Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
PCN-102
Chiinu 2009
Aprobat la edina Consiliului de Experi al Ministerului Sntii al Republicii Moldova din proces verbal nr. 4 din 27.11.2009 Aprobat prin ordinul Ministerului Sntii al Republicii Moldova nr. 94 din 09.02.2010 cu privire la aprobarea Protocolului clinic naional Cancerul glandei mamare Elaborat de colectivul de autori: Nadejda Godoroja Iurii Bulat Anastasia Stanislav Larisa Sofroni Natalia Botnariuc Alexandru Cotru Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu IMSP Institutul Oncologic Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu IMSP Institutul Oncologic IMSP Institutul Oncologic
Recenzeni oficiali:
Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu
Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu Compania Naional de Asigurri n Medicin Consiliul Naional de Evaluare i Acreditare n Sntate
CUPRINS PREFATA A. PARTEA INTRODUCTIVA A.1. Diagnosticul A. 2. Codul bolii (C.50) A. 3 Utilizatorii A.4. Scopurile protocolului: A. 5 Data elaborarii protocolului A.6. Data urmtoarei revizuiri A.7. Listele i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor care au participat la elaborarea protocolului A.8. Definiiile folosite n document A.9. Informaia epidemiologic B. PARTEA GENERAL B.1. Nivel de asisten medical primar B.2. Nivel de asisten medical specializat de ambulatoriu (oncolog raional) B.3. Nivel de asisten medical specializat de ambulatoriu (Policlinica IMSP Institutul Oncologic) B.4. Nivel de asisten medical spitaliceasc (IMSP Institutul Oncologic) 2 3 3 3 3 5 4 4 4 5 5 6 6 8 10 14
C. CANCERUL GLANDEI MAMARE C.1. Algoritmul contemporan de diagnostic n cancerul glandei mamare C.2. Descrierea metodelor, tehnicilor i a procedurilor C.2.1. Clasificarea Internaional TNM, ediia VI 14 C.2.2. Factorii de risc C.2.3. Screening-ul pentru depistarea patologiei glandei mamare C.2.4. Conduita pacientei cu cancer al glandei mamare C.2.4.1. Anamneza C.2.4.2. Manifestrile clinice C.2.4.3. Investigaii paraclinice (Algoritmul C.1.1) C.2.4.4. Diagnosticul diferenial C.2.4.5. Tratamentul C.2.4.5.1. Principiile generale de tratament. C.2.4.5.2. Tratamentul chirurgical C.2.4.5.2.1. Pregtirea preoperatorie a pacientelor de CGM C.2.4.5.2.2. Conduita intraoperatorie C.2.4.5.2.3. Conduita postoperatorie C.2.4.5.3. Radioterapia cancerului glandei mamare C.2.4.5.4.Tratamentul medicamentos C.2.4.6. Reabilitarea C.2.4.7. Supravegherea pacientelor C.2.5. Complicaiile D. RESURSELE UMANE I MATERIALE NECESARE PENTRU RESPECTAREA PREVEDERILOR PROTOCOLULUI D 1. Instituiile de asisten medical primar D 2. Seciile de asisten medical specializat de ambulatoriu (oncolog raional) D 3. Instituiile de asisten medical specializat ambulatoriE (Policlinica IMSP Institutul Oncologic) D 4. Instituiile de asisten medical spitaliceasc a IMSP Institutul Oncologic E. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLEMENTRII PROTOCOLULUI ANEXE Anexa 1. Cum se efectueaz autocontrolul snilor. BIBILIOGRAFIE
18 19 19 23 23 25 25 25 28 29 32 32 34 35 35 36 37 38 42 43 44
45 45 45 45 46 48 50 50 51
ABREVIERILE FOLOSITE N DOCUMENT CGM Cancerul glandei mamare GM Glanda mamar ES Estrogen MFC Maladia fibrocistic MG Mamografie HT Hormonoterapia USG Ultrasonografia CT Chimioterapie RT Radioterapie TC Tomografie computerizat FSH Hormon foliculostimulant Cor Cortizol DHEAS Dehidroepiandrostenolon LH Hormon luteinizant PCT Polichimioterapia Pg Progesteron Pl Prolactina T3 Triiodtironin T4 Tiroxin Test Testosteron TSH Tireotropin IMSP Instituia Municipal Sanitar Public MS Ministerul Sntii PCN Protocol clinic naional
PREFA
Acest protocol a fost elaborat de grupul de lucru al Ministerului Sntii al Republicii Moldova (MS RM), constituit din reprezentani ai Institutului Oncologic din RM. Protocolul naional este elaborat n conformitate cu ghidurile internaionale actuale n problema cancerului glandei mamare la femei i va servi drept baz pentru elaborarea protocoalelor instituionale. La recomandarea MS RM, pentru monitorizarea protocoalelor instituionale pot fi folosite formulare suplimentare, care nu sunt incluse n Protocolul Clinic Naional.
seciile specializate ale Institutului Oncologic (oncologi, mamologi, medicii imagiti, etc.). Not: Protocolul la necesitate poate fi utilizat i de ali specialiti.
1. A implementa obligatoriu screening-ul clinic al glandelor mamare cu indicaia rezultatelor n fia de ambulator. 2. A implementa screening-ul USG al glandelor mamare la persoanele pn la 35 ani. 3. A implementa screening-ul mamografic al glandelor mamare la persoanele de la 35 ani pn la 64 ani. 4. A spori rata pacientelor n stadii precoce ale CGM st.I (T1-2N0M0). 5. A scdea rata pacientelor n stadii tardive ale CGM st.III-IV. 6. A mri rata pacientelor supuse tratamentului radical. 7. A scdea mortalitatea prin CGM.
A.5. Data elaborrii protocolului: mai 2009 A.6. Data urmtoarei revizuiri: mai 2011 A.7. Listele i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor care au participat la elaborarea protocolului
Numele Nadejda Godoroja, doctor habilitat, profesor universitar Iurii Bulat, d.h..m. Anastasia Stanislav Larisa Sofroni, d.h..m Natalia Botnariuc Alexandru Cotru Funcia deinut Conductorul tiinific al Departamentului Mamologie Oncologic a IMSP Institutul Oncologic Colaborator tiinific principal, Laboratorul Chimioterapic. Medic - ordinator, ef secia Radioterapie Colaborator coordonator, Laboratorul Mamologie Colaborator tiinific inferior, Laboratorul Mamologie Colaborator tiinific inferior, Laboratorul Mamologie
Consiliul de experi al MS RM. Consiliul Naional de Evaluare i Acreditare Compania Naional de Asigurri n Medicin
Cancer Padget una din formele cancerului glandei mamare care se dezvolt din epiteliul mamelonului. Cancer in situ cancer intraepitelial, fr invazie a esuturilor subepiteliale. Extinderea loco-regional afectarea tumoral a glandei mamare i ganglionilor limfatici regionali externi. Generalizarea procesului tumoral apariia metastazelor CGM la distan: n ganglionii limfatici neregionali, alte esuturi, organe i sisteme.
3. Screening-ul C.2.3
neoplazice. Hiperprolactinemia i hiperestrogenemia contribuie la majorarea riscului n CGM. Scderea funciei glandei tiroide, hepatitele cronice i alte afeciuni ale ficatului, contribuie la hiperestrogenemie de cumulare. Hipertensiunile intracraniene, microadenomii hipofizari, patologia cronic a ficatului contribuie la hiperprolactinemie. Maladiile fibrocistice ale glandei mamare se pot maligniza cu frecvena de 2,5 5,0% cazuri. Scopul screening-ului este depistarea oricrei formaiuni nodoze n glanda mamar sau a devierilor de la norm n ce privete forma glandei mamare, arhitectonica reelei vaselor subcutanate, poziia mamelonului etc. Scopul final al screening-ului pentru procese benigne ale glandei mamare este tratamentul optim i profilaxia malignizrii . Orice bolnav cu suspecie la patologia glandei mamare este necesar de a fi ndreptat la oncologul raional pentru efectuarea investigaiilor prevzute de programul unic. Pacienta va fi obligatoriu ndreptat cu rezultatele investigaiilor la IMSP Institutul Oncologic.
Familiarizarea cu autocontrolul snilor. Obligatoriu: ndreptarea pacienilor cu patologie a organelor endocrine i participante la metabolismul i epuraia hormonilor la specialiti i supravegherea n cadrul tratamentului indicat .
Obligatoriu: Examinarea clinic a glandelor mamare a persoanelor feminine cu vrsta 18 de ani conform recomandrilor. Programarea femeilor pentru investigaii ultrasonore sau mamografie . (caseta 3, tabelul 1)
Obligatoriu:
Toate pacientele la care a fost depistat patologia glandei mamare prin screening, se ndreapt la oncologul raional pentru diagnostic. Investigaie complex (clinic), USG,MG, citologic pentru confirmarea sau excluderea CGM. n intervalul curelor de tratament i dup acestea Obligatoriu: prevenirea complicaiilor tratamentul specific, Supravegherea se va face n comun cu oncotratamentul patologiilor concomitente-conform logul raional conform recomandrilor indicaiilor specialitilor IMSP Institutul Oncomamologului IMSP Institutul Oncologic (ca2
logic.
seta 18).
afeciuni cronice ale ficatului, contribuie la estrogenemie de cumulare. Hipertensiunile intracraniene, microadenome hipofizare, patologia cronic a ficatului contribuie la hiperprolactinemie. 3. Diagnosticul 3.1 Suspect ori confirm cancer n glanda mamar.
nelor endocrine i participante la metabolismul i epuraia hormonilor la specialiti i supravegherea n cadrul tratamentului indicat de aceti specialiti.
