INHIBITORI SELECTIVI AI RECAPTRII SEROTONINEI (ISRS, SSRI) Ca i pentru catecolamine, finalizarea aciunii serotoninei are loc preponderent prin

recaptare i mod secundar prin metabolizare. Transportorul pentru serotonin este o protein cu 12 domenii transmembranare. Face parte din familia transportorilor de solvai 6 (SLC6A4, 5HTT, SERT). SERT are 630 aminoacizi, iar gena este localizat pe cromozomul 17q 11.1-q12 i are 14 exoni. Este prezent numai la om i la primatele superioare. SERT uman prezint polimorfism funcional n promotorul genei. Alela lung (L) are o frecven de 57%, alela scurt (S) de 43%. Homozigoii LL sunt reprentai n populaie n proporie de 32%, heterozigoii LS 49%, iar homozigoii SS 19%. Alela scurt se nsoete de o capacitate de captare mai redus, evident i la nivelul plcuelor sanguine. Structura SSRI Medicamentele din aceast clas sunt arilalchilamine sau ariloxialchilamine. Cilatopram, fluoxetina, zimelidina sunt racemai, sertralina i paroxetina sunt enantiomeri separai. Enantiomerul (S) al citalopramului este foarte activ pe transportul pentru serotonin. Mecanism de aciune SSRI blocheaz imediat i tardiv transportul serotoninei. Modificrile secundare, adaptative, consecutive acumulrii 5HT n sinapse sunt complexe. Serotonina prezent la acest nivel contribuie prin stimularea receptorilor 5HT3 la apariia efectelor adverse pe tractul digestiv (greuri, vrsturi), iar n sfera sexual altereaz i ntrzie orgasmul. Stimularea 5HT2C produce agitaie i nelinite. n depresie, efectele terapeutice ale SSRI apar tardiv, dup o perioad de 10 14 zile. Sunt angajate mecanisme de feedback negativ ce contribuie la restaurarea homeostaziei triptaminergice. Receptorii 5HT1A i 5HT7 sunt localizai pe corpul neuronilor serotoninergici din rafeu, iar receptorii 5HT1B i 5HT1D pe terminaiile presinaptice. Stimularea acestor receptori suprim activitatea neuronilor din rafeu, inhib triptofan 5-hidroxilaza, probabil prin reducerea fosforilrii enzimei. Consecutiv acestei stimulri se reduce eliberarea de serotonin. Tratamentul repetat cu SSRI duce la desensibilizare i down- regulation pe aceti receptori. Efectul este mai pronunat pe receptorii 5HT1B i 5HT1D de pe terminaiile nervoase. Urmare a desensibilizrii, crete activitatea presinaptic de producere i eliberare a serotoninei. Concentraiile crescute de serotonin la nivel sinaptic produc i alte modificri secundare care contribuie la efectul antidepresiv. La nivel postsinaptic rmn numeroi ali receptori care pot contribui la efectul antidepresiv i anxiolitic al SSRI. Serotonina crescut influeneaz prin heteroreceptori presinaptici funcia altor mediatori chimici. Aciunea desensibilizant pe receptorii 5HT2A crete fluxul presinaptic de noradrenalin prin reducerea efectului tonic inhibitor. SSRI produc de asemenea, modificri celulare i nucleare. Crete concentraia intracelular a cAMP. Sunt activai prin fosforilare factorii de transcriere. Crete biosinteza de BDNF. Indicaii terapeutice

