Sunteți pe pagina 1din 14

Biguanidele

7. BIGUANIDELE
Gubrielu Romun, N. Hhncu T.l.INTRODUCERE

in ultimele decenii, diabetul zaharat tip z a devenit o boald epidemicf,,


prevalenla sa crescutl flind direct asociatd cu epidemia de obezitate, datoratd in principal adoptdrii unui stil de via!f, nesdndtos, reprezentat de alimentalie in exces gi sedentarism, aldturi de predispozilia geneticd. Unul din principalele mecanisme fiziopatologice ale diabetului zaharut tip 2 este reprezentat de insulinorezistenfd, respectiv ineflcienla insulinei in a-gi exercita acliunea biologicd asupra lesuturilor finta. Ca urmare a insulinorezistenfei periferice, apar disfunclionalitali in utilizarea glucozei la nivelul musculaturii scheletice gi al lesutului adipos, precum qi insuficienta suprimare a producfiei endogene de glucozd la nivel hepatic. Insulinorezistenla este caracteristicd nu doar diabetului zaharattip 2, ci se manifesti gi in etapa precursoare acestuia, cea de "pre-diabet". De cele mai multe ori, in aceastd etapd se confureazd sindromul metabolic, o asociere patologicd a obezitdlli abdominale, dislipidemiei aterogene, hipertensiunii arteriale, disfuncfiei endoteliale, hiperuricemiei, microalbuminuriei. ln condiliile prezenfei insulinorezistenlei, declangarea diabetului zaharattip 2 este determinati de alterarea funcfiei insulinosecretorii a celulelor beta pancreatice, predispozilia geneticd jucAnd un rol important. t1-3]

cunoaqterea mecanismelor

ce stau la baza insulinorezistenfei

qi

consecutiv, a dezvoltarii diabetului zaharat tip 2, sunt extrem de importante pentru practica clinicd orientatd spre ameliorarea acliunii periferice a insulinei gi utilizarea medicafiei cu acest efect. in cadrul medicaliei adresate sensibilizdrii la acliunea insulinei, biguanidele ocupd un loc important, flind reprezentate de feniletilbiguanide (fenformin), dimetilbiguanide (metformin) qi butilbiguanide (buformin). Efectul pe care nucleul guanidinic, prezent in biguanide, il are in scdderea glicemiei este cunoscut din 1918, frrd ca mecanismul intim de acliune sd poatd fi precizat. Fenforminul a avut o largd utilizare clinicl in anii 1960-1970,ins6, datoritd, acidozei lactice care a ap[rut cu o mare frecvenld la cei trata[i, medicamentul, impreund cu buforminul, a fost interzis in SUA ,Canada, Scandinavia qi Germania. Metforminul, cel[lalt reprezentant al acestei clase, este cel mai larg vtllizat, eflcienla gi siguranla sa flind dovedite in multe trialuri clinice. Odata cu publicarea rezultatelor

t='

IJQ Biguanidele

UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), interesul pentru metformin a crescut enorrn, devenind unul din cele mai prescrise medicamente orale in terapia diabetului zaharattip 2. Multitudinea de dovezi gtiin(ifice ale eficienfei qi siguranfei metforminului au frcut ca balanla utilizdrii lui sd fie net favorabila, fiind pozilionat in prima linie terapeuticd, atdt in controlul glicemic din diabetul zaharat tip 2, c0t qi in prevenlia acestuia qi utilizat pe scard larg6. Din acest motiv, prezerrtarea care urmeazd se va referi cu precddere la metformin ca reprezentant al clasei
biguanidelor.

Tabelul 7.1. Preparatele de metformi modifi cat 27 5 I 3 1.03.2008)

Istoria metforminului incepe in Evul mediu cu utilizarea extractului de Galega fficinalis pentru ameliorarea simptomatologiei diabetului zaharut. Ulterior s-a pus in evidenld prezen[aguanidinei, substan{E cu efect de reducere a glicemiei prin reducerea insulinorezistenfei. Metforminul a fost introdus pe piafa in anul 1957, cu indicalie in tratamentul diabetulti zaharat tip 2. Din anul 1995 este prezent qi pe piafa american5, unde a devenit rapid cel mai prescris medicament in terapia diabetului zaharut tip 2. Deqi "vechi" de 50 ani, metforminul rdmdne prima op{iune terapeuticd a diabetului zaharut tip 2, datorrtd, efectelor beneflce multiple demonstrate de mari trialuri clinice. ln multe ldri din Europa, printre care qi Romdnia, metforminul a fost tfiilizat fbrd intrerupere. in prezent, pe piala romAneascd se afld mai multe produse generice, de diferite dozaje gi in diverse combinalii (Tabelul 7.1).

Biguanidele

l/l

na
rle in

Tabelul 7.1. Preparatele de metformin existente pe piala romAneasc[ (CNAS- HG NR. 1841/2006 modificat 27513 I .03.2008)

nului lrima cdt gi


rtarea

clasei

lui

de

harat.
lucere ius pe

l. Din :l mai
de 50 rat tip iinice.

uilizat
roduse

__Er

122 Biguanidele

7.2.

FARMACOCINETICA

7.3.