Obligatoriu: Colectarea anamnezei (caseta 4) Investigaii clinice (caseta 5) Investigaii paraclinice (tabelul 3) Mamografia (conform recomandrilor) USG (conform recomandrilor) Radiografia cutiei toracice ECG Analiza general a sngelui Analiza general a urinei Biochimia sngelui Indicii coagulogramei Efectuarea diagnosticului diferenial (tab. 3) Tratamentul CGM e complex, inclusiv tratament Obligatoriu: neoadjuvant (CT sau RT), intervenia chirurgica Toate pacientele la care au fost suspectate l, tratamentul adjuvant (CT sau RT), HT; elabosau confirmate cu CGM se ndreapt la conrarea strategiei de tratament se efectueaz n basultaia mamologului la IMSP Institutul Onza multor criterii oncologici de aceia elaborarea cologic. tacticii de tratament e necesar de efectuat numai n IMSP Institutului Oncologic unica instituie republican care dispune de cadre (mamologi, chimioterapeui, radioterapeui, reabilitologi), utilaj pentru efectuarea investigaiei morfologice urgente i definitive, specialitii morfologi cu calificaie corespunztoare care ar stabili corect
4
caracterul procesului i medici mamologi, chimioterapeui, radioterapeui i efectuarea tratamentului ulterior. Scopul supravegherii este de a monitoriza efec- Obligatoriu : tul att al tratamentului indicat de ctre Supravegherea se va face n comun cu medimamologul IMSP Institutul Oncologic, ct i al cul de familie conform recomandrilor maladiilor concomitente (hepatice, endocrine, mamologului IMSP Institutul Oncologic (caneurologice, ginecologice etc.) seta 18) La apariia simptoamelor clinice de recidiv sau metastaze la distan oncologul raional ndreapt bolnava la IMSP Institutul Oncologic.
B.3. Nivel de asisten medical specializat de ambulatoriu (Policlinica IMSP Institutul Oncologic)
Descriere (msuri) I 1. Profilaxia primar C. 2.2 Motive Pai (repere) (modaliti i condiii de realizare) II III Trauma psihic cronic de asemenea contribuie Recomandabil: la dereglri hormonale, iar acestea la rndul su Informarea pacientelor privitor respectarea mresc riscul n CGM. modului sntos de via: Trauma fizic a glandei mamare scade cantitatea combaterea tabagismului, IgA pe membrana celulei glandulare a GM, ce evitarea consumului abuziv de alcool, micoreaz imunitatea tisular anticanceroas. limitarea aportului grsimilor de origine Tutunul conine mai mult de 4000 substane animalier, toxice, inclusiv cancerigene. ntrebuinarea cantitii optimale de Iod n Consumul abuziv de alcool afecteaz ficatul, alimentaie, ori suplimente; diminund diferite funcii ale lui, inclusiv func- combaterea sedentarismului, ia metabolic i de eliminare a hormonilor. meninerea masei corporale n limita norn esutul adipos periferic se petrece aromatizamei (IMC 25), rea testosteronului (trecerea lui n estron), prin limitarea pn la 2 ore la expunerea la urmare obeze au o surs suplimentar de estrocmpul magnetic (TV, computer etc.)
5
geni, ce le ridic riscul n procese benigne i maligne ale glandei mamare. Grsimile de origine animalier conin o cantitate sporit de colesterol, care este sursa sintezei suplimentare a hormonilor steroizi. Cmpul magnetic are o aciune cancerigen asupra oricrui esut, inclusiv asupra esutului mamar. Hiperprolactinemia i hiperestrogenemia contribuie la majorarea riscului n CGM.. Scderea funciei glandei tiroide, hepatitele cronice i alte afeciuni cronice ale ficatului contribuie la estrogenemie de cumulare. Hipertensiunile intracraniene, microadenomii hipofizari, patologia cronic a ficatului contribuie la hiperprolactinemie. Maladiile fibrocistice ale glandei mamare se pot maligniza cu frecvena de 2,5 5,0% cazuri.
Recomandabil: ndreptarea pacientelor cu patologie a organelor endocrine i participante la metabolismul i epuraia hormonilor la specialiti i recomandarea supravegherii acestor specialiti i medicilor de familie n cadrul tratamentului. Tratamentul bolnavelor de MFC i supravegherea lor n cadrul tratamentului i dup tratament (conform protocolului Maladii benigne ale glandei mamare).
3. Diagnosticul 3.1 Diagnosticul clinic Obligatoriu: Colectarea anamnezei (caseta 4) Investigaii clinice (caseta 5) Mamografia (2 proiecii) USG (conform recomandrilor) Biopsie aspiratorie cu ac fin pentru confirmare citologic Afectarea g/l axilari prin investigaie clinic, axilografie, investigaie citologic a punctatului din g/l.
6
Afectarea g/l supraclaviculari i axilari contralaterali prin investigaia clinic i citologic a punctatului din ei. Pentru afectarea altor organe: R-grafia cutiei toracice + tomografia mediastinului. USG organelor abdominale, retroperitoniale bazinului mic, glandei tiroide. Scanarea scheletului n regim corp integru Tomografia computerizat sau RMN (conform recomandrilor) Tomografia prin emisie de pozitron (conform recomandrilor) Patologia concomitent hepatic, cardiac (ECG, Eco CG, color Doppler), tiroidian, renal, genital, etc. Analiza general a sngelui. Analiza general a urinei. Biochimia sngelui Indicii coagulogramei Homeostaza hormonal (prolactina, progesteron, cortizol, estradiol, testosteron, T4, TSH, DHEA, somatotropina). Indicii imunologici (CD19, B-limfocite, T-limfocite, CD4 T-helperi, CD8 T-supresori /citotoxici, CD 16 Kileri naturali, CD HLA DR B-limfocite, Tactivate,CD4/CD8-indicile imunoregulator IIR1(clasic), CD4+ CD8/CD3-indicile imunoregulator IIR 2 Not: * n caz c procedura nu a fost efectuat la etapa precedenta.
7
Efectuarea diagnosticului diferenial (tabelul 4, tabelul 5) Obligatoriu: Toate pacientele cu CGM dup investigaii complexe i stabilirea stadiului conform extinderii procesului tumoral se discut la consiliumul din 3 specialiti mamologului, chimioterapeutului i a radioterapeutului, care elaboreaz tactica de tratament. Conform deciziei consiliumului din 3 specialiti pacientele sunt internate n seciile specializate ale IMSP Institutul Oncologic pentru tratamentul respectiv. Toate pacientele care au indicaii pentru tratamentul chirurgical sunt consultate n mod obligatoriu de ctre mamologul chirurg din staionar, care le prezint unui consiliu medical n secia de mamologie.
5. Supravegherea
Obligatoriu: Scopul supravegherii este de a monitoriza efectul tratamentului, inclusiv prin aplicarea metode Eficacitatea tratamentului va fi confirmat lor speciale i a coreja schema tratamentului n prin metode clinice, USG, MG. dup indicacaz de ineficacitate. ii - TC, scanarea scheletului n regim corp integru". In caz de lipsa a eficacitii schimbarea tacticii de tratament se va efectua prin consiliu din 3 specialiti mamolog - chirurg, chimioterapeut, radioterapeut.(caseta18)
2. Diagnosticul 2.1 Diagnosticul clinic 2.2 Metode de depistare a caracterului procesului n glanda mamar Obligatoriu: Colectarea anamnezei (caseta 4) Investigaii clinice (caseta 5) Mamografia (2 proiecii) USG (conform recomandrilor) * Biopsie aspiratorie cu ac fin pentru confirmare citologic Trepan-biopsie pentru confirmarea morfopatologic (varianta morfologic, in9
dicele G, caracteristica biologic a tumorii ReEs, RePg, Her2/neu, FECT, Ki 67, etc) Rezecie sectoral glandei mamare cu investigaia morfologic urgent a esutului tumoral (n caz de lipsa confirmrii citologice) Extinderea local se apreciaz prin investigaia clinic, mamografie,USG.* 2.3 Metode pentru determinarea extinderii CGM Afectarea g/l axilari prin investigaie clinic, axilografie, investigaie citologic a punctatului din g/l. * Afectarea g/l supraclaviculari i axilari controlaterali prin investigaia clinic i citologic a punctatului. * Axilografia (n caz de date clinice neclare de afectare a g/l axilari). * R-grafia cutiei toracice+tomografia mediastinului.* USG organelor abdominale, retroperitoniale, bazinul mic, glandei tiroide.* Scanarea scheletului n regim corp integru.* Tomografia computerizat sau RMN (conform recomandrilor)* Tomografia prin emisie de pozitron (conform recomandrilor).* Investigaia morfopatologic a piesei nlturate la intervenia chirurgical (tumor, fo10
nului n jurul tumorei, g/l axilari Rotter i subclaviculari: determinarea formei morfopatologice, tipului de cretere a cancerului, indecelui G, gradul de expresie a ReEs, RePg, Her2/neu, grupului de g/l afectai de metastaze i numrul acestora, a gradului de patomorfoz curativ n cazurile de tratament preoperatoriu.) 2.4 Metode de determinare a particularitilor organismului. Patologie concomitent-hepatic, cardiac (ECG, EhoCG, color Doppler), tiroidian, renal, ginecologic, etc. Analiza general a sngelui* Analiza general a urinei* Biochimia sngelui* Indicii coagulogramei* Homeostaza hormonal (prolactina, LH,FSH, progesteron, cortizol, estradiol, testosteron, T3, T4, TSH, DHEA, somatotropina)* Indicii imunologici (CD 19 B-limfocite, CD3 T-limfocite, CD4 T-helperi, CD8 Tsupresori / citotoxici, CD16 Kileri naturali, CD HLA DR B-limfocite, T-activate, CD4/CD3, indicile imunoregulator IIR 1 (clasic), CD4+CD8/CD3 indicile imunoregulator* *se efectueaz n caz c nu au fost efectuate la etapa precedent. 3. Tratamentul 3.1. Tratamentul chirurgical Obligatoriu: Conduita preoperatorie (caseta 10)
11
Intervenia chirurgical (caseta 9,caseta 11) Conduita postoperatorie (caseta 12) 3.2 Tratamentul chimioterapic Obligatoriu: Selectarea schemei de tratament n funcie de stadiu, statutul somatic, ReEs, RePg,Her2/neu. (caseta 14) Conduita n cadrul tratamentului (caseta 14) Obligatoriu: Elaborarea planului de tratament (caseta 13) Extrasul obligatoriu va conine: Diagnosticul definitiv desfurat cu indicaia numrului i rezultatului investigaiei morfopatologie. Rezultatele celorlalte investigaii efectuate. Rezultatele tratamentului. Recomandrile explicite pentru pacient. Planul detaliat al tratamentului (n caz de necesitate) i termenii de monitorizare (tabelul 7, caseta 9). Msurile de reabilitare (caseta 17) Individualizarea termenilor de supraveghere la diverse etape (caseta 18)
3.3 Tratamentul radioterapic 4. Efectuarea recomandrilor concrete pentru supraveghere la nivelul asistenei medicale primare (dup indicaii speciale i tratament).
