Sunteți pe pagina 1din 17

LIMFOAMELE MALIGNE NEHODGKINIENE (LMNH)

I. INTRODUCERE Limfoamele maligne nehodgkiniene reprezint proliferri celulare maligne monoclonale avnd ca punct de plecare esutul limfoid. Ele cuprind un ansamblu heterogen de proliferri afectnd limfocitele B i T, cu prezentare clinic i evolutiv spontan foarte variat, n funcie de forma anatomopatologic. n Europa i America de Nord LMNH au o origine limfoid B n majoritatea cazurilor (aproximativ 85% din cazuri), n timp ce n Japonia limfoamele T sunt mai numeroase (50%). Modul de manifestare cel mai frecvent, ca i n boala Hodgkin, l reprezint adenopatiile periferice i/sau profunde nedureroase (80%). Spre deosebire de boala Hodgkin, mai multe teritorii ganglionare sunt afectate de la debut, cu implicarea mai frecvent a teritoriilor extraganglionare (care pot fi singura manifestare n unele cazuri). Extinderea bolii este mai puin sistematizat dect n BH. Aceste ultime elemente sugereaz o origine multicentric (i nu unicentric) ca i un mod diferit de diseminare. Evoluia natural a bolii este mai scurt i n absena tratamentului evoluia este de regul, letal. Diagnosticul bolii este strict histologic. Tratamentul valabil la ora actual antreneaz vindecri ntr-o proporie mai mic dect cea a celor cu o prelungire a duratei de supravieuire cu o calitate a vieii ameliorat. II. EPIDEMIOLOGIE Limfomul malign nehodgkinian reprezint, la ora actual, cea mai frecvent hemopatie malign i incidena sa prezint o cretere constant. Incidena actual n rile occidentale este de 1419 cazuri la 100.000 persoane (4% din neoplazii). n ultimii ani, incidena lor este n cretere, mai ales prin apariia limfoamelor la pacienii cu sindrom de imunodeficien dobndit (SIDA). n Europa, creterea incidenei a fost de 4,2% pe an, n perioada 1985-1992. S-a observat o cretere a incidenei predominant la limfoamele foliculare, limfoamele extra-ganglionare B i ganglionare T. Frecvena diferitelor limfoame este dependent de vrst i are o distribuie internaional variabil. Boala este mai frecvent la brbai, cu o distribuie pe sexe variabil, ntre 1,5 i 3,5/1. III. ETIOLOGIA Limfoamele au servit i servesc ca model pentru nelegerea neoplaziilor ca afeciuni cu substrat genetic. Astfel, diveri factori de mediu i anomalii genetice congenitale pot contribui la producerea de alterri cromozomiale ireversibile. Acestea ar putea favoriza apariia de limfoame prin intermediul modificrii sau pierderii de gene cu rol esenial n reglarea creterii, diferenierii (oncogene) sau morii celulare (antioncogene). Factori asociai cu LMH sunt : Factori infecioi - EBV (limfoame la pacienii cu imunodepresie congenital, sau dobndit, limfomul Burkitt endemic), HIV (au un risc de 59- pn la 104 ori mai mare de a dezvolta un limfom, in special de tip agresiv (limfom Burkitt sau Burkitt-like) sau un limfom difuz cu celule mari B), HTLV-1 (leucemia/limfom cu celule T a adultului ATLL), VHC (limfoame B), Helicobacter pylori (limfoamele gastrice -maltoame), Borrelia burgdorferi (limfom cutanat). Factori de mediu (profesionali i neprofesionali) : expunerea la ierbicide (organofosfai, clorofenoli), pesticide, lacuri, adezivi, diluani, praf de lemn, vopsele pentru pr, expunerea la soare. Unele profesii par a avea un risc crescut ca : agricultori, forestieri, vopsitori, tbcari, factorii dietetici (laptele, carnea roie, unt, unca, aportul sczut de fructe, legume i cereale integrale).

Factori familiali - Au fost semnalate agregri familiale. Dei rare, s-a semnalat un risc crescut pentru limfoame de 3-4 ori la persoane cu rude cu limfoame sau alte neoplazii hematologice. Imunodeficiene congenitale - ataxia telangiectazia, sdr Wischott-Aldrich, sindromul de imunodeficien combinat sever, sau variabil .a. se pot complica n evoluie, n proporii variabile cu limfoame cu diverse histologii. Imunodeficiene dobandite tratament cu imunosupresoare, transplantul de organe, infecia cu HIV, boli autoimune (sdr Sjogren, tiroidita Hashimoto, artrita reumatoid, boala inflamatorie a intestinului, .a. se pot asocia n evoluie cu limfoame nehodgkiniene). IV. CLINICA Desi unele manifestari clinice specifice pot fi asociate cu diferite subtipuri de limfom, doua treimi dintre pacienti se prezinta la diagnostic cu adenopatii. LOCALIZRILE LIMFOAMELOR : A. Localizrile ganglionare : reprezint localizarea principal a LMNH, i este ceva mai mai important n cazul limfoamelor de joas malignitate, n raport cu cele agresive ; descoperirea fortuit sau cu ocazia unui examen sistematic a unei sau mai multor adenopatii superficiale cu dimensiuni variabile, in general > 1 cm ; adenopatiile se caracterizeaz prin asimetrie, sunt ferme, nedureroase, mobile, fr caracter inflamator ; toate ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul lui Waldayer ; adenopatiile profunde pot fi mediastinale, hilare pulmonare sau abdominale, adesea latente clinic, dar uneori cu semne de compresiune pe structurile de vecintate ; masele mediastinale sau abdominale voluminoase sunt frecvente n limfoamele agresive. Masele mediastinale voluminoase sunt frecvente n limfoamele limfoblastice (50%), i n cele difuze cu celule mari (peste 20%). Aceste ultime forme se pot complica rapid cu fenomene de compresiune, iar post-terapeutic rmn mase reziduale dificil de evaluat asupra semnificaiei lor : leziuni fibronecrotice sau persistena esutului limfomatos ; localizrile splenice sunt asimilate celor ganglionare. Localizrile secundare sunt semnalate la 50-60% din limfoamele de joas malignitate, i la 20-40% din limfoamele agresive. Localizrile splenice primitive reprezint sub 1%. asocierea eventual de semne generale (prezena lor claseaz limfomul n grupa prognostic B) : - scdere n greutare > 10% n ultimile 6 luni ; - transpiraii importante i frecvente, predominant nocturne; - sindrom febril prelungit, peste 380 C, fr focar infecios dovedit.

