Sunteți pe pagina 1din 11

GLOMERULONEFRITELE DEFINIIA GLOMERULONEFRITELOR Afeciuni ale corpusculului renal (ale glomerulului) Etiologie multipl, de multe ori necunoscut Produse

use prin mecanisme: imunitare non-imunitare biochimice hemodinamice Caracterizate histopatologic prin leziuni mai ales glomerulare: proliferri celule rezidente, leziuni ale MBG, depozite de substane, hialino-scleroz etc clinic prin: proteinurie asociat cu hematurie, edeme, HTA i IR Evoluie variabil, frecvent spre IRC INCIDENA GN (ANZ DATA) Afeciuni relativ rare Australia Incidena GN - 126 pmp (0,01%) Incidena GN n TSFR - 15 pmp (0,001%) Romnia (prin extrapolare) Incidena GN ~ 2.250 bolnavi noi/an (0,01%) Incidena GN n TSFR ~ 900 bolnavi noi/an (0,004%) CLASIFICARE GN EVOLUTIV, ANATOMIC, PATOGENIC A) Glomerulonefrite acute 1. Glomerulonefrita proliferativ (endocapilar) acut difuz 2. Glomerulonefrita proliferativ acut focal i segmentar B) Glomerulonefrite subacute (maligne, rapid progresive, cu formare de semilune) C) Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare) 1) Nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NGLM) 2) Nefropatia glomerular (extra/epi-) membranoas (GEM) 3) Glomeruloscleroza focal i segmentar (GSFS) 4) Glomerulonefrita membrano-proliferativ (GNMP) 5) Glomerulonerita cu depozite mezangiale de IgA (b. Berger) 6) Glomerulonefrite fibrilare/imunotactoide CLASIFICARE CLINIC 1. Cu sindrom NEFRITIC Glomerulonefrite acute Glomerulonefrite subacute 2. Cu sindrom NEFROTIC Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare) 1. Nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NGLM) 2. Nefropatia glomerular (extra/epi-) membranoas (GEM) 3. Glomeruloscleroza focal i segmentar (GSFS) 4. Glomerulonefrita membrano-proliferativ (GNMP) 3. Cu ANOMALII (MINORE) ALE EXAMENULUI DE URIN Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare) 1. Glomerulonerita cu depozite mezangiale de IgA (b. Berger) SINDROM NEFRITIC Complex de manifestri clinico-biologice, caracterizat prin: Edeme HTA moderat, sistolo-diastolic Oligurie Hematurie macroscopic/microscopic cu hematii dismorfe Cilindri hematici, granuloi

Leucociturie, ntotdeauna inferioar hematuriei Proteinurie variabil, neselectiv, deobicei <3,5g/24h IR -/+ avnd ca substrat leziuni proliferative glomerulare Sedimentul urinar nefritic Hematii dismorfe DEFINITIE SINDROMUL NEFROTIC (SN) reprezinta un complex de manifestari clinico-biologice, aparut in anumite boli renale sau extrarenale, caracterizat prin: proteinurie > 3,5 g/24 h/1,73 m2 s.c. hipoproteinemie cu hiposerinemie edeme hiperlipemie cu lipidurie, avnd ca substrat tulburri ale permeabilitii membranei bazale glomerulare Sindromul nefrotic pur impur = SN pur + HTA, hematurie, insuficienta renala. BARIERA DE FILTRARE GLOMERULAR 1) Endoteliul (lamina fenestrata) 2) Membrana bazal glomerular: Lamina rara intern Lamina densa Lamina rara extern 3) Epiteliul Membrana cu fante (slit pore membrane) RESTRICII DE FILTRARE GLOMERULAR 3) Restricie de sarcin (70-150k) Endoteliu MBG (glicoproteine polianionice) Epiteliu Hipoproteinemia= pierderi urinare Albumine Immunoglobuline/ complement Proteine transport. hormoni- TBG Eritropoietina- pierderi urinare Transferina, ceruloplasmina Factor de clarificare plasmatica- ser lactescent Antitrombina III- efecte procoagulante Hiperlipidemia Hipercolesterolemie Hipertrigliceridemie Low-density lipoproteins (LDL) Very low- density lipoproteins (VLDL) Mecanismele Hiperlipidemiei Cresterea sintezei hepatice de LDL, VLDL and lipoprotein (a) ca raspuns la hipoalbuminemie Pierderi urinare de HDL Tulb enzimatice cu biosinteza si degradare anormala a lipidelor Edemul Presiune coloid osmotica scazuta? 15mmHg H2O colloid osmotic pressure 26 mmHg Edemul Retentie hidrosalina? 1. Cresterea porilor transmembranari MBG. 2. Pierderea incarcaturii electrice negative a MBG. Stimularea sist. renina-angiotensina-aldosteron ? volum intravascular activare sistem reabsorbtiei tubulare de Na Cl. reninaangiotensinaaldosteron

