Folosirea Inhibitorilor de Pompa de Protoni in sarcina si riscul de malformatii congenitale

Traducere dupa : "Use of Proton-Pump Inhibitors in Early Pregnancy and the Risk of Birth Defects" Bjorn Pasternak, M.D., Ph.D., and Anders Hviid, Dr.Med.Sci et al. Nejm.org

Abstract Introducere: Simptomele de reflux gastro-esofagian sunt uzuale in timpul sarcinii dar datele sunt limitate in ceea ce priveste defectele congenitale asociate expunerii la Inhibitori de Pompa Protonica (IPP) in sarcina tanara. Metode: Am condus un studiu de cohorta pentru a evidentia asocierea intre expunerea la IPP in timpul sarcinii si riscul de defecte congenitale majore in randul tuturor nou-nascutilor in Danemarca in intervalul Ianuarie 1996 - Septembrie 2008. Am comparat si asociat cu date din registrele nationale, date ce includeau informatii individuale referitoare la expunerea la IPP (prescriptii), defecte congenitale si potentiali agenti confuzivi. Marile defecte congenitale diagnosticate in primul an de viata au fost categorisite conform schemei standard de clasificare a Programului de Supraveghere European a Anomaliilor Congenitale (EUROCAT). Interpretarile initiale au evidentiat consumul de IPP incepand cu 4 saptamani inaintea conceptiei, pe o perioada de 3 luni gestationale (primul trimestru de sarcina). Rezultate: Din totalul de 840.968 de nasteri, 5082 au fost expuse la consumul de IPP intre 4 saptamani inaintea conceptiei si sfarsitul primului trimestru de sarcina. Au fost in total 174 de defecte majore congenitale in randul nou-nascutilor ai caror mame au fost expuse tratamentului cu IPP in decursul perioadei mentionate (3,4%) comparativ cu un numar de 21.811 de nounascuti ai caror mame nu au fost supuse tratamentului (2,6%). Riscul de defecte congenitale nu a fost semnificativ crescut in evidentele secundare privind expunerea individuala la IPP in timpul primului trimestru de sarcina sau in cazul fetilor ai caror mame au primit doze suficient de mari pentru a fi expuse. Concluzii: In aceasta mare cohorta, expunerea la IPP pe perioada primului trimestru de sarcina nu a fost asociata cu o crestere semnificativa a riscului de defecte congenitale majore. (Consiliul Medical Danez de Cercetare si de Fundatia Lundbeck).

Introducere Simptomele refluxului gastro-esofagian sunt dintre cele mai comune in randul femeilor gravide chiar din primul trimestru de sarcina. Inhibitorii de Pompa de Protoni (IPP) sunt cele mai eficiente medicamente in tratamentul refluxului gastro-esofagian si de aceea sunt prescrise femeilor gravide avand aceasta conditie medicala. Mai mult, data fiind accesibilitatea IPP in randul oamenilor, IPP au devenit medicamente categorisite drept over -the- counter fara a necesita o prescriptie medicala in prealabil. Asadar, avand in vedere faptul ca marea majoritate a sarcinilor sunt neplanificate, un numar din ce in ce mai mare de femei sunt expuse riscului asociat acestor medicamente pe perioada primului trimestru de sarcina. Date despre siguranta utilizarii Inhibitorilor sunt totusi limitate. Cu toate ca studiile de siguranta pe animale nu au evidentiat existenta unor efecte teratogene, Administraia Alimentelor i Medicamentelor a categorisit Omeprazolul ca si medicament de clasa C in sarcina (indica faptul ca studiile pe animale au evidentiat un risc pentru fetus dar datele privind consumul lor in randul oamenilor sunt inca indisponibile) datorita efectelor toxice pe embrionii si fetusii animali atunci cand medicamentul este dat in doze crescute. Toti ceilalti Inhibitori ai Pompei de Protoni au fost categorisiti drept clasa B (indicand faptul ca studiile pe animale nu au evidentiat un risc pentru fetusii animali iar datele cu privire la consumul in randul oamenilor sunt inca neconcludente). O meta-analiza recenta realizata din sapte studii incluzand un numar de 1530 femei expuse consumului de IPP in primul trimestru de sarcina a aratat ca nu a existat o crestere semnificativa de defecte majore congenitale. Vasta majoritate de expuneri la efectele IPP au fost din randul Omeprazolului. Date clinice referitoare la siguranta expunerii la alte tipuri de IPP in timpul sarcinii sunt limitate. Metode Am condus un studiu de cohorta la nivel national bazat pe registre care a avut ca si scop asocierea dintre consumul de Inhibitori de Pompa de Protoni in sarcina tanara si defectele congenitale majore. Surse de date Am folosit date din Registrul Medical de Nasteri , Registrul de Prescriptii Medicamentoase, Registrul National de Pacienti , Registrul Central de Persoane si Statistici Danemarca. Datele individuale au fost asociate registrelor folosindu-ne de numerele de identificare personala atribuite fiecarui locuitor din Danemarca. Studiul a fost aprobat de catre Agentia Daneza de Protectie a Datelor. Deoarece acesta a fost un Studiu de Registru, acceptul din partea unui comitet de etica si consimtamantul informat nu au fost necesare. Folosind Registrul Medical de Nasteri, am identificat o cohorta de nounascuti in Danemarca incepand cu data de 1 Ianuarie 1996 si pana pe data de 30 Septembrie 2008. Am calculat datele conceptiei utilizand informatii legate de ziua nasterii. Cand informatia despre varsta gestationala a lipsit (0,9% din totalul de nasteri), am utilizat varsta mediana pentru cohorta - 280 zile. Registrul Medical de Nasteri a estimat varsta gestationala pe baza ciclului menstrual al mamei, corectat cu ajutorul masuratorilor ultrasonografice (marea majoritate a femeilor gravide in Danemarca apeleaza la ultrasonografie). Un studiu de validare a varstei gestationale inregistrat in Registrul Medical de Nasteri a aratat faptul ca 87% din varstele
2

