GENERAL REVIEW

PATOLOGIA UNOR TUMORI SELECTATE ALE GLANDELOR SALIVARE

Shvero Asaf1, Hadar Tuvia2 Facultatea de Medicin Ruth i Bruce Rappaport, Institutul de Tehnologie Technion Israel, Haifa, Israel Institutul Nasului i Sinusurilor, Departamentul de Otolaringologie, Centrul Medical Rabin, Campusul Beilinson, Petah Tikva i Facultatea de Medicin Sackler, Universitatea Tel Aviv, Tel Aviv, Israel
2 1

Adresa de coresponden: Shvero Asaf e-mail: asafshviro@hotmail.com Primit: 10.07.2011 Acceptat: 01.09.2011 Med Con October 2011 Vol 6, No 3, 95-99

Rezumat Cele mai multe tumori ale glandelor salivare sunt benigne iar localizarea cea mai frecvent este glanda parotid; 80% din tumorile parotidei sunt benigne. Adenoamele pleomorfice sunt de obicei observate la femeile de vrst mijlocie i se prezint ca o mas nedureroas cu o cretere lent. Transformarea malign este observat n doar 2-5% din cazuri i este de obicei asociat unor tumori prezente de 10-15 ani. Spre deosebire de adenoamele pleomorfice, tumorile maligne sunt mai frecvente la brbai, prezente la grupa de vrst de 40-70 de ani. Ele sunt mai frecvente la albi dect la populaia de culoare. Cea mai frecvent tumor malign a glandei parotide este carcinomul mucoepidermoid, care poate fi clasificat ca avnd grad sczut sau nalt de malignitate. Alte leziuni maligne includ adenocarcinomul, carcinomul cu celule scuamoase, degenerarea malign a unui adenom pleomorfic i carcinomul chistic adenoid. Cuvinte cheie: glande salivare, tumori benigne, tumori maligne Saliva este un fluid complex, care are funcii digestive, de lubrifiere i de protecie. Aceasta este produs de glandele salivare majore i minore (10% i respectiv 90%). Glandele salivare minore sunt rspndite n ntreaga cavitate bucal, n timp ce
Pathology of Selected Tumors of Salivary Gland

glandele salivare majore sunt mprite n trei perechi: parotide, submandibulare (submaxilare) i glandele sublinguale. Glandele salivare majore sunt nconjurate de o capsul de esut conjunctiv moderat dens, bogat n fibre de colagen. Parenchimul glandelor este format din prile terminale secretorii i un sistem ductal ramificat, aranjat n lobuli mprii prin septuri provenite din capsula glandei. Sistemul ductal modific i conduce saliva n cavitatea bucal [1,2]. Unitatea de baz secretorie a glandelor salivare este reprezentat de acin, ductul intercalat, ductul striat i ductul excretor. Acinul este un sac nchis compus din celule secretorii, coninnd fie celule seroase (secretoare de proteine), celule mucoase (secretoare de mucin), sau ambele. Glandele salivare majore se disting prin componentele lor secretorii (acini seroi, acini mucoi, acini micti) [1,2]. Celulele seroase au o form piramidal, cu o suprafa bazal larg i o suprafa apical mic. Ele i nmagazineaz secreiile n granulele de zymogen, localizate n citoplasma apical. n seciuni colorate cu hematoxilin&eozin (H&E), citoplasma bazal a celulelor seroase se coloreaz cu hematoxilin datorit cantitilor mari de reticul endoplastic (ER) i ribozomi liberi, n timp ce regiunea apical se coloreaz cu eozin, n principal din cauza granulelor secretorii [1,2].
95

