Curs 15.

FIZIOLOGIA FICATULUI
CUPRINS
1. ORGANIZAREA MORFO-FUNCIONAL A FICATULUI 2. FUNCIILE GENERALE ALE FICATULUI 3. ROLUL FICATULUI N METABOLISMUL GLUCIDIC 4. ROLUL FICATULUI N METABOLISMUL PROTEIC 5. ROLUL FICATULUI N METABOLISMUL LIPIDIC

CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I

ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU

OBIECTIVELE CURSULUI 15 Studentul trebuie s: Defineasc lobulul i acinul hepatic i s descrie particularitile hemodinamice ale circulaiei hepatice Enumere funciile generale ale ficatului Cunoasc rolul metabolic al ficatului n perioada postprandial i a jeune Descrie rolul celulei Kpffer i a hepatocitului n mecanismele de detoxifiere hepatic i aprare a organismului Enumere mecanismele prin care ficatul intervine n echilibrul hidroelectrolitic Discute despre funcia de depozit a ficatului i s precizeze principalele aspectele privind funcia endocrin, termogenetic i de organ hematopoietic a ficatului Descrie cile de metabolizare ale glucidelor la nivel hepatic Descrie rolul ficatului n sinteza de proteine i enzime celulare, catabolismul aminoacizilor i ureogenez Descrie rolul ficatului n catabolismul AGL, cetogenez, metabolismul colesterolului, fosfolipidelor i a lipoproteinelor plasmatice
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 2

1.ORGANIZAREA MORFO-FUNCIONAL A FICATULUI (S19.slide 3-18)

(a) LOBULUL HEPATIC (unitate morfologic) zona de parenchim (hexagonal) tributar unei vene centrolobulare i delimitat la nivelul vrfurilor de triada hepatic (PS): ram terminal al venei porte ram terminal al arterei hepatice canalicul biliar (b) ACINUL HEPATIC (unitatea funcional) zona de parenchim (rombic) tributar aceleai vascularizaii i canalicul biliar axul lung ntre 2 vene centrolobulare axul scurt ntre 2 triade hepatice prezint 3 zone funcionale
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 3

ZONA I acinar perfuzat cu snge bine oxigenat i bogat n substane nutritive asigur ureogeneza zona principal de depozit a glicogenului secreia fraciunii biliare colalo dependent ZONA II acinar - intermediar ZONA III acinar perfuzat cu snge mai srac n oxigen i substane nutritive zona principal de detoxifiere a xenobioticelor asigur cetogeneza are o activitate intens glicolitic secreia fraciunii biliare colalo-independent mult mai sensibil la agresiune dect zona I
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 4

PARTICULARITI HEMODINAMICE (a) Organ cu dubl vascularizaie Nutritiv prin artera hepatic = ~ 0,5 l/min aport de O2 i substane nutritive Funcional prin vena port = ~ 1 l/min aport de principii alimentare absorbite la nivel intestinal (b) Organ interpus ntre dou circuite venoase (vena port i vena cav inferioar) asigur 1/3 din debitul de ntoarcere venoas spre inim n condiii de repaus (c) Depozit sangvin presiunea venoas hepatic sczut (~ 1 mm Hg) capilarele sinusoide NU reprezint un obstacol n calea curgerii sngelui spre venea cav inferioar
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 5

2. FUNCIILE GENERALE ALE FICATULUI

Funcia metabolic Funcia biligenetic i excreto-biliar Funcia de detoxifiere i de aprare Funcia de meninere a echilibrului hidroelectrolitic Funcia de depozit Funcia endocrin Funcia termogenetic Funcia hematopoetic
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 6

2.1. FUNCIA METABOLIC I.POSTPRANDIAL

(a) Asigur metabolizarea i stocarea principiilor nutritive absorbite pe calea venei porte (glucoz, AA) sau preluate din plasm (resturile de chilomicroni) sinteza de glicogen sinteza de proteine sinteza de VLDL SINDROMUL HEPATOPRIV = scderea produciei de proteine
TCA = ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul KREBS) HMP = untul hezomonofosfailor (pentozelor) VLDL = very low density lipoprotein CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 7

