Sunteți pe pagina 1din 105

Patologia sistemului reticulohistiocitar

Prof.Univ.Dr. Mariana Aschie

Limfadenitele

Limfadenitele sunt procese inflamatorii acute sau cronice ale ganglionilor limfatici ca raspuns la o varietate de agenti patogeni. In functie de etiologie se clasifica in specifice sau nespecifice Microorganismele care pot determina limfadenite sunt reprezentate de bacterii, virusuri, fungi si protozoare.
2

Limfadenitele reactive
Hiperplazia limfoida reactiva Reprezinta marirea de volum a ganglionilor limfatici ca o consecinta a hiperplaziei unor componente celulare si reflecta stimularea celulelor limfoide de o varietate de antigeni si reprezinta un proces reversibil. Etiologic sunt incriminati urmatorii agenti: Bacterii, virusuri, substante chimice, poluanti atmosferici, droguri, Factori iatrogeni: anumite medicamente ca Fenitoin, Allopurinol, Atenolol, Penicilina
3

Manifestari clinice Ganglionii mariti de volum pot fi expresia unei leziuni locale sau unei afectiuni sistemice iar manifestarile clinice sunt specifice bolii de baza Urmatoarele aspecte clinice sunt semnificative in diagnosticul limfadenitelor: 1) Localizarea Etiologia limfadenitei este indicata deseori de localizarea acesteia Astfel ganglionii latero-cervicali sunt afectati frecvent in mononucleoza infectioasa sau in contextul infectiilor de cai respiratorii superioare Ganglionii limfatici cervicali posteriori sunt mariti de volum mai frecvent in toxoplasmoza Ganglionii limfatici cervicali si axilari sunt mariti de volum mai frecvent in boala ghearelor de pisica Ganglionii inghinali sunt mai frecvent afectati in bolile cu transmitere sexuala Ganglionii submaxilari, parotidieni, epitrohleari sunt mariti de volum mai frecvent in infectia cu HIV. Ganglionii supraclaviculari sunt afectati predominant in neoplaziile maligne la 25% din pacientii cu varste sub 40 de ani si la 90% din pacientii peste 40 de ani Adenopatiile supraclaviculare drepte indica cel mai frecvent un neoplasm pulmonar sau esofagian in timp ce adenopatiile supraclaviculare stangi indica un neoplasm gastric, pancreatic, de colecist ( semnul Virchow)

GRUP GANGLIONAR INTERESAT Laterocervical

CAUZE alte inflamaii locale n afara tuberculozei limfoame neoplazii ale capului i gtului infecii ale capului, gtului,sinusurilor urechiilor, scalpului, faringelui neoplazii pulmonare, retroperitoneale i gastrointestinale limfoame, neoplazie toracic sau retroperitoneal infecii fungice sau bacteriene limfoame boala ghearelor de pisic neoplasm mamar implant cu silicon bruceloz melanom

Submandibular Supraclavicular drept Supraclavicular stng

Axilar

Inghinal

inflamaii ale membrelor inferioare boli cu transmitere sexual (sifilis, gonococ, herpes simplex, limfogranulomatoza venerian) limfoame neoplazii pelvine
metastaze inflamatii nespecifice sau specifice intestinale metastaze, neoplasm gastric, limfom Hodgkin sau non-Hodgkin

Mezenterici Marii curburi gastrice

2) Dimensiunea ganglionilor este un alt criteriu extrem de important. In

general ganglionii cu un diametru de paste 1 cm sunt considerati anormali. In ceea ce priveste corelatia dimensiunii cu localizarea adenopatiilor, 0,5 cm este considerata limita superioara a diametrului in cazul ganglionilor epitrohleari si 1,5 cm pentru ganglionii inghinali 3) Consistenta: de regula gaglionii sunt de consistenta dura in metastaze, au consistenta ferma in cazul limfoamelor si scazuta in inflamatii 4) Durerea este mai frecventa in inflamatii si hemoragii 5) Manifestari generale precum febra, scaderea ponderala, paloarea trebuie luate in considerare atat la copii cat si la adulti Varsta pacientilor reprezinta cel mai important factor in determinarea naturii ganglionilor mariti de volum. La copii majoritatea adenopatiilor sunt benigne in timp ce la adulti probabilitatea de malignitate creste odata cu varsta.

Tuberculoza ganglionara

Tuberculoza este o boala infectioasa produsa de Mycobacterium tuberculosis (bacilul Koch). Acesta este un germene acidoalcoolo-rezistent, evidentiabil pe frotiuri din produse biologice sau pe sectiuni histologice prin coloratii specifice (tehnica ZiehlNielsen). Poate fi izolat pe medii de cultura speciale si se poate reproduce constant boala la unele animale de laborator sensibile (cobaiul). Dei rata de infecie este sczut n prezent n rile dezvoltate, persoanele infectate cu HIV, cele fr adpost, persoanele malnutrite i imigranii din zonele endemice au o susceptibilitate crescut de a dezvolta tuberculoz. Exist diferene rasiale i etnice astfel c africanii, americanii nativi i eschimoii au o probabilitate mai mare de a dezvolta boala comparativ cu rasa alb.

Caile de patrundere a germenilor in organism sunt, n ordinea frecventei, urmatoarele: 1)calea respiratorie - prin inhalarea germenilor de la bolnavi cu sputa bacilifera; 2)calea digestiva - prin ingestie, de obicei de lapte infectat; 3)calea cutanata - prin solutii de continuitate, adeseori cu caracter profesional; 4)calea transplacentara. Evoluia TBC depinde de vrst i starea imunologic a gazdei dar i de virulena germenilor. Unele persoane prezint o form de infecie indolor, asimptomatic n timp ce altele au infecie diseminat, distructiv. Numrul persoanelor infectate cu M. tuberculosis este mai mare fa de cel al persoanelor care dezvolt simptome clinice.

Aspect macroscopic

Ganglionii afectati sunt initial usor mariti de volum, elastici, nedurerosi, izolati sau conglomerati. Pe masura ce procesul inflamator evolueaza si se extinde la nivelul capsulei, ganglionii adera la planurile profunde si la piele. Dupa aparitia necrozei de cazeificare ganglionii devin fluctuenti si pot fistuliza. Pe sectiune au culoare galbuie cu zone de aspect branzos (necroza de cazeificare)
9

Aspect microscopic
In functie de stadiul evolutiv se disting trei forme de TBC ganglionar: Forma proliferativa se caracterizeaza prin prezenta foliculilor tuberculosi Koster tipici si atipici Foliculul tipic este alcatuit, de la periferie spre centrul leziunii din : celule limfoide (coroana limfocitara a foliculului tuberculos); celule epitelioide (cu dispozitie de obicei radiara); celule gigante de tip Langhans (elemente celulare mari, cu diametrul de 40-150m, cu o citoplasma acidofila, uneori granulara si prezenta de numerosi nuclei dispusi la periferia citoplasme, in coroana sau in potcoava).

Celula giganta multinucleata cu nuclei dispusi periferic delimitat de cellule epitelioide si limfocite
10

Foliculul tuberculos atipic se diferentiaza de cel tipic prin absenta celulei gigante. Forma cazeoasa prezinta foliculi mariti de volum, la periferie delimitati de coroana limfocitara iar celulele giganto-epitelioide si necroza de cazeificare in centru Forma mixta se caracterizeaza prin prezenta atat a foliculilor cat si a necrozei de cazeificare

Ganglion supraclavicular cu numeroase granuloame unele dintre ele cu cellule gigante si necroza central TBC

Ganglion limfatic hilar cu prezenta unui granulom cu necroza centrala TBC


11

Limfadenita luetica

Sifilisul este o infecie sistemic cu transmitere sexual determinat de Treponema pallidum. Treponema pallidum este o spirochet subire, lung care nu crete n medii artificiale de cultur. Este fragil putand fi distrus de spun, antiseptice, temperaturi sczute i mediul uscat. Transmiterea bolii presupune contactul dintre o surs de spirochete i mucoasa sau existena de soluii de continuitate la nivelul organelor genitale, rect, gur, degete, mamelon. Organismele se reproduc la locul inoculrii, ajung n ganglionii regionali, apoi n circulaia sistemic, diseminnd n ntregul organism. Evoluia sifilisului are loc diferit n funcie de momentul infectrii. Din acest punct de vedere deosebim sifilisul dobndit i sifilisul congenital. Sifilisul dobndit evolueaz n trei stadii: primar, secundar, teriar.

12

Sifilisul primar se caracterizeaza prin prezenta sancrului la locul de patrundere al spirochetelor care persista de la cateva zile pana la 4 saptamani. De la locul de intrare treponemele disemineaza prin vasele limfatice la ganglionii regionali care sunt mariti de volum, nedurerosi, de consistenta ferma. Sifilisul secundar se manifesta la 6-8 saptamani de la debut si se manifesta cu adenopatii generalizate si eruptii mucoase si cutanate localizate sau generalizate. In acest stadiu sunt caracteristice maculele si papulele si condiloma lata in regiunile genitala si anala. Dupa o perioada de latenta de cel mult 2 ani se dezvolta sifilisul tertiar cu formarea de noduli, ulceratii si sifilide ce afecteaza diferite organe mai ales sistemul cardio-vascular si sistemul nervos central.

