1

FEMEIE IN VARSTA DE 19 ANI CU DURERI ABDOMINALE -Prezentare de cazABSTRACT

Porfiria reprezinta un grup de cel putin 8 boli care se deosebesc considerabil intre ele. Caracteristica comuna a acestor boli este acumularea in organism a porfirinelor sau a precursorilor porfirinelor, datorata unor defecte ale enzimelor specifice din procesul de biosinteza a hemului. Multe simptome ale porfiriilor sunt nespecifice si de aceea diagnosticul este frecvent ntarziat. Testele de laborator pot confirma sau exclude diagnosticul porfiriei. Totusi, diagnosticul cert necesita demonstrarea deficientei enzimei specifice. Cuvinte cheie: durere abdominala, deficit neurologic, porfobilinogen.

INTRODUCERE
Porfiria acuta intermitenta (AIP) face parte din grupul porfiriilor hepatice, denumite astfel intrucat ficatul este locul supraproductiei si depozitului precursorilor de porfirina sau porfirinelor. Este o boala rara (1-5/100.000 locuitori in U.S.A)vezi de cauza genetica determinata de mutatie genei ce codeaza hidroximetilbilan(HMB) sintetaza (cunoscuta si sub denumirea de porfobilinogen(PBG) dezaminaza) (Figura 1), apare frecvent dupa pubertatevezi, mai frecventa la femei decat la barbati si se manifesta prin faptul ca 80% din purtatorii de gene pentru AIP ramn asimptomatici sau pot avea unul sau cateva episoade tot restul vietiivezi.

Figura 1 Sinteza porfirinelor.

Boala evolueaza in pusee cu manifestari in principal neurologice fiind descrisa triada: dureri abdominale, neuropatie periferica si afectarea statusului mentalvezi dar pot aparea si alte manifestari: grea, vrsturi, constipaie, dureri de spate, brae i picioare, slbiciune muscular (datorita afectarii nervilor care deservesc muschii), retenie urinar, palpitaii de multe ori nsoite de creterea tensiunii arteriale, confuzie, halucinaii i convulsii. Diagnosticul pozitiv cuprinde evidentierea valorilor crescute de PBG si acid d-aminolevulinic(ALA) in sange si urina (se poate observa modificarea de culoare a urinei expusa la lumina solara-Figura 2) precum si demonstrarea mutatiei genei ce codifica HMB sintetazavezi. Cu toate acestea este o boala greu de diagnosticat din cel putin patru motive: durerea abdominala nu se asocieaza la examenul fizic cu modificari semnificative, semnele si simptomele neurologice sunt variabile, testele de laborator dau frecvent rezultate fals negative si nu exista criterii de diagnostic bine definite necesitand uneori pentru confirmarea diagnosticului msurarea nivelului enzimatic.

Figura 2 Modificarea culorii urinii la soare. In timp ce mecanismul de afectare a sistemului nervos este neelucidat, se descriu o serie de factori precipitanti printre care: unele medicamente( Tabel I), droguri ilicite, alcool, faza luteala a ciclului menstrual, stresul, fumatul si dieta. Daca puseul nu este tratat la timp leziunile neurologice sunt ireversibile putand duce la deces. Tabel I Droguri interzise in porfirie. Aminoglutethimide Carbamazepine Clemastine Co-trimoxazole Dapsone Dimenhydrinate Ergot derivatives Barbiturates Chloramphenicol Clonidine Danazol Dihydralazine Dipyrone Erythromycin

Etamsylate Etomidate Ketoconazole systemic Mesuximide Methysergide Orphenadrine Oxtriphyl Phenytoin Progestogens Pyrazolone Tolbutamide

Ethosuximide Griseofulvin Meprobamate Methyldopa Nalidixic acid Oxcarbazepine Phenylbutazone Primidone Pyrazinamide Sulphonamides

Pentru a ajuta la diagnosticul cat mai rapid al acestei afectiuni se poate folosi urmatorul algoritm diagnostic(Figura 3):