5.Reabilitarea 6.Supravegherea
12
Confirmarea morfologic, indicele G, caracteristica biologic a tumoriiReEs, RePg, HER2/neu, FECT, Ki67, etc.
R-grafia cutiei toracice + tomografia mediastinului USG org. abdomen, retroperitoniale, baz. mic, gl. tiroide
Scanarea scheletului n regim corp integru Tomografia computerizat sau RMN (la indicaii) Tomografia prin emisie de pozitroni (la indicaii) Patologii concomitente tiroidiene, hepatice, ginecologice, cardiace, renale etc. Indicii imunologici Homeostaza hormonal
13
C. 2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I A PROCEDURILOR C.2.1. Clasificarea Internaional TNM, ediia VI (revizuit n anul 2002 de ctre Centrul
Internaional Anticancer). Caseta 1. Clasificarea cancerului glandei mamare Regiunile anatomice: 1.Mamelon 2.Cadranul central 3.Cadranul superior intern 4.Cadranul superior extern 5.Cadranul inferior intern 6.Cadranul inferior extern 7.Coada axilar lobul accesoriu al glandei mamare Ganglionii limfatici regionali: 1. Axilari (ipsilaterali), interpectorali (Rotter) i grupurile ganglionare situate de-a lungul venei axilare i ramurilor ei, distribuii fiind pe urmtoarele nivele: a) Nivelul I (zona bazal/inferioar a fosei axilare) include grupul ganglionar situat lateral de marginea muchiului pectoral mic. b) Nivelul II (zona medie a fosei axilare) sunt ganglionii situai sub muchiul pectoral mic ntre marginile laterale i mediale ale acestuia i ganglionii interpectorali (Rotter). c) Nivelul III (zona apical) sunt ganglionii situai median de muchiul pectoral mic. 2. Grupul ganglionar subclaviculari (ipsilaterali). 3. Grupul ganglionilor intramamari (ipsilaterali) situai n regiunea intercostal la marginea sternului n fascia endotoracic. Metastazele n oricare alte grupuri ganglionare, se apreciaz ca metastaze la distan (M1), incluznd grupurile ganglionare controlaterale intramamare i/ sau cervicale. Clasificaia clinic a cancerului glandei mamare Sistemul TNM reprezint expresia extensiei anatomice a tumorii maligne a glandei mamare i se bazeaz pe definirea a trei componente: T- tumora primar Tx date insuficiente pentru aprecierea extinderii tumorii primare. To tumor nonpalpabil n glanda mamar Tis carcinom preinvaziv (carcinom in situ) Tis (DCIS) carcinom in sit ductal Tis (LCIS) carcinom lobular in situ Tis (Paget) - maladia Paget a mamelonului fr tumor n esutul glandular Maladia Paget se clasific n funcie de mrimea tumorii. T1- tumor de maxim 2cm. T1mic microinvazie maximum pn la 0,1cm. Se consider microinvazie dac celulele canceroase ptrund membrana bazal cu focare sub 0,1cm. Dac focarele de microinvazie sunt multiple, se ine cont de formaiunea cea mai mare n diametru (nu se vor suma dimensiunile microfocarelor). T1a- tumor de minim 0,1cm, dar nu mai mult de 0,5cm. T1b - tumor de minim 0,5cm, dar nu mai mare de 1cm. T1c - tumor diametrul creia nu depete 2cm. T2 - tumor cu diametrul mai mare de 2cm, dar care nu depete 5cm. T3 - tumor mai mare de 5cm.
14
T4 tumor de orice dimensiune cu afectare direct a peretelui toracic sau a pielii. Peretele toracic include coasta, muchii intercostali, muchiul dinat anterior i nu muchiul pectoral. T4a rspndire pe peretele toracic. T4b edem (inclusiv semnul ,,coajei de lme), ulcerarea pielii i prezena metastazelor intracutane n pielea glandei mamare. T4c semnele descrise la T4a i T4b. T4d forma edemo-infiltrativ a cancerului glandei mamare. N.B. Forma edemo-infiltrativ a cancerului glandei mamare se caracterizeaz prin mrirea n volum a glandei mamare, esutul glandular este indurat difuz, mamelonului poate fi retras i deviat, iar areola edemaiat. n tesutul glandular nu se palpeaz formaiuni tumorale. Pielea cu sectoarele proeminente sau umbilicate, retracia mamelonar sau alte modificri cutanate (cu excepia T4b i T4d) vor fi evaluate n funcie de diametrul tumorii, neinfluennd clasificarea. N - ganglionii regionali Nx date insuficiente pentru aprecierea ganglionilor limfatici regionali. N0 nu sunt metastaze regionale. N1 metastaze n ganglionii limfatici axilari homolaterali. N2 metastaze n ganglionii limfatici axilari ipsilaterali fixai ntre ei. N2a metastaze axilare cu ganglioni adereni ntre ei sau la alte structuri tisulare adiacente. N2b metastaze n ganglionii intramamari cu lipsa manifestrii clinice a metastazelor axilare. N3 metastaze n ganglionii limfatici subclaviculari ipsilaterali cu sau fr afectarea ganglionilor limfatici axilari; sau a ganglionilor intramamari, axilari ipsilaterali; sau metastaze supraclaviculare i axilare cu sau fr afectarea metastatic a ganglionilor limfatici intramamari ipsilaterali. N3a metastaze n ganglionii subclaviculari (poate fi afectat un ganglion sau un grup de ganglioni). N3b afectarea metastatic a ganglionilor limfatici intramamari i axilari. N3c metastaze n ganglionii limfatici supraclaviculari. Not: Expresia ,,clinic stabilite se aplic pentru cazurile de prezena a simptomelor clinice de afectare metastatic a ganglionilor limfatici sau de vizualizarea acestora prin alte metode (cu excepia limfoscintigrafiei). M metastaze la distan Mx date insuficiente pentru aprecierea prezenei metastazelor la distan. M0 semne de metastaze la distan nu-s. M1 exist metastaze la distan. n cazul M1 i pM1 se precizeaz localizarea afectrii: PUL afectare pulmonar OSS oase HEP ficat BRA creer LUM ganglioni limfatici neregionali MAR mduva osoas PLE pleura PER peritoneu ADR suprarenale SKI piele OTN altele
15
- pTNM
Clasificarea morfopatologic necesit examinarea carcinomului primar, pe marginele rezeciei macroscopic nu trebuie s fie prezent esutul tumoral. Se clasific ca pT cazul n care tumora e solitar sau asociat cu tumori microscopice i atunci clasificarea pT corespunde clasificrii categoriei T. n clasificarea pT mrimea tumorii corespunde componentului invaziv. Dac exist o tumor de o extindere mare (de exemplu 4 cm ) cu un component invaziv mic (0,5 cm ) tumora va fi clasificat ca pT1a. pN metastaze n ganglioni limfatici regionali Clasificarea morfopatologic examinarea cel puin a primului sau a tuturor ganglionilor limfatici axilari Dac clasificaia se bazeaz numai pe rezultatele biopsiei ganglionului santinel, fr disecia axilar ulterioar, atunci e necesar de indicat (sn) (Sentinel Node), de exemplu: pN1(sn). pN1a metastaze n 1-3 ganglioni limfatici axilari, din care unul va fi de maxim 2 mm. pN1b metastaze microscopice n ganglionii limfatici axilari mai mari de 2 mm. pN1c micrometastaze n 1-3 ganglioni axilari i intramamari. pN2 metastaze n 4-9 ganglioni axilari ipsilaterali sau manifestri clinice de metastaze n ganglionii limfatici intramamari ipsilaterali fra afecterea celor axilari. Meniune: ,,fr manifestri clinice semnific nedepistarea lor la examenul clinic obiectiv sau alte metode de vizualizare (excepie limfoscintigrafia); ,,cu manifestri clinice semnific depistarea ganglionilor la examenul clinic obiectiv sau prin alte metode de vizualizare (excepie limfoscintigrafia). pN2a metastaze n 4-9 ganglioni axilari, printre care, minimum unul atinge dimensiuni de 2mm; pN2b - metastaze clinic manifeste n ganglionii intramamari fr afecterea celor axilari; pN3 metastaze n 10 i mai muli ganglioni axilari ipsilaterali; sau n cei subclaviculari ipsilaterali; sau manifestri clinice de metastaze n ganglionii intramamari cu afectarea cel puin i a unui ganglion axilar; sau afectare a mai mult de 3 ganglioni limfatici axilari fr manifestri clinice i micrometastaze n ganglionii intramamari; sau metastaze n ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali; pN3a metastaze n 10 i mai muli ganglioni axilari (minimum unul atingnd dimensiuni de mai mult de 2 mm) sau metastaze n ganglionii limfatici subclaviculari; pN3b manifestri clinice de metastaze n ganglionii intramamari cu afectarea cel puin i a unui ganglion axilar; sau metastaze n mai mult de 3 ganglioni limfatici axilari i micrometastaze n ganglionul intramamar santinel stabilite la investigaia histologic, fr manifestri clinice; pN3c metastaze n ganglionii limfatici supraclaviculari; pM metastaze la distan. Categoria pM corespunde categoriei M. Tumorile reziduale (Clasificaia R.) Prezena sau lipsa tumorii reziduale dup tratamentul specific se noteaz cu R. Indicii clasificrii R:
16
Rx prezena tumorii reziduale nu poate fi stabilit; Ro - lipsa tumorii reziduale; R1 - tumor rezidual microscopic; R2 - tumor rezidual macroscopic. Stadializarea cancerului glandei mamare: St. 0 St. I St. IIA Tis T1 To T1 T2 St. IIB St. IIIA T2 T3 To T1 T2 T3 St. IIIB St. IIIC St. VI T4 orice T orice T orice T No No N1 N1 No N1 No N2 N2 N2 N1, N2 No,N1,N2 N2 orice N3 orice N Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo M1 REZUMAT T Tis in situ T1 </=2cm; T1mic </=0.1cm; T1a > 0.1cm pan la 0.5 cm; T1b > 0.5cm pan la 1 cm; T1c > 1cm pan la 2cm; T2 > 2cm pan la 5cm; T3 >5cm; T4 - afectarea peretelui toracic sau a pielii; T4a - infiltrarea peretelui toracic; T4b - edem cutanat/ulcerizare, metastaze intracutane n pielea glandei mamare; T4c - combinarea indicelor T4a i T2b; T4d - carcinom inflamator. N N1 ganglioni axilari mobili; pN1mi micrometastaze >0,2mm; pN1a - </=2mm;
17
pN1b micrometastaze n 1 3 ganglionii intramamari stabilite la biopsia ganglionului santinel, fr manifestri clinice; pN1c metastaze n 1- 3 ganglioni axilari cu micrometastaze n ganglionii intramamari fr manifestri clinice stabilite la biopsia ganglionului santinel; N2a - metastaze imobile n ganglionii axilari; pN2a 4-9 ganglioni axilari cu metastaze; N2b manifestri clinice de metastaze n ganglioni limfatici intramamari; pN2b mafifestri clinice de metastaze n ganglioni intramamari fr afectare metastatic a ganglionilor axilari; N3a metastaze n ganglioni limfatici subclaviculari; pN3a metastaze n >/=10 ganglioni axilari sau n ganglionul subclavicular; N3b - metastaze n ganglionii intramamari i axilari; pN3b metastaze n ganglioni intramamari cu manifestri clinice sau micrometastaze evidente la biopsia ganglionului santinel n 3 ganglioni intramamari fr manifestri clinice; N3c metastaze n ganglioni supraclaviculari; pN3c metastaze n ganglioni supraclaviculari. Caseta 2.Clasificarea Histologic Internaional a cancerului glandei mamare (1984) 1. Neinfiltrativ a. cancerul intraductal b. cancerul lobular in situ 2. Infiltrativ a. cancer infiltrativ ductal b. cancerul infiltrativ ductal cu predominarea componentei intraductale c. cancerul infiltrativ lobular d. cancerul mucinos (coloid) e. cancerul medular f. cancerul papilar g. cancerul tubular i. cancerul adenochistic . cancerul apocrin k. cancerul cu metaplazie - de tip pavimentos - de tip fusocelular - de tip condroid i osteoid - de tip mixt l. alte tipuri de tumori 3. Maladia Padget a mamelonului
venei acestor gene la bolnavele din ara noastra pentru populaia RM sunt considerai ca factori de risc n CGM: Trauma psihic cronic Trauma fizic a glandei mamare Factorul genetic prezena cancerului organelor hormonodependente la rudele de snge, ndeosebi pe linia mamei (caracteristic pentru procese maligne ale glandei mamare). Patologia organelor endocrine (patologia hipofizei, hipertensiunea intracranian, hipotiroidia, dereglrile funciei ovarelor, suprarenalelor, diabetul zaharat, HTA etc.) sau participante la metabolismul hormonilor (patologia hepatic, renal etc.); Toi factorii care determin hiperestrogenemie i hiperprolactenemie, alte tipuri de dereglri hormonale, precum i imunodepresie. Factorii modului de via: alimentarea incorect, abuzul de grsimi de origine animal, abuzul de alcool, fumatul. Factorii profesionali i ecologici: aciunea radiaiei i contactul cu pesticidele, herbicidele; Consecinele mastitelor. n funcie de factorii de risc se apreciaz forma etiopatogenetic a CGM.
Not: n caz de depistare a unor schimbri n glanda mamar n timpul investigaiilor de screening, femeia va fi ndreptat de ctre medicul de familie la oncologul raional sau Institutul Oncologic pentru consultaie i investigaii aprofundate. Tabelul 1. Metodele de screening pentru depistarea precoce a patologiei oncologice a glandei mamare la etapa medicinii primare Clinic anual anual anual anual USG anual -* -* numai la depistarea patologiei clinice Mamografia nu se face o dat n 2-3 ani anual numai la depistarea patologiei clinice
AUTOCONTROLUL LUNAR
Vrsta femeii < 35 ani 35-49 ani 50-64 ani 65 i mai mult
Tipul investigaiei
Not: * se aplic n lipsa mamografului. Tabelul 2. Etapizarea procedeelor de screening pentru depistarea CGM Organizaia Medicul Persoanele Procedeul Termenii de efectuare Medicul de Toate femeile (>18 Investigaia clinic a 1 dat n an familie ani) GM Centrul medicilor de familie Ginecologul Cele cu patologie a Investigaia clinic a La adresare cu organelor genitale GM patologia organelor genitale Cabinetul Cele care n-au tre- Investigaia clinic a La adresare profilactic cut investigaia GM+investigaia giprofilactic la me- necologic cu colecdicul de familie n tarea frotiului pentru ultimul an. testul papanicolau Centru consultativ Cabinetul de investigaii USG Cabinetul de mamografie n vrsta pn la 35 ani USG GM i ganglio- Anual nilor limfatici axilari.
n vrsta de 35-50 ani: a. fr risc genetic b. cu risc genetic c. cu vrsta >50 ani
20
1. Cancerul edemo-inflamator sau mastitofor - se caracterizeaz prin mrirea glandei mamare n volum, prin prezena edemului i infiltraiei esutului glandular. Pielea glandei mamare poate fi hiperemiat, poate fi prezent i temperatur local, simptomul cojii de lmie poate fi pozitiv, mamelonul poate fi plat, edemaiat. Cancerul edemo-inflamator sau mastitofor apare, de regul, la femeile tinere, mai des dup o dereglare hormonal: graviditate, avort, etc. Aceast form de cancer deseori este confundat cu mastita acut. Se difereniaz de mastit acut prin lipsa simptoamelor de intoxicaie, a febrei. Mastita acut, spre deosebire de cancerul edemo- inflamator mai frecvent apare la femeile care alpteaz copilului la sn. 2. Forma de erizipel - se caracterizeaz prin hiperemia pielii fr hotare clare, sub form de limbi de foc, care uneori trec de hotarul glandei mamare pe cutia toracic. Este un cancer acut, care progreseaz foarte repede. Diagnosticul difereniat trebuie de efectuat cu erizipelul, unde avem prezente simptomele de intoxicaie, a febrei, pacienta ne poate arta la locul pe unde a ptruns infecia. 3. Forma de cuiras se manifest prin micorarea n volum a glandei mamare cu formarea cutelor pe ea, retracia mamelonului i areolei. La palpare toat glanda mamar reprezint un infiltrat tumoral de consisten dur, care capt aspectul unui plast n form de cuirace, care este fixat de cutia toracic. De obicei infiltreaz nu numai muchii pectorali, ci i intercostali. III. Forma intracistic se ntlnete pn la 0,5% cazuri. Este o variant a cancerului care apare pe fondalul peretelui unui chist. Clinic se caracterizeaz prin prezena unei formaiuni elastice, moi, care puin poate s adereze le piele i la esuturile adiacente. La puncia chistului putem cpta un coninut sangvinolent. Ultrasonografia glandelor mamare, mamografia i investigaia citologic a coninutului acestui chist pot confirma diagnosticul de cancer. IV. Maladia Paget sau cancerul mamelonului se ntlnete n 0,7-1% cazuri. Se caracterizeaz prin apariia pe mamelon , uneori i pe areol, a crustelor, fisurilor, a scuamelor cu suprafaa granulat. Din aceste fisuri se elimin limf ,iar uneori chiar snge. Dac maladia este depistat la timp, atunci este afectat numai epiteliul mamelonului i n acest caz avem un cancer intraepitelial, adic in situ. n caz contrar, tumora afecteaz derma i avem deja un cancer infiltrativ, uneori cu afectarea tumoral a glandei mamare. n acest caz cancerul se clasific conform dimensiunilor tumorei palpabile. Diagnosticul difereniat se face cu exema mamelonului.
