrativ - n primul caz i psihoastenic/ anancast n al
doilea caz. n conformitate cu baza constituional (cicloid, schizoid, epileptoid), din care, din opinia autorului, se dezvolt
caracterul isteric i psihoastenic, manifestrile clinice pot varia n mod semnicativ, ceea ce face dicil de diagnosticat, stabi-
lirea i meninerea contactului psihoterapeutic i efectuarea psihoterapiei adecvate. Dicultile nu se termina aici. Acceptate
n teorie, descrise n manuale i monograi tipurile clasice i formele de tulburri psihice tranzitorii, n practica clinic sunt rar
ntlnite, cednd tipurilor mixte. n aceast lucrare a fost efectuat o ncercare de a combina aceste dou concepii, teorie i
practic, care este posibil numai n descrierea detailat a subtipurilor noi, a subvariantelor, folosind vechile modele clasice.
Cuvinte-cheie: isterie, psihastenie, psihoterapie, integrativ.

/-

, -
,
, , -
. ,

,
, , , , , ,
, -
. ,
Buletinul AM 170
-
, -
, . -
-
, -

.

- -
, .
, -
,
,
, -
, -
.

,
, -
-
.
,
, -

. -
, -
-
, ,
, , , -
.
, ,
, , -
, - -
, ..
, , , -
-
, ,
-.
,
, , -
-
, - ,
/ -
, ;
,
- ,
. , -
, -
, ,

, , ,
. -
, -
,
-
[10].
. [21] -
, - -
, , ,
, , , -
.
,
, , -
. , , ,

, -
-
, ,
, , ;
,
-
, .
-

,
; -
, -
. -

, , -
- -
.
, ,
, -
.
, -
, -

-
, -
, .. -
.

-
, -
-
. -


- 20-30 .

,
,
, -
-
.
-
-
171 tiine Medicale
[, 12], ,
,
,
,
.
-
-
,
(,


;
-
[4]
), , ,
; ..-
[6], , 10/1.

[16], 15/1. -
, -
[1,2,3,19,21],
.

,
, , ,
. ,

,
[16]. [10],
[14] -
,
,
,

.
, -
(-
, , , [11,4,7] .),
,
-
-
: -,
-, -
( , -
/ -
-
-, -,
-). -
:
( -
); , -
- .
, .. , -
-
()
- (-
) -
. ,
()

, -
()
- ()
-. , ,
, -
: ,
- ,
(, , -
), -
, , .
, -
, ..
, , ,
-
, ,
( .., 1972[8];
- .., 2000 [1]; .), -

. 10-15% -

(, , -
) - -
. - -
, -
-
,
,
,

-
-
/
.
()
..,1932, [13] -

, .
,
(-
) , , -
-
, -
-.
, , -
,
, -
, ,
, , -
Buletinul AM 172
, -


.
() , -
, , ,
., , -
, . -
, -
() , -
,
.
- -
, -
, .
(-
), , .
-
-
: , ,
, -
(hysteria mimosa
) , -
,
.
-
, -
, . -
,
, , -
, -
(, , ,
..). hyste-ria stervosa
, ,
. -
(,
, -
, .) .
,
-
-
,
, ,
/ . -
.

-
, -
, -
( , -
).
,

: , .

-
[ (-
) . ., F60.5; (-
) .., F60.6;] - ,
, -
.
, ,
. - -
- -
,

, -

.
,

. (-
) , -
, , .
..
-
.
, , -
, , --
,
.
1965 -
, -
. [11] -
-
, ,
,
:
-, -
, ,
. -
,
,
, -
. -
,
, , ,
, -
, :
, , , , -
, ,
. [11], -
( ,
,
, ,
, , )

.
173 tiine Medicale
-
, ,
, - -
, , -

,
, ,
. , , -
,
-
: -
, -
, -
, :
., .., ..? -

,

. -
,
, -
, , , -
, , -


-
.
[11]
-
: -
, , , ,
-
. -
, ,
,

.
-,
,
, .
,
, -
, -
- ,
, ,
, 20 (!)
. -
.
, -

. ,
, -
, ,
, .
-
, . -
,
-
, ,

.
-
, -
, ,
-


. , ,
-
, -
, -
.

(., ..
.), -

[14]. , -
-
.
-
, -
,
(
, -
). -
, , , -
,
.
- 1919 ,
,
-
. ,
- .
, -
: , (-
!), , -
.
, -
,
. , - , -
-
-
,
,
. , -
, , - .
,
. , -
Buletinul AM 174
, -
. ,

: -, , -,
, -
-
.
-
, ,
, ,
,
.
. -
, .,
. , ,
, -
...
-
:
? , -
-, - - , -
. , -
. -
-
, - , - -
, .
, - , - ,
, -
.
,
, 174 ,
,
, ;
, ,
, .

