3.Patogenie S-au emis dou ipoteze asupra mecanismului IRCr: - ipoteza nefronilor patologici - ipoteza nefronilor intaci a.

Ipoteza nefronilor patologici. Conform acestei ipoteze, n IRCr nefronii ar fi lezai din punct de vedere anatomic n diferite grade i la nivelul diferitelor lor segmente. Prin micropuncii, Oliver i colab. (1951) au constatat n IRCr mai multe tipuri de leziuni ale nefronului: - nefroni de form normal, dar hipertrofiai; - nefroni cu glomeruli normali sau hipertrofiai, dar cu tubi atrofiai (nefroni atubulari); - nefroni cu glomeruli lezai, dar cu tubi normali (nefroni aglomerulari); - nefroni cu tubi care prezint alternativ segmente dilatate i segmente atrofiate. La aceast diversitate de modificri se adaug o mare varietate de leziuni proliferative interstiiale. Datorit heterogenitii acestor modificri i leziuni structurale, arhitectonica rinichiului insuficient devine haotic; corespunztor sunt afectate variat i progresiv diferitele funcii glomerulotubulare: urina elaborat de fiecare nefron este mai apropiat sau mai deprtat de normal n funcie de segmentul nefronic lezat (glomerul, tub sau ambele) i de gradul leziunii. nseamna c heterogenitii structurale (haosului anatomic) i corespunde o heterogenitate funcional (haos anatomic) i corespunde o heterogenitate funcional (haos funcional).n acest context este rupt echilibrul glomerulotubular al nefronilor lezai. Global, urina elaborat ese rezultanta activitii tuturor nefronilor, att a celor lezai, ct i a celor intaci. b. Ipoteza nefronilor intaci (Bricker, 1960). Partizanii acestei ipoteze susin c n IRCr n rinichi ar coexista dou populaii de nefroni : - nefroni lezai, total nefuncionali (care nu particip la elaborarea urinii); - nefroni intaci din punct de vedere morfologic i funcional, care asigur elaborarea urinii. Gradul IRCr depinde de proporia dintre nefronii exclui morfofuncional i cei normali. Spre deposebire, ns, de nefronii rinichiului sntos, nefronii intaci ai rinichiului bolnav sunt hipertrofiai din punct de vedere anatomic i funcional. Aceast hipertrofie are caracter compensator permind nefronilor rmai intaci s preia funcia nefronilor patologici (exclui). Se consider c toi nefronii intaci sunt omogeni din punct de vedere structural. Hipertrofia permite creterea filtrrii glomerulare efectuate de fiecare nefron intact restant n parte; tubii uriniferi se adapteaz la creterea filtrrii scznd reabsorbia i crescnd eliminarea de substane dizolvate. Dac este redus rata reabsorbiei, filtrarea glomerulara se reduce. n ambele mprejurri se asigur un nou echilibru glomerulotubular. Astfel, dac intr-un nefron intact din punct de vedere funcional, rata filtrrii glomerulare este redus cu 50%, meninerea echilibrului glomerulotubular se realizeaz prin reducerea corespunztoare a ratei de trasport transtubular a substanelor dizolvate: dac este redus trasportul transtabular (reabsorbia) cu 50%, printr-un mecanism de feedback, scade cu 50% i rata filtrrii glomerulare, echilibrul glomerulotubular meninndu-se n limitele normale. Exemplul luat dorete s sublinieze caracterul ordonat al adaptrii nefronilor intaci din punct de vedere funcional n IRCr. Comportndu-se ca nite nefroni funional normali, ei asigur o omogenitate relativ a echilibrului glomerulotubular la nivelul tuturor nefronilor rmai. Este vorba de o hipertrofie armonioas glomerulotabular. Rezult c omogenitii structurale a nefronilor intaci i corespunde i o omogenitate funcional (meninerea echilubrului ntre filtrarea glomerular i activitatea tubular).