EFECTULANTIHIPI

Metforminul este absorbit in principal la nivelul intestinului sublire, nivelul maxim este la 1.5-2 ore, absorblia fiind complet6 la 6 ore. Durata medie de absorblie este de 0,9-2,6 ore. Biodisponibilitatea este de 50-60 %. Timpul de injumdtSlire plasmatic este de I,5-4,9 ore. in proporlie de 90 o/o este eliminat renal, prin filtrare glomerulard gi secrelie tubulard, ultima cale fiind predominantS. Ca qi consecinle clinice, trebuie relinut cd [4]: . La persoanele cu funclie renald normald , medicamentul nu este acumulat , chiar dupd doze multiple; . in cazul apariliei insuficienlei renale, acumularea este proporlionald cu
severitatea acesteia:

ml/min., concentraliaplasmatic[ (C_ maximd \ mil/. ) dupa o singurd dozd de 850 mg este de 2.5 orr mai mare. - in cazul insuflcienfei renale moderate, la un bolnav tratat cronic cu metformin, nivelele sale plasmatice sunt mai crescute.
dacd. clearance-ul creatininic este sub 60

Metforminul igi exercili insulinorezi stenlei gi amelio Mecanismul intrinsec de aq multe mecanisme la nivel s . creqterea activitiif;i tiru . creqterea legdrii insuliil . amplificarea sinterei dc . creqterea recrutirii gi r La nivel hepatic, M nivel mitocondrial, prin d tip 2, gluconeogeneza @E condilii non-diabetice, dru I La nivelul lesutului a

Din acest motiv, administoarea meforminului este containdicatd absolut dac6: creatinina sericd > 1.4 mg I dlla femei sau > 1.5 mg / dl la bdrbali Absorblia qi biodisponibilitatea metforminului sunt identice la persoanele cu sau fdrd diabet zaharat,fiind reduse de acarbozdqi guargum.[4] Alimentafia intdrzie absorblia cu 35-40 minute, produc6nd o diminuare at25o/o a ariei de sub curb[ gi at 40%o a concentraliei maxime. [4] Cu toate acestea, administrarea postprandiald se recomandd pentru a ameliora discomfortul digestiv ce apare la unele persoane. Dupd absorblie, medicamentul nu se leagd de proteinele plasmatice. Distribulia sa se face in cele mai multe fesuturi, in concentralii similare cu cele plasmatice. Cele mai mari nivele se ating in glandele salivare gi in peretele intestinal. Concentralii relativ crescute sunt realizate in ficat gi rinichi. Nivelul plasmatic terapeutic in condilii bazale este de 0.5-1pg/ml, cu o concentralie plasmaticd de aproximativ 2pglml, la 1.5-2 ore dupd o dozd, oralS de 0.5 sau 1 g. [4] Concentrafia plasmaticd "de echilibru" se prcduce dupd24-48 ore, la dozele recomandate curent. Totuqi, efectul de scddere al glicemiei apare dupd 1-2 sdptdm6ni, interval in care metforminul modiflcd expresia genelor enzimelor cheie implicate in metabolismul hepatic, muscular gi adipocitar. [4]

. -

concentrafia qi oxidarea rc acestora gi inhiba lipoliza, t la insulind ca urmare areft La nivelul musculaturii I de glucozi mediat5 pnna{ Degi nu are efect dired glucotoxicitdfii gi a lipob: peta-celulare qi restaureazi la acizli gragi liberi $i hU de secrelie a insulinei ca ri de acfiune, ameliorarea gli cu o cregtere a insulinei t Metforminul nu cregte ins rdspunsul de adaptare a[ ce

Biguanidele

lll

7.3.

EFECTUL ANTIHIPERGLICEMIANT

ul le

ul
ite
nd

lat

lca

Metforminul igi exercitd efectul de reducere a glicemiei prin.combaterea insulinorezistenlei qi ameliorarea sensibilitAfi la acliunea perifericd a insulinei. Mecanismul intrinsec de acliune nu este complet cunoscut. Sunt descrise mai multe mecanisme la nivel celular gi anume: . cregterea activitAlii tirozinkinazei la nivelui receptorilor de insulind, o creqterea legirii insulinei de receptori, . amplificarea sintezei de glicogen, . creqterea recrutdrii gi activitdlii transportorului de glucozd GLUT4. La nivel hepatic, metforminul reduce gluconeogeneza, prin ac{iune la nivel mitocondrial, prin activarea AMPK.[5] in general, in diabetul zaharat tip 2, gluconeogeneza hepaticd este de aproximativ trei ori mai mare dec6t in condilii non-diabetice, dar este redusd cu o treime de metformin.

