HEPATITE VIRALE

B
1973

C
1989

D
1977

E
1983

Genom

ARN
enteral 15 - 45 20% copil 75% adult <1/100 000 nu

ADN

ARN

ARN defectiv

ARN
enteral 10 - 40 ? 1/5 sarcin nu
2

Transmitere Incubaie (zile) Forme simptomatice Hepatit fulminant Cronicizare

parenteral parenteral parenteral sexual sexual sexual 30 - 180 10 25% >1/10 000 10% adult 90% NN 30 -100 5 10% 1/10 000 >70% 45 - 180 ? 1/10 80%

HEPATITA ACUT VIRAL B

1947 hepatit B (MacCallum) 1965 Ag Australia (Blumberg) Ag HBs 1973 - hepatit B (OMS) 300 mild. n lume 2 mild. markeri serologici 1 mil. decese/an
3

Moduri i ci de transmitere
Grupe de risc pentru infecia cu virusul hepatitic B
personal medical consumatori de droguri IV tatuaj/piercing portaj familial de Ag HBS populaii imigrante din zone nalt endemice insuficiena renal cronic hemodializa bolnavii transfuzai cronic personalul din instituiile n care sunt ngrijite persoane cu dizabiliti psihice heterosexuali sau homosexuali cu parteneri multipli i/sau boli sexual transmisibile recente cltorii n zone nalt endemice deinui candidai la transplant

Concentraiile VHB n produse biologice

Mare
Snge Produse de snge Secreii de plag LCR Lichid sinovial Lichid pericardic Lichid peritoneal Lichid pleural Lichid amniotic

Moderat

Mic / nedetectabil
Urin Materii fecale Sudoare Lacrimi Lapte

Sperm Secreii vaginale Saliv

VHB supravieuiete n sngele uscat, la temperatura camerei, aproximativ o sptmn 5

Etiologie
fam. Hepadnaviridae = infecie persistent cu ADN integrat

Particule Dane - 42 nm Virion sferic

Forme subvirale - 22 nm filamentoase sferice

Microscopie electronic

Structura virionului VHB

nveli (Ag HBs) - glicoproteine - n exces n circulaie - 3 prot.: S, preS1, preS2 (cele mai imunogene structuri) Nucleocapsid Ag central (Ag HBc) - Ag HBe Genom ADN dublu catenar 4 gene - S structurile de nveli - C proteinele core - X 2 proteine care accenteaz replicarea viral - P ADN polimeraza ADN - polimeraza
8

Variabilitatea VHB
8 genotipuri: AH Cvasispecii (defecte de copiere a ADN-polimerazei) evoluie flexibil a infeciei - eludarea mecanismelor imune - rezistena la trat. antiviral - scparea de imunoprofilaxie Variante, mutante cu importan pentru tratament: - tipul slbatic Ag HBe (+) - mutante S Ag HBe (-) - mutant precore abolirea produciei Ag HBe (-) - mutaia core promotor bazal scade sinteza de Ag HBe (-) - mutante ale genelor P (sub presiunea tratamentului) - rezisten la lamivudin sau adefovir Serotipuri: adw, ayw, adr, ayr (combinarea determinanilor antigenici specifici)
9

Genom VHB
preS - S preC - C P X antigene de suprafa nucleocapsid, HBe polimeraz AgX

enh1, enh2, DR1, DR2, -stem

Serotipuri
Grup A originar Europa de N, Africa Subsaharian Grup B estul Asiei (China) Grup C Japonia Grup D bazinul Mediteranian, Orientul Mijlociu Grup E vestul Africii Subsahariene, Angola Grup F Brazilia, continentul American Grup G Statele Unite i Frana 10 121 de sue exist ca quasispecii

Patogenie
Mecanism imun - hepatocitoliza mediat de LTc CD8+ (focare necroinflamatorii cu inducerea necrozei hepatocitare) - mecanism non-citolitic (citokine fr citoliz i apoptoz hepatocitar) Mecanism citopatic direct - rar (nu exist corelaie direct ncrctura viral severitatea leziunilor hepatice)
11