GENERAL REVIEW

MEDICAL CONNECTIONS NUMBER 3 (23) OCTOBER 2011

Celulele mucoase sunt de obicei de form cuboidal sau columnar, cu nuclee ovale mpinse spre baza celulei. Celulele mucoase conin glicoproteine importante pentru funciile de umectare i lubrifiere a salivei, cele mai multe dintre ele fiind numite mucinoase i coninnd 70-80% glucide. Celulele mucoase sunt deseori organizate ca tubuli, constnd din matrice cilindrice de celule secretorii ncadrnd un lumen. Mucusul este sintetizat i stocat n celule ca granule de mucinogen. Dup descrcarea granulelor de mucinogen ca rspuns la stimularea hormonal sau neuronal, este dificil s se disting celula mucoas de o celul seroas inactiv. Cu toate acestea, majoritatea celulelor mucoase conin un numr mare de granule de mucinogen n citoplasma apical i pentru c mucinogenul se pierde n seciunile incluse n parafin colorate, partea apical a celulei apare de obicei goal. n glandele submandibulare i sublinguale, celulele seroase i mucoase sunt aranjate ntrun model caracteristic celulele mucoase formeaz tubuli, dar capetele lor sunt acoperite cu celule seroase, care constituie semilunile seroase [1,2]. Celulele mioepiteliale sunt celule contractile, situate ntre membrana bazal plasmatic i lamina bazal a celulelor care formeaz piesele secretorii terminale i ductele intercalate. Aceste celule sunt specializate n deplasarea produselor de secreie spre canalul excretor, dar funcia lor principal pare s fie creterea presiunii intraluminale i prevenirea distensiei piesei terminale n timpul secreiei. Ele nu pot fi distinse cu adevrat de celulele bazale prin microscopie optic [1,2]. n sistemul ductal, piesele terminale secretorii se vars n ductele intercalate, cptuite cu celule epiteliale cuboidale, care au capacitatea de a se diviza i diferenia n celule secretorii sau ductale. Mai multe ducte intercalate se altur pentru a forma ductele striate, caracterizate prin striuri radiale. Ductele striate ale fiecrui lobul converg i se dreneaz n ducte situate n septele esutului conjunctiv care separ lobulii, unde devin ducte interlobulare sau excretorii. Ele sunt cptuite proximal cu epiteliu pseudostratificat i distal cu epiteliu stratificat cu puine celule secretoare de mucus. Ductul principal din fiecare gland salivar major este cptuit cu epiteliu scuamos nekeratinizat stratificat i n final se vars n cavitatea bucal [1,2]. Glanda parotid este o gland acinar ramificat, cu o poriune excretorie compus n ntregime din acini seroi. Ductele intercalate i striate sunt uor de
96

observat n cadrul lobulilor datorit lungimii lor. Cantiti mari de esut adipos sunt adesea prezente n glanda parotid, aceasta fiind una dintre caracteristicile sale distinctive (Figura 1, pag. 32). Lobii superficiali i profunzi sunt separai de ctre nervul facial. Glanda submandibular (submaxilar) este o gland ramificat tubulo-acinar, cu o poriune excretorie compus att din celule mucoase ct i seroase, cu predominana celulelor seroase (90% din acini). Ductele striate sunt uor de observat, dar ductele intercalate sunt foarte scurte. Glanda sublingual este de asemenea o gland ramificat tubulo-acinar format din celule seroase i mucoase, cu predominana celor mucoase. Celulele seroase sunt prezente aproape exclusiv pe semilunile tubulilor mucoi. Ductele intralobulare nu sunt la fel de dezvoltate ca n celelalte glande salivare majore [1,2]. Patologia tumorilor selectate Glandele salivare pot da natere la nu mai puin de 30 de tumori distincte histologic. Cele mai comune tumori benigne sunt adenomul pleomorfic (tumor mixt, 50% din tumorile benigne), tumora Warthin (5%-10%), oncocitomul (1%) i alte adenoame (5%-10%), pe cnd cele mai frecvente tumori maligne sunt carcinomul mucoepidermoid (15% din tumorile maligne), adenocarcinomul NOS (10%), carcinomul cu celule acinare (5%), carcinomul adenoid chistic (5%), carcinomul adenom expleomorfic (tumor malign mixt) (3%-5%), carcinomul cu celule scuamoase (1%) i alte carcinoame (2%). n general aceste tumori sunt relativ mai puin frecvente, reprezentnd sub 2% din toate tumorile omului. Aproximativ 65%-80% apar n parotide, 10% n cadrul glandei submandibulare i sporadic n glandele salivare minore [3,4,5]. Cele mai multe tumori la nivelul glandelor salivare apar din (sau se difereniaz din) aceleai linii celulare, tumorile fiind clasificate n funcie de linia lor predominant de difereniere [6]. Diagnosticul histologic al tumorilor glandelor salivare se face folosind coloraia H&E i prin metode imunohistochimice. Adenomul pleomorfic (tumor benign mixt) este cea mai frecvent neoplazie a glandei salivare. Acesta este de aproximativ 10 ori mai frecvent n parotide dect la nivelul glandei submandibulare i este foarte rar n glanda sublingual. n glanda parotid cele mai multe tumori provin din interiorul lobului superficial, fie din coad
Shvero et al

