Sunteți pe pagina 1din 58

Transplantul de organ

Tipuri de gref Autogref: donator = acceptor

Izogref (singref): donatorul i acceptorul sunt HLA identici Allogref: gref de la aceeai specie, HLA neidentic
Xenogref: gref de la o alt specie

esuturi privilegiate
Cornee Os, cartilaj, tendon

Embrion
esuturi obinute prin inginerie genetic

Surse de gref
Donator viu mduv osoas, lob pulmonar, rinichi

Donator cadavru tineri sntoi aflai n moarte clinic


Xenogref

! Cold-ischaemic time
Grefe obinute prin inginerie tisular

Testarea donatorului Compatibilitate ABO i HLA Screening pentru infecii: HIV, VHC, VHB, citomegalovirus, VEB, T. gondi, sifilis

Testarea acceptorului Compatibilitate ABO i HLA Screening pentru infecii: citomegalovirus, VEB, T. gondi, sifilis, tuberculoz (infecii latente ce se pot reactiva sub tratamentul imunosupresor posttransplant)

Risc crescut de TBC: IDR pozitiv i provenien din zon endemic/zon cu chimiorezisten/leziuni pe radiografia pulmonar Chimioprofilaxie cu izoniazid 2 luni postransplant

Testarea acceptorului serologie pentru virus varicelozoosterian Dac este seronegativ: vaccinare pretransplant i urmrire rspuns n anticorpi

Compatibilitatea Absolut pentru sistemul ABO

Relativ pentru sistemul HLA (se admit 2 nepotriviri) pentru transplantul de organe solide
Absolut pentru sistemul HLA pentru transplantul medular

Testarea compatibilitii

Determinarea gene HLA donor/acceptor prin PCR sau a antigenelor HLA la suprafaa leucocitelor prin flowcitometrie
Testul de limfocitoxicitate Reacia de cross-matching Reacia mixt limfocitar

Testul de limfocitotoxicitate Limfocitele acceptorului i donorului sunt incubate cu seruri antiHLA poli- i monovalente i surs de complement Distrugerea limfocitelor se evideniaz prin tripan-eozin

Reacia de cross-matching
Identific prezena de anticorpi antiHLA ale donatorului n sngele acceptorului

Contact limfocite donor cu serul acceptorului

Legarea anticorpilor de limfocite poate fi vizualizat: % de celule distruse (reacia de citoxicitate dac se adaug o surs de complement; coloraie tripan-eozin)

% de celule marcate fluorescent (flowcitometrie; anticorpi antigamaglobulin uman marcai fluorescent); avantajul separrii LT i LB

Reacia mixt limfocitar


Identific incompatibilitatea donator/acceptor pentru antigenele HLA minore

Contact limfocitele donorului iradiate n prealabil (pstreaz doar capacitate antigenic) cu limfocitele acceptorului
Limfocitele acceptorului vor prolifera prin stimulare allogen Tolerana este invers proporional cu nr. de limfoblaste (admis < 5% pentru transplantul medular)

Evenimente posttransplant Rejetul hiperacut Rejetul acut

Rejetul cronic
Infeciile/neoplaziile la pacientul transplantat
Prezente n toate cazurile cu excepia autogrefei i singrefei

Rejetul hiperacut
n primele ore/zile posttransplant odat cu revascularizarea grefei Mediat prin reacie de hipersensibilitate de tip II prin anticorpi antiABO/anti HLA ale grefei preexisteni n serul acceptorului Nu exist tratament; necesit retransplant

Profilaxie: compatibilitate ABO absolut/reacia de cross-matching

Rejetul acut
La 30 zile 300 zile posttransplant n 25% cazuri este asimptomatic i trebuie detectat prin biopsie repetat

Marker histologic: infiltrarea grefei cu LTC perivascular, apoptoza i necroz celulelor grefei
Apare prin reacie de hipersensibilitate de tip IV mediat de LTC ndreptate mpotriva HLA ale donorului

Rejetul acut tratament


Puls-terapie cu metilprednisolon 1 g/zi 5 zile urmat de dublarea dozelor de cortizon preexistente cteva luni apoi scderea lent a dozelor Ser antitimocitar, ser antilimfocitar (risc de inducie boala serului) Anticorpi anti lan alfa al receptorului IL2: basiliximab i daclizumab CTLA4 Ig

Rejetul cronic
Prezent n 100% cazuri, lent instalat
ncetinit dar nu oprit de tratamentul imunosupresor Clinic: pierderea progresiv a funciei organului transplantat

Rejetul cronic
Histologic: leziuni caracteristice organului transplantat Broniolit obliterant Ateroscleroz accelerat a arterelor coronare

