Reaciile de hipersensibilitate

CURSUL XII

Criteriile de normalitate ale rspunsului imun La omul normal, RI Umoral i Celular prezint 2 particulariti fundamentale: 1. RIU/C este un mecanism de protecie care asigur 2 tipuri de aprri naturale: aprarea antibacterian, antiviral i antiparazitar; supravegherea i aprarea antitumoral i anticanceroas. 2. RIU/C nu se nsoete nicicnd de efecte defavorabile pt organism deoarece este perfect adaptat calitativ i cantitativ la natura i intensitatea stimulului antigenic.
(Rspunsul Imun)

Criterii de normalitate pentru RIU I. RIU este N dac rspunsul declanat fa de Ag se face printr-o clas adecvat de Ig : IgM, IgG sau IgA. Acest criteriu nu este ndeplinit n cazul hipersensibilitii de tip I (IgE). II. RIU este N dac Ig elaborate nu ating concentraii exagerat de mari n raport cu cantitatea necesar pt neutralizarea i ndeprtarea Ag declanator. Acest criteriu nu se ndeplinete n toate hipersensibilitile umorale i n majoritatea bolilor autoimune. III. RIU este N dac nu se elaboreaz cantiti crescute de complexe imune circulanteCIC. Acest criteriu nu se ndeplinete n hipersensibilitatea de tip III. 3

Criterii de normalitate pentru RIC I. Antigenele declanatoare nu sunt expuse pe membranele celulelor somatice non-APC; II. Celulele imunocompetente nu sunt colonizate de microorganisme cu habitat intracelular. Ambele criterii de normalitate a RIC nu sunt ndeplinite n hipersensibilitatea de tip IV. Criterii comune de normalitate I. Strict localizate, adic dac se desfoar la poarta de intrare a antigenului n organism. II. Strict controlate, adic dac exist un echilibru funcional fin ntre funcia limfocitelor Th i funcia limfocitelor Ts. III. Nensoite n evoluia lor de apariia unor leziuni tisulare; dac acestea apar, s fie de minim 4 importan i s nu persiste n timp.

Reaciile de hipersensibilitate Definiie: R. de hipersensibilitate sunt RI anormale, patologice, lipsite total de efectul de protecie, ele evolund cu apariia unor lez tisulare severe ca urmare a declanrii unor procese inflamatorii acute sau cr. Toate reaciile de hipersensibilitate sunt r. inflamatorii patologice. Clasificarea r. de hipersensibilitate (Gell-Coombs) HS I se datoreaz sintezei unor clase neadecvate de anticorpi, IgE. HS II se datoreaz prezenei anormale a antigenelor pe membr. cel. self, Ag fa de care se elaboreaz Ac citotoxici din clasele IgM i IgG. HS III se datoreaz elaborrii unor cantiti exagerate de CIC 5

 Tipurile I, II, III se numesc r. de hipersensibilitate de tip imediat pt c manifestrile clinice se instaleaz la puin timp dup contactul cu Ag declanator, deoarece aceste HS au la baz o mediaie umoral. HS IV mai este numit hipersensibilitatea de tip ntrziat pt c manif clinice caracteristice apar la distan (n timp) fa de contactul antigenic declanator i persist mult, avnd la baz o mediaie celular. Toate cele 4 tipuri de HS se nsoesc n mod obligatoriu de apariia unor lez tisulare severe care au la baza lor procese inflamatorii: acute, n cazul HS imediate;cronice, n cazul HS de tip ntrziat.
6

Hipersensibilitatea de tip I (HS I) Definiie: Hipersensibilitatea de tip I este un RIU anormal declanat la contactul organismului cu Ag. banale/ obinuite, rspndite n mediu, prezente n alimente sau n structura medicamentelor, Ag fa de care populaia general nu reacioneaz; HS I se datoreaz unei hiperproducii de IgE care este condiionat genetic. Bolnavii cu HS I prezint 2 trsturi: 1. Manifestri de tip alergic (un RI deviat ce const ntr-o reacie la Ag fa de care populaia general nu prezint un rspuns clinic manifest). Aceste Ag declanatoare ale HS I se numesc alergene. Alergenele sunt antigene complete timodependente i au imunogenitate redus. Sunt foarte rspndite n mediu, contactul cu ele fiind obligatoriu pt ntreaga populaie. 7 Ex de alergene: polenuri, praful de cas (acarienii).