MEDICAL CONNECTIONS NUMBER 3 (23) OCTOBER 2011

GENERAL REVIEW

(50%), fie din partea anterioar (25%), restul (25%) provenind din lobul profund i prezentndu-se de obicei ca o mas faringian fr manifestri externe ale tumorii [6]. Macroscopic, masa poate crete pn la o dimensiune mare, poate fi de consisten elastic, crnoas, mucoid, sau amestecat, n funcie de cantitatea de strom intratumoral. De obicei tumora este bine circumscris, dar pot fi gsite mici extensii de esut adiacent [7,8]. Microscopic, adenomul pleomorfic se caracterizeaz prin modele de cretere extrem de variabile n diferite zone ale aceleai tumori [7]. Tumora tipic mixt are un aspect bifazic care rezult din amestecul intim de epiteliu i strom, oferind tumorii sinonimul de tumor mixt [6] (Figura 2, pag. 32). Structurile epiteliale tubulare sunt nvelite cu celule mioepiteliale scufundate ntro strom condromixoid [7]. Dovezile arat c adenomul pleomorfic este o tumor epitelial pur cu difereniere divergent (i nu o intricare de tumori epiteliale i mezenchimale) [6,9,10,11]. Structura celular luminal ia forma tubulilor de anastomoz, chiste, sau zone solide. Celulele pot fi columnare, cuboidale sau plate. Lumenul ductului poate fi gol, sau poate conine material eozinofilic de tip coloidal. Rareori, modificarea metaplazic poate s apar spre celule scuamoase, sebacee, oncocitice, sau clare. Frecvent, epiteliul poate forma cupe sau celule mucoase [7]. Celulele mioepiteliale pot apare n variate forme i formeaz structuri diferite. Stroma extracelular este una dintre componentele definitorii ale adenomului pleomorfic, dei aceasta poate varia n cantitate. Este compus n cea mai mare parte din mucosubstane acide produse de celulele mioepiteliale modificate. Stroma se prezint sub forma unui amestec de esut condroid (cartilaj hialin), mixoid, condromixoid, hialin i foarte rar osos i adipos [7,12]. Prezena stromei condromixoide ntro tumor a glandei salivare este practic patognomonic pentru adenomul pleomorfic. Tumorile cu stroma extracelular foarte rar sau absent sunt adesea numite adenoame celulare pleomorfice. Fibrele elastice sunt prezente n cantiti variabile n majoritatea adenoamelor pleomorfice i pot fi de ajutor n diagnostic deoarece acestea sunt mai puin frecvente n alte tumori ale glandelor salivare. Principala aplicaie a imunohistochimiei este de a demonstra coexistena componentelor glandulare i mioepiteliale atunci cnd diagnosticul este incert [7]. Carcinomul mucoepidermoid este cel mai frecvent neoplasm al glandelor salivare la aduli i copii. Este o
Pathology of Selected Tumors of Salivary Gland