Figura 3 Algoritmul de diagnostic al AIP. PREZENTARE DE CAZ AA, femeie, 19 ani, mama a doi copii, fara antecedente personale patologice(APP) semnificative, s-a prezentat la camera de garda a spitalului de urgenta cu stare generala mediocra acuzand dureri abdominale difuze cu predominanta in fosa iliaca dreapta, insotite de greata si varsaturi bilioase si lipsa tranzitului intestinal. Din anamneza pacienta relateaza ca simptomatologia a debutat in urma cu 9-10 zile, motiv pentru care s-a prezenat la camera de garda a mai multor spitale, unde a fost diagnosticata cu infectie de tract urinar si tratata corespunzator, fara evolutie favorabila, astfel ca prezinta la camera de garda a spitalului de urgenta unde se decide internarea pentru investigatii si tratament de specialitate. Examenul clinic general este normal cu exceptia faptului ca abdomen este usor destins de volum, simetric, mobil cu respiratia, dureros spontan si la palpare difuz, cu predominanta in cadranul inferior drept si usoara schita de aparare la acest nivel. Tuseul rectal este in limite normale cu ampula rectala fara materii fecale. Analizele de laborator uzuale arata leucocitoza. Echografia abdominala nu prezinta modificari patologice.

Inainte de luarea masurilor terapeurice trebuie facute precizari legate de durerea abdominala . Durerea abdominala, simptomul principal pentru care se prezinta pacienta la camera de garda, are mai multe posibile cauze care pot fi clasificate in: - durere cu origine in abdomen, - durere iradiata de la o sursa extraabdominala, - durere de cauza metabolica si - durere de cauza neurologica/psihiatrica. Durerea cu origine in abdomen are mai multe mecanisme de producere. Durerea datorata inflamatiei peritoneului parietal este continua, surda si este localizata direct deasupra regiunii inflamate, localizarea sa exacta fiind posibila pentru ca este transmisa prin nervi somatici ce inerveaza peritoneul parietal. Intensitatea durerii este dependenta de tipul si cantitatea de substanta straina la care sunt expuse suprefetele peritoneale intr-o perioada de timp. Durerea din inflamatia peritoneala este accentuata invariabil de presiune sau de modificarile tensionarii peritoneului, daca este produsa prin palpare sau prin miscare, ca in tuse sau stranut. O alta trasatura caracteristica a iritatiei peritoneale este spasmul reflex tonic al musculaturii abdominale, localizat in regiunea implicata.Intensitatea spamului muscular tonic ce insoteste inflamatia peritoneala depinde de localizarea procesului inflamator, modul in care se dezvolta si de integritatea sistemului nervos. Durerea obstructiei viscerelor abdominale cavitare este descrisa in mod clasic ca intermitenta si colicativa.Totusi, lipsa caracterului de crampa nu trebuie sa induca in eroare, deoarece distensia viscerelor cavitare poate determina o durere continua, ocazional exacerbata. Desi nu este atat de bine localizata ca durerea din inflamatia peritoneului parietal, pot fi facute unele generalizari folositoare. In cazul tulburarilor vasculare exista uneori conceptia gresita ca durerea asociata cu tulburari vasculare intraabdominale este brusca si cumplita. Durerea emboliei sau trombozei arterei mezenterice superioare sau cea datorata unei rupturi iminente a unui anevrism aortic abdominal in mod sigur este severa si difuza. In mod frecvent, pacientul cu ocluzia arterei mezenterice superioare are doar durere difuza, continua, blanda, pentru 2 sau 3 zile inaintea colapsului vascular sau constatarilor prezentei inflamatiei peritoneala. Disconfortul precoce si aparet nesemnificativ este cauzat de hiperperistaltica mai de graba decat de inflamatia peritoneala. Desigur, absenta sensibilitatii si rigiditatii in prezenta durerii difuze si continue la un pacient ce are probabil boala vasculara este caracteristic ocluziei arterei mezenterice superioare. Durerea abdominala cu iradiere in regiunea sacrala, flancuri sau organele genitale va semnala intotdeauna prezenta posibila a unui anevrism aortic abdominal si va persista in decursul unei perioade de cateva zile inainte de producerea rupturii si aparitia colapsului. Durerea cu origine in peretele abdominal este de obicei constanta si persistenta. Miscarea, statul in picioare prelungit si presiunea accentueaza disconfortul si spasmul muscular. Implicarea simultana a muschilor altor parti ale corpului ajuta de obicei la diferentierea miozitei peretelui abdominal de un proces intraabdominal ce poate cauza durere in aceeasi regiune. Istoricul durerii si caracteristicele ei, inclusiv ca este insotita de greata, varsaturi bilioase si lipsa tranzitului intestinal, examenul local al abdomenului asociat cu leucocitoza pledeaza pentru o cauza cu origine in abdomen.

