Sunteți pe pagina 1din 10

CURSUL 4.

DESFURAREA RSPUNSULUI IMUN UMORAL Rspunsul imun umoral (RIU) pentru antigenele timodependente se produce printr-o cooperare celular la care particip patru tipuri de celule : APC, LTH, LTS, LB. Cooperarea celular este bidirecional i cuprinde dou secvene ntre care exist un echilibru funcional foarte fin care asigur homeostazia RIU : 1 Secvena de activare sau efectorie 2 Secvena de retrocontrol sau inhibitorie Secvena de activare sau efectorie cuprinde toate influenele dinspre APC spre LB. Ea are trei efecte : 1 Selecia i activarea clonelor de LB i LT antigen-specifice. 2 Expansiunea clonal a limfocitelor antigen-specifice. 3 Producia unei cantiti adecvate de imunoglobuline pentru neutralizarea i distrugerea antigenelor. Secvena de retrocontrol sau inhibitorie cuprinde toate influenele n sens invers, de la LB spre APC, prin care sunt inhibate APC, LTH i LB. Secvena de retrocontrol limiteaz intensitatea RIU la un minim necesar pentru o aprare eficient. Controlul rspunsului imun se realizeaz prin LTS, prin citokine cu rol inhibitor, prin producia de anticorpi care inhib plasmocitele i prin alte mecanisme. ACTIVAREA LIMFOCITELOR T LT de repaus sau virgine se localizeaz n zonele timodependente din organele limfoide periferice : paracorticala ganglionilor limfatici i PALS intern din pulpa alb a splinei. La acest nivel se produce stimularea antigenic a LT, care devin LT efectoare. Activarea LT reprezint un proces esenial n cadrul rspunsului imun fa de antigenele timodependente. Activarea se face prin cooperare cu APC care preiau, prelucreaz i prezint antigenele. LT nu au receptori pentru captarea antigenelor native. Cooperarea cu APC este bidirecional : 1 Stimularea LT de ctre APC reprezint cooperarea anterograd, care duce la activarea metabolic a LT. 2 LT stimulate produc o serie de citokine, cum sunt IL-4 i IFN , care stimuleaz la rndul lor celulele APC, realiznd cooperarea retrograd. Activarea retrograd a APC are dou efecte :

1 Pe membrana APC crete expresia MHC II i astfel crete capacitatea de prezentare a antigenelor spre LT. 2 Dac MF cu rol de APC sunt infectate cu germeni cu habitat intracelular, IFN produs de LTH stimuleaz mecanismele bactericide ale MF, iar acestea reuesc s distrug germenii intracelulari. Iniial se produce o activare incomplet a LT, pe calea complexului TCR-CD3, i prin moleculele CD2. Activarea complet se face pe calea CD28 : dup legarea CD28 cu CD80, care este contraligandul de pe APC, LT se activeaz complet i produc citokine cu efect de stimulare a celulelor implicate n rspunsul imun, n cazul LTH, sau cu rol citotoxic n cazul LTC. Pe suprafaa LT activate apare CD25 (receptorul pentru IL-2). LT activate au aspectul de limfoblast T. Limfoblatii T sunt celule mai mari, ovale, cu nucleul mai mare i citoplasm mai mult, cu multe mitocondrii i reticul endoplasmic rugos dezvoltat. Ei prolifereaz intens n 5-10 cicluri mitotice, din care rezult LT mici, complet maturate. Ele pot lua dou direcii evolutive : 1 Majoritatea devin LT efectoare, cu funcii de LTH sau de LTC. 2 Altele devin LT de memorie imun sau preactivate. LT de memorie au capacitatea de a rspunde foarte rapid i intens la un nou contact cu agenii patogeni ntlnii anterior. Activarea LT prin cooperarea anterograd are dou etape : antigenindependent i antigen-dependent : Etapa antigen-independent ncepe cnd se fac primele contacte dintre APC i LT prin cuplurile de adeziune CD2-LFA3 i LFA1-ICAM. ntlnirile dintre APC i LT sunt favorizate de faptul c LT sunt celule intens recirculante. Etapa antigen-independent se produce permanent, indiferent dac APC prezint sau nu antigene. 1 Etapa antigen-dependent se produce cnd MHC prezint un epitop. La ea particip : complexul TCR-CD3, CD45 i coreceptorii CD4 (de pe LTH) sau CD8 (de pe LTC). Semnalul se transmite prin complexul de receptori TCR-CD3 la CD45, care are activitate de PTP. Aceasta activeaz PTK. Enzima PTK fosforileaz o serie de enzime din citoplasma LT i se produce activarea metabolic a LT, pe calea cascadei fosfatidil-inozitol. Subclasele de LTH