12

Stadii evolutive
Stadiul I (toleran imun) - incubaie sau replicare activ mut clinic - Ag HBs, Ag HBe, ADN-VHB (cantitate mare) Stadiul II (rspuns imunologic) - 3-4 spt. (hepatita acut), >10 ani (HC) - citokine + liz celular + inflamaie scade nr. cel. Infectate scade ADN-VHB - Ag HBs, Ag HBe, Ac antiHBc, ADN-VHB Stadiul III (ncetarea replicrii virale) - normalizarea ALAT - Ac antiHBe, Ag HBs (integrarea genei S n genomul hepatocitar) Stadiul IV (imunitate natural) - Ac antiHBs, Ac antiHBc - reinfecia - reactivarea VHB este puin probabil din acest moment
13

Faza replicativ

Faza integrativ Stadiul III + + + N Stadiul IV + + + N

14

Marker serologic
Ag HBs Ac antiHBs Ac antiHBc ADN-VHB Ag HBe Ac antiHBe ALAT

Stadiul I + + ++ + N

Stadiul II + + + + crescut

Clinica HB
HB simptomatic (forme icterice 25% din aduli) - perioada prodromal ( o spt., 10% cazuri: >4 spt.) - sdr. digestiv - sdr. pseudogripal - astenie - b. serului like (poliartrit, PAN, urticarie, GNA, sdr. Gianotti-Crosti): pot fi unica manifestare a infeciei cu VHB - perioada icteric (2 - 3 spt.) HB colestatic: icter > 3 luni (ALAT normal) HB prelungit: > 6 spt.

HB asimptomatic (70%; NN i copil mic) - subclinic anomalii biochimice + serologice - inaparent modificri serologice
15

ADN-VHB, ADN-p

Anti-HBc IgM

SIMPTOME

Anti-HBc IgG

Ag HBe

Anti-HBe

Ag HBs
2 spt. 4 spt.

Anti-HBs
3 ani 6 ani

8 spt.

Infecia acut, autolimitant

16

Anti HBc totali Anti HBc-IgM Ag HBs

Anti HBs Ag HBe Anti HBe

1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10

ALAT

luni dup expunere

SIMPTOMATIC
ADN HVB , ADN polimeraza

MARKERI SEROLOGICI - HEPATITA CU HVB

17

Diagnostic etiologic

Ag HBs - primul marker identificabil - persist 2 3 luni Ag HBe - marker al replicrii virale - asociat cu RI sczut - prezent la pers. cu ADN-VHB n ser - detectat la zile/spt. dup apariia Ag HBs - dispare anterior Ag HBs (se negativeaz n 4-6 spt. dac evoluia e favorabil) ADN-polimeraza - concomitent cu Ag HBs ADN-VHB - cel mai bun indicator al replicrii virale - monitorizarea terapiei

Ac antiHBc - prezeni la toi pacienii expui la VHB (HB persistent, vindecare) - Ig M antiHBc = infecie acut (persist 4-8 luni de la infecia acut) Ac anti HBs - protecie imunitar - dup declinul Ag HBs - persoane vindecate sau imunizate prin vaccin - detectabili zeci de ani

Ag HBs > 6 luni dup debut - cronicizare - preexistena unei inf. cronice cu supraadugare de hepatit acut - exacerbarea unei HC cu VHB
18

Semnificaia clinic a markerilor serologici/virusologici

Ag HBs+, Ig M anti HBc+, Ac antiHBsAg HBs+, Ac antiHBc+, Ac anti HBsHepatit acut, reactivare HCB Purttor cronic de VHB

Ag HBs-,
Ag HBs-, Ag HBs-, Ag HBe+, Ag HBe-, Ag HBe-,

Ac antiHBc+,
Ac antiHBc+, Ac antiHBc-, Ac antiHBe-, Ac anti HBe+, Ac anti HBe+,

Ac antiHBs Ac antiHBs+ Ac antiHB+ ADN+ ADNADN+

Hepatit acut (fereastr serol.)