Acesta este motivul pentru care, desi pacienta este stabila din punct de vedere al functiilor vitale, se decide interventia chirurgicala pentru suspiciunea de apendicita acuta si se practica laparoscopia exploratorie. In sprijinul acestei decizii este faptul echografia abdominala nu prezinta modificari patologice. In cursul interventiei chirurgicale nu se deceleaza leziuni patologice macroscopice, doar aspectul ptat al suprafetei ficatului si distensia moderata a colonului transvers si descendent si a catorva anse de intestin subtire. Postoperator, pacienta prezinta evolutie favorabila si dat fiind faptul ca nu s-au decelat leziuni organice intraoperator. Pacienta raspunde favorabil dupa administrarea de opiacee si simptomatologia dureroasa diminua in intensitate. Cu toate ca pacienta acuza o durere localizata la nivel abdominal insotita de simptomatologie digestiva asociata cu leucocitoza care ar fi pledat pentru un proces infectios intraabdominal, laparoscopia exploratorie exclude o cauza abdominala ca sursa a simptomatologiei pacientei. Revenind la algoritmul diagnostic, odata ce cauza abdominala a durerii este exclusa urmeaza sa investigam in continuare care este originea simptomatologiei pacientei. Durerea iradiata intraabdominal din torace, maduva spinarii sau organele genitale poate fi o problema de diagnostic dificila, deoarece bolile regiunii superioare a cavitatii abdominale, precum colecistita acuta sau ulcerul perforat, sunt asociate frecvent cu complicatii intratoracice. De aceea trebuie luata in considerare posibilitatea unei afectiuni toracice la un pacient cu durere abdominala, mai ales daca este situata in etajul superior al abdomenului. In cadrul cauzelor neurologice leziunile nervilor senzoriali pot determina o durere vie care are caracter de arsura si este limitata de obicei la teritoriul de distributie al unui nerv periferic. Stimulii normali precum atingerea sau modificarile de temperatura pot fi transformati in acest tip de durere, ce este de asemenea prezenta la un pacient in repaus. Cu toate ca durerea poate fi precipitata printr-o palpare blanda, rigiditatea muschilor abdominali este absenta iar respiratiile nu sunt tulburate. Distensia abdominala este ceva neobisnuit, iar durerea nu are legatura cu consumul alimentar. Durerea aparuta din nervii spinali sau radacini apare si dispare brusc si este de tip lancinant. Poate fi cauzata de herpes zoster, favorizata de artrita, tumori, hernierea nucleului pulpos, diabet sau sifilis. Din nou, nu este asociata cu consumul alimentar, distensia abdominala sau modificari in respiratie. Spasmul muscular sever, precum in crizele gastrice sau tabes dorsalis, este frecvent, dar este alinat sau nu este accentuat prin palparea abdominala. Durerea se accentueaza prin miscarea coloanei si este limitata la cateva dermatoame. Hiperestezia este foarte frecventa. Durerea psihogena nu se conformeaza unui model intalnit in vreuna din cauzele enumerate in clasificarea anterioara. In acest caz, mecanismul este greu de definit. Cea mai frecventa problema este isteria tanarului sau adolescentului, care acuza durere abdominala iar ovulatia sau oricare alt fenomen natural ce cauzeaza un disconfort abdominal blnd poate fi uneori perceputa ca o catastrofa abdominala. Durerea psihogena varieaza ca tip si localizare dar nu are de obicei legatura cu mesele. La inceput, este adesea profund accentuata in timpul noptii. Greata si voma rareori sunt observate desi ocazional pacientul mentioneaza aceste simptome. Spasmul este rareori indus in musculatura abdominala si, daca este prezent, nu persista, in special daca atentia pacientului poate fi distrasa. Sensibilitatea localizata persistenta este rara, si daca exista, spasmul muscular din zona este inconsistent si adesea