inregistrate au fost compatibile cu cele evidentiate de catre fisele medicale, daca compatibilitatea este definita de o perioada de timp de 1 saptamana . In cazul in care a fost sesizata o discrepanta, Registrul a avut tendinta de a supraestima varsta gestationala, dar nu mai mult de 1 saptamana. Registrul de Prescriptii Medicamentoase a furnizat informatii referitoare la toate prescriptiile de IPP finalizate de catre femeile din studiul de cohorta, tratament inceput cu 4 saptamani inainte de conceptie si pana la data nasterii. Omeprazolul si Lansoprazolul au devenit medicamente fara prescriptie medicala pe data de 4 Decembrie 2006 si respectiv 21 Mai 2007. Cazuri de defecte congenitale au fost evidentiate de catre Registrul National de Pacienti. O reexaminare a 110 fise medicale alese aleator din Registrul National Pacienti a estimat o valoare predictiva pentru defectele congenitale diagnosticate (calculata ca si numar de nou-nascuti cu diagnostic valid de defect congenital din totalul de nou-nascuti cu defect congenital dar fara diagnostic valid) de 89% . Am asociat date din Registrul National de Pacienti din Ianuarie 1996 si pana in Septembrie 2008. In cazul nasterilor multiple, fiecare copil, individual, a fost inclus in analiza. Defectele majore congenitale au fost definite in concordanta cu EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies), clasificate in subgrupuri de anomalii congenitale severe, cu anumite modificari, ca si criterii de excludere am considerat sindroamele genetice sau aberatii cromozomiale. Anomalii minore au fost excluse in urma urmarii ghidurilor EUROCAT.

Am obtinut informatii despre urmatorii posibili agenti confuzionali: anii nasterii, antecedente heredocolaterale de defecte congenitale, varsta mamei la conceptie, paritatea, consumul de tigari, locul nasterii, nivelul de educatie, clasa socio-economica, internari ale mamei pentru diverse tipuri de infectii urinare in primul trimestru, diabet, epilepsie, ulcer gastric sau duodenal, folosirea de antiepileptice, benzodiazepine, beta blocante, contraceptive orale, agenti analgezici, inhibitori de enzima de converse,statine si glucocorticoizi. Din cadrul unei subcohorte de 96.793 femei care au facut parte din Studiul National Danez al Nasterilor, am utilizat date raportate individual cu privire la Indexul de Masa Corporala (BMI) si consumul de alcool. Nu am avut date referitoare la uzul de suplimente de acid folic in timpul gestational.