n cursul IRCr se produce o reaezare continu i progresiv a echilibrului glomerulotubular pentru diferitele substane eliminate pe cale urinar. Acest fenomen nu se poate explica pe baza existenei unor nefroni lezai i funcionali. Funcia nefronului persist chiar n prezena unor leziuni morfologice moderate. Chiar dac o parte din nefroni sunt afectai de procesul patologic, ei nu sunt att de lezai inct sa fie exclui din punct de vedere funcional. n acest sens, amintim c dup natere nu se mai produc nefroni noi. De aceea, meninerea homeostazei pe msura dezvoltrii ontogenetice cu un numr limitat de nefroni nu este posibil dect prin hipertrofia lor morfofuncional, care n fond reprezint un aspect normal. Pe acest fond hipertrofic continu n faza compensat a IRCr meninerea echilibrului glomerulotubular. n faza decompensat, acest echilibru se rupe; dezechilibrul nu este consecina lezrii anatomice a nefronilor intaci, ci incapacitii acestora de a se hipertrofia la infinit, hipertrofia la infinit, hipertrofia fiind impus de suprasarcinile mereu crescnde, ca urmare a reducerii progresive a numrului de nefroni. Bazele experimentale ale ipotezei nefronilor intaci au fost elaborate de Bricker (1960) n trei etape: n prima etap, la cine a fost exclus unilateral un numr de nefroni prin ligatura ctorva din ramurile uneia din arterele renale. Rinichiul contralateral indemn a servit ca martor. n continuare, pe acelai animal, vezica urinar a fost desprit longitudinal n dou jumtai, fiecare jumtate colectnd urina deversat prin cte un ureter. S-a creat astfel posibilitatea de studiu a activitii rinichiului cu un numar redus de nefroni n comparaie cu activitatea rinichiului martor. Acest studiu a artat pentru rinichiul bolnav reducerea diurezei i conservarea echilibrului glomerulotubular. S-a evideniat c la ambii rinichi sunt egale capacitatea maxim de secreie a PAH (Tm-PAH), reabsorbia glucozei i bicarbonailor, excreia fosfailor, secreia ionilor de H+, capacitatea de diluie i concentraie i de a varia excreia de sare. Acesta nseamn c raportul dintre filtrarea glomerular i funciile tubulare ale nefronilor restani n rinichiul bolnav este egal cu cel al rinichiului martor (sntos). S-a realizat, deci, pe de o parte, omogenizarea funcional a tuturor nefronilor i, pe de alt parte, o armonizare a activitii tuturor segmentelor nefronilor restani din rinichiul bolnav care funcioneaz normal. Extrapolnd, se poate afirma c n rinichiul bolnav nu exist nefroni de tip atubular sau aglomerular, ci numai o populaie neomogen de nefroni format din nefroni exclui i nefroni restani, care, funcionnd normal, elaboreaz o urin cu caracteristici asemntoare urinii elaborate de rinichiul martor. Se poate afirma, de asemenea, c modelul experimental descris mai sus reproduce o insuficien renal cronic care corespunde cu stadiul nti de insuficien renal funcional din clasificarea fiziopatologic. n etapa a doua a experimentului, animalului cu un rinichi bolnav i se ndeprteaz chirurgical un fragment din parenchimul rinichiului martor (sntos). Pe aceast cale se creeaz condiii de suprasolicitare funcional a nefronilor restani. Nefronii restani ai rinichiului bolnav se adapteaz noilor condiii prin hipertrofie anatomica i funcional. Adaptarea se realizeaz prin creterea filtrrii glomerulare, a secreiei de NH4+ (UV NH4- i PAH (Tm PAH) i scderea reabsorbiei de PO43-) i Na+ (UV Na-). Inseamn c nefronii restani se adapteaza la suprasarcin. Ei preiau si fun si funciile nefronilor exclui , pe de o parte, prin cresterea filtrrii glomerulare si a secreiei tubulare de NH+4 i PAH i , pe de alt parte, prin scaderea reabsorbiei tubulare de Na + i PO34-. Mai exact, creste excretia fracionat ( cresc