B. Localizrile extraganglionare : - localizrile extraganglionare sunt frecvent ntlnite i pot implica aproape orice organ. Cea mai frecventa localizare extraganglionar este reprezentat de tractul gastrointestinal, piele i os, iar aproximativ 32% dintre pacieni prezint infiltrare medular. Localizrile extraganglionare pot fi primitive sau n asociere cu cele ganglionare : Localizare medular : - este suspectat n prezena unei NFS anormale cu semne de insuficien medular +/prezena de celule limfomatoase n sngele periferic ;

este frecvent ntlnit n formele cu malignitate redus (n 70% din limfoamele foliculare) i n cele limfoblastice (50%), iar n cele difuze cu celule mari i n cele imunoblastice de doar 20% ; confirmarea se face prin biopsie medular care este un gest obligatoriu.

Localizarea digestiv - cea mai frecvent localizare extraganglionar, la nivelul stomacului, intestinului subire, colonului. Tubul digestiv este frecvent sediul localizrilor secundare n cursul limfoamelor ganglionare, n timp ce localizrile primitive sunt mai rare. Acestea din urm pot fi de tip occidental cu leziuni focale alternnd cu zone mari reziduale, nelimfomatoase, sau de tip mediteraneean cu infiltraie extensiv n totalitate sau n cea mai mare parte a tubului digestiv. Manifestrile de debut pot fi nespecifice sau sugestive pentru o atingere digestiv cu : dureri abdominale, greuri, vrsturi, tulburri de tranzit, tulburri de apetit, hemoragii digestive, mas tumoral abdominal sau rectal, complicaii de tip obstrucie intestinal, invaginaie sau peritonit. Localizarea ORL - limfoamele inelului Waldayer reprezint a doua localizare extraganglionar, ca frecven, dup precedenta (5-10%). Simptomele depind de localizare : disfagie (amigdale palatine sau linguale), tulburri nazale sau auditive (nazofaringe). Predomin limfoamele cu celule mari. Se asociaz relativ frecvent cu o localizare gastric nct descoperirea implicrii inelului Waldayer impune o endoscopie gastric. Alte localizri : sinusuri, craniofacial, glande salivare.

Localizarea pleuro-pulmonar - apare mai frecvent n formele agresive (10% din cazuri la debut). Sunt adesea asimptomatice. Se prezint radiologic, frecvent ca infiltrat pulmonar de contiguitate a unei implicri ganglionare hilare, sau ca atelectazii lobare sau noduli parenchimatoi. Localizrile primitive sunt rare. Adesea sunt de joas malignitate, asimptomatice cu prezentare radiologic ca opaciti alveolare sau pneumonice. Atingerile pleurale apar n 15% din limfoamele agresive la debut. Localizarea hepatic - se prezint ca hepatomegalie omogen cu tablou biologic adesea normal, diagnosticul fiind bioptic. Este adesea silenioas, iar tehnicile de imagistic nu sunt suficient de fiabile, ele permind depistarea doar a leziunilor focale (noduli hipoecogeni la echo, sau hipodeni n CT). Localizrile secundare sunt mai frecvente n cele de joas malignitate : 80% n limfoamele limfocitice, 50% din cele foliculare, 10-20% din cele agresive. Localizrile primitive sunt excepionale. Localizarea neuromeningeal - este prezent predominant n limfoamele agresive (15% din cele Burkitt) i mai ales n cele survenite pe depresie imunitar (20%). Limfoamele primitive ale SNC sunt 1-2% din tumorile cerebrale, mai frecvent la cei cu deficit imun. Se prezint cu manifestri de tip deficit focal, tulburri psihice, comiialitate, semne de hipertensiune intracranian sau atingeri ale nervilor cranieni (frecvent cu anestezie mentonier sau paralizie oculomotorie). Examenul fundului de ochi poate evidenia o uveit limfomatoas n 15% din cazuri. Aceast eventualitate impune puncia lombar i profilaxie sistematic. Alte localizri : osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate (hematodermie) mai ales n formele T (micozis fongoides, sindromul Sezary). V. DIAGNOSTICUL

Diagnosticul limfoamelor maligne se bazeaz, n mod fundamental, pe aspectul histologic i citologic al biopsiei ganglionare sau al unui esut extraganglionar. Dezvoltarea important a tehnicilor de imunomarcaj i imunohistochimie permite la ora actual fenotiparea populaiei tumorale, a populaiilor reacionale. n anumite cazuri permite identificarea produilor de expresie ai unor oncogene, proteine virale i proteine nucleare asociate ciclului celular, utile n stabilirea diagnosticului i/sau prognosticului limfoamelor. Tehnicile de citogenetic i biologie molecular pot juca un rol important, mai ales n cazurile cu diagnostic dificil, permind demonstrarea clonalitii populaiei limfoide sau prezena unor produi de transcripie viral. Limfoamele maligne reprezint un grup heterogen de entiti anatomo-clinice cu o individualitate morfologic, imunologic, citogenetic i molecular. Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt : - recunoaterea originii limfoide a proliferrii tumorale ; - clasificarea sa - ncadrarea sa n sistemul de clasificare utilizat (de preferin OMS) ; - bilanul de extensie tumoral. Aceste elemente vor permite ncadrarea precis a entitii respective pentru alegerea tratamentului optim. Biopsia cu excizie a masei tumorale, ori de cate ori este posibil, este procedura de elecie pentru stabilirea diagnosticului de limfom, deoarece o mas tisular suficient de mare permite examinri morfologice ale celulelor neoplazice, evaluarea arhitecturii ganglionare, si evaluare imunohistochimic i citogenetic. Puncia aspirativ sau puncia biopsie din masa tumoral, dei sunt mai rapide i evita o intervenie suplimentara la pacientii cu stare generala influenat, sunt adesea neconcludente i duc la erori diagnostice (fapt demonstrat de un studiu recent). nainte de biopsie, pentru toi pacienii trebuie realizat o hemogram complet cu frotiu de snge periferic i studii imunofenotipice acolo unde se impune (prezena de celule atipice n snge). Scopul este de a evita biopsia la pacienii cu LLC, sau, mai rar, cu leucemie acut. Un chirurg ORL sau maxilofacial trebuie s fie responsabil de biopsia ganglionilor cervicali, iar un chirug generalist trebuie s fie responsabil de biopsiile din restul teritoriilor. Utilizarea de chirurgi desemnai asigur aderena la protocoale de prelevarea specimenelor histologice pentru diagnostic si orientarea prompt a pacienilor spre serviciile de hematooncologie. La pacienii cu adenopatii periferice multiple i voluminoase, adenopatiile supraclaviculare sunt cele mai semnificative. Adenopatiile inghinale sunt adesea marite datorit unei hiperplazii sau limfadenite, i n consecin, trebuie evitate ca material biopsic. La pacienii fr mase tumorale uor accesibile n periferie, se pot practica biopsii ghidate radiologic, utiliznd fie CT sau echografia pentru biopsierea de mase tumorale intratoracice sau intraabdominale, dar se va prefera abordul direct. Produsul de biopsie va fi adresat rapid laboratorului de anatomie patologic unde va fi mprit n dou pri : cea mai mare parte va fi utilizat pentru apoziie (examen citologic) apoi va fi fixat n fixator (de exemplu formolul tamponat), iar restul va fi congelat, fiind util pentru studiul imunohistochimic i cel de biologie molecular. Este recomandabil ca un fragment s fie introdus in mediu de cultur celular n vederea examenului citogenetic. Analiza produsului de biopsie se va face dup fixare i includere n parafin. Se va recurge la : - Analiza morfologic - examinarea princeps - Analiza imunofenotipic - permite confirmarea diagnosticului pozitiv de limfom, diferenierea de o proliferare neoplazic non-limfomatoas, sau o hiperplazie limfoid reacional, cutarea caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ, studierea expresiei unor oncogene, proteine virale, sau proteine asociate cu ciclul