Acest studiu de cohorta a inclus mame si 840.968 nou nascuti in Danemarca in perioada Ianuarie 1996- Septembrie 2008. Date legate de paritate lipsesc pentru 2-3% din
4

mame, 4% din educatia materna, 0,2-0,7% angajare si 4% pentru fumatul in timpul sarcinii. Datorita rotunjirilor, percentajele s-ar putea sa nu realizeze un total de 100% . : grupul de femei care au fost expuse IPP includ totalitatea femeilor expuse la orice moment in intervalul 4 saptamani inaintea conceptiei si sfarsitul primului trimestru. : grupul de femei care nu au fost expuse la IPP in niciun moment din timpul sarcinii lor.

Analiza statistica Am folosit regresia logistica, realizata cu ajutorul PROC GENMOD, procedura inclusa in software-ul SAS pentru a estima prevalenta Odds Ratio, cu interval de confidenta de 95%, pentru marile defecte congenitale la copiii ale caror mame au fost expuse la tratamentul cu IPP, comparativ cu copiii nascuti din mame neexpuse. Am calculat scorurile de predispozitie pe baza agentilor confuzivi reprezentand adevaratii factori de risc (P<0.05) pentru marile defecte congenitale. Pentru principalul rezultat toate defectele congenitale majore am combinat toate subgrupurile de defecte. Copiii au fost urmariti maxim un an de zile de la nastere. Orice prescriptie medicala pentru IPP a fost considerata ca indicator al expunerii. Pentru a mari sensibilitatea includerii femeilor care au inceput sa ia IPP cu putin timp inaintea conceptiei, timpul de expunere a fost setat initial intre 4 saptamani inaintea conceptiei si sfarsitul primului trimestru (12 saptamani). Cohorta de femei expuse in prima perioada a sarcinii a fost apoi divizata in femei care au primit prescriptia medicala in timpul celor 4 saptamani de la momentul conceptiei si cele care au primit prescriptia in timpul primului trimestru. Timpul expunerii a fost definit pe baza datei prescriptiei. In cazul in care mama a fost expusa de mai multe ori, au fost analizate efectele expunerii fiecarei dati. In analizele secundare, am evaluat subgrupe de defecte congenitale. In analizele realizate am incercat asocieri intre expunerea la orice IPP sau Omeprazol si cele mai comune 10 defecte, selectate conform statisticilor EUROCAT pentru marile defecte in randul nou-nascutilor in Europa intre anii 1980 si 2008.

Rezultate Studiul de cohorta

5

Studiul de cohorta a fost realizat pe 840.968 nasteri vii (incluzand 34.925 nasteri multiple). Dintre acestea, 21.985 cazuri de defecte majore congenitale au fost diagnosticate in primul an de viata (2,6%). Prevalenta folosirii IPP in timpul sarcinii a crescut cu timpul. Omeprazolul este unul dintre cele mai dese IPP prescrise. Caracteristicile cheie ale participantilor la studiul de cohorta referitoare la expunerea la IPP sunt prezentate in Tabelul 1. Prevalenta defectelor congenitale Un total de 174 din 5082 nou-nascuti (3,4%) ale caror mame au fost expuse tratamentului cu IPP in orice moment cuprins intre 4 saptamani inaintea conceptiei si sfarsitul primului trimestru de sarcina (definit ca 12 saptamani post conceptie) au fost diagnosticati ca avand un defect congenital major, comparativ cu 21.811 din 835.886 nou-nascuti (2,6%) aflati in grupul celor neexpusi. Prevalenta odds ratio pentru asocierea dintre folosirea oricarui IPP sau folosirea unui IPP specific si aparitia defectelor congenitale la diferite momente ale expunerii, se regasesc in Tabelul 2. Un total de 118 din 3651 nou-nascuti (3,2%) care au fost expusi tratamentului cu IPP oricand pe timpul primului trimestru de sarcina, reprezentand marea expunere de interes, au fost diagnosticati ca avand un defect congenital major comparativ cu grupul neexpus ( 21.867 din 837.317). Nu a fost evidentiata nicio corelatie intre consumul de IPP pe parcursul primul trimestru si riscul de aparitie al defectelor congenitale. Femeile expuse IPP inainte cu 4 saptamani de momentul conceptiei s-au aflat la risc aditional crescut de a avea copii cu defecte congenitale. Analiza IPP-urilor individuale In analizele realizate pentru fiecare IPP in parte (Tabelul 2), nu au fost gasite asociatii semnificative intre folosirea oricarui IPP specific pe timpul primului trimestru si riscul de malformatii. Lansoprazolul a fost singurul IPP pentru care folosirea cu 4 saptamani inaintea momentului conceptiei a fost semnificativ crescut asociata cu un risc major. De asemenea, numarul femeilor expuse tratamentului cu Rabeprazole a fost foarte mic. Analizele subgrupelor In analize secundare efectuate pe subgrupe ale marilor malformatii nu s-a constatat o crestere semnificativa in prevalenta defectelor congenitale la nou-nascutii ai caror mame au fost expuse tratamentului cu IPP in primul trimestru, cu toate ca expunerea in cele 4 saptamani premergatoare momentului conceptiei a asociat un risc semnificativ pentru defectele la nivel cardiac si al tractului urinar.