, -
( -
- ),
-
( -),
(-
). -

-
-
. -
-
,

.
-
,
.

.
,
-
, , -
, -
, -
(,
..).

-
.
( -
, , .),
.
, -
/,

.


-
-
.
,
-
(),
-
( ),
, , -
( ), ,
. 170
,
. ,
,
.. -, -

(,
, ,
,
...). -
-

,
-

-
.

-
, -
- (, , .),
, -
, ,
175 tiine Medicale
. . -
,
-
(, , ..) -
,
.. .
, - -
, ,
, ,
, .
, , -
, -
,
,
- , -
. -
, , -
, -
, ,
. -
-
. , -
,
, , -
,
, -
. - -
,
(,
), -
.
, -
,
,
-
, -
: 1) ,
( )
; 2)
, -
( -
); 3)
, ,
-
.
-
, ,
, -
, , , ,
,
,
-

.

-
.
, , /
, , , -
, , -
, ,
.
-
, -
. .
,
, -
.

,
,
-
.
-
-
,
,
. -
,

-
.

-

-
, , -
. ,
, -
,
-
.
., 28 ,
, 7 , -
-
.
, -
, , -
, , .
, -
, , . ,
, , ..
, ,
.
-
; -
.
.
Buletinul AM 176
-
, -
, ,
, -
-
. , ,
? - . ! -
, , , - -
, ,
, . -
? . , - -


. -
, ,
: -
,
? , , - .
, -
-
. ,
! ?! ! - -
, .
, -
, , . ,
-
, ,
.
,
, ,
, , 20 , -
20, .
-
,
. -
-

.
-
, -
,
, -
, ,
; , ,
.
,
,
,
-

-
.
-
,
.
:
!
/-
. : -
, , .
-
. ,
, -
, :
. ., -
, , ,
,
?! .

.
, -
, -
-
,
-
,
.
, -
-
.
-
, .. , (-
-
),
-
,
[18].
-
, ,
, -, , ,
, -, -
.
,
, -
. , ,
, -

.
, , -
. [5],
- (
/).
, , -
, -
,
, .
,
[17,18].
177 tiine Medicale

.

, ,

.
-
-
-, -
: .

. -
,

. , -
,

.
-

, , -
( .., [9]), ,
, , ,
. -
-
[2].

,
. -
, -
, -
, .,
,
mens sano in corpore sano -
.
,
, ,
, -
-
, , , -
, -
, , ,
, ,
.. .

.. - 1.
: .. .: , 2000. 496
.
.. - 2.
. .: , 1989. 304 .
.. (- 3.
). 2- ., . . .,1998. 80
.
.. . .: - 4.
, 1964. 292 .
. (Dubois P.) - 5.
/ . ., 1912. 382 .
.. . .: , 6.
1990. 596 .
.. . .: - 7.
, 1971. 312 .
.. 8.

// . . . 1972. - 10. .
1520-1525.
9. .. -
. 2- ., .,1962. 224 .
10. . (Kretschmer E.) / .
. .-.: , 1928. 160 .
11. . (Kretschmer E.) -
/. . ., 1930. 304 .
12. .. -
. .: , 1983. 256 .
13. .. -
. . ., . ., 1932, .
1, 12, . 829-832.
14. .. -
()
. .: , 1973. - 508 .
15. .. -
// . ./.
. - : -
, , , , 1985. - .49.
16. .. -

(, )
// Curier Medical MS RM. 1995. 4. . 43-47
17. ..
// /. , ,
2000, 1 (7). .30.
18. ..
: . -
, 2007. 296 . (.178-182; .81-96).
19. .. -
( ) //
1. .. , . 189-215.
20. . (Jakubik A.) / . .
.: , 1982. 344 .
21. . (Jaspers K.) /
. . .: , 1997. - 1056 .
Buletinul AM 178
MBTRNIREA PIELII. 4. STRESUL OXIDATIV, PEROXIDAREA
LIPIDELOR I SISTEMUL ANTIOXIDANT
Tcaci Irina
Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu
sectiamed@asm.md Tel.: 069995060
Rezumat
Numeroase studii au demonstrat creterea stresului oxidativ la persoanele n vrst. Peroxidarea lipidic repre-
zint un set de reacii complexe enzimatice i non-enzimatice, care produc o multitudine de compui cu diferite funcii
chimice, greutate molecular, proprieti zico-chimice, reactivitate i toxicitate. Generarea speciilor reactive de oxigen
i alterarea strii reaciilor de oxidoreducere sunt aspecte comune biochimice n celulele mbtrnite. n procesul de m-
btrnire n celule se acumuleaz produsele de peroxidare lipidic - crete capacitatea pro-oxidativ i scade capacitatea
antioxidant.
Cuvintele cheie: mbtrnirea pielii, stresul oxidativ, peroxidarea lipidilor, sistemul antioxidant.
: . 4. ,

