INTEGRAREA METABOLISMULUI

1. Strategia metabolismului
Strategia fundamental a metabolismului este de a forma ATP Putere reductoare Materie prim pentru biosinteze

1. ATP este valuta universal

de schimb energetic
1. Potenialul ridicat de transfer al fosforilului din ATP, l face pe aceste surs de energie n contracia muscular, transportul activ i biosinteze. Hidroliza unei molecule ATP face ca reaciile termodinamic nefavorabile s devin foarte favorabile prin cuplarea lor la reacia de hidroliz a unui nr. suficient de molecule ATP.

2. ATP este generat de oxidarea moleculelor combustionabile: glucoz, acizi grai, aminoacizi
Intermediarul comun n cele mai multe din aceste oxidri este acetil-CoA. Unitatea acetil este complet oxidat la CO2 n ciclul acidului citric cu formare concomitent de NADHFADH2. Aceti transportori de electroni transfer apoi electronii lor de nalt potenial lanului respirator. Curgerea ulterioar a electronilor ctre O2 determin pomparea protonilor prin traversarea membranei mitocondriale interne.

Glicoliza este cellalt proces generator de ATP, dar cantitatea format este mult mai mic dect n fosforilarea oxidativ. Oxidarea glucozei la piruvat duce la generarea a doar 2 molecule ATP, n timp ce atunci cnd glucoza este complet oxidat la CO2 se formeaz 36 molecule ATP. Totui glicoliza poate avea loc rapid, n condiii de anaerobioz pentru scurt timp, spre deosebire de fosforilarea oxidativ, care reclam aport continuu de O2.

2. NADPH este donorul major n biosinteze reductive

n cele mai multe biosinteze, produii sunt mult mai redui dect precursorii, astfel nct, este necesar putere reductiv i ATP. Electronii de nalt putere necesari pentru aceste reacii sunt adesea furnizai de NADPH. Cantiti nsemnate de NADPH mai sunt formate de ctre malat-enzima n timpul transferului acetil-CoA din mitocondrie n citosol n sinteza acizilor grai.

3. Biomoleculele sunt construite

Moleculele extrem de diverse ale organismelor vii sunt sintetizate dintr-un numr relatic mic de precursori. De exemplu, dihidroxiacetona-fosfatul (format n glicoliz) furnizeaz parial scheletul de C al aminoacizilor aromatici; acetil-CoA intermediarul comun n degradarea substanelor energetice, furnizeaz uniti C2 pentru o mare varietate de biomolecule

dintr-un set relativ mic de precursori

4.Cile de degradare i de biosintez sunt obinuit distincte

Exemplele care ilustreaz aceast afirmaie sunt edificatoare: Acizii grai i glicogenul au ci diferite de sintez i catabolizare. Aceast separaie permite cilor biodegradative i biosintetice s fie termodinamic favorabil n permanen. O cale biosintetic devine exergonic prin cuplarea ei la hidroliza unui numr suficient de mare de molecule ATP.

De exemplu, sunt necesare cu 4 mai multe legturi fosforice( P) n conversia piruvatului la glucoz n gluconeogenez dect sunt obinute n conversia glucozei la piruvat n glicoliz. Cele 4 legaturi( P) adiionale asigur caracterul exergonic al gluconeogenezei i glicolizei n orice condiii celulare. Trstura esenial este aceea c ratele cilor metabolice sunt guvernate mai mult de activitile enzimelor cheie dect de legea aciunii maselor. Separarea cilor degradative i biosintetice contribuie n mare msur la eficiena controlului metabolic.