LTH se difereniaz n timpul cooperrii cu APC n mai multe subclase. Subclasele de LTH au ca elemente comune morfologia i markerii de suprafa. Ele au funcii diferite n rspunsul imun i se difereniaz prin citokinele pe care le produc. LTHp (primitiv) este un LTH nedifereniat, primitiv, la primul contact cu antigenul. El produce cantiti mari de IL-2, care stimuleaz RIU primar. LTHo (zero) sau LTH nedifereniat precoce (early undifferentiated) este un LTH pe cale de maturare. Dac este stimulat antigenic, LTHo se transform ntr-o form matur : LTH1 sau LTH2. LTHo se difereniaz dintr-un LTHp dup o stimulare antigenic de scurt durat, de 2-3 zile. n LTHo se activeaz toate genele pentru citokine, de aceea LTHo produce o varietate de citokine, dar n cantiti mici, ineficiente pentru RIU sau RIC. LTH1 i LTH2 sunt LTH mature. Ele se difereniaz din LTHo dup o stimulare antigenic de durat mai lung. 1 LTH1 stimuleaz RIC. LTH1 produc : IL-2 , IL-3, IFN , TNF. Pentru LTH1 este caracteristic producia de IFN , care stimuleaz aprarea n cazul infeciilor virale i cu microorganisme care triesc n MF. 2 LTH2 stimuleaz RIU secundar. LTH2 produc : IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL10. Cea mai mare parte dintre LTH1 i LTH2 sunt utilizate n rspunsul imun. O parte mai mic devin LTH de memorie. Ele exprim pe membran un numr mare de receptori i au o capacitate mare de producie de citokine, de aceea rspund foarte rapid la un nou contact cu antigenul. LTH1 i LTH2 stimuleaz retrograd APC. ACTIVAREA LIMFOCITELOR B LB virgine eliberate din mduva hematogen trec n circulaia sanguin i apoi n ariile bursodependente din organele limfoide periferice : 1 Corticala extern a ganglionilor limfatici 2 PALS extern din pulpa alb a splinei Cnd LB vin n contact cu antigenele specifice, n organele limfoide periferice, se produce maturarea LB, care cuprinde trei procese : 1 Recunoaterea antigenului

2 Activarea LB 3 Diferenierea terminal n plasmocite sau LB de memorie Recunoaterea antigenului se face prin receptorul BCR. LB pot s recunoasc antigenele simple (solubile) sub form nativ, captate i concentrate de ctre celulele dendritice foliculare, sau antigenele mai complexe degradate i prezentate de celulele APC, n complex cu moleculele MHC II. Activarea este un fenomen complex declanat prin legarea antigenelor de BCR. Dup recunoaterea antigenului, BCR trimite semnale activatorii prin lanurile H spre segmentul intracitoplasmatic al Ig i Ig i apoi semnalul se transmite spre CD45. CD45 se activeaz, ia funcie de PTP. Aceasta activeaz PTK. Enzima PTK fosforileaz mai multe enzime din citoplasma LB i se produce activarea metabolic a LB, pe calea cascadei fosfatidil-inozitol. Limfoblatii B sunt celule mari, ovale, cu nucleul mai mare i citoplasm mai mult, cu multe mitocondrii i RER dezvoltat. Pe membran limfoblatii B exprim cantiti mari de LFA1 i de MHC II, de aceea limfoblatii B pot s funcioneze ca APC. Plasmocitele sunt LB efectorii. Ele au via scurt i sintetizeaz cantiti mari de anticorpi specifici. LB de memorie produc un RIU secundar, extrem de rapid i intens, cu IgG. LB de memorie pentru un anumit antigen sunt active pe perioade lungi, uneori toat viaa. Nu se tie dac LB de memorie au via lung sau dac ele se produc printr-un proces de recrutare celular permanent. Dup ce LB capteaz antigenul i sunt stimulate, ele ndeplinesc dou funcii n etape succesive : 1 Cnd sunt n stadiul de limfoblast B, ele funcioneaz ca APC. 2 Apoi limfoblatii B i comut funcia din APC n plasmocit, sub influena IL-2, IL-4 sau IL-5. Dac limfoblastul B a fost activat prin IL-2, el va produce Ig M. Dac stimularea se face prin IL-4, apare o producie de Ig G (sau Ig E, la persoanele alergice). Dac stimularea se face prin IL-5, limfoblatii vor produce Ig A. PRINCIPALELE CITOKINE IMPLICATE N RSPUNSUL IMUN Citokinele sunt polipeptide cu activitate biologic intens. Ele intervin n hematopoiez, aprarea nespecific (inflamaie, reacia febril) i specific (RIU i RIC). Clasele de citokine definite n prezent sunt : 1 Interleukinele IL 2 Factorii stimulatori ai coloniilor CSF 3 Factorii de necroz tumoral TNF