TABLOU CLINIC DEBUT insidios sau brusc, uneori cu o complicatie (infectie, tromboza) copii, sex masculin (NG cu leziuni minime) alterarea starii generale, lombalgii, oligurie, sete, cefalee PERIOADA DE STARE edeme renale, revarsate seroase, edeme viscerale tegumente palide, uscate, tulburari trofice TA normala sau crescuta (LES, DZ, GN proliferative) criza nefrotica dureri abdominale intense (ascita, tromboze mezenterice, peritonita) SN impur HTA, hematurie, retentie azotata PARACLINIC 1. EXAMENUL URINII Proteinurie > 3,5 g/24h

- selectiva I.S. < 0,1 - neselectiva I.S. > 0.1 - tubulara (2- globulina, lizozomi)

Cl. IgG Cl. Albumina - Sumar urina - densitate urinara crescuta - celule epiteliale, cilindrii granulosi sau grasosi (SN pur) - hematurie + cilindri hematici (SN impur) - cristale birefringente (cruce de Malta) - lipidurie - leucociturie - uroculturi - frecvent negative - PDF (+) - Na urinar < 10-20 mEq/24h 2. EXAMENUL SANGUIN Retentie azotata N / Hemograma variabila anemie microcitara- deficit transferina, pierderi urinere de Epoetina VSH, fibrinogen Electroforeza proteinelor serice hiposerinemie, hiper2, globuline, gammaglobuline normale/scazute IgG , IgA , IgM C3,C4 normale (exceptie LES) Factorii V, VIII crescuti, factorii XII, IX, XI, antitrombina III scazuta, Lipide, colesterol, TG (exceptie LES, amiloidoza) Ionograma variabila: Hiponatremie de dilutie, K+ seric N/ Calciul seric 3. TESTE DE EXPLORARE RENALA Proba de concentratie normala RFG normala/ scazuta(IR) 4. EXPLORARI IMAGISTICE Radiografie renala simpla Radiografie cord-pulmon Ecografie renala 5. BIOPSIE RENALA INDICATII SN la copilul cu varsta > 8 ani lipsa de raspuns la 28 de zile de Prednison in doza adecvata recaderi frecvente dezvoltarea steroid rezistentei SN impur DIAGNOSTIC POZITIV 1. Diagnosticul de SN (pur/impur) = proteinurie masiva + hipoproteinemie si hiperlipemie HTA, IRC, hematurie 2. Diagnosticul etiologic = obligatoriu Diagnosticul etiologic anamneza - cauze toxic-medicamentoase (saruri de aur, captopril, AINS, IFN, mercur, bismut, insecticide) - cauze alergice astm bronsic, vaccino-seroterapie, intepatura de albine, muscatura de sarpe. depistarea cauzelor infectioase: hemoculturi, exudat faringian, ASLO, RBW, Rgrafie pulmonara, determinarea markerilor virali AgHBs, Ac antiHVC, HIV, CMV, examene din secretii bronsice, vaginale, uretrale.

I.S.