Analize aditionale Am realizat cateva analize aditionale pentru a testa robustetea rezultatelor noastre. Am incercat analizarea expunerii femeilor sub tratament cu IPP in luna premergatoare conceptiei, luand in considerare doza zilnica (presupunand ca mama lua tratamentul si dozele recomandate zilnic). Cele care nu au primit doze destul de crescute pentru a dezvolta o sansa teoretica de expunere prelungita si post conceptie s-au aflat la risc de a da nastere copiilor cu malformatii congenitale, cu mentiunea ca prescriptia IPP si tratamentul s-a realizat cu cel putin 1 luna de zile inaintea momentului conceptiei. Cele care au fost expuse la doze crescute si au urmat tratamentul pe parcursul primului trimestru nu au fost supuse riscului de defecte congenitale majore. In analizele in care au fost luate in considerare momentele expunerii, expunerea in perioada de maxima susceptibilitate la agentii teratogeni de la 3 la 8 saptamani post conceptie- nu a fost evidentiata aparitia malformatiilor. De asemenea, riscul estimand defectele asociate cu expunerea la IPP in termen de 12 saptamani inaintea conceptiei nu a diferit de cel asociat expunerii in cele 4 saptamani inaintea conceptiei. Discutii Studiul de cohorta realizat la nivel national a aratat faptul ca nu exista asociatii semnificative intre uzul de IPP in timpul primului trimestru de sarcina si riscul de aparitie al defectelor congenitale majore. In analiza subgrupelor, estimarile riscului au fost similare cu cele din studiul individual asupra IPP, cu exceptia Rabeprazolului, pentru care datele sunt limitate. In analizele secundare nu am gasit asociatii semnificative intre uzul de IPP in timpul primului trimestru si subgrupurile de defecte congenitale. Analiza initiala a definit expunerea la IPP ca si completarea unei prescriptii la finele primului trimestru deoarece am dorit includerea femeilor care au inceput tratamentul inaintea
7