4 Interferonii IFN inhib sinteza acizilor nucleici n celulele int, avnd rol antiviral i antitumoral. Interleukinele 1 2 3 4 5 IL-1 este produs de MF i fibroblati. Efectele ei sunt : Stimuleaz proliferarea LT i LB activate. Induce producia de citokine de ctre MF. Induce apariia pe endoteliu a moleculelor de adeziune pentru PMN i limfocite. Induce febr i sinteza hepatic a proteinelor de faz acut. Stimuleaz osteoclatii care produc resorbie osoas.

IL-2 este produs de LTH. Efectele ei se exercit prin receptorul membranar CD25, numit i IL-2 R. Aciunile IL-2 sunt : 1 IL-2 produs de LTH1 stimuleaz RIC. 2 IL-2 produs de LTHp i LTHo stimuleaz RIU primar, care apare la primul contact cu antigenul i se caracterizeaz prin producia de IgM. IL-4 este produs de LTH2. IL-4 stimuleaz RIU secundar, care apare dup contacte repetate cu antigenul, prin mai multe aciuni : 1 Stimuleaz producia i maturaia medular a LB. 2 Crete funcia de APC a limfoblastului B. 3 Activeaz mecanismul de comutare izotipic a produciei de imunoglobuline a plasmocitului, adic inhib producia de IgM caracteristice RIU primar i stimuleaz producia de IgG caracteristice RIU secundar. 4 Are un rol important n bolile alergice : la alergici ea stimuleaz producia de IgE i expresia receptorului pentru IgE (CD23) pe LB i pe eozinofile. IL-5 este produs n special de LTH2. IL-5 stimuleaz RIU de la nivelul mucoaselor bronic i intestinal prin activarea mecanismului de comutare (switch) a produciei de imunoglobuline a plasmocitului, adic inhib producia de IgM caracteristice RIU primar i stimuleaz producia de IgA caracteristice RIU de la nivelul mucoaselor. IL-6 este produs de LTH2 i MF. IL-6 are mai multe aciuni : 1 Stimuleaz RIU prin stimularea produciei medulare a LB i a activrii lor. 2 Are efect antiinflamator pentru c stimuleaz sinteza hepatic de proteine de faz acut, cum sunt : 1-antitripsina, 2-macroglobulina, 1-

antiplasmina. CARACTERISTICILE RIU PRIMAR SI SECUNDAR RIU primar este declanat de primul contact cu un anumit antigen. LB virgine sunt recrutate n organele limfoide periferice i se nmulesc n foliculii limfatici, n aa-numiii centri germinativi primari, care sunt activi cam trei sptmni. RIU primar are o serie de caracteristici : Producie de IgM, pentru c la primul contact cu antigenul, APC coopereaz cu LTHp care produc IL-2. IL-2 stimuleaz producia de IgM. IL-2 nu are efect de comutare izotipic, adic de oprire a produciei de IgM i nlocuire cu IgG. Laten de 4-5 zile de la contactul antigenic pn la decelarea anticorpilor specifici. IgM au o afinitate sczut de legare a antigenului. Titrurile de IgM sunt mici sau moderate, pentru c la primul contact cu antigenul, APC coopereaz doar cu LTHp i cu LB care nu au avut timp s se divid i s formeze o clon puternic. De aceea cantitatea de anticorpi produi este destul de mic comparativ cu RIU secundar. Durata titrului crescut de IgM este mic, pn la 30 de zile, pentru c viaa IgM este scurt (7-10 zile), clonele de LB nu sunt expansionate i nu exist LB de memorie. RIU secundar apare la al doilea contact cu un anumit antigen i continu la urmtoarele contacte. Dup contactul cu antigenul, RIU secundar ncepe mult mai rapid dect RIU primar (n 2-3 zile), iar panta de cretere a titrului de anticorpi este foarte abrupt. Se formeaz LB de memorie. Cooperarea celular i proliferarea clonal se produc n centrii germinativi din foliculii limfatici secundari. Dup ndeprtarea din organism a antigenului, n circulaie rmn doar anticorpii, cu titrul mult mai mare decat al anticorpilor din RIU primar. Anticorpii sunt IgG cu titru mare care persist mult, timp de mai muli ani. Frecvent acetia confer protecie pentru toat viaa fa de antigenul corespunztor, ca n cazul anticorpilor antirujeolici, antirubeolici i cei contra toxinei eritrogene a streptococului. RIU secundar are o serie de caracteristici : Producie de IgG, pentru c la cooperarea cu APC particip LTH2 care produc IL-4. IL-4 are efect pe mecanismul de comutare izotipic, adic inhib sinteza de IgM i favorizeaz sinteza de IgG (sau IgE, la alergici). Titrul de IgG este mult crescut fa de titrul IgM, pentru c la cooperarea cu