cellular, precizarea originii celulei proliferante (celule B sau T, cu subpopulaiile lor), n funcie de profilul antigenic obinut. Analiza citogenetic - permite identificarea unor anomalii citogenetice recurente i rearanjri cromozomiale nentmpltoare, evidenierea unor corelaii semnificative ntre anomaliile de cariotip, aspectul histologic, imunofenotipic i evoluia clinic. Analiza de biologie moleculara - au drept scop studiul acizilor nucleici n cadrul fragmentelor tisulare. Utilizeaz mai ulte tehnici : hibridarea in situ, Southern blot i polymerase chain reaction (PCR) i, mai nou, studiul profilului expresiei genice (micro array) pentru a identifica genele implicate n procesul de oncogenez, n progresia bolii, identificarea unor profile prognostice, identificarea unor posibile inte terapeutice Tabelul I ANOMALII CROMOZOMIALE N LMNH Anomalia crs Tipul histologic t(14;18)(q32;q21) t(1;14)(p22;q32) t(11;14)(q13;q32) t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p11-12;q24) t(8;22)(q24 ;q11) t(3;22)(q27;q11) t(11;14)(p13;q11) t(1;14)(p32 ;q11) t(t;14)(q34-36;q32) t(2;5)(p23;q35) LMNH tip B Folicular /difuz cu celule mari MALT Cu celule din manta Cu celule Burkitt i Burkitt-like Difuz cu celule mari sau mici clivate bcl-6 LMNH tip T LAL-T tcl-2 tcl Limfoblastic tcl-4 Anaplazic cu celule mari npm,alk Dup Molina A, Al-Kadhimi, Nicolaou N

Oncogena implicat bcl-2 bcl-10 bcl-1 c-myc

VI. CLASIFICAREA LMNH Coroborarea datelor obinute prin examenele histologic, imunofenotipic, citogenetic, permit definirea fiecrui caz de limfom i ncadrarea acestuia ntr-un anumit tip, n contextul unui sistem de clasificare general acceptat.

Tabelul II Clasifi car ea R EA L (T he R evised Eur opean - A mer i can L y mphoma)/OM S Neoplazii cu celule B
I. Neoplazii cu precursori limfocitari B : Limfom/leucemie limfoblasitic\ B II. Neoplazii cu celule B mature 1. Leucemia limfatic\ cronic\ /Limfomul limfocitic B 2. Leucemia prolimfocitar\ B 3. Limfomul limfoplasmocitic/Macroglobulinemia Waldenstrm 4. Limfomul cu celule din manta 5. Limfomul folicular: Gradul I : cu celule mici Gradul II : mixt cu celule mici [ i mari Gradul III : cu celule mari 6. Limfomul zonei marginale Extraganglionare (limfom tip MALT) Ganglionare (+ /- celule monocitoide B) Splenice (limfomul cu limfocite viloase) 7. Leucemia cu tricoleucocite 8. Plasmocitomul/Mielomul multiplu 9. Limfomul difuz cu celule mari Forma mediastinal\ Forma intravascular\ Forma seroaselor 10.Limfomul/Leucemie Burkitt [ i cu celule Burkitt-like

Neoplazii cu celule T [i NK
I. II.

1. 2. 3. 4.

Leucemia prolimfocitar\ T Leucemia limfatic\ T cu granula]ii azurofile Leucemia cu celule NK agesiv\ Leucemia/Limfom cu limfocite T a adultului (HTLV1+ ) Forma cu localizare predominant ganglionar\ 5. Limfomul T periferic (f\ r\ alt\ specificare) 6. Limfomul T de tip angio-imunoblastic 7. Limfomul cu celule mari anaplazice Forme extraganglionare 8. Limfomul T/NK de tip nazal 9. Limfomul T/NK de tip enteropatie 10. Limfomul T hepatosplenic 11. Limfomul T subcutanat de tip paniculit\ 12. Limfomul T cutanat micosis fungoides/sdr Sezary limfom cu celule mari anaplazice primitiv cutanat primitiv limfom blastic NK

Forma leucemic\

Neoplazii cu limfocite T precursoare : Limfomul/Leucemie limfoblastic\ T Limfoame cu celule T/NK periferice

Clasificarea limfoamelor a constituit unul din subiectele cele mai dificile, spinoase, confuze i controversate, referitoare la studiul limfoamelor non-Hodgkiniene. De-a lungul timpului au fost realizate multiple scheme de clasificare cu acceptare mai mult sau mai puin larg prtnd la confuzii i nenelegeri ntre anatomo-patologi i clinicieni. Clasificarile initiale se bazau pe caracteristicile arhitecturale si citologice ale elementelor neoplazice; totusi, odata cu cresterea cunoasteii complexitatii sistemului imun, a fost cautat un abord mai functional. Clasificarea Revised European-American Lymphoma (REAL) se deosebete de schemele de clasificare tradiionale. Fiecare variant poate fi distins printr-o combinaie de analize