La nivelul lesutului adipos, metforminul reduce cu pdnd la 20


a,-

Yo

ele

4ia
de

Iea
are
ice. ;ele tele

concentralia qi oxidarea acizilor graqi liberi prin promovarea re-esterificdrii acestora gi inhibA lipoliza, ceea ce produce indirect ameliorarea sensibilit[{ii la insulind ca urmare a reducerii iipotoxicitdlii. La nivelul musculatruii scheletice, metforminul creqte cu 20-30 o/o captarea de glucoz[ mediatd prin acliunea insulinei.[6] Deqi nu are efect direct asupra celulelor beta pancreatice, prin reducerea glucotoxicitAlii qi a lipotoxicitAfii, metforminul induce preservarea funcliei peta-celulare gi restaureazd secrelia de insulind alteratd de expunerea cronicd la acizli graqi liberi gi hiperglicemie. De asemenea potenjeazd pnma fazd. de secrelie a insulinei ca rdspuns Ia glucoz[.[7] Datoritd acestor mecanisme de acliune, ameliorarea glicemicd determinat[ de metformin nu se asociazd cu o cregtere a insulinei circulante iar riscul de hipoglicemie este minim. Metforminul nu creqte insulinemia, dimpotrivd o scade, demonstr6nd astfel rf,spunsul de adaptare al celulelor beta la creqterea sensibilitdlii la insulind.

uo
ozA
zele

t-2
elor

ll{

Biguanidele

glicemiei bazale.In contrast ' la aceste valori glicemice. & este at6t de sever afectrt[,i De menlionat insd cd hiPerl prin administrarea insulinei de la startul tratamenhrlui- d MonoteraPia cu metfm hemoglobina glicati Alc cu de dozd qi independent de corporale, astfel incdg de r persoanele cu obezitate, cft g des in ultima vreme de asmi cu diabet zaharattiP 1, atm

Studiile de farmacocil UK Prospective Diabetes. I maximd qi reaclii adverse n

7.4.

EFICIENTA ANTIHIPERGLICEMIANTA

Prin mecanismul complex de acfiune, metforminul reduce atdt glicemia ultim efect ar putea fi explicat prin intArzierea absorbliei glucozei la nivel intestinal, fard, a exista dovezi certe de reducere a acesteia.[7,9,101Reducerea glicemiei bazale de cdtre metformin este similard cu cea produsd de sulfonilureice, aga cum a dovedit UKPDS, unde s-a demonstrat cd insulinemia a crescut de la 2.8 la 3.5 U/ml, menlinAndu-se astfel pe toatd perioada observaliei.[10] Reducerea este cu atdt mai mare cu cdt glicemia de pornire este mai mare. Cele mai importante scdderi se noteazd in cazul glicemiilor bazale peste 300 mg/dl (peste 16.7 mmoVl), eventualitate in care diminuarea este de aproximativ 120 mg/dl (6.7 mmol/l). Aceasta se explic[ prin faptul cd metforminul aclioneazd prin inhibilia producliei hepatice de glucoz6, care de fapt determind valorile
bazald c6t qi cea postprandiald, mai ales la prdnz. Acest

ztlnicd de metformin este . gastrointestinale pot fi exPi Evolulia progresivl a d Progresia deflcitului insul terapia in trepte, resPectiv combinati qi insulinoterqt' inclus 4360 persoane cu dia diet[ qi a avut ca obi*tiv r monoterapie de rosiglitam ani de monoterapie oraliial gi-au menfinut hemoglobfo acest nivel timp de 45lrmL
7.s. PROTECTTA CARIII

Efectul antihiperglim prin efectul d care metforminul o :ue as ani in urmd qi se concrctiu reinfarctizdrii qi a evenitr
se remarcd qi

Biguanidele

llJ

t,

h glicemia bt lr ar nutea

hil a exista lbazale de I a$a cum a E tu z.B ta heducerea . Cele mai 300 mg/dl hnativ 120 ac\toneazd nI valorile

glicemiei bazale.in contrast, sulfonilureicele nu mai ac\ioneazdcorespunzdtor la aceste valori glicemice, deoarece, datoritd glucotoxicitAlii, insulinosecrelia este atdt de sever afectatd, incflt nu mai rdspunde la stimulul medicamentos. De menlionat ins[ cd hiperglicemiile severe nu pot fi reduse eflcient decdt prin administrarea insulinei.[l1] Scdderea glicemiei bazale apare la 3-5 zile de la startul tratamentului, atingAnd platoul maxim la 1-2 sdptdmAni. Monoterapia cu metformin reduce glicemia bazald, cu 60-70 mg/dl qi hemoglobina glicatdAlc cu 1,5-2 puncte procentuale. Efectul este dependent de doz6 qi independent de virstd, durata diabetului zahatat, indexul masei corporale, astfel incdt, de acliunea beneficd a metforminului beneflciazd atdt persoanele cu obezitate, cdt qi cele normoponderale. Mai mult, se discut[tot mai des in ultima vreme de asocierea metforminului la insulinoterapia persoanelor cu diabet zaharattip 1, attlrci cdnd existd insulinorezistenld.[12,13] Studiile de farmacocineticd, confirmate ulterior de practica studiului UK Prospective Diabetes, relevd faptul c6. doza de metformin cu eficien![ maximd gi reaclii adverse reduse, este de 2000 mglzi. [14,15] Doza maximd zilnicd de metformin este de 2500-3000 mg, la care ins6 reacliile adverse gastrointestinale pot fl exprimate. Evolulia progresivd a diabetului zaharut tip 2 este deja binecunoscut[' Progresia deficitului insulinosecretor impune pentru controlul glicemic terapia in trepte, respectiv trecerea de la monoterapie oral[ la terapie oral6 combinatd qi insulinoterapie.[13] Studiul ADOPI cu o duratd de 5 an| a inclus 4360 persoane cu diabet zaharattip 2 recent depistat gi tratat doar prin dietd gi a avut ca obiectiv evaluarea duratei controlului glicemic asigurat in monoterapie de rosiglitazond, metformin gi glibenclamid. Evaluarea dupd 4 ani de monoterapie oral[ a constatat cd36o/o din pacienlii tratali cu metformin qi-au menfinut hemoglobina glicatd Alc sub 7o/o, aceasta fiind menlinutd la acest nivel timp de 45 luni, mai mult decdt in cazul glibenclamidului.[16]
7.5. PROTECTTA

