Sunteți pe pagina 1din 8

CURS NR.

IX PENETRAREA MEDICAMENTELOR ADMINISTRATE TOPIC Pentru ca substanele medicamentoase s ajung n (s strbat) straturile profunde ale epidermei i dermului sau n circulaia sistemic trebuie ca s se produc penetrarea acestora. Factorii care influeneaz 1. pielea; 2. substanele active; 3. vehiculul excipientul /baza de unguent. Absorbia prin piele este un proces complex, dinamic, orice modificare a acestor factori, care se pot influena reciproc, poate schimba fluxul substanelor active n traiectul cutanat. PIELEA intervine prin urmtoarele caracteristici biologice: vrsta pielii care este legat de vrsta individului; permeabilitatea scade cu vrsta; condiia pielii starea n care se afl pielea. Astfel pielea intact este o bun barier; dac este afectat de diferii ageni sau factori (cum ar fi substanele vezicante, acizii sau alcoolii) se pot produce leziuni, abraziuni sau dermatite care favorizeaz penetrarea. Muli solveni pot deschide structura complex, dens a stratului cornos, influennd penetrarea. Un amestec de solveni polari i nepolari: metanol i cloroform ndeprteaz lipidele producnd mutaii artificiale, drept urmare moleculele de substan medicamentoas ptrund mai uor. Solvenii aprotici: dimetil-sulfoxid (D.M.S.O.), dimetil-formamida (D.M.F.), dimetil-aceamida (D.M.A.) poteneaz absorbia medicamentelor, modificnd temporar bariera cutanat. Dac pilea este inflamat, cu pierderea stratului cornos i alterarea cheratinizrii, permeabilitatea crete. Invers dac pielea este ngroat i sau are formaiuni de solzi (ca n cazul ihtiozei) permeabilitatea sa descrete. locul de aplicare i mrimea acestuia influeneaz permeabilitatea n funcie de grosimea i natura stratului cornos i de densitatea anexelor de pe suprafaa pielii. Individul poate influena absorbia; astfel pentru aplicarea hiosciaminei n preparate topice cu aciune sistemic se utilizeaz regiunea postauricular, unde stratul cornos este mai subire i mai puin dens, cu mai puine glande sudoripare i sebacee i multe capilare care cresc temperatura cu cteva grade (respectiv 4-5 grade). penetrarea medicamentelor administrate topic i implicit biodisponibilitatea i aciunea formei farmaceutice sunt n numr de trei:

metabolismul pielii (n piele sunt metabolizai unii hormoni steroizi i substane cancerigene) acest metabolism poate determina eficacitatea terapeutic a preparatelor n special a prodrogurilor.

efectul circulator creterea fluxului sanguin poate reduce timpul n care substana activ penetrant rmne n derm i astfel crete gradientul de concentraie al transportului prin piele (acest efect este de obicei neglijabil).

O piele congestionat are o absorbie superioar deoarece maladia care d hiperemia modific bariera cutanat. Unele substane vasodilatatoare esterii acidului nicotinic mresc permeabilitatea prin modificarea barierei cutanate. Agenii vasoconstrictori steroizii topici pot reduce viteza lor de absorbie sau a altor substane asociate. Pielea mai poate interveni i prin asociere cu ali factori. SUBSTANELE ACTIVE influeneaz gradul de penetraia dup administrarea topic prin proprietile lor fizico-chimice: forma i mrimea particulelor; solubilitatea; coeficientul de partiie (partaj) ntre faze; concentraia sa efectiv. de valoarea pH-ului, de prezena unor cosolveni, de aciunea de suprafa, de micelizare i de formarea de compleci. Ptrunderea substanelor active se realizeaz prin difuziune pasiv, conform legii lui Fick dup urmtoarea ecuaie:
dm dc = D dt dx

Activitatea unor substane active este afectat:

n care:
dm - este viteza de transfer a substanei medicamentoase pe unitatea de suprafa dt

(respectiv viteza de difuziune a substanei medicamentoase din excipient) este egal cu produsul dintre:

D coeficientul de difuziune (difuzibilitatea); c concentraia substanei difuzibile; x distana parcurs de substana medicamentoas.