entitate heterogen din punct de vedere clinic, morfologic i genetic [13]. Studiile genetice au identificat o translocaie ntre genele CRTC1 i MAML2, t (11; 19), la 38%-82% din cazuri, ca marker pentru tumorile de grad sczut i intermediar [13,14,15]. Aproape jumtate din cazuri apar la nivelul glandei parotide, iar o cincime la nivelul palatului. Este un neoplasm invaziv, cuprinznd celule secretoare de mucus, celule epidermoide i celule intermediare, formnd chiste i insule solide. Tumora tipic se prezint de obicei ca o mas cu o cretere lent nedureroas, dei o treime din pacieni prezint simptome diverse [7]. Aceast tumor este legat de expunerea la radiaii [16]. Macroscopic, carcinomul mucoepidermoid apare ca o mas ru definit, care poate fi parial ncapsulat, cu o consisten de la ferm la dur. Microscopic, cele mai multe cazuri prezint margini neregulate invazive, cel puin focal. Aceast tumor cuprinde chiste dispersate umplute cu mucin i cuiburi tumorale compuse din celule mucoase, scuamoide (epidermoide) i celule intermediare greu de definit, n proporii variabile (Figura 3, pag. 32). Celulele mucoase sunt mari, columnare, n form de cup, sau poligonale cu mucin abundent. Celulele scuamoide (epidermoide) apar n cuiburi sau spaii liniare chistice. Celulele intermediare reprezint precursorul comun al celulelor mucoase i epidermoide. Chistele care conin mucin se pot rupe, determinnd o reacie inflamatorie i scleroz. Stroma este sclerotic i abundent, cu infiltrare cronic de celule inflamatorii i depozite ocazionale de mucin. Tumorile cu grad sczut de malignitate au dimensiuni variabile, structuri chistice umplute cu mucin care cuprind o mare parte a tumorii. Tumorile cu grad nalt de malignitate includ mai multe zone solide i mai puine spaii chistice, iar invazia perineural i intravascular este comun. Zonele solide sunt formate din celule epidermoide i intermediare. Celulele mucoase sunt de obicei rare, existnd mai puin strom fibroas i inflamaie cronic. Tumorile de grad intermediar se afl histologic ntre tumorile cu grad mic i cu grad nalt de malignitate [6,7,8]. Carcinomul cu celule acinare reprezint 1%-3% din toate tumorile glandelor salivare [6]. Majoritatea cazurilor sunt localizate n glanda parotid (84%) i submandibular (4%), iar cteva cazuri sunt raportate n glandele salivare minore [7,17,18]. Aceasta tumor cu cretere lent i indolor are o evoluie clinic prelungit [7,19]. Recidiva local i metastazele pot
97

GENERAL REVIEW

MEDICAL CONNECTIONS NUMBER 3 (23) OCTOBER 2011

apare chiar i dup 30 de ani de la prezentarea iniial. Macroscopic, aceast tumor este de multe ori nconjurat de o capsul incomplet, dar poate fi multinodular sau infiltrativ, cu o suprafa de tiere solid sau chistic [7]. Aspectul microscopic este variabil de la caz la caz, tumora poate forma o mas solitar (solid), microchistic, papilar-chistic, sau folicular [7,19]. Modelul microchistic este tipul de cretere cel mai caracteristic, care poate rezulta din cauza lipsei de ducte pentru a evacua secreiile, determinnd acumularea dintre celule. Celula cea mai caracteristic are un aspect al citoplasmei, o morfologie ultrastructural i un comportament secretor similare cu cele ale celulelor acinare ale glandelor salivare normale i prin urmare este cunoscut sub numele de acinar [6,7] (Figura 4, pag. 33). Alte tipuri de celule au fost desemnate ca ductale intercalate, clare, vacuolizate i nespecifice glandular. Pot fi prezente agregate limfoide i concreiuni laminate avnd corpi psamom intraluminali [7,19]. Carcinoamele cu celule acinare au o capacitate autodistructiv, fiind predispuse la ischemie i infarct, spontan sau dup proceduri. Imunohistochimic, cele mai multe celule prezint dovezi de difereniere fa de celule acinare i celule ductale. Nu a fost larg acceptat nicio schem unic de clasificare a gradului histologic pentru carcinomul cu celule acinare, iar stadializarea este un predictor mai bun al evoluiei [7]. Cu toate acestea, s-a demonstrat c mai muli parametri se coreleaz cu rezultate negative, printre care: mitoza, atipia, desmoplazia, invazia vascular, invazia perineural, pleomorfismul i necroza [20,21]. n ansamblu, exist o nevoie pentru biomarkeri valoroi de prognostic care pot ajuta la construirea unui sistem de clasificare eficient. Carcinomul ex adenom pleomorfic, cunoscut de asemenea ca tumora malign mixt, reprezint 11% din tumorile maligne ale glandelor salivare i este o transformare malign a unui adenom pleomorfic preexistent. 73% din cazuri apar n glanda parotid. Transformarea malign produce o cretere rapid dup o lung perioad de cretere minim n mrime i poate urma o secven n etape: carcinom in situ carcinom intra-capsular carcinom micro-invaziv (invazie <5mm) carcinom invaziv franc (invazie >5mm ) [Figura 5 (A, B, C, D, E, F), pag. 33-34]. Vrsta medie la prezentare este de 61 de ani, aproximativ cu 10 ani mai n vrst dect cea pentru adenomul pleomorfic. Riscul de transformare crete
98