Imunizare natural cu VHB Imunizare prin vaccinare Replicare activ/infeciozitate mare Absena replicrii virale/infeciozitate sczut Infecie cu mutant precore
19

Terapia hepatitei acute B

Testare Ig M antiHBc, ADN-VHB, Ag HBe, Ac antiHBe, Ac antiVHD Ig M + i ADN detectabil: lamivudin 100mg/zi, 7 zile apoi lamivudin + peginterferon pn la 6 luni Lunar: seroconversiile HBs i HBe Cnd apar Ac antiHBs se oprete terapia Dac nu apar Ac antiHBs n 6 luni, pacientul se va evalua ca pentru HC
20

Infecie VHB

Asimptomatic

Hepatit acut simptomatic

Vindecare

Infecie cronic

Vindecare

Infecie cronic

Asimptomatic

Ciroz Cancer hepatic

Asimptomatic

Ciroz Cancer hepatic

21

HC cu VHB
ALAT crescut > 6 luni simptomatologie de HC Modificri histologice (PBH) Infecie VHB - 10% purttori cronici - 4% HC - 50% decedeaz prin CH sau carcinom hepatocelular
22

Patogenia HC

RI citotoxic anti HBc i ADN-polimeraz Infecie persistent - scade nr. de virioni - dispariia Ag HBe - persistena Ag HBs sau dispariia lui
23

Clinica HC cu VHB
HC persistent - infiltrat inflamator n spaiile porte - dou situaii - fr markeri de replicare, Ac antiHBe+ (stadiul III) - asociat replicrii; evolueaz spre HC activ i CH (>30%) (stadiul II)

HC activ - infiltrate inflamatorii i necroz portal i periportal - markeri de replicare activ (Ag HBe, ADN) - 50% - Ag HBe dispare, cu apariia Ac anti HBe
Reactivarea unei infecii cronice - reapariia Ag HBe - ADN-VHB, Ig M anti HBc redevin detectabili
24

Evoluia infeciei cu VHB

Vindecare complet = ALAT normal, Ag HBs dispare Insuficien hepatic acut Viremie persistent asimptomatic Purttor cronic sntos de Ag HBs (cu genom latent prin reactivare duce la viremie persistent asimptomatic sau HC) HC, CH, carcinom hepatocelular
25

Posibiliti terapeutice
Obiective - supresie viral (negativare Ag HBe i ADN-VHB) - clearance-ul Ag HBs - rezoluia inflamaiei hepatice - prevenirea CHC

Interferonul-alfa Interferonul pegilat

- 180 micrograme/spt. 48 spt. (Ag HBe - ) - 180 micrograme/spt. 24 spt. (Ag HBe + ) - efecte adverse - generale: febr, astenie, mioartralgii, scdere n G, dispepsie, alopecie, dermatite, reacii alergice - psihiatrice: depresie, anxietate, dificulti de concentrare, tulburri de somn, confuzie - neurologice: vertij, tinitus, modificri ale acuitii vizuale - hematologice: citopenii - imunologice: hipo/hipertiroidie, DZ, anemie hemolitic, trombocitopenie autoimun, manifestri LES-like - alte: creteri ale enzimelor hepatice, aritmii, IRenal Lamivudina (100 mg/zi, 1 3 ani): rezistena!!! Alte: Adefovir dipivoxil, Entecavir, Emtricitabin

26

Profilaxia hepatitei B
Vaccin recombinant
Primovaccinare Rapel
cnd titrul Ac antiHBS<10 UI/l (la intervale > 5 ani) La 12 luni

Obs.
Schema uzual (titru nalt de Ac) Protecie mai rapid

0 1 6 luni
0 1 2 luni

0 7 21 zile

La 12 luni de la prima doz

Situaii excepionale (cu risc imediat)

27

Profilaxia hepatitei B (AES)

1. ntreruperea ngrijirii (securitatea pacientului) 2. Anunare responsabil AES/spital apropiat 3. ngrijirea de urgen
Expunere cutanat: splare cu ap i spun, cltire, antiseptic local (5 min) Expunere percutan: splare cu ap i spun, cltire, antiseptic local (5 min); se interzice sngerarea!!! Expunere mucoas: splare abundent cu ser fiziologic sau ap (5 min)
28

