SISTEMUL IMUN

DE CE STUDIEM IMUNOLOGIA?

Boli produse prin dereglarea sistemului imun

ALERGIA: Rspuns imun fa de materiale inofensive, ex: ASTM AUTOIMUNITATEA: Rspuns anti-self, ex: SCLEROZA MULTIPL REJETUL GREFEI: Rspuns imun fa de esutul transplantat IMUNODEFICIENA: Rspuns imun deficitar, ex: SCID, XL-ID

Manevrarea imunitii n scop terapeutic

IMUNOSUPRESIA: Tratment al bolilor autoimune IMUNOREGLAREA: Intervenii imunoterapeutice (vaccinuri)

Definitie: Imunologia = stiinta care studiaza funcia de aprare a organismului Sistemul imunitar - esenial pentru supravieuirea organismelor, datorit agresiunii permanente a agenilor infecioi (microorganisme i virusuri). Disfuncia severa congenital sau dobandit a funciei imunitare - incompatibil cu viaa. Termenul de imunitate - provenien social: n Roma antic, persoanele scutite de impozite ctre stat, erau considerate imune.Sensul termenului s-a extins - persoanele scutite de a suferi efectele infeciei cu ageni patogeni.

ISTORIC

Daca se face abstractie de primele descoperiri asupra vaccinarii impotriva variolei, imunologia nu are decat 100 de ani; Intre 1880-1910, principalele lucrari au descris cele mai importante vaccinuri, diferitii componenti ai imunitatii umorale si tipurile de hipersensibilitate; Dupa 1956 a avut loc o explozie de descoperiri fundamentale: rolul timusului si al bursei lui Fabricius, toleranta, rolul MHC, hibridoamele, productia de anticorpi monoclonali, citokinele, genele imunoglobulinelor si receptorii limfocitelor T; Studiile acuale exploreaza caracterele polifactoriale ale imunitatii si ale alergiei.

ISTORIC

-300: vaccinarea prin cruste de variola(China) 1798: vaccinarea prin vaccin antivariolica (Jener) 1884: fagocitoza (Metchnikoff premiul Nobel in 1908) 1885: vaccinarea antirabica (Pasteur) 1890: hipersensibilitatea intarziata (Koch premiul Nobel in 1905) 1890: imunitatea antitoxica (Erlich - 1908) 1890: imunitatea umorala (Von Behrling - 1901) 1895: complementul (Bordet - 1919) 1900: grupele sanguine ABO (Landsteiner - 1930) 1902: hipersensibilitatea imediata sau anafilaxia (Richet 1913 si Portier) 1936: MHC la soarece (Gorer si Snell - 1980)

ISTORIC

1939: incompatibilitatea feto-materna (Levine) 1956: auto-anticorpii anti-tiroglobulina (Roitt si Doniach) 1958: teoria selectiei clonale (Burnet 1960 si Jerne 1984) 1958: MHC la om, HLA (Dausset - 1980) 1958: toleranta (Medawar - 1960) 1958: structura anticorpilor (Perter si Edelman -1972) 1960: radioimunologia (Yalow 1977 si Berson) 1962: rolul timusului (Miller)

ISTORIC

1963: genele raspunsului imediat (Benacerraf 1980 si McDewitt) 1974: restrictia allogenica (Doherty si Zinkernagel - 1996) 1975: hibridoamele si anticorpii monoclonali (Tonegawa 1987 si Leder) 1984: genele TCR (Davis) 1995: genele susceptibilitatii la diabetul autoimun (Todd si colab.)

 n urm cu 100 de ani, copiii primeau un singur vaccin - cel antivariolic. Azi pot primi pn la 11 vaccinuri de rutin. Dei unele vaccinuri sunt n combinaie (DTPa-IPV, DTPa-IPV-Hib), unii copii pot primi pn la 20 de injecii pn la vrsta de 2 ani.

TEORIA PROTECIEI IMUNITARE

Titrul de anticorpi protector mpotriva unui epitop este de 10 ng/ml. Este nevoie de 103 celule B pentru a genera acest titru de anticorpi. Rata de multiplicare a limfocitelor B este de 0,75 zile/dublare, deci este nevoie de 7 zile pentru a genera 103 celule B , dintr-o singura clon. Datorit faptului c primele semne de rspuns serologic dup vaccinare se detecteaz dup 7 zile, acest rspuns se poate datora unei singure clone de limfocit B.