CARDIOVASCULARA

Efectul antihiperglicemic nu este singurul atu al metforminului. Acesta se remarcd qi prin efectul de protecfie cardiovasculard. Acliunea beneficd pe care metforminul o are asupra cordului ischemic a fost observatd cu mul1i ani in urmd qi se concretizeazd in reducerea episoadelor de angin6, atatei reinfarctizdrii qi a evenimentelor cardiovasculare qi ameliorarea fluxului

-'"".qr

Biguanidele

lfl

rc ra

acliune vascularh direct6 anti-inflamatorie prin inhibarea factorului de transcriere NF-k B, a IL-6 , IL-8 la nivelul celulelor endoteliale, musculare
netede qi macrofag e, 127,281

u
ia
cu
lre

nil au

)a
lor rel
'wa

o ameliorarea stdrii pro- inflamatorii qi a stdrii pro-trombotice, prin sclderea PAI-I, a proteinei C reactive, a factorului de necrozd tumoral6 alfa, creqterea fibrinolizei,128,297 r controiul ponderal, metforminul fiind unul din pulinele medicamente antihiperglicemiante care nu determind cregtere ponderal[ sau chiar scade greutatea, in administrare in monoterapie, iat in adminisfrare aldturi de sulfonilureice, tiazolidindione qi insulind, limiteazdcreqterea in greutate, [30-32] r controlul glicemic fdrd modificarea insulinemiei, o reducerea PAI-I qi a leptinemiei in prima lund de tratament, ceea ce demonstreazd cd efectul precoce al metforminului implicd qi lesutul adipos,
[33] o reducerea stresului oxidativ qi a biomarkerilor implicali in acest proces, prezeruarea funcliei antioxidante, [34-3 6] o activarea AMPK (AMP-activated protein kinase), metabolit al protein kinazei a cf,rei activare post ischemie miocardic[ pare sd fle un mecanism protectiv, prin creqterea semnificativd a fosforildrii oxidului nitric endotelial [37]
7.6.

ind nul :cu

in
cu
tate

221
res)

ar5' )afe
c'fS

ALTE EFECTE NON.GLICEMICE

ide
RTS

tulia
ilere

ide
[st
risc

ntf,
ului.

protec]iei anticanceroase pe care metforminul o are la persoanele cu diabet zaharat tip 2. Un studiu caz-control, ce a inclus 11,876 persoane cu diabet zaharuttip 2 a demonstrat cd mortalitatea prin cancer a fost mai mare la cei tratali cu sulfonilureice decit cei cu metformin, care au ar,'trt o reducere a riscului de cancer de2l %.138,39) Metforminul a dovedit efecte beneflce gi in prevenlia diabetului zaharat la persoanele cu risc crescut. Atunci cAnd a fost asociat cu recomand[ri de optimizare a stilului de via![, metforminul a determinat o reducere a progresiei spre diabet zaharat de 3l o/o.Incidenla sindromului metabolic la trei ani a fost de 33oh, mai micd decdt la placebo, dar mai mare dec6t in condiliile unui program intensiv de optimizare a stilului de viald fbrd medicalie asociatd, cdnd a fost de 2l %.140-43] Metforminul a produs o reducere ponderalS de

Datele acumulate pAnd

in

prezent

indic[ posibilitatea

[]$

Biguanidele

aproximativ 2 kg, a fost asociat cu efecte favorabile asupra sensibilitAtii la insulind qi asupra proinsulinei, comparativ cu placebo. Reducerea glicemiei bazale produsd de metformin explicd in mare parte reducerea riscului de dezvoltare a diabetului, reducerea ponderald aldturi de alli factori explicd 8l yo, iar toli factorii incluzAnd qi reducerea glicemiei bazale, explicd 99 o/o dirr efectul tratamentului cu metformin.[42] Metforminul a fost asociat cu o reducere a dezvoltdrii diabetului zaharat cu 31 oh,la fel de eficient cu optimizarea stilului de via![ la cei cu vdrsta sub 44 ani sau IMC >36 kglm2. [44] O recenti meta-analizd a 37 de studii in care metforminul, administrat la 4570 persoane adulte la risc crescut pentru diabet ziltarat, a fost evaluat comparativ cu placebo, relev[ efecte benefice ale acestuia: reducerea IMC cu 5.3%;o, reducerea glicemiei bazale cu 4.5%o, a insulinemieibazale ct 14.4Ya, a insulinorezistenlei (calculate) cu22.6Yo,atrigliceridelor gi LDl-colesterolului cu 5.3Yo, respectiv 5.6% qi creqterea ct 5%o a HDl-colesterolului. IncidenJa diabetului zaharut a fost redusd cu4lYo (odds ratio- 0.6), cu o reducere de 6Yo a riscului absolut. [45] Deqi nu este inregistrat incd pentru tratamentul ovarului polichistic, metforminul este utilizatpe scard largdin aceastdpatologie, pentru ameliorarea infertilitdlii la femeile cu anovulafie.[a6]
7.7.