APC particip LTH2 mature i numeroase, care stimuleaz intens clona expansionat de LB. Durata titrului protectiv de imunoglobuline din RIU secundar este mult mai mare dect n RIU primar, datorit n principal LTH i LB de memorie. Afinitatea anticorpilor pentru antigen este mult mai mare dect n RIU primar. DESFURAREA RIU N ORGANELE LIMFOIDE SECUNDARE Sistemul imun are un compartiment central, reprezentat de organele limfoide primare i unul periferic, reprezentat de organele limfoide secundare. 1 LB i LT mature sunt produse de organele limfoide primare sau compartimentul central - mduva hematogen i timusul. 2 Activarea LB i LT se produce n organele limfoide secundare compartimentul periferic. Compartimentul periferic cuprinde esutul limfoid capsular i esutul limfoid necapsular sau difuz, aezat la porile de intrare : 1 esutul limfoid capsular cuprinde splina i ganglionii limfatici. 2 esutul limfoid necapsular (sau difuz) este format din : GALT (gut associated lymphoid tissue), BALT (bronchial associated lymphoid tissue) i SALT (skin associated lymphoid tissue). La rndul lor, GALT i BALT formeaz MALT (mucosal associated lymphoid tissue). n ganglionii limfatici sunt prezentate antigenele drenate din esuturi. n splin sunt prezentate antigenele provenite din circulaia sanguin, la nivelul MALT sunt prezentate antigenele de la nivelul mucoaselor, iar la nivelul SALT sunt prezentate antigenele care ptrund prin piele. n snge proporia LB i LT difer fa de organele limfoide : 1 n snge LT reprezint 70-80% dintre limfocite, LB reprezint 15-25%, iar restul sunt limfocite nonB-nonT. 2 n organele limfoide exist LB i LT n proporii aproape egale. Ganglionii limfatici i RIU Ganglionii limfatici sunt aezai n punctele de confluen a vaselor limfatice. Ei sunt formai din parenchim nvelit ntr-o capsul conjunctiv, sunt ovali i au diametrul sub 3 cm. n tot parenchimul ganglionar se gsesc diseminate APC : MF i celule dendritice. Fiecare ganglion are o reea de arteriole, capilare i venule. Capilarele i venulele au un tip particular de

endoteliu HEV (high endotelial venule), care este implicat n trecerea limfocitelor din snge n esutul limfoid ganglionar. Parenchimul este mprit n trei zone : cortexul superficial, cortexul profund i medulara. 1 Cortexul superficial, sau zona B-dependent, conine LB aezate n foliculi limfoizi primari (nainte de stimularea antigenic) sau secundari (dup stimularea antigenic). Antigenele ajung n cortexul superficial prin limfaticele aferente. n jurul foliculilor limfoizi sunt celule dendritice foliculare care capteaz, concentreaz i prezint antigenele spre LB. n cortexul superficial se iniiaz RIU. 2 Cortexul profund sau paracorticala, numit i zona T-dependent, conine LT aezate uniform. n paracortical se iniiaz RIC. 3 Medulara are o celularitate mixt : LB, LT, plasmocite. n medular migreaz LB stimulate, care se transform n plasmocite i secret anticorpi. Anticorpii prsesc ganglionul limfatic prin vasul limfatic eferent care iese prin hilul ganglionului. Ganglionii limfatici particip la rspunsul imun fa de antigenele drenate prin vasele limfatice din teritoriile din apropiere. RIU se produce integral n ganglionii limfatici, de la prezentarea antigenelor pn la producia de anticorpi care sunt eliberai n snge. Splina i RIU Splina ndeplinete mai multe roluri, fiind un organ limfoid secundar i un organ de control i rezerv pentru snge. Splina este format din parenchim i o capsul care trimite spre interior septuri fibroase. Parenchimul se mparte n pulpa alb i pulpa roie. Pulpa roie este format din sinusuri venoase i cordoane splenice care conin elemente figurate. Ea nu are funcie imun. n pulpa roie este verificat calitatea elementelor figurate i a plasmei. Sngele este filtrat printre celulele endoteliale din sinusurile venoase. Hematiile mbtrnite sau anormale sunt reinute i fagocitate de ctre MF locale, care recupereaz fierul din ele. Pulpa alb are straturi de celule cu rol imun aezate n dou zone concentrice n jurul unei arteriole centrale : PALS (stratul limfoid periarteriolar) i zona marginal. Zona periarteriolar PALS are la rndul ei dou sectoare : 1 PALS intern conine LT care vin n contact cu celule dendritice interdigitate.