Semnul - nseamn c fluxul (viteza de difuziune) este n sensul descreterii concentraiei substanei medicamentoase n excipient. Relaia dintre proprietile termodinamice ale substanei medicamentoase i absorbia cutanat ntr-un sistem n care vehiculul nu influeneaz n mod apreciabil funcionarea pielii, a fost propus de Higuchi:
dm C = k D A , n care: dt L dm dt

viteza de difuziune a substanei medicamentoase din excipient sau fluxul substanei

medicamentoase. Depinde de: k coeficientul de partaj al substanei medicamentoase ntre excipient i bariera cutanat; C concentraia substanei medicamentoase n excipient; D difuziunea efectiv medie a substanei medicamentoase prin barier sau coeficientul de difuziune (difuzibilitatea); A suprafaa traversat (parcurs) de substana medicamentoas; L grosimea stratului barier. n cazul membranelor biologice, nu se poate separa valoarea k de valoarea D i se introduce produsul lor ( = k D ) denumit constanta de permeabilitate. n acest caz:
dm C = A , dt L

principalul factor care poate influena viteza de difuziune este C concentraia substanei active n vehicul i aceasta depinde: 1. de solubilitatea sa. Fluxul solventului este proporional cu gradientul de concentraie al substanei medicamentoase prin ntreaga barier. Ce este gradientul de concentraie? Este variaia progresiv descrescnd plecnd de la un punct maxim al concentraiei substanei medicamentoase, deci de la o soluie saturat. Pentru a avea flux maxim, este necesar ca soluia donatorului s fie saturat. O soluie saturat se obine prin selectarea concentraiei optime a substanei medicamentoase experimentnd cu o serie de

solveni sau asociere de solveni, respectiv cu un amestec binar corespunztoare.

cu proprieti de solubilizare

Se poate mri concentraia substanei active n excipient, dar n acest caz coeficientul de partaj scade; n general, dac solubilitatea n excipient (n solvent) crete, creterea solubilitii i coeficientul de partaj pot avea efect contrar n promovarea fluxului. Nu urmrim s obinem soluii suprasaturate, prin urmare, formularea trebuie astfel conceput nct s se obin o soluie saturat sau aproape saturat n vehiculul donor. 2. coeficientul de partaj k Este cel mai important factor care stabilete fluxul substanelor active prin membran (biologic piele), dac membrana are rezisten mare la difuziune. Coeficientul de partiie este cel care determin stabilirea unei concentraii iniiale crescute a substanei difuzibile n primul strat al membranei (stratul cornos). Bazele cu coeficient de partaj 1 au condiii maxime de penetrare. 3. concentraia efectiv Este gradientul de activitate sau gradientul potenial chimic, ce determin fora de difuziune i nu diferena de concentraie. Conform partiiei n funcie de pH numai moleculele neionizate trec rapid prin membrane lipidice. n cazul substanelor cu caracter de acid sau de baze slabe, care disociaz n funcie de pH i de valoarea pKa i pKb , numai fraciunea din moleculele neionizate aflate n preparatul respectiv va determina gradientul efectiv de concentraie (aceast fraciune depinde de pH). Concentraia efectiv este influenat i de prezena de cosolveni care pot mri solubilitatea, dar pot micora coeficientul de partiie. n cazul substanelor cu proprieti tensioactive care formeaz micele, coeficientul de partiie real este dat de concentraia monomerului liber, care rmne de obicei constant. Deoarece micelele care se formeaz nu au capacitate de penetrare, ele servesc ca rezervor pentru a nlocui monomerul i a menine constant concentraia acestuia n donor. Substanele tensioactive folosite ca adjuvani la preparatele topice pot avea efect asupra penetrrii, prin micorarea tensiunii interfaciale la nivelul foliculilor piloi i producerea de schimbri n conformaia proteinelor stratului cornos. Formarea de compleci influeneaz permeabilitatea similar cu micelizarea. Prin mrirea solubilitii aparente, coeficientul de partaj aparent al substanei active se schimb. De exemplu, o mrire a coeficientului de partaj aparent ce se produce la formarea de compleci ai cafeinei cu unele substane, mrete absorbia substanelor active prin piele. Principiile active pot interaciona cu pielea, fie formnd legturi cu nveliul cutanat, influennd absorbia.