22
Oncologul raional Investigaie clinic a glandei mamare USG glandei mamare sau mamografia n funcie de vrst Radiografia cutiei toracice ECG Analiza general a sngelui Analiza general a urinei Biochimia sngelui (glicemia, proteina totala, bilirubina totala si fraciile ei, ureea, creatinina , ALT, AST, fosfataza alcalin, ionograma (K, Ca, Mg)). Indicii coagulogramei (timpul de coagulare, timpul de sngerare, timpul de tromboplastina partial activat, protrombina, fibrinogenul i altele - n funcia de patologia concomitent)
IMSP Institutul Oncologic Investigaie clinic a glandei mamare USG glandei mamare* sau mamografia* n funcie de vrst Radiografia cutiei toracice* ECG* Puncia cu ac fin a formaiunii din glanda mamar sau i g/l axilari supraclaviculari. Pregtirea frotiului pentru investigaie citologic. Investigaia citologic a frotiului. Analiza general a sngelui* Analiza general a urinei* Biochimia sngelui * (glicemia, proteina total, bilirubina total si fraciile ei, ureea, creatinina, ALT, AST, fosfataza alcalin, ionograma (K, Ca, Mg). Indicii coagulogramei* (timpul de coagulare, timpul de tromboplastin partial activat, protrombina, fibrinogenul, activitatea fibrinolitica, D-dimerii, testul cu o-fenantrolina i altele - n funcia de patologia concomitent). USG organelor abdominale, retroperitoniale i bazinului mic (la necesitate). Scanarea oaselor n regim corp integru Conform indicaiilor trepanbiopsia formaiunii din glanda mamar**. Depistarea patologiei concomitente*: hepatic, renal, cardiac, tiroidian, ginecologic etc. (vezi PCN corespunztoare). Indicii imunologici Homeostaza hormonal
23
Caracteristica formaiunii
Simptomul mamelonar mobilitatea consistena suprafaa hotarele
Incerte
microno doz
Edemoinflamatorie
n 30% cazuri
Dur
Incerte
-//-
Retras, edemat
de de
+ +
+ +
Incerte Incerte
-//-//-
Ulcerizarea pielii
Formaiuni intracutane
durere
-//-
+ +
+ +
+ +
+ -
-//-//-
24
Dur
Incerte
-//-
-//-
pot fi
elastic
certe
norma
Fibroadenomul
nu sunt
nu sunt
dur-elastic
certe
norma
pot fi
nu sunt
dur-elastic
certe
norma
pot fi pot fi
neclare
rugoas
mobil, mpre-
norma norma
25
(verzui, tulburi)
un cu esutul glandular mamar + +/dur elastic, poate avea sectoare indurate elastic sau/i indurat certe certe neted sau macronodoz neted Mobil Mobil fa de m.pectoralis maior mobil mpreun cu esutul glandular
norma norma mrii n dimensiuni, elastici
pot fi
Sunt
pot fi
incerte
neted
26
Risc intermediar
Risc maximal
Tratamentul combinat const n aplicarea a dou metode curative RT i interveniei chirurgicale; prezint aciune curativ locoregional. Tratamentul complex ntrunete aciunea a trei metode curative CT, RT, i interveniei chirurgicale. CT prezint aciunea curativ general, poate fi aplicat ca prima etap de tratament CT neoadjuvant(CTNA) i dup intervenia chirurgical CT adjuvant(CTA). Scopul CTNA micorarea agresivitii biologice a tumorii, micorarea dimensiunii tumorii, majorarea ablasticii n cadrul interveniei chirurgicale, determinarea sensibilitii tumorei la schema de CT aplicat. Scopul CTA majorarea intervalului fr recidiv a maladiei, majorarea duratei vieii (ca rezultat al distrugerii micrometastazelor la distan). Scopul RT preoperatorie micorarea extinderii locoregionale a procesului tumoral. Scopul RT postoperatorie profilaxia recidivelor locale. n funcie de stadiul procesului tumoral, gradul de risc al progresrii, de patologia concomitent care pot fi cauzele contraindicaiilor ctre CT, se elaboreaz planul de tratament (tabelul 7).
27
Tabelul 7. Principiile de tratament ale formelor operabile ale CGM n funcie de extinderea procesului tumoral, gradul de risc de progresare. Stadiul CGM Contraindicaii la diveri componeni ai tratamentului + la CT + + la CT Tipul tratamentului Prima etap de tratament Tratamentul adjuvant RT fr. CTA HT standart + + + + + + + + + + + + + + + + +/+ +/+/+/+/+/-
St.0 (TisN0M0) Unicentric, multicentric Maladia Padget St.I - risc minim - risc intermediar - fr confirmare citol. - risc maxim - orice grad de risc St. II -risc minim -risc maxim -orice grad de risc St. III
Combinat Combinat Combinat Complex Complex Complex Complex Combinat Complex Complex Complex Complex Combinat Complex
Chirurgical Chirurgical Chirurgical Chirurgical Chirurgical Chirurgical CTNA RT fr. stand. CTNA CTNA RT CTNA RT fr.stand. Chirurgical
+ + + + + + + + +
Strategia terapeutic este influenat de: stadiul procesului tumoral , gradul de expresie al receptorilor de estrogeni i progesteron, hiperexpresia HER2-neu, gradul de difereniere al tumorii, vrst, statusul menstrual, patologiile concomitente (sistemului cardiovascular, hepatic, renal, pulmonar diabet zaharat etc.), de risc de progresare al procesului tumoral. Caseta 8. Tratamentul cancerului glandei mamare n dependen de stadiul maladiei Stadiul 0 - (TisN0M0): Carcinomul lobular in situ (CLIS) Carcinomul ductal in situ (CDIS) Maladia Padget a mamelonului Tratament chirurgical Radioterapie Stadiul I La bolnavele cu risc minimal i intermediar i cele care nu au confirmare citologic : Tratament chirurgical Radioterapie Tratamentul sistemic adjuvant (chimioterapie, hormonoterapie, terapie intit) se va considera utiliznd recomandrile de tratament ale conferinelor de consensus asupra terapiei cancerelor mamare cu axila negativ, avnd n vedere principalii factori de prognostic negativ. Trialuri clinice (chimioterapie adjuvant) La bolnavele cu risc maximal: PCTNA Tratament chirurgical RT
28
PCTA Stadiul II Terapie sistemic primar (neoadjuvant) (chimioterapie, hormonoterapie) Radioterapie Tratament chirurgical Terapie sistemic adjuvant (chimioterapie, hormonoterapie, terapie intit) se va considera utiliznd recomandrile de tratament ale conferinelor de consensus asupra terapiei cancerelor mamare. Trialuri clinice Stadiul III Terapie sistemic primar neoadjuvant - chimioterapie, hormonoterapie Tratament chirurgical Radioterapie Terapie sistemic adjuvant (chimioterapie, hormonoterapie, terapie intit) se va considera utiliznd recomandrile de tratament ale conferinelor de consensus asupra terapiei cancerelor mamare. Trialuri clinice Stadiul II-III la contraindicaii la CT: RT preoperatorie Tratament chirurgical. Trialuri clinice. Stadiul IV Terapie sistemic (chimioterapie, hormonoterapie, terapie intit, tratament de suport (bisfosfonai)) Trialuri clinice Tratament chirurgical paliativ Radioterapie paliativ
OOM
Sectorul afectat la 3 cm. de la marginea tumorei, limfadenectomia g/l axilari, Rotter, subclaviculari (de ord. I,
GM+limfadenectomia g/l axilari, Rotter, subclaviculari (ord.II). GM+limfadenectomia g/l axilari, Rotter, subclaviculari (ord.II+III).
ME de tip Halsted
GM + poriunea sterno-costal a m. pectoral major +m. pectoral minor+ limfadenectomia g/l axilari, Rotter, subclaviculari (ord. II-III)
In cazurile cnd din cauza patologiilor concomitente severe e necesar de micorat volumul interveniei chirurgicale. T1-2N0M0, proces multicentric sau localizat central, T1-3N1M0 T1-2N0-1M0, procesele multicentrice sau localizarea central. T1-2N0-1M0, procesele multicentrice sau localizarea central. T1-3N2M0, T4N0-2M0 (variantele fr concretere n peretele cutiei toracice). T1-4N0-2M0 la concreterea tumorei n fascia m. pectoral major sau pectoral minor.
Chirurgul efectueaz volumul preconizat al interveniei chirurgicale. n cancerele fr confirmare citologic, cnd pentru confirmarea morfopatologic a diagnosticului se efectueaz rezecia sectorial, chirurgul dup nlturarea sectorului cu tumora, disec sectorul, marcheaz tumora cu o sutur i se va efectua investigaia morfopatologic urgent. La confirmarea diagnosticului de cancer volumul interveniei chirurgicale se va mri conform deciziei preoperatorie. Tehnica interveniei chirurgicale independent de tipul acesteia trabuie s corespund principiilor de ablastic i antiblastic. Dup evadarea preparatului se instaleaz dren activ pentru evacuarea limfei i se sutureaz plaga.