absent. Limitarea profunzimii respiratiei este cea mai obisnuita anomalie respiratorie, dar face parte din senzatia de sufocare si inecare, fiind o parte a starii de anxietate. Are loc in absenta imobilizarii toracice sau schimbarii in frecventa respiratorie. Durerea de origine metabolica poate simula intotdeauna orice alt tip de boala intraabdominala. Aici pot fi activate o serie de mecanisme iar problema diagnosticului diferential nu este frecvent rezolvata. In situatii concrete, precum hiperlipemia, boala metabolica insasi poate fi insotita de un proces intraabdominal cum ar fi pancreatita. Durerea din uremie sau diabet nu este specifica iar durera si sensibilitatea se schimba in mod frecvent in localiazare si intensitate. Acidoza diabetica poate fi precipitata de apendicita acuta sau obstructia intestinala, asa ca daca razolutia prompta a durerii abdominale nu rezulta din corectarea pertubarilor metabolice, o problema organica subsidiara trebuie sa fie puternic suspectata. In cazul de fata, durerea din porfirie ca si din cea saturnina este de obicei dificil de deosebit de cea a obstructiei intestinale, deoarece hiperperistaltismul sever este o caracteristica importanta a ambelor. In lumina celor prezentate este solicitat consultul de boli interne pentru elucidarea diagnosticului mentionandu-se faptul ca dupa montarea sondei vezicale se remarca aspectul roz-rosu al urinei. In consecinta se recolteaza esantion urina pentru examen bacteriologic si biochimic cu mentiunea dozarii precursorilor porfirinici si porfirine, obtinandu-se PBG=89mg/24ore. Se suspicioneaza diagnosticul de AIP si se externeaza cu urmatoarele recomandari: regim igieno-dietetic( eliminarea fumatului, automedicatia, bauturile alcoolice si cofeinizante); evita efortul intens; va ramane in evidenta clinicii de boli metabolice si de nutritie. La domiciliu, dupa externare, pacienta prezinta senzatie de amorteala, vertij, deficit muscular proximal, imposibilitatea mentinerii ortostatismului, dureri musculare pentru care se prezinta la camera de garda a spitalului de urgenta. Examenul clinic general evidentieaza: stare generala grava, afebrila, stetacustic pulmonar fara raluri, TA=110/60mmHg, AV=85bpm, ritmice, fara dureri abdominale, tranzit intestinal si diureza prezenta. Se efectueaza explorarile imagistice de rutina si se obtine: Echografia abdominala evidentieaza microcalculi renali, fara alte modificari. Radiografie pulmonara este fara leziuni evolutive pleuropulmmonare. Radiogafia abdominala nu arata imagini de pneumomediastin, ci un nivel hidroaeric la nivelul hipocondrului stang cu importanta distensie aerica la acest nivel. Se solicita consult neurologic care precizeaza: fara semne de iritatie meningeala, fara afectare de nervi cranieni, dureri musculare la palpare, hipotonie musculara, scadere de forta predominant proximal, atat brahial cat si crural, reflexe osteotendinoase prezente simetrice la membrele superioare, reflexe rotuliene absente, reflexe ahiliene prezente, fara modificari obiective la testarea sensibilitatii superficiale si profunde, nu se poate examina coordonarea, constienta si orientata temporo-spatial auto- si allopsihic. Diagnosticul pozitiv al AIP se sustine pe anamneza, examenul clinic si valorile crecute in urina PBG. Pentru certitudinea diagnosticului se indica demonstrarea mutatiei genei ce codifica porfobilinogen dezaminaza.