II. STAREA A JEUNE

(a) Menine nivelul glicemiei degradarea GLICOGENULUI debuteaz dup 2 - 3 ore sinteza de GLUCOZ debuteaz dup 6 ore (b) Furnizeaz substratul energetic necesar esuturilor GLUCOZ sistem nervos hematii CORPI CETONICI muchi striat
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 8

2.2. FUNCIA BILIGENETIC I EXCRETO BILIAR

secret BILA HEPATIC = produsul de secreie exocrin a ficatului colectat de la nivelul hepatocitului prin canalicule biliare i excretat printr-un sistem de ci biliare intrahepatice i extrahepatice DUODEN SINDROMUL DE COLESTAZ = perturbarea funciei de excreie biliar a hepatocitului sau a fluxului biliar ex: ciroza biliar SINDROMUL DE CITOLIZ HEPATIC = creterea permeabilitii membranare a hepatocitului ex: hepatit acut SINDROM ICTERIC ( B n plasm)
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 9

2.3. FUNCIA DE DETOXIFIERE I APRARE

(a) FUNCIA DE DETOXIFIERE (CLEARANCE hepatic) captarea, metabolizarea i eliminarea unor substane: ENDOGENE amoniac, hormoni (ADH, ALD, h.steroizi, h.tirodieni), mediatori chimici, pigmeni biliari EXOGENE (xenobiotice) medicamente, hormoni, toxice, colorani, substane de contrast MECANISME DE DETOXIFIERE Kupfferian fagocitoz Metabolic metabolizare complet Hepatobiliar metabolizare excreie biliar
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 10

DETOXIFIEREA METABOLIC HEPATIC FAZA I DETOXIFIERE (toxic netoxic, activ inactiv) Citocrom P450 monooxigenaza sistem enzimatic asociat membranei REN care introduce o grupare OH (hidroxilare) n structura xenobioticelor (A), n prezena NADPH (reducere) A-H + O2 + NADPH + H+ AOH + H2O + NADP+ Alcool-dehidrogenaza oxidarea etanolului citosol: etanol + NAD+ acetaldehid + NADH mitocondrie: acetaldehid + NAD+ acetat + NADH Lipsa alcool-dehidrogenazei toxicitate etanolic FAZA II SOLUBILIZARE (hidrofob hidrofil) conjugarea cu acidul glucuronic BD conjugarea acizilor biliari cu glicina sau taurina SB
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 11

(b) FUNCIA DE APRARE APRAREA NESPECIFIC Celule Kpffer (macrofage) fagocitoz din vena port: material particulat, bacterii i toxine bacteriene cu origine n colon din artera hepatic: eritrocite, trombocite, AG, complexe AG/AC Hepatocite sinteza fraciunilor complementului seric APRAREA SPECIFIC Limfocite sinteza de imunoglobuline Celule NK celule proprii infectate viral, non-self i tumorale APRAREA ANTIOXIDATIV sistemul GSSG/GSH
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 12

2.4. FUNCIA FICATULUI N ECHILIBRUL HIDRO-ELECTROLITIC

Surs de ap metabolic: 100 g substrat metabolic ~107 ml ap pentru L, ~57 ml pentru G, ~47 ml pentru P Sinteza de albumine: asigur presiunea coloid osmotic care intervine n reglarea schimburilor transcapilare Depozit sangvin: 500 - 600 ml snge utilizat n efortul fizic i hipovolemia acut Formarea limfei: 50% din volumul total de limf limf hepatic este bogat n proteine (6 mg/dl) scderea drenajului limfatic ASCIT Inactivarea hormonilor care regleaz echilibrul hidroelectrolitic ADH ( reabsorbia facultativ a apei) ALD ( reabsorbia Na+ i eliminarea K+)
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 13

2.5. FUNCIA DE DEPOZIT A FICATULUI

(a) VITAMINE LIPOSOLUBILE I HIDROSOLUBILE Vitamina A (retinol): 1-2 ani mecanismul vederii, cretere, trofic pentru piele, reproducere Vitamina D3 (calciferol): 1- 4 luni cretere, echilibrul fosfo-calcic Vitamina K (filochinona): 1-4 luni coagulare (sinteza f.II, VII, IX, X) Vitamina B12 (ciancobalamina): 1-3 ani hematopoiez Acidul folic: 3- 4 luni hematopoiez

CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I

ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU

14

(b) MINERALE FIER FERITIN = 25% din cantitatea total de fier din organism Celula Kupffer fagociteaz eritrocitele mbtrnite Celula hepatic endociteaz complexe: Fe3+/transferin haptoglobin/hemoglobina liber hemopexin/hem liber (c) GLICOGEN reprezint 5-6% din greutatea unui ficat normal furnizeaz glucoz timp de 10 18 ore n condiii a jeun
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 15

2.6. FUNCIA ENDOCRIN

Producia FACTORILOR DE CRETERE factorul de cretere insulin like 1 (IGF -1) factorul de cretere hepatocitar (HGF) asigur regenerarea ficatului TPO (trombocite) i EPO (eritrocite) hematopoieza Conversia TIROXINEI (T4) n TRIIODOTIRONIN (T3) forma metabolic activ la nivel tisular Catabolismul hormonilor circulani insulina hormoni steroizi ADH, ALD h.tiroidieni
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 16

= somatomedine

mediaz efectele hormonului de cretere (STH)

 Activarea vitaminei D rol n echilibrul fosfo-calcic provenit din alimente sintetizat din colesterol la nivelul pielii hidroxilare n poziia 25 25 hidroxy - cholecalciferol Sinteza de angiotensinogen precursorul angiotensinei rol important n reglarea TA

CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I

ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU

17

2.7. FUNCIA TERMOGENETIC

sediul cel mai important al termogenezei n condiii de REPAUS temperatura sngelui la ieirea din ficat = 40C creterea termogeneze hepatic pe termen scurt prin reacie simpato-adrenal pe termen lung prin creterea secreiei de hormoni tiroidieni

2.8. FUNCIA HEMATOPOIETIC

organ hematopoietic n lunile III VI ale vieii intrauterine eritrocite nucleate cu Hb fetal n lunile VI IX este nlocuit de MOH eritrocite anucleate cu Hb fetal
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 18

3. ROLUL FICATULUI N METABOLISMUL GLUCIDIC

(S20.slide 19-29) FICATUL primete pe calea venei porte: glucoz (80%) galactoz (10%) fructoz (10%) INTRAREA MONOZAHARIDELOR N CELUL Mecanism: difuziune facilitat prin transportori specifici GLUT - 2 transportor specific hepatic pentru glucoz glicemia crescut asigur ptrunderea glucozei n celul glicemia sczut eliberarea glucozei din celul NU depinde de insulin FICATUL = esut insulino independent, dar prezena insulinei favorizeaz transportul intracelular al glucozei
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 19

METABOLIZAREA HEPATIC A MONOZAHARIDELOR (a) GLUCOZA convertit n glucoz 6 fosfat sub aciunea glukokinazei 50% metabolizat glicoliz, oxidare,HMP,lipogenez 50% depozitat form de glicogen glicogenogenez FICATUL = monitor al glicemiei Postprandial - depoziteaz glucoza Glicogenogenez Starea a jeun - elibereaz glucoza n snge Glicogenoliz - sintetizeaz glucoz de novo Gluconeogenez
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 20

(b) FRUCTOZA convertit n fructoz - 6 fosfat sub aciunea hexokinazei Glicoliza anaerob Glicogenogenez convertit n fructoz 1 fosfat sub aciunea fructokinazei Glicoliza anaerob (c) GALACTOZA convertit n galactoz -1 fosfat sub aciunea galactokinazei Glicogenogenez

CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I

ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU

21

I. GLICOLIZA = catabolismul anaerob al glucozei n citosol BILAN energie 2 x ATP/1 glucoz 2 x acid piruvic 2 x (NADH +H+) 2 x ac.piruvic + 2 x (NADH + H+) 2 x ac.lactic + 2 x NAD+

CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I

ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU

22

II. OXIDAREA TISULAR A GLUCOZEI (C6H12O6) Glicoliza anaerob 1 x glucoz 2 x acid piruvic + 2 x (NADH + H+) Decarboxilarea oxidativ a acidului piruvic 2 x acid piruvic 2 x acetylCoA + 2 x (NADH + H+) Ciclul Krebs 2 x acetylCoA 2 x ATP + 6 (NADH + H+) + 2 x FADH2 Fosforilarea oxidativ 10 (NADH + H+) x 3 ATP 30 x ATP 2 FADH2 x 2 ATP 4 x ATP BILAN C6H12O6 + 6O2 6CO2+6H20 + 36ATP
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 23

