ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS

Karla Cecilia Prez Osorio

 Intervienen en las funciones del SNS Inhiben la interaccin de NA, A, y otros simpaticomimticos con receptores y . Son importantes para tratar enf. cardiovasculares. Casi todos son competitivos, excepto la fenoxibenzamina que es irreversible (ligadura covalente ). Se han perfeccionado los compuestos que tienen diferentes afinidades, x eso es posible que acten de manera selectiva en sus acciones los antagonistas selectivos de los receptores adrenrgicos , inhiben las acciones de A y NA en el corazn; y - efectos 2 en el musc liso bronquial, y ninguno en los .

Antagonistas de receptores adrenrgicos

No selectivos

Selectivos por 1

Selectivos por 2

No selectivos (1 generacin)

Con selectividad por 1 (2 generacin)

No selectivos (3 generacin)

Con selectividad por 2

fenoxibenzamina

prazosina

yohimbina

propanolol

metoprolol

carvedilol

celiprolol

fentolamina

doxazosina

nadolol

atenolol

bucindolol

carteolol

alfuzosina, tamusolina

pindolol

acebutolol

labetalol

bopindolol

indoramina

timbolol

fenoxibenzamina No selectivos fentolamina

prazosina

Antagonistas de receptores adrenergicos

doxazosina
Selectivos por 1 alfuzosina, tamusolina

indoramina

Selectivos por 2

yohimbina

Antagonistas de recp
Median los efectos de las catecolaminas endogenas.
Efectos en la PA () Vasodilatacion en musc liso de los vasos flujo sanguneo estriado (accin vasodilatadora 2) excrecin de Na, K, Cl. Relajan el musc liso GI ( y ) con de tono intestinal y frecuencia de las contracciones. Pero dependen de su estado anterior. Accin broncodilatadora (2). las concentraciones de glucosa la concentracin de cidos grasos

Contraccin del musculo liso arterial y venoso

Facilita la agregacin plaquetaria

Acciones de relevancia clnica

Regulacin de efectos metablicos

2
Supresin de impulsos simpticos.

 Tienen un amplio espectro de especificidades farmacolgicas y son heterogneos qumicamente.

Ej. Prazocina, es + potente para bloquear los 1 que los 2,, prazosina es selectivo para 1 yohimbina es selectivo para 2

Afinidad x tipos

Afinidad x subtipos

Ej. Tamsulosina, es + potente para bloquear los 1A que los 1B

Propiedades qumicas
Desde el puntos de vista estructural, se clasifican en 4 grupos:

Propiedades farmacolgicas
Bloqueo de receptores 1:
Inhibe la vasoconstriccin y el PA inducidas por las catecolaminas endgenas.
Vasodilatacin Oposicin de reflejos barorreceptores

PA y RVP

f.c., Q y retencion de liquidos

La magnitud del efecto depende de la actividad en el SNS al momento de administracin :

Si esta en decbito Si esta erecto o tiene hipovolemia

 Bloqueo de receptores 2:
Con antagonistas como la yohimbina: Relajacin del musc liso Facilitan:
Agregacin plaquetaria Liberacin de insulina liberacin de NA activa los 1 y 1 PA y f.c

Otras acciones de los antagonistas:

El antagonismo de los recp Las catecolaminas la produccin de la produccin de glucosa. glucosa por el hgado, mediada x y el tono de la musculatura lisa de la prstata y cuello de la vejiga, con ello la resistencia a la expulsin de orina en la BPH.

fenoxibenzamina No selectivos fentolamina

prazosina

Antagonistas de receptores adrenergicos

doxazosina
Selectivos por 1 alfuzosina, tamsulosina

indoramina

Selectivos por 2

yohimbina

CH3

Propiedades qumicas

OCH2CH NCH2CH2CL CH2

La configuracin molecular generadora del bloqueo es un ion carbono muy reactivo formado al segmentarse el anillo de 3 miembros. Este frmaco se conjuga de modo covalente con los , , el bloqueo es irreversible.

Propiedades farmacolgicas
Semivida: 24 hrs
Hipotensin postural, por vasodilatacin

Duracin del efecto: presencia del frmaco y de la tasa de sntesis de . (xq es irreversible)

Alteracin reacciones presoras de las catecolaminas exgenas

progresiva de la RVP

Efectos principales resultado del bloqueo de los recp en el musculo liso.

Inhibicin irreversible de las acciones de 5-HT, histamina y Ach.