conceptiei si au continuat sa il ia pe tot parcursul primului trimestru. Atunci cand expunerea in cele 4 saptamani premergatoare momentului conceptiei a fost inclusa in meta analiza, s-a constatat existenta unei semnificatii majore intre expunerea la IPP si aparitia malformatiilor. La realizarea analizelor separate pe femeile aflate sub tratament in luna de dinaintea conceptiei si pe cele care au continuat tratamentul si pe parcursul primului trimestru, doar cele care au primit IPP in luna premergatoare s-au aflat la risc de a dezvolta malformatii fetale. Cand studiile au inclus si dozele zilnice de IPP luate de catre pacientele aflate sub tratament pana in momentul conceptiei, doar nou-nascutii apartinand mamelor care beneficiau de doze prea scazute pentru a dezvolta o sansa teoretica de expunere post conceptie s-au aflat la risc crescut de dezvoltare a maformatiilor. Timpul plasmatic de injumatatire al IPP este intre 1 2 ore; de aceea, este neprobabil ca efectul sa fi persistat de la expunere de dinaintea momentului conceptiei si pana in timpul sarcinii tinere. Rezultatele sunt consistente datorita cautarilor anterioare implicand diverse tipuri de studii de cohorta, registre de cohorte si perspective ale mamelor in cautare de sfaturi privind servicii teratologice. O meta analiza a acestor studii , bazata pe 1530 de femei expuse la IPP in sarcina tanara, a aratat faptul ca nu exista o relatie evidenta intre expunerea la IPP si riscul de aparitie al malformatiilor. Studiul nostru care a avut o cohorta cantitativ marita decat mostrele analizate anterior, a confirmat rezulatele privind efectele Omeprazolului raportate la alte tipuri de IPP. Studiul a acoperit o perioada de 13 ani si a beneficiat de o populatie implicata la nivel national in aflarea cu certitudine a expunerii si rezultatelor. Numeroase studii anterioare , nu au urmarit copiii in perioada imediat post-partum iar defectele diagnosticate mai tarziu au fost excluse din studiile apartinand acelor companii, spre deosebire de studiul realizat de noi care si-a propus sa nu excluda urmarirea nou-nascutilor in decursul primului an de viata si evaluarea posibilelor defectelor congenitale. Principala noastra grija a fost reprezentata de factorii care ar fi putut masca riscul de malformatii asociate tratamentului cu IPP. Din cauza anvergurii studiului de cohorta realizat, acesti factori ar fi trebuit sa fie comuni sau puternic asociati cu aparitia defectelor. Strategia noastra a inclus dobandirea de informatii din cazuri din registre medicale, documentate ca avand defecte congenitale. Am folosit prescriptii medicamentoase ca si dovada a expunerii la IPP. Daca pacientele nu ar fi urmat cura de tratament, rezultatele ar fi reprezentat un bias ce nu ar mai fi condus la existenta unui efect teratogen. Omeprazole si Lansoprazole au devenit medicamente fara prescriptie medicala in ultimii ani de studii. Clasificarea eronata a expunerii pe baza tratamentelor luate fara prescriptie de catre femei dar care au fost categorisite drept ne-expuse ar fi putut determina de asemenea biasul rezultatelor catre niciun efect. Cu toate astea, analiza a fost restransa la perioada de timp in care tratamentul cu IPP era posibil doar pe baza unei prescriptii medicale, lucru ce a determinat inlaturarea posibilei surse de bias. Multe studii referitoare la siguranta tratamentului cu IPP in timpul sarcinii au implicat femei expuse la Omeprazol. Rezultatul studiului nostru adauga informatii cu privire la siguranta folosirii lui si cunoasterea posibilelor efecte adverse teratogene. Mai mult, nu s-a evidentiat un risc crescut de avorturi spontane sau nasteri premature asociate cu consumul de IPP, in special datorita expunerii la Omeprazol.

Sunt necesare noi studii referitoare la siguranta IPP, privind rezultatele perinatale, efectele pe timpul lactatiei si de asemenea, cunoasterea defectelor congenitale specifice asociate cu riscul pe termen lung al consumului IPP specific sau nu. In concluzie, in acest studiu multinational de cohorta nu am gasit asociatii semnificative intre uzul de IPP in timpul primului trimestru de sarcina si riscul aparitiei de malformatii teratogene. Aceste rezultate reasigura tratamentul cu Inhibitori de Pompa de Protoni si al Omeprazolului in special care poate fi folosit in relativa siguranta pe parcursul primului trimestru de sarcina.

Referinte

1. Richter JE. The management of heartburn in pregnancy. Aliment Pharmacol

Ther2005;22:749-757
2. Rey E, Rodriguez-Artalejo F, Herraiz MA, et al. Gastroesophageal reflux symptoms

during and after pregnancy: a longitudinal study. Am J Gastroenterol 2007;102:23952400

3. Kahrilas PJ. Gastroesophageal reflux disease. N Engl J Med 2008;359:1700-1707 4. Ekman L, Hansson E, Havu N, Carlsson E, Lundberg C. Toxicological studies on

omeprazole. Scand J Gastroenterol Suppl 1985;108:53-69

5. Prilosec. Wilmington, DE: AstraZeneca, 2008 (package insert). 6. Gill SK, O'Brien L, Einarson TR, Koren G. The safety of proton pump inhibitors (PPIs)

in pregnancy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2009;104:1541-1545

7. Diav-Citrin O, Arnon J, Shechtman S, et al. The safety of proton pump inhibitors in

pregnancy: a multicentre prospective controlled study. Aliment Pharmacol Ther2005;21:269-275

8. Kallen B. Delivery outcome after the use of acid-suppressing drugs in early pregnancy

with special reference to omeprazole. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:877-881

9. Nielsen GL, Sorensen HT, Thulstrup AM, Tage-Jensen U, Olesen C, Ekbom A. The

safety of proton pump inhibitors in pregnancy. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:10851089

10. Nava-Ocampo AA, Velazquez-Armenta EY, Han JY, Koren G. Use of proton pump

inhibitors during pregnancy and breastfeeding. Can Fam Physician 2006;52:853-854

11. Matok I, Gorodischer R, Koren G, Levy A. The safety of intrauterine exposure to proton

pump inhibitors: a study by linking computerised databases. Arch Dis Child 2009;94:e1e1
12. Knudsen LB, Olsen J. The Danish Medical Birth Registry. Dan Med Bull 1998;45:320-

323
13. Forskningsdatabaser. In: Databeredskab i Danmarks Statistik. Copenhagen: Danmarks

Statistik, 2002. (http://www.dst.dk/upload/forskningsdatabaser.pdf.)