TEORIA PROTECIEI IMUNITARE

Vaccinurile conin n medie 102 epitopi. Exist aproximativ 107 limfocite B/ml la sugar. Teoretic un sugar ar putea raspunde la 105 vaccinuri simultan.

n Romnia sugarului n vrst de 2 luni i se administreaz 3018 antigene.

ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN

1.

2.

3.

Celulele sistemului imun: Celulele efectoare ale imunitatii specifice (limfocitele B si limfocitele T) Celulele efectoare ale imunitatii nespecifice (celulele natural ucigase, celulele mononucleare fagocitare monocite/macrofage, celulele granulocitare) Celulele prezentatoare de antigen

ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN

Organele limfoide: 1. Organele limfoide primare (maduva osoasa hematogena, timusul) 2. Organe limfoide secundare (ganglioni limfatici, splina, tesutul limfoid asociat mucoaselor, sistemul imun al pielii)

CELULELE SISTEMULUI IMUN

Raspunsul imun antigen specific implica, in cadrul variantelor sale, participarea preponderenta a LB, LT si a celulelor prezentatoare de antigen. In cadrul raspunsului imun antigen nespecific, participa in general celulele fagocitare si limfocitele NK.

Componentele sistemului imun

Nespecific Umoral
complement, interferon, TNF, etc.

Specific Umoral Celular

Celule T; alte celule efectoare

Celular
macrofage, neutrofile

anticorpi

Efectele sistemului imun

Pozitive:

Protecie anti non-self Eliminarea selfului alterat

Negative:

Discomfort (inflamaie) Afectarea selfului (autoimunitate)

IMUNITATEA
nnscut - NESPECIFIC Antigen independent Dobndit - SPECIFIC Antigen dependent

Fr timp de laten
Nu este antigen specific

Cu timp de laten
Antigen specific Apare memorie imunologic

Nu apare memorie
imunologic

IMUNITATEA
nnscut
Bariere fizice
Pilele, mucoasa intestinal, mucoasa respiratorie Nu exist

Dobndit

Factori solubili
Imunoglobuline (anticorpi) Limfocite T i B

Secreii proteice i neproteice

celule
fagocite, celule NK, eozinofile

Imunitatea nnscut -1
Sediu
piele tract digestiv

Componente
Celule scuamoase transpiraie Epiteliu columnar Cili traheali

Funcii
Descuamare, splare

Peristaltic, scadere pH, sruri biliare, acizi grai Deplasare surfactant mucociliar

plmn

Imunitatea nnscut -2
Sediu
Nazofaringe ochi Snge i organe limfoide

Componente
mucus, saliva, lacrimi

Funcii
splare, lizozim

fagocite,

Fagocitoz Degradare intracelular Citoliz direct i mediat de anticorpi

Celule NK, K

Imunitatea nnscut -3
Sediu
Plasma i alte secreii seroase

Componente
lactoferina transferina interferon, TNF- lizozim

Funcii

Depleie de fier proteine antivirale activare fagocite Hidroliza peptidoglicanilor opsonizare, accentuare fagocitoz, inflamaie

fibronectina complement

FAGOCITE:
Neutrofilele
fagocitoz,
moarte intracelular, inflamaie,

distrucii tisulare
Nucleu

i citoplasm caracteristice
Granulaii
Marker

membranar CD67

Markeri pentru neutrofile CD13

-aminopeptidaza N metabolism al peptidelor reglatoare CD33 -acid sialic, molecul de adeziune

MPO mieloperoxidaza
Protein bactericid

Granulaiile neutrofilelor
primare
azurofile; caracteristice pentru neutrofilele tinere Conin proteine cationice, lizozim, defensine, proteaze i mieloperoxidaz

secundare
specifice neutrofilelor mature

Conin lizozim, NADPH oxidaza, lactoferina i proteina de legare a B12

FAGOCITE: Macrofagele
-fagocitoz, -moarte intra i extracelular, -reparaie tisular, -prezentarea antigenului n cadrul rspunsului imun specific
Nucleu

caracteristic Marker membranar: CD14 (receptor LPS) Ader la plastic i sticl

Rspunsul fagocitelor n infecii

Semnale trigger
N-formil

metionina Factorii coagulrii Produii complementului

Rspuns fagocite
vascular Diapedez Chemotaxie Activare Fagocitoz i moarte
Aderare

Cile de degradare intracelular

Degradare intracelulara
oxigen-dependenta
mieloperoxidaza-independenta

oxigen-independenta

mieloperoxidaza-dependenta

Mediatori ai degradrii oxigen independente n fagolizozom

Molecule efectoare
Proteine cationice (catepsina) Lizozim Lactoferina Enzime hidrolitice (proteaze)

