Hipersensibilitatea de tip II

CURSUL XIII

 Definiie: orice hipersensibilitate imediat se datoreaz factorului antigenic declanat pe membrana celulei somatice non-APC, antigen fa de care se elibereaz Ac citotoxici, urmnd distrugerea celulei din esutul int: reacie citotoxic. Etape: 1. Declanarea cascadei complementului pe calea clasic 2. Generarea local a unui proces inflamator ac 3. ADCC (citotoxicitate celular anticorpdependent)
2

 Declanarea cascadei complem. pe calea clasic

Pe membran se afl: Ag ataate (mai rar) i constitutive(frecvent), se mai afl receptorii pentru Ac IgG, deci se formeaz complexe imune. Mai exist pe membran i C1q care este recunoscut de complexele Ag-Ac pe membran, astfel fixeaz C1r i C1s i se activeaz cascada complementului; C3 convertaza acioneaz asupra C3, rezult C3a i C3b. C3b se depoziteaz pe membran i opsonizeaz.
C3b este recunoscut de macrofagele intratisulare i debuteaz activarea acestora, astfel C5 convertaza acioneaz asupra lui C5 i l cliveaz n C5a i C5b, care formeaz MAC (complexul de atac al membranei), se inser n membrana celulelor int i distrug celula prin liz osmotic. 3

 Nu toate celulele pe suprafaa crora se activeaz complementul pot fi distruse per prima,astfel se deosebesc 2 categorii de celule:

1. Celule anucleate ce nu rezist activrii complementului, pot fi distruse per prima, nu dispun de mecanisme reparatorii ale membranei (eritrocite, trombocite).
2. Celule nucleate, ce rezist la aciunea distrugtoare a complementului deoarece dispun de mecanisme reparatorii ale membranei (au sinteza proteic crescut)

Generarea local a unui proces inflamator acut Procesele inflamatorii acute favorizeaz net distrugerea celulelor nucleate, care este declanat ca urmare a eliberrii anafilatoxinelor (C3a, C5a). Odat eliberate stimuleaz mastocitele i bazofilele, acestea dispun de mecanisme speciale pentru C3a i C5a i elibereaz mediatori preformai (mai ales histamin), ulterior ajungnd i la mediatori de neoformaie(de novo).

 Au aciune vasomotorie: histamina este vasodilatator, crete permeabilitatea vascular, are aciune de scurt durat. Vasodilataia este meninut i accentuat i prin eliberarea de CK i IL produse de macrofagele ce s-au activat n etapa anterioar: IL1(forma solubil), TNF acioneaz pe celulele endoteliale locale, crescnd intens activitatea ciclooxigenazei endoteliale, se face producie crescut de PG2 i prostacicline (cu efecte vasodilatatoare de lung durat). PAF i LT au i ele efecte vasodilatatoare. Vasodilatatoarele aduc un flux mare de celule ce ader (mai ales leucocitele) la endoteliul vascular.
6

 IL i TNF favorizeaz foarte mult aderarea celulelor la endoteliu, cresc expresia de LFA, pe membranele leucocitelor, i de ICAM pe membranele celulelor endoteliale. Celulele trec prin diapedez n esutul antigenic, datorit unor factori chemoatractani: C3a i C5a cu efect chemoatractant pe monocite i neutrofile, LT B4 cu efect chemoatractant pentru leucocite, IL1 cu efect pe celulele K. Astfel se constituie un infiltrat celular proinflamator. La contactul neutrofilelor, celulelor Killer, macrofagelor cu celulele int se declaneaz etapa a treia.
7

 ADCC (citotoxicitate celular anticorpdependent) Celulele proinflamatorii distrug celulele int parcurgnd cteva etape: 1. Recunosc intele celulare prin recunoatere imunologic nespecific, diferit de la o celul la alta. Neutrofilele: dup complexele imune existente pe suprafaa lor, ele dispun de receptori FCR Celulele Killer: dup complexele imune, au pe suprafaa lor CD16 (FCR3) Macrofagele: prin recunoaterea complexelor imune (FCR) i prin contact cu cel int prin C3b depozitat pe membrana i receptorii pentru complexul CR 2. Celulele efectorii se activeaz metabolic i elaboreaz unii mediatori citotoxici prin care distrug intele celulare.
8

 Neutrofilele se degranuleaz i elibereaz enzime, ele mai produc cantiti crescute de radicali liberi de oxigen ce distrug membranele cel.int. Celulele Killer elibereaz perforin. Macrofagele se degranuleaz i elibereaz enzime i secret cantiti mari de radicali liberi de oxigen. Cele 3 etape sunt parcurse integral sau nu n funcie de locul reaciilor: 1. Intratisular: parcurg integral etapele 2. Intracirculator: doar etapele 1 i 3

Anticorpii de tip M sau G citotoxici de obicei pot declana 2 mecanisme cu potenial citotoxic: pot declana cascada complementului sau pot media desfurarea ADCC.