Q (mayor liberacin de NA x antagonismo de 2)

Aplicaciones teraputicas
Tratamiento de los feocromocitomas.
Controla crisis hipertensivas y vuelve mnimos los efectos adversos de las catecolaminas: del vol plasmtico y lesin del miocardio Controla las manifestaciones de hiperreflexia autonmica en individuos con lesin de la medula espinal. Tratm de la BPH. Bloquea recp en el musc liso de la prstata y base de la vejiga, aplacando los sntomas obstructivos y nicturia. Glaucoma
Dosis inicial 10mg 2/dia, c/tercer da Dosis diaria 40-120mg. 2 o 3/dia

Toxicidad y efectos adversos

Hipotensin postural Taquicardia refleja y arritmias Congestin nasal Inhibicin reversible de la eyaculacin y aspermia posorgasmo (contraccin del musculo liso del conducto deferente y eyaculadores) Con actividad mutagena en animales de lab, sarcomas peritoneales y tumores pulmonares. Contraindicado: hipovolemicos, o con situaciones que fomentan vasodilatacin (vasodilatadores, alcohol, ejercicio)

CH3 N-CH2 OH NH

N CH2 NH

Fentolamina: competitivo, con afinidades semejantes por 1 y 2

Bloquea los recep de 5-HT y origina liberacin de histamina desde los mastocitos. Bloquea los conductos de K

Tolazolina: es semejante, solo que potente.

Estimula la secrecin de las glndulas salivales, lagrimales y sudorparas.

Ambos estimulan al musculo liso de las vas GI, e intensifican la secrecin de acido por el estomago.

Aplicaciones teraputicas
Hipertensin en pacientes con feocromocitoma (plazos cortos) Su administracin rpida IV produce hipotensin grave Alivia la pseudobstruccion del intestino en pacientes con feocromocitoma (inhibicin de catecolaminas en musculo liso de vas GI) Previene necrosis drmica despus de la extravasacin inadvertida de agonistas (fenilefrina). Para crisis hipertensivas ocasionadas por inutilidad de clonidina, o que sobrevienen a la ingestin de alimentos que contienen tiramina durante el uso de IMAO. Disfuncin sexual masculina.

Toxicidad y efectos adversos

Hipotensin

X estimulacin refleja: taquicardias, arritmias y fenmenos isqumicos (infarto al miocardio)

Estimulacin del tubo digestivo: dolor abdominal, nauseas y ulcera pptica.

Como tratm de disfuncin sexual, VO, IV e intrapeniana causa hipotensin prosttica, priapismo y reacciones fibroticas.

Contraindicados: pacientes con arteriopatia coronaria o antecedentes de ulcera pptica

 Prazosina: antag recep 1 potente y efectivo

Estos tienen + utilidad clnica La afinidad de este x los recep 1 y sus subtipos 1A, 1B, 1D es 100 veces + que por los 2. Tambin es un inhibidor potente de las fosfodiesterasas de nucleotidos ciclicos.

Propiedades farmacolgicas
PRAZOSINA

Sus principales efectos se deben al bloqueo que ejerce en los receptores 1 de las arteriolas y venas. Es un vasodilatador que no acelera la f.c.

RVP el retorno venoso al corazn precarga cardiaca, , no Q ni f.c. Efectos sobre lpidos sricos: LDL y triglicridos; HDL

Absorcion:

Biodisponibilidad:

Oral
Semivida plasmtica:

50-70%

Concentracin plasmtica:

1-3 hrs

2-3 hrs (sujetos con ICC)

Accin:
7-10 hrs (en hipertensos)

Dosis inicial 1mg antes de acostarse para aprovechar la posicin y reducir riesgo de sincope. Y aumentar hasta 20mg

Se fija fuertemente a las glicoprotenas 1 y solo el 5% esta libre. Efecto adverso: deprime la funcin barorrefleja en hipertensos.

TERAZOSINA:

- potente, alta especificidad para 1, no discrimina entra subtipos 1A, 1B, 1D.

Es + soluble en agua que la prazosina

Se toma 1/dia para HTA y BPH

Utilizado tambin para problemas de la zona baja de las vas urinarias en varones con BPH Se observa la induccin de apoptosis en las cel del musculo liso de la prstata; tamsulosina no la produce.

Biodisponibilidad:

+90%
Semivida plasmtica:

Accin:

12 hrs

+18 hrs

Dosis inicial: 1mg, va en asenso hasta los 10mg/dia para BPH

DOXAZOSINA

Muy selectivo de 1, no entre subtipos

Biodisponibilidad:

50-70%
Semivida plasmtica:

20 hrs
Excrecin:

Accin:

36 hrs

Heces
Dosis inicial 1mg para HTA y BPH

ALFUZOSINA

Muy selectivo de 1, = por subtipos

Semivida plasmtica:

3-5 hrs

Biodisponibilidad:

64%

Utilizado en el tratm de BPH

Dosis diaria: 10mg

TAMSULOSINA

Selectividad por subtipos 1A y 1D. Favoreciendo el bloqueo de recep 1A en prstata