13

Limfadenita luetica acompaniaza leziunile de sifilis primar, secundar si tertiar in faza incipienta sau latenta. Limfadenopatia este determinata de persistenta spirochetelor in tesuturi, in special la nivelul ganglionilor, care determina o stimulare antigenica continua. Ganglionii inghinali sunt cei mai afectati in special in sifilisul primar. Uneori sunt afectati si ganglionii epitrohleari, cervicali si axilari iar adenopatiile generalizate sunt observate mai frecvent n sifilis adenopatiile pot fi prezente n oricare stadiu: n perioada primar adenopatia este satelit ancrului, deci regional cu ganglioni duri, mobili, nedureroi. Poliadenopatia din sifilisul secundar intereseaz aproape toate grupele ganglionare; ganglionii sunt uor mrii, izolai, nedureroi.

14

Histologic, se produce o hiperplazie a foliculilor limfoizi cu centri germinativi proeminenti, cu aglomerri de celule macrofagice i limfocite n sinusuri. Se constat o marcat proliferare de plasmocite, dispuse n grmezi sau perivascular i notabile leziuni vasculare, ce constau in proliferarea capilar cu leziuni de endovasculit obliterant; cu timpul n sifilisul secundar aceste modificri se nsoesc de o scleroadenit.

Ganglion inghinal cu sifilis cu marcata hiperplazie a foliculilor limfoizi si centri germinativi de forma neregulata

15

Uneori pot fi prezente granuloame epitelioide fara cazeificare sau celule gigante multinucleate izolate printre limfocitele din parenchim. Totui, abundena de plasmocite orienteaz diagnosticul spre sifilis i n aceste situaii. n sifilisul teriar, interesarea ganglionar este foarte rar, de obicei localizat cu aspect de gom, ce poate evolua spre ramolire i fistulizare prin ulceraie cutanat.

Paracortex cu infiltrat celular mixt , imunoblasti si celule gigante fara existenta granuloamelor
16

Modificrile tisulare produse de Treponema pallidum se caracterizeaz prin urmtoarea triad lezional: leziuni vasculare de tipul panvascularitei, n care predomin procesul de endotelit proliferativ cu tendin obstructiv leziuni infiltrativ-proliferative, frecvent cu topografie perivascular; infiltratul este de tip limfo-plasmocitar i poate avea o dispoziie difuz sau nodular (granulomul luetic); leziuni alterative de tipul necrozei gomoase.

La nivelul capsule ganglionului se remarca proliferari vasculare, infiltrate limfo-plasmocitar perivascular si fibroza in sifilis

Foliculi epitelioizi n sifilis (HEx40)


17

Limfogranulomatoza benign
Limfogranulomatoza benign sau limfogranulomatoza inghinal subacut benign sau boala Nicolas- Favre este mai frecvent in zonele tropicale i subtropicale, n Europa, mai ales n marile porturi, la heterosexuali si la persoanele cu un nivel socio-economic scazut Este determinata de infectia cu Chlamidya trachomatis care este o bacterie obligatoriu intracelulara Incubaia bolii este variabil de la 4 la 21 de zile. Este de 10-20 de ori mai frecventa la sexul masculin Boala se caracterizeaz prin leziunea genital ce reprezinta poarta de intrare a agentului infectios si apare la 7-12 zile de la infectie, adenopatie regional cu mrirea de volum a ganglionilor inghinali insotite de manifestari generale. ancrul limfogranulomatos ce apare la poarta de intrare a germenului este de cele mai multe ori o leziune rotund roz-roie, cu baza moale, suprafaa neted, de dimensiuni 5-6mm dar poate avea si caracter ulcerativ sau herpetiform. Leziunea este nedureroas, tranzitorie, se vindeca spontan, fr cicatrice i este localizat la brbat, cel mai adesea, n antul balanoprepuial, iar la femeie in fundul de sac posterior al vaginului si la nivelul colului uterin. De cele mai multe ori, att la brbat ct i la femeie, trece neobservat.

18

Adenopatia regional inghinal, acut si de regula unilateral, este de fapt simptomul caracteristic al bolii i apare la aproximativ 1 saptamana-2 luni dupa aparitia ancrului. Adenopatia poate fi si bilaterala in 30% din cazuri. Sunt afectati ganglionii inghinali sau femurali n evoluie aceasta trece prin mai multe faze. n prima faz, cea de induraie, ganglionii mrii de volum sunt duri, dureroi, mobili pe planurile profunde, tegumentele avnd o coloraie de aspect normal. Ulterior, masa ganglionar este prins ntr-un proces de periadenit ce d natere unui placard boselat, desprit de ligamentul inghinal ntr-un grup superior si unul inferior (simptom caracteristic). Ganglionii ce alctuiesc placardul devin fluctueni, apoi se ramolesc, dnd natere unor numeroase orificii fistuloase prin care se scurge un material purulent, galben-cenuiu, sangvinolent sau chiar de aspect cazeos. Regiunea ia un aspect comparabil cu o stropitoare. Vindecarea procesului supurativ se face lent, n decurs de luni sau chiar ani, cicatricea restant avnd un aspect neregulat, retractil, caracteristic. La femei adenopatia inghinal apare mai rar, deoarece leziunea de inoculare, fiind localizata la nivelul fundului de sac posterior al vaginului, ganglionii parasatelii sunt cei pararectali, de unde infecia se propag la mucoasa rectal, care poate determina in timp stenoza rectal.
19

Aspect microscopic

Aceast afeciune are ca substrat anatomopatologic un granulom cu tendin la supuratie. Se formeaza abcese cu dispozitie stelata sau geografica ce sunt formate dintr-o zona de necroza centrala si polimorfonucleare neutrofile inconjurate de celule epitelioide, macrofage si chiar celule gigante dispuse ,,in palisada. Se remarca si hiperplazia foliculilor limfoizi

Granulom n limfogranulomatoza benign (HEx40)

Microabcese de aspect stelat cu necroza central si celule epitelioide dispuse in palisade in limfogranulomatoza veneriana

20

Diagnosticul pozitiv al bolii are la baz att manifestrile clinice, ct si examenele de laborator complementare: examen serologic si izolarea microorganismelor pe culturi de esuturi din puroiul ganglionar sau leziunile genitale. Diagnosticul diferenial al limfogranulomatozei veneriene se face n primul rnd cu adenopatia sifilitic care este dur, mobil, nedureroas, nesupurativ i de cele mai multe ori coexist cu ancrul. Se mai pune problema diferenierii de germenii piogeni ce nsoesc infecii ale membrelor inferioare sau cu adenopatia TBC, ce coexist cu alte localizri tuberculoase i are o imagine histopatologic caracteristic care are o evoluie inflamatorie acut.

21

Limfadenita din mononucleoza infectioasa


Este determinata de infectia cu virusul Epstein-Barr ce face parte din familia herpe virusurilor Este un virus ubicuitar ce se transmite prin secretii si mai ales prin saliva Perioada de incubatie variaza de la 2 la 5 saptamani Triada de simptome care se intalneste la peste 50% din pacienti include febra, faringita, adenopatii cervicale sau generalizate Simptomele rare sunt reprezentate de splenomegalie, tonsilita, trombocitopenie moderata, hepatomegalie, anemie hemolitica, nefrita

22

Aspect macroscopic

Ganglionii sunt mariti de volum, suprafata externa este neteda, consistenta este scazuta. Forma este pastrata, capsula nu este ingrosata Pe sectiune prezinta aspect omogen, culoare cenusiu-rozata cu focare de necroza. Histologic arhitectura ganglionului este partial stearsa cu hiperplazia foliculilor limfoizi, hiperplazie corticala si histiocitoza sinusala La nivel cortical prezenta unei populatii heterogene de celule limfocite, imunoblasti, histiocite, un numar variabil de plasmocite si eozinofile cu aspect de ,,mancat de molii. Acest aspect este similar altor tipuri de infectii virale. Capilarele sunt numeroase si sunt tapetate de celule endoteliale hiperplaziate.