Diagnosticele diferentiale cuprind: cetoacidoza diabetica, poliarterita nodosa, toxicitatea la arsenic, la plumb, uremia, poliomielita, tabes dorsalis, boli maniacodepresive, afectiuni intraabdominale, alte tipuri de porfirii. In consecinta se efectueaza o serie de examene paraclinice care sa excluda aceste diagnostice si se efectueaza examenul CT cerebral, studii de conducere nervoasa, pacienta refuzand examinarea electromiografica cu ac, EEG, dozarea in sange si urina a plumbemiei si plumburiei si teste toxicologice din urina pentru: benzodiazepine pentru care testul a iesit pozitiv si negativ pentru amfetamine, barbiturice, cocaina, methadona, cannabis, opiacee si fenciclidina. Se solicita consult psihiatric pentru excluderea unei boli din aceasta sfera si se evidentieaza: pacienta linistita, orientata temporo-spatial, anxietate in context de spitalizare cu episoade tranzitorii de neliniste psihomotorie, in context de tulburare de adaptare. Se recomanda consiliere psihologica si supraveghere. Tratamentul atacurilor acute de porfirie incearca scaderea sintezei hemului si reduc sinteza si producerea precursorilor porfirinei. Dozele mari de glucoza pot inhiba sinteza hemului si sunt utile pentru tratamentul atacurilor usoare. Persoanele care experimenteaza atacuri severe, mai ales cei cu simptome neurologice severe necesita tratament cu hematina. Controlul durerii este mentinut cel mai bine cu opiacee. Laxativele trebuie administrate pentru a evita exacerbarea constipatiei. Hematina este singurul compus hem aprobat astazi pentru tratament. Hemul arginat este un compus hem mai stabil si cu frecventa scazuta a efectelor adverse. Hemul necesita administrare prompta pentru beneficii clinice. Episoadele de porfirie pot determina distrugere neuronala ireversibila. Terapia hem este initiata pentru a preveni un episod de a atinge stadiul critic de degenerare neuronala. Concentratiile urinare de porfirine sunt monitorizate pentru a controla eficacitatea tratamentului. Crizele convulsive acute sunt tratate cu sulfat de magneziu si diazepam. Lorazepamul este primul drog ales pentru pacientii cu porfirie. Gabapentinul este folosit cu succes in controlul crizelor. Este importanta corectarea dezechilibrelor electrolitice. Hiponatremia poate fi corectata cu infuzie de solutie salina normala. Restrictia de fluide si diureticele pot fi necesare daca pacientul prezinta semne ale sindromului de secretie inadecvata a ADH. Simptomele psihiatrice sunt controlate cu administrarea fenotiazinelor. Acestea amelioreaza si greata. Hipertensiunea acuta este tratata cu agenti adecvati betablocanteromedic.ro. In cazul de fata se administreaza solutii de glucoza hipertona, opioide, vitamine B1 si B6 si reechilibrare hidroelectrolitica. Sub tratamentul administrat evolutia clinica a pacientei este favorabila fara sa existe sechele neuro-psihice si se externeaza cu urmatoarele recomandari: recuperare fiziokinetoterapica, evitarea factorilor precipitanti ai AIP si interzicerea automedicatiei in momentul aparitiei simptomatologiei. Complicatiile cele mai redutabile ale AIP sunt: paralizie respiratorie, insuficienta respiratorie si insuficienta renala cronica. Complicatiile si sechelele AIP regasite in statistica bolii includ: convulsii, miopatie proximal, neutrofilie, nivelurile de clorur sczute (plasma sau ser), nivelurile crescute ale proteinei de legare a hormonilor tiroidieni, dureri abdominale, hipertensiune arterial, slbiciune sistemic, musculaturii proximale, paralizie bulbara, tulburri de somn, edem papilar, dureri n piept, neuropatie motorie periferica, demielinizare periferice, constipaie, SIADH, stare confuzional acut, afectare de nervi cranieni, hipotensiune posturala, dureri de spate, ileus, disurie, nivelurile de sodiu ridicat (urina), neuropatie senzorial periferica, culoare anormala a urinei.