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Echografie abdominala + ex. obiectiv amanuntit + anamneza (neoplazii K. pulmonar, colon, san, ovar, gastric, renal, tiroida, prostata, boala Hodgkin, limfoame, LLC, MM) Anticorpi specifici: ANA, FR, ANCA, SCL-70 colagenoze, vasculite Glicemie DZ Imunelectroforeza MM, purpura Henoch Schonlein Echocardiografie + echo Doppler vascular pericardita constrictiva, tromboza VCI, valvulopatii tricuspidiene GN asociate cu sindrom nefrotic Nefropatia cu leziuni glomerulare minime Nefropatia membranoas Glomeruloscleroza focal i segmentar Glomerulonefrita membrano-proliferativ Nefropatia diabetic Nefropatia amiloidic

NEFROPATIA CU LEZIUNI GLOMERULARE MINIME 80% din SN ale copilului 20% din SN ale adultului SINDROM NEFROTIC PRIMITIV diagnostic de excludere Obligatoriu PBR Clasificare AP 1.1. Nefroza lipoidica (NG cu leziuni minime) ETIOLOGIE Primitive (80%) Secundare (20%) Infecii tract respirator Fenomene atopice (HLA-B12) Boala Hodgkin, alte limfoproliferri NIA medicamentoase (AINS, rifampicin, IFN) Heroin iv Fier dextran HIV SIMPTOMATOLOGIE Edeme - anasarc PA normal Examenul de urin oligurie densitate urinar crescut NEFROZA LIPOIDICA (NG cu leziuni minime) proteinurie masiv (>3,5g/zi; 50mg/kg-zi) selectiv >85% albumin indice selectivitate (Cl IgG/Cl transferin) <0,1 enzimurie glicozurie +/Sediment urinar H absente L +/ Cilindri de transudaie Corpi grsoi Funcia renal = normal Snge: Hipoproteinemie Hiposerinemie Hiper alfa2, beta Hipo gamma Hiperlipoproteinemie Hiperinoz, VSH crescut Anemie hipocrom microcitar

Deficit ATIII, proteine C, S NG CU LEZIUNI MINIME NU lez glomerul- MO NU fixare antiser specific pt Ig sau componente ale complementului seric. Fuzionarea pedicelelor podocitelor TRATAMENT PATOGENIC Corticoterapie adult 1-1,5mg/kg zi 4 spt copil 60mg/mp (<80mg), 4 spt apoi 40mg/mp zile alternative, 4 spt Rar necesita utilizarea de: Ageni alchilani ciclofosfamid 2-3mg/kg zi, 8-12 spt sau clorambucil 0,1-0,2mg/kg zi, 8-12 spt Ciclosporina A (5-8mg/kg zi, 8-12 luni) GLOMERULONEFRITA MEMBRANOASA Manifestari Clinice: 20-60% din SN 5-10 ani- evolutie IRC Tromboza de vena renala (4-52%) Cea mai frecv. cauza SN adulti ETIOLOGIE GM idiopatic 75% GM secundar 25% Infecii (Hep B, Hep C, lues, malarie, schistosomiaz) Tumori maligne solide (10%) Boli sistemice (LED, PR, SD, DM, sarcoidoz) Medicamente (captopril, AINS, Au, D-penicilamin) TR (de novo/recurent) GN MEMBRANOASA Clinic: sindrom nefrotic impur/proteinuria izolata Histologic: M.O. ingrosarea difuza a MBG ME: - STD - I depozite dense pe versant ext MBG - III inglobare depozite in MBG IgG , C3 + GN MEMBRANOASA HISTOPATOLOGIE (MO) ngroare a MBG + formarea de spiculi HISTOPATOLOGIE (IF) Depozite granulare de IgG de-a lungul capilarelor SIMPTOMATOLOGIE Sindrom nefrotic 30% asimptomatici proteinurie neselectiv - 80% Sediment urinar Hematurie microscopic (20-55%) Cilindri hialini Corpi grsoi HTA - rar la debut (10-20%) IR - rar la debut (10%) COMPLICAII A. Tomboza de ven renal (5-35%) B. Arterioscleroza accelerat risc CV sporit C. Deteriorare brusc a funciei renale: 1) IRA a) funcional, pre-renal, prin hipovolemie indus

apoi

1mg/kg zile alternative, 4 spt

IF: - IgG distributie granulara - II formare de spiculi - IV rarefierea depozitelor

3) 4) 5) 1) 2)

3)

b) organic (Necroz tubular ischemic), prin hipovolemie prelungit + edem interstiial Tromboz de ven renal NTI medicamentoas (diuretice, antibiotice) Supraadugarea GNRP EVOLUIE 1/3 Lent progresiv Remisiuni i exacerbri ale SN 1/3 Remisiune spontan copil >50% adult total 25% parial 25-30% 1/3 - IRC debut la 2 ani de la Dg uremie 10-20 ani de la Dg