2. Bolnavii prezint un teren atopic ce const n hiperproducie de IgE, condiionat genetic. Schema de principiu a HS I cuprinde 2 etape: 1. Etapa contactului antigenic inductor: are loc cu ocazia primului contact cu Ag declanator al HS I i este asimptomatic din pdv clinic. 2. Etapa contactului antigenic declanator are loc cu ocazia unui contact antigenic ulterior (contactul numrul 2, 3, , n) cu Ag declanator. Ex: rinita alergic, astmul bronic extrinsec, gastroenterita alergic (dermatita atopic). Ambele etape sunt rezultatul contactului dintre organism i alergenele care penetreaz barierele dintre mediu i organism: esutul cutanat; mucoasa bronic; mucoasa gastrointestinal. 8

Etapa de inducie a HS I Ag ptrund uor n organism i activeaz nite RIU deviate (patologice) adic hiperproducie de Ig clasa IgE. Aceste IgE sunt Ac citofili (nu rmn liberi) i se ataeaz de membranele celulare ale mastocitelor/bazofilelor din ntreg organismul

Fixarea lor pe suprafaa membranelor se face prin receptorii specifici FcR.

La finele etapei de inducie are loc hiperproducie IgE cu tapetarea tuturor mastocitelor i bazofilelor din organism.
9

Etapa de declanare a HS I

Alergenul este recunoscut de IgEcare sunt deja ataate pe suprafeele mastocitelor, bazofilelor. Apar anumii stimuli activatori ce se transmit n profunzimea mastoc, bazof. Activarea acestor cel.este urmat de degranularea lor i eliberarea unor cantiti mari de: histamin; PAF; SRSA; Pg, LT, Tx A2. Toate aceste substane sunt mediatori ai inflamaiei ac n funcie de locul eliberrii acestor mediatori apar diverse manifestri clinice: de tip rinit alergic dac agentul alergen penetreaz muc. nazal, iar mediatorii sunt eliberai la nivelul acesteia; 10

 astm bronic dac Ag ptrund n mucoasa bronic iar mediatorii sunt eliberai n aceast mucoas; dermatit atopic dac Ag ptrund prin es cutanat iar mediatorii sunt eliberai la locul de ptrundere. Din pdv al elementelor participante la HS I: 1.Alergenul este un elementNi cu larg rspndire

2. Macrofagele i bazofilele sunt elemente N ;

3. Anticorpii de tip IgE sunt patologici, att prin cantitatea mare n care sunt produi ct i pt motivul c fac parte dintr-o clas neadecvat.
11

IgE

Structura IgE: IgE sunt tetrameri H2L2. Lanul uor L are 2 domenii iar lanul greu H are 5 domenii (1 variabil i 4 constante).
Concentraia IgE este n mod fiziologic mic, de ordinul nanogramelor la ml (1 UI- 2,5 ng/mL) dar variaz f. mult n funcie de vrst: la natere: 02 UI;

la 1213 ani: 200 UI (concentraie maxim);

la adult: 3050 UI. Durata de via a IgE este f.redus (23 zile).
12

Figura 1

13

Particulariti funcionale ale IgE:

1. IgE nu traverseaz placenta;

2. IgE nu activeaz complementul;

3. IgE sunt Ac citofili, fixarea la membrana cel. fcndu-se prin receptorii specifici FcR.
FcR se mpart n 2 categorii: A. FcR1: sunt receptori de nalt afinitate pentru IgE;

sunt distribuii restrns n organism, fiind exprimai doar pe membranele macrofagelor i bazofilelor;
14

 sunt formai din 3 tipuri de lanuri: Lanul alfa este orientat cu ambele capete intracelular; este receptorul propriu-zis pt IgE, angajnd legturi cu domeniile CH1 i CH2 ale IgE; Lanul beta are de asemenea ambele capete orientate intracelular; are numai rol structural; Lanurile gama, n numr de 2 sunt transmembranare, orientate cu captul carboxiterminal intracelular iar cu cel aminoterminal, extracelular; n cazul n care IgE ataate de membran recunosc un Ag, lanurile gama transmit semnale activatoare. n momentul legrii Ag Fab al IgE sufer transf conformaionale care se repercuteaz i la nivelul lanurilor alfa. Mai departe semnalele activatoare sunt transmise prin unele sisteme tip mesager secund ale macrofagelor / 15 bazofilelor a cror activare o determin.

B. FcR2 (CD23) sunt receptori de joas afinitate pt IgE; sunt f larg rspndii pe membranele cel. sanguine: monocite, macrofage, eozinofile, trombocite i pe suprafaa unor limfocite B (limfocitele B sunt CD23); sunt formai dintr-un lan polipeptidic f lung, orientat
contrarlanului alfa al FcR1,cu captul carboxiterminal

extracelular i captul aminoterminal, intracelular; n structura lanului FcR2 intr 3 segmente diferite
(de la captul extracelular la cel aminoterminal):

1. segmentul lectinic este receptorul propriu-zis pt IgE; legtura cu IgE se realizeaz prin intermediul unor carbohidrai bogat reprezentai la nivelul CH3 i CH4 n IgE; 2. segmentul de clivaj poate fi clivat n prezena anumitor enzime proteolitice eliberate dup activarea celulei; 16 3. segmentul transmembranar.

 FcR2 (CD23) poate exista n 2 forme:

1. Forma ataat de membran funcioneaz ca receptor IgE;

2. Forma liber (solubilizat) rezult n urma clivrii FcR2 n zona de clivaj, sub aciunea unor enz. proteolitice eliberate dup activarea celulei; este pus n libertate poriunea lectinic a FcR2 (situat spre captul carboxiterminal) care se noteaz CD23s (solubilizat); CD23s pierde capacitatea de fixare a IgE i capt funcii de interleukin. Alturi de IL-4, CD23s stimuleaz producia de IgE, ambele activnd mecanismul de comutare izotipic spre IgE.
17

 Reglarea izotipic a sintezei IgE: la sinteza IgE particip 3 categorii de celule: 1. APC: macrofage; 2. Limfocite cu rol imunoreglator: limfocite Th2(coopereaz n egal msur)i simultan cu limfocitele B (obinuite) care prezint pe suprafaa lor un BCR tip IgM i culimfocitele B care exprim pe suprafaa lor CD23) limfocitele B; limfocitele Ts antigen specifice; limfocitele Th1 (n numr redus). 3. Limfocitele B sunt celule efectorii.
18

 ntre aceste cel. are loc o cooperare ce parcurge mai multe etape: Ag. sunt preluate de macrofage, care le prelucreaz i le exprim pe suprafaa lor membranar n complex cu MHC I/II, prezentndule ctre toate cele 4 tipuri de limfocite imunoreglatorii. Limfocitele Th2 sunt primele activate i ncep s coopereze imediat cu limfocitele B (cooperare noncognitiv prin IL-4) i limfocitele B (tot
prin IL-4).

Primul stimulat este limfocitul B ce i elibereaz receptorul de suprafa CD23 ce devine CD23s (solubilizat). CD23s mpreun cu IL-4 activeaz limfocitul B, stimulnd la nivelul acestuia producia de IgE ca urmare a activrii mecanismului de comutare 19 izotipic.