Cile metabolice majore i punctele de control

1. Glicoliza anaerob: are loc n citosol - Punct de plecare: glucoz (1 mol) - Punct final: piruvat (2 moli) - Bilan energetic: 2 ATP, 2 NADH - Punct de control: fosfofructokinaza

2. Ciclul Krebs: are loc n mitocondrie - Punct de plecare: Ac-CoA i oxaloacetat. - Bilan energetic: 1 GTP, 3 NADH, 1 FADH2 - Puncte de control: citrat sintetaza, izocitrat dehidrogenaza i -cetoglutarat dehidrogenaza Patru perechi de electroni sunt transferate catenei pn la O2 , ceea ce duce la formarea gradientului de protoni i a 12 moli de ATP. Nucleotidele reduse sunt oxidate doar dac ADP este fosforilat simultan la ATP. Aceast corelaie strns asigur ajustarea ratei ciclului Krebs n raport de necesarul de energie (ATP) al celulei.

3. Calea pentozo fosfailor: are loc n citosol. - Punct de plecare: glucoz 6P - Punct final: riboz 5P - Bilan energetic: 2 NADPH (putere reductoare) - Punct de control: glucoz -6P dehidrogenaza controlat de concentraia NADP+

4.Gluconeogeneza
rinichi

are loc n ficat i

- Punct de plecare: lactat, glicerol, aminoacizi - Punct final: glucoza - Punct de control: fructoz 1, 6 difosfataza
Inhibat de AMP i stimulat de citrat, gluconeogeneza i glicoliza se regleaz reciproc, astfel nct o cale este foarte activ n timp ce alta funcioneaz la limita inferioar

5.Biosinteza i biodegradarea glicogenului sunt reglate coordonativ printr-o cascad de reacii amplificat, declanat de hormoni, astfel nct glicogen sintetaza i fosforilaza sunt activate / inactivate alternativ

6. Biosinteza i biodegradarea acizilor grai Sinteza are loc n citosol prin adugarea unitilor C2 la un lan cresctor pe o protein purttoare de acil (PPA). Degradarea are loc n matricea mitocondrial prin -oxidarea pn la acetil-CoA. Rata degradrii acizilor grai depinde de rezerva de ATP generat n ciclul Krebs, deoarece -oxidarea are loc numai dac NAD+ i FAD sunt regenerate.

3.Jonciunile metabolice cheie: glucoz 6P, piruvat i acetilcoenzima A

1. Glucoza 6 fosfat Glucoza 6 fosfat se obine prin fosforilarea glucozei cu ATP din precursori neglucidici (lactat, glicerol, aminoacizi) prin gluconeogenez din glicogen prin fosforoliz

Glucoza 6 fosfat poate fi utilizat : pentru sinteza glicogenului, pentru conversia n pentoze 5 fosfat care asigur i sinteza de putere reductoare (NADPH) sau pentru conversia n piruvat care asigur energie metabolic (ATP) n urgene metabolice (efort muscular susinut, de exemplu).

2. Piruvatul
Provine n principal din glucoz 6 fosfat, lactat i alanin. Reducerea facil a piruvatului catalizat de lactat dehidrogenez servete regenerrii NAD+ care permite glicolizei s funcioneze temporar n condiii anaerobe. Lactatul format n esuturile active (de ex. muchiul n contracie) este ulterior oxidat la piruvat, n mod prevalent n ficat. Esena acestei interconversiei este aceea c este economic i transfer o parte a sarcinii metabolice a muchiului activ la ficat. O alt reacie reversibil care are loc n citosol este transaminarea piruvatului la alanin. Pe aceast cale pot intra n cile metabolice centrale o serie de aminoacizi i invers, pot fi sintetizai acei aminoacizi din piruvat pe aceeai cale. Transaminarea este legtura major dintre metabolismul glucidelor i al aminoacizilor.