2008 cu date noi referitoa special a rosiglitazonei- Dil recomanddrile se menlin ft in ambele sale edi$i, O adaptare rapida a farmacm glicemice, respectiv glie hemoglobina glicati Alc r zahx at qi sub 6, 5 oZ sau chid mari qi riscurile minime.lfr este prima alegere in terr tip 2 qi trebuie inifiat de I optimizarea stilului de vir
etapele terapeutice .148,491

INDICATII $I MOD DE ADMINISTRARE

7.7.1. Monoterapia cu metformin 3 .. In ultimii ani, tot mai multe doveziau impus metforminul ca primd alegere in terapia diabetului zaharattip 2. Cum in acelagi timp sfera de contraindicalii s-a restrAns , rezuhd cd, practic, marea majoritate a celor cu diabet zaharattip

2 trebuie sd aib[ in planul lor terapeutic metformin, fle in monoterapie fie in combinafie cu alte clase terapeutice, inclusiv, sau mai bine spus, mai ales cu insulina. Conform noilor ghiduri de management clinic, conversia la terapia cu insulind se face cu menlinerea metforminului, exceplii fiind doar cazurile ce il contraindicS. [47] Uttlizareainpracticd a metforminului este statuati de ghidul de management clinic al diabetului zaharattip 2, realizat in consens de cele doud mari societdli qtiinlifice internalionale de specialitate qi anume, Asocialia Europeanl pentru Studiul Diabetului (EASD) gi Asocialia Americand de Diabet (ADA). Acest consens publicat pentru prima datd in 2006, a fost reeditat la inceputul anului

Administrarea metform varrazd in funcfie de doza Conform recomandlrilor Al cu l-2 x 500 mglzi, admin Titrarea progresivd se facei prin creqterea dozei la 85O cini. Dacd apar reacfii adr toleratd, incercdndu-se ults poate fi 2500-3000 mel4 adverse gastrointestinale es s-a efectuat cu doze zilnie Din experienla noastrii,t de tradilie in acest domenfo terapiei direct cu l000mg:t la o sdptdmdnS, completm La copiii intre 10-16 anido dupd mese, titrarea efecmfl dlrzatd, pAnI la un maxim

7.7.2. Terapia combinffi t

Metforminul se po# de medicamente antihiP


recomandate, conform noi

Biguanidele 129

sibilitdlii la a glicemiei riscului de tori explic[ explicd 99 fost asociat r eficient cu >36 kg/m'z.
administrat fost evaluat
:rea

IMC cu

cu 14.4Yo, a rlesterolului ri. Incidenla


ucere de 60Z

2008 cu date noi referitoare la utilizarea glitazonelor in general qi in mod speciai a rosiglitazonei. Din punct de vedere al metforminului indicaliile gi recomanddrile se menlin frrd nici o modificare. 148,491 in ambele sale edilii, Consensul ADA/EASD, susline recomanddrile de adaptare rapidd a farmacoterapiei cu scopul de a atinge qi men{ine obiectivele glicemice, respectiv glicemii cdt mai apropiate de valorile normale gi hemoglobina glicatd A1c sub 7Yo pentru majoritatea persoanelor cu diabet zaharat qi sub 6,5o% sau chiar 60lo, la cazuri individualizate, unde beneficiile sunt mari gi riscurile minime. Noutatea, deloc surprrnzdtoare, este cd metforminul este prima alegere in terapia antihiperglicemiantl a diabetului zaharat tip 2 qi trebuie inifiat de la inceput, la depistarea diabetului, alituri de optimizarea stilului de viaffl. Pe parcurs, metforminul se va menline in toate
etapele terapeutice .L48,491

polichistic,
.ameliorarea

rimd alegere nrtraindicalii

*zaharattip terapie fie in


, mai ales cu sia la terapia

loar cazurile
management

Administrarea metforminului se face pe cale oral6. Dozele gi titrarea vaiazd in funclie de dozaltablet[ qi eventualele reaclii adverse digestive. Conform recomand[rilorADA/EAsD, inifierea terapiei cu metformin se face cu l-2 x 500 mglzi, administrate odatd cu masa, la micul dejun gi/sau cind. Titrarea progresivd se face in funclie de valorile glicemiei bazale qi toleranfd, prin creqterea dozei la 850-1000 mg administrate inainte de micul dejun sau cind. Dacd apar reaclii adverse gastrointestinale se reduce doza pdnd la cea toleratd, incercAndu-se ulterior creqterea dozei. Doza de intrelinere maximd poate fi 2500-3000 mglzi, dar eflcienla maximd asociatd cu minime reaclii adverse gastrointestinale este de 2000 mglz\. Tratamentul intensiv in UKPDS s-a efectuat cu doze zilnice de 2000-2500 mg.[48,49] Din experienla noastr6, metforminul de bun[ calitate, produs al companiilor de tradilie in acest domeniu, are o toleranld bund, ceea ce ne permite inilierea terapiei direct cu 1000 mg, administrate de obicei seara, postprandial, ulterior, la o sdptdmAnd, completarea dozei cu incS 1000 mg dimineala, postprandial. La copiii intre 10-16 ani dozade iniliere este de 2 x 500 mg dimineafa qi seara dupd mese, titrarea efectudndu-se sdptdm6nal cu creqterea cu 500 mg in dozd divizatd,, pAn6la un maxim de 2000 mglzi.
7.7.2. Terapia combinatd cu metformin