 Funcia stimulatoare a CD23s depinde f mult de starea sa biochimic; glicozilarea se realizeaz extemporaneu chiar n cursul cooperrii celulare i este sub controlul a 2 factori: 1. GEF (factorul de activare a glicozilrii), produs doar de subsetul limfocitelor Th; 2. GIF(factorul de inhibare a glicozilrii), produs de limfocitele Ts Aciunea GEF predomin asupra aciunii GIF i n consecin se formeaz CD23s glicozilat care se ataeaz de suprafaa limfocitelor B la receptorul CR2 (CD21, al 2-lea receptor pt complement). Semnalele declanate activeaz mecanismul de comutare izotipic, care inhib producia de IgM i favorizeaz producia de IgE.La controlul sintezei IgE particip i limfocitele Th1
20

 La formarea limfocitelor Th2 se difereniaz i un numr mic de limfocite Th1; acestea (Th1) controleaz producia de IgE prin intermediul interferonului gama care se opune mecanismului de comutare izotipic. n mod fiziologic, producia de IgE este foarte bine controlat i foarte redus, existnd factori favorizani (GEF i IL-4) i factori de inhibiie (IFN- i GIF) ai produciei IgE. Echilibrul realizat prin intermediul acestor factori este foarte fin.
21

 Mecanismele hiperproduciei de IgE la pacienii cu boli alergice 1. Creterea (dublarea) nr de limf B duce la creterea sintezei IgE deoarece limf B sunt surs de CD23 2. Exist o triplare a nr limfocitelor Th2 care stimuleaz prin IL-4 producia de IgE, iar prin GEF favorizeaz glicozilarea CD23s, fenomene care duc la creterea produciei IgE. 3. Scderea nr i funciei limf Ts la B cu boli alergice: prin carena de GIF are loc o glicozilare excesiv a CD23s. 4. Scderea nr i activitii limf Th1 este nsoit i de deficiene n aprarea celular (caren de IFN-) 5.Expresia pe membrana APCa unor molecule MHC II suprastimulante pt limf Th2 sau a unor molecule MHC I substimulante pt limfocitele Ts.
22

 n cazul limfocitelor Th2, urmtoarele varieti MHC II sunt suprastimulante: HLA-DR2; HLA-DR3; HLA-DR5. n cazul limfoc Ts,urmtoarele varieti MHC I realizeaz o slab prezentare a Ag: HLA-DR8. n cazul n care pacientul exprim una din aceste varieti MHC, se creaz un dezechilibru funcional ntre limfocitele Th2 i Ts, manifestat prin hiperproducie de IgE. IgE se depoziteaz pe suprafaa macrofagelor i a bazofilelor. Ca urmare a recunoaterii antigenice, IgE depozitate pe suprafeele acestor celule duc la activarea lor cu eliberare de mediatori.
23

 Mecanismele activrii macrofagelor/ bazofilelor

Macrofagele i bazofilele sunt celulele efectorii ale hipersensibilitii de tip I. Activarea lor survine dup ce a avut loc recunoaterea antigenic pe suprafaa lor. Receptorii FcR1 de pe suprafaa acestor celule fixeaz multe macromolecule IgE i atunci cnd are loc recunoaterea alergenelor de ctre IgE, activeaz celulele.
Stimulii activatori se transmit prin lanul gama spre 3 sisteme tip mesager secund: sistemul adenilat-ciclaz (AC), proteinlipaz C(PLC) i proteinlipaz A2 (PLA2).Prin adenilat ciclaz cresc concentr AMPc (adenozin-monofosfat ciclic) i activitatea PKA
(proteinkinaza A).
24

 Prin sistemul PLC fosfatidilinozitolul membranar este desfcut n IP3 (inozitoltrifosfat) i DAG (diacilglicerol). IP3 provoac o a concentraiei calciului (hipercalciie) iar DAG induce o a activitii PKC (proteinkinaza C). Enzimele PKA, PKC i hipercalciia conduc la activarea sistemului de microtubuli i microfilamente din citoplasma celulelor efectorii ale HS I, fenomen care are drept rezultat expulzia granulaiilor. Prin degranulare se pun n libertate mediatori preformai. Prin sistemul PLA2 se genereaz PAF (Platelet Activation Factor; factorul de activare plachetar) care rmne ca atare i acid arahidonic care poate urma 2 ci metabolice: 1.Pe calea COX(ciclooxigenaz)este desfcut n Pg (prostaglandine) i TxA2 (tromboxan A2); 2. Pe calea LOX (lipooxigenaz) servete la sinteza de LT
(leucotriene).
25

