HEMATOPOIEZA

DEFINIIE
Hematopoieza reprezint ansamblul fenomenelor care asigur nlocuirea continu i regulat a celulelor sangvine.

SEDIUL HEMATOPOIEZEI
1. ETAPA MEZOBLASTIC. ncepe nc din a 16-a zi de via embrionar la nivelul mezodermului insulelor Wolf-Pander, n sacul vitelin. Migreaz n ziua 22 n mezoblastul embrionului. In acest stadiu sunt produse exclusiv hematii care sunt nucleate, ncrcate cu Hb de tip embrionar i ulterior fetal.

2.ETAPA HEPATO-SPLENIC. Din luna a 3-a pn la sfritul lunii a 6-a. Producia nu mai este exclusiv de hematii, iar acestea devin anucleate.

3.Etapa medular. ncepe din luna a 4-a, devine preponderent abia din luna a 6-a i exclusiv abia la natere. Pn la 5 ani totalitatea mduvei osoase are proprieti hematopoietice Ulterior mare parte din mduv sufer o involuie adipoas, devenind mduv galben Peste 25 ani MRH este localizat exclusiv la nivelul oaselor late i scurte i epifiza oaselor lungi (humerus i femur).

STRUCTURA MRH
Situat extravascular i dispersat n numeroase teritorii osoase, MRH este unitar att morfologic, ct i funcional, reprezentnd astfel un adevrat organ. esutul hematopietic i menine pe toat durata vieii caracterele de esut embrionar cu mare putere de Difereniere Proliferare Adaptare

MRH este situat n microcavitile delimitate de trabeculele osului spongios.

Este format din: Structuri vasculare Strom esutul hematopoietic propriu zis.

Structurile vasculare: Arteriola central ale crei ramuri terminale sfresc n reeaua capilar din interiorul osului. Venulele postcapilare reintr n cavitatea medular i conflueaz dnd natere unei reele de sinusuri venoase largi care dreneaz n cele din urm ntr-o ven central.

 Sinusurile venoase medulare = poarta prin care elementele figurate mature prsesc mduva pentru a intra n snge, iar celulele progenitoare hematogene circulante reintr n mduv (fenomenul de homing). Peretele sinusului venos are o structur special (bariera medulo-sangvin): el este alctuit dintr-un strat endotelial continuu pe a crui fa extraluminal se gsete o ptur adventicial discontinu alctuit din miofibroblati.

Stroma medular:
1. Elemente celulare 2. Matricea extracelular reticular Stroma medular = micromediul care condiioneaz fixarea, diferenierea i multiplicarea celulelor hematogene prin: Factori de cretere i de inhibiie a hematopoiezei Molecule de citoadeziune Interaciuni celulare

1. Elemente celulare:
Celule stromale:miofibroblati Adipocite Osteoblati Celule endoteliale Macrofage, limfocite T CD4+ Diverse celule stem altele dect cele hematopoietice

2. Matricea extracelular reticular: Proteine fibrilare: -colagenul -fibronectina, laminina, trombospondina (proteine de adeziune) -proteoglicani (heparan sulfatul i condroitin sulfatul)
Rol: ancorarea celulelor hematopoietice i a celulele stromale

Celulele sistemului hematopoietic pot fi grupate n funcie de etapa de difereniere i maturare n care se gsesc fiecare n 4 compartimente:
1.Compartimentul celulelor stem multipotente 2.Compartimentul progenitorilor hematopoietici 3.Compartimentul precursorilor 4.Compartimentul celulelor mature funcionale

1.COMPARTIMENTUL CSMH
Celula stem multipotent hematopoietic (CSMH) are rolul de a asigura rennoirea pe termen lung a celulelor sanvine. CSMH este o celul fr caracteristici morfologice particulare, asemntoare unui limfocit mic, imatur.