Profilaxia hepatitei B (AES)

Pacient surs VHB pozitiv / necunoscut - accidentatul vaccinat complet: titrarea Ac anti HBs (urgen) - nevaccinat / vaccinat incomplet / imposibilitatea titrrii Ac: Ig specifice antiHBs + vaccin - titru protector: se ntrerupe vaccinarea - titru neprotector: 0 1 2 12 luni

Pacientul surs VHB negativ - vaccinare 0 1 6 luni - titrare Ac antiHBs

29

HEPATITA ACUT VIRAL C

170 mil. persoane infectate 20% din hepatitele acute 70% din HC Fam. Flaviviridae 1989: Choo (VHC)
6 genotipuri > 50 serotipuri

30

VHC

31

Patogenie
RI umoral - ineficiena Ac de a elimina VHC prin rata mare a mutaiilor n regiunile cu variabilitate mare (E1 i E2) RI celular - depinde de rspunsul LTh1 i LTh2
infecie acut = rspuns LTh1 (evoluie autolimitant) (secret IL-2 i IFNgama: generarea de LTc CD8+ i celule NK) infecie cronic = rspuns LTh2 (secret IL-4 i -10: stimuleaz producia de Ac i inhib rspunsul LTh1)
32

Clinica
Incubaia 6 8spt. 5% - forme simptomatice Nu se poate diferenia clinic de alte hepatite Formele icterice rare 10% Majoritatea formelor de boal sunt subclinice, minore Rar apar forme fulminante Consecine: nivel nalt de cronicizare

33

Manifestri extrahepatice
Implicarea VHC cert
Crioglobulinemii mixte GN membrano-proliferative Sialadenita Porfiria cutanat tardiv

Implicarea VHC probabil

Distiroidii autoimune DZ LMNH Neuropatii periferice Lichen plan PAN Sdr. antifosfolipide

Implicarea VHC posibil

Urticarie Eritem nodos Dermatomiozit Polimiozit PAR Sdr. Behcet Purpura trombocitopenic Ulcer cornean Uveite Artralgii Artrite

34

Clinica crioglobulinemiilor
Dermatologic Purpura vascular Sdr. Raynaud Ulcere gambiere Urticarie GN membrano-proliferativ Poliartrite Mioartralgii Polineuropatie senzitiv, Nevrite Deficite focale, Epilepsie Dureri abdominale CI Pericardit Xeroftalmie, Xerostomie Astenie
35

Renal Reumatologic Neurologic Digestiv Cardiac Sdr. sicca Manifestri generale

Diagnostic serologic
ELISA (enzyme linked immunosorbent assays) depistare RIBA (recombinant immunoblot assays) confirmare

generaia I

Ag c100-3

Ac detectabili la 1-3 luni de la debut, 15-22 spt. de la expunere Ac detectabili mai precoce cu 30-90 zile Seroconversie mai precoce la 4 -10 spt dup infecie

generaia II

Ag c100-3, c22-3, c33c

generaia III

Ag c100-3, c22-3, c33c, NS5

36

Diagnostic virusologic
PCR cantitativ i calitativ Indicaii - serologie VHC discordant - serologie VHC pozitiv cu ALAT normale ALAT crescut de alt cauz - serologie negativ - hepatit acut (anterior seronegativ) - hepatit fulminant - hepatit cronic - manifestri extrahepatice - contaminare accidental - imunodeprimai - copii din mame VHC pozitive - transplant hepatic - monitorizare terapeutic
37

Evoluia markerilor serologici i virusologici

ARN-VHC i ALAT la aprox. 50 zile dup expunere ELISA gIII se pozitiveaz - 60% - odat cu creterea ALAT - 90% - n momentul vrfului ALAT Sensibilitate perfect a ELISA la 2 luni dup prima ALAT Dezvoltarea HC indicat de persistena viremiei i de fluctuaiile ALAT
38

Diagnosticul hepatitei acute VHC

Fereastr imunologic de 30 90 zile (1 3 luni) Incubaia de 10 40 zile (2 6 spt.)