FACTORI PROGNOSTICI GM Prognostic favorabil pentru: 1. Copii 2. Femei 3. Proteinurie subnefrotic asimptomatic 4. Funcie renal normal la 3 ani de la debut 5. Instalarea unei remisiuni complete, spontan sau post-terapeutic TRATAMENT PATOGENIC Este indicat bolnavilor cu prognostic rezervat creatininemie <4mg/dL Asociere corticoizi ageni alchilani Corticoterapie (lunile 1, 3, 5) Metilprednisolon 1g/zi IV, 3 zile, apoi Prednisolon 0,5mg/kg zi, 27 zile Ageni alchilani (lunile 2, 4, 6) Clorambucil 0,2mg/kg zi 30 zile Ciclofosfamid po 2-3mg/kg zi 30 zile Asociere corticoizi - ciclosporin CsA 4-6mg/kg/zi Prednisolon 1-2mg/kg zile alterne MIJLOACE NESPECIFICE DE TRATAMENT 1. Diet hiposodat + diuretice hipoproteic hipolipidic + statine 2. Mijloace nespecifice de reducere a proteinuriei IECA sau/i BR AT 1 Indometacin 100-150mg/zi 3. Controlul TA (<130/80mmHg) 4. Anti-agregante plachetare- Aspirin, Clopidogrel GLOMERULOSCLEROZA FOCAL I SEGMENTAR 15-20-30% din SN adultului 7-15% din SN copilului ETIOLOGIE GSFS idiopatice( primare) GSFS secundare a) Boli glomerulare Nefropatia -infecia cu HIV GN asociat heroinei Nefropatie diabetic Boala Berger

NG din neoplazii SN congenital Sdr. Alport Preeclampsie Histopatologie (MO) Scleroz segmentar capilar neproliferativ Depozite hialine subendoteliale Cretere matrice mezangial Aderene flocculo-capsulare Histopatologie (MO) Scleroz capilar neproliferativ Depozite hialine subendoteliale Cretere matrice mezangial Aderene flocculo-capsulare Histopatologie (IF) Depunere segmentar de Ac anti-C3 SIMPTOMATOLOGIE Copil Adult Sex masculin 54% 62% Proteinurie nefrotic 88% 76% subnefrotic 12% 33% HTA 26% 43% Hematurie (H dismorfe) 50% 40% IR (CrS >1.3mg/dL) 19% 34% PBR non-concluziv iniial Evoluie frecvent spre: Corticorezisten IRC FACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIV 1. Intensitatea proteinuriei Sindrom nefrotic 45% supravieuire la 10 ani Proteinurie subnefrotic 90% supravieuire la 10 ani 2. Creatininemia >2mg/dL la momentul diagnosticului 3. Fibroza interstiial (>20%) 4. Tip lesions"/forme colabante 5. Rspunsul la tratamentul cu corticoizi Progresie spre IR Perioad urmrire Remisie Remisie Fr (ani) complet parial rspuns Aduli 5,5 1,7% 13% 54% Copii 7,0 14% 0% 37% Total 6% 11% 46% Rspuns la tratament funcie renal stabil Lips rspuns 30-60% IRC terminal TRATAMENT 1. Corticoterapie 0,5-2mg/kg zi, 6 luni (scade la nevoie numai dup cel puin 3 luni, meninnd ns doze >60mg/kg) 1. CsA 5mg/kg poate fi eficient n reducerea proteinuriei exist recderi frecvente dup ntreruperea CsA CsA n doz mic poate fi util n prevenirea recderilor 2. Agenii alchilani pot reprezenta linia a II-a de terapie GN MEMBRANO-PROLIFERATIV Cea mai rar cauz a SN la adult (<7%) GN MEMBRANO-PROLIFERATIVE B.

Clinic:

- sindrom nefrotic - hematurie Histologic: M.O.