23

Foliculii limfatici hiperplaziati au centrii germinativi proeminenti, neregulati cu zuone de necroza. In unele cazuri sunt prezente celule gigante Imunoblastii sunt crescuti numeric (ca in limfomul cu celule mari) sunt de 3-4 ori mai mari decat limfocitele mici sunt rotunde cu citoplasma bazofila cu nuclei veziculosi si nucleoli proeminenti

Limfonodul in mononucleoza infectioasa. Prezenta de imunoblasti la nivelul corticalei

Limfoganglion cu mononucleoza infectioasa. Paracortical se evidentiaza o populatie heterogena de celule 24

Limfadenita din boala ghearelor de pisica

Este o entitate clinic transmis omului prin zgrietura, neptura sau muctura de pisic i caracterizat prin apariia unor leziuni cutanate primare la locul inoculrii, nsoite de febr i adenit regional. Etiologia acestei boli este nc necunoscut, dei se crede c ea ar fi provocat de un microorganism care face parte din grupul Chlamydia, dar se tie c ea se transmite prin diverse contacte infectante cu pisica. n locul inoculrii apare dup aproximativ 7-14 zile de incubaie o papul roie pruriginoas, care dup 48 de ore se transform ntr-o vezicul i apoi n pustul. Dup alte cteva zile se produce adenopatia ganglionilor sateliti, care se asociaza n 20-25 % din cazuri cu febr (38-39C), frisoane, cefalee, anorexie, grea, dureri abdominale, vrsturi, nsoite de erupii cutanate.

25

Ganglionii sunt moderat mrii de volum, mobili. Sunt afectai, mai frecvent ganglionii de la nivelul capului, gtului i cei axilari; mai rar sunt afectai ganglionii epitrohleeni, inghinali, femurali, supraclaviculari. n unele cazuri se evidentiaza supuraia ganglionilor limfatici afectai

Ganglion inghinal cu prezenta de numeroase abcese (boala ghearelor de pisica)

26

Microscopic se remarca hiperplazia foliculilor limfoizi, formarea unui granulom i ulterior, la supuraie cu necroz lichefiant central. Iniial se identifica un infiltrat format din neutrofile, iar agentul patogen se gsete n jurul vaselor i n microabcese. Mai trziu are loc o hiperplazie limfoid, cu mrirea n volum a ganglionului. n stadiul tardiv al bolii, leziunile constau n prezena unuia sau mai multor micro- sau macroabcese, nconjurate de celule epitelioide, apoi de fibroz. n aceste leziuni tardive se gsesc puini germeni patogeni.

Limfadenita din boala ghearelor de pisica cu microabcese si zone de necroza central

Limfadenita din boala ghearelor de pisica zona centrala de necroza inconjurata de neutrofile si limfocite

27

Limfadenita cu Actinomyces

Actinomicoza este o afeciune produs de Actinomyces israieli (bacterii care formeaz micelii i cresc dup tipul fungilor) caracterizat din punct de vedere morfopatologic printr-un proces inflamator cronic granulomatos cu constituirea de microabcese. Agentul etiologic se gsete ca saprofit n cavitatea bucal, amigdale i tractul gastro-intestinal. n culturi, apare sub form de filamente subiri, ramificate. n leziuni se dispune n colonii localizate n centrul granulomului. Apariia bolii este favorizat de leziuni ale mucoaselor i de o igien deficitar a cavitii bucale. actinomicoza cervico facial, forma cea mai frecvent a bolii. actinomicoza toracic, evolueaz ca focare bronhopulmonare, pleurezii i fistule toracice consecutive; actinomicoza abdominal, intereseaz tractul gastrointestinal; nsmnarea n cavitatea peritoneal este urmarea unei perforaii apendiculare; actinomicoza generalizat prin diseminare limfogen sau hematogen. Se apreciaz c n aproximativ 10% din cazurile de actinomicoz se realizeaz diseminarea procesului, cu nsmnri cerebrale, cardiace
28

Din punct de vedere histopatologic, granulomul actinomicotic este constituit, de la periferie spre centrul leziunii, din urmtoarele zone: zona periferic constituit din esut de granulaie nespecific; zona median cu macrofage de tip epitelioid, celule xantomatoase i rare celule gigante; zona central purulent, care conine coloniile caracteristice

Fig. 39 Colonie de Actinomyces n ganglion limfatic (HEx100)


29

Sarcoidoza
Sarcoidoza este o boal granulomatoas cu localizri multiple, de etiologie necunoscut, care afecteaz n special adultul tnr i care se caracterizeaza prin adenopatie hilar bilateral, infiltrate pulmonare, leziuni cutanate i oculare. Diagnosticul se pune cnd aspectele clinico-radiologice sunt susinute de evidenierea histologic a granulomului epitelioid necazeificat prezent n unul sau mai multe organe Din punct de vedere clinic n sarcoidoz la aproximativ 40% din cazuri apar simptome generale de tipul fatigabilitii, asteniei, febrei i scderii n greutate. Exist manifestri toracice i extratoracice. Cea mai frecvent dintre localizrile sarcoidozei este cea intratoracic, n special la ganglionii hilo-mediastinali i parenchimul pulmonar. Debutul este cu tuse rebel neproductiv, dureri retrosternale, fatigabilitate. Manifestrile extratoracice sunt reprezentate de: manifestri oculare de tipul uveitei, lcrimare, fotofobie manifestri neurologice, afectarea miocardului cu tulburri de conducere i aritmii manifestri cutanate (eritemul nodos).

30

Granuloamele cutanate sau sarcoidele, apar ca leziuni maculopapuloase ce se dezvolt pe pielea indemn sau la nivelul unor cicatrici mai vechi. n 15% din cazuri sarcoidoza se poate localiza la nivelul sistemului limfatic periferic. Ganglionii sunt relativ mobili, nedureroi, cu diametrul variabil, atingnd uneori 3-4 cm. Cel mai frecvent este prins grupul scalenic din dreapta, epitrohlear, pre- i retroauricular, axilar. De asemenea sarcoidoza se poate localiza la nivelul ficatului, splinei, rinichilor i glandelor endocrine. Din punct de vedere anatomopatologic leziunea elementar n sarcoidoz este granulomul epitelioid necazeificat n structura cruia elementul definitoriu este aglomerarea de celule epitelioide printre care se gsesc celule gigante multinucleate Langhans. Granuloamele nu au tendinta la confluare
31

Microscopic leziunea este greu de deosebit de tuberculoz, dar foliculii tipici epiteliozi nu au tendin la confluare i nu prezint necroz de cazeificare. La periferia granulomului se gsesc limfocite, iar n jurul granulomului i n interiorul lui se constat o reea de reticulin.

Fig. 20 - Granulom fr necroz n sarcoidoz (HEx40)

Fig. 21 Granulom cu celul gigant n sarcoidoz(HEx200)


32

n citoplasma celulelor epitelioide i gigante pot fi gsite incluziuni de diferite tipuri: corpi Schaumann rotunzi sau ovali, formaii din lamele bazofile concentrice, corpi conchoizi care conin calciu i fier; corpi birefringeni cu coninut, de asemene, n calciu i fier; corpi asteroizi constituii dintr-o mas central acidofila din care pornesc spiculi radiari.

Fig. 22 Corpii Schaumann (HEx200)

Fig. 23 Corpii asteroizi (HEx400)

33

Granuloamele nu prezint n mod obisnuit necroz, dar cnd aceasta apare este minim si de tip fibrinoid, nu cazeos. Celula epitelioid nu are dect slabe propieti fagocitare; n schimb are capacitatea secretorie considerabil producnd: fosfataze acide, catepsin, glicuronidaz, colagenaz, elastaz, factori citolitici, lizozim i angiotensinconvertaz. Granulomul epitelioid nu este specific pentru sarcoidoz, putnd aprea n tuberculoz, lepr, sifilis, bruceloz. Reacii sarcoide locale se pot ntlni n jurul leziunilor carcinomatoase n ganglionii limfatici, n limfoame, leziuni traumatice sau dup agresiuni chimice. Acestea ns nu se nsoesc de depresia hipersensibilitii celulare, testul Kweim este negativ, angiotensinconvertaza are valori normale i nu apar determinri n alte organe.
34

Limfomul

Limfomul reprezinta o proliferare neoplazica maligna a limfocitelor ce se gasesc reunite la nivelul ganglionilor limfatici. Exist dou tipuri de limfom: Hodgkin i nonHodgkin. Pentru fiecare din cele doua au fost stabilite regimuri si scheme clare de tratament.

35

Limfoamele Hodgkin

Boala Hodgkin este o neoplazie a esutului limfoid rezultat prin proliferarea clonal a limfocitelor B ( 65 % ) sau T ( 35 % ), a celulelor Reed-Sternberg si a colagenului. Limfomul Hodgkin a fost descris de ctre medicul englez Thomas Hodgkin n 1832 cand a comunicat primul caz de acest tip Reprezinta aproximativ 30% din totalitatea limfoamelor Se manifesta cu predilectie la adultii tineri si afecteaza initial ganglionii latero-cervicali, de unde se raspandeste prin contiguitate de la un grup ganglionar la altul.

36

Desi este o neoplazie a organelor limfoide, denumirea initiala a fost de boala Hodgkin din cauza incertitudinii originii sale si a fost deosebit de celelalte tipuri de limfoame care au fost denumite limfoame non-Hodgkin. Aceasta denumire atesta unicitatea aspectelor acestei entitati clinico-patologice. Poate aparea la toate vrstele, dar are dou vrfuri de maxim inciden: ntre 15-30 de ani si ntre 50-60 de ani.