fraciunile excretate odata cu filtratul glomerular) i scade reabsorbia fracionat (scade reabsorbtia fraciunilor din filtratul glomerular). Adaptarea prin cresterea excreiei fracionate si prin scderea reabsorbiei fractionate este plafonat. Acest plafon este depit prin reducerea in continuare a numarului de nefroni restani.n aceste noi condiii echilibrul glomerulotubular al nefronilor restani se rupe, filtrarea glomerular se reduce i in aceeai masura excreia fracionat de substane dizolvate (sodiu, magneziu, fosfai, urai) creste. Se nate ntrebarea asupra naturii mecanismului care asigur creterea volumului substanelor filtrate n condiiile n care filtrarea globala scade ca urmare a reducerii numarului de nefroni. Aceasta se realizeaza prin creterea compensatorie a filtrrii fracionatede substane dizolvate pe fiecare nefron..Inseamn c filtratul glomerular ajuns n tubul contort proximal contine o concentraie crescuta de substane dizolvate. Dac aceste substane ar fi reabsorbite n proportia in

care snt reabsorbite de ctre un tub urinifernormal, ele s-ar acumula n organism. Nefronii intaci , nsa , le elimin n exces crescnd rata lor de excretie fractionata . Aceast cretere a excreiei fracionate este foarte lent atta timp ct filtrarea glomerular depaseste 30 ml/ minut. Ea ncepe s creasc rapid cnd filtrarea scade sub 30ml/ minut. Altfel spus, excreia fractionata a substantelor dizolvate este n raport cu stadiul IRCr , adic cu numrul de nefroni funcionali. Deci, n IRCr, pentru meninerea echilibrului glomerulotubular n condiiile unui aport constant de substante organice si minerale este necesar a se reduce fie filtrarea glomerular, fie reabsorbtia tubular. Pentru exemplificare , ne vom referi la comportarea sodiului . La o rat normala de filtrare glomerular (FG) DE 120 ml/minut i 7 grame de sodiu ingerat zilnic , se elimina prin tubii uriniferi aproximativ 0,5% din totalul sodiului filtrat prin glomerul . C Na + : FG = 0,5% ( C = eliminarea de Na +/minut). Daca filtrarea glomerulara scade la 2 ml/minut pentru acelai aport de sodiu (6 g/zi), tubii uriniferi elimina aproximativ 32% din totalul sodiului filtrat prin glomeruli: C Na + : FG = 32%. Este deci vorba de o readaptare cu carcter compensator .Prin intermediul ei se mentine homeostazia mediului intern i ea intervine i pentru alte substane filtrate n IRCr experimental (fosfat, magneziu , urai). Mecanismele compensatorii din acest stadiu doi al IRCr exrimentale se aseaman cu cele din stadiul doi al IRCr compensate. In etapa a treia a experimentului , animalului cu insuficien renal functional i se extirp chirurgical ntreg rinichiul contralateral. In aceste conditii se instaleaz o insuficien renal grav , condiionat de reducerea brusc i masiv a numarului de nefroni restani : rinichiul bolnav (cu numrul redus de nefronirestanti) nu mai poate prelua ntreaga activitate a rinichiukui contralateral extirpat. Cu alte cuvinte , nefronii restani nu mai sunt capabili s asigure homeostazia mediului intern al organismului prin hipertrofia compensatorie instalata n etapea precedent.Apare astfel retenia ayotat i rinichiul ,,bolnav,, se afl ntr-o situaie asemntoare cu cea a rinichiului din IRCr decompensata. Ipoteza nefronilor intacti fundamenteaza si pe o serie de date clinice. Astfel,prin cateterism biureteral, in nefropatiile unilaterale se poate explora separate atat functia rinichiului sanatos cat si a celui bolnav. Pe aceasta cale s-au demonstrate in conditii clinice situatii fiziopatologice asemanatoare celor observate la caine prin reducerea unilaterala experimentala a numarului de nefroni : - homeostazia este mentinuta gratie rinichiului bolnav indica un echilibru glomerulotubular normal, cu