SSRI sunt acceptate la ora actual ca medicamente de prim alegere n tratamentul diverselor forme de depresii. Au efecte favorabile mai ales la vrstnici. Evidenierea eficacitii este dificil, ntruct n depresii un tratament placebo este resimit favorabil n 30 40 % din cazuri. Att depresiile unipolare ct i cele bipolare au tentina de remisiune spontan, dup 6 12 luni de la debut. La vrstnici depresiile se nsoesc de un exces de afeciuni cronice i psihotice. Dei lipsesc dovezile consistente, SSRI tind s nlocuiasc antidepresivele triciclice la copii, adolesceni i vrstnici, fiind mai sigure. Durata tratamentului este de cel puin 6 luni, dar la ntrerupere se observ destul de frecvent recderi. Pentru a reduce riscul acestora, aceste medicamente se administreaz cel puin nc 6 luni dup recuperarea clinic. n meninerea acestui tratament, psihiatrul trebuie s dea dovad de flexibilitate. Uneori n cazul unor riscuri semnificative (suicid, antecedente agravante) se recomand tratamentul indefinit. n depresiile unipolare uneori, n cursul tratamentului cu SSRI, are loc virajul spre forma maniacal. n aceast situaie se adaug compui de litiu i ali stabilizatori afectivi. De asemenea se pot administra n combinaie SSRI cu antipsihotice atipice. Preparatul Symbyax este o combinaie ntre fluoxetin i olanzapin, utilizat pentru tratamentul episoadelor depresive din depresia bipolar. SSRI sunt indicate i ca anxiolitice. n nevroza obsesiv compulsiv i n sindroamele nrudite cum ar fi: mersul compulsiv, tricotilomania, afeciuni nsoite de percepia dismorfic a corpului i n bulimia nervoas, SSRI constituie indicaii de prim elecie. Dei beneficiul este limitat n acest grup de nevroze, SSRI ofer o important modalitate de tratament, pentru care alte medicamente nu s-au dovedit eficace. Efectul este augmentat prin terapiile comportamentale de nsoire. Eficacitatea antiobsesional crete de asemenea, dup adugarea de buspiron. n tulburrile generalizate de anxietate, n stres-ul post traumatic, fobiile sociale i n atacul de panic se utilizeaz n primul rnd benzodiazepinele, dar sunt eficace i SSRI. SSRI au efecte cel puin pariale n unele tulburri psihosomatice. Au fost utilizate n tratamentul intestinului iritabil i au fost testate i n boala ulceroas. n durerile neuropate, dei pot avea rezultate benefice, cel puin n cazul fluoxetinei, s-au observat efecte mai reduse, comparativ cu antidepresivele triciclice. Ca antialgice au fost administrate i duloxetina i venlafaxina. SSRI au fost utilizate i n alte situaii cum ar fi: sindrom premenstrual, fibromialgie, cataplexie, ticuri, oboseal cronic. Fluvoxamina, spre deosebire de alte SSRI, amelioreaz somnul n depresii. Efecte adverse Efecte digestive Greurile constituie cea mai comun manifestare. Apar repede dup tratament i dispar dup cteva zile. Pot fi puse n legtur cu creterea disponibilitii 5HT n tractul digestiv i probabil i n sistemul nervos central. Pot fi nsoite de vrsturi. Se observ de asemenea accelerarea tranzitului intestinal. Aceste efecte sunt puse pe seama stimulrii receptorilor 5HT3, fiind blocate de antagonitii acestor receptori. Pe SNC, SSRI la dozele clinice uzuale au efecte reduse pe funciile cognitive i psihomotorii. Cu toate acestea sertralina, paroxetina i fluoxetina au efecte excitante i cresc alerta, fenomene resimite neplcut la vrstnici. Paroxetina modific funciile cognitive la vrstnici. Fluoxetina, comparativ cu antidepresivele triciclice este asociat mai frecvent cu creterea nervozitii i a insomniei. Comportamental, activarea central