A 2-9 zi
A 9-12 zi A 8-10 zi la rezultatul investigaiei morfologice a piesei nlturate n cadrul interveniei chirurgicale
Termenii externrii se stabilesc individual n funcie de durata limforeii din plag i posibilitatea evacurii acesteia n policlinic la locul de trai.
Extrasul obligatoriu va conine : Diagnosticul definitiv desfurat cu indicaia numrului i rezultatului investigaiei morfopatologice. Rezultatele investigaiilor efectuate. Rezultatele tratamentului. Recomandrile explicite pentru pacient. Planul detaliat al tratamentului ulterior (n caz de necesitate) i termenii de monitorizare. Necesitatea tratamentului patologiei concomitente (de ctre medicul de familie sau specialitii spitalului raional)
4. Procese inflamatorii acute ale diverselor organe i sisteme Conduita n cadrul tratamentului: 1. Analiza indicelor hematologici 1 dat n sptmn. 2. Evaluarea TA, a sistemului cardiac (clinic i ECG), la necesitate i a altor sisteme. 3. Profilaxia epitelitei postradiante (aplicarea pe cmpurile iradiante a ungventelor cu Metiluracil, Vit.A, Solcoseril, la necesitate cu antibiotice). 4. Indicarea preparatelor care micoreaz toxicitatea RT (Splenin, Morivital F, etc.) Evaluarea eficacitii: investigaiile clinice, USG, Mamografia. Dup tratament: 1. Analiza general a sngelui (1 dat n 10 zile 1 lun dup tratament) 2. Tratamentul epitilitei postradiante (n caz de necesitate).
Exemestan 25mg per os zilnic ndelungat Letrozol 2,5mg per os zilnic ndelungat Megestrol acetat 160mg per os zilnic ndelungat Depot medroxiprogesteron 1000mg i.m. 2 ori pe sptmn ndelungat Proloteston 1ml i.m. o dat n 2 spt., ndelungat
Hormonoterapia adjuvant Tamoxifen 20mg per os zilnic ndelungat (5 ani) Goserelin 3,6mg s.c. implant fiecare 4 sptmni (n caz de prezena receptorilor de estrogen i progesteron) sau 10,8mg s.c. implant fiecare 12 sptmni (pn la 2 ani) Tamoxifen 20mg per os zilnic ndelungat (2-3 ani), apoi inhibitori de aromataz (Letrozol, anastrozol, Exemestan) (2-3 ani) Hormonoterapia neoadjuvant Tamoxifen 20mg per os zilnic ndelungat Anastrozol 1mg per os zilnic ndelungat Exemestan 25mg per os zilnic ndelungat Letrozol 2,5mg per os zilnic ndelungat Indicaii pentru chimioterapie: n calitate de tratament adjuvant n stadiile I, II, III (4-6 cicluri) n tratamentul cancerelor mamare metastatice n calitate de tratament neoadjuvant n stadiile II, III (3-4 cicluri) n tratamentul cancerului mamar recidivat n calitate de tratament topic (Miltefosin) n pleureziile maligne pe cale de administrare intrapleural (5-Fluoruracil, Doxorubicin, Bleomicin, Cisplatin) Selectarea chimioterapiei: Chimioterapia bolii recidivate i metastatice CMF: Cyclophosphamide 100mg/m2 per os 1-14zi - Metotrexat 40mg/m2 i.v. 1, 8zi - 5-Fluoruracil 600mg/m2 i.v. 1, 8zi, fiecare 4 sptmni CMF2: Cyclophosphamide 600mg/m2 i.v. 1, 8zi - Metotrexat 40mg/m2 i.v. 1, 8zi - 5-Fluoruracil 600mg/m2 i.v. 1, 8zi, fiecare 3 sptmni AC: Doxorubicin 60mg/m2 i.v. 1zi - Cyclophosphamide 600mg/m2 i.v. 1zi, fiecare 3 sptmni EC: Epirubicin 90mg/m2 i.v. 1zi - Cyclophosphamide 600mg/m2 i.v. 1zi, iecare 3 sptmni FAC: 5-Fluoruracil 600mg/m2 i.v. 1zi - Doxorubicin 60mg/m2 i.v. 1zi - Cyclophosphamide 600mg/m2 i.v. 1zi, fiecare 3 sptmni FEC: 5-Fluoruracil 500mg/m2 i.v. 1zi - Epirubicin 100mg/m2 i.v. 1zi - Cyclophosphamide 500mg/m2 i.v. 1zi, fiecare 3 sptmni CAF: Cyclophosphamide 100mg/m2 per os 1-14zi - Doxorubicin 30mg/m2 i.v. 1, 8zi - 5-Fluouracil 500mg/m2 i.v. 1, 8zi, fiecare 4 sptmni CAF2: Cyclophosphamide 600mg/m2 i.v. 1, 8zi - Doxorubicin 30mg/m2 i.v. 1, 8zi - 5-Fluouracil 500mg/m2 i.v. 1, 8zi, fiecare 3-4 sptmni
34
AD: Doxorubicin 50mg/m2 i.v. 1zi -Docetaxel 75mg/m2 i.v. 1zi, fiecare 3 sptmni AT: Doxorubicin 50mg/m2 i.v. 1zi -Paclitaxel 200mg/m2 i.v. 1zi,fiecare 3 sptmni XP: Cisplatin 80mg/m2 sau Carboplatin AUC6 i.v. 1zi -Capecitabine 2500mg/m2 per os 14 zile, fiecare 3 sptmni EP: Cisplatin 80mg/m2 i.v. 1zi -Etoposid 120mg/m2 1, 3, 5zi, fiecare 4 sptmni VP: Vinblastin 10mg/m2 i.v. 1 zi -Cisplatin 100mg/m2 i.v. 1 zi, fiecare 3 sptmni Vinorelbine 25mg/m2 i.v. 1, 8, 15zi, fiecare 4 sptmni Gemcitabine 1000mg/m2 i.v. perf. 1, 8, 15zi, fiecare 4 sptmni Capecitabine 2500mg/m2 per os 14 zile,fiecare 3 sptmni Tegafur 1200-1600mg zilnic Chimioterapia adjuvant: se recomand aplicarea regimurilor CMF, CMF2, CAF, CAF2, FAC, FEC, AC, AT (4-6 cure) Chimioterapia neoadjuvant: se recomand aplicarea regimurilor CMF, CMF2, CAF, CAF2, FAC, FEC, AC (3-4 cure) Terapia intit: Este indicat n: Tratamentul pacientelor cu cancer mamar metastatic ale cror tumori supraexprim Her2/neu (fish, 3+ imunohistochimie), durata tratamentului pn la avansare Tratamentul adjuvant al pacientelor cu cancer mamar ale cror tumori supraexprim Her2/neu (fish, 3+ imunohistochimie), durata tratamentului pn la 12 luni Tratamentul pacientelor cu cancer mamar metastatic cu statusul Her-2/neu necunoscut n caz de avansare pe fon de terapie standard
Protocoale de terapie intit: Trastuzumab 42mg/kg i.v. perf., fiecare sptmn Trastuzumab 86mg/kg i.v. perf., fiecare 3-4 sptmni Hormonoterapia i chimioterapia pot fi combinate cu Trastuzumab: Tamoxifen 20mg per os zilnic ndelungat sau Anastrozol 1mg per os zilnic ndelungat sau Exemestan 25mg per os zilnic ndelungat sau Letrozol 2,5mg per os zilnic ndelungat Trastuzumab 86mg/kg i.v. perf., fiecare 3-4 sptmni Paclitaxel 175-200mg/m2 i.v. 1zi, fiecare 3 sptmni Trastuzumab 42mg/kg i.v. perf. fiecare sptmn sau 86mg/kg i.v. perf. fiecare 3 sptmni CMF, CMF2, CAF, CAF2, FAC, FEC, AC Trastuzumab 42mg/kg i.v. perf. fiecare sptmn sau 86mg/kg i.v. perf., fiecare 3 sptmni n metastaze osoase sunt indicai bifosfonai: 1. Acid ibandronic 6 mg i.v. fiecare 3-4 sptmni pn la avansarea procesului 2. Acid zoledronic 4 mg i.v. fiecare 3-4 sptmni pn la avansarea procesului 3. Clodronat 300mg i.v. 1-5 zi, ulterior 1600mg per os zilnic ndelungat Terapia antiangiogenic: Poate fi recomandat n boala metastatic n asociere cu chimioterapia (scheme cu antracicline, taxane): Bevacizumab 10mg/kg i.v. fiecare 2 sptmni Evaluarea eficienei tratamentului anticanceros:
35
Metodele de evaluare: clinice (vizual, palpare, percuie), radiologice, endoscopice, sonografice, tomografia computerizat, rezonana magnetic nuclear, izotopice (scintigrafia oaselor), biochimice Criteriile de evaluare: Eficacitatea nemijlocit: 1. Criterii recomandate de OMS (Remisiune complet, Remisiune parial, Stabilizare, Avansare). 2. Conform sistemului RECIST (Remisiune complet, Remisiune parial, Stabilizare, Avansare). Rezultatele la distan (Durata remisiunilor, Supravieuirea fr semne de boal, Timpul pn la avansare, Supravieuirea medie). Evaluarea toxicitii tratamentului anticanceros: Se va efectua conform recomandrilor OMS (gradele 0-IV). Pentru evaluare se vor efectua urmtoarele metode de diagnostic: analiza general a sngelui + trombocite (o dat pe sptmn), analiza biochimic a sngelui (glicemia, urea, creatinina, bilirubina, transaminazele .a. n funcie de necesitate) naintea fiecrui ciclu de tratament, analiza general a urinei (naintea fiecrui ciclu de tratament), ECG .a. n funcie de necesitate. Contraindicaii pentru tratamentul specific: Lipsa verificrii morfologice a maladiei Starea general, ce nu permite efectuarea tratamentului specific Prezena patologiilor concomitente pronunate (decompensate) Indicii de laborator n afara limitelor admisibile suficiente pentru efectuarea tratamentului specific Lipsa acordului pentru efectuarea tratamentului specific antitumoral Sarcina Caseta 15. Tratamentul cancerului mamar la brbai Tratamentul iniial este, de obicei, cel chirurgical: mastectomia radical modificat cu disecie axilar reprezint intervenia chirurgical standard, urmat de radioterapie. Chimioterapia adjuvant i hormonoterapia adjuvant vor fi recomandate n funcie de aceleai criterii ca la sexul feminin. Tratamentul cancerului mamar metastatic masculin cuprinde urmtoarele modaliti: Hormonoterapie: orhiectomia sau tratamentul cu analogi RH-LH cu sau fr asocierea unui antiandrogen, antiestrogeni, progestine, inhibitori de aromataz Chimioterapia conform schemelor recomandate la femei Caseta 16. Supravegherea pacienilor n procesul tratamentului specific medical pacienii vor fi supravegheai n policlinica i staionarul IMSP IO cu efectuarea investigaiilor i procedurilor terapeutice necesare. Urmrirea pacientelor cu cancer mamar operabil dup chimioterapia adjuvant prevede examinarea fizical la fiecare 3-6 luni primii 3 ani, la fiecare 6-12 luni urmtorii 2 ani, ulterior anual, lund n consideraie efectele secundare ale terapiilor aplicate pe termen lung. Mamografia ipsilateral (n caz de operaii econome) i contralateral se vor efectua la fiecare 1-2 ani. Investigaii de laborator i instrumentale la pacientele asimptomatice nu se recomand. Pacientele cu boal recidivat i metastatic necesit urmrire cu frecvena, care asigur efectuarea maximal a volumului de tratament paliativ, controlul simptomelor i cea mai bun calitate a vieii.