Semivida plasmtica:

5-10 das

Eficaz en el tratm de BPH sin efectos en la PA

Dosis inicial: 0.4- 0.8mg

Efecto adverso: eyaculacin anormal

Efectos adversos
Hipotensin postural y Sincope (30-90min luego de dosis inicial) Cefalalgia Mareos (por hipotensin) Astenia

Aplicaciones teraputicas
Hipertensin general primaria Mejoran espectros lpidos Mejoran el metabolismo de insulina y glucosa En ICC con dilatacin de arterias y venas precarga y poscarga Q congestin pulmonar arritmias ventriculares, insuficiencia valvular (mitral o aortica), xq la poscarga

 Problemas de vas urinarias bajas, consecuencia de BPH. En ancianos: obstruccin uretral chorro de orina dbil polaquiuria y nicturia. Debido a: resistencia del flujo de orina al exterior. La prazosina esta resistencia. Extirpacin transureteral de prstata. Otros: finasterida y dutasterida para inhibir la conversin de testosterona a dihidrotestosterona que el vol de la prstata. Angina variante, causada x vasoespasmo coronario. La prazosina el vasoespasmo de los dedos en pacientes con enf. De Raynaud.

Otros antagonistas
INDORAMINA

Selectivo de 1

Tambin es antagonista competitivo de recep H1 y 5-HT. Usado para la HTA

PA con taquicardia mnima

Efectos adversos:

Sedacin Sequedad de boca Eyaculacin insuficiente

incidencia de crisis de la enf de Raynaud

Semivida plasmtica:

Excrecin:

Biodisponibilidad:

<5 hrs

Orina

<30%

YOHIMBINA

Selaectivo 2

Alcaloide de la indolalquilamina, de estructura similar a la reserpina Entra facilmente en el SNC donde: PA y f.c.; fomenta la actividad motora y produce temblores.

Antagonista de la clonidina recep 2 y 5-HT

Se utilizo para tratar la disfuncin sexual masculina, psicgena

NEUROLEPTICOS

Antagonista de receptores D2 de la dopamina y bloqueo de 2.

Cloropromazina y haloperidol producen el bloqueo de los recep.

Antagonistas de receptores adreenrgicos

No selectivos (1 generacin)

Con selectividad por 1 (2 generacin)

No selectivos (3 generacin)

Con selectividad por 2

propanolol

metoprolol

carvedilol

celiprolol

nadolol

atenolol

bucindolol

carteolol

pindolol

acebutolol

labetalol

bopindolol

timbolol

Historia

El primer agente selectivo fue el dicloroisoproterenol, era un agonista parcial, lo que impeda su aplicacin clnica segura.

Propanolol.

1950. James Black (et al) emprendieron un programa para crear otros frmacos de esta clase.

El pronetanol no fue suficiente.

Propiedades qumicas
La sustitucin del grupo isopropilo u otra fraccin voluminosa del nitrgeno amnico facilita la interaccin con los receptores . Se seala una tolerancia muy amplia, por la naturaleza aromtica de receptores no selectivos; sin embargo, es mas limitada la tolerancia estructural de los antagonistas selectivos de 1.
CH3 OH OCH2--CCH2NHCH CH3 H OH CH3 OCH2--CCH2NHCH CH3 H

CH3OCH2CH2

PRAZOSINA

METOPROLOL

Revisin general
El propanolol, competitivo, ha sido el prototipo. Es posible diferenciar mas receptores , por las sig propiedades:
Afinidad relativa por los 1 y 2 Actividad simpaticomimetica intrnseca Bloqueo de receptores Diferencias en la liposolubilidad Capacidad de inducir vasodilatacin Propiedades farmacocinticas

 El propanolol tiene = afinidad por 1 y 2, , es no selectivo. El metoprolol, atenolol, acebutolol y esmolol tienen afinidad mayor por los 1 que por los 2, son selectivos por 1 (no es absoluta). Se han encontrado antagonistas que tienen la propiedad del antagonismo inverso. El propanolol, acebutolol y carvedilol tienen actividad estabilizante de membrana o anestsica local, similar a la lidocaina. Muchos antagonistas no bloquean los , pero el labetalol, carvelidol y bucindolol si bloquean 1 y . Otros tienen acciones vasodilatadoras.