14. Andersen TF, Madsen M, Jorgensen J, Mellemkjoer L, Olsen JH. The Danish National

Hospital Register: a valuable source of data for modern health sciences. Dan Med Bull1999;46:263-268
15. Pedersen CB, Gotzsche H, Moller JO, Mortensen PB. The Danish Civil Registration

System: a cohort of eight million persons. Dan Med Bull 2006;53:441-449

16. Jorgensen FS. Ultrasonography of pregnant women in Denmark 1999-2000: description

of the development since 1980-1990. Ugeskr Laeger 2003;165:4409-4415

17. Kristensen J, Langhoff-Roos J, Skovgaard LT, Kristensen FB. Validation of the Danish

Birth Registration. J Clin Epidemiol 1996;49:893-897

10

18. Larsen H, Nielsen GL, Bendsen J, Flint C, Olsen J, Sorensen HT. Predictive value and

completeness of the registration of congenital abnormalities in three Danish populationbased registries. Scand J Public Health 2003;31:12-16
19. Jepsen B, Jepsen P, Johnsen SP, Espersen GT, Sorensen HT. Validity of recorded

diagnoses of congenital cardiac malformations in a Danish population-based hospitaldischarge registry. Int J Risk Saf Med 2006;18:77-81
20. Chapter 3.3. Coding of EUROCAT subgroups of congenital anomalies, issued on 01-03-

2007. In: EUROCAT guide 1.3 and reference documents: instructions for the registration and surveillance of congenital anomalies. Newtownabbey, Northern Ireland: European Surveillance of Congenital Anomalies, 2009. (http://www.eurocatnetwork.eu/content/EUROCAT-Guide-1.3.pdf.)
21. Chapter 3.2. Minor anomalies for exclusion, issued on 31-08-2007. In: EUROCAT guide

1.3 and reference documents: instructions for the registration and surveillance of congenital anomalies. Newtownabbey, Northern Ireland: European Surveillance of Congenital Anomalies, 2009. (http://www.eurocat-network.eu/content/EUROCATGuide-1.3.pdf.)
22. Olsen J, Melbye M, Olsen SF, et al. The Danish National Birth Cohort -- its background,

structure and aim. Scand J Public Health 2001;29:300-307

23. Lalkin A, Loebstein R, Addis A, et al. The safety of omeprazole during pregnancy: a

multicenter prospective controlled study. Am J Obstet Gynecol 1998;179:727-730

24. Ruigomez A, Garcia Rodriguez LA, Cattaruzzi C, et al. Use of cimetidine, omeprazole,

and ranitidine in pregnant women and pregnancy outcomes. Am J Epidemiol 1999;150:476-481

25. Mitchell AA. Studies of drug-induced birth defects. In: Strom BL, ed.

Pharmacoepidemiology. 4th ed. West Sussex, United Kingdom: John Wiley, 2005:50114.
26. Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG, et al. Major congenital malformations

after first-trimester exposure to ACE inhibitors. N Engl J Med 2006;354:2443-2451

27. Matok I, Gorodischer R, Koren G, Sheiner E, Wiznitzer A, Levy A. The safety of

metoclopramide use in the first trimester of pregnancy. N Engl J Med 2009;360:25282535

28. Alwan S, Reefhuis J, Rasmussen SA, Olney RS, Friedman JM. Use of selective

serotonin-reuptake inhibitors in pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med 2007;356:2684-2692
29. Louik C, Lin AE, Werler MM, Hernandez-Diaz S, Mitchell AA. First-trimester use of

selective serotonin-reuptake inhibitors and the risk of birth defects. N Engl J Med2007;356:2675-2683
30. Dehlink E, Yen E, Leichtner AM, Hait EJ, Fiebiger E. First evidence of a possible

association between gastric acid suppression during pregnancy and childhood asthma: a population-based register study. Clin Exp Allergy 2009;39:246-253
11

Copyright 2010 Massachusetts Medical Society.

12