.
,
, , -
, .
- .
-
.
: , , ,

Summary: Skin ageing. 4. Oxidative stress, lipid peroxidation and antioxidant system
Numerous studies have shown an increase of oxidative stress at older people. Lipid peroxidation presents a com-
plex enzymatic and non-enzymatic reactions that produce many connections with different chemical features, molecular
weight, physical-chemical properties, reactivity and toxicity.
Reactive oxygen species and changes in oxidation-reduction reactions are common biochemical aspects of ageing
cells. In ageing cells are accumulated lipid peroxidation products - increases oxidative capacity and reduces antioxidant
capacity.
Key words : ageing sking oxidative stress, lipid peroxidation, antioxidant system
Termenul stres oxidativ este frecvent utilizat din
anii 1970, dar originile sale conceptuale pot urmrite
din anii 1950, n perioada studierii efectelor toxice ale
radiaiilor ionizante, radicalilor liberi, efectelor toxice
similare ale oxigenului molecular [1] i contribuia po-
tenial a acestor procese la fenomenul de mbtrnire
[2]. Stresul oxidativ este o noiune folosit pentru de-
scrierea dezechilibrului ntre producia SRO i elimi-
narea acestora de SAO defensiv n organism [3, 4].
SRO sunt produse de metabolismul normal i, n
funcie de concentraie, pot benece sau duntoare
pentru celule i esuturi. La niveluri sczute ziolo-
gice, SRO sunt mesageri ai reaciilor de oxidoredu-
cere n semnalizarea intracelular i reglementarea
excesului SRO, indus de modicarea oxidativ a ma-
cromoleculelor celulare, inhib funcia proteinelor i
promoveaz moartea celulelor [5]. Stresul oxidativ
este un fenomen asociat cu aciunea radicalilor liberi
i metaboliilor reactivi n organism, este o verig de
importan primordial n procesul de mbtrnire, are
un rol central n iniierea i transmiterea semnalizrii
evenimentelor care duc la rspunsul celular ca urmare
a RUV. RUV cresc SRO i SRA i reduc antioxidan-
ii enzimatici i non-enzimatici cutanai [6, 7]. Dei
este acceptat, c niveluri reduse de SRO sunt conti-
nuu produse in vivo (substane secundare ale metabo-
lismului celular normal) i sunt implicate n procese
ziologice, se acumuleaz dovezi care conrm efec-
tele nocive ale concentraiilor mari de SRO, generate
in vitro i in vivo dup iradierea UVA i UVB a pielii.
Concomitent cu absorbia direct a fotonilor UVB de
ADN i modicrile ulterioare structurale, generarea
SRO/SRA de UVA i UVB necesit absorbia fotoni-
lor de moleculele fotosensibilizatoare endogene (cro-
mofore). Excitat cromoforul reacioneaz cu oxige-
nul, rezultnd n generarea SRO, inclusiv superoxidul
(O
2

) i oxigenul singlet (
1
O
2
). Superoxidul i oxige-
nul singlet sunt, de asemenea, produse de neutrolele
care se acumuleaz n pielea foto-afectat i contribu-
ie la stare general pro-oxidant. SOD convertete su-
179 tiine Medicale
peroxidul n peroxid de hidrogen (H
2
O
2
). Peroxidul de
hidrogen este capabil s traverseze cu uurin mem-
branele celulare i, n prezena metalului tranziional
(Fe, Cu), genereaz radicalul hidroxil (OH