Dispariia ductelor biliare


Fibroz glomerular progresiv

Rejetul cronic factori favorizani


Incompatibilitatea HLA cu rspunsul imun celular i umoral Infecia cu CMV prin stimularea expresiei moleculelor HLA ale donorului/inhibarea efectului ciclisporinei/eliberarea de citokine

Numrul de episoade de rejet acut n antecedente Ischemia organului transplantat (cold-ischaemic time)

Rejetul cronic tratament

Intensificarea/modificarea schemei tratamentului imunosupresor eficien sczut


Retransplant

Regimul imunosupresor posttransplant standard


Corticoterapie 1-1.5 mg/Kc/zi cu scderea lent a dozei pn la ntrerupere
+

Ciclosporina (!! cu monitorizarea nivelului seric) sau analogi cu toxicitate mult redus tacrolimus/sirolimus
+

Micofenolat mofetil

Neoplaziile posttransplant
VEB risc de apariie limfom

VHB, VHC risc de cancer hepatic


Papiloma virus risc de carcinom cu celule scuamoase

Infeciile posttransplant prima lun


Infecii nosocomiale

Infeciile posttransplant 1-6 luni postransplant


Risc maxim prin doze mari de tratament imunosupresor Reactivarea infeciilor latente Infecii cu oportuniti (P. carini, aspergillus, histoplasma, coccidiomicoz, etc.)

Infeciile posttransplant > 6 luni postransplant


80% din pacieni tolereaz bine grefa, se scade tratamentul imunosupresor, riscul de infecii i spectrul agenilor microbieni identic cu populaia general
20% din pacieni necesit n continuare doze mari de tratament imunosupresor 10-15% reactivarea infeciilor latente 5% infecii nosocomiale

Tratamentul antibiotic la pacienii transplantai


!! La interaciunea dintre antibiotice i tratamentul imunosupresor

Macrolidele/nafcilina cresc metabolizarea hepatic i scad nivelul seric al ciclosporinei cu risc de rejet
Izoniazida/rifampicina scad metabolizarea hepatic i cresc nivelul seric al ciclosporinei cu risc de toxicitate

Tratamentul antibiotic la pacienii transplantai


Aminoglicozidele/florochinolonele cresc toxicitatea renal a ciclosporinei

Antibiotice de elecie la pacienii transplantai: betalactaminele cu excepia nafcilinei i florochinolone doze mici

Transplantul medular
Indicaii

Neoplazii hematologice (leucemii, limfoame)


Aplazia medular Boli genetice: sindroame de imunodeficien (SCID, WAS); talasemie; siclemie Neoplazii solide/boli de esut conjunctiv severe regim imunosupresiv toxic i autotransplant medular

Transplantul medular
Tipuri Allotransplant (compatibilitate absolut HLA, < 5% blati la reacia mixt limfocitar, testare compatibilitate KIR-KIR ligand pentru celulele NK) Autotransplant medular

Neoplazii hematologice la vrstnici


Neoplazii solide/boli de esut conjunctiv severe

Recoltarea MO

!! Donator viu

Biopsie medular din creasta iliac

!! se recolteaz < 20% din MO pentru a nu afecta donatorul


Pentru autotransplant: celule stem CD34 din sngele periferic prin flowcitometrie dup pretratament cu GM-CSF

Etapele transplantului de MO
Mieloablaie prin regim imunosupresor toxic radioterapie pentru distrucie celulelor neoplazice n leucemii/limfoame/metastaze medulare, etc. pentru a face loc grefei pentru instaurarea unui sistem hematopoetic complet nou Transferul grefei de MO

Etapele transplantului de MO
n 6-8 sptmni are loc hematopoeza celulelor transplantate .. n acest timp:

pacientul nu are hematii, leucocite, trombocite ce sunt suplinite prin transfuzii riscul de infecii este maxim

Etapele transplantului de MO
Dup 6-8 sptmni refacerea sistemului hematopoetic este complet cu excepia limfocitelor T ce rmn fr maturare timic (excepie transplantul medular la copil nainte de involuia timusului) grad de imunodeficien celular permanent posttransplant

Complicaiile transplantului de MO
rejetul de gref

boala gref contra gazd

imunodeficien celular permanent posttransplant

Boala gref contra gazd - GVH Cerine : diferene de histocompatibilitate donoracceptor celulele grefei s fie imunocompetente celulele gazdei s fie imunoincompetente

Situaii : La bolnavi cu imunodeficiene celulare transfuzii de snge cu limfocite viabile transplant timus > 14 sptmni/ ficat fetal transplant MO

Forme clinice : acut rash maculopapular susceptibilitate crescut la infecii - exit prin sepsis

diaree
hepatosplenomegalie icter

infiltrate pulmonare

Forme clinice : supraacut rash maculopapular - epidermoliza toxic diaree sever exit precoce