cu durata tumorii, cu o inciden de 1,6% pentru tumorile prezente de mai puin 5 ani i cu 9,5% pentru tumorile prezente de peste 15 ani. Prin urmare, urmrirea i prelevarea frecvent a probelor este foarte important la pacienii cu adenom pleomorfic. Microscopic, tumora conine elemente de tumor benign mixt, precum i elemente de carcinom. Zonele maligne arat un model de cretere de carcinom solid glandular, sau cancer epidermoid i pot fi clasificate cel mai frecvent ca i carcinom ductal salivar sau adenocarcinom NOS. Cele mai multe cazuri sunt franc infiltrative, iar zonele de necroz sau hemoragie sunt comune. 85% din cazuri sunt clasificate ca fiind de grad nalt. n general supravieuirea la 5 ani este de 30%-40% [6,7,8]. Cancerele mucoepidermoide cu grad sczut de malignitate ale glandelor salivare sunt curabile, pe cnd cele cu grad nalt de malignitate, cu celule scuamoase i tumorile maligne mixte sunt mai puin curabile, cu o rat de supravieuire la cinci ani n intervalul de 50%. Carcinomul adenoid chistic este lent, cu o supravieuire la 10 ani n intervalul de 1025%. Neoplazia provenit dintro gland salivar minor tinde s fie mai agresiv n natur. Semnele i simptomele de malignitate a parotidei includ paralizia de nerv facial, durere, sau pareza facial. Tratamentul tumorilor maligne salivare include excizia chirurgical local i luarea n considerare a diseciei gtului. Referine
1. Dos Santos MF. Organs associated with the digestive tract. In: Junqueira LC, Carneiro J (Eds)/Basic histology, 11th edition. New York, New York, McGraw-Hill Companies, 2005, pp 325-8. 2. Ross MH, Kaye G, Pawlina W. Digestive System I: Oral Cavity and Associated Structures. In: Ross MH (Ed)/Histology a text and atlas, 4th edition. Philadelphia, Pennsylvania, Lippincott Williams & Wilkins, 2003, pp 454-61. 3. Lingen MW. Diseases of Organ Systems, Salivary Glands. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N (Eds)/ Pathologic Basis of Disease, 7th ed. Philadelphia, Pennsylvania, Eslevier Saunders, 2005, pp 790-5. 4. Simental A, Carrau RL. Malignant Neoplasms of the Salivary Glands. In: Flint PW, Cummings CW, Schuller DE, Thomas JR, Robbins KT (Eds)/ Cummings OtolaryngologyHead & Neck Surgery,
Shvero et al