- HTA - evolutie spre IRC - proliferare celule mezangiale - ingrosarea peretelui capilar - depozite imune granulare - depozite imune (C3) intramembranar

glomerular IF: subendotelial (tip I) (tip II) ME: - expansiunea celul. mezang.subendot - depozite subendot (tip I) - depozite dense in MBG (tip II) ETIOLOGIE - CLASIFICARE A) Idiopatic (Primitiv) Tip I depozite subendoteliale i mezangiale (asociat frecvent cu infecii - VHC, VHB) Tip II depozite dense (transformare electrondens) MBG, cu coninut redus de Ig asociat cu C3Nef Tip III restructurare a MBG + depozite dense subendoteliale i subepiteliale B) Secundar Boli cu complexe imune: LED, crioglobulinemie mixt, sindrom Sjogren Neoplazii: leucemii, limfoame, cancere solide Boli infecioase: Hep B/C, HIV, EB, unt ventriculo-atrial infectat, abcese viscerale Hepatite cronice active i ciroze hepatice Altele: lipodistrofie parial, heroin, sarcoidoz, deficiene congenitale complement etc

G.N. MEMBRANO-PROLIFERATIVA Tip I (cu depozite subendoteliale) Tip II (cu depozite intramembranoase) Histopatologie tip I (MO) aspect lobular al glomerulului arii de hipercelularitate mezangial expansiunea mezangiului ngroarea peretelui capilar Histopatologie tip I (IF) Depozite granulare Ig (IgG) pe versantul intern i n mezangiu, conturnd capilarele Histopatologie tip II (MO) accentuarea lobulaiei glomerulului ngroarea MB, cu aspect de band expansiunea i interpoziia mezangiului PATOGENIE Hipocomplementemie persistent Tip I + Tip III complexe imune (activare pe calea clasic) Tip II C3Nef: Auto Ac (IgG) anti-C3 convertaz (protejeaz convertaza de degradare, ceea ce permite scindarea continu a C3 i activarea cii alterne) . C3c are afinitate pentru MBG i se depoziteaz aici SIMPTOMATOLOGIE Debut 1. Sindrom nefrotic cu debut insidios (50%) 2. Sindrom urinar (20-30%) descoperit ntmpltor (proteinurie non-nefrotic + hematurie microscopic) 1. Sindrom nefritic acut ~ GNDA (20-30%) 2. Hematurie macroscopic recurent ~ NIgA

Stare 1. 2. 3. 4. SN cu proteinurie neselectiv Hipocomplementemie persistent (>2 luni) HTA 33-50% IR 50%

EVOLUIE GNMP primitive (tip I < tip II) 50%(-60%) - IRC (10-15 ani) 25%(-40%) - menin funcie renal stabil 10% - remisiune spontan GNMP secundare remisie n funcie de eficiena tratamentului condiiei cauzale FACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIV 1. HTA 2. SN (proteinuria) 3. Creatinina crescut de la debut 4. Tipul II 5. Proliferarea extracapilar TRATAMENT PATOGENIC GNMP 1. Proteinurie <3,5g/zi Copil Corticoizi 1mg/kg zile alterne, 3 luni Adult urmrire + msuri nespecifice de reducere a proteinuriei 2. Proteinurie >3,5g/zi Copil Corticoizi 40mg/mp zile alterne, 6-12 luni Adult Msuri nespecifice de reducere a proteinuriei Aspirin 325mg/zi Dipiridamol 350mg/zi 6-12 luni GLOMERULONEFRITA PROLIFERATIVA ENDOCAPILARA Poststreptococica, LES Aspect de ghirlanda, cer instelat C seric scazut Sdr. nefritic Rar SN/ IR FORME ANATOMO-CLINICE DE GN CRONICE A. GN cu depozite mezangiale de IgA Clinic: dominat de hematuria macroscopica Histologic: M.O. proliferare celule IF: depozite granulare (IgA) in mezangiu) ME: depozite electronodense omogene (IgA) NEFROPATIA CU DEPOZITE MEZANGIALE IgA ETIOLOGIE Idiopatic Boal exclusiv renal Purpura Henoch-Schnlein Secundar Boli hepatice consecutive afectrii cilor biliare Boli gastro-intestinale: b celiac, b Crohn, adenocarcinoame Boli respiratorii: PIF, broniolit obstructiv, adenocarcinoame Boli cutanate: dermit herpetiform, mycosis fungoides, lepr

