Nefropatia Membranoasa

Prof. Dr. Mihai Voiculescu Centrul de Medicina Interna Nefrologie Institutul Clinic Fundeni

Nefropatia membranoasa

boala glomerular, n care depozitele imune de IgG i fractiuni de complement se dezvolt predominant sau exclusiv sub podocite pe suprafaa subepiteliala a peretelui capilarului glomerular

Nefropatia membranoasa

Caracterizata prin:
- afectarea majoritatii glomerulilor - ingrosarea difuza a MBG prin prezenta unor depozite granulare fine in spatiul subepitelial - fara leziuni exudative si proliferative

Nefropatia membranoasa

Etiologie
I. Primitiva (idiopatica)
aprox 66% din cazuri Cea mai frecventa cauza de sindrom nefrotic la adult > 60 ani

II. Secundara

Nefropatia membranoasa

Etiologie
II. 1. Secundara boli cu mecanism imun
Cauze frecvente
LES DZ tip 1

Cauze rare
GN crescentica anti-MBG/ANCA-poz Poliartrita reumatoida Spondilita ankilozanta Sdr. Sjgren Tiroidita Hashimoto Boala Graves Ciroza biliara primitiva Pemfigoid bulos Dermatita herpetiforma Transplant de maduva si celule stem

Nefropatia membranoasa

Etiologie
II. 2. Secundara boli infectioase sau parazitare
Cauze frecvente
Infectie VHB VHC Sifilis Filariaza Boala hidatica Schistosomiaza Malaria Lepra

Cauze rare

Nefropatia membranoasa

Etiologie
II. 3. Secundara medicamente si toxine
Cauze frecvente
Saruri Au Penicilamina AINS Captopril Clopidogrel Probenecid Trimethadiona Litiu Mercur Formaldehida Hidrocarburi

Cauze rare

Nefropatia membranoasa

Etiologie
II. 4. Secundara tumori
Cauze frecvente
Limfoame LLC Carcinoame plaman, esofag, colon, stomac, san, rinichi, ovar, prostata Mezoteliom Melanom Neuroblastom Schwanom Adenom hepatic

Cauze rare

Nefropatia membranoasa

Etiologie
II. 5. Secundara diverse
Cauze frecvente
Transplant renal

Cauze rare
Boala renala polichistica Deficit alfa-1 antitrpsina Sarcoidoza Siclemie Hiperplazie angiofoliculara nodulara

Nefropatia membranoasa

Epidemiologie:
- B > F (3 / 1) - adulti > tineri (varsta 30-50 ani, mediana = 40 ani) - din totalul sindroamelor nefrotice reprezinta: copii sub 5% adulti = 15 - 50% (frecventa creste odata cu varsta) - rasa: caucazieni > asiatici > afroamericani > hispanici

Nefropatia membranoasa

Patogenia nefropatiei membranoase

Sunt incriminate 3 mecanisme patogenetice :

- CI formate in situ, in MBG
- Ag autolog structuri subepiteliale (ex. Proteina din membrana podocitara) - Ag heterolog, fixat in MBG (proteine cationizate cu GM mica)

- CIC depuse in MBG

- captate pe fata interna a peretelui caapilar disociaza traverseaza MBG se refac in spatiul subepitelial

Nefropatia membranoasa

Patogenia GMP membranoase idiopatice

Trigger: anticorpi circulanti

Tinta: proteine de pe membranele podocitelor (PLAR)

Depozite imune subepiteliale in situ

Leziune glomerulara: leziunea si/sau activarea podocitelor printr-un proces dependent de complement

Nefropatia membranoasa

Nefropatia membranoasa

Microscopie optica (1)

- glomerulii sunt mari si fara lobulatie - peretele capilar este ingrosat - versantul epitelial al MBG modificat
- depozite proteinacee - varfuri (extensii ale MBG intre depozite)
fibre de colagen IV tip 3 si 5 laminin fibronectin

- prin unirea varfurilor deasupra depozitelor MBG capata un aspect neregulat, ca un lant

Nefropatia membranoasa

Microscopie optica (2)

- lumenul capilar este ingustat - mezangimul de regula nu este afectat

- o parte dintre bolnavi: dezvolta prolif. mezang. + scleroza,

progreseaza spre scleroza segmentala, ocazional apar semilune glomerulare

Nefropatia membranoasa

Nefropatia membranoasa

Nefropatia membranoasa

Microscopie in imunofluorescenta
- depozite granulare dispuse intamplator - in stadiile avansate depozitele sunt dezordonate - depozitele contin IgG4 (forma idiopatica), IgG1 sau IgG3 (forme secundare)