Ag VHC ARN-VHC

39

Istoria natural a infeciei VHC

85% persoane infectate hepatit cronic 30% HC CH (n 20 ani) 4% CH - CHC

Factori de prognostic nefavorabil - consumul de alcool - sex masculin - vrsta > 40 ani n momentul infeciei - co-infecie VHB, HIV

40

Tratamentul hepatitei acute VHC

Peginterferon, IFN

Pacienii simptomatici au o mai mare probabilitate de a se debarasa spontan de virus n cursul urmtoarelor 4 luni; se recomand amnarea terapiei pn la 4 luni de la debutul simptomelor
41

HEPATITA CRONIC CU VHC

Contraindicaiile tratamentului
- sarcina - afeciuni cardiace i renale severe - afeciuni hepatice decompensate - disfuncii SNC - hepatita autoimun - anemii severe - leucopenia < 1500/mmc, PN <750/mmc - trombocitopenia < 50 000/mmc
Citokine

- interferon-alfa - peginterferon-alfa
+ Analog nucleozidic

- ribavirina

Indicaii de tratament - criterii

- virusologic (ARN-VHC) - biochimic (ALAT) - histologic (PBH) - absena contraindicaiilor

42

Transmiterea VHC i riscul AES

Droguri iv Transfuzii Transplant Intervenii terapeutice (echipamente contaminate) Ocupaional (ace) Vertical Sexual

Prevalena infeciei cu VHC printre stomatologi, chirurgi i alte cadre medicale este asemntoare cu cea ntlnit n populaia general: 3% Cadrele medicale expuse percutan la snge infectat cu VHC au avut o rata sczut de seroconversie (medie 1,8%)
43

HEPATITA VIRAL B+D

1977 virusul D Virus ARN defectiv: are nevoie de Ag HBs pentru ncapsularea genomului Transmitere percutan (transmitere sexual sau vertical rare)

44

d antigen

HBsAg

RNA
VHD schematic i microscopie electronic
45

Clinica infeciei B+D

Coinfecie B+D
- hepatit autolimitant, posibil mai sever - incubaie 6-12 spt. - risc de form fulminant (10% - comparativ VHB = 1)

Suprainfecie B cu D
- incubaie 2-6 spt. - dezvolt HC B+D cu progresie spre CH (75% comparativ cu VHB = 30%)

46

Evoluia markerilor serologici

Coinfecia B+D
- Ig M i Ig G antiVHD prezeni concomitent, apoi dispar dup vindecarea infeciei - Ag HD prezent la cazuri i dispare odat cu Ag HBs

Suprainfecia B cu D
- Ag HBs scade odat cu apariia Ag HD - Ag HD i ARN-VHD rmn detectabile (majoritatea dezvolt infecie cronic) - Ig M i Ig G anti-VHD detectai toat viaa
47

Ag HD (delta) Ac anti-VHD Ig M, Ig G

80 70 60 50 40 30 20 10 0 0

simptome icter Anti HBc-IgG ALAT Anti HBc-IgM Anti HD-IgM 2 4 6 7 8 10 12 18 24 26 28 32

Ag HBs Ag HD ARN-HDV

sptmni dup expunere

MARKERI SEROLOGICI N COINFECIA HBV-HDV

48

80

Ag HBs
70 60

50

Anti HBc-IgG Anti HD-IgG

40

30

20

ALAT
10 0

Anti HD-IgM

0
sptmni

10

12

24

32

Ag HD
dup expunere

ARN-HDV

MARKERI SEROLOGICI N SUPRAINFECIA HBV-HDV 49 ( EVOLUIE ACUT )

Ag HBs
70

Anti HBc-IgG
60 50

40

Anti HD ALAT

30

20

10

10

12

24

32

Sptmni dup expunere

Ag HD ARN-HDV MARKERI SEROLOGICI N SUPRAINFECIA HDV-HBV (EVOLUIE CRONIC)

50