CLOZAPINA

JOS GALINDO MORALES .

Historia y descubrimiento de los antipsicticos atpicos

En

1952 Delay et al extendieron el uso de la clorpromazina a la psiquiatra. La clorpromazina frmaco anti autonmico para proteger al organismo de sus reacciones de compensacin durante la ciruga mayor, comprob tener una eficacia en psicosis aguda. En 1958 Bern, Suiza, se descubre la Clozapina y se aplica sobre esquizofrenia paranoide e incapacidad para tolerar efectos secundarios a antipsicticos clsicos. En 1960 se realiza experimento en animales. En 1972 entra al mercado en Austria y Suiza.

Historia y descubrimiento de los antipsicticos atpicos

Los primeros estudios revelan que en los cinco primeros

das calma la excitacin psictica, a partir del da 20 disminuye la psicosis, y del da 40 disminuyen los sntomas negativos. En 1975 en Finlandia es introducido el frmaco, sin embargo se reportan 16 casos de agranulocitosis (leucocitos < 16000 clulas por mm3), 8 de ellos muere por infecciones. Despus que 50 pacientes murieron, fue descontinuado. En 1988 a travs de un estudio de Kanectal acerca de la eficacia de la Clozapina sobre el Haloperidol y motiv la aprobacin de la FDA.

ESTRUCTURA QUMICA
Pertenece

al grupo de antipsicticos tricclicos conocidos como dibenzapinas. Caracterizado por un anillo central con siete sitios de unin. Se incluye a los agentes tipo loxapina (dibenzoxapinas) y los agentes similares a clozapina (dibenzodiazepinas). Las modificaciones realizadas sobre los componentes del grupo tipo clozapina han resultado en el desarrollo de agentes tales como olanzapina y quetiapina.

ESTRUCTURA QUMICA

MECANISMO DE ACCIN

Riesgo de agranulocitosis, convulsiones. Tambin puede

producir: constipacin, sedacin, hipersalivacin. En base a un estudio se evalu que el haloperidol de 10 mg ocupa un 80% de receptores D2 para llegar a su efecto antipsicotico, no se ha reportado que mas dosis provoque mayores beneficios, mas por el contrario produce mas sntomas extrapiramidales. Por otro lado la Clozapina llega a un 40-50% de receptores D2 para ya causar efectos. La Clozapina no acta sobre el sistema nigroestriatal, no produce sntomas extrapiramidales. Puede reducir los sntomas psicticos con escaso riesgo de producir sntomas extrapiramidales. Mas efecto sobre receptores D1 que sobre D2. Es eficaz al ocupar slo el 20-67% de los receptores D2.

 Clozapina tiene como propiedad por un lado la relativa baja afinidad por

los receptores D2 y la alta afinidad por otros receptores, incluyendo los 5HT2A, 5HT1C, adrenrgicos y colinrgicos. El bloqueo de los receptores 5HT2A, en la sustancia nigroestriatal, produce una disminucin de serotonina, cuya funcin es inhibidora de la liberacin de dopamina, al faltar el inhibidor, se libera dopamina en la sustancia nigra, esta dopamina extra compite con el antipsictico atpico para revertir el bloqueo de receptores D2, esto llevara a una reduccin los sntomas extrapiramidales y la diskinesia tarda. Clozapina tambin tiene alta afinidad por los receptores dopaminrgicos D4, los cuales est ampliamente distribuidos en la corteza, aunque menos, en las reas estriatales. De todos modos, otros agentes con afinidad D4 han fracasado en la actividad antipsictica. Tiene ms efecto sobre sistemas dopaminrgicos, lmbicos y corticales que sobre los ganglios basales.

 Ms

actividad serotoninrgica (5-HT2), histamnica y alfa adrenrgica. En el control en la secrecin de prolactina existe una relacin antagnica y reciproca entre serotonina y dopamina, esto es que la dopamina inhibe la liberacin de prolactina por estimulacin de los receptores D2, mientras que la serotonina promueve la liberacin de prolactina por estimulacin del receptor 5HT2A. Los antipsicticos convencionales al bloquear los receptores D2, provocan una liberacin de prolactina. Sin embargo en el caso de los antipsicticos atpicos existe una inhibicin simultnea de los receptores 5HT2A y D2, que lleva a una liberacin de prolactina no tan marcada como la que producen los antipsicticos tpicos. Esto tiende a mitigar la hiperprolactinemia que provoca el bloqueo nico de los receptores D2. De todas maneras en la experiencia clnica, se ve que no todos los agentes antipsicticos atpicos logran no aumentar la prolactina.

 La

Clozapina reduce los sntomas negativos (aislamiento, falta de motivacin), disminuye la suicidabilidad. En el ao 2003 Meltzer et al comparan la Clozapina vs la olanzapina en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. El resultado conlleva a disminucin de la tentativa autoltica y disminuye tambin el riesgo suicida. Se cree que la agranulocitosis es un efecto autoinmune, no efecto sobre medula ni dosis dependiente.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINMICA

El pico plasmtico de clozapina se detecta luego de

aproximadamente 2 horas luego de la administracin oral. Solo existe Clozapina va oral. Su vida media de eliminacin es de aproximadamente 12 horas. Los pacientes habitualmente alcanzan la meseta de la concentracin plasmtica en menos de 1 semana. Clozapina sufre un amplio primer paso en hgado e intestino. Si bien es predominantemente metabolizada por el citocromo P450 1A2, P450 2D6 el 3A3 tambin contribuye.

 El volumen de distribucin de clozapina, si bien es menor que

el de otros antipsicticos, es amplio (media = 2.0 5.1 L/Kg.; rango = 1.0-10.2 L/Kg.). volumen de distribucin alto significa que hay mucho frmaco en los tejidos, o sea, poco frmaco disponible para ser eliminado y as la disminucin de la concentracin plasmtica ser gradual.; por lo tanto, si el volumen de distribucin es alto, la vida media del frmaco ser mayor. La biodisponibilidad vara entre 27 y 47% (% en la circulacin sistmica que no sufre cambios) Los metabolitos principales surgen de la demetilacin y oxidacin del nitrgeno terminal de la cadena de piperazina. El 80% de la clozapina administrada aparece en orina y heces como metabolito. Menos del 5% del componente original aparece sin cambios en la orina.

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