37

Predomin la sexul masculin, raportul ntre brbai i femei fiind de 3/1. La grupa de vrst 10-30 de ani: cele dou sexe sunt afectate n egal msur; exist o proporie mai mare a cazurilor care au afectare toracic cu afectarea nodulilor limfatici hilari, ai mediastinului i a nodulilor limfatici supraclaviculari i laterocervicali; evoluia cazurilor este mai lent, mai puin agresiv. La grupa de vrst peste 50 de ani: numrul brbailor afectai este ceva mai mare dect al femeilor; exist o proporie mai mare a cazurilor care la momentul diagnosticului au afectare abdominal; evoluia cazurilor este mai sever dect la grupa prezentat anterior.

38

Etiologia limfomului Hodgkin


Etiologia si patogeneza nu sunt pe deplin cunoscute. n producerea limfomului Hodgkin s-a incriminat intervenia unui factor genetic. Astfel a fost evidentiata posibilitatea existenei unor aglomerri familiale. Se estimeaz c rudele unui bolnav cu limfon Hodgkin au un risc de 3-7 ori mai mare de mbolnvire. Sunt citate mbolnviri la frai, prini veri, nepot-mtu, bunicnepot. S-au descris cazuri de limfom Hodgkin congenital la copii mici cu mame bolnave. n aceste cazuri intr n discuie o metastazare transplacentar a bolii. Studiile epidemiologice au relevat un risc crescut in cazul mononucleozei infectioase (infectia cu virusul Epstein-Barr). n literatur au fost descrise 7 cazuri de mbolnviri sosoie, aprute la scurt interval de timp. Unii autori au gsit o frecven mai mare la lucrtorii din industria lemnului, legat poate de o expunere la polenul de pin.
39

Patogenia limfomului Hodgkin


Celulele Reed-Sternberg sunt rezultatul proliferrii clonale a centrilor germinativi din care rezult celulele B. Pentru limfomul nodular cu predominen limfocitar, celulele Reed-Sternberg deriv din celulele antigenspecifice ale centrilor germinativi cu rearanjarea genei imunoglobulinei H. n cazul limfomului Hodgkin clasic, celulele ReedSternberg deriv din celulele centrilor germinativi cu mutaii segmentare ale genei Ig H; se asociaz cu infecii cu virusul Epstein-Barr. 30 % din celulele Reed- Sternberg secret citokine, IL 5 care atrage eozinofilele i produce TGF-beta care determin fibroz.

40

Manifestri clinice si metode de investigare paraclinice n limfomul Hodgkin

1. 2. 3.

4.

Debutul cel mai frecvent este insidios, cu stare general bun i adenopatie localizat ntr-un grup anatomic de noduli limfatici. Debutul cel mai frecvent este prin adenopatie izolat ( unicentric ). Cel mai frecvent interesai sunt nodulii limfatici periferici. Adenopatiile revelatoare se situeaz n patru regiuni principale: supraclavicular: adenopatiile din aceast regiune se nsoesc foarte frecvent i de adenopatii mediastinale; cervical: mai ales pe stnga; axilar: adenopatia n aceast regiune este rareori izolat, de obicei se asociaz cu afectare mediastinal i/sau supraclavicular; inghinal: adenopatia este de obicei asociat cu
localizare mediastinal i abdominal.
41

Indiferent de sediu, nodulii limfatici au urmtoarele particulariti semiologice: sunt asimetrici, au consisten ferm, dimensiuni moderate, variabile n cadrul aceluiai grup i de la un grup la altul, sunt mobili i nedureroi la palpare. n evoluie, nodulii limfatici cresc n volum i determin mase tumorale de dimensiuni mari. Astfel adenopatiile cervicale pot da aspectul de gt proconsular iar cele axilare pot mpiedica apropierea braelor de torace.

Adenopatii latero-cervicale si axilare la un pacient cu limfom Hodgkin.

42

Adenopatia mediastinal are o inciden de aproximativ 30-35 %. La debut poate avea localizare unica in aproximativ 10 % din cazuri. Localizarea mediastinal unic, ca form de debut este mai frecvent la femeile tinere, cu form histologic de scleroz nodular. Clinic aceast adenopatie poate s nu dea nici o simptomatologie sau poate determina manifestri clinice determinate de iritaia sau compresia structurilor anatomice de la nivelul mediastinului.
43

Cele mai frecvente manifestri clinice sunt determinate de :

Compresia pe vena cav superioar responsabil de edemul i cianoza n pelerin, turgescena jugularelor, dilatarea venelor din regiunea subclavicular. Compresia pe vena azygos se manifest cu hidrotorax drept i varicoziti la baza toracelui pe traiectul a 2-3 coaste. Compresia pe vena cav inferioar este foarte rar i evolueaz cu lombalgii i albuminurie. Compresia pe canalul toracic determin frecvent hidrotorax drept. Dac aceta este comprimat n mediastinul posteroinferior poate determina sindromul Menetrier caracterizat prin edem al membrelor inferioare, ascit, transudat pleural i hiperestezie la nivelui hemitoracelui stng i al peretelui abdominal. Compresia pe arterele pulmonare determin crize de cianoz, i dispnee. Compresia pe trahee, bronhiile principale sau pe una din bronhiile lobare se nsoete de tuse seac, iritativ, rebel la tratament. Compresia pe esofag determin disfagie, sau triada: durere, disfagie, regurgitaie. Compresia recurentului se manifest precoce prin voce rguit bitonal.

44

Compresia nervului frenic se manifest prin sughi, crize de dispnee nsoite de anxietate. Compresia nervilor intercostali provoac nevralgie intercostal. Compresia vagului determin efecte simpatice prin scoaterea lui din funcie. Iritaia lui determin disfagie i bradicardie Sindromul Claude Bernard Horner se produce prin compresia simpaticului cervical. Pacientul prezint ptoz palpebral, mioz, enoftalmie. Determinarea mediastinal i mai ales mrimea ei reprezint un factor de prognostic agravat. n cazul afectrii nodulilor limfatici abdominali, debutul poate fi lent sau acut cu febr sau subfebr i prezena unei mase tumorale abdominale. n adenopatiile abdominale voluminoase pot aprea fenomene de compresiune pe vena port, cav i fenomene ocluzive intestinale. Prinderea nodulilor limfatici din hilul hepatic poate produce icter prin compresie pe cile biliare. Boala Hodgkin rar debuteaz n alte organe: plmn, stomac, intestin, ficat, tiroid.

45

Febra La debutul bolii febra are o inciden de 20-25 % din cazuri, devenind mult mai frecvent n cursul evoluiei. Febra ondulant de tip Pell-Ebstein se manifest cu perioade febrile, alternnd cu perioade de temperatur normal. Lungimea perioadelor variaz de la zile la 2-3 sptmni. Acest tip de febr dei clasic este mai rar ntlnit astzi. Alte tipuri de febr ntlnite sunt febra de tip continuu, febra de tip recurent. n toate aceste situaii febra nu cedeaz la nici un fel de antibiotice. Scderea ponderal De multe ori pacienii se prezint pentru scdere ponderal cu mai mult de 10 % din greutatea anterioar ntr-o perioad mai mic de 6 luni, fr nici un motiv aparent. Scderea ponderal este un semn important n evoluia i prognosticul pacientului. Transpiraiile n boala Hodgkin transpiraiile apar de obicei noaptea i sunt localizate mai ales n jumtatea superioar a corpului dar pot prezenta i transpiraii generale profuze. Febra i transpiraiile sunt forme de debut mai frecvente la pacienii vrstnici sau la cei cu stadii avansate de boal. Pruritul cutanat este prezent la 10-15 % din pacieni i apare n special la cei care prezint eozinofilie n formula leucocitar.

46

Clasificarea WHO (World Health Organization) limfoamelor Hodgkin


n functie de aspectul histologic limfomul Hodgkin se clasific n cinci tipuri, divizate n dou subtipuri: -limfom Hodgkin clasic; -limfom Hodgkin nodular cu predominen limfocitar. Limfomul Hodgkin clasic cuprinde patru tipuri histologice:

1) Limfomul Hodgkin cu predominan limfocitar; 2) Limfomul Hodgkin cu scleroz nodular; 3) Limfomul Hodgkin cu celularitate mixt; 4) Limfomul Hodgkin cu depleie limfocitar.
47

Aspect histopatologic

Aspect macroscopic Nodulii limfatici afectai ( cel mai frecvent cei laterocervicali ) sunt mrii de volum, dar i pstreaz forma deoarece capsula nu este implicat. De obicei suprafaa de seciune este alb-cenusie si uniform; n unele tipuri histologice ( scleroz nodular ) poate aprea un aspect nodular.