2 PALS extern, cu LB aezate n foliculi primari, care conin LB nestimulate antigenic (virgine) sau foliculi secundari cu centru germinativ, formai din LB care au fost stimulate antigenic. n jurul foliculilor sunt dispuse celule dendritice foliculare. Zona marginal este dispus ntre PALS extern i pulpa roie i conine LB i LT. Limfocitele B i T activate pot s ias din PALS prin capilarele din zona marginal. Pulpa alb este implicat n RIU sau RIC declanate de antigenele care ajung la splin pe cale sanguin. Splina nu are circulaie limfatic. RIU se produce n ntregime n splin, de la prezentarea antigenelor pn la producia de anticorpi care sunt eliberai n snge. CONTROLUL RSPUNSULUI IMUN Pentru c sistemul imun are o mare capacitate de distrugere, care poate fi ndreptat accidental contra propriului organism, exist multiple sisteme de control i de modulare a rspunsului imun. Mecanismele de inhibiie evit un RIU excesiv, care poate s duc la : 1 Proliferarea necontrolat a LB sau LT antigen-specifice, cu apariia unor boli limfoproliferative (cancere ale limfocitelor), de exemplu leucemiile limfocitare sau mielomul multiplu (plasmocitomul). 2 Producia de anticorpi n exces, cu generarea unor reacii autoimune sau de hipersensibilitate. Controlul rspunsului imun prin supresia clonal Distrugerea clonelor de LT autoreactive se face n timus, n perioada perinatal. Acest proces se numete tolerana nnscut central. n perioada perinatal ajung n timus precursorii de origine medular. n timus se produc maturaia, proliferarea i diferenierea clonelor de LT, urmat de emigrarea lor spre organele i esuturile limfoide secundare. Tolerana fa de structurile self se instaleaz n medulara lobulilor timici. LT trebuie s fie tolerante fa de moleculele MHC proprii i fa de antigenele self. Fenomenul prin care se induce tolerana fa de moleculele MHC proprii se numete selecia pozitiv a LT imature. Ea se face prin prezentarea spre LT imature a moleculelor MHC self. Selecia pozitiv cuprinde trei posibiliti : 1 Sunt distruse LT care nu recunosc MHC.

2 Sunt distruse LT care recunosc MHC i reacioneaz fa de ele. 3 Sunt conservate LT care recunosc MHC, dar nu reacioneaz fa de ele. Fenomenul prin care se induce tolerana fa de antigenele proprii se numete selecia negativ a LT imature. Spre LT imature se prezint o mare varietate de antigene self. Antigenele sunt prezentate pe MF, n complex cu molecule MHC self. LT imature care reacioneaz cu autoantigenele se activeaz i n citoplasma lor se activeaz o endonucleaz care fragmenteaz ADN celular. Procesul se numete apoptoz sau moartea programat a celulei. Controlul nervos i hormonal al rspunsului imun Axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian are un efect supresor asupra rspunsului imun, prin eliberarea glucocorticoizilor. De aceea condiiile de stress (inconfort termic, zgomot, epuizare fizic, suprasolicitri psihice) scad capacitatea de aprare imun. Controlul rspunsului imun prin sistemul LTS LTS antigen-specifice recunosc determinanii antigenici de tip S din antigene i elibereaz nite factori supresori care inhib RIU i RIC. LTS idiotip-specifice produc factori supresori (TSF) care inhib RIU. Rceptorii pentru atigen ai LTS idiotip-specifice au o structur diferit de restul LT. Ei cuprind o structur extracelular Ig-like care se poate elibera, devenind o molecul solubil numit TSF (factor T supresor). La inhibiia RIU particip trei tipuri de LTS idiotip-specifice care se activeaz una pe alta, succesiv, realiznd cascada T supresoare : LTS inductorii recunosc epitopii prezentai pe APC. Ele elibereaz TSF1 care inhib LTH i stimuleaz LTS transductorii. LTS transductorii elibereaz TSF2 care inhib LB i stimuleaz LTS efectorii. LTS efectorii elibereaz TSF3 care inhib prezentarea antigenului de ctre APC spre LTH.