36
37
integru 1 an Fiecare 3 luni -//luni 3-6 Policlinica IO -//+ + anual anual anual anual
2-5 ani
-//-
-//-
-//-
-//-
4-5 ani
-//- 6 luni
-//-
-//-
La 2 ani
-//-
>5 ani
Anual
-//-
-//-
-//-
Supravegherea, termenul de observaie i volumul investigaiilor Dup finisarea tratamentului specific n primii 2 ani pacientele se supravegheaz fiecare 3 4 luni, la al 3-lea an fiecare a 4-a lun, la al 4-lea 5-lea an o dat n 6 luni, pe urm o dat n an. n timpul supravegherii n primii 5 ani o dat n 6 luni e necesar analiza general a sngelui, scintigrafia oaselor se efectueaz o dat n an, sau la prezena plngelor de dureri n oase. Radiografia pulmonar n primii trei ani o dat la 6 luni, pe urm o dat n an. Peste 3 ani e posibil supravegherea la oncologul raional; n caz de necesitate oncologul raional ndreapt bolnava pentru investigaie aprofundat la Institutul Oncologic. La fiecare adresare sunt necesare consultaia oncologului i oncoginecologului, la necesitate a endocrinologului, neurologului.
C.2.5. Complicaiile
Caseta 19. Tipul complicaiilor tratamentului CGM. Tabelul 11. Tipul complicaiilor n cadrul diverselor metode de tratament al CGM Metoda de tratament Chirurgical Tipul complicaiilor Complicaii precoce: Hemoragiile Infectarea plgii Necroza lambourilor cutanate Tardive: Cicatrizare masiv Sindromul humeroscapular Complicaii : Hematologice Toxice Complicaii: Tratamentul Obiectul protocoalelor separate
RT
CT
Hematologice Toxice
separate
39
medic oncolog asistente medicale D2 Seciile de medic de laborator. asisten medica- medic funcionalist l specializat de medic imagist-radiolog ambulatoriu (on- medic imagist - ecografist colog raional) Aparataj, utilaj: electrocardiograf; cabinet pentru USG, dotat cu transductor pentru USG cu Doppler pentru investigaia glandei mamare; cabinet radiologic, inclusiv dotat cu mamograf; laborator clinic standard pentru determinarea: analizei generale a sngelui + trombocitele, analizei generale a urinei, biochimiei sngelui (proteinele, bilirubina, ureea, ALT, AST, fosfataza alcalin, ionograma (K, Ca, Mg), glucoza sngelui), indicilor coagulogramei.
Personal: medic mamolog-oncolog medic chimioterapeut medic radioterapeut D3. Instituiile de asistente medicale asisten medica- medic de laborator. medic funcionalist l specializat ambulatorie (Po- medic imagist - ecografist medic morfolog liclinica IMSP medic citolog Institutul OncoAparataj, utilaj:
logic)
electrocardiograf cabinet pentru USG inclusiv dotat cu Doppler pentru investigaia glandei mamare cabinet radiomagistic, inclusiv dotat cu mamograf, tomograf aparat pentru tomografie computerizat
40
laborator clinic standard pentru determinarea: analizei generale a sngelui + trombocitele, analizei generale a urinei, biochimiei sngelui (proteinele, bilirubina, ureea, ALT, AST, fosfataza alcalin, glucoza sngelui, ionograma (K, Ca, Mg),), indicilor coagulogramei laborator citologic laborator morfopatologic seringi de 10-20 ml pentru efectuarea punciei cu ac fin sticle pentru pregtirea frotiurilor pentru investigaii citologice Medicamente i consumabile: Alcool etilic Iodonat Tifon i bumbac Emplastru Mnui de gum pentru personal Departamente: secii specializate Mamologie Anesteziologie Reanimare Bloc chirurgical D4. Instituiile de Radioimagistica asisten medica- Chimioterapie l spitaliceasc a Radioterapie IMSP Institutul Laboratoarele:
Oncologic
Citologic Morfopatologic Clinico-biochimic Funcional Bacteriologic Personal: medic oncolog (mamolog chirurg); medic anesteziolog; medic chimioterapeut, medic radioterapeut, medic reanimatolog, asistente medicale, medic laborant; medic funcionalist; medic radiomagist; medic ist imagist - ecografist; medic bacteriolog; medic morfolog; medic citolog. Aparataj, utilaj: electrocardiograf; aparat USG inclusiv cu Doppler pentru investigaia glandei mamare;
41
mamograf, tomograf computerizat, TRM. trepan pentru trepanbiopsie a glandei mamare; aparate pentru radioterapie (Rocus, Teragam, accelerator liniar) aparataj pentru determinarea: analizei generale a sngelui + trombocitele, analizei generale a urinei, biochimiei sngelui (proteinele, bilirubina, ureea, ALT, AST, fosfataza alcalin, glucoza sngelui, ionograma (K, Ca, Mg),), indicilor coagulogramei microscoape binoculare criostat i alt aparataj pentru investigaiile morfopatologice seringi de 10-20 ml pentru efectuarea punciei cu ac fin; sticle pentru pregtirea frotiurilor pentru investigaii citologice; laborator bacteriologic. Instrumente pentru pansamente (pense, foarfece etc.). Set de instrumente pentru intervenii chirurgicale Electrocauter (pentru blocul chirurgical) Aparataj pentru anestezie general Medicamente i consumabile: Remedii pentru chimioterapie i hormonoterapie (conform schemelor din C 2.4.5.3) Remedii pentru efectuarea anestezie generale Medicamente pentru tratarea patologiei concomitente cardiovascular, hepatic, pulmonar, gl. tiroide, organelor ginecologice Antibiotice i alte preparate antibacteriene Antialgice i desensibilizante (Sol. Metamizol 50%, Sol. Difenhidramin 1%, Ketaprofen etc.) Alcool etilic. Iodonat. Tifon i bumbac. Emplastru. Mnui de gum sterile pentru personajul medical
42
2.
3.
4.
Nr.
Scopul
5.
A scdea proporia pacientelor cu st. III- IV prin ndeplinirea prevederilor PCN Cancerul glandei mamare
5.1. Proporia pacientelor cu st. III- IV prin ndeplinirea prevederilor PCN Cancerul glandei mamare pe parcursul unui an
Metoda de calculare a indicatorului Numrtor Numitor ,,Maladii benigne ale glandei dena medicului oncolog mamare, pe parcursul ultimupe parcursul ultimului an. lui an x 100. Numrul pacientelor cu st. IIINumrul total pacientelor IV prin ndeplinirea prevedericu st. III- IV prin ndelor PCN Cancerul glandei plinirea prevederilor mamare pe parcursul unui an x PCN Cancerul glandei 100. mamare pe parcursul unui an Numrul pacientelor la care s-a efectuat determinarea gradului de expresie a ReEs, RePg, Her2/neu conform prevederilor PCN Cancerul glandei mamare pe parcursul ultimului an. x 100. Numrul total de pacientelor la care s-a efectuat determinarea gradului de expresie a ReEs, RePg, Her2/neu conform prevederilor PCN Cancerul glandei mamare pe parcursul ultimului an. Numrul total pacientelor supuse tratamentului radical complex conform prevederilor PCN Cancerul glandei mamare pe parcursul ultimului an x 100.