III. UNTUL PENTOZELOR (HMP) derivaie a cii glicolitice BILAN pentoze sinteza acizilor nucleici 12 x (NADPH + H+) sinteze reductive (acizi grai, sruri biliare) reducerea glutationului (capacitate antioxidant a ficatului)

CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I

ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU

24

IV. CALEA GLUCURONIC surs de ACID GLUCURONIC conjugarea unor substane endogene (steroizi, bilirubin) i a unor medicamente sinteza de glycosaminoglycani (mucopolizaharide) surs de metabolii pentru untul HMP

CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I

ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU

25

V. GLICOGENOGENEZA = formarea glicogenului FICATUL = principalul depozit de glicogen a organismului 5-6% din greutatea ficatului permite stocarea unei cantiti mari de glucide fr modificarea Cosm celulare Surs principal glucoza Surs secundar galactoza

CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I

ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU

26

VI. GLICOGENOLIZA = depolimerizarea glicogenului n glucoz se desfoar n egal msur n ficat i muchiul scheletic glucoza hepatic plasm alte esuturi glucoza muscular utilizare pentru contracie muscular

CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I

ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU

27

VII. GLUCONEOGENEZA - sinteza de glucoz din surse neglucidice oxalacetat (ciclul Krebs) lactat (efort fizic) aminoacizi (glutamina, alanina) AGL i glicerol (degradarea TG) Muchiul scheletic AA, lactat esutul adipos AGL i glicerol Eritrocitele lactat

CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I

ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU

28

VIII. SINTEZA DE TRIGLICERIDE (lipogenez) n condiiile excesului de glucoz (hiperglicemie) care depete capacitatea de depozitare sub form de glicogen cnd metabolizarea rezisten) GLUCOZA Piruvat AcetylCoA AGL TG endogene VLDL ESUT ADIPOS
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 29

glucozei

este

blocat/limitat

(insulino-

4. ROLUL FICATULUI N METABOLISMUL PROTEIC

(S21.slide 30-33) I. SINTEZA DE PROTEINE ENDOGENE plasm TESUTURI 100% din albuminele plasmatice (3 g/zi) Pco (p), transport 75 - 90% din alfa globulinele plasmatic 50% din globulinele plasmatice Proteine de transport transferina: fixeaz Fe3+ MOH, splin, ficat haptoglobina: fixeaz hemoglobina liber ficat hemopexina: fixeaz hemul liber ficat Factori ai echilibrului fluido coagulant factorii ai coagulrii trombinosensibili (I i V) factori dependeni de vitamina K (II, VII, IX i X) factori ai sistemului fibrinolitic (plasminogen, 2 antiplasmina)
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 30

II. SINTEZA DE ENZIME CELULARE (a) ENZIME DE CITOLIZ hepatocite n SINDROMUL DE CITOLIZ HEPATIC transaminaze ASAT (AST, GOT) ALAT (ALT, GPT) glutamat dehidrogenaza (GLUD) lactat dehidrogenaza 5 (LDH5) (b) ENZIME DE COLESTAZ hepatocite i ci biliare n SINDROMUL DE COLESTAZ (staz biliar) fosfataza alcalin (FA) gamaglutamiltranspeptidaza (GGT) ( n hepatopatia alcoolic) 5 nucleotidaza
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 31

III. CATABOLISMUL HEPATIC AL AMINOACIZILOR (a) Dezaminarea oxidativ = descompunerea n NH3 + - cetoacid NH3 uree (ciclul ureogenetic) eliminare renal - cetoacidul ciclul Krebs, gluconeogenez, lipogenez (b)Transaminarea = cedarea gruprii amino (-NH2) unui alt cetoacid sinteza AA de novo necesit prezena transaminazelor (ASAT, ALAT) (c) Decarboxilarea = pierderea unei formare de amine biogene histidina histamina triptofan serotonin
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU

grupri carboxil (-COOH)

32

IV. UREOGENEZA sinteza de uree din NH3 (toxic pentru SNC) SURS dezaminarea aminoacizilor absorbia NH3 produs n lumenul intestinal UREEA (catabolit azotat) 75% -eliminare renal 25% - eliminare gastrointestinal

CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I

ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU

33

5. ROLUL FICATULUI N METABOLISMUL LIPIDIC (S22.slide 34-40)

I. BETA OXIDAREA AGL acidul palmitic (C16H32O2) 1/3 din AGL absorbii intestinal sunt captai de ctre ficat direct - pe calea venei porte pentru AGL cu lan scurt indirect - prin captarea resturilor de chilomicroni 1 x ac.palmitic 8 x acetyCoA + 7 x (NADH + H+) + 7 x FADH2 Ciclul Krebs
8 x acetylCoA 8 x ATP + 24 x (NADH + H+) + 8 x FADH2

Fosforilarea oxidativ

31 (NADH + H+) x 3 ATP 93 x ATP 15 FADH2 x 2 ATP 30 x ATP

BiLAN: C16H32O2 + 23O2 16CO2 + 16H20 + 129ATP*

*2 ATP sunt utilizai pentru activarea AGL
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 34

II. CETOGENEZA - cale de metabolizare specific ficatului a

excesului de acetylCoA provenit din oxidarea AGL, catabolismul AA i glicoliz CORPII CETONICI: acetoacetat, aceton, 3 hydroxybutirate surs energetic pentru muchiul scheletic, miocard i creier producia crescut (inaniie, diabet, vrsturi) CETOACIDOZ

CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I

ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU

35

III. METABOLISMUL TRIGLICERIDELOR (TG) sintetizate din glucide introduse n structura VLDL depozitarea de TG n celula hepatic STEATOZ HEPATIC aport excesiv de acizi grai i glucoz din alimentaie sinteza de TG din acetai aprui din metabolizarea etanolului insuficienta oxidare a AGL

incapacitatea hepatocitului de a sintetiza lipoproteine IV. METABOLISMUL FOSFOLIPIDELOR lecitine, encefaline, sfingomieline sintetizate predominant n HEPATOCITE intr n structura membranei celulare intr n structura lipoproteinelor asigur solubilizarea colesterolului n bil asigur solubilizarea lipidelor n plasm furnizeaz radicali fosfai
ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 36

CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I

V. METABOLISMUL COLESTEROLULUI
Sinteza a 2/3 din colesterolului plasmatic din acetylCoA sub aciunea HMG CoA reductazei necesit 36 ATP i factori reductori este parial esterificat sub aciunea LCAT (lecithin-cholesterol acyltransferase) Captarea colesterolului plasmatic prin resturile de chilomicroni de la nivel intestinal prin HDL- C de la nivelul esuturilor extrahepatice Eliminarea colesterolului prin VLDL ESUTURI prin acizi biliari i colesterol liber BIL
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 37

VI. METABOLISMUL LIPOPROTEINELOR (LP) forma de transport plasmatic a fraciunilor lipidice lipidele sunt fixate pe apoproteine, sub forma unor complexe care pot fi izolate prin ultracentrifugare Chilomicroni VLDL (very low density LP) IDL (intermediar density LP) LDL C (low density LP- colesterol) HDL C (high density LP- colesterol) APOPROTEINELE (Apo B-48, Apo C-II, Apo-E) componenta hidrofil a complexului LP rol de mediator al fixrii LP pe receptorii celulari specifici stimuleaz activitatea lipoproteinlipazei endoteliale
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 38

(a) CHILOMICRONII transport TG exogene de la nivelul intestinului ctre esutul adipos resturile de chilomicroni sunt captate i metabolizate hepatic (b) VLDL transport TG endogene sintetizate ficat ctre esutul adipos resturile (IDL) se ncarc cu colesterol plasmatic genernd LDL - colesterol
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 39

(c) LDL colesterol rezult din IDL i colesterol plasmatic ajunge la ficat i esuturi periferice fraciunea pro - aterogen (d) HDL colesterol produs ntr-o form incomplet n ficat i intestin se ncarc cu colesterolul plasmatic i tisular ajunge la ficat fraciunea anti-aterogen Raportul LDL/HDL risc aterogen crescut: fumtori, diabet, obezitate sczut: efort fizic, alcool moderat, estrogeni
CURS 15 FIZIOLOGIE MG ANUL I ef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU 40