mezangiale

Boli oculare: episclerit, uveit anterioar Altele: SA, policondrit recidivant, S Sjgren Histopatologie (MO) expansiune mezangial: creterea matricei proliferarea celular Histopatologie (IF) Depozite mezangiale de Ig A (IgG, C3) SIMPTOMATOLOGIE NIgA 1. Hematurie macroscopic recidivant sin-faringitic 2. Hematurie microscopic + P-urie subnefrotic (50%) 3. P-urie nefrotic, succednd episoadelor infecioase respiratorii (10%) 4. Sindrom nefritic acut (10%) 5. Descoperire ntmpltoare (HTA, IR) DIAGNOSTIC Pozitiv tablou clinic edificator PBR este indicat n caz de deteriorare a rapid a funciei renale Diferenial hematurie macroscopic + istoric familial negativ = NGIgA hematurie microscopic persistent + istoric familial de hematurie, dar nu i de IRC - Boala membranelor bazale subiri hematurie microscopic persistent + istoric familial de IR/surditate - sindrom Alport EVOLUIE NG cu cea mai lent progresie spre IR HTA 33% IRC <25% dup 20 ani de la diagnostic Factori prognostic negativ - vrsta naintat proteinurie >2g/24h HTA Cr >3mg/dL leziuni interstiiale/ semilune HLA-B35 Deteriorarea rapid funciei renale: NTA (secundar hematuriei glomerulare masive) Leziuni glomerulare severe cu formare de semilune Leziuni tubulo-interstiiale severe TRATAMENT Amigdalectomia (la cei cu episoade frecvente) reduce hematuria, proteinuria Proteinurie nefrotic funcie renal bun (Cl Cr >70mL/min) Corticoterapie 1mg/kg zi (8 luni) Citostatice funcie renal degradat (Cl Cr <70mL/min) Ulei de pete (1,2-1,8g/zi) Declin funcional renal progresiv lent Ulei de pete (1,2-1,8g/zi) GN FIBRILARA SAU IMUNOTACTOIDA Prezenta de structuri fibrilare ( 30 nm diametru) sau micronodulare (> 30 nm diametru) Nu se coloreaza cu rosu de Congo Crioglobuline, paraproteine (-) Frecvent asociate cu neoplazii DIAGNOSTICUL COMPLICATIILOR ASOCIATE 1. INFECTIOASE - respiratorii, urinare, cutanate - copii peritonita 1. TULBURARI HIDROELECTROLITICE - hiponatremie cu hiperhidratare celulara (cefalee, convulsii, edem pulmonar) - hiperpotasemia (la oligurici) aritmii - hipovolemie scaderea p.c.o. -> colaps, IRA oligurica

3. TROMBOEMBOLICE membre inferioare, vase pulmonare, cerebrale, mezenterice, vene renale determinare de hipovolemie, trombocitoza, tulburari de hemostaza 4. DIGESTIVE crize dureroase abdominale 5. MALNUTRITIA PROTEICA la copii 6. IRA cauze - hipovolemia -> scaderea RFG - tromboza bilaterala de vene renale - nefrita interstitiala (!! Furosemid) TRATAMENT Suportiv Repaus pat; reducerea aportului proteic(0.8-1.0g/kg/d); restrictie hidrica si salina (NaCl<3g/zi) Diuretice- antialdosteronice: Spironolactona, amilorid, triamteren+/_ de ansa (Furosemid- 40- 400 mg/zi) antiproteinurice: IECA si/sau BRA (doze maximale, mai bine decat combinatii dintre cele 2 clase) Plasma/albumina umana- persistenta scazuta in vas TRATAMENT Inhibarea inflamatiei si a raspunsului imun Corticosteroizi (debut): copii: prednisone 60mg/m2/zi adult: prednisone 1mg/kg/zi (<80mg/d) dupa 4-6 sapt , remisiune completa proteinuriei, scadere progresiva (10% doza la 1-2 sapt). !!! Efectele adverse CLASIFICARE FUNCTIE DE RASPUNS LA CORDICOSTEROIZI TRATAMENT Citotoxice plus corticosteroizi: (forme steroid dependente sau steroid rezistente) Cyclophosphamide (CTX): p.o. sau intravenos RA: hepatita toxica, aplazie medulara, etc. Ciclosporina (forme non- responsive la combinatii CS+ citotoxic) Doza: 5mg/kg/d, bid, p.o. RA: toxicitate renala si hepatica, pret ridicat, etc.

S-ar putea să vă placă și