morfologice, imunologice i genotipice, si fiecare a fost asociat cu un mod de comportament clinic, o modalitate de extensie i rspuns la tratament. Este deasemenea subliniat distincia ntre gradele histologice i agresivitatea clinic. Este subliniat, n continuare, c situs-ul de implicare (ganglionar versus extraganglionar) a fost adesea un important indicator de difereniere. S-a subliniat c multe entiti sunt asociate cu moduri de prezentare clinic distincte, evoluii specifice chiar dac opiunile terapeutice sunt inca limitate. Organizaia Mondial a Sntii a adus cteva modificri la clasificarea REAL : a mprit limfomul folicular n trei grade (I-III) i a considerat limfomul cu celule mici limfocitic a fi sinonim cu leucemia limfocitic cronic. Unele entitati care erau trecute anterior ca provizorii au fost retinute iar altele au fost eliminate din schema de clasificare. Au fost propuse si unele modificari minore in terminologia unor entitati. VII. BILANTUL DE EXTINDERRE n prezena unui diagnostic pozitiv se impune realizarea un bilan complet (clinic, biologic, imagistic) de extensie a bolii, ceea ce va permite stabilirea stadiului anatomo-clinic (vezi clasificarea Ann Arbor de la boala Hodgkin) i a factorilor prognostici ce vor influena atitudinea terapeutic : anamneza complet cu identificarea factorilor de risc pentru o eventual infecie cu HIV, antecedentele infecioase, boli autoimune, tratamentele imunosupresoare eventuale ; examenul clinic cu identificarea tuturor adenopatiilor perierice, prezena semnelor datorate atingerilor extraganglionare, prezena semnelor generale; pentru localizrile toracice se recomand radiografie de fa i profil, scanner toracic; pentru localizri subdiafragmatice se recomand echografie i scanner abdomino-pelvin ; bilanul localizrilor extraganglionare, cu indicarea unei endoscopii gastroduodenale la pacienii cu implicarea inelului Waldaier, sau cu simptome abdominale ; bilanul biologic : NFS pentru cutarea unei eventuale insuficiene medulare, trombopenie sau anemie autoimune, mielemie, eritromielemie ; electroforeza i imunelectroforeza pentru cutarea unei eventuale globuline monoclonale ; teste cutanate - posibil anergie cutanat ; uricemie, uricozurie - posibil sindrom de liz ; funcia renal - creatinina, ionograma ; fosforemie - crescut n liz ; calcemie - crescut n formele HTLV1+ LDH, beta2 microglobulina - ca indicatori ai masei tumorale ; sdr inflamator - VSH, hiperfibrinogenemie, hiper alfa-2 globulinemie ; examenul citologic al eventualelor lichide din seroase (pleura, peritoneu) puncia lombar la pacienii cu limfom difuz cu celule mari, cu limfom cu celule mici neclivate, limfom limfoblastic, la pacienii cu localizri la nivenul nazofaringelui, spaiului epidural, testicular, la pacienii cu infecie HIV bilan viral - depistare Ac anti-HIV, HTLV-I, EBV, VHC ; bilan medular - mielogram i biopsie medular ; bilan imunologic, citogenetic . Bilanul de extensie permite stabilirea stadiului bolii conform sistemului de stadializare Ann Arbor. Tabelul III STADIALIZAREA ANN ARBOR PENTRU LMNH Stadiul Extinderea

Stadiul IA/B

Implicarea unui dingur teritoriu ganglionar sau a unui singur organ sau situs extralimfatic (IE) Stadiul IIA/B Implicarea a dou sau mai multe teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului, sau implicarea (localizat) a unui singur organ sau situs extralimfatic (IIE) i a unui sau mai multor teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului. Stadiul Implicarea a dou sau mai multe teritorii ganglionare de ambele pri ale IIIA/B diafragmului care pot fi, deasemeni, nsoite de implicarea (localizat) a unui singur organ sau situs extralimfatic ( IIIE) sau a splinei (IIIS) sau a ambelor (IIISE) Stadiul Implicarea a unui sau mai multor organe sau situs-uri extralimfatice cu sau IVA/B fr implicarea ganglionar (difuz sau diseminat) asociat. Simptomele B : febr > 38oC, transpiraii nocturne sau vesperale, i/sau pierdere n greutate >10% din greutatea corpului ultimile 6 luni VIII. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL poliadenopatiile reacionale - toxoplasmoza, mononucleoza infecioas ; boala Hodgkin - adesea debutul este prin adenopatie izolat, aspectul anatomo-patologic este tipic ; sarcoidoza ganglionar ; metastaze de carcinom nedifereniat ; alte patologii limfoide : LLC, leucemia cu tricoleucocite ; febr neexplicat - boli infecioase (bruceloz, endocardit infecioas, etc...), colagenoze. Tabelul IV DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL NTRE BH {I LMNH Boala Hodgkin (BH) Limfoamele non-Hodgkin (LMNH) Debutul adesea unicentric 1. Debutul adesea multicentric. Extindere ordonat, din aproape n 2. Extindere aparent haotic. aproape. Implicarea predominant a grupelor 3. Implicarea mai frecvent a grupelor ganglionare centrale sau axiale. ganglionare periferice. Ganglionii mezenterici i inelul Waldayer 4. Ganglionii mezenterici i inelul Waldayer sunt rari implicai. sunt adesea implicai. Afectrile extra ganglionare sunt rare. 5. Afectrile extraganglionare sunt mai frecvente

1. 2. 3. 4. 5.

IX. FORME CLINICE Limfoamele sunt un grup heterogen n plan clinico-evolutiv i anatomo-patologic ceea ce poate ridica adesea serioase probleme clinicianului in adoptarea unei atitudini terapeutice corespunzatoare. Recunoscnd aceast dificultate, clasificarea Working Formulation a incercat s simplifice lucrurile creeind o grupare a limfoamelor pe criterii clinico-biologice i mai ales prognostice, n trei mari categorii : limfoame de joas malignitate, limfoame cu malignitate intermediar i nalt. Dei este o clasificare imperfect, care grupeaz entiti separate i nu ine seama de imunofenotipaj, aceast grupare merit a fi reinut. A. Limfoame cu malignitate redus

Reprezint 25-40% din limfoamele maligne. Sub aspect histologic, cuprind limfomul limfocitic, limfomul limfoplasmocitic, limfo-plasmocitoid, limfoamele foliculare, limfomul marginal, limfomul cu celule din manta. Survin aproape exclusiv la adult, cu o vrst medie, la diagnostic de 55 ani. Apare mai frecvent la brbai. Se manifest prin adenopatii periferice, adesea generalizate. La unii pacieni prezena de adenopatii care apar i dispar, poate precede cu civa ani diagnosticul. Semnele generale apar la 25% din pacieni. Celula B normal, corespondent, fiind circulant, celula limfomatoas de joas malignitate circul adesea, astfel aproximativ 70% din pacieni sunt n stadiul III, IV n momentul diagnosticului. Majoritatea pacienilor au infiltrare medular. Explorarea mduvei este obligatorie n bilanul de extensie. Implicarea altor organe extralimfatice este mai rar. Evoluia bolii este indolent, putndu-se etala pe mai muli ani (mediana de supravieuire este de 7-8 ani). Au fost semnalate cazuri de regresie spontan, posibilitate ce pare legat de numrul de celule T normale, prezente la nivelul tumorei. Moartea survine adesea datorit bolii, fie prin nlocuirea esutului hematopoietic sau limfoid normal, fie printr-o transformare ntr-un limfom agresiv, rezistent la tratament. Posibilitatea transformrii trebuie s fie sugerat de creterea de volum a unei adenopatii, apariia de simptome de evolutivitate, apariia de localizri rare ca SNC, os, testicul. n aceste situaii se impune o nou biopsie ganglionar pentru reevaluare. Rspunsul terapeutic este relativ modest, neobinndu-se n general, vindecri.

