GLANDELE SUPRARENALE

-situate bilateral deasupra rinichilor -portiunea interioara : medulosuprarenala este un tesut neurologic,care produce catecolamine: adrenalina,noradrenalina si dopamina -portiunea exterioara: corticosuprarenala este un tesut glandular,care produce hormonii steroizi:mineralocorticoizi,glucocorticoizi si h. sexuali(fig 1)

MEDULOSUPRARENALA -reprezinta 20% din greutatea glandei suprarenale -este o component a SN simpatic,iar celulele numite feocromocite se gasesc si in alte zone ale SNS(simpatic) -este un mare ganglion simpatic,fara elemente postganglionare, care descarca catecolamine direct in singe,cand fibrele preganglionare elibereaza Ach. -produsul secretor primar al MSR umane este adrenalina,dar si noradrenalina si dopamina -celulele cromafine care secreta acesti hormoni contin granule care depoziteaza acesti hormoni si o proteina: cromogranina -prin stimulare simpatica granulele sunt transportate la suprafata celulara prin microtubuli(proces calciu-dependent)si continutul veziculelor este eliberat prin exocitoza -adrenalina circulanta deriva in totalitate din MSR -doