INTEGRAREA METABOLISMULUI ENERGETIC

Metabolismul energetic cuprinde toate transformrile pe care le sufer moleculele cu rol de combustibil metabolic (care pot degaja, prin degradare, energie liber ce este conservat sub form de ATP). Moleculele-combustibil (altfel spus, substratele energogene) sunt: glucoza, acizii grai, corpii cetonici i aminoacizii. Sursele de combustibili metabolici sunt: 1. Aportul exogen de nutrieni. Cele trei categorii de nutrieni din diet asigur necesarul energetic zilnic al organismului n proporii variabile: glucidele 40-60%, lipidele 30-40%, proteinele 10-15%, n cazul unei diete echilibrate. 2. Sinteza endogen a moleculelor-combustibil. Organismul poate sintetiza cele trei categorii de combustibili care provin i din diet ( glucoz, acizi grai neeseniali, aminoacizi neeseniali); n plus, se pot sintetiza endogen corpii cetonici. Orice substrat energogen din diet care depete necesitile energetice imediate ale organismului este stocat. Rezervele de combustibili metabolici sunt de trei tipuri: glicogenul stocat n ficat i muchi, trigliceridele stocate n esutul adipos i proteinele tisulare (din muchiul scheletic, n special; de menionat c, n condiii fiziologice, proteinele tisulare nu sunt degradate ca surs de energie, ntruct ele ndeplinesc roluri specifice eseniale). n perioadele de absen a aportului exogen, combustibilii sunt extrai din aceste depozite i oxidai pentru a furniza energie. Cantitile pe care le nsumeaz aceste resurse energetice n corpul uman (la un adult de 70 kg, la finalul perioadei de post nocturn) i coninutul lor caloric sunt redate n tabelul de mai jos: (#3) Tipul de combustibil Triacilgliceroli (esut adipos) Proteine (muchi scheletic) Glicogen (muchi i ficat) Combustibili circulani Masa (kg) 15 6 0,230 0,023 Echivalentul caloric (kcal) 140 000 24 000 900 100

Degradarea combustibililor metabolici n scop energogen: Cile de degradare oxidativ ale glucozei, acizilor grai, corpilor cetonici i ale unor aminoacizi converg spre un produs comun: acetil-CoA. Aceasta este apoi degradat total n ciclul Krebs la CO2. Electronii ndeprtai n reaciile de dehidrogenare sunt colectai n moleculele coenzimelor reduse (NADH i FADH 2) i apoi transferai la oxigen prin intermediul componentelor lanului respirator. Energia degajat n cursul acestui transfer este utilizat pentru a sintetiza ATP din ADP i Pi (fosforilarea oxidativ). (#4) Dintre cele patru tipuri de substrate energogene, acizii grai, corpii cetonici i aminoacizii pot fi degradai pentru a genera ATP numai n condiii aerobe i n celule cu mitocondrii, ntruct degradarea lor presupune implicarea ciclului Krebs i a lanului respirator. Cea mai mare parte a ATP-ului rezultat din degradarea lor este produs prin fosforilare oxidativ. Glucoza are o calitate particular n calitate de combustibil metabolic, care o distinge de celelalte substrate energogene: poate genera ATP i n condiii anaerobe sau n celule fr mitocondrii (cum sunt eritrocitele), prin fosforilare la nivel de substrat. (#5) De asemenea, rolul special al glucozei este legat de faptul c unele esuturi (creier, eritrocite, muchi scheletic n activitate susinut) depind de glucoz pentru ntregul lor necesar energetic sau pentru o parte important a acestuia. Ca urmare, acestea sunt considerate esuturi gluco-dependente i necesit o aprovizionare continu cu glucoz. 1

 Combustibilii metabolici sunt interconvertibili parial: - Glucoza poate fi transformat n acizi grai n ficat i esutul adipos, n procesul lipogenezei; - Aminoacizii pot da natere la glucoz, n ficat, n procesul gluconeogenezei (aminoacizi glucogenici); unii aminoacizi pot da natere la corpi cetonici (aminoacizi cetogenici); - Pe de alt parte, acizii grai cu numr par de atomi de C i corpii cetonici nu pot fi utilizai pentru sinteza de glucoz. (#6)

CONTROLUL HORMONAL AL METABOLISMULUI ENERGETIC

Adaptarea cilor metabolice la necesitile particulare ale esuturilor n diverse circumstane, precum i comunicarea dintre esuturi la nivel metabolic se afl sub control hormonal. Rolul principal l dein cei doi hormoni pancreatici, insulina i glucagonul, care realizeaz adaptarea metabolic de baz a organismului: insulina este principalul hormon anabolic, promoveaz utilizarea glucozei i stocarea combustibililor, n timp ce glucagonul este principalul hormon utilizat pentru mobilizarea combustibililor. La acetia se adaug adrenalina i cortizolul, care mediaz rspunsul organismului la stresul pe termen scurt, respectiv pe termen lung. 1. INSULINA Insulina este secretat de celulele ale insulelor Langerhans din pancreas, ca rspuns la creterea glicemiei dup un prnz glucidic. Efectele metabolice ale insulinei se realizeaz prin aciune asupra unor enzime cheie din cile metabolice, n dou moduri: - modificarea covalent a activitii enzimatice: prin activarea protein fosfatazei-1, insulina promoveaz formele defosforilate ale enzimelor supuse reglrii covalente; - inducia sau represia unor enzime , avnd ca efect creterea sau scderea cantitii de enzime din celul. Efectele metabolice ale insulinei se exercit, n special, la nivelul a trei esuturi int: ficat, esut adipos i esut muscular. A. Efecte asupra metabolismului glucidic 1. Stimuleaz captarea glucozei n muchi i esutul adipos: crete numrul de transportori pentru glucoz n membran (GLUT-4). 2. Promoveaz indirect captarea glucozei n ficat: determin inducia glucokinazei; ca urmare a fosforilrii glucozei, se menine o concentraie sczut de glucoz liber n hepatocit, ceea ce antreneaz influxul de glucoz din snge n sensul gradientului de concentraie. 3a. Stimuleaz depozitarea glucozei sub form de glicogen n ficat i muchi: activeaz glicogen sintaza (prin promovarea defosforilrii sale). 3b. Inhib degradarea glicogenului: promoveaz forma defosforilat (inactiv) a glicogen fosforilazei. 4a. Stimuleaz degradarea glucozei prin glicoliz n ficat: crete cantitatea de fructoz-2,6-difosfat, care activeaz alosteric fosfofructokinaza-1. 4b. Inhib gluconeogeneza hepatic: fructozo-2,6-difosfatul este un inhibitor alosteric al fructozo-1,6-difosfatazei; 2

 determin represia fosfoenolpiruvat carboxikinazei. 5. Stimuleaz degradarea glucozei pe calea pentoz-fosfailor: determin inducia glucozo-6-fosfat dehidrogenazei. B. Efecte asupra metabolismului lipidic 1a. Stimuleaz sinteza de acizi grai din acetil-CoA rezultat din metabolizarea glucozei (n ficat i esutul adipos): prin activarea metabolismului glucozei, crete disponibilitatea de acetil-CoA pentru sinteza de acizi grai; activeaz acetil-CoA carboxilaza (prin promovarea defosforilrii sale). 1b. Inhib degradarea acizilor grai: determin creterea cantitii de malonil-CoA (ca urmare a activrii acetil-CoA carboxilazei) aceasta inhib carnitin acil transferaza-I. 2a. Stimuleaz sinteza de trigliceride n esutul adipos: crete cantitatea de lipoprotein lipaz pe suprafaa luminal a capilarelor, care degradeaz trigliceridele din chilomicroni i VLDL, furniznd astfel acizi grai adipocitului; prin stimularea captrii i metabolismului glucozei, insulina contribuie la generarea de glicerol-fosfat pentru esterificarea acizilor grai. 2b. Inhib degradarea trigliceridelor n esutul adipos (lipoliza): inactiveaz lipaza hormon-sensibil (prin promovarea defosforilrii sale). n concluzie, efectul net al insulinei este de a stimula metabolizarea glucozei i de a favoriza transformarea excesului de glucoz din snge n dou forme de stocare: glicogen (n ficat i muchi) i trigliceride (n esutul adipos). 2. GLUCAGONUL Glucagonul este secretat de celulele ale insulelor Langerhans din pancreas, ca rspuns la scderea glicemiei care se instaleaz la cteva ore dup un prnz glucidic, n urma degradrii i depozitrii glucozei n diverse esuturi. Efectele metabolice ale glucagonului se realizeaz prin aciune asupra unor enzime cheie din cile metabolice, n dou moduri: - reglarea covalent a activitii enzimatice: glucagonul determin activarea protein kinazei AMPc-dependente (protein kinaza A), promovnd astfel formele fosforilate ale enzimelor; - inducia sintezei unor enzime, ducnd la creterea cantitii lor n celul. Efectele metabolice ale glucagonului se realizeaz asupra a dou esuturi int: ficat i esut adipos i sunt opuse celor ale insulinei. A. Efecte asupra metabolismului glucidic 1a. Stimuleaz degradarea glicogenului hepatic: activeaz glicogen fosforilaza (prin promovarea formei sale fosforilate). 1b. Inhib sinteza glicogenului n ficat: determin fosforilarea glicogen sintazei, ducnd la inactivarea sa. 2a. Stimuleaz producia de glucoz prin gluconeogenez:

 scade concentraia de fructozo-2,6-difosfat, ceea ce duce la activarea fructozo-1,6difosfatazei; determin inducia enzimelor cheie, n special fosfoenolpiruvat carboxikinaza. 2b. Inhib degradarea glucozei prin glicoliz (n ficat): scznd concentraia fructozo-2,6-difosfatului, determin inactivarea fosfofructokinazei-1; inhib piruvat kinaza (prin promovarea fosforilrii sale). B. Efecte asupra metabolismului lipidic 1. Stimuleaz lipoliza (n esutul adipos): activeaz lipaza hormon-sensibil (prin promovarea fosforilrii sale). 2a. Stimuleaz (indirect) degradarea acizilor grai: determin scderea cantitii de malonil-CoA (ca urmare a inactivrii acetil-CoA carboxilazei prin fosforilare) nu mai este inhibat carnitin acil transferaza-I. 2b. Inhib sinteza acizilor grai: inactiveaz acetil-CoA carboxilaza (prin fosforilare). 3. Promoveaz (indirect) cetogeneza: prin aciunile anterioare duce la creterea cantitii de acetil-CoA n ficat. n concluzie, efectul net al glucagonului este de a stimula producerea i eliberarea glucozei de ctre ficat (pentru a menine nivelul glicemiei atunci cnd lipsete aportul exogen) i de a mobiliza acizii grai din esutul adipos, pentru a fi utilizai n locul glucozei ca surs de energie de ctre esuturile non-gluco-dependente. 3. ADRENALINA Adrenalina este eliberat din glandele medulosuprarenale n condiiile unei situaii de stres i n cursul exerciiului muscular. Acest hormon are o serie de efecte fiziologice i metabolice, prin care pregtete organismul s fac fa situaiei respective (rspunsul de lupt sau fug). Efectele fiziologice constau n: creterea frecvenei cardiace i a forei contractile a miocardului, vasodilataie n esuturile importante pentru rspunsul la stres (creier, muchi scheletic, miocard, ficat, n felul acesta fiind promovat fluxul de oxigen i combustibili spre aceste esuturi) i vasoconstricie n teritoriile care nu sunt implicate n acest rspuns (tract gastro-intestinal, piele), bronhodilataie (pentru a facilita captarea oxigenului). Efectele metabolice ale adrenalinei se realizeaz n special asupra muchiului, esutului adipos i ficatului, n urma cuplrii cu un receptor membranar adrenergic. Exist patru tipuri de receptori adrenergici: 1, 2, 1, 2. - Calea de semnalizare prin intermediul receptorilor duce la activarea protein kinazei A, n felul acesta fiind promovate formele fosforilate ale unor enzime supuse reglrii covalente; - calea de semnalizare prin intermediul receptorilor 1 duce la creterea concentraiei 2+ Ca citosolic (sub aciunea inozitol trifosfatului), care se cupleaz cu calmodulina i determin activarea unor enzime (ex. fosforilaz kinaza). Efectele metabolice ale adrenalinei sunt similare celor ale glucagonului: Stimuleaz degradarea glicogenului n ficat i muchi, prin activarea glicogen fosforilazei (prin fosforilare - rec. 2, precum i prin activarea fosforilaz kinazei prin Ca2+ - rec. 1), glucoza rezultat fiind utilizat ca surs de energie de ctre esuturile implicate activ n rspunsul la stres (n special creier i muchiul scheletic). 4

Inhib sinteza de glicogen, prin inactivarea glicogen sintazei (prin fosforilare). Stimuleaz gluconeogeneza (rec. 2, prin aceleai mecanisme ca i glucagonul). Stimuleaz mobilizarea grsimilor din esutul adipos prin activarea lipolizei (rec. 1 promovarea formei fosforilate a lipazei hormon-sensibile); n felul acesta crete disponibilitatea de acizi grai ca surs de energie pentru unele esuturi. Stimuleaz secreia de glucagon i inhib secreia de insulin, potennd astfel efectele sale metabolice.

Efectele nete ale adrenalinei constau n creterea disponibilitii de glucoz i acizi grai n calitate de combustibili, prin stimularea mobilizrii lor din depozite i prin sinteza endogen (n cazul glucozei). 4. CORTIZOLUL Cortizolul este un hormon glucocorticoid sintetizat n glandele corticosuprarenale. Prin aciunile sale, acest hormon contribuie la adaptarea metabolic a organismului n unele situaii de stres, printre care hipoglicemia i inaniia, durerea, teama, etc. Efectele metabolice ale cortizolului au ca scop disponibilizarea combustibililor necesari organismului pentru a face fa situaiei de stres. Aciunea sa este relativ lent i se exercit prin modificarea cantit ii unor enzime cheie din cile metabolice, prin procesele de inducie i represie enzimatic. Efectele metabolice ale cortizolului sunt: Stimuleaz degradarea proteinelor musculare i exportul aminoacizilor spre ficat, unde acetia vor servi ca precursori pentru gluconeogenez. n ficat, cortizolul promoveaz gluconeogeneza prin stimularea sintezei enzimelor cheie, n special fosfoenolpiruvat carboxikinaza; glucoza astfel produs este stocat sub form de glicogen sau este exportat imediat spre esuturile care o necesit ca surs de energie. n esutul adipos de la nivelul membrelor, cortizolul stimuleaz degradarea trigliceridelor de depozit; acizii grai eliberai astfel sunt exportai pentru a servi ca surs de energie pentru alte esuturi, iar glicerolul va fi folosit pentru gluconeogenez n ficat. Efectul net al acestor modificri metabolice este de a crete glicemia (readucnd-o i meninnd-o la nivelul su normal) i de a crete depozitele de glicogen, disponibile pentru a susine rspunsul la stres.

CICLUL NUTRIIE POST

Necesarul de substrate energogene al organismului ca ntreg este relativ constant pe parcursul zilei. Efortul muscular determin o cretere tranzitorie a acestui necesar; de asemenea, exist variaii ntre diversele organe n privina necesitilor energetice. Pe de alt parte, aportul de nutrieni prin diet este discontinuu, n general sub forma a trei prnzuri pe zi. Ca urmare, perioada de timp din cursul a 24 de ore poate fi mprit n dou tipuri de intervale, n funcie de aportul alimentar: perioada postprandial cuprinde intervalul de dou pn la patru ore dup ingestia unui prnz; mai este cunoscut ca perioada absorbtiv, sau starea de nutriie sau hrnire; perioada interprandial se ntinde de la finalul unei perioade postprandiale pn la prnzul urmtor; mai este cunoscut ca perioada postabsorbtiv sau starea de repaus alimentar sau post. 5

 La acestea se pot aduga perioada de post prelungit (cu durat mai mare dect perioada de post nocturn - ncepe la 12-16 ore dup ultimul prnz) i starea de inaniie (post cu durata mai mare de 3-5 zile). Alternana continu dintre cele dou (eventual trei) tipuri de perioade impune intrarea n aciune a unor adaptri metabolice care permit satisfacerea necesitilor metabolice continui ale organismului, dar variabile ntre organe, n condiiile unui aport discontinuu de nutrieni. n felul acesta se realizeaz homeostazia metabolic, ce presupune realizarea unui echilibru ntre: (a) aportul de glucide, lipide, proteine prin diet, (b) stocarea combustibilililor atunci cnd sunt prezeni n exces fa de necesitile imediate i (c) mobilizarea rezervelor i sinteza endogen a combustibililor atunci cnd lipsete aportul exogen. n metabolismul combustibililor biologici particip, n principal, patru organe: ficatul, esutul adipos, muchiul i creierul. Fiecare din aceste esuturi este dotat cu un echipament enzimatic specific, care face posibil implicarea sa n utilizarea, stocarea sau generarea anumitor combustibili metabolici. Cele patru organe nu funcioneaz izolat, ci se afl ntr-o interdependen metabolic; aceasta se exprim prin faptul c un esut poate furniza substrate altuia, sau poate prelucra compui produi de un alt esut. Integrarea metabolismului energetic poate fi considerat la dou niveluri: 1. La nivel celular au semnificaie: fluxul unor metabolii cheie ntre diferite ci metabolice (glucoz-6-P, piruvat, oxalacetat, acetil-CoA) - acetia se gsesc la nivelul unor rscruci metabolice; unul din mecanismele care asigur integrarea metabolismului la nivel celular const n controlul direciei pe care o iau aceti intermediari n diverse circumstane specifice; (#13-14) interrelaiile dintre diverse ci metabolice - exprimate prin faptul c intermediarii formai ntr-o cale metabolic ce este activ la un moment dat au un efect favorabil sau defavorabil asupra unei alte ci. 2. Interdependena diferitelor organe i esuturi n meninerea unei stri metabolice adecvate pentru organism ca ntreg; aceast interdependen se exprim prin faptul c: unele esuturi furnizeaz combustibili metabolici altora, n vederea degradrii energogene sau a depozitrii; unele esuturi furnizeaz altora substrate (materia prim) pentru sinteza de moleculecombustibil. Aspectul central al adaptrilor metabolice n cursul ciclului nutriie-post l constituie asigurarea aprovizionrii constante cu glucoz a esuturilor gluco -dependente (n special creierul). Pentru aceasta, a) n perioada postprandial (aport exogen de glucoz) are loc: - stocarea glucozei (sub form de glicogen n ficat i trigliceride n esutul adipos); b) n starea de post (caren de glucoz) au loc: - mobilizarea glucozei din depozite (glicogenoliz) - producerea de novo a glucozei (gluconeogenez) - mobilizarea de combustibili alternativi (acizi grai eliberai prin lipoliza n esutul adipos), utilizabili de ctre esuturile non-gluco-dependente, n felul acesta glucoza fiind economisit pentru creier. I. PERIOADA POSTPRANDIAL (absorbtiv)

n aceast perioad are loc absorbia produilor de digestie a nutrienilor, astfel nct exist o aprovizionare cu combustibili metabolici din abunden. Trsturile generale care caracterizeaz acest interval de timp sunt: Are loc creterea tranzitorie a concentraiei plasmatice a produilor digestiei i absorbiei: glucoza, trigliceridele, aminoacizii. ntruct glucoza exist din abunden, ea reprezint sursa principal de energie pentru majoritatea esuturilor. Ca rspuns la creterea glicemiei, pancreasul endocrin i sporete secreia de insulin i scade eliberarea de glucagon. Insulina poart mesajul c glucoza alimentar este disponibil din abunden i poate fi utilizat sau stocat. Raportul insulin/glucagon crescut are ca efect creterea sintezei de glicogen, trigliceride i proteine, astfel nct perioada postprandial este considerat faza anabolic a ciclului nutriie - post. n continuare vor fi prezentate particularitile metabolismului energetic i modificrile metabolice care au loc, n perioada postprandial, n cele patru organe care dein roluri importante n adaptarea metabolic a organismului n cursul ciclului nutriie - post. A. FICATUL Ficatul ocup o poziie cheie n cadrul adaptrilor metabolice care nsoesc alternana strilor de nutriie - post. Acest organ joac un rol central n reglarea nivelului plasmatic al glucozei i altor combustibili metabolici, asigurnd aprovizionarea esuturilor extrahepatice cu cantiti adecvate de combustibili i, n general, de nutrieni. O mare parte din nutrienii ingerai ajung mai nti la ficat pe calea venei porte: glucoza i aminoacizii, precum i acizii grai cu lan scurt i mediu. Aici, aceti compui sunt metabolizai, stocai sau dirijai pe cale sanguin spre alte esuturi. Rolul esenial al ficatului n asigurarea homeostaziei metabolice este susinut de faptul c acest organ are o mare flexibilitate metabolic, explicat prin capacitatea de adaptare a activitii/cantitii enzimelor cheie din cile metabolice la necesitile variabile din fiecare moment, sub aciunea stimulilor hormonali i metabolici. 1. Metabolismul glucidic (#19) n perioada postprandial, disponibilitatea crescut de glucoz i raportul insulin/glucagon crescut au urmtoarele efecte asupra cilor metabolice glucidice n ficat: Glucoza este captat n hepatocit cu ajutorul transportorului GLUT-2: acesta este foarte eficient, astfel nct concentraia glucozei n hepatocit este egal cu cea plasmatic. n perioada postprandial, ficatul reine n jur de 60% din glucoza sosit prin vena port; restul glucozei depete ficatul i este dirijat spre esuturile extrahepatice. Dup captare n hepatocit, glucoza este fosforilat sub aciunea glucokinazei, enzim supus induciei de ctre insulin. Enzima are un K m mare pentru glucoz (ceea ce traduce o afinitate redus); concentraia intracelular crescut a glucozei n perioada postprandial permite glucokinazei s fosforileze eficient glucoza. Glucozo-6-fosfatul este un punct de rscruce n cadrul metabolismului glucidic n ficat, putnd urma mai multe ci metabolice: O parte din glucozo-6-fosfat este degradat prin glicoliz la piruvat, urmat de decarboxilare oxidativ la acetil-CoA, care este oxidat n ciclul Krebs n scopul generrii de ATP. Postprandial, cnd glucoza exist din abunden, ficatul i satisface necesitile energetice pe seama glucozei. Glicoliza este stimulat ca urmare a faptului c

fosfofructokinaza-1 este activat de fructoz-2,6-difosfat (concentraia acestuia fiind crescut de ctre insulin). (#20) Glucozo-6 fosfatul este metabolizat parial (n proporie de 5-10%) pe calea pentozfosfailor. Acest proces genereaz NADPH, surs de echivaleni reductori pentru sinteza acizilor grai. Calea este activat ca urmare a induciei glucozo-6-P dehidrogenazei de ctre insulin. Sinteza de glicogen este activat: glucoza aflat n exces fa de necesitile energetice tisulare este depozitat sub form de glicogen. Insulina determin activarea glicogen sintazei prin defosforilare. (#20) 2. Metabolismul lipidic n perioada postprandial, n condiiile raportului insulin/glucagon crescut, metabolismul lipidic n ficat se caracterizeaz prin urmtoarele aspecte: Creterea sintezei de acizi grai: acest proces este favorizat de disponibilitatea crescut de acetil-CoA i NADPH rezultate din metabolizarea glucozei. Acetil-CoA carboxilaza este activat prin defosforilare promovat de ctre insulin, precum i alosteric de ctre citrat (citratul se formeaz din acetil-CoA i oxalacetat, ambele derivnd din piruvatul rezultat din glicoliz; astfel, n condiiile abundenei de glucide, concentraia citratului crete). (#21) Creterea concentraiei malonil-CoA va determina inhibiia carnitin acil transferazei-I, deci a degradrii acizilor grai. (#22) Creterea sintezei de trigliceride: are loc datorit disponibilitii crescute de acizi grai. Pe lng acizii grai sintetizai local din glucoz, ficatul primete acizi grai provenii din aportul alimentar; acetia ajung la ficat sub form de trigliceride n componen a chilomicronilor remaneni. Glicerol fosfatul este obinut din intermediarul glicolitic dihidroxiaceton fosfat sau prin fosforilarea glicerolului (provenit din esutul adipos) sub aciunea glicerol kinazei. Trigliceridele sunt ncorporate n lipoproteine VLDL i secretate n snge, fiind trimise esuturilor extrahepatice, n special muchi i esut adipos. (#23) n concluzie, dup prnzurile glucidice, ficatul are urmtoarele roluri principale: - contribuie n mod major la revenirea glicemiei la valoarea bazal: postprandial, ficatul este un consumator de glucoz - capteaz glucoza plasmatic i o degradeaz sau o depoziteaz sub form de glicogen; - formeaz depozite de glicogen, utilizabile ulterior, n perioada interprandial; - transform excesul de glucoz n acizi grai, pe care i export spre unele esuturi extrahepatice (sub form de trigliceride n VLDL) n vederea utilizrii energogene (n muchi) sau a depozitrii (n esutul adipos). Proces metabolic activat n ficat postprandial Metabolismul glucidic Glicoliza Sinteza de glicogen Calea pentoz-fosfailor Metabolismul lipidic Sinteza acizilor grai Sinteza de trigliceride Enzima reglatorie Fosfofructokinaza-1 Glicogen sintaza Glucozo-6-P dehidrogenaza Acetil-CoA carboxilaza Mecanism de activare Fructoz-2,6-P2 (insulina) Forma defosfo (insulina) Inducie (insulina) Citrat ( glucoz) Forma defosfo (insulina) Disponibilitate crescut de acizi grai

B. ESUTUL ADIPOS Acest esut este specializat pentru stocarea acizilor grai sub form de trigliceride i pentru furnizarea de acizi grai, ca surs de energie, altor esuturi. Trigliceridele depozitate n esutul adipos reprezint un rezervor imens de combustibil metabolic. Adipocitele sunt foarte active metabolic i rspund rapid la semnale hormonale n interrelaie cu celelalte organe implicate n asigurarea homeostaziei metabolismului energetic. 1. Metabolismul glucidic (#24) n perioada postprandial, n esutul adipos sunt active urmtoarele procese: Captarea glucozei plasmatice: se realizeaz cu ajutorul transportorilor GLUT-4, al cror numr n membrana plasmatic este crescut de ctre insulin. Glicoliza: n esutul adipos, degradarea glucozei are ca scop principal furnizarea de acetil-CoA pentru sinteza de acizi grai (acetil-CoA rezult din oxidarea piruvatului produs n glicoliz) i furnizarea de glicerol-fosfat pentru sinteza de trigliceride (glicerol-fosfatul este obinut prin reducerea intermediarului glicolitic dihidroxiaceton fosfat). O parte din glucoz este metabolizat pe calea pentoz-fosfailor; rolul acestui proces n esutul adipos este furnizarea de NADPH necesar pentru sinteza acizilor grai. 2. Metabolismul lipidic Postprandial, n esutul adipos este activat sinteza de acizi grai; aceasta are loc pornind de la acetil-CoA rezultat din degradarea glucozei. Insulina determin activarea acetil-CoA carboxilazei prin promovarea defosforilrii sale. Totui, sinteza de novo a acizilor grai n esutul adipos nu este o cale major. Sursa principal de acizi grai pentru esutul adipos o reprezint trigliceridele din componena chilomicronilor (provenii din intestinul subire) i a VLDL (provenite din ficat). Sub aciunea lipoprotein lipazei, trigliceridele sunt hidrolizate iar acizi grai sunt captai n adipocit. Insulina determin creterea cantitii de lipoprotein lipaz n capilarele din esutul adipos. Acizii grai sunt ncorporai n trigliceride i depozitai sub aceast form. Glicerolfosfatul necesar pentru sinteza de trigliceride este obinut din glucoz (intermediarul glicolitic dihidroxiaceton fosfat), ntruct esutul adipos este lipsit de glicerol kinaz. Ca urmare, celulele adipoase depind de aportul de glucoz pentru a putea ncorpora acizii grai n trigliceride. (#25) n concluzie, dup un prnz bogat n glucide, esutul adipos depoziteaz excesul de glucoz din alimentaie sub form de trigliceride. 3. MUCHIUL SCHELETIC Acest esut are un metabolism specializat pentru generarea de ATP, ca surs de energie pentru contracia muscular. Este capabil s rspund la modificri substaniale ale necesarului de ATP, legate de tipul exerciiului muscular: efort de intensitate maxim pentru un timp scurt, sau efort de intensitate moderat dar prelungit. n repaus, muchiul realizeaz 30% din consumul de oxigen al organismului, acest consum putnd crete pn la 90% n muchiul care efectueaz o activitate intens. Metabolismul muscular, spre deosebire de cel al altor esuturi, depinde doar ntr-o anumit msur de ciclul nutriie-post, fiind influenat ntr-o msur semnificativ de gradul efortului fizic.

Sursele de energie utilizate de ctre muchi depind de nivelul activitii musculare: (#27) Muchiul n repaus sau n activitate moderat: are un metabolism aerob i utilizeaz glucoz (pe care o degradeaz total la CO2 i H2O), acizi grai (provenii din esutul adipos sau din lipoproteinele plasmatice - chilomicroni i VLDL) i corpi cetonici (provenii din ficat, n perioadele de post prelugit). Muchiul n activitate intens: necesarul substanial de ATP nu poate fi asigurat numai prin fosforilare oxidativ (deoarece aportul de oxigen pe cale sanguin devine insuficient). n aceste condiii are loc metabolizarea glucozei prin glicoliz anaerob la lactat, care suplimenteaz cantitatea de ATP produs aerob prin degradarea altor combustibili. Glucoza provine din degradarea glicogenului muscular, iar dup ce acesta se epuizeaz, muchiul capteaz glucoz din snge. O alt surs de energie pentru muchiul aflat n activitate este fosfocreatina; aceasta poate genera rapid ATP din ADP n reacia catalizat de creatin kinaz: Creatin ~ fosfat + ADP creatin + ATP 1. Metabolismul glucidic (#26) Dup un prnz glucidic, cnd nivelul glucozei plasmatice crete, muchiul capteaz glucoz prin transportori GLUT-4, dependeni de insulin. Glucoza captat este fosforilat la glucoz-6-fosfat sub aciunea hexokinazei. O parte din glucoz este degradat pe calea glicolizei, pentru satisfacerea necesitilor energetice ale muchiului. Creterea disponibilitii de glucoz i creterea raportului insulin/glucagon favorizeaz sinteza de glicogen. Acest proces este activ n perioadele de repaus muscular, n special dac depozitele de glicogen musculare au fost epuizate ca urmare a unui efort fizic anterior. 2. Metabolismul lipidic Prin aciunea lipoprotein lipazei are loc eliberarea de acizi grai din trigliceridele coninute n chilomicroni i VLDL; acetia sunt captai n celulele musculare i degradai oxidativ, funiznd o parte din ATP-ul necesar muchiului. 4. CREIERUL Acest esut se distinge prin consumul substanial de ATP, care este utilizat ntr-un ritm relativ constant. n cadrul interrelaiilor metabolice dintre organe, se acord o prioritate special necesitilor energetice ale creierului, avnd n vedere faptul c acest esut are rolul crucial de coordonare a tuturor funciilor organismului. Ca urmare a necesitilor mari de ATP, esutul cerebral se caracterizeaz printr-un metabolism respirator foarte activ. Dei reprezint numai 2% din masa corporal, creierul realizeaz 20% din consumul total de oxigen al organismului n starea de repaus. 1. Metabolismul glucidic (#28) n perioada postprandial, creierul capteaz glucoza din snge prin transportori GLUT-1 (localizai n celulele endoteliale ale capilarelor cerebrale) i GLUT-3 (localizai n membrana neuronal), independeni de insulin. Glucoza este metabolizat exclusiv pentru generarea de energie, prin glicoliz la piruvat, urmat de degradarea acestuia la acetil-CoA, care este oxidat apoi n ciclul Krebs. Creierul este un mare consumator de glucoz:

10

aproximativ 120 g pe zi, ceea ce reprezint 50-60% din consumul de glucoz al organismului n starea de repaus. 2. Metabolismul lipidic Creierul nu realizeaz depozite de trigliceride i, deoarece nu poate capta acizi grai liberi din plasm (acetia nu pot strbate bariera hemato-encefalic), nu poate folosi acizi grai ca surs de energie. Ca urmare, creierul depinde de glucoz pentru a-i satisface necesitile energetice. Procese metabolice active postprandial Ficat Glicoliza ciclul Krebs Glicogenogeneza Lipogeneza esut adipos Glicoliza Lipogeneza Muchi Glicoliza ciclul Krebs Glicogenogeneza Creier Glicoliza ciclul Krebs (#29) esut

esutul primete: Glucoz Glucoz Acizi grai (VLDL, CM) Glucoz Acizi grai (VLDL, CM) Glucoz

esutul export: Trigliceride (VLDL) -

Sumar al perioadei postprandiale 1. Interdependena cilor metabolice la nivel celular Metabolismul glucozei susine sinteza acizilor grai i ncorporarea lor n trigliceride: Glicoliza urmat de degradarea piruvatului furnizeaz acetil-CoA ca materie prim pentru sinteza acizilor grai Calea pentoz-fosfailor furnizeaz NADPH necesar n sinteza acizilor grai Oxalacetatul i acetil-CoA rezultate din glucoz formeaz citrat, care activeaz acetil-CoA carboxilaza (enzima cheie a sintezei de acizi grai) Glicoliza furnizeaz DHAP, precursor al glicerol-fosfatului utilizat n sinteza de trigliceride Sinteza activ a acizilor grai determin inhibiia degradrii acizilor grai: Malonil-CoA format n cursul sintezei acizilor grai inhib carnitin acil transferaza-I, enzima cheie a degradrii acizilor grai 2. Interrelaia dintre organe Ficatul furnizeaz acizi grai (n componena trigliceridelor din VLDL) altor esuturi: Muchi scheletic (i miocard) - n vederea degradrii energogene esut adipos - n vederea depozitrii

II. PERIOADA INTERPRANDIAL (postabsorbtiv) n condiiile lipsei aportului de nutrieni i dup finalizarea absorbiei produilor de digestie de la ultimul prnz, perioada interprandial are urmtoarele caracteristici: 11

 Scad concentraiile plasmatice ale glucozei, trigliceridelor i aminoacizilor. Glucoza este consumat ca surs de energie numai de ctre esuturile glucodependente: creierul (dependent n majoritate de glucoz) i eritrocitele (dependente total de glucoz), eventual muchiul scheletic (atunci cnd efectueaz un exerciiu intens i prelungit). esuturile care nu depind de glucoz i satisfac necesarul energetic pe seama altor combustibili metabolici, de natur lipidic (acizi grai sau corpi cetonici - n postul prelungit). n felul acesta, glucoza este economisit pentru esuturile gluco-dependente. Din punct de vedere hormonal, scade secreia insulinei i crete secreia glucagonului; acesta poart mesajul c glucoza trebuie s fie generat din depozitele endogene de combustibil i prin sintez de novo. Ca urmare a raportului insulin/glucagon sczut, aceasta reprezint perioada catabolic a ciclului nutriie - post, caracterizat prin degradarea rezervelor de combustibili metabolici: glicogenul i trigliceridele. Adaptrile metabolice din aceast perioad au dou scopuri principale: - meninerea unui nivel adecvat al glicemiei, pentru a asigura satisfacerea necesitilor energetice ale creierului i ale altor esuturi gluco-dependente; - asigurarea de combustibili metabolici alternativi pentru esuturile non-glucodependente, astfel nct glucoza s fie economisit pentru creier. A. FICATUL 1. Metabolismul glucidic (#33) n perioadele de absen a aportului exogen de glucide, ficatul contribuie la meninerea glicemiei n urmtoarele moduri: Reducerea utilizrii glucozei ca surs de energie (a se vedea mai jos mecanismul). Creterea glicogenolizei: n absena aportului exogen de glucide, se apeleaz mai nti la rezervele de glicogen hepatic care, prin degradare, furnizeaz glucoz esuturilor gluco-depenedente. Glicogen fosforilaza este activat prin fosforilare promovat de glucagon. Glicogenul hepatic este epuizat dup aproximativ 10-18 ore de post. (#34) Activarea gluconeogenezei: ncepe la 4-6 ore dup ultimul prnz i devine complet activ atunci cnd depozitele de glicogen au fost epuizate. Ficatul sintetizeaz glucoz din lactat i aminoacizi (provenii din muchiul scheletic) i din glicerol (provenit din esutul adipos). Ciclul Cori i ciclul alanin-glucoz devin importante pentru meninerea glicemiei. Gluconeogeneza are un rol esenial n meninerea glicemiei n cursul nopii i n postul prelungit. Glucagonul activeaz gluconeogeneza prin inducia enzimelor cheie i prin scderea concentraiei de fructozo-2,6-difosfat, ceea ce permite meninerea fructozo-1,6-difosfatazei n stare activ. Nivelul crescut de acetil-CoA (rezultat din degradarea activ a acizilor grai n ficat) inhib piruvat dehidrogenaza (deci degradarea piruvatului n acetil-CoA) i activeaz piruvat carboxilaza, care produce oxalacetat i deci determin orientarea piruvatului spre gluconeogenez. (#35) Ficatul este capabil s elibereze glucoz n snge datorit prezenei glucozo-6fosfatazei, care hidrolizeaz glucozo-6-fosfatul rezultat din degradarea glicogenului i din gluconeogenez. 2. Metabolismul lipidic n perioada interprandial, principala surs de energie a ficatului o reprezint acizii grai provenii din esutul adipos. Ca urmare, n acest interval este stimulat degradarea 12

oxidativ a acizilor grai. Carnitin acil transferaza-I este activ deoarece concentraia malonil-CoA (inhibitor al enzimei) este redus (acetil-CoA carboxilaza este inactivat prin fosforilare sub aciunea glucagonului). Ca urmare a intensificrii -oxidrii acizilor grai, vor rezulta cantiti crescute de ATP i de acetil-CoA (aceasta va duce la formarea unor cantiti crescute de citrat); ATP i citratul inhib fosfofructokinaza-1, ducnd la reducerea consumului de glucoz prin glicoliz n ficat. n felul acesta, glucoza este economisit pentru esuturile gluco-dependente. Pe de alt parte, degradarea acizilor grai are un efect favorabil asupra gluconeogenezei: acetil-CoA activeaz piruvat carboxilaza, iar ATP-ul rezultat n urma oxidrii este utilizat ca surs de energie n gluconeogenez. (#35) n concluzie, n perioada interprandial, ficatul are ca rol esenial asigurarea necesarului de glucoz al esuturilor gluco-dependente; n aceast perioad, ficatul este un productor de glucoz, pe care o export n snge pentru a fi utilizat de esuturile glucodependente. Proces metabolic activat n ficat interprandial Metabolismul glucidic Degradarea glicogenului Gluconeogeneza Enzima reglatorie Mecanism de activare

Glicogen fosforilaza Piruvat carboxilaza Fructozo-1,6-difosfataza PEP carboxikinaza Carnitin acil transferaza-I

Forma fosfo (glucagonul) Acetil-CoA ( acizi grai) Fructoz-2,6-P2 (glucagonul) Inducie (glucagonul) Malonil-CoA Disponibilitate crescut de acetil-CoA

Metabolismul lipidic Degradarea acizilor grai Cetogeneza (n postul prelungit) B. ESUTUL ADIPOS

1. Metabolismul glucidic Datorit scderii nivelului insulinei, au loc scderea captrii glucozei n adipocite i reducerea metabolismului su (glicoliza i calea pentoz-fosfailor). 2. Metabolismul lipidic (#36) Intensificarea lipolizei: degradarea hidrolitic a trigliceridelor duce la eliberarea acizilor grai din depozitele de trigliceride. Lipoliza este stimulat ca urmare a activrii lipazei hormon-sensibile prin fosforilare promovat de glucagon. (#37) O parte important din acizii grai rezultai astfel sunt eliberai n snge i transportai la diverse esuturi (ficat, muchi scheletic, miocard), pentru a fi utilizai ca surs de energie. Glicerolul eliberat prin hidroliza trigliceridelor este transportat pe cale sanguin pn la ficat, unde este utilizat n gluconeogenez. n concluzie, n perioadele interprandiale i n strile de post, esutul adipos are rolul de a asigura satisfacerea necesitilor energetice ale esuturilor non-gluco-dependente prin furnizarea de acizi grai din rezervele de trigliceride. n mod indirect, esutul adipos contribuie i la asigurarea necesarului energetic al creierului, prin glicerolul pe care l trimite ficatului pentru sinteza de glucoz prin gluconeogenez. 13

C. MUCHIUL SCHELETIC n perioada interprandial, esutul muscular aflat n repaus utilizeaz acizi grai ca surs de energie, iar n cursul activitii intense recurge i la rezervele proprii de glicogen. (#38) 1. Metabolismul glucidic n muchiul aflat n contracie intens are loc activarea glicogenolizei, ca rspuns la aciunea adrenalinei. Glucozo-6-fosfatul rezultat din degradarea glicogenului este metabolizat prin glicoliz anaerob la lactat, care este eliberat n snge. Ficatul capteaz lactatul i l transform n glucoz prin gluconeogenez, iar o parte din glucoz este trimis napoi ctre muchi (ciclul Cori). Glicoliza anaerob rspunde rapid la creterea substanial i abrupt a necesarului de ATP n muchiul care efectueaz un efort fizic de intensitate mare. Dup epuizarea rezervelor proprii de glicogen, muchiul aflat n contracie susinut ncepe s capteze glucoz din snge (produs de ficat prin glicogenoliz i gluconeogenz). 2. Metabolismul lipidic Muchiul degradeaz oxidativ acizi grai (provenii din esutul adipos) pentru a-i satisface necesarul energetic. D. CREIERUL n perioadele interprandiale obinuite, creierul i satisface necesitile energetice prin degradarea oxidativ total a glucozei. ntruct nu realizeaz depozite de glicogen, creierul este dependent de o aprovizionare continu cu glucoz pe cale sanguin. (#39) Trei esuturi contribuie la meninerea glicemiei n limite normale, n vederea asigurrii necesarului de glucoz al creierului: - ficatul produce glucoz prin degradarea glicogenului i gluconeogenez; - muchiul furnizeaz alanin i lactat pentru gluconeogeneza hepatic; - esutul adipos furnizeaz glicerol ca substrat gluconeogenic. esuturile non-gluco-dependente contribuie i indirect la asigurarea necesarului de glucoz al creierului: - ficatul i muchiul (precum i alte esuturi) trec de la utilizarea glucozei ca surs de energie la utilizarea acizilor grai, n felul acesta economisind glucoza; - esutul adipos susine aceast adaptare prin furnizarea de acizi grai (rezultai din lipoliz) esuturilor respective. Creierul nu poate beneficia de acizii grai provenii din esutul adipos i aflai n concentraie mare n snge deoarece aceti compui nu pot strbate bariera hemato-encefalic. (#42) III. POSTUL PRELUNGIT I INANIIA n perioadele de post prelungit (cu durat mai lung dect perioada de pauz alimentar din cursul nopii, 12-16 ore) i n starea de inaniie (post mai lung de 3-5 zile) au loc adaptri metabolice care sunt dirijate spre dou prioriti: Furnizarea de glucoz n cantitate suficient creierului i altor esuturi glucodependente. Glucoza este obinut prin gluconeogeneza hepatic din lactat, glicerol i aminoacizi gluco-formatori. Principala surs de aminoacizi este reprezentat de proteinele musculare, astfel nct gluconeogeneza din aminoacizi se realizeaz cu preul degradrii proteinelor musculare. 14

 Ca urmare, a doua prioritate a metabolismului n perioadele de inaniie este conservarea proteinelor: aceasta se realizeaz prin posibilitatea de satisfacere parial a necesarului energetic al creierului pe seama corpilor cetonici. (#40,44,45) Ficatul contribuie n mod major la adaptrile metabolice din postul prelungit prin furnizarea de corpi cetonici, ca surs alternativ de energie, creierului i altor esuturi. Are loc, deci, activarea cetogenezei: atunci cnd concentraia acetil-CoA (rezultat din degradarea acizilor grai) depete capacitatea oxidativ a ciclului Krebs, o parte din acetilCoA este transformat n corpi cetonici. Acetia sunt eliberai n snge i vor fi utilizai ca substrate energogene de ctre creier i alte esuturi (muchi scheletic, miocard; prin utilizarea corpilor cetonici n scop energogen, este evitat utilizarea glucozei, aceasta fiind economisit pentru esuturile gluco-dependente). n primele zile de post, creierul continu s utilizeze exclusiv glucoz ca surs de energie, produs prin gluconeogeenza hepatic. Dup dou - trei zile de post, ca urmare a creterii nivelului corpilor cetonici n snge, acetia strbat bariera hemato-encefalic i ncep s fie utilizai ca surs energie n esutul cerebral. Datorit capacitii creierului de a degrada corpi cetonici, scade cantitatea de glucoz necesar acestui esut. Odat cu prelungirea perioadei de inaniie, crete progresiv utilizarea corpilor cetonici i scade utilizarea glucozei ca surs de energie. Astfel, dup trei zile de repaus alimentar, aproximativ o treime din necesitile energetice ale creierului sunt satisfcute pe seama corpilor cetonici. n inaniia prelungit, corpii cetonici ajung s asigure pn la dou treimi din necesarul energetic al creierului; acetia nu pot substitui complet glucoza. Capacitatea creierului de a degrada corpii cetonici pentru a-i obine o parte din energia necesar are o importan esenial, ntruct scade nevoia de catabolism proteic pentru gluconeogenez. Aceasta permite economisirea proteinelor musculare prin minimizarea degradrii lor. esutul adipos are un rol esenial n asigurarea necesarului energetic al celorlalte esuturi n perioadele de post prelungit. Prin meninerea activ a lipolizei, sunt furnizai acizi grai ca surs de energie pentru esuturile non-gluco-dependente (ficat, muchi scheletic, miocard). n mod indirect, esutul adipos contribuie la asigurarea necesarului energetic al creierului: acetil-CoA rezultat din -oxidarea acizilor grai n ficat este precursorul corpilor cetonici. Dac perioada de inaniie se prelungete, rezervele de trigliceride din esutul adipos scad din ce n ce mai mult. Durata inaniiei compatibil cu supravieuirea este determinat n principal de mrimea depozitelor de trigliceride. Trigliceridele stocate n esutul adipos al unui adult cu o greutate normal pot asigura necesarul energetic al organismului pentru o perioad de pn la trei luni. n inaniia prelungit, dup ce rezervele de trigliceride din esutul adipos s-au epuizat, are loc o cretere marcat a ratei catabolismului proteic (n special proteinele musculare), care furnizeaz aminoacizi nu numai pentru gluconeogenz, dar i ca surs principal de energie pentru esuturi. n cele din urm se ajunge la degradarea proteinelor eseniale din organe vitale, ceea ce duce la scderea funciei cardiace i hepatice i, n cele din urm, deces. esut Ficat Procese metabolice active esutul primete: esutul export: n starea de post (+/ prelungit) Glicogenoliza Acizi grai Glucoz Gluconeogeneza Glicerol Corpi cetonici 15

-oxidarea acizilor grai Cetogeneza esut adipos Lipoliza Muchi Creier Glicogenoliza -oxidarea acizilor grai Glicoliza ciclul Krebs