este nsoit de anxietate, de alterri cognitive i ale funciei sexuale. Fluvoxamina, spre deosebire de fluoxetin, paroxetin i sertralin are efecte minore comportamentale. Nu poteneaz efectele etanolului pe funcia cognitiv. Nu altereaz testele de performan psihomotorie i memoria, i ar fi de ales la cei ce vor s-i ndeplineasc sarcinile zilnice. n ceea ce privete somnul, SSRI menin sau chiar accentueaz tulburrile prezente n anxietate i depresie, cu excepia fluvoxaminei. Comparativ cu fluoxetina, fluvoxamina amelioreaz mai rapid i mai consistent calitatea somnului. De asemenea, efectele sunt mai bune dect la paroxetin, care menine disrupia somnului. Fluvoxamina amelioreaz somnul, att n depresii, ct i n stresul post-traumatic i n nevroza obsesiv compulsiv i atacul de panic. Fluvoxamina, spre deosebire de celelalte SSRI, poate inhiba degradarea melatoninei i prin aceasta amelioreaz insomnia. Influena SSRI asupra riscului de suicid este controversat. Posibilitatea apariiei unor efecte adverse majore la intreruperea brusc a tratamentului cu SSRI, impun retragerea lor treptat. Efecte asupra hemostazei Muli dintre pacienii depresivi, tratai cu SSRI pot prezenta tulburri minore de hemostaz cu echimoze, purpur, epistaxis, cu prelungirea timpului de sngerare. Uneori, ns pot aprea hemoragii gastrointestinale, genitourinare sau chiar intracraniene. SSRI cresc riscul sngerrii gastrointestinale de aproximativ 3 ori, dar nu modific riscul perforrii ulcerului. Riscul absolut deste de 1 : 8.000 prescripii medicale, ceea ce corespunde la 1 : 1.300 de utilizatori, risc similar cu cel observat la doze mici de ibuprofen. Riscul nu este influenat de vrst, sex, doz i durata tratamentului. Asocierea cu antiinflamatoarele nesteroidice crete foarte mult riscul sngerrii gastrointestinale. Acest efect advers are n fond o frecven redus i se explic prin depleia serotoninei din trombocite, prin alterarea rspunsului hemostatic la injurii vasculare. Riscul rmne constant pe toat durata tratamentului. Este un efect de clas. SSRI blocnd captarea serotoninei duc la depleia acesteia n trombocite, dup cteva sptmni de tratament, cnd acestea devin nefuncionale i cresc riscul hemoragiilor. Exist totui diferene ntre membrii acestei clase. Astfel nu au fost observate hemoragii digestive superioare dup fluvoxamin, iar riscul cel mai mare apare la trazodon. De menionat faptul c, n depresii, plcuele sanguine conin cantiti mai mari de factor plachetar 4 i betatromboglubulin, substane eliberate n snge dup activare plachetar. Valorile acestor 2 componente plachetare se dubleaz la cei cu cardiopatie ischemic, mai ales dup infarct miocardic acut. Valori similare au fost observate la cei cu depresie major, ceea ce constituie un factor de risc pentru morbiditatea i mortalitatea asociate cu infarctul miocardic. Preparate 1. Citalopram Cipramil, Citalomerck, Citalostad cpr. film. 10 mg; 2. Escitalopram Cipralex cpr. film. 5 mg; cpr. film. 10 mg; 3. Paroxetina Arketiscpr. 20mg.; Als Paroxetin cpr. film.20 mg. Seroxat cpr. film.20 mg; 4. Fluoxetina cpr. 20 mg Fluoxetina; 3

caps 10 mg -Floxet; caps 20 mg Anxetin , Fluocim, Fluohexal, Fluoxetin LPH, Fluoxin, Fluran, Fluval, Framex, Magrilan; Prozac- compr. dispersabile 20 mg; caps. 20 mg. 5. Fluvoxamina Deprivox- cpr. film.50 mg; Fevarin- cpr. film.20 mg; cpr. film.20 mg; 6. Sertralina Stimuloton - cpr. film.50 mg Asentra, Serlift, Sertralin - cpr. film.50 mg; cpr. film.100 mg; Zoloft - cpr. film.50 mg; sol.oral 20 mg/ 1ml