RAPACURONIO 1.

- Introduccin Los bloqueadores neuromusculares actan sobre los receptores nicotnicos de acetilcolina, bloqueando los colinoreceptores de los nervios motores en las

estructuras neuromusculares de los msculos esquelticos. Los bloqueadores musculares son utilizados en las clnicas como relajantes musculares y en

diversas intervenciones quirrgicas como adyuvantes anestsicos o preanestsicos. Agentes bloqueantes no-despolarizantes: Estos son medicamentos que

constituyen la mayora de los bloqueantes neuromusculares de relevancia clnica. Actan bloqueando la unin de la acetilcolina con su receptor, siendo por esta razn que se denominan antagonistas competitivos, y, en algunos casos, actan bloqueando directamente la actividad ionotrpica de los receptores colinrgicos. El rapacuronio es un bloqueador neuromuscular no despolarizante poco potente, posee la propiedad muy importante y es la de un inicio de accin rpida y corto tiempo de actividad, lo cual se explica por el rpido equilibrio que se genera entre las concentraciones del plasma y el sitio efectivo. Los nuevos relajantes no despolarizantes deben brindar al anestesilogo la posibilidad de elegir el frmaco preciso en cada una de las diversas intervenciones quirrgicas, con escasos riesgos y adecuada estabilidad hemodinmica Durante dcadas se intent encontrar un relajante muscular no despolarizante que tuviera un tiempo de latencia o comienzo de accin ultracorto similar a la succinilcolina, pero libre de los posibles efectos colaterales que sta puede producir. 2.- Sntesis

Un nuevo relajante de este grupo se ha estado estudiando durante la dcada de los 90, bajo la sigla de ORG9487, cuyo nombre genrico es rapacuronio o rapacuronium. Diversos estudios se han realizado y lleg a la fase 3 de estudio clnico en 1996. El rapacuronio fue introducido para su uso en clnica en 1998 y constituy la ltima novedad en relajantes musculares. La sntesis sinttica de este compuesto se realiz sustituyendo los distintos grupos R del anillo comn del androstano.

Formulas estructurales de los principales RMND R2 Pancuronio Vecuronio Rocuronio Rapacuronio N-metilpiperidino piperidino morfolino piperidino R3 acetil acetil Hidroxi acetil R16 N-metilpiperidino N-metilpiperidino N-alilpirrolidino N-alilpiperidino R17 Acetil Acetil Acetil Propionil

Rapacuronio 3.- Pruebas de toxicidad

Se determin las afinidades de unin de rapacuronio, vecuronio, cisatracurio, methoctramina (antagonista selectivo M2), y 4-diphenylacetoxy-N-metilpiperidina metiodida (4-DAMP; antagonista selectivo M3) por los receptores muscarnicos M2 y M3. Todos los frmacos se disolvieron en agua desionizada y se aplicaron en tubos con clulas de ovario de hmster chino transfectadas con ADN que codifica para receptores muscarinicos M2 y M3. El Desplazamiento competitivo de 3H-QNB por rapacuronio en las membranas preparadas a partir de clulas de ovario de hmster chino que expresan el receptor muscarnico M2 o M3 mostraron que la afinidad de rapacuronio para el receptor muscarnico M2 fue mayor que su afinidad por el receptor muscarnico M3 en concentraciones clnicas.

Se suspenden anillos traqueales de conejillos de indias en una cmara para rganos con relajantes musculares. La actividad antagnica de los receptores muscarinicos M2 fue evaluada por el aumento de la contraccin muscular; y la actividad de los relajantes musculares antagnicos de los receptores muscarnicos M3 se evala por la disminucin de la contraccin muscular provocada por acetilcolina. El rapacuronio antagoniza los receptores muscarinicos M2 del sistema nervioso parasimptico, mejorando la liberacin de acetilcolina que acta sin oposicin en

los receptores M3 en msculos de las vas respiratorias por lo que puede llevar a una bronco constriccin,

4.- Mecanismo de accin: Un seguro y eficaz bloqueador neuromuscular de accin no despolarizante se requiere como agente para bloquear receptores a acetilcolina que puedan facilitar la intubacin. Rapacuronio, el cual trat de cumplir con estos criterios, fue retirado de uso clnico debido a una alta incidencia de broncoespasmo con resultado de muerte. La comprensin del mecanismo por el cual induce rapacuronio broncoespasmo fatal es imprescindible para que agentes recin sintetizados bloqueantes neuromusculares que comparten este mecanismo no sean introducidos clnicamente. A dosis clnicas posee una afinidad por los receptores muscarinicos M2 bronquiales mayor que la que tiene por los receptores M3, por lo cual a travs de este mecanismo se potencian los fenmenos de broncoconstriccion, bloqueando los receptores M2. La estimulacin del sistema nervioso parasimptico en la intubacin provoca una masiva liberacin de acetilcolina para actuar en receptores muscarnicos M3 sin oposicin en el msculo liso bronquial, facilitando as la broncoconstriccin.

5.- Este frmaco fue retirado del mercado el 29 de marzo de 2001. El laboratorio productor del bromuro de rapacuronium (Raplon) solicit a la FDA el retiro voluntario del mercado de todos los lotes del producto. 6.- Bibliografa
Vanegas Saavedra Alberto, anestesia intravenosa, segunda edicin, editorial medica panamericana, pagina 406. Rapacuronium Augments Acetylcholine-induced Bronchoconstriction via Positive Allosteric Interactions at the M3 Muscarinic Receptor Edmund H. Jooste, M.B. Ch.B.* Amit Sharma, M.D.,* Yi Zhang, M.D., Charles W. Emala, M.D. Rapacuronium Preferentially Antagonizes the Function of M2 versus M3 Muscarinic Receptors in Guinea Pig Airway Smooth Muscle Edmund Jooste, M.B.Ch.B.,* Yi Zhang, M.D., Charles W. Emala, M.D. A Mechanism for Rapacuronium-induced Bronchospasm M2 Muscarinic Receptor Antagonism Edmund Jooste, M.B.Ch.B.,* Farrah Klafter, B.A., Carol A. Hirshman, M.D., Charles W. Emala, M.D.