B. Limfoame agresive, cu malignitate intermediar i crescut - Acest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediar (folicular cu celule mari, difuze mixte, difuze cu celule mici) i cu malignitate crescut (imunoblastic, limfoblastic, Burkitt). Aproximativ 80% sunt de origine B, iar restul T. - Peste 50% din limfoame sunt difuze cu celule mari sau imunoblastice. Sub aspect citologic, celulele limfomatoase au frecvent aspect atipic sau anaplazic. - Mediana vrstei la diagnosic este de 57 ani dar cu limite de vrst mult mai largi. Astfel limfomul limfoblastic i Burkitt apar adesea nainte de 30 ani. - Celulele limfoide normale, corespondente celulelor neoplazice, nu circul, astfel, adesea pacienii (15-20%) se prezint la diagnostic cu o form localizat. - Localizrile extralimfatice primitive sau asociate cu acele limfatice, sunt mai frecvente. Ca localizri extralimfatice, toate organele pot fi implicate dar, cu predilecie sfera digestiv, ORL, os, SNC (impunnd bilan i profilaxie sau tratament, dup caz). Unele forme (limfoblastice) invadeaz frecvent mduva osoas (50%) cu fenomene de insuficien medular. Adesea semnele generale sunt prezente. - Sunt rapid evolutive cu deces n scurt timp, n absena tratamentului, dar sub un tratament intensivau un rspuns terapeutic i potenial curativ superior precedentelor. X. FACTORI DE PROGNOSTIC Tratamentul pacienilor cu LMNH este o sarcin complex i dificil. Peste 30 de tipuri diferite de LMNH sunt recunoscute de clasificarea OMS i, n plus, exist o mare heterogenitate n cadrul fiecrui subtip. Progresele continui realizate de ctre biologia moleculara permit ameliorri in clasificarea limfoamelor cu recunoaterea de noi entiti i omogenizarea subtipurilor. Totusi, la momentul actual, clinicienii sunt confruntai cu provocarea de a trata pacieni care se presupune c au diagnostice similare dar manifestri clinice diferite i cu un profil molecular i evolutiv diferit. Factorii de prognostic ajut n predicia evoluiei cazului i a rspunsului terapeutic permind o alegere adaptat a strategiei terapeutice. Identificarea lor este esenial. Factorii de prognostic identificai de diferite studii sunt prezentai n Tabelul IX.

Tabelul V FACTORI PROGNOSTICI N LMNH Parametrii tumorali Stadiul (I/II vs III/IV) Masa tumoral (<10 cm vs >10 cm) Numrul situs-urilor extralimfatice (<2 vs >2) Implicarea mduvei hematopoietice Histologia (forme agresive vs indolente) Linia celular (B vs T) Indexul proliferant (Ki-67) Cariotipul (prezena anomaliilor cromosomiale) Genotipul Parametrii biologici Lactat Dehidrogenaza (LDH) Beta2-Microglobulina ( - 2M) Nivelul seric al receptorului pentru Interleukina-2 Nivelul seric al Tumor necrosis factor (TNF) Parametrii pacientului Vrsta (<60 vs >60 ani) Simptomele B Status-ul performant (ECOG : 0 - 1 vs 2 - 4) Hipoalbuminemia (< 35 g/l) Parametrii terapeutici Numrul de cure pentru obinerea remisiunii complete (5 vs >5) Protocoalele terapeutice recente in cont de un indice prognostic simplu elaborat pe baza ctorva date clinico-biologice : vrsta (sub 60 ani/60-69 ani/peste 70 ani), stadiul (I,II/III,IV), statusul general conform ECOG (0,1/>=2, vezi Tabelul II), LDH (normal/superior normalului). Pe baza acestora s-a creat un Index Internaional de Prognostic (IIP) care a condus la crearea grupelor de prognostic pentru recomandarea terapeutic. Pe baza IIP au fost identificate patru grupuri cu evoluie diferit i o supravieuire global la 5 ani variind de la 26% la 73%. Tabelul VI INDICELE INTERNA}IONAL DE PROGNOSTIC (IIP) Factorul de prognostic Grupe valorice Vrsta < 60 ani / >= 60 ani Statusul general (ECOG) 0 - 1 /> 1 LDH Normal / crescut Localizri extralimfatice 0-1>1 Stadiul anatomoclinic I - II / III - IV Categorii prognostice Grupul de risc Numrul de factori prezeni Sczut 0-1 Intermediar - sczut 2 Intermediar - crescut 3 Crescut 4-5 Tabelul VII STATUSUL GENERAL (ECOG) Definirea Capabil s depun o activitate normal , fr restricii Activitate fizic limitat, dar pacientul poate depune o activitate moderat Pacientul se afl in ambulator capabil s-si poarte de grij dar nu poate lucra; se mobilizeaz peste 50% din timpul ct este treaz

Gradul 0 1 2

10

3 4

Pacientul se poate ocupa de sine n mod limitat ; peste 50% din timpul ct este treaz l petrece n pat Incapabil s-i poarte de grij; n permanen imobilizat n pat sau scaun