Ganglion limfatic latero-cervical marit de volum de aspect lobulat culoare cenusie


48

Aspect microscopic

Histologic procesul tumoral se prezint ca fiind format dintr-o mixtur de celule tumorale i celule de tip inflamator. Celulele tumorale sunt reprezentate de celule cu aspect mononuclear cu caractere de malignitate evident si din celule de talie mare, cu nuclei monstruosi, cu nucleoli mare eozinofili, asa numitele celule Reed-Sternberg. Printre aceste celule tumorale se gsesc intricate celule inflamatorii de tip reactiv precum polimorfonucleare neutrofile, eozinofile i plasmocite.
49

Celulele Reed-Sternberg sunt celule cu dimensiuni de 20-50 i chiar 200 , cu nucleul voluminos i polilobat sau doi nuclei dispui n oglind, cu nucleoli mari i eozinofili i o membran fin nuclear ( cromatina este distribuit la periferie) cu citoplasma abundent, amfofil, fin granular, omogen, intens bazofil i margini neregulate;

Celule Reed-Sternberg-celule mari, cu nucleu voluminos i nucleoli mari, eozinofili evideniai cu varful sgeii
50

Celula Hodgkin: celul mare cu un singur nucleol, o variant a celulei Reed-Sternberg, avnd aceleai caracteristici, cu diferena c sunt mononucleare; Celule Reed-Sternberg lacunare sunt celule mari, cu un singur nucleu polilobat, multipli nucleoli de talie mic i citoplasm eozinofil care se retract n jurul nucleului, dnd natere unui spaiu gol lacune; Varianta cu celule limfo-histiocitare sau popcorn sunt celule mici cu nucleul polilobat i nucleoli mici;sunt aa numitele celule Reed Sternberg popcorn.

Celule Reed-Sternberg

Celule lacunare

Celule limfo-histiocitare

51

Variante de celule Reed-Sternberg

Celula Reed-Sternberg cu nucleu bilobat

Celule Reed-Sternberg mononucleare (celula Hodgkin)

Celule limfo-histiocitare
52

Limfomul Hodgkin cu predominan limfocitar

Reprezint aproximativ 5 % din cazuri. Afecteaz de regul brbaii ( vrsta medie este de 43 de ani ), majoritatea se afl n stadiile I sau II. Debutul este frecvent cervical nalt. Boala are evoluie lung, n jur de 10 ani i mai mult. Prognosticul este foarte bun.

Ganglion cervical cu limfom Hodgkin ce prezinta la unul din poli o zona de culoare cenusiu-albicioasa
53

Se caracterizeaz prin abundena de limfocite difereniate, mature, majoritatea de tip B, de celule mononucleare mari de aspect sternbergoid i celule Reed-Sternberg rare. Se remarc rare eozinofile i neutrofile. De asemenea, procesele de fibroz i necroz sunt slab reprezentate sau chiar absente.

Limfom Hodgkin cu predominenta limfocitara cu prezenta de rare celule Reed-Sternberg intr-o masa de limfocite
54

Limfomul Hodgkin forma cu scleroz nodular

Reprezint aproximativ 65 % din cazuri. 2/3 din pacieni se afl n stadiile I sau II. Prezint frecvent afectare mediastinal, a nodulilor limfatici cervicali inferiori, supraclaviculari i a plmnului. Afecteaz mai ales tinerii.

55

Prezint adeseori localizare mediastinal i se caracterizeaz printr-o dezvoltare abundent de benzi fibroase, septnd ganglionul n nite noduli formai dintrun esut de aspect hodgkinian, n care se observ limfocite, histiocite i celule Reed-Sternberg amestecate cu granulocite neutrofile, eozinofile i plasmocite.

Ganglion axilar limfom Hodgkin scleroza nodular ce prezinta pe sectiune aspect nodular si arii albicioase de fibroza

LH-form scleroz nodulara, se remarc celula Reed-Sternberg lacunar marcata cu sageata


56

n aceast form se gsesc, uneori nite celule cu citoplasm abundent i clar, aa zisele celule lacunare. Nucleii i nucleolii acestor celule sunt asemntori cu cei ai celulelor Reed-Sternberg, dar sunt ceva mai mici. Celulele lacunare au nucleii pliai discret sau multilobulari nconjurai de citoplasm abundent, pal, deseori frmiat sau retractat n timpul secionrii i fixrii cu formaldehid, lsnd o lacun.

Limfom Hodgkin forma scleroz nodular, benzile de colagen roz delimiteaza insule de celule tumorale

Limfom Hodgkin forma scleroza nodulara cu prezenta de benzi de colagen si o populatie celulara mixta ce cuprinde cateva celule neoplazice
57

Prezint un grad de necroz variabil i mitoze neobinuite. Se observ n unele cazuri macrofage spumoase. Prognosticul este foarte bun.

Limfom Hodgkin forma scleroza nodulara. Numeroase celule Hodgkin mononucleate cu nucleoli proeminenti. Se remarca si celule Reed-Sternberg multinucleate

Celule Reed-Sternberg cu prezenta de mitoze

58

Limfomul Hodgkin cu celularitate mixt

Reprezint aproximativ 25 % din cazuri. Aproximativ 50 % din acetia se prezint n stadiile III sau IV cu implicarea nodulilor limfatici abdominali sau splinei. S-a observat afectarea esofagului distal, a stomacului i a anastomozei proximale ileale n caz de by-pass pentru obezitate morbid. Corespunde tabloului histologic din boala Hodgkin clasic. Se remarc tergerea difuz a nodulului limfatic de frecvente celule mononucleare i celule Reed-Sternberg clasice acompaniate de un numr mare de eozinofile, celule plasmatice i celule mononucleare atipice, un aspect similar cu scleroza nodular. Se observ proliferarea de celule mari, cu nucleu palid i celule Reed-Sternberg, proliferarea tumoral alternd structura normal a ganglionilor.

Limfom Hodgkin forma cu celularitate mixta prezentand numeroase celule mari pozitiv la virusul Epstein-Barr

59

ntre celulele tumorale se amestec limfocite i histiocite normale, ntre care se intric i celule inflamatorii eozinofile, neutrofile i plasmocite, realiznd componenta granulomatoas. Se observ grade variabile de necroz i fibroz. n unele cazuri se poate remarca o asemnare cu limfomul Hodgkin cu depleie limfocitar cu rare macrofage, celule plasmatice, eozinofile; poate avea pattern de cretere interfolicular i reacii granulomatoase intense. La debut pacienii sunt n stadii avansate de boal ( stadiul III/IV ). Prognosticul este bun.

Limfom Hodgkin tip mixt, captul sgeii evideniaz celula ReedSternberg

Limfom Hodgkin cu celularitate mixta cu prezenta de celule inflamatorii , celule Reed-Sternberg 60

Limfomul Hodgkin cu depleie limfocitar

Este forma histologic cea mai sever. Este o form rar n USA i Europa, fiind ntlnit mai ales la vrstnici cu boal diseminat sau la pacienii infectai cu HIV i n rile n curs de dezvoltare. Majoritatea cazurilor sunt limfoame anaplazice sau variante sinciiale ale limfomului Hodgkin. 90 % dintre bolnavi au afectare subdiafrragmatic sau organomegalii. Prezint frecvent implicare medular ( 54 % ). Supravieuire n medie de 25 de luni.

61

Dominant n aceast form este srcia mare de limfocite ntr-un esut tumoral care mbrac fie tabloul de sarcom Hodgkin, fie tabloul unei fibroze difuze. Celulele Reed-Sternberg sunt numeroase cu rare celule inflamatorii. La debut pacienii sunt n stadii avansate de boal. Prognosticul este sever, cu supravieuire pn la un an.

Limfom Hodgkin cu depletie limfocitara prezenta de celule mari cu nuclei hipercromi cu mitoze si prezenta de limfocite, histiocite, fibroblasti

Limfom Hodgkin cu depleie limfocitar-numerose celule ReedSternberg


62

TIP HISTOLOGIC

ASPECT HISTOLOGIC

FRECVEN

PROGNOSTIC

Scleroz nodular

-benzi de fibroz -celule Reed-Sternberg lacunare

-cel mai frecvent -mai comun la femei

-foarte bun -stadiul I/II

Limfom Hodgkin cu celularitate mixt

-numeroase celule ReedSternberg i celule Hodgkin -infiltrat celular polimorf

-al doilea ca frecven -mai frecvent la vrstnici

-bun -stadiul III

Limfom Hodgkin cu predominen limfocitar

-limfocite B mature - celule Reed-Sternberg rare

sczut

-foarte bun -stadiul I/II

Limfom Hodgkin cu depleie limfocitar

numeroase celule ReedSternberg

sczut

-prost -stadiile III/IV

63

Limfomul Hodgkin nodular cu predominen

limfocitar

reprezint aproximativ 5 % din cazuri. Persoanele afectate sunt brbai tineri cu adenopatii cervicale i axilare; rar prezint afectarea mduvei oaoase sau a mediastinului. De obicei prezint un istoric lung de boal localizat. Vrful incidenei este atins la brbaii de 30-40 de ani, fr cele dou vrfuri de inciden din limfomul Hodgkin clasic. O proporie de 3-5 % se transform n limfom B difuz cu celul mare. De obicei sunt n stadiul I sau II . Are tendina de a se localiza la nivelul nodulilor limfatici cervicali. Prognosticul este excelent, supravieuirea la 10 ani fiind estimat la 80 % din cazuri.
Ganglion paraaortic cu limfom Hodgkin ce comprima aorta si vasele iliace
64

Nu mai este clasificat ca o form de limfom Hodgkin clasic. Aceasta se datoreaz faptului c varianta de celul Reed-Sternbergcelula popcorn care caracterizeaz aceast form exprim invariabil limfocite B pozitive la CD 20 i astfel poate progresa ctre limfomul cu celule B difuz.