Mediatorii

Mediatorii preformai: 1. Hy (histamina) are efecte: vasomotorii:vasodilataie i permeabilit capilare edem bronhomotorii: bronhoconstricie, edem al mucoasei bronice, hipersecreie de mucus; spasmogene intestinale: contracia musculaturii netede intestinale i edem al mucoasei intestinale; hemodinamice generale: Hy se elibereaz direct n circulaie i poate provoca ocuri anafilactice (colaps) prin faptul c provoac o hipotensiune prin vasoplegie generalizat; deasemenea deprim activitatea de pomp a cordului,implicnd instalarea aritmiilor cu ritm rapid(> 160180/min

2. Mediatorii chemotactici sunt: ECFA (factor chemotactic pt eozinofile al anafilaxiei); NCFA (factor chemotactic pt neutrofile al anafilaxiei) este echivalentul IL-8; 26 Unele enzime (proteaze: chimaze, triptaze).

Mediatorii neoformai:

1. PAF (factorul activator plachetar) are efecte:

bronhomotorii: bronhoconstricie;

spasmogene intestinale;
vasomotorii: vasodilataie i creterea permeabilitii membranei capilare. deprimante cardiace: bradicardie accentuat (3540/min) i scderea debitului coronarian (coronaroconstricie); stimuleaz agregarea plachetelor; activeaz leucocitele.
27

2.Derivai ciclooxigenai ai acidului arahidonic (AAH):

PgD2 efect vasomotor i bronhomotor;

PgF2 efecte bronhomotorii; TxA2 efect bronhomotor i de stimulare a agregrii plachetare. 3. Derivai lipooxigenai ai acidului arahidonic: SRSA este un amestec de 3 leucotriene (C4, D4 i E4) cu urmtoarele efecte: a) Bronhomotor; b) Vasomotor; c) Inotrop negativ. LT B4 este un chemoatractant foarte activ pentru PMN; are i efect bronhomotor. 28

Imunopatologia astmului bronic

Sindr clinic se caracterizeaz prin apariia unor crize de dispnee paroxistic, cu caracter expirator, care au loc la contactul dintre alergen i mucoasa bronic. Crizele se datoreaz bronhoconstriciei, edemului mucoasei bronice i hipersecreiei de mucus i prezint unele particulariti n funcie de stadiul evolutiv al bolii. n stadiul iniial, crizele sunt scurte, fr mare intensitate; ntre crize B este aparent N; n stadiul intermediar, crizele sunt mai frecv i mai intense; ntre crize apar semne de hiperreactivitate bronic; n stadiul terminal al AB , crizele sunt frecvente i prelungite iar ntre ele apar semne paraclinice i clinice de disfuncie ventilatorie obstructiv 29 (DVO).

 Crizele de AB sunt determinate de eliberarea n submucoasa bronic a mediatorilor bronhospastici i chemoatractani, dup ce alergenele au fost recunoscute. Mediatorii bronhospastici altereaz tonusul vasomotor. La nivelul miocitelor bronice toi aceti mediatori activeaz sistemul cGMP, declannd bronhoconstricia. Bronhospasmul este multiplu, determinat de 2 categorii de mediatori (primari i secundari) iar la examenul spirografic se evideniaz prin scderea VEMS (volum expirator maxim pe sec)
30

 n timpul crizei apar 2 tipuri de bronhospasm:

1. Apare la cel mult 2 ore dup debutul crizei, la circa 4 ore tonusul revine la N. Acest bronhospasm este iniiat de histamin; efectul este limitat n timp datorit aciunii enzimelor histaminaz i Nmetiltransferaz, care distrug histamina.
2. Apare la maxim 10 ore, tonusul revine la N dup circa 16 ore de la debut. Acest al 2-lea bronhospasm este determinat de mediatorii neoformai i de aceea se instaleaz mai lent i este mai persistent.
31

32