XI. TRATAMENT n ultimii ani, au fost realizate importante progrese in terapia pacienilor cu LMNH. Strategia terapeutic variaz de la caz la caz i trebuie nuanat n funcie de diveri factori incluznd subtipul histologic al limfomului, stadiul de extensie al acestuia, vrsta pacientului, statusul performant i de ali factori de prognostic. Prezena unor complicaii acute ca fenomene de compresie medular sau de ven cav superioar, hipercalcemie, s.a. pot determina atitudinea terapeutic iniial. Oricum, terapia limfoamelor impune o colaborare multidisciplinar cu participarea chirurgilor, hemato-oncologilor, radioterapeuilor. Obiectivul principal al tratamentului este obinerea remisiunii complete definite ca dispariia oricrui semn de boal din toate teritoriile implicate in momentul diagnosticului. Odat cu obinerea rspunsului terapeutic complet, tratamentul de intreinere a rspunsului nu prezint nici un interes in cazul limfoamelor (spre deosebire de leucemii). Dar cum remisiunea complet nu inseamn vindecare, se impune o supraveghere a acestor pacieni, de pna la 5 ani de la tratament, prin controale periodice la intervale ce cresc progresiv. IX.1. Tratamentul limfoamelor de joasa malignitate (limfoamele foliculare gradul I si II) Alegerea atitudinii terapeutice la aceti pacieni trebuie s in cont de dou elemente, puin contradictorii. Primul este faptul c evoluia spontan a acestor bolnavi este lent, etalat pe mai muli ani, cu o calitate a vieii relativ bun, ceea ce impune ca tratamentul iniial s antreneze o iatrogenitate minim sau nul. Pe de alta parte, rspunsul la tratamentul iniial este un criteriu de prognostic de prim rang, n caz de eec la primul tratement, se imune o atitudine mai agresiv. Factorii de prognostic care influeneaz negativ evoluia i durata de supravieuire sunt subtipul histologic, stadiul avansat, vrsta peste 60 ani, sexul masculin, prezena semnelor de evolutivitate, volumul tumoral al formelor localizate, prezena localizrilor extraganglionare, alterarea strii generale, creterea LDH, absena rspunsului la tratamentul iniial. XI.1.1. Stadiile localizate (I si II) sunt rare Opiunile terapeutice : 1. Radioterapie pe teritorii implicate - este indicat n formele localizate (I si II) fr mas tumoral mare. Se poate utiliza n prim intenie n formele compresive, sau adjuvant chimioterapiei pe mase tumorale reziduale. Se administreaz n doz total de 35-40 Gy fracionat n edine de 1,8-2,5 Gy x 5/sptmn timp de 4-5 sptmni. 2. Supraveghere periodic cu abinere terapeutic pn n momentul n care apar semne de evolutivitate a bolii 3. Chimioterapie cu radioterapie - Asocierea chimioterapiei la radioterapie, n aceste stadii localizate pare a nu fi superioar radioterapiei singure dar, pare a ameliora rspunsul terapeutic n cazul pacienilor cu factori de prognostic rezervat, cu mas tumoral abdominal voluminoas, peste dou teritorii ganglionare implicate, prezena semnelor de evolutivitate, LDH crescut. Se recomand utilizarea de cure de tip CVP sau CHOP. 4. Rituximab - anticorp monoclonal anti-CD20, fie singur fie n combinatii cu chimioterapia. 5. Alte terapii utilizate n stadii avansate. XI.1.2. Stadiile extinse (III si IV)

11

Opiuni terapeutice : 1. Abinere terapeutica cu supraveghere - pentru cazurile puin simtomatice sau cu puini factori de prognostic negativ se recomand abinerea terapeutic. Demararea precoce a chimioterapiei nu a ameliorat evoluia i durata de supravieuire. n cazul asocierii de factori de prognostic negativ se recomand adoptarea unei atitudini terapeutice care poate cuprinde : 2. Agenti alkilanti (cu sau fara corticoizi) - monoterapia cu Clorambucil (Leukeran) sau Ciclofosfamida au fost larg utilizate n limfoamele indolente n stadii avansate. 3. Polichimioterapia: cure de tip CVP, C-MOPP, CHOP. Polichimioterapia a utilizat ca prim schem asociera CVP (Ciclofosfamid, Vincristin, Prednison) n cicluri repetate la 3-4 sptmni interval. 4. Analogi nucleozidici purinici: Fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine sau regimuri pe baz de Fludarabin cu antracicline (Mitoxantrona dexametazon - FM+/-D - sau Idarubicin - FI) sau ciclofosfamid (FC) au fost capabile s induc rate crescute ale rspunsului global i o ameliorare a supravieuirii. 5. Rituximab - poate fi indicat n prima intentie. El poate fi administrat n monoterapie sau n asociere cu chimioterapice (R-CVP, R-CHOP, R-F, R-FM, R-FCM). La ora actual terapia de elecie este Rituximab n monoterapie sau asociere. Asocierea optim rmne de stabilit. 6. Radio-imunoterapia - presupune utilizarea unui anticorp monoclonal, de preferin anti-CD20, cuplat cu un izotop radioactiv. Ibritumomab tiuxetan cuplat cu Yttrium-90 i Tositumomab cuplat cu iodine-131 sunt disponibili pentru pacienii netratai sau cei reczui cu implicare medular minima (<25%) sau absenta. 7. Terapie intensiv cu chimioterapie cu sau fr iradiere corporal total sau radioimunoterapie in doze mari urmate de grefa de celule stem este in studiu. 8. Radioterapie pe campuri extinse (numai in stadiul III). Radioterapia singur (iradiere ganglionar total) poate fi utilizat n stadiile III fr factori de prognostic negativ, sau n asociere cu chimioterapia.

Tabelul VIII CURELE UZUALE UTILIZATE IN TRATAMENTUL LMNH DE JOAS MALIGNITATE Protocol Medicamente Administrare Ciclofosfamida 400 mg/m2 i.v. zi 1-5 2 COP (CVP) Vincristina 1,4 mg/m i.v. zi 1 Prednison 100 mg/m2 p.o. zi 1-5 Ciclofosfamida 750 mg/m2 i.v. zi 1 CHOP Adriamicin 50 mg/m2 i.v. zi 1 Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. zi 1 2 Prednison 40 mg/m p.o. zi 1-5

12

FLUDARA FLUDARA CPM (FC) FCM FND ANTI-CD20 IOD-132-ANTI-CD20

Fludarabina Fludarabin Ciclofosfamida Fludarabin Ciclofosfamida Mitoxantrona Fludarabin Mitoxantrona Dexmetazona Rituximab Tositumomab

25 mg/m2 i.v. zi 1-5 6 cure la 4 spt. interval 25 mg/m2 i.v. zi 1-3 2 200 mg/m i.v. zi 1-3 25 mg/m2 i.v. zi 1-3 200 mg/m2 i.v. zi 1-3 10 mg/m2 i.v. zi 1 25 mg/m2 i.v. zi 1-3 10 mg/m2 i.v. zi 1 20 mg/m2 i.v. zi 1-5 375 mg/m2 i.v zi 1, 8, 15, 22, 28, (35, 42, 49, 56) 5 mCi doz dozimetric, urmat de doza terapeutic de 75 cGy la 7-14 zile de la doza dozimetric 0,4 mCi/kg (maxim 32 mCi)