Mecanismele generrii Ac citotoxici

Sunt rezultatul unor RIU de tip imunizri, care, n

funcie de originea Ag,sunt de 2 tipuri cu 2 mecanisme de generare a Ac: 1. Alloimunizare: dau Ac citotoxici datorit declanrii RIU fa de celule provenite din esuturi strine, de 2 categorii: a.Celule din esuturi allogene: aparin unor indivizi

diferii ce fac parte din aceeai specie; sunt celule

non-self doar c exprim pe suprafaa lor haplotipuri diferite de MHC.
10

b. Celule xenogenice ce aparin unor indivizi

diferii ce fac parte din specii diferite.

Exemplu alloimunizare: posttranfuzional,

fetomatern, posttransplant.
2. Autoimunizarea: Ac citotoxici ce apar

datorit unui RIU fa de propriile

esuturi, secundari ruperii toleranei

imune fa de celulele self.

Exemple: anemie hemolitic autoimun, LED, scleroz n plci, miastenia gravis.
11

Alloimunizarea posttransfuzional Se datoreaz transferului prin transfuzii de snge total a unei mase eritrocitare de grup sanguin incompatibil. Eritrocitele donor au alte specificiti Ag dect cele ale primitorului. Importana grupei sanguine: ABO dau majoritatea reac. posttransfuzionale, este o grup complet ce este format din Ag eritrocitar specific pentru fiecare grup, i Ac specifici sau aglutinine. Ag de grup ABO sunt formate din carbohidrat de baz ce intr n structura tuturor Ag ABO, un zaharid terminal, prin care Ag difer ntre ele.
12

 Inseria zaharidului terminal se face prin activarea a trei glicozil transferaze (codate pe cromozomul 9); se activeaz seriat n procesul de maturare a Ag ABO ce se termin n perioada neonatal i ncepe n perioada embriofetal. n perioada embriofetal eritrocitele prezint pe membran Ag I (iniial) format din 4 carbohidrate. Ag I este o structur total non-imunogen O mare parte din ele (mai puin de 5%) rmn nemodificate n procesul de maturare, iar 95% sufer modificri succesive sub aciunea glicozil-transferazei spre vrful perioadei fetale. Mai intr n aciune i gena H de pe cromozomul 9 i se activeaz fucozil-transferaza ce inser la galactoza terminal un rest de fucoz, Ag H caracteristic pentru grupul sanguin O (45%). Ag H este structur non-imunogen.
13

 La cei cu alte grupe de snge, Ag H sufer alte modificri: Prin intrarea n funcie a genei A , se activeaz galactozamin transferaza i se inser la galactoza terminal nc un rest NAGA i d grupul sanguin A. Ag A este o structur intens imunogen (40% din populaie). FucozGlu-Gal-NAGA-GalNAGA Prin intrarea n funcie a genei B se transfer un rest galactozil (prin activarea galactozil transferazei codat de cz 9), formndu-se grupa B (10% din populaie), cu Ag B ca structur intens imunogen. Glu-Gal-NAGA-GalGalFucoz Pentru grupa AB se activeaz att gena A ct i gena B i se vor alipi la Gal terminal att restul de NAGA ct i cel de Gal, cu frecven de mai puin de 5% din populaie.
14

 Distribuia Ag ABO este larg n organism, sunt bine reprezentate pe suprafaa eritrocitelor, sunt i pe membrana leucocitelor, plachetelor, mari majoriti a celulelor somatice (rinichi, tub digestiv, plmn, cord) . Pentru practica transplantului i a transfuziilor sunt importante aglutininele, Ac de un anumit tip, elaborai pentru a face fa toleranei fa de propriile eritrocite i non-toleranei fa de cele non-self. 1. La organismul N nu se sintetizeaz Ac fa de propriile Ag 2. La organismul normal se elaboreaz Ac numai fa de grupul sanguin absent sau nemodificat genetic: Ag A prezint Ac anti B Ag B prezint Ac anti A Ag H prezint Ac anti A anti B 15 Ag AB nu are anticorpi

Schema tolerabilitii ntre cele 4 grupe sanguine:

Grupa A Ac B Ag A

Grupa 0 Ac A Ac B
Grupa B Ac A Ag B

Grupa AB Ag A Ag B

16

 Tolerabilitatea este relativ.