Substanele active care favorizeaz hidratarea stratului cornos , mresc penetrarea: ele se folosesc n tratarea dermatozelor uscate cu scuame. n acest scop se folosesc factorii naturali de umezire folosii n industria cosmetic: acizii grai liberi, acidul pirolidoncarboxilic, ureea, lactatul de sodiu, potasiu sau calciu sau complexul din zahr i proteine. Efectul hidratant i cheratolitic al ureei mrete penetrarea, deci mrete rezorbia de steroizi antiinflamatori administrai topic, alturi de uree. Legarea substanelor active n piele, n cazul substanelor fotoprotectoare, unde comportarea pielii este foarte important. De asemenea steroizii topici formeaz depozite n stratul cornos ca i substanele care se aplic topic pentru efect sistemic: sisteme transdermale. VEHICULUL excipientul sau baza de unguent are n special funcia de diluant al principiilor active, reprezentnd o mare proporie din preparat. Asigur preparatului caracteristicile cerute, consistena necesar aplicrii topice corespunztoare, n plus vehiculeaz substanele active, favoriznd atingerea concentraiei eficiente la locul de aciune. Vehiculul poate schimba starea fizic i permeabilitatea stratului cornos, n special prin efectul oclusiv, mrind coninutul n umiditate din piele, poate mbunti penetrarea substanelor active. s-a observat c folosind un film plastic, oclusiv n tratamentul topic cu steroizi se mrete puterea de penetrare de 10 ori. Dintre bazele de unguent cele mai ocluzive sunt bazele grase anhidre, apoi emulsii A/U i cu efect mai mic emulsiile U/A. Pulberile sicative i loiunile mresc suprafaa de evaporare i usuc pielea. Preparatele care conin umectani: glicerina, propilenglicolul, polietilenglicolul sau emulgatori care ndeprteaz umiditatea de pe piele au efect contrar celui ateptat, uscnd stratul cornos. n compoziia excipienilor sunt inclui agenii care nlesnesc penetrarea i cnd este cazul absorbia percutanat. Acetia sunt promotori de absorbie sau promotorii de penetrare. Ideal ar fi s rspund urmtoarelor caracteristici: s fie ineri farmacologic; netoxici, neiritani, nealergici; s aib aciune imediat; efect previzibil; dup ndeprtare pielea s-i recapete proprietatea de barier; s nu provoace pierderea fluidelor organismului, a electroliilor i a altor materiale endogene; s fie acceptai din punct de vedere cosmetic;

s aib capacitate bun de etalare cu senzaia plcut pe piele; s fie ieftini, inodori, incolori. S-au folosit cu succes solvenii aprotici D.M.S.O., D.M.F., D.M.A. care accelereaz trecerea apei, coloranilor, barbituricelor, steroizilor, griseofulvinei, fenilbutazonei, anestezicelor locale, a unor antibiotice i sruri cuaternare de amoniu. Pot mri rezervele din stratul cornos a unor steroizi topici i a griseofulvinei. Folosirea D.M.S.O. a fost ntrerupt pentru unele dezavantaje: aciune iritant, miros neplcut, toxicitate.

n privina toxicitii aceasta a fost exagerat, ntruct pentru aciunea penetrant aceasta nu este toxic, iar mirosul neplcut este datorat unui metabolit dimetilsulfitul. Ali ageni de mrire a penetrrii: pirolidonele, STA care mresc penetrarea la nivelul anexelor, acioneaz prin reducerea tensiunii interfaciale. Combinaii ale acidului oleic sau alcoolului oleidic cu propilenglicolul sunt promotori ai penetrrii pentru unele substane (propilenglicolul ca atare, n concentraii mici nu are acest rol). Datorit lipsei de toxicitate i eficacitii cel mai bun promotor este apa, aproape toate substanele ptrund mai uor prin stratul cornos hidratat, dect prin esutul uscat, de aceea orice substan farmacologic inactiv care nu afecteaz stratul cornos i mrete hidratarea acestuia este considerat ca promotor al penetrrii cutanate factori umectani naturali, ureea. Unii acizi grai sau esteri ai acizilor grai au capacitatea de a vehicula anumite medicamente fcndu-le s penetreze n straturile profunde ale epidermului, unde formeaz un adevrat depozit Hialuroniaza este o substan care poate accentua penetrarea unor medicamente ducnd chiar la absorbia lor O problem important n cazul unguentele este aceea a afinitii substanelor active pentru excipient. Eliberarea substanelor active depinde de solubilitatea ei n excipieni: substanele insolubile sau puin solubile n baza de unguent (unguente-suspensie) sunt cedate mai uor; cnd baza de unguent este o emulsie, substana activ se poarte gsi dispersat n mod diferit n fiecare din fazele sistemului n funcie de hidrofilia sau lipofilia sa, influennd cedarea i implicit aciunea terapeutic. Astfel, acidul salicilic suspendat n baze grase are aciune moderat, n baze emulsie A/U are aciune cheratolitic intens.