) - radical
extrem de toxic. Oxigenul singlet genereaz o cascad
de radicali liberi de oxigen cu oxidarea acizilor nucle-
ici, proteinelor, lipidelor i, ca rezultat, apar modicri
ale foto-mbtrnirii pielii i cancer cutanat. Ambele,
oxigenul singlet i radicalul hidroxil, pot iniia pero-
xidarea lipidelor membranelor celulare cu producerea
carbonililor, consecinele crora pn n prezent sunt
insucient studiate [4, 5, 8, 9, 10].
Printre SRA sunt generate oxidul nitric (NO), dio-
xidul nitric (NO
2
) i anionul de peroxinitrit (OONO
-
)
[8, 11].
Epuizarea proteciei antioxidante i/sau creterea
produciei SRO pot nclina balana SRO-SAO i pro-
voca stres oxidativ cu dezvoltarea POL, leziunilor ti-
sulare i deteriorarea organismului [4, 12]. SRO sunt
considerate marcheri primari, iar produsele nale ale
POL - mesageri secundari ai stresului oxidativ.
n funcie de tipul de oxidani, intensitatea i tim-
pul dezechilibrului reaciilor de oxidoreducere, pre-
cum i de tipul de celule, stresul oxidativ particip n
reglementarea proceselor importante de modulare a
cilor de semnalizare i de sintez a enzimelor antio-
xidante, proceselor de reparaie, inamaie, apoptoz
i proliferare celular [4].
n anumite circumstane, radicalii liberi i meta-
boliii lor reactivi sunt necesari pentru funcionarea
corect a unor sisteme din organism, dar, n cazul
produciei n cantiti mari, acetia devin duntori
pentru organism [4].
POL este cea mai studiat i biologic relevant
reacie n lan a radicalilor liberi, care sunt un rezultat
natural al metabolismului aerob. POL, concomitent
cu stresul oxidativ i leziunile oxidative moleculare,
este o cauz important de disfuncie tisular i celu-
lar, cu un rol semnicativ n procesul de mbtrni-
re, dezvoltarea majoritii strilor patologice i afec-
iunilor determinate de vrst i de stresul oxidativ
(inamaia, ateroscleroza, bolile neurodegenerative i
cancerul) [3, 8, 9, 13]. Mitocondriile sunt sursa prin-
cipal a radicalilor liberi de oxigen i productelor de
POL, legate de vrst [9, 14].
Radicalii liberi provoac deteriorare oxidativ a
lipidelor, proteinelor i acizilor nucleici. SRO atac/
deterioreaz toate componentele celulare i, n primul
rnd, lipidele membranelor. Lipidele (colesterolul,
acizii grai polinesaturai), componenta principal a
membranelor celulare, situate n imediata apropiere
de mitocondrii, sunt inta principal de atac oxidativ
cu formarea i acumularea produselor POL, n special
oxisteroli, hidroperoxizi i endoperoxizi [3, 9]. SRO
i produsele POL modic permeabilitatea i uidi-
tatea membranei lipidice i deterioreaz semnicativ
funcia membranei i integritatea celulelor [9, 14].
Alterarea membranei mitocondriilor duce la elibera-
rea moleculelor inductoare de apoptoz i provoac
alterri funcionale ale proteinelor implicate n siste-
mul de transport de electroni. Toate aceste modicri
conduc la producia i eliberarea crescut a SRO, de-
reglarea integritii membranei celulare i moartea
celulelor [5, 15].
Rezultatele primelor studii privind nivelul meta-
boliilor POL n timpul mbtrnirii erau contradic-
torii. Acest fapt este determinat de lipsa unei meto-
de simple, exacte i reproductibile pentru msurarea
metaboliilor POL n serul sanguin sau n esuturi,
chiar n poda studierii acestui proces de biochimiti
o perioad de peste 60 de ani. n literatura de specia-
litate exist o multitudine de studii care au investigat
concentraia diferitor produi de POL i activitatea
antioxidant enzimatic n diferite esuturi la om i
organisme model [9, 16].
Produsele primare ale POL (oxisterolii, hidrope-
roxizii i endoperoxizii) sunt substane instabile i,
prin fragmentare, produc o gam larg de compui
intermediari - carbonili - mai stabili i extrem de re-
activi: , -aldehide nesaturate (HNE i acroleina),
dialdehide (dialdehida malonic i glioxal), cheto-al-
dehide (4-oxo-trans-2-nonenal i isochetale) [4, 8, 9,
12, 14, 17]. Aceste substane sunt responsabile pentru
modicarea macromoleculelor, proces frecvent numit
stres oxidativ [1, 3].
n scopul combaterii efectelor nocive ale radi-
calilor liberi, celulele posed un SAO complex care
include antioxidani exogeni i enzime antioxidante
endogene (SOD, GR, GST i catalaza) [4].
Protecia organismului de radicalii liberi i meta-
boliii lor reactivi este organizat n trei niveluri:
1) Sistem de prevenire a crerii radicalilor liberi
(inhibitorii enzimelor catalizatoare a crerii radicali-
lor liberi): xantin-oxidaza de producere a superoxidu-
lui, care poate inhibat cu alopurinol, chelatizarea
agenilor de capturare a ionilor metalelor de tranziie
i eliminarea activitii lor catalitice n timpul pro-
duciei radicalilor liberi.
2) Cnd sistemul primar de protecie este insu-
cient, iar radicalii liberi i metaboliii lor reactivi au
fost formai, intr n aciune antioxidanii (enzimatici
i non-enzimatici), care elimin reactivitatea mare a
radicalilor liberi prin transformarea acestora n me-
tabolii non-radicali i non-toxici, prevenind, astfel,
oxidarea moleculelor biologice importante.
3) n cazul insucienei proteciei organismului
i la acest nivel, sistemele de regenerare recunosc
mole