- rareori s-a identificat IgM sau IgA

- fractiuni complement C3, C5b-9

Nefropatia membranoasa

Microscopie in imunofluorescenta

Nefropatia membranoasa

Microscopie in imunofluorescenta

Nefropatia membranoasa

Microscopie in imunofluorescenta

Nefropatia membranoasa

Microscopie electronica
- leziunile se constituie in 4 stadii:
- stadiul 1: depozite subendoteliale mici, dense, dispuse intamplator; piciorusele se sterg initial desupra depozitelor, ulterior de-a lungul intregii circumferinte a capilarului - stadiul 2: depozitele sunt numeroase, dispersate intamplator si separate prin proiectii - stadiul 3: proiectiile fuzioneaza deasupra depozitelor, incorporand astfel depozitele intr-o MBG ingrosata

Nefropatia membranoasa

Microscopie electronica
- stadiul 4: depozitele dispar lasand loc MBG ingrosata si neregulata - stadiul 5: refacerea MBG, apar zone lucente

Nefropatia membranoasa
Microscopie electronica
- stadiul 1: depozite subendoteliale mici, dense, dispuse intamplator; piciorusele se sterg initial desupra depozitelor, ulterior de-a lungul intregii circumferinte a capilarului

Nefropatia membranoasa
Microscopie electronica
- stadiul 2: depozitele sunt numeroase, dispersate intamplator si separate prin proiectii

Nefropatia membranoasa
Microscopie electronica
- stadiul 3: proiectiile fuzioneaza deasupra depozitelor, incorporand astfel depozitele intr-o MBG ingrosata

Nefropatia membranoasa
Microscopie electronica
- stadiul 4: depozitele dispar lasand loc MBG ingrosata si neregulata - stadiul 5: refacerea MBG, apar zone lucente

Nefropatia membranoasa

- Ingrosarea MBG nu coreleaza cu:

- debitul proteinuriei - functia renala exprimata prin creatinina

-Leziunile tubulointerstitiale:
- coreleaza bine cu functia renala - sunt determinate de :
- proteinurie per se - infiltrat inflamator limfocitar T, B, monocite, macrofage in stransa corelatie cu gradul afectarii renale - afectarea capilarelor peritubulare

Nefropatia membranoasa - clinic

- debut: insidios - proteinurie: sindrom nefrotic (70-96%)
- edeme: 60-80% - hematurie: rara
- microscopica = adulti (55%); copii (90%) - macroscopica = adulti (4%); copii (20%)

- HTA: 50% din cazuri

- IRC: 15-20% la 5 ani
- prognosticul este defavorabil la:
- barbati - adulti > 60 ani - HTA - proteinurie masiva persistenta - nivelul creatininei la debut ridicat > 1,5 mg/dl - leziuni interstitiale

- tromboze (venele renale!!)

Nefropatia membranoasa - prognostic

Evolutia este variabila

- spontan favorabila: 1 sapt. ani (media = 3 ani) - recaderi in 13-30%; - a 2-a remisiune spontana: 50% - remisiune partiala cu proteinurie - persistenta sindromului nefrotic - IRC la 1/3 din cazuri

Nefropatia membranoasa - prognostic

Stratificarea riscului de evolutie spre IRC (1)

I.
-

Risc foarte scazut

proteinurie non-nefrotice + functie renala normala varsta 2-16 ani + functie renala normala

II.
-

Risc scazut
varsta tanara sex feminin fara HTA functie renala normala proteinurie usoara medie (5g/zi) histopatologic: std.I absenta sclerozei glomerulare / fibrozei interstitiale

Nefropatia membranoasa - prognostic

Stratificarea riscului de evolutie spre IRC (1)

III. Risc crescut
- barbati - varsta avansata - durata crescuta a bolii - proteinurie masiva nonselectiva - scaderea functiei renale la debut - HTA - leziuni tubulointerstitiale - leziuni vasculare - leziuni glomerulare severe (glomeruloscleroza) - HLA-B18 Drw3, BfF1

NP membranoasa probe de laborator

1. ale sindromului nefrotic

- proteinurie mai frecventa
- masiva - nonselectiva

- hipoalbuminemie - hipercolesterolemie - hiposidermie - hipocalcemie - hipovitam.