YTRIU-90-ANTI-CD20 Ibritumab Fiecare ciclu dureaz 28 zile n regimurile cu Rituximab (R-CVP, R-CHOP, FC-R, FCM-R) acesta se administreaz in doza de 375 mg/m2 in ziua 1 a fiecrui ciclu

Recomandri : nainte de a decide terapia, esutul limfoid trebuie testat pentru expresia antigenului CD20. Pacienii in stadiul I-II - Pacienii n vrst, cu stadiul I i fara simptome sau LDH crescut pot fi orientai spre strategia de observare fr tratament, mai ales atunci cnd biopsia a indeprtat ntreaga mas tumoral. - Pacienii n stadiile I-II trebuie tratai, de la nceput. - Pacientii in stadiul I-II si cu masa tumorala mic radioterapie extern pe teritoriul ganglionar implicat de boal, n doze de 30-36 Gy. Chimioterapia adjuvant nu este recomandat. - Pacienii n stadiul I-II cu masa tumoral mare sau un scor IIP > 1 sau FLIPI > 2 chimioterapie plus radioterapie. Pacienii n stadiul III-IV - Tratamentul poate fi amnat fr consecine majore, cu condiia ca nici unul din semnele de evolutivitate s nu fie prezente: simptome sistemice (B), masa tumoral mare, boala extraganglionar, citopenii prin infiltrare medular, implicare splenic, faz leucemic, serozite, VSH > 20 mm/h, niveluri crescute de LDH. O strategie de supraveghere fara tratament este recomandata, in special, la pacienii in vrsta (> 70 ani). - Pacientii care trebuie tratai chimioterpie n prima intenie. - Chimioterapia de prima linie Rituximab, fie concomitent fie secvenial asociat chimioterapiei convenionale de prima linie. Atitudinea dup terapia de prim linie depinde de rspuns : - pacienii cu rspuns complet - terapia de ntreinere cu chimioterapie sau Interferon, nu este recomandat. Utilizarea Rituximab ca terapie de intretinere, insa, trebuie luata in considerare ca investigationala (protocoale n curs).

13

pacienii cu rspuns parial - pot fi considerai ca eligibili pentru terapia de consolidare cu una din optiuni : rituximab, autogref de celule stem hematopoietice, radioimunoterapie (tositumomab sau ibritumomab). pacienii fr rspuns terapeutic - trebuie s primeasc alt tratament n cazul n care boala este evolutiv (simptomatici, afectare organic sever, citopenie secundar infiltraiei medulare, masa tumoral voluminoas sau o progresie constant pe ultimile 6 luni). - cei care nu rspund la chimioterapia iniial cu ageni alkilani tratament cu antracicline sau fludarabina plus rituximab. - cei care nu rspund la un tratament de prima linie cu antraciclina sau fludarabina chimioterapie in doze mari cu grefa de celule stem (auto sau allogrefa); daca grefa nu este realizabila se recomanda ca acesti pacienti sa primeasca radioimunoterapie (tositumomab sau ibritumomab).

XI.2. Tratamentul limfoamelor cu malignitate intermediar i nalt (agresive) Acest grup include limfoamele folicular cu celule mari, difuz cu celule mici clivate, difuz mixt i difuz cu celule mari (malignitate intermediar), imunoblastic, limfoblastic, Burkitt si Burkittlike (malignitate nalt). n alegerea strategiei terapeutice se ine seama de IIP. XI.2.1. Stadiile localizate (I si II) Opiuni terapeutice : 1. Radioterapia singur, n dozele menionate mai sus, este indicat n formele strict localizate (I), cu mas tumoral mic (sub 5 cm diametrul) i fr factori de prognostic negativ. Tratamentul antreneaz remisiuni n 90% din cazuri dar cu un procent variabil de recderi. 2. Chimioterapie cuplat cu Rituximab reprezint tratamentul standard pentru restul cazurilor. Se asociaz sau nu cu radioterapie (iradierea ariilor ganglionare implicate). Numrul de cure optim nu a fost determinat prin studii randomizate, el variaz ntre 4 i 8 cicluri. 3. Chimioterapia singur - este indicat pentru formele cu factori de prognostic negativ. Se poate apela la chimioterapia de prima generaie (tip CHOP) sau de a doua-treia generaie (tip ACVBP sau mBACOD) 6-8 cure, cu eventuala asociere de iradiere, n caz de mas tumoral voluminoas la diagnostic, sau rezidual, postchimioterapie. XI.2.2. Stadiile avansate (III si IV) Tratamentul de electie pentru pacientii cu limfom agresiv n stadii avansate este polichimioterapia asociata sau nu cu radioterapia pe teritorii implicate limfomatos. La aceti pacieni cu potenial curativ, vindecarea trebuie s fie obiectivul principal al terapiei de prim intenie. Astfel trebuie propus un tratament optim cu administrarea medicamentelor n doze curative. Dozele optime recomandate ca i intervalul optim ntre cure, trebuie respectate (noiunea doz-intensitate = cantitatea de medicament administrata in unitatea de timp exprimata in mg/m2/saptamina). n caz contrar eficacitatea tratamentului scade. 1. Protocol de prima generaie - Prima asociere cu intenie curativ propus n limfoamele agresive a fost CHOP, care a rmas tratamentul standard, de referin pentru toate generaiile noi de chimioterapie. Administrarea a 6-8 cure tip CHOP a determinat remisiune complet in 50-70% cazuri, cu o supravieuire de 30% la 10 ani. Toxicitatea hematologic este moderat i toleran digestiv corect. Totui rmnea un procentaj de pacieni care nu rspundeau iar alii reevoluau, cu deces n urmatoarele 12 luni. 2. Astfel, in anii 70, pentru a palia aceste neajunsuri, au fost realizate protocoale de a doua generaie prin creterea dozelor unora din ageni, asociera mai multor ageni fr rezisten ncruciat, dintre care unele fr toxicitate medular (bleomicina i

14

3.

4.

5.