nari societdfi peand pentru

Metforminul se poate vtiliza

in

combinalie cu toate celelalte clase

{DA).Acest
lputul anului

de medicamente antihiperglicemice, inclusiv insulina, asocierile flind


recomandate, conform noilor ghiduri gi a conceptului de ,,treat-to-target",

="".qr

llQ

Biguanidele

cat mai aproape de momentul aparifiei dezechilibrului. in funclie de gradul dezechilibrului, medicalia oral[ combinatd poate fl aplicatd de la diagnostic. Beneficiile asocierii cu metformin constau in principal in efectul aditiv pe controlul glicemic, posibilitatea de reducere a dozei medicaliei qi controlul ponderal sau limitarea creqterii ponderale. Asocierea metformin + sulfonilureice Existd numeroase date care au demonstrat efectul glicemic aditiv al metforminului asociat sulfonilureicelor sau invers. Asocierea se face in cadrul terapiei progresive, la o valoare a hemoglobinei glicate Alc de peste 7 %.\n aceste condilii, asocierea se insoleqte de sc[derea suplimentard a glicemiei bazale qi a HbAlc cu l,5Yo.148,491

cadrul asocierii, efectele benefice ale lipidic metforminului asupra spectrului ai greutdlii corporale se menfin. Datoritd determinismului complex al hiperglicemiei in diabetul zaharattip2,
se sugereazd ca tratamentul oral sd vizeze concomitent at6t insulinosecrelia, cdt gi insulinorezistenla, ceea cejustiflcd aparifiapreparatelorpreasociate, cum este combinafia fixd de glibenclamid + metformin. Studii efectuate cu aceastd

Trebuie menfionat cd,

in

opliune. in func1ie de graduli cu combinaf ia fl xd metformii importantd a glicemiei $i Ilb Asocierea metformin + rct Asocierea acarbozei la m cu reduceri suplimentare n datorate reducerii glicemit adverse digestive Poate limil Asocierea ,nslfsaPin * rn Dezvoltarea acestor noi opliunile teraPeutice adresd Deqi nu sunt deocamdatiicq asocierea acestora la teraPia

Asocierea p6ffsY6in * inr Este o asocislg lss6mand

metforminul trebuie me{ flind reprezentate de limia


[15,48,49]

combinalie fixd au demonstrat eficienfa glicemicd superioari comparativ cu monoterapia sau administrarea lor separat , doud treimi din pacienli ajungdnd la o HbAlc sub 7 oh,in condiliile utilizSrii unor doze mai mici. Avantajul suplimentar este dat de diminuarea reacliilor adverse. Combinalia fixd metformin-glibenclamid s-a dovedit a fl mai eflcientd in controlul glicemiei bazale gi postprandiale decdt administrarea separat a celor doui medicamente, datoritd formuldrii speciale a glibenclamidului in produsul combinat, ceea ce permite o absorblie mai rapidd a acestuia. [50-52] Asocierea metformin + tiazolidindione Conform ultimelor ghiduri qi recomanddri de management clinic, aceastd asociere poate fi luatl in considerare ca a doua treaptd de control glicemic, realizlnd o reducere suplimentard a HbAlc de aproximativ l, Yo. 148,491 Reducerea HbAlc este cu at6.t mai importantd cu cdt valoarea iniliald este mai mare. Studiul EMPIRE (Escalation of Metformin theraPy vs Initiation of Rosiglitazone Early) a demonstrat o reducere a glicemiei bazale cu peste 100 mg Yo qi a HbAl c cu p6nd la 4o/o, cu reducerea reacliilor adverse. [53,54] Existd insf, multiple alte trialuri clinice care au demonstrat beneficii asupra controlului glicemic Ai a insulinorezistenfei prin asocierea metforminului cu tiazolidindione. [55-57] $i in aceastd asociere, combinaliile fixe reprezint[ o

7.8. SIGURANTATRAiIa

au demonstrat

sig@ { contraindicaliile ;nitiak { Astfel v6rsta inaintffi (


asemenea insufi cielqa

Experienla indehngil

crril

examindrile cu substa@dq cu diabet zaharat intemxE de specialitate, a coil;Eittl nu a tbst urmat6 de rm rfor evenimentelor PerioPer& non-alcoolice de genul m dimpotivl existE date cat
7.8.1. Contraindico$i Rdman in continuare

Biguanidele 131

de gradul liagnostic.