Limfom Hodgkin nodular cu predominant limfocitara cu prezenta de centri germinativi active si cellule limfo-histiocitare

Limfom Hodgkin nodular cu predominant limfocitara pozitiv la CD20

65

Stadializarea limfomului Hodgkin


Stadializarea reprezint gradul de extindere al bolii. Stadializarea acceptat astzi se face dup clasificarea Ann Arbor conform creia se disting 4 stadii: Stadiul I afectarea unui singur nodul limfatic sau grup de noduli limfatici care este fie supra, fie subdiafragmatic. Stadiul II afectarea a dou sau mai multe grupe de noduli limfatici situate de aceeai parte a diafragmului. Interesarea splinei echivaleaz cu interesarea unui grup de noduli limfatici i se notez cu S. Stadiul III afectarea de teritorii de noduli limfatici plasate supra i subdiafragmatic. Stadiul IV stadiul de visceralizare prin diseminare hematogen i nu prin contiguitate.
66

Limfoame non-Hodgkin Se disting doua categorii: Limfoame cu origine in celula B Limfoame cu origine in celula T

67

Clasificarea WHO (World Health Organisation) a limfoamelor


Limfoame cu precursori celulari B si T Limfom/leucemie limfoblastica cu precursor celular B Limfom/leucemie limfoblastica cu precursor celular T Neoplasme cu celule B mature Limfomul limfocitic cu celula mica / Leucemie limfocitica cronica Leucemie limfocitica cu celula B Limfom limfoplasmocitar Limfom de zona marginala splenic Leucemia cu celule paroase Mielom plasmocitar Gammopatii monoclonale cu semnificatie nedeterminata (MGUS) Plasmocitom solitar osos Plasmocitom extraosos Amiloidoza primara Boala lanturilor grele

68

Limfom de zona marginala B extranodal al tesutului limfoid asociat mucoaselor ( limfoame MALT) Limfom marginal cu celula B nodal Limfom folicular Limfom cu celule in manta Limfom difuz cu celula mare B Limfom mediastinal cu celula mare B Limfom intravascular cu celula mare B Leucemie/limfom Burkitt Neoplasme mature cu celula T si NK (natural killer) 1) forma leucemica sau diseminata Leucemia limfocitica cu celula T Leucemia limfocitica granulara cu celula T mare Leucemia cu celula NK agresiva Leucemia/ limfomul cu celula T matura 2) forma cutanata Mycosis fungoides Sindromul Cesary Limfom anaplazic cu celula mare cutanat primar Papule limfomatoide
69

3)localizari extranodale Limfom extranodal cu celula T/NK tipul nazal Limfom enteropatic cu celula T Limfom hepato-splenic cu celula T Limfom cu celula T tip subcutanat paniculitic 4) Tipul nodal Limfom angioimunoblastic cu celula T Limfom cu celula T periferic Limfom anaplazic cu celula mare

70

Limfoame cu celula B

Diferentierea normala a liniei limfocitare B din celulele stem la plasmocite are loc succesiv in ficatul fetal, maduva osoasa si ganglioni. Markerul caracteristic al limfocitelor B este prezenta anticorpilor care actioneaza ca receptori antigenici de suprafata. Genele care codeaza anticorpii sunt rearanjate in cursul diferentierii de la celule stem la precursori celulari B. Neoplasmele mature cu celula B reprezinta peste 90% din limfoamele non-Hodgkin. In America de Nord si Europa limfoamele cu celula B sunt reprezentate in proportie de 10% de limfoamele foliculare si in proportie de 80-90 % de limfoamele difuze comparativ cu Asia unde limfoamele cu celula T au o frecventa mai mare.

71

Originea in celula B a limfoamelor poate fi determinata cu ajutorul tehnicilor de imunohistochimie prin utilizarea anticorpilor monoclonali specifici celulei B: CD 19, CD 20, CD 22 si CD 79a. Nici un antigen nu este insa specific pentru un anumit tip de limfom iar tipul histopatologic se stabileste pe baza criteriilor morfologice si a unui panel de anticorpi. Determinarea tipului de limfom cu celula B este esential in stabilirea prognosticului si tratamentului acestor tumori.
72

Clasificarea WHO clasifica atat limfoamele cu celula B cat si T in doua subtipuri fiecare: forme mature si cu precursori celulari. Limfoamele cu precursori celulari T sau B cuprind acele leucemii sau limfoame limfoblastice care deriva din celule progenitoare ce nu au fost inca activate de antigen si se afla intr-un stadiu nediferentiat. Toate celelalte tipuri de limfoame ce reprezinta diferite grade de diferentiere sunt incluse in categoria de limfoame cu celule B mature.

73

Limfoamele cu celula B constituie un spectru larg de tipuri de limfoame ce se clasifica de la tipul cu celula mica la tipul de limfom cu celula mare si de la grad scazut la grad inalt. Termenul de grad este definit de marimea si forma celulei si a nucleului, densitatea cromatinei, numarul de mitoze (indicele de proliferare) precum si aspectul clinic.
74

Limfoame cu celule T

Diferentierea limfocitelor T are loc predominant in timus, unde precursorii celulari T au migrat de la nivelul maduvei osoase. Timocitele patrund in corticala timusului unde are loc rearanjarea receptorilor antigenici celulari T de catre anumite gene. Timocitele tinere exprima initial CD 7 si CD 2, CD5 si CD3. Pe parcursul diferentierii timocitele ajung la nivelul medularei la un nivel intermediar de maturare si exprima CD4 si CD8. Ulterior sunt separate in limfocite T CD4+ si CD8+. Celulele NK (natural killer) impartasesc caracteristici comune functionale si imunofenotipice cu celulele T.
75

Aceasta categorie de limfoame se distinge dupa tipul de celula si patternul de crestere. Tipul celular a fost definit in functie de marimea celulei (mica, intermediara, mare) si forma nucleului (clivata, non-clivata). Marimea celulei se determina prin comparatia tipului de celula din limfom cu histiocitele sau celulele endoteliale coexistente si prin stabilirea dimensiunii nucleilor. Forma nucleilor indica daca celulele din comonenta limfomului se afla in faza de diviziune a ciclului celular (nuclei nonclivati/centroblasti) sau nu (cand nucleii sunt clivati) Patternul de crestere poate fi difuz sau nodular Agregarea celulelor limfoide in structuri de aspect nodular indica originea acestora din foliculii limfoizi si tendinta de a pastra structura originala. Tipul celular si patternul de crestere raportate la rata de multiplicare celulara si invazivitate reprezinta factori de prognostic extrem de importanti. Majoritatea limfoamelor cu celula B se formeaza la nivelul centrilor germinativi ai foliculilor limfoizi.
76

Limfoamele cu celula T reprezinta 12% din totalitatea limfoamelor non-Hodgkin. Se clasifica in: timice sau precursoare de celule T sau post-timice sau mature in functie de stadiul de diferentiere al celulei de origine.

77

Limfomul limfoblastic

Este un neoplasm de o inalta agresivitate clinica compus din celule precursoare T, B si rar din cellule NK. In majoritatea studiilor criteriul de diagnostic este identificarea de limfoblasti sub 25% la nivelul maduvei osoase este util in diferentierea limfomului limfoblastic de leukemia limfoblastica acuta. Peste 80-90% din limfoamele limfoblastice provin din linia celulara T. majoritatea cazurilor de limfom limfoblastic cu celula B se manifesta clinic sub forma unei leucemii limfoblastice. Limfomul limfoblastic cu celula T afecteaza frecvent adolescentii si adultii tineri. Raportul dintre sexe este de 2/1 in favoarea sexului masculine. Pacientii acuza dificultati de respiratie din cauza adenopatiilor mediastinale , pleurezii si limfadenopatii supraclaviculare. Tehnici imunohistochimice pentru celule de tip T: CD7, CD 2,3 si 5, CD99, CD4, CD8, CD79a

78

Aspect histopatologic Se remarca prezenta unui infiltrate difuz, dens, monomorf de celule limfoide de talie medie, cu membrane nucleare subtiri, nucleoli greu de distins, cromatina redusa cantitativ si o rata mitotica mare. Nucleii pot fi rotunzi sau convolute. Citoplasma este redusa dand impresia de incizuri nucleare.Celulele pot varia ca marime si se pot identifica si corpi tingibili macrofagici cu aspect de ,,cer instelat.