conservarea reabsorbtiei glucozei si bicarbonatilor, a capacitatii de a concentra urina si de a elimina sarea. Chiar daca in rinichiul bolnav filtrarea glomerulara si functia tubulara scad, este vorba de o scadere globala a valorilor absolute (produsa de reactia nefronica) : raportul dintre filtrarea glomerulara si functia tubulara (reabsorbtie si secretie) ramane normal si cu o nefropatie unilaterala se supraadauga o afectiune care altereaza si rinichiul contralateral (pana atunci sanatos) se realizeaza o IRCr de diferite grade (asemanatoare cu cele descries in faza a doua a experimentului de referinta), caracterizeaza prin ruperea echilibrului glomerulotubular in rinichiul afectat anterior, mai exact este bilaterala de la inceput, fenomenele de IRCr care se instaleaza sint mai grave din cauza imposibilitatii intrarii in functie a mecanismelor de compensare. Deci in IRCr totul se petrece ca si cum ar exista doua populatii de nefroni : - nefroni patologici nefunctionali (cei ligaturati sau cei lezati); - nefroni sanatosi intacti (cei neligaturati) care se adapteaza necesitatilor homeostaziei. Adaptarea se realizeaza cu pertul ruperii echilibrului glomerutubular si se caracterizeaza prin reducerea reabsorbtiei substantelor dizolvate in raport cu cantitatea filtrate (cresterea excretiei functionale de sodium, fosfor, magneziu, urati). Astfel se mentine constanta excretia globala:excretia fractionala a substantelor filtrate creste pe masura ce filtrarea glomerulara scade. Exista autori care au reserve fata de ipoteza nefronilor intacti deoarece :

- in patologia umana este dificila extrapolarea rezultatelor obtinute pe animal (nefropatiile experimentale nu sunt similare cu cele din patologia umana); - in IRCr histilogia evindentiaza numai nefroni patologici, alterati; - in afara modificarilor ionilor fosfat si sodium, teoria nefronilor intacti nu s epoate explica restul modificarilor caracteristice IRCr. Aceste obiectii explica de ce Merill(1967) si altii nefrologi admit ca in IRCr urina este elaborata atat de nefronii intacti, cat si de cei lezati.\ In rezumat, IRCr reprezinta stadiul catre care pot evolua o serie de afectiuni renale acute si cornice: glomerulonefrita difuza, pielonefrita cronica, TBC-ul renal, bolile de collagen, hipertensiunea arteriala maligna, insuficienta renala acuta, nefrozele, unele boli metabolice (amiloidoza, diabetul, guta, hiperparatiroidismul primitive, oxaloza, cistinoza,calculoza), rinichiul polichisticetc. In evolutia lor, aceste afectiuni, reducand pana in final numarul de nefroni functionali, produc IRCr. Daca hipofunctia, respective siderarea functiei nefronilor individuali, pare sa unifice patogenia IRA, diminuarea progresiva a nuamrului de nefroni in IRCr este responsabila de scaderea functiei renale si de oliguria terminala. In tabelul 28.III este expusa, dupa Bernstein (1965), corelatia dintre numarul de nefroni functionali si gradul de insuficienta renala.

Tabelul 27.III Corelatia dintre numarul de nefroni multifunctionali si gradul de insuficienta renala IRCr (dupa Bernstein, 1965) Functia renala % 100 80 60 40 30 20 10 5 Numarul de nefroni 2 000 000 1 600 000 1 200 000 800 000 600 000 400 000 200 000 100 000 Dimensiunea nefronilor Normala Hipertrofie + Hipertrofie + + Hipertrofie + + + Hipertrofie + + + + Hipertrofie + + + + Hipertrofie + + + + Hipertrofie + + + + Concentratia serica a ureei Normala Normala Normala Normala La limita Crescuta Crescuta Crescuta

Deci, in IRCr oliguria apare in faza finala a bolii prin reducerea progresiva a numarului de nefroni functionali, spre deosebire de IRA, in care oliguria apare la debutul bolii ca urmare a blocarii functiei tuturor nefronilor.