Exemplu: transfuzie snge de grup O la grup A: se transfer eritrocitele i Ac anti B i anti A, sunt bine primite, dar sunt mari imunogene, dac vor recunoate Ag A dau o reacie citotoxic i imunoliz.
La organismul normal riscul de imunoliz este redus deoarece: 1. Titrul de Ac A sau B este foarte redus 2. Ac A sau B n organismul primitor scade i mai mult 3. Parte din Ac sunt deviai de la contactul cu hematiile fiind cuplai cu Ag de pe celulele somatice Riscul devine maxim cnd se doneaz snge de la donatori periculoi: politransfuzai, gravide. 17

 Gravida: are grupa O i Ag H, Ac A, Ac B, iar ftul are grupa A. La natere trece un mic numr de hematii din circulaia fetal n circulaia matern i d un RIU destul de intens mult dup natere, generndu-se Ac A sintetizai de novo, deci crete concentraia de Ac A la mam. Dac se face o transfuzie ctre un subiect de grup A, eritrocitele de grup sanguin O sunt foarte bine tolerate, dar plasma are o concentraie crescut de Ac A, o mare parte au contact cu Ag A al primitorului i se declaneaz cascada complementului ce va distruge o mare parte din eritrocitele primite.
18

 Anticorpii A sau B pot fi naturali sau imuni. Anticorpii A/B naturali sunt IgM, sunt prezeni permanent n circulaie i n concentraii mici, nu traverseaz placenta, activeaz cascada complementului sau aglutineaz n special la temperaturi mai joase (se mai numesc i Ac la rece). anticorpii A/B imuni apar numai episodic, ca urmare a unei stimulri Ag cunoscute, sunt din clasa IgG, traverseaz placenta, activeaz cascada complementului, cnd exist, se afl mereu n concentraii foarte mari. Cele 2 tipuri de Ac sunt implicate n generarea de reacii citotoxice posttransfuzie, de obicei la subiecii care primesc fie transfuzii compatibile de la donatori periculoi sau transfuzii incompatibile.
19

Etapele reaciilor citotoxice 1. Aglutinarea eritrocitelor ale donorului, dac transfuzia este incompatibil ale primitorului dac transfuzia este de la donatori periculoi exist aglutinri preluate de celulele SREE (sistemul reticulo-endocitar) i distruse prin hemoliz extravascular. 2. Meninerea sau agravarea anemiei posthemoragice acute duce la hipoxie tisular, dac este prelungit duce la apariia de leziuni minime endoteliale
20

3. Activarea cascadei complementului duce la eliberarea n circulaie de anafilotoxine ce stimuleaz difuz macrofagele perivasculare i bazofilele intravasculare, deci se elibereaz n circulaie mediatori pre-neo-formai i duce la vasoplegie generalizat periferic, colaps sever, scderea circulaiei periferice i hipoxie se va afecta n primul rnd rinichiul prin ischemie renal, apare insuficiena renal acut, iar dac se menine duce la necroza paranchimului renal. 4. Distrugerea eritrocitelor pe suprafaa crora s-a activat complementul se face prin hemoliz intravascular, se elibereaz tromboplastin i se declaneaz coagularea pe cale extrinsec ce duce la CID(coagulare intrinsec diseminat) 5. Leziunile endoteliale activeaz factorul XII, sa declaneaz coagularea pe cale intrinsec 6. Macrofagele i bazofilele secret PAF, TX A2 ce stimuleaz trombocitul i duce la CID prin trombi.21

Alloimunizarea n sarcin Este declanat de Ag aparinnd grupelor Rh. Grupa Rh este o grup incomplet, are doar un Ag specific de grup Rh. n condiii obinuite Ac naturali anti Rh nu exist. Dac apar apar numai imuni. Sunt sintetizai prin gene de pe cromozomul 1, unde exist 3 gene, dintre cele 3 locusuri predominant este cel al genei D. Exist mai multe posibiliti de recombinare: CDe duce la Ag Rh 1, cDe duce la Ag Rh 2, cde duce la grup Rh , fr Ag. Ag Rh 1, Rh 2 se afl strict pe membranele eritrocitare i sunt intens imunogene. Ac anti Rh, cnd exist, sunt numai Ac imuni, deci exist pe perioade limitate de timp i n concentraii crescute, au un pronunat caracter citotoxic i acioneaz asupra unei singure 22 celule int: eritrocitul.

 La gravidele Rh , purttoare de ft cu Rh +: La travaliu, eritrocitele Rh + trec n circulaia matern, declaneaz post partum un RIU cu elaborare de Ac Rh, de tip Ig G, n concentraii crescute, ce rmn pe perioade lungi de timp i pot trece placenta. Dac n aceeai perioad survine o a doua sarcin, Ac trec n organismul fetal i dau reacii Ac-Ag ce duce la hemoliz intravascular fetal ce va scade foarte mult numrul de eritrocite i va duce la apariia unei anemii cu hipoxie sever n esuturile fetale i stimularea secreiei de eritropoetin.
23

 Dac este la vrst mic (ftul), afecteaz hematopoeza extramedular, dac este la vrst mare afecteaz mduva spinrii; d reticulocitoz, precursori eritroblastici nucleai. Compensarea nu este eficient deoarece hematiile sunt foarte slab ncrcate cu hemoglobin de tip Hb F, incapabil s transporte oxigenul i duce la decompensare cardiac i edem, hidraps fetal i exitus in uter Dup hemoliz duce la hiperbilirubinemie indirect, nu poate fi conjugat, rmne n circulaie i fiind liposolubil se depune n SNC provocnd leziuni ale nucleilor de la baza creierului i icter nuclear.
24