Limfoganglion cu prezenta de grupuri de limfoblasti delimitati prin benzi de colagen cu pattern pseudonodular. Limfom limfoblastic

Limfom limfoblastic acut se observa limfoblasti cu cromatina condensata nucleoli mici si citoplasma granulara redusa cantitativ
79

Leucemia/limfomul limfoblastic cu precursori celulari T

Limfomul/leucemia cu precursori celulari T reprezinta neoplasme ale celulelor limfoide imature T (limfoblastolor) Limfomul limfoblastic reprezinta 5,3% din totalitatea neoplasmelor limfoide din SUA S-a constatat o frecventa crescuta la rasa alba si sexul masculin Raportul barbati:femei este de 2,4:1 Este mai frecvent la adolescenti si adultii tineri sub varsta de 40 de ani
80

Epidemiologie si patogeneza

Majoritatea copiilor si adultilor tineri se prezinta cu un tablou clinic de leucemie acuta Peste 85% din copii si adolescenti cu leucemie/limfom limfoblastic T se prezinta cu adenopatii si formatiuni mediastinale. Atat copiii cat si adultii dezvolta in timp episoade de leucemie acuta
81

Manifestari clinice

Simptome generale: febra, transpiratii profunde , scadere ponderala, fatigabilitate, hemoragii, dispnee, artralgii, anorexie, dureri abdominale. Pacientii prezinta limfadenopatii care sunt localizate cel mai frecvent deasupra diafragmului. Cei mai afectati sunt ganglionii latero-cervicali, supraclaviculari si axilari. Adenopatiile mediastinale sunt frecvente (prezente la 5075% din pacienti) si pot determina sindromul de vena cava superioara sau tamponada cardiaca. Peste 90% din pacienti se afla in stadiul III sau IV de boala dupa clasificarea Ann Arbor. Hepatomegalia si splenomegalia pot fi prezente Pot fi invadate situsuri extraganglionare care sunt denumite localizari santinela: sistemul nervos central si gonadele
82

Leucemia/limfomul limfoblastic cu precursori celulari B

Leucemia/limfomul limfoblastic cu precursori celulari B Reprezinta neoplasme ale celulelor limfoide immature (limfoblasti) de tip B. Pacientii prezinta de regula un tablou clinic tipic de leucemie acuta. Afecteaza cu predilectie rasa alba. S-a constatat o frecventa mai crescuta la sexul masculine, cu un raport barbati/femei de 3/1. Etiologia leucemiei/limfomului limfoblastic cu celula B ramane necunoscuta. Factorii genetici au un rol important in patogeneza leucemiei/limfomului limfoblastic cu celula B. S-a constatat ca pacientii cu sindromul Down un un risc crescut de a dezvolta aceasta boala.
83

Tablou clinic

Pacientii prezinta insuficienta maduvei osoase cu anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie. Se intalnesc cu o frecventa crescuta limfadenopatiile, hepatomegalia si splenomegalia precum si artralgiile. Pacientii cu leucemia/limfom limfoblastic cu celula B prezinta de regula afectare extraganglionara. Cele mai frecvente localizari extraganglionare sunt pielea, sistemul osos, tesuturile moi. Adenopatiile au fost constatate in medie la 10-20% din pacienti. Pacientii cu leucemia/limfom limfoblastic cu celula B necesita un tratament chimioterapic agresiv. Pentru neoplasmele asociate cu translocatiile t(9;22) si t(q34;q22) sunt inclusi in schema terapeutica si inhibitorii de kinaze.
84

Aspect histologic

Aspectele histologice si citologice din leucemia/limfomul limfoblastic cu celula B nu pot fi distinse de aspectele intalnite in leucemia/limfomul limfoblastic cu celula T. Rare cazuri asociaza eozinofilie. Existenta eozinofiliei in acest caz este multifactoriala

Limfom periferic cu celula T se observa celule limfoide mici, intermediare si mari cu contur nuclear neregulat
85

Aspecte comparative in leucemia/limfomul limfoblastic cu precursori celulari T si B


Leucemia/limfomul limfoblastic cu precursori celulari T Predomina la sexul masculin Leucemia/limfomul limfoblastic cu precursori celulari B Predomina la sexul masculin

Mai frecvent la copii si adolescenti


Limfadenopatii supradiafragmatice Adenopatii mediastinale (50-75%) Aspect clinic agresiv, durata de supravietuire scurta. Dezvolta leucemie limfoblastica acuta Afecteaza precoce maduva osoasa. Recadere la nivelul sistemului nervos si gonadelor

Sunt afectati copiii si adultii tineri


Modificari in sange si maduva osoasa Comportament clinic agresiv Recadere cu localizari santinela (sistem nervos central si gonade) Aspectele histologice si citologice similare celor din leucemia/limfomul limfoblastic cu celula B

Pattern difuz Populatie monomorfa de limfoblasti Nuclei convolute sau non-convoluti

Pattern difuz Populatie monomorfa de limfoblasti Nuclei convolute sau non-convoluti

Cromatina dispersata si nucleoli retractati


Indice mitotic crescut CD3+, CD34+/Rearanjarea genelor anticorpilor monoclonali T

Cromatina dispersata si nucleoli retractati


Indice mitotic crescut Antigene celulare B (CD19, CD22 si CD79a) pozitive Rearanjarea genelor anticorpilor monoclonali B
86

Clasificarea limfoamelor non-Hodgkin in functie de rata de supravietuire


Rata de supravietuire de aproximativ 70% Limfomul extranodal de zona marginala cu celule B Limfomul anaplazic cu cellula mare Limfomul folicular

Rata de supravietuire de aproximativ 55%

Limfom limfoplasmocitar Leukemia limfocitara cronica cu cellule B/limfomul limfocitar cu celula mica Limfomul de zona marginala cu celula B

Rata de supravietuire de aproximativ 45%

Limfomul difuz cu celula mare B Limfomul Burkitt


Limfomul cu celule in manta Limfomul limfoblastic cu celula T Limfomul periferic cu celula T

Rata de supravietuire sub 30%

87

Limfomul periferic cu celula B Limfomul limfocitic cu celula mica/leucemia limfocitica cronica cu celule B

Reprezinta o proliferare neoplazica a limfocitelor mici, mature non-activate. Afecteaza cu predilectie varstnicii. Majoritatea pacientilor prezinta limfocitoza, limfadenopatie (generalizata) sau splenomegalie. Microscopic limfonodulul prezinta stergerea difuza a arhitecturii de organ. Caracteristic in cuprinsul infiltratului limfoid de culoare inchisa se identifica centri proliferativi rotunzi si palizi cu aspect pseudofolicular (semn patognomonic). Celulele neoplazice sunt de talie mica cu nuclei rotunzi, cromatina densa, nuclei greu de distins si citoplasma redusa cantitativ. Un grad usor sau moderat de modificari nucleare pot fi identificate putandu-se confunda cu un limfom in manta.
88

Plasmocitele sunt rare sau absente. Centrii proliferativi cuprind prolimfocite si paraimunoblasti. Promielocitele sunt usor mai mari decat decat limfocitele mici si contin mai multa cromatina, un nucleol distinct iar citoplasma este redusa cantitativ si palida. Paraimunoblastii sunt de talie mai mare cu cromatina veziculara si nucleolul dispus central, proeminent; se disting de imunoblasti prin dimensiunile mai reduse si citoplasma palida.

Limfom limfocitic se evidentiaza prezenta unui prolimfocit, o celula mare cu nucleol dispus central (sageata)

Limfom limfocitic cu celula mica se observa Stergerea difuza a arhitecturii nodulare


89

Limfomul limfoplasmocitic

Este un limfom cu celula B de grad scazut compus din celule limfoide mici cu grade diferite de diferentiere plasmocitara. Diagnosticul este de excludere. Daca sunt identificate aspecte specifice de limfom cum ar fi cele de limfom follicular sau limfom de zona marginala cu celule B atunci diagnosticul diferential de limfom limfoplasmocitar nu mai trebuie facut. Afecteaza adultii si varstnicii si de regula in momentul diagnosticului este diseminat. Pacientii prezinta limfadenopatie, splenomegalie, sindrom de hipervascozitate macroglobulinemia Waldenstrom, fatigabilitate si tulburari vizuale. Arhitectura ganglionara este stearsa in totalitate dar sinusurile pot fi conservate sau destinse de prezenta unui material proteic. Patternul este difuz si centrii proliferativi sunt absenti. Limfocitele mici sunt amestecate cu celule limfoplasmocitoide si plasmocite. Sunt prezenti corpii Dutcher care sunt globule PAS-pozitive eozinofile la nivelul nucleilor si reprezinta invaginarea imunoglobulinelor citoplasmatice la nivelul nucleilor.
90

Mastocitele sunt crescute numeric. Se pot intalni si copri Russell sau incluzii de imunoglobuline. Pot fi prezente si depozite extracelulare de de imunoglobuline sub forma unor mase amorfe de cristale care sunt acompaniate uneori de celule gigante de corp strain.