Forme clinice : cronic displazie unghial

descuamare cronic tegumentar


diaree cronic, tulburri de cretere hepatosplenoadenomegalie

infecii recurente

Prevenirea bolii gref contra gazd


transfuziile de snge administrate n primele 68 sptmni trebuie iradiate n prealabil pentru eliminarea limfocitelor T regim imunosupresor posttransplant cu int pe limfocitele T ale grefei curarea grefei pretransplant de limfocitele T mature

Curarea grefei de limfocitele T dezavantaje


unele limfocite T mature (GVL) ale grefei au 2 efecte benefice: Efect gref versus leucemie n care limfocitele GVL inhib reapariia posttransplant a celulelor leucemice

Efect gref versus rejet n care limfocitele GVL inhib apariia rejetului grefei

Celulele NK
Importante n tolerana grefei de MO prin efect GVL Alloreactivitatea NK prin miss-match KIRKIR ligand crete tolerana grefei de MO chiar dac nu se respect compatibilitate absolut HLA

Curarea grefei se face selectiv cu pstrarea limfocitelor GVL i a celulelor NK

Transplantul hepatic
Indicaii boli ce conduc la insuficien hepatic Ciroza biliar primitiv
Hepatita cronic autoimun Hemocromatoza

Ciroza hepatic postviral Contraindicaie relativ


Neoplasmul hepatic

Rspunsului imun hepatic


Numr crescut de limfocite NK-T
Inducia limfocitelor T reglatorii Recrutarea i retenia hepatic a limfocitelor T CD8 antigen-specifice cu distrucia lor in situ

Inducia limfocitelor T reg


Prezentarea antigenului de ctre celulele hepatice (CPA) ctre limfocite nave circulante la nivel hepatic i nu la nivelul gg. limfatici

Contact direct i prelungit ntre hepatocite i limfocitele nave circulante: direct : fenestrele sinusoidelor hepatice
prelungit : circulaie lent a sngelui la nivelul sinusoidelor hepatice

Recrutarea i retenia hepatic a limfocitelor T CD8 antigen-specifice cu distrucia lor in situ


Recrutarea LT CD8 expresie crescut CCR5 pe suprafaa acestora
Retenia LT CD8 expresie crescut CXCR3 pe suprafaa LTCD8 i a ligandului acestuia la nivelul endoteliului sinosoidelor hepatice prin secreie autocrin i paracrin (epiteliul biliar) stimulat de IFN i TNF Distrucia in situ LT CD8 apoptoz pe calea FasFasL i TNF

Rspunsul imun hepatic este predominent tolerogen

Cronicizarea infeciilor virale hepatice

Tolerana bun a transplantului hepatic

Ruperea toleranei hepatice


Rspuns inflamator sistemic i local

Prezentarea antigenului n gg. limfatici


Afinitatea TCR pentru antigen

Tolerana grefei hepatice


Rspunsul imun hepatic este tolerogen Ficatul transplantat conine celule stem ce se reactiveaz sub tratament imunosupresor i se transform n limfocite T allogene de tip GVL ce sunt tolerate dei sunt allogene

n timp cu creterea numrului de limfocite GVL scade necesarul de tratament imunosupresor

Particularitile grefei cardiace


Absena inervaiei vegetative: cordul bate cu frecvena nodului sinoatrial dependent de cronotropele din fluxul sanguin ischemia miocardic este silenioas
Rejetul cronic apare ca ateroscleroz accelerat Concentric i difuz

Neinfluenat de tratamentul antiaterosclerotic clasic Factor major de risc infecia CMV

Transplantul pulmonar
Indicaii

Fibroza chistic
Bronectazii difuze BPOC Hipertensiunea pulmonar Fibroza pulmonar idiopatic

Tipuri Transplantul pulmonar unilateral BPOC, hipertensiune pulmonar Transplantul pulmonar bilateral

Fibroza chistic, fibroza pulmonar idiopatic, bronectazii difuze Transplantul cord-pulmon Sindromul Eisenmenger
Transplantul de lobi pulmonari de la 2 donatori vii Fibroza chistic

Alocarea organelor
Se face ntotdeauna conform listei de ateptare Excepii:
insuficiena hepatic grav insuficiena cardiac sever ce nu rspunde la dopamin

pentru fibroza pulmonar idiopatic se admite un avans de 90 de zile

Grefe insuficiente pentru necesar


Numr sczut de donatori care s asigure gref de calitate, compatibil imunologic i ca dimensiuni

Cold-ischaemic time
Maxim 6 ore de la recoltare pn la transplant Distribuia geografic a allogrefelor este limitat

Noi direcii n obinerea grefelor


Xenotransplant de la animale modificate genetic

Grefe obinute prin inginerie tisular cu punct de plecare celulele embrionare ce nu exprim HLA