Funcie
Alterarea membranei microbiene Hidroliza mucopeptidelor din peretele bacterian Extrage fierul bacterian Diger organismele distruse

Celule killer nespecifice

Celule NK i LAK Celule K Macrofage activate Toate ucid organisme strine (nonself) i self alterat

Eozinofile

Celulele natural ucigae (NK)

Limfocite cu granulaii mari (LGL) Omoar celule infectate i celula maligne Markeri membranari: CD56 i CD16 + absent CD3 Activate de IL2 i IFN-g celule LAK omoar celule transformate i maligne

Celulele K

Nedefinite morfologic Au receptor de IgG tip Fc

Recunosc inte
mpachetate n anticorpi Pot fi celule NK (IgG),

macrofage (IgG),
eozinofile (IgE) sau alte tipuri celulare (IgG)

Hematopoieza

Factori de cretere cu rol n hematopoiez

IL-3 Factorul de stimulare al coloniilor granulomonocitare (GM-CSF) Factorul de stimulare al coloniilor macrofagice (M-CSF) Factorul de stimulare al coloniilor granulocitare (G-CSF) Eritropoietina, trombopoietina Citokine: IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8

Organele sistemului imun

Organe limfoide primare:

mduva osoas hematogen, timus ganglioni limfatici, splina, esutul limfoid asociat mucoaselor (MALT)

Organe limfoide secundare:

Sistemul imun asociat tegumentelor

Mduva osoas hematogen: sediul principal al hematopoiezei

Genereaz toi progenitorii celulelor sanguine Organizare tisular:

Fibre reticulare Celule stromale (endoteliale, fibroblaste, adipocite), Matrice extracelular

Timusul: sediul formrii celulelor T mature

Organ mediastinal bilobular organizat n lobuli, cu zone corticale i medulare Organ limfoepitelial n cortex, celule stromale, implicate n maturarea timocitelor (progenitori al celulelor T) Celulele epiteliale secret factori timici timozina, timopoietina, etc., implicai n maturarea limfocitelor T Corpii Hassal: structuri epiteliale n medular

Ganglionii limfatici: structuri localizate de-a lungul vaselor limfatice

Filtreaz antigenele (>90% eficien) ncapsulate, cu trei zone:

cortical, paracortical, medular

Centrii germinali

Macrofage Limfocite

Ganglionii limfatici

Corticala:

foliculi primari cu limfocite B, celule dendritice, macrofage foliculi secundari centre germinative, sediul principal al maturrii limfocitelor B

Paracorticala: Limfocite T i celule dendritice

Medulara: sediul plasmocitelor

4. Centru germinativ 5. Medulara 3. Folicul limfoid secundar 2. Folicul limfoid primar (limf B) Paracortical (limf T)

6. Vas limfatic eferent Artera Vena

1. Vas limfatic aferent Sinus medular

Splina
Organ ncapsulat cu pulp alb i pulp roie Pulpa roie: eritrocite i macrofage (cimitirul eritrocitelor) Pulpa alb: foliculi limfoizi

celule T, zona manta (zona marginal a celulelor B)

Pulpa alb

Pulpa roie Centru germinativ

esutul limfoid asociat mucoaselor (MALT)

Mucoasa digestiv, respioratorie, urogenital esut limfoid asociat mucoasei intestinale = GALT Gut Associated Lymphoid Tissue (Plcile Peyer mai ales celule B) esut limfoid asociat mucoasei nazale = NALTNasal Associated Lymphoid Tissue (inel Waldeyer, tonsile celule B) esut limfoid asociat mucoasei respiratorii = BALTBronchus Associated Lymphoid Tissue

esutul limfoid asociat mucoaselor (MALT)

Pielea

Compartiment epidermal

keratinocite, melanocite, Celule Merkel, Celule Langerhans, Limfocite T granulocite Celule endoteliale, fibroblati, Celule dendritice, macrofage, Limfocite T

Compartiment dermal