I aditiv

pe

i controlul
c aditiv al
:e in cadrul

se7%.in
a glicemiei

neflce
en!in.
rharat

ale

tip 2,

inosecrelia, ociate, cum e cu aceastd nparativ cu rfi ajungdnd i. Avantajul

opliune. in funclie de gradul dezechilibrului metabolic, inilierea tratamentului cu combinalia fixd metformin * rosiglitazon[ (Avandamet), asigurd o reducere importantd a glicemiei 9i HbAlc. Asocierea metformin * acarboz[ Asocierea acarbozei la monoterapia ineficientd cu metformin este asociat[ cu reduceri suplimentare moderate ale glicemiei qi HbAlc, in principal datorate reducerii glicemiei postprandiale. Prezenla eventualelor reaclii adverse digestive poate limita aceastd asociere. Asocierea metformin * analogii GLP 1 sau inhibitorii de DPP IV Dezvoltarea acestor noi clase de antihiperglicemice a ldrgit foarte mult opliunile terapeutice adresate controlului glicemic in diabetul zaharat t\p 2. Deqi nu sunt deocamdatd cuprinse in mod structurat in ghidurile de tratament, asocierea acestora la terapia cu metformin s-a dovedit a fi benefic[. [58,59] Asocierea metformin * insulini Esteo asociererecomandatddenoile ghiduri. Cuexcepliacontraindicaliilor, metforminul trebuie menlinut pe parcursul insulinoterapiei, beneflciile flind reprezentate de limitarea cregterii ponderale qi a dozelor de insulind. u5,48,491 7.8. SIGURANTA TRATAMENTULUI CU METFORMIN

binalia fixd ul glicemiei


edicamente, inat, ceea ce

inic, aceastd ol glicemic,

Experienla indelungatd cu metformin qi multiplele studii clinice au demonstrat siguranla in utilizarea acestui medicament. O parte din contraindicaliile iniliale au fost abandonate, alteie au devenit mai permisive. Astfel virsta inaintatd nu mai este o contraindicalie prin ea insiqi, de asemenea insuficienla cardiacd NYHA I qi II gi intervenliile chirurgicale sau examindrile cu substanld de contrast. Recent, o anahzd. efectuatd pe persoane cu diabet zaharut internate in seclia de chirurgie cardiacd pentru intervenfii
de specialitate, a constatat cd.menlinerea preoperator a terapiei cu metformin nu a fost urmatd de un risc crescut ci dimpotrivd, de efecte beneflce asupra

4%. 148,49) initialS este vs Initiation ale cu peste


rrse. [53,54]

evenimentelor perioperatorii gi a mortalit[1ii generale. [60] Hepatopatiile non-alcoolice de genul steatozei non-alcoolice nu contraindicd metforminul, dirnpotrivd existd date care sugereazd administrarea acestuia.
7. 8.

eficii asupra lrminului cu


reprezintd o

1. C o ntr uindic alii R[mdn in continuare ca qi contraindicalii, insuflcienla renalS, la un nivel

lll

Biguanidele

de creatinind sericd de peste 1,4 mgldl la femei qi 1,5 mg/dl la bdrbali gi un clearence al creatininei mai mic de 40 - 60 ml/min, hepatopatiile severe cu transaminaze ce depdEesc de peste trei ori valoarea superioard a normalului. Precaulii gi monitorizare se recomandd in stdrile hipoxice, consum de alcool, deflcit de vitamina Bl2. 16ll Administrarea metforminului la gravidele cu diabet gestalional necesit6 incd studii clinice care sd dovedeascd siguranla.
7.8.2. Efecte adverse

REFERINIE:

Acidoza lacticd a fost inilial consideratd o complicalie a tratamentului cu biguanide. Aparilia acesteia insd s-a dovedit a fi extrem de rard atunci c6nd este vorba de metformin. Studii clinice mari, meta-anahze qtiinliflce, au avut drept obiectiv evaluarea riscului de acidozd lactic6. Concluziile acestora au fost cd riscul de producerc a acidozei lactice la tratamentul cu metformin, in lipsa condifiilor medicale favorizante, este minim. 162,631Acidoza lactici (acidozd metabolicd cu gaurd anionicd, pH sub 7.35 qi concentralia lactatului arterial peste 5 mmol/l) este o complicalie ce apare in timpul tratamentului cu metformin cu o frecvenld rarisimd: I caz din 100.000 persoane tratatelan. Simptomatologia gastrointestinalS, reprezentatd de balondri, flatulenfd, diaree, grefuri, uneori virsdturi, inapetenfd, poate sd apard mai ales la inceputul tratamentului. De cele mai multe ori simptomatologia este tranzitorie. Prevenirea acestor reaclii se face prin administrarea postprandialS a metforminului, seara, cu titrarea ulterioard a dozei. Aproximatl la 3%o din persoanele tratate apare gustul metalic (disgeuzie) care se rezolvd spontan. Incidenfa rash-ului sau a dermatitei este foarte rar semnalatd. Tolerabilitatea metforminului este bun6, ceea ce asigurd gi o bund aderenld la tratament. Dozajul de 850 mg $i 1000 mg ugureaz[ mult administrarea qi asigurd aderenla la terapie. Procentul celor care nu tolereaz[ metforminul este de 4-7 % gi depinde in mare mdsur[ de calitatea produsului.
7.9. EFTCTENTA ECONOMTCA

L DeFronzo RA. Pathogenesh d identifying diabetes genes. Diabts f, 2. Tripathy D, Carlsson Ir4, emgtEr,
glucose tolerance: lessons 3. Reaven GM. Insulin resistance:

4. Cusi K., De Fronzo

ed RA: iierfm R,YmgLiI

frmfuBl

2,89-t31.
5. Gaochao Zhou, Myers

Ventre, Thomas Doebber, Nobrfuu I David E. Moller. Role ofAMP-acrird

of Clinical Investigation, 2001, t(B


6. Clifford J. B Ailey, Robert C-

(l Il tll

No. 9:574-579 7. Patane G., Piro S., Rabtraz,o AJtf secretion altered by chronic exPrc
pancreatic beta-cells. Diabets,

20q

8. Nagi D.,

Ali V, Yudkin

J-:

concentrations in subjects with 757.