Alanin Lactat Aminoacizi Acizi grai Glucoz Corpi cetonici

Acizi grai Glicerol Alanin Lactat Aminoacizi -

Sumar al perioadei interprandiale 1. Interdependena cilor metabolice la nivel celular Degradarea acizilor grai susine gluconeogenza (n ficat): Acetil-CoA rezultat din -oxidare activeaz piruvat carboxilaza piruvatul va fi dirijat spre gluconeogenez -oxidarea furnizeaz ATP-ul necesar n gluconeogenez Degradarea acizilor grai inhib glicoliza (n ficat): Acetil-CoA rezultat din -oxidare formeaz citrat, care inhib fosfofructokinaza-1 -oxidarea susine procesul cetogenezei (n postul prelungit): Acetil-CoA rezultat din -oxidare este folosit ca materie prim pentru sinteza corpilor cetonici n ficat 2. Interrelaia dintre organe Ficatul furnizeaz glucoz (produs prin glicogenoliz i gluconeogenez) creierului i altor esuturi gluco-dependente Muchiul furnizeaz ficatului alanin i lactat ca substrate pentru gluconeogenez esutul adipos furnizeaz ficatului glicerol ca substrat pentru gluconeogenez esutul adipos furnizeaz acizi grai ca surs de energie ficatului i muchiului n postul prelungit: ficatul furnizeaz corpi cetonici creierului, ca surs de energie Cetogeneza hepatic este susinut de fluxul de acizi grai provenii din esutul adipos

DIABETUL ZAHARAT Diabetul zaharat este o afeciune metabolic ce este cauzat de un deficit absolut sau relativ de insulin, a crei marc biochimic este hiperglicemia. Exist dou tipuri de diabet zaharat: Tipul 1 sau diabetul zaharat insulino-dependent (aproximativ 10% din cazuri) este asociat cu un deficit absolut de insulin, care apare ca urmare a distrugerii autoimune a celulelor ale insulelor Langerhans din pancreas. Scderea marcat a populaiei de celule (cu 80-90%) duce la reducerea substanial a produciei i secreiei de insulin de ctre pancreas. Debutul bolii se situeaz n copilrie sau la vrsta pubertii, iar evoluia este rapid

16

i sever (n absena tratamentului). Pacienii necesit terapie de substituie cu insulin exogen. Tipul 2 sau diabetul zaharat non-insulino-dependent (aproximativ 90% din cazuri) se caracterizeaz printr-un deficit relativ de insulin: aceasta este produs n cantiti aproximativ normale, iniial, dar exist o anomalie n rspunsul tisular la aciunea insulinei (datorit unui defect n mecanismul de aciune al acestui hormon la nivel celular) aa numita insulino-rezisten. n timp, se instaleaz incapacitatea celulor de a produce cantiti adecvate de insulin, care s compenseze rezistena tisular la aciunea acestui hormon. Acest tip de diabet zaharat apare la aduli, debutul fiind n general dup vrsta de 35 de ani, frecvent la indivizi obezi. Evoluia este lent i mai puin sever dect cea a diabetului de tip 1. Perturbri metabolice n diabetul zaharat (#48) n diabetul zaharat apar o serie de pertubri metabolice care sunt cauzate de deficitul de insulin i excesul relativ de glucagon (raport insulin/glucagon sczut). 1. Metabolismul glucidic Scade captarea glucozei plasmatice n celule (n special esutul muscular i adipos), datorit reducerii numrului de transportori GLUT-4. n ficat sunt activate procesele care produc glucoz: degradarea glicogenului i gluconeogeneza. Sunt inactivate procesele care consum glucoza plasmatic, n ficat i alte esuturi: glicoliza i sinteza de glicogen. Aadar, diabetul zaharat se caracterizeaz printr-un mod anormal de utilizare a glucozei n calitate de combustibil metabolic: supraproducie de glucoz de cre ficat i utilizare redus a glucozei n esutul muscular i adipos. Rezultatul acestor perturbri este hiperglicemia: creterea concentraiei glucozei plasmatice peste 126 mg/dl la cel puin dou determinri permite diagnosticul de diabet zaharat. Atunci cnd glicemia depete valoarea pragului renal (170-180 mg/dl), glucoza se elimin n urin i apare glicozuria. Glucoza fiind o substan osmotic activ, eliminarea sa n urin atrage i eliminarea unor cantiti crescute de ap ( poliurie). Aceasta provoac deshidratarea organismului i, consecutiv, senzaie de sete care duce la ingestia unor volume mari de ap (polidipsie). 2. Metabolismul lipidic Neputnd capta i metaboliza glucoza, esuturile trec de la utilizarea glucozei la utilizarea lipidelor ca surs de energie: este activat degradarea trigliceridelor de depozit din esutul adipos (lipoliza, promovat de ctre glucagon). O mare parte din acizii grai rezultai sunt eliberai n snge i transportai la alte esuturi (ficat, muchi scheletic, miocard), unde sunt degradai ca surs de energie. n ficat, din degradarea acizilor grai rezult cantiti mari de acetil-CoA. Cnd producia de acetil-CoA depete capacitatea oxidativ a ciclului Krebs, are loc creterea sintezei de corpi cetonici; acetia sunt exportai spre unele esuturi extrahepatice (creier, muchi scheletic, miocard) i utilizai ca substrate energogene. Atunci cnd producia excesiv de corpi cetonici depete capacitatea esuturilor extrahepatice de metabolizare a acestor compui, se ajunge la creterea concentraiei corpilor cetonici n plasm (hipercetonemie). Aceasta se nsoete de eliminare crescut de corpi cetonici n urin (cetonurie). Acetona, fiind volatil, se elimin n mare parte prin aerul expirat, ceea ce confer respiraiei pacienilor respectivi un miros caracteristic.

17

Corpii cetonici (acetoacetatul i -hidroxibutiratul), coninnd grupri carboxil, elibereaz protoni prin disociere. n diabetul zaharat necontrolat, aceast producie de compui cu caracter acid poate depi capacitatea sistemelor tampon ale sngelui, ducnd la scderea pH-ului plasmatic (cetoacidoz). Aceasta este o situaie care poate deveni sever dac nu este controlat n timp util, ntruct afecteaz funcia sistemului nervos central, putnd duce la com cetoacidozic (o complicaie acut sever n diabetul zaharat de tip 1). Acizii grai provenii din lipoliza din esutul adipos i ajuni la nivel hepatic nu pot fi metabolizai n totalitate prin oxidare i cetogenez. Excesul de acizi grai este ncorporat n trigliceride, rezultatul fiind creterea produciei i eliberrii n snge a lipoproteinelor VLDL. Pe de alt parte, lipoprotein lipaza are activitate sczut n diabetul zaharat (datorit deficitului de insulin), ceea ce duce la un deficit de catabolizare a trigliceridelor din componena chilomicronilor i a VLDL. Ca urmare a acestor perturbri apare creterea nivelului trigliceridelor n snge (hipertrigliceridemia), o alt perturbare caracteristic diabetului zaharat.

18