Prognostic: AIP este deosebit de periculoas, putand duce si la deces, dac nu s-a pus diagnosticul i n cazul n care sunt administrate medicamente duntoare. Prognosticul este, de obicei, bun dac boala este recunoscut i n cazul n care tratamentul i msurile preventive sunt ncepute nainte sa aiba loc leziuni severe ale nervilor. Desi simptomele dispar, de obicei, dup un atac, unii pacienti dezvolta durere cronica. Leziuni ale nervilor asociate cu slabiciune musculara se pot mbunti pe o perioad de luni sau mai mult dupa un atac sever. Simptomele mentale pot aprea n timpul atacurilor, dar nu sunt, de obicei, cronice. Particularitatea cazului: pacienta fara APP semnificative care de aproximativ 9-10 zile prezentand stare generala mediocra, acuzand dureri abdominale difuze cu predominanta in fosa iliaca dreapta, insotite de greata, varsaturi bilioase si lipsa tranzitului intestinal, se prezinta la camera de garda a mai multor spitale. Pacienta nu afirma episoade similare in trecut si nici nu se poate decela cu certitudine un factor precipitant al declansarii puseului de AIP. Dupa simptomatologie si examenul clinic este diagnosticata initial cu infectie de tract urinar dar tratamentul specific nu amelioreaza starea de sanatate a pacientei. Evolutia este nefavorabila pacienta prezentand sindromul abdomenului acut care necesita internare si investigatii in urgenta. In urma evaluarii clinice si paraclinice se suspicioneaza existenta apendicitei acute care este o urgenta chirurgicala, motiv pentru care se intervine laparoscopic. Nu se confirma existenta apendicitei acute, motiv pentru care se reevalueaza cazul, pacienta fiind stabila din punct de vedere al functiilor vitale. Se merge pe ipoteza unei cauze metabolice care sa explice tabloul clinic si se suspicioneaza existenta unui puseu de porfirie acuta sugerata de modificarea culorii urinei expuse la lumina. Temporizarea diagnosticului AIP a dus la aparitia complicatiilor neurologice cu prezenta deficitelor motorii. Nu este disponibila Hematina ca tratament de electie si in consecinta se administreaza solutii de glucoza hipertone pentru a interfera cu sinteza precursorilor porfirinei, la care se asocieaza cu vitaminoterapie, opioide si reechilibrare hidroelectrolitica. Evolutia este favorabila fara sechele neuro-psihice. AIP este o boala genetica autozomal dominanta si se impune un screening genetic pentru a demonstra mutatiei genei ce codeaza porfobilinogen dezaminazei atat la pacienta cat si la descendenti ca metoda de profilaxie primara. Pentru a evita episoadele de AIP pacienta trabuie sa respecte recomandarile privind evitarea unor medicamente, droguri ilicite, alcoolului, stresului si fumatului. Desi 80% dintre purtatorii de gena AIP sunt asimptomatici, in cazul de fata simptomatologia a debut probabil in urma unui factor precipitant. Evolutia bolii este nefavorabila cu aparitia complicatiilor neurologice, semn de gravitate care necesita tratament specific cu Hematina nedisponibil in clinica. Cu toate ca evolutia bolii este grava cu aparitia complicatiilor sub tratamentul administrat evolutia clinica este favorabila.

Bibliografie: 1. www.aiporphyria.com/about-aip/a-clinical-scenario.html 2. www.porphyriafoundation.com 3. www.diagnosingaip.com

10

4. www.wikipedia.org-acute intermitent porphyria 5. www.rightdiagnosis.com 6. CERVERO F, LAIRD JM: Visceral pain. Lancet 353:2145, 1999 7. JONES PF: Suspected acute appendicitis: Trends in management over 30 years. Br J Surg 88:1570, 2001 8. MARCO CAet al: Abdominal pain in geriatric emergency patients: Variables associated with adverse outcome. Acad Emerg Med 5:1163, 1998 9. TAIT IS et al: Do patients with abdominal pain wait unduly long for analgesia? J R Coll Surg Edinb 44:181, 1999 10. TAOUREL P et al: Acute abdomen of unknown origin: Impact of CT on diagnosis and management. Gastrointest Radiol 17:287, 1992 11. Anderson Ke et al: Disorders of heme biosynthesis: X-linked sideroblastic anemia and the porphyrias, in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed, CR Scriver et al (eds). New York, McGraw-Hill, 2001, p 2991 12. Desnick Rj, Astrin Kh: Congenital erythropoietic porphyria: Advances in pathogenesis and treatment. Br J Hematol 117:779, 2002 13. Gross U et al: Erythropoietic and hepatic porphyria. J Inherit Metab Dis 23: 641, 2002 14. Lambrect Rw, Bonkovsky Hl: Hemachromatosis and porphyria. Semin Gastrointest Dis 13:109, 2002 15. Sarkany Rpe: The management of porphyria cutanea tarda. Clin Exp Dermatol 26:225, 2001 16. www.emedicine.medscape.com/article/957604-followup#a2651