Propiedades farmacolgicas
FARMACO ACTIVIDAD ESTABILIZANTE DE MEMBRANA LIPOSOLUBILIDAD % ABSORCION BIODISPONIBILIDAD SEMIVIDA (hrs) % DE UNION A PROTEINAS PRIMERA GENERACION. BLOQUEADORES NO SELECTIVOS Nadolol Penbutolol Pindolol Propanolol Timolol Acebutolol Atenolol Bisoprolol Esmolol Metoprolol 0 0 + ++ 0 + 0 0 0 + Pequea Grande Pequea Grande Moderada Pequea Pequea Pequea Pequea Moderada 100 40-50 30 100 >95 <90 90 90 90 90 30-50 100 100 30 75 20-60 50-60 80 20-24 5 3-4 3-5 4 3-4 6-7 9-12 .15 3-7 30 80-100 40 90 <100 26 6-16 30 55 12

SEGUNDA GENERACIN. SELECTIVOS PARA 1

TERCERA GENERACIN. BLOQUEADORES NO SELECTIVOS, CON ACCIONES ADICIONALES Carteolol Carvelidol Labetalol Betaxolol Celiprolol 0 ++ + + 0 Pequea Moderada Pequea Moderada Pequea 85 90 90 90 74 85 35 33 80 30-70 6 7-10 3-4 15 5 23-30 98 50 50 4-5

TERCERA GENERACIN. BLOQUEADORES SELECTIVOS 1, CON ACCIONES ADICIONALES

Aparato cardiovascular
Las catecolaminas tienen acciones inotrpicas y cronotrpicas -. Cuando se activa el SNS (estrs o ejercicio), los antagonistas atenan el de la f.c. esperado. La administracin de propanolol a corto plazo Q; la RVP para conservar la PA. Con la administracin a largo plazo de antagonistas, la RVP vuelve a valores iniciales o en hipertensos.

 Con antagonistas que tambin son agonistas 1 (labetalol, carvedilol y bucindolol) el Q se conserva pero hay de RVP. Ejercen efectos en el ritmo cardiaco. A diferencia de los 1 y 2, los 3 estn vinculados con G1, y su estimulacin inhibe la contraccin y relajacin del miocardio. Se cree que los antagonistas 3 la frecuencia sinusal, la vel de despolarizacin marcapasos ectopicos lentifican la conduccin de las aurculas y el nodo A-V, y prolongan el periodo refractario del nodo A-V.

El en el ejercicio o estrs el flujo sanguneo coronario se

isquemia miocardica

la f.c., contractilidad, y press sistlica

el estrechamiento fijo de los vasos atena el esperado del flujo

las catecolaminas la demanda miocardica de O2

en pacientes con arteropata coronaria

Los antagonistas los efectos de las catecolaminas en los aspectos determinantes del consumo miocardico de O2. el efecto consiste en la mejora de la relacin entre la provisin y la demanda cardiaca de O2.

Actividad como antihipetensores

En pacientes con PA normal, no producen hipotension. Pero en pacientes hipertensos si la PA. Los antagonistas bloquean la liberacion de renina desde el aparto yuxtaglomerular. Algunos antagonistas originan vasodilatacion periferica y se han palnteado 6 de sus propiedades que contribuyen a tal efecto:
Produccion de NO Activacion de 2 Bloqueo de 1 Bloqueo de la penetracion del Ca Abertura de conductos de K Actividad antioxidante
Intesnsifican la hipotennsion, incremento del flujo sanguineo y disminuyen la poscarga

Nebivolol activa los 3 endoteliales, produccion de NO y origina vasodilatacion de vasos coronarios y con ello disminuye la precarga.

 Estos antagonistas pueden acompaarse de una menor incidencia de broncoespasmo, trastornos en el metabolismo de lpidos, disminucin del flujo sanguneo regional, mayor resistencia vascular y sntomas de abstinencia. Esto es beneficioso ppmt en individuos con resistencia a la insulina y DM e HTA. El propanolol y otros antagonistas no selectivos inhiben la vasodilatacin causada por el isoproterenol y aumentan la reaccin presora de la A; esto es importante para pacientes con feocromocitoma.

Aparato respiratorio
El propanolol bloquea los 2 del musculo liso bronquial, en pacientes asmaticos o con EPOC este bloqueo produce una vasoconstriccion que puede poner en riesgo la vida. Aunque los antagonistas 1 o los que tienen actividad simpaticomimetica tienden a incrementar, menos que el propanolol, la resistencia en vias respiratorias en pacientes asmaticos. El celiprolol (selectivo de 1 y parcial en 2) es promisorio.

Efectos metablicos
Modifican el metabolismo de carbohidratos y lpidos. Las catecolaminas promueven la glucogenolisis y movilizan a la glucosa en caso de hipoglucemia. Los bloqueadores retardan la recuperacin de hipoglucemia en la DM1. Xq, bloquean la glucogenolisis. Interfieren en los efectos contrarreguladores de las catecolaminas secretadas en la hipoglucemia, al disminuir la percepcin de sntomas como temblor, taquicardia, nerviosismo. la sensibilidad a la insulina, en individuos resistentes. la concentracin plasmtica del K.