Limfom limfo-plasmocitic se remarca o populatie celulara formata din celule limfoide mici cu grade variate de diferentiere plasmocitara In partea stanga se observa un mastocit ce prezinta granule citoplasmatice roz
91

Limfomul folicular

Este cea mai frecventa forma de limfom non-Hodgkin in SUA unde reprezinta aproximativ 45% din totalitatea limfoamelor la adulti. Afecteaza cu predilectie adultii de varsta mijlocie iar distributia pe sexe este relativ egala. Celulele neoplazice sunt asemanatoare cu celulele B din centrii germinativi normali. Aspecte clinice Pacientii prezinta limfadenopatie nedureroasa de obicei generalizata. Afectarea extraganglionara este neobisnuita. Rata de supravietuire medie este de 7-9 ani dupa diagnosticare si se pare ca nu este imbunatatita nici in urma unei terapii agresive. Tratamentul consta in chimioterapie si radioterapie. Transformarea histologica are loc in 30-50% din cazuri cel mai frecvent intr-un limfom difuz cu celula mare B. Dupa transformarea intr-un alt tip histologic de limfom 92 rata de supravietuire este de sub 1 an.

Aspect histopatologic La examinarea cu obiectiv mic se constata un pattern nodular sau nodular si difuz al ganglionului Se identifica doua grupuri de celule in proportii variabile: A) celule mici cu nucleul de contur neregulat si clivat iar citoplasma redusa cantitativ denumite centrocite din cauza ca sunt celule mici clivate B) celule mari cu nucleul mare cu nucleoli multipli si citoplasma redusa cantitativ denumite centroblasti

93

In majoritatea limfoamelor foliculare celulele mici clivate reprezinta populatia celulara dominanta Afectarea maduvei osoase este prezenta in 85% din cazuri si ia forma de agregate limfoide paratrabeculare

Limfom folicular se observa celule limfoide mici cu cromatina condensata , nuclei clivati si neregulati

Limfom folicular prezenta de agregate de celule limfoide la nivelul ganglionului

94

Limfomul difuz cu celula mare B

Reprezinta 20% din limfoamele non-Hodgkin. Predomina la sexul masculin cu o varsta medie de diagnostic de 60 de ani. De asemenea reprezinta 5% din limfoamele diagnosticate in perioada copilariei. Din punct de vedere clinic pacientii prezenta adenopatie dureroasa care creste in dimensiuni rapid. Uneori boala poate debuta cu afectarea tractului gastrointestinal, pielii, oaselor si creierului.

95

Limfomul difuz cu celula mare B are evolutie agresiva iar in absenta tratamentului determina decesul pacientului. Din punct de vedere histopatologic caracteristica acestui limfom este prezenta de celule de dimensiuni mari- de regula de 4-5 ori mai mari decat un limfocit normal si un pattern difuz.

96

Aspect histo-patologic

In majoritatea cazurilor celulele au un nucleu rotund-ovalar de aspect veziculos datorita marginatiei cromatinei dar pot fi prezenti si nuclei clivati sau lobulati. Citoplasma este prezenta in cantitate moderata si apare bazofila. Unele tumori mai anaplazice pot contine celule multinuceleate cu nucleoli mari de incluzie ce se aseamana celulelor Reed-Sternberg.

Limfom difuz cu celula mare B la nivelul splinei cu prezenta unei formatiuni nodulare unice culoare albicios-galbuie

Limfom difuz cu celula mare B celulele tumorale cu nuclei mari cu nucleoli proeminenti
97

Limfomul Burkitt
Din acesta categorie fac parte:

Limfomul Burkitt endemic sau african Limfomul Burkitt sporadic sau nonendemic Limfomul Burkitt ce apare la pacienti infectati HIV

Aceste tipuri de limfoame au aspect histopatologic identic desi exista cateva diferente clinice, genotipale si virusologice. Toate formele de limfom Burkitt se asociaza cu translocatia genei c-myc la nivelul cromozomului 8. In ceea ce priveste limfomul Burkitt endemic sau african acesta se asociaza cu infectia cu virusul Epstein-Barr.
98

Aspecte clinice Majoritatea cazurilor prezinta localizari extraganglionare. Limfoamele Burkitt endemice se prezinta sub forma unei leziuni tumorale la nivelul mandibulei avand predilectie si pentru viscerele abdominale in special rinichii, ovarele si suprarenala. Limfomul Burkitt nonendemic se prezenta ca o formatiune abdominala ce afecteaza ileonul, cecul si peritoneul. Limfomul Burkitt are o evolutie agresiva dar raspunde bine la chimiterapia in doza mare pe termen scurt

99

Aspect histopatologic Tesuturile afectate prezinta un infiltrat difuz format din celule limfoide cu diametrul intre 10-25 microni, avand nuclei rotund-ovalari, cromatina grunjoasa si nucleoli multipli si o cantitate moderata de citoplasma bazofila sau amfofila. Indexul mitotic este crescut si sunt prezenti in numar mare si corpii apoptotici. Din cauza prezentei macrofagelor distribuite difuz printre celulele tumorale se creaza aspectul de ,,cer instelat.

Limfom Burkitt celulele tumorale Au nucleoli mici si index mitotic crescut

Limfom Burkitt prezenta de corpi tingibili macrofagici cu aspect de cer instelat


100

Limfomul cu celule in manta


Reprezinta 3% din limfoamele non-Hodgkin Predomina la sexul masculin si se manifesta cu predilectie in decadele a patra si a cincea Denumirea se datoreaza faptului ca celulele tumorale se aseamana cu celulele zonei in manta normale care se dispun ]n jurul centrului foliculului limfoid si prezinta anomalii citogenetice si moleculare distincte Aspect clinic Majoritatea pacientilor prezinta limfadenopatie generalizata cu invazia maduvei osoase si a ficatului.Splenomegalia este intalnita la 50% din pacienti. Febra si scaderea ponderala se constata la un numar mic de pacinti.
101

Se descriu doua patternuri la nivelul ganglionului: Un pattern cu celule in manta in care celulele tumorale inconjoara foliculii formati din celule B ce confera un aspect nodular la examinarea cu obiectiv mic Un pattern difuz fiind format dintr-o populatie celulara reprezentata de limfocite mici cu nuclei clivati, rotunzi sau neregulati. Celulele mari sunt absente. Intre 20-40% din pacienti prezinta limfocitoza sub 20000/mm In acest tip de limfom este caracteristica translocatia t(11;14)care se identifica la 70% din pacienti

Limfom cu celule in manta populatie omogena formata din limfocite mici cu contur nuclear neregulat Citoplasma redusa cantitativ
102

Limfomul de zona marginala

Aceasta categorie cuprinde un grup heterogen de tumori cu celule B care se dezvolta la nivelul ganglionului, splinei, tesutului extraganglionar. Prezinta urmatoarele caracteristici: Au tendinta de a se dezvolta la nivelul tesutului afectat de inflamatii cronice si boli autoimune Raman localizate perioade indelungate la nivelul organului unde se dezvolta si disemineaza tardiv Sunt formate din celule aflate in stadii diferite de diferentiere limfoida B Din cauza ca initial a fost descrisa originea la nivelul mucoaselor au mai fost denumite MALT-oame tumori asociate tesutului limfoid al mucoaselor Populatia celulara se aseamana celulelor B din zona marginala
103

Limfomul anaplazic cu celula mare


Aceasta entitate se caracterizeaza prin asocierea cu modificari ale genei ALK la nivelul cromozomului 2p23. Limfomul anaplazic este reprezentata de celule mari anaplazice ce contin nuclei sub forma de potcoava iar citoplasma abundenta. Uneori celulele neoplazice se grupeaza in jurul venulelor si sinusurilor limfatice putand mima o metastaza de carcinom.

Limfom anaplazic cu celula mare cu evidentierea celulelor neoplazice de talie mare cu nuclei in forma de potcoava

104

Bibliografie
1. Raphael Rubin, Strayer D.S. Rubins Patholgy; Clinicopathologic Foundations of Medicine; ed. 5; 2008 2. Fletcher DM Diagnostic Histopathology of Tumors. London, Churchill Livingstone, 2008 3. Robbins and Cotran - Pathologic Basis of Disease 7th edition; editura Elsevier Saunders, 2008 4. Rosai and Ackermans Surgical Pathology . 9th ed. 5. Ioachim's Lymph Node Pathology, 4th edition, ed. Lippincot&Wilkins 2008

105