Eft nmi llt

9. Wu MS, Johnston P. Sheu UIlf, metabolism in NIDDM patients DLI


10. United Kingdom Prospectivc

(UKPDS) 13: relative efficacY dt in patients with newly diagnosod r


I 995;3 I

0:83-8.

Raportul cost-eficienld este extrem de favorabil in cazul metforminului. Anahza economicd efectuati in UKPDS a demonstrat ci terapia intensivd cu metformin este asociatd cu indicatori economici extrem de favorabili, ca urmare a scdderii frecvenfei complicafiilor qi a creqterii speranfei de viafd. [64].

N. Hdncu, Silvia Iancu. Bigumil ECHINOX, 2002, pag. lOG'll0 12. Cynthia R. Ong, Lynda M. MolY Long-Term Efflcacy of Metformin 11 Care 29 :23 6l -2364, 2006 13. Turner RC, Cull CA, Frigtti Y Ho and insulin therapy in patients wilL JAMA ( I 999); 281 : 2005-2012 14. Garber AF, Duncan TG, Goodil

ll.

double-blind, placebo-controlled dc I5. Riddle M.C. CombinedTherap5rl Care, 2008, 31 (suppl. 2): Sl25-Slil0 16. Kahn SE, Haffner S, Heise MA c

fil;*t-T

Biguanidele

lll

[$1un
/ere cu

ralului. alcool,

it[ incd
REFERINTE:

tului cu
Lci c6nd

l. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Rev, 1997, 5, ljj-269. 2. Tripathy D, Carlsson M, Almgren P, et al. Insulin secretion and insulin sensitivity in relation to

au avut stora au

glucose tolerance: lessons from the Botnia Study. Diabetes, ZOOO,49,975-g0. 3. Reaven GM. Insulin resistance: a chicken that has come to roost. Ann NY Acad Sci, 1999,18,45-57. 4. Cusi K., De Fronzo R.A.: Metformin: a review of its metabolic effects. Diabetes Review, 1998, 6,

2.89-13r.

rmin, in r lacticd rctatului rtului cu elan. rtulen!f,, ales la

5. Gaochao Zhou, Myers R.. Ying Li, Yuti chen, Xiaolan Shen, Judy Fenyk-Melody, Margaret

wu, John Ventre, Thomas Doebber, Nobuharu Fujii, Nicolas Musi, Michael F. Hirshman, Laurie J. Goodyeaq David E. Moller. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. The Journal ofClinical Investigation,200l, 108 (8): 1167 6. Clifford J. B Ailey, Robert C. T. Urner. Metformin. The New Engtand Journal of Medicine, Vol. 334
No. 9:574-579 7. Patane G., Piro S., Rabuazzo A.M., Anello M., Vigneri R., Purrello F. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct metformin eft'ect on pancreatic beta-cells. Diabetes, 2000, 49:'735-7 40

;ia

este

randial6 dtn '3Yo


ontan.

Ali V, Yudkin J.: Effect of metformin on intact proinsulin and des 31,32 proinsulin concentrations in sub.iects with non-insulin-dependent (type 2) diabetes. Diabet. Med., 1996,13 :7538. Nagi D.,
757.

9. Wu MS, Johnston P Sheu WHH, et al. Effect of metformin on carbohydrate and lipoprotein metabolism in NIDDM patients. Diabetes Care 1990;13:1-8. (UKPDS) 13: relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin. or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes fotlorved for three years. BMJ
I

10. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. United Kingdom prospective diabetes study

aderen!5

trarea gi inul este

995;3 I 0:83-8.
zaharat. Editura

l1' N. Hdncu, Silvia lancu. Biguanidele. in N. Hdncu (ed) Farmacoterapia diabetului

ECHINOX, 2002, pag. 100-1 l0 12. cynthia R. ong, Lynda M. Molyneaux, Maria I. constantino, Stephen M. Twigg, Dennis K. yue. Long-Term Efficacy of Metformin Therapy in Nonobese Individuals With Type 2 Diabetes. Diabetes
C ar

minului. nsivd cu
a

urTnare

6l -2364, 2006 Turner RC, Cull CA. Frighi V Holman RR. Glycaemic control with diet, sulphonylurea, metformin and insulin therapy in patients with type 2 diabetes: progressive requirement for multiple therapies. JAMA (1999); 281 : 2005-2012 14' Garber AF, Duncan TG, Goodman AM. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a doubte-blind, placebo-controlled dose-response trial. Am J Med, 1997, 102:491491 15. Riddle M.C. Combined Therapy With lnsulin Ptus Oral Agents: Is There Any Advantage? Diabetes Care, 2008, 3l (suppl. 2): Sl25-S130 16. Kahn SE, Haffner S, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide
e 29 :23
13.

'-:=