A treia cale a metabolizrii a piruvatului este carboxilarea la oxaloacetat n mitocondrie. Aceast reacie i urmtoarea, de conversie a oxaloacetatului la fosfoenol-piruvat, eludeaz o etap ireversibil a glicolizei i permite sinteza glucozei din piruvat. Carboxilarea piruvatului este important i pentru furnizarea intermediarilor ciclului Krebs.
A patra cale major de utilizare a piruvatului este decarboxilarea oxidativ la acetil CoA n interiorul mitocondriei. Aceast reacie ireversibil este decisiv pentru c ea angajeaz atomii de C ai glucidelor i aminoacizilor n oxidarea pe calea acidului citric sau pe cea a sintezei acizilor grai/lipidelor.

3. Acetil coenzima A
-provine n principal din piruvat (prin decarboxilare) i din acizii grai (prin -oxidare). -o surs alternativ o reprezint aminoacizii citegenetici sau micti. Destinul metabolic al acetatului activat este relativ limitat. unitatea acetil poate fi oxidat la CO2 n ciclul Krebs, -poate fi transformat n 3 hidroxil 3 metil glutaril CoA, unitatea C6 precursoare a colesterolului i corpilor cetonici i, dup transferul n citosol sub form de citrat, este utilizat la sinteza acizilor grai. Este important de menionat c unitatea acetil nu poate fi convertit n piruvat la mamifere, ca urmare, mamiferele nu pot transforma lipidele n glucide.

4. Mecanismele reglrii metabolice

Metabolismul este reglat prin:

1. interaciunea allosterice Curgerea moleculelor n cele mai multe ci metabolice este determinat primordial de cantitatea i activitile anumitor enzime i secundar de disponibilitatea substratului. Reaciile esenial ireversibile sunt puncte de control importante. Prima reacie ireversibil din cale (etapa angajant) este obinuit un element de control important. Enzimele care catalizeaz etapa angajant sunt reglate allosteric. Interaciunile allosterice capaciteaz aceste enzime de a detecta diverse semnale i de a integra informaia aceasta substratului adecvat.

2. modificri covalente
n afar de controlul allosteric , modificrile covalente pot influiena activitatea enzimatic. De exemplu, activitatea catalitic a glicogen fosforilazei este sporit n timp ce a glicogen sintetazei este diminuat de fosforilare. Aceste modificri covalente sunt catalizate de enzime specifice. De ce este utilizat modificarea covalent alturi de modificarea allosteric (necovalent) n controlul activitii enzimatice? Modificrile covalente ale enzimelor cheie n metabolism sunt stadiul final al cascadelor de amplificare. Ca urmare, cile metabolice pot fi nchise sau deschise rapid de semnale declanatoare mici, aa cum este aciunea epinefrinei n stimularea degradrii glicogenului. Modificrile covalente sunt piedicile de siguran ale cilor metabolice.

3. cantitatea enzimelor
Cantitile, ca i activitile enzimelor sunt ajustate prin reglarea ratelor de sintez i degradare de ctre factorii hormonali

4. compartimentarea
Cile metabolice la eucariote sunt marcat afectate de prezena compartimentelor infracelulare. Glicoliza, calea pentozo fosfailor, sinteza acizilor grai au loc n citosol, n timp ce oxidarea acizilor grai, ciclul Krebs i fosforilarea oxidativ au loc n mitocondrie.
Unele procese, ca glucogeneza i ureogeneza depind de interaciunea reaciilor ce au loc n ambele compartimente. Soarta anumitor molecule depinde de locul acestora- n mitocondrie sau citosol i astfel transferul lor prin membrana mitocondrial este adesea reglat.

- glicoliza - calea pentazo fosfailor - sinteza acizilor grai

citosol - ciclul Krebs - fosforilarea oxidativ - -oxidarea - cetogeneza mitocondrie gluconeogeneza ureogeneza

Compartimentarea proceselor metabolice

Exemplu: acizii grai n mitocondrie sunt rapid degradai, n timp ce n citosol sunt esterificai sau exportai .

5.prin specializarea metabolic a organelor Diferitele organe au particulariti metabolice de utilizare i biosintez a biomoleculelor ceea ce influeneaz transferul de metabolii de la un esut la altul