Fiecare colonie splenic provine dintr-o singur CSMH din MRH donatorului i de aceea CSMH a fost denumit colony forming unit-spleen (CFU-S ), denumire devenit standard dup descoperirea altor celule stem.

n 1992 colectivul condus de Irving Weissman a reuit s caracterizeze CSMH prin constelaia de Ag membranare CD34 +, CD59 +, Thy +, CD8 sczut/-, Gkit -/sczut, lin-

CSMH are dou proprieti fundamentale: Autorennoirea, adic posibilitatea de a se multiplica fr difereniere, ceea ce permite meninerea intact a unei rezerve de CSMH i astfel a potenialului hematopoietic; Diferenierea, adic posibilitatea de a se divide i angaja n mod ireversibil pe una/mai multe linii celulare, sub aciunea factorilor de cretere. Astfel CSMH i pierde multipotena, devenind o celul stem angajat (un progenitor).

Marea majoritate a CSMH se afl n stare latent (repaus mitotic, faza G0 a ciclului celular) i doar n condiii de depopulare medular sunt recrutate, prolifereaz i se difereniaz. Mecanismele prin care CSMH rmn n faza G0, se autorennoiesc sau se angajeaz pe o linie celular specific sunt nc incomplet nelese.

Hematopoieza normal = echilibrul dintre producerea de CSMH prin autorennoire i pierderea de CSMH prin difereniere.

Numrul de CSMH rmne constant pe tot parcursul vieii. MRH: 1 CSMH / 1 000 celule sangvine
Snge periferic: 1 CSMH / 1 000 000 celule

Compartimentul progenitorilor
Progenitorii hematopoietici angajai (comitted cells) = celule provenite din CSHM care s-au angajat pe una/mai multe linii celulare, dar i-au pierdut parial sau total (n funcie de gradul de difereniere) capacitatea de rennoire. Progenitorii nu pot fi difereniai morfologic de CSMH. Deoarece au capacitatea de a forma colonii, progenitorii hematopoietici poart numele generic de CFU (colony forming unit).

CSHM se difereniaz iniial n 2 celule progenitoare: CFU-GEMM din care iau nastere colonii formate din Granulocite, Eritrocite, Monocite i Megacariocite (GM-CSF, IL-3)

CFU-L din care iau natere colonii formate n exclusivitate din limfocite (IL-1, IL-6).

CFU-GEMM se difereniaz ulterior n 5 celule progenitoare: CFU-E care va da natere precursorilor eritrocitari (EPO, IL-3, GM-CSF) CFU-Meg din care se vor diferenia precursorii trombocitari (IL-11, IL-3, TPO, GM-CSF) CFU-GM din care se vor diferenia precursorii granulocitelor neutrofile i cei ai monocitelor (IL-3, IL-6, GM-CSF) GFU-Eo i GFU-Ba din care se vor diferenia precursorii eozinofilelor i respectiv cei ai bazofilelor (IL-3, GM-CSF).

CFU-GM se difereniaz n:

CFU-G din care se vor diferenia Granulocitele neutrofile CFU-M din care se vor diferenia Monocitele

Compartimentul precursorilor
Precursorii hematopoietici sunt celulele angajate pe una sau alta din liniile celulare sangvine, primele din serie care pot fi recunoscute morfologic. Ele sunt capabile de un numr limitat de mitoze din care vor rezulta elementele figurate mature.

In mod normal, precursorii hematopoietici se gsesc exclusiv n MRH.

Precursorii cap de serie se numesc blati:

Proeritroblast (EPO) Mieloblast (GM-CSF, G-CSF, IL) Monocitoblast (GM-CSF, M-CSF) Megacarioblast (GM-CSF, TPO, IL-6) Pro-limfocit (limfoblast) B/T (IL).

Pe msura diferenerii tot mai complete, indiferent de linia celular: Volumul celulei scade
Nucleul se micoreaz i devine mai compact (se transcrie un numr mai redus de gene pentru proteinele specifice)

Numrul de organite scade, iar bazofilia citoplasmei se atenueaz.

Compartimentul celulelor mature

Celulele sangvine mature, cu funcii strict specializate, prsesc MRH prin traversarea barierei medulo-sangvine.

Eritropoieza

Granulopoieza

Limfopoieza B

Limfopoieza T

Trombocitopoieza

Reglarea hematopoiezei