6.

metotrexat). Au aprut protocoalele m-BACOD, ProMACE-MOPP, COPBLAM care au antrenat 70-76% remisiuni complete. In scopul intensificrii tratamentului i scurtrii duratei acestuia, in anii 80 au fost create protocoalele de a 3-a generaie de tip ACVBP, MACOP-B, COPBLAM III si IV, ProMACE-CytaBOM. Sunt tratamente complexe, cu toxicitate crescut, mai ales hematologic, antrennd aplazii de scurt durat, complicaii infecioase, mucite. Determin peste 80% remisiuni complete. Combinatia Rituximab i CHOP (R-CHOP) a artat o ameliorare n supravieuirea fr evenimente (EFS) i cea globala n studii comparative la pacieni n stadii avansate. Aceste studii au stabilit R-CHOP ca terapia standard de prima intentie la pacientii nou diagnosticati cu LMNH difuz cu celula mare. Grefa medular ca metod terapeutic n limfoamele agresive cu prognostic rezervat rmne a fi definit de studiile n lucru. Se utilizeaz autogrefa medular (cu mduv purjat sau nu), sau de celule sue periferice n formele agresive cu recderi. Se folosesc condiionri cu chimioterapie intensiv +/- iradiere corporal total. Sunt protocoale n curs de studiere a rolului autogrefei n prim intenie n formele agresive cu prognostic negativ. Alogrefa este mai rar utilizat. Riscul de recdere n SNC la pacienii cu limfoame agresive este crescut. Profilaxia SNC (deobicei cu 4-6 administrri intratecale de Metotrexat) este recomandat la pacienii cu implicarea sinusurilor paranazale sau testicular. Unii clinicieni utilizeaz Metotrexat iv in doze mari (deobicei 4 administrri) ca o alternativ pentru reducerea morbiditii. Profilaxia SNC in caz de implicare medular este controversat. Pacientii limfom difuz cu celule mici neclivate/Burkitt sau limfom limfoblastic au un risc de 2030% de implicare SNC, astfel c profilaxia este recomandat n aceste histologii.

XI.3. Supravegherea post-terapeutic : - pacientii care au obtinut o remisiune complet trebuie supravegheai prin vizite periodice care incep la 3 luni de la evaluarea post-terapeutica si repetate la 3 luni , primele 24 luni apoi la 6 luni urmatoarele 36 luni : Anamneza si examenul clinic - la fiecare 3 luni in primii doi ani i la fiecare 6 luni in urmatorii 3 ani, apoi anual mai ales pentru depistarea tumorilor secundare. Hemograma i LDH la 3, 6, 12, si 24 luni, apoi numai cand este nevoie pentru evaluarea unor simptome care ridic suspiciuni la pacienii cu potenial terapeutic. Evaluarea disfunciei tiroidiene (TSH) la pacienii cu iradiere cervical la 1, 2, i cel puin la 5 ani. Dupa ce au primit iradiere toracica, pacientele la vrst premenopauzal, n special sub 25 ani, trebuie scrinate pentru cancer secundar de sn, clinic, iar dupa 40-50 ani i prin mamografie. Examene radiologice minime, adecvate la 6, 12, si 24 luni de la terminarea tratamentului prin CT in teritoriile prinse initial. XI.4. Tratamentul recaderilor n funcie de rspunsul terapeutic, distingem trei categorii de pacieni care vor avea nevoie de un tratament de a doua linie : cei refractari la tratamentul de prim linie, cei cu rspuns parial la acesta, i cei care reevolueaz dup un interval variabil de timp de remisiune complet. Factorii de prognostic la aceti pacieni sunt de trei ordine : - unii similari celor din momentul diagnostic ; legai de tumor, sau de pacient - legai de rspunsul iniial la tratament : complet, parial, eec, i de durata acestuia - legai de rspunsul la tratament n caz de recdere .

15

Acesti pacienti vor trece la o terapie de a doua linie, mai agresiva, depinzand de terapia de prima linie si durata primului raspuns. Terapiile pot include si indicatia de auto sau allotransplant. XI.6. Tratamentul anumitor localizri particulare XI.6.1. Tratamentul limfomului primitiv al sistemului nervos central Limfomul primitiv al sistemului nervos central (SNC) este un limfom extraganglionar care ii are originea n parenchimul cerebral, ocular, meninge sau mduva spinrii n absena bolii sistemice. Factorii prognostici la diagnostic au o puternic influen asupra evoluiei pacienilor. Factorii prognostici cei mai importani sunt : vrsta peste 60 ani; PS (ECOG) mai mare dect 1; un nivel seric crescut al LDH; nivel crescut al proteinelor n LCR; i implicarea teritoriilor cerebrale profunde. Opiuni terapeutice : 1. Radioterapia reprezint, din punct de vedere istoric, primul tratament utilizat n limfomul primitiv al SNC. n general se asociaza cu chimioterapia si se prefera iradierea cerebral total celei focale (datorit caracterului multicentric i infiltrativ al bolii. 2. Terapia combinat chimioterapie i radioterapie utilizeaza regimuri chimioterapice bazate pe Metotrexat n doze mari (doze care asigur penetrabilitatea prin bariera hematoencefalic) i radioterapie cerebral total. Dozele de Metotrexat variaz ntre 1 i 3,5 g/m2 asociate cu alte citostatice i eventual administrare intratecala alaturi de iradiere n doze de 40 Gy.. 3. Chimioterapie datorit toxicitii crescute a asocierii chimioterapie cu radioterapie, mai ales la vrstnici s-au realizat regimuri chimioterapice pe baza de Metotrexat. Rezultatele sunt favorabile dar renuntarea la radioterapie la pacienii mai tineri este controversat. 4. Chimioterapie intratecal - necesitatea acesteia la pacienii cu limfom cerebral primitiv este controversat datorit dozelor mari de Metotrexat i Cytosar administrate sistemic care pot atinge niveluri tumoricide n LCR. n plus asociaza toxicitate de tipul neurotoxicitate, meningit chimic, infecii. Alte localizri particulare : sindrom de ven cav superioar - se trateaz cu chimioterapie corespunztoare histologiei cu asocierea profilaxiei sindromului de liz compresiune medular - se utilizeaz Dexmetazona 12 mg iv ca doz de ncrcare apoi 1624 mg po n doze fracionate n prima sptmn de radioterapie (4500 razi n doze zilnice de 200-250 razi sau cGray) infiltraie meningeal - Metotrexat intratecal 15 mgx2/spt pn la clarificarea LCR, apoi una pe sptmn x 4. gastric - se recomand explorarea inelului Waldayer (datorit asocierii) apoi se recomand chirurgie (nu extins) doar n cazurile strict localizate (IE), n rest radioterapie sau chimioterapie. Eventual, dac leziunile nu sunt prea avansate, se demareaz un tratament anti Helicobacter pylory. colon - se prefer rezecia zonei respective pentru a evita riscul perforrii colice sub chimioterapie sau stenoza post-radioterapie. Sinusuri - se va asocia ntotdeauna profilaxia infiltrrii neuromeningee. Testicul - se recomand orhectomia urmat de chimioterapie i iradierea scrotului.

16

17