Substanele active trebuie eliberate rapid din baza de unguent, astfel nct viteza de absorbie s fie controlat de viteza de difuziune prin stratul cornos. Un caz deosebit l reprezint preparatele transdermice, urmrindu-se ca viteza de difuziune din vehicul s fie cea care controleaz absorbia, iar pielea s acioneze numai ca un canal de scurgere, meninnd la zero concentraia substanei active, penetrnd i trecnd rapid n circulaie. ncorpornd sub form de soluie cnd substana este dizolvat, viteza de difuziune din excipient i biodisponibilitatea se pot modifica prin schimbarea concentraiei i a coeficientului de difuziune. Pentru a fi eficiente n ratamentul straturilor profunde ale epidermului i dermului, trebuie ca substana activ s fie eliberat corespunztor din preparate pentru a ajunge la locul de aciune. Multe substane active nu sunt de uz topic, pentru c nu pot strbate stratul cornos. Permeabilitatea se mbuntete folosind promotori de penetrare, prodrogurile utilizate ajungnd la receptori cedeaz fragmentul activ farmacologic aceste preparate conin steroizi, AINS, antipurinice i antihistaminice pot da reacii de sensibilizare Pentru combaterea tumorilor premaligne i maligne ale pielii este folosit 5-fluorouracilul i metotrexatul. Tratamentul sistemic prin absorbie percutan este greu de realizat pilea sntoas nu permite absorbia medicamentelor, absorbia prin piele este lent i incomplet datorit stratului cornos Substana medicamentoas se pierde prin splare, prin aderarea de lenjerie i ndeprtarea odat cu scuamele exfoliate Exist variaii ale permeabilitii cutanate n funcie de subiect, vrst, locul i condiiile aplicrii. Pe calea percutan se trateaz rul de micare, angina, HTA. Prin penetraie prin piele sau penetraia cutanat se nelege ptrunderea substanei medicamentoase ncorporate n baza de unguent n straturile profunde ale epidermului i dermului. Prin absorbie percutanat se nelege traversarea pielii i ptrunderea substanelor active n circulaia sistemic preparat diadermic Stratul cornos din celulele cheratinizate este constituit din scleroproteine cu grupri disulfurice, greu de atacat de acizi, alcooli diluai, enzime; au rezisten mare la aciunea factorilor externi i la ptrunderea substanelor medicamentoase Lipofilia stratului cornos este accentuat de un nveli format din materii grase din secreia sebacee pielea fiind considerat o barier lipidic ar rezulta c permite penetrarea substanelor solubile n grsimi n realitate, absorbia grsimilor este foarte redus i este favorizat cea a substanelor lipofile care au i o oarecare hidrofilie astfel stratul cornos absoarbe substanele amfifile care pot ptrunde n

straturile profunde i n circulaia sistemic epiderma vie este mai puin eficace, permeabilitatea sa comparndu-se cu a altor membrane biologice datorit permeabilitii reduse a pielii, o mic fraciune din substane este realmente absorbit, deci numai substanele foarte active pot avea o aciune general, dup administrarea topic Stratul cornos elibereaz treptat substanele dnd un efect prelungit, substanele care strbat stratul cornos se pot concentra n straturile mai profunde i regiunea subcutanat, favoriznd aciunea local a medicamentelor. La nivelul aparatului pilo-sebaceu, epiderma este foarte subire i la baza firului de pr se reduce la un singur strat de celule necheratinizate. Acest strat foarte subire ar putea fi uor de traversat de substanele lipofile, care se amestec cu sebum, dar spaiul dintre firul de pr i teac este foarte ngust i nu permite penetrarea la nivelul dermului; unele substane active pot traversa sebumul i apoi celulele germinative ale glandelor sebacee. Penetrarea prin glandele sudoripare, este foarte slab. Viteza de absorbie percutanat este influenat de gradul de hidratare al pielii, baza de unguent poate interveni n viteza de penetrare, prin capacitatea de a modifica umiditatea pielii Nu ptrund pn la nivelul dorit antireumaticele derivai de acid salicilic Ptrunderea medicamentelor n i prin piele se poate face pe dou ci: 1. fie prin pori pereii foliculilor piloi (transfolicular) i mai puin prin glandele sudoripare; 2. transepidermal strbtnd epiderma. La om predomin calea tranepidermal la majoritatea animalelor cea transfolicular. Medicamentul ntlnete o prim barier format din stratul de sebum plus transpiraie, bacterii i celule moarte, un strat neregulat i discontinuu, cu o grosime de 0,4-10 m. Absorbia prin anexele pielii pori ce au o suprafa mic, reprezentnd 0,1% din toat suprafaa pielii. Absorbia este important pentru ioni i molecule mari, polare care strbat greu stratul cornos intact. Pot strbate i stratul cornos, cnd este ntrerupt datorit eczemelor sau dermatitelor exfoliante. Calea epidermal permite ptrunderea intercelular sau transcelular a moleculelor substanelor active prin stratul cornos. Cheratina intracelular prezint un mozaic de regiuni polare i nepolare, n care substanele se dizolv i difuzeaz dup abilitatea lor chimic. Difuziunea pasiv este guvernat de legi fizico-chimice la care nu particip transportul activ.