6.
A spori numrul investigaiilor, gradului de expresie a ReEs, RePg, Her2/neu conform prevederilor PCN Cancerul glandei mamare
6.1. Proporia pacientelor la care s-a efectuat determinarea gradului de expresie a ReEs, RePg, Her2/neu conform prevederilor PCN Cancerul glandei mamare pe parcursul ultimului an.
7.
A spori numrul pacientelor supuse tratamentului radical complex conform prevederilor PCNCancerul glandei mamare
Proporia pacientelor supuse tratamentului radical complex conform prevederilor PCNCancerul glandei mamare pe parcursul ultimului an.
Numrul pacientelor supuse tratamentului radical complex conform prevederilor PCN Cancerul glandei mamare pe parcursul ultimului an x 100.
44
Verificai snii n fiecare lun. Trecei controlul profilactic la medicul de familie i ginecolog anual. La indicaiile medicului de familie, ginecologului sau oncologului efectuai USG snilor sau mamografia.
Anexa 2. Ghidul pacientei cu CGM In caz ca la dumneavoastr sau la oricare persoan s-a depistat cancerul glandei mamare (CGM), aceasta informaie v-ar putea fi de folos pentru a reaciona adecvat la deciziile medicului n cadrul tratamentului : Cancerul glandei mamare este tumor malign i ntrzierea n tratament poate s v complice situaia, deoarece n acest timp tumora va crete. Diagnosticul de CGM nu este fatal. Rezultatele tratamentului depind de extinderea tumorii, nsa foarte mult depind i de faptul ct de minuios vei ndeplini indicaiile medicilor. Tratamentul CGM, de regul, este un tratament complex, care prevede mai multe metode - tratament medicamentos, radioterapie, tratament chirurgical. De aceia, n elaborarea programului de tratament particip specialitii corespunztori. Programul de tratament propus este elaborat n funcie de extinderea procesului tumoral i particularitile organismului dumneavoastr.
45
Fiecare component al programului de tratament are pondere anumit n iradicalizarea CGM. Tratamentul medicamentos include chimioterapia, remedii antiangiogenice i hormonoterapia. Fiecare din aceste remedii au funcia sa n lichidarea tumorii maligne. Preparatele chimioterapice distrug celulele canceroase. Acest tratament se efectueaz cu introducerea a unui sau a mai multor preparate, care acioneaz la diverse etape de nmulire a celulei canceroase. n unele cazuri se aplic chimioterapia concomitent cu terapia antiangiogenic. Remediile antiangiogenice contribuie la micorarea tumorii prin faptul c distrug reeaua de vase sangvine n tumor i, prin aceasta micoreaz transportul de oxigen i a substanelor nutritive necesare pentru alimentaia tumorii, contribuind la moartea treptat a celulelor canceroase. Hormonoterapia contribuie la blocarea accesului hormonilor (estrogeni, prolactina etc.) care determin creterea tumorii. Toate remediile tratamentului medicamentos acioneaz nu numai n direcia distrugerii celulelor tumorii n glanda mamar, ci i a celulelor canceroase care, posibil, au migrat din tumor n alte organe. Cu ct tumora n glanda mamar e mai mare, cu att e mai mare posibilitatea migrrii celulelor canceroase n ganglionii limfatici i alte organe. De aceea, n tumorile extinse, tratamentul se ncepe de la chimioterapie. Sunt i alte particulariti ale tumorii, care fac necesar chimioterapia la prima etap de tratament complex. Radioterapia acioneaz distrugtor asupra celulelor canceroase, se aplic pe glanda mamar afectat i ganglionii limfatici regionali. Tratamentul chirurgical e principala etap de tratament, deoarece se nltura tumora canceroasa i ganglionii limfatici adiaceni, probabilitatea afectrii tumorale a crora e mare. Tipul interveniei chirurgicale depinde de extinderea tumorii, localizarea n glanda mamar i de alte particulariti ale tumorii i organismului. n CGM se efectueaz 2 tipuri de intervenii chirurgicale: nlturarea unei pri a glandei mamare cu ganglionii limfatici regionali - aa numita operaie organomenajant sau nlturarea total a glandei mamare cu ganglionii limfatici regionali - mastectomia. Medicul va lmuri care tip de operaie v este indicat i de ce. Trauma psihologic dup nlturarea glandei mamare se poate diminua prin plastia glandei mamare nlturate cu implant artificial la ultima etap a interveniei chirurgicale sau peste un timp dup mastectomie. Intervenia chirurgical se efectueaz n condiii de staionar; durata pregtirii preoperatorie i vitalizrii plgii dup operaie depinde de particularitile organismului.
46
In perioada postoperatorie medicul va indica cnd i ce volum de micri cu braul corespunztor e necesar de efectuat pentru restabilirea funciei acestuia. In cazuri necesare se indic masaj al braului, magnetoterapia i alte masuri de recuperare. Tratamentul CGM nu se finiseaz cu intervenia chirurgical; urmeaz cure de chimioterapie (numrul curelor 4-6 sau mai multe - va fi determinat de particularitile tumorii sau extinderea ei), hormonoterapia sau /i radioterapia. Tratamentul medicamentos sau /i radioterapic dup intervenia chirurgical micoreaz probabilitatea dezvoltrii recidivelor n cicatrice i metastazelor n alte organe. Chimioterapia ca i tratamentul antiangiogenic (cu Herceptina) poate aduce la efecte adverse (greuri, vom, diaree, schimbri n analiza de snge, cderea prului etc.). Medicul va indica remedii speciale pentru prevenirea efectelor adverse. n cazuri necesare medicul va ntrerupe tratamentul sau va schimba remediile medicamentoase. Pe parcursul tratamentului e necesar de respectat un regim special cu limitarea efortului fizic i psihic i alimentaie corect. E necesar de evitat expunerea la raze solare, de exclus frecventarea bilor finlandeze (cu aburi), de splat corpul sub curgtoare (du), de exclus ntrebuinarea buturilor alcoolice (pot mri manifestarea efectelor adverse). Dup externare din spital i la fiecare vizit a medicului se vor indica termenii urmtoarei vizite sau internri n spital (n caz de necesitate). Chimioterapia i radioterapia se pot efectua n condiii de staionar sau la domiciliu, medicul va indica aceasta n funcie de starea general, rezultatele analizelor, particularitile tumorii. Hormonoterapia se aplic postoperatoriu n decurs de 2-5 ani n condiii de domiciliu cu frecventarea periodic a medicului. nainte de tratament, n cursul acestuia i dup finisarea tratamentului pot aprea diverse ntrebri i momente necunoscute de dumneavoastr pe care ai dori s le precizai: cnd e necesar de nceput tratamentul; putei oare amna pe un timp tratamentul i care vor fi consecinele; care e programul de tratament: ce metode include i n ce ordine se vor aplica acestea? care pot fi efectele adverse n timpul i dup tratament, prin ce metode se pot diminua? n ce termeni se vor manifesta efectele pozitive ale tratamentului? ct timp va dura tratamentul? ce trebuie de schimbat n modul de via n timpul tratamentului i dup finisarea acestuia ?
47
de ce trebuie s renunm la folosirea buturilor alcoolice i la fumat ? va afecta tratamentul viaa sexual? care poate fi regimul de via dup tratament? v putei ntoarce la locul dumneavoastr de lucru dup finisarea tratamentului sau dup anumite etape de tratament ? care va fi regimul de monitorizare a dumneavoastr dup tratament, unde vor fi efectuate investigaiile de control? Putei discuta cu medicul orice alt problem aprut n cadrul tratamentului.
48
BIBILIOGRAFIE
1. National Guideline Clearinghouse. Palpable breast masses 1 2. National Guideline Clearinghouse. Common breast problems2 3. National Guideline Clearinghouse. diagnosis and pathology3 Breast cancer in limited-resource countries:
4. National Guideline Clearinghouse. Genetic cancer risk assessment and counseling: recommendations of the National Society of Genetic Counselors4. 5. (-,2007,.3-7) 6. Textbook of Medical Oncology. /Edited by Franco Cavalli, Heine H. Hansen, Stanley B. Kaye; Martin Dunitz Ltd, 1997. 7. Terapia cancerului: ghid practic. Elemente fundamentale de diagnostic i tratament multimodal. / Miron Lucian, Bild Eduard. Iai: Tehnopress, 2003. 8. ESMO clinical recommendations. / Annals of Oncology, Volume 18, Supplement 2, 2007. 9. Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. / Edited by Richard Pazdur, Lowrence R. Coia, Wiliam J. Hoskins, Lowrence D. Wagman. CMP Medica, 10th edition, 2007-2008. 10. Chemotherapy protocols. / Third edition. E. Chu; Jones and Bartlett Publishers, Inc., 2007. 11. Cancer Therapeutic Regimens. / V. Adams, D. DeRemer, M. Holdsworth; McMahon Publishing, 2008. 12. Cancer Therapeutic Regimens. / V. Adams, D. DeRemer, M. Holdsworth; McMahon Publishing, 2009.
1
http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=10618&nbr=005560&string=benign+AND+tumor+A ND+breast
2
http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=12015&nbr=006199&string=benign+AND+tumor+A ND+breast
3
49