MEDICAL CONNECTIONS NUMBER 3 (23) OCTOBER 2011

GENERAL REVIEW

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

4th ed. Philadelphia, Pennsylvania, Elsevier Mosby, 2005, pp 1378-406. Yuan-Shin Butt F, Concus AP, DeLacure MD, Tran TPN. Salivary Glands. In: Lalwani AK (Ed) / CURRENT Diagnosis and Treatment in Otolaryngology Head and Neck Surgery, 2nd edition. New York, New York, McGraw-Hill Companies, 2008, pp 294-322. Major and Minor Salivary Glands. In: Rosai J (Ed)/ Surgical Pathology, 9th edition. Philadelphia, Pennsylvania, Elsevier Mosby, 2004, pp 873-915. Cheuk W, Chan JKC. Salivary Gland Tumors. In: Fletcher CDM (Ed)/Diagnostic Histopathology of Tumors, 3rd edition. Philadelphia, Pennsylvania, Churchill Livingstone, 2007, pp 239-326. Huvos AG, Paulino AFG. Salivary Glands. In: Mills SE (Ed)/Sternbergs Diagnostic Surgical Pathology, 4th edition. Philadelphia, Pennsylvania, Lippincott Williams & Wilkins, 2004, pp 933-62. Lam KH, Wei WI, Ho HC, Ho CM. Whole organ sectioning of mixed parotid tumors. Am J Surg, 1990;160(4):377-81. Debiec-Rychter M, Van Valckenborgh I, Vn den Broeck C, Hagemeijer A, Van de Ven WJ, Kas K, Van Damme B, Voz ML. Histologic localization of PLAG1 (pleomorphic adenoma gene 1) in pleomporphic adenoma of the salivary gland: cytogenetic evidence of common origin of phenotypically diverse cells. Lab Invest, 2001;81(9):1289-97. Lee PS, Sabbath-Solitare M, Redondo TC, Ongcapin EH. Molecular evidence that the stromal and epithelial cells in pleomorphic adenoma of salivary gland arise from the same origin: Clonal analysis using human androgen receptor gene (HUMARA) assay. Hum Pathol, 2000; 31(4):498-503. Noguchi S, Aihara T, Yoshino K, Motomura K, Inaji H, Imaoka S, Koyama H. Demonstration of monoclonal

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

origin of human parotid gland pleomorphic adenoma. Cancer, 1996;77(3):431-5. Schwarz S, Stiegler C, Mller M, Ettl T, Brockhoff G, Zenk J, Agaimy A. Salivary gland mucoepidermoid carcinoma is a clinically, morphologically and genetically heterogeneous entity: a clinicopathological study of 40 cases with emphasis on grading, histological variants and presence of the t(11;19) translocation. Histopathology, 2011;58(4):557-70. Okabe M, Miyabe S, Nagatsuka H, et al. MECT1MAML2 fusion transcript defines a favorable subset of Mucoepidermoid carcinoma. Clin Cancer Res, 2006;12:39027. Miyabe S, Okabe M, Nagatsuka H, et al. Prognostic significance of p27Kip1, Ki-67, and CRTC1-MAML2 fusion transcript in mucoepidermoid carcinoma: a molecular and clinicopathologic study of 101 cases. J Oral Maxillofac Surg, 2009;67(7):1432-41. Gustafsson H, Carls B, Henriksson R. Ultrastructure morphology and secretory behavior of acinic cell carcinoma. Cancer, 1985;55(8):1706-10. Chen SY, Brannon RB, Miller AS, White DK, Hooker SP. Acinic cell adenocarcinoma of minor salivary glands. Cancer, 1978;42(2):678-85. Zbaeren P, Lehmann W, Widgren S. Acinic cell carcinoma of minor salivary gland origin. J Laryngol Otol, 1991;105(9):782-5. Ellis GL, Corio RL. Acinic cell adenocarcinoma. A clinicopathologic analysis of 294 cases. Cancer, 1983;52(3):542-9. Lewis JE, Olsen KD, Weiland LH. Acinic cell carcinoma, Clinicopathologic review. Cancer, 1991;67:1729. Gomez DR, Katabi N, Zhung J, et al. Clinical and pathologic prognostic features in acinic cell carcinoma of the parotid gland. Cancer, 2009;115:212837.

Traducere: Bumbulu Clin

Pathology of Selected Tumors of Salivary Gland

99