2. ale bolii de baza 3. specifice GMP membranoase

- HL-B18 DRw3, BfF1

NP membranoasa tratament

Obiectivele tratamentului
- evitarea/minimalizarea complicatiilor sindromului nefrotic - prevenirea evolutiei catre insuficienta renala

Nefropatia membranoasa - tratament

Tratamentul sindrom nefrotic

- malnutritia proteica - edemele - hiperlipidemia - hipercoagulabilitatea - infectiile - deficienta de:
- fier - calciu - vitamina D

Nefropatia membranoasa - tratament

Tratament etiologic
- rareori cauza este cunoscuta, astfel incat un tratament etiologic este rareori posibil

Nefropatia membranoasa - tratament

Tratament patogenic - Corticosteroizi
Studii randomizate fara efect la administrarea pe termen scurt sau in doze mici/moderate 5-10% pot raspunde la monoterapie dupa tratament prelungit

Nefropatia membranoasa - tratament

Tratament patogenic Agenti alchilanti
Ciclofosfamida Clorambucil
Studii randomizate unele studii arata efect in monoterapie Efecte secundare importante

Nefropatia membranoasa - tratament

Tratament patogenic Terapia ciclica
Administrare de corticosteroizi alternativ cu agenti alchilanti 6 luni, alternativ cate o luna (Ponticeli): o metilprednison 1g/zi i.v, 3 zile + 0,2mg/Kg/zi oral, 27 zile o clorambucil 0,2mg/Kg/zi sau ciclofosfamida 1,5-2 mg/kg/zi, 30 zile
Doza de chlorambucil/ciclofosfamida ajustata - leucocitele > 4500 mm3

Indicatii: pacienti cu insuficienta renala

Rezultate: stabilizarea/imbunatatirea functiei renale

Nefropatia membranoasa - tratament

Tratament patogenic ACTH sintetic
Doza: 0,75 1 mg x 2/sapt IM timp de 9 12 luni Efecte secundare: retentie hidrosalina, hipoK Remisiune 80 90% Recaderi la intreruperea tratamentului -

Nefropatia membranoasa - tratament

Tratament patogenic Inhibitori ai sintezei purinelor
Azathioprina
studiile nu au aratat beneficii la asocierea cu CS

Saruri Mycophenolate (mofetil / sodium)

Nu sunt indicate in mod curent in GNM Indicatii: pacienti cu intoleranta / rezistenta Rata mare de recaderi

Nefropatia membranoasa - tratament

Tratament patogenic Inhibitori de calcineurina
Cyclosporina / Tacrolimus
Se poate obtine remisiune, dar rata mare de recaderi

Nefrotoxicitate necesita monitorizarea concentratiei serice

Ciclosporina: 4-6 mg/kg/zi in doua prize x 6-12 luni nivelul seric la 120-200 ng/ml

Tripla asociere: CsA (TAC) + MMF + Steroizi

Nefropatia membranoasa - tratament

Tratament patogenic Imunoglobuline iv
Raportari de caz izolate possible benefit
inducerea remisiunii precoce comparativ cu CS +/- CYC

Nu exista informatii despre efectele pe termen lung

Nefropatia membranoasa - tratament

Tratament patogenic Rituximab
Anticorpi antiCD20 Pot induce remisiunea reducerea proteinuriei cu 60-70% Dovezi limitate de
numar redus de remisiuni complete efect redus la pacientii cu insuficienta renala informatii reduse despre efectele pe termen lung cost

Nefropatia membranoasa - tratament

Indicatii tratament imunosupresor

Proteinurie > 4g/24h, persistenta >50% din valoarea bazala, si care nu se reduce progresiv sub tratament antihipertensiv si antiproteinuric pe durata monitorizarii de minim 6 luni Prezenta de simptome ale sindromului nefrotic severe, dizabilitante sau amenintatoare de viata Cresterea creatininei serice cu minim 30% in interval de 6-12 luni de la diagnostic (care NU este explicata prin aparitia unor complicatii suprapuse), dar eRFG > 30 ml/min/1,73m2

Nefropatia membranoasa - tratament

Contraindicatii tratament imunosupresor
Creatinina serica persistent crescuta > 3,5 mg/dl sau eRFG < 30 ml/min/1,73m2 (2C) si reducerea dimensiunilor rinichilor < 8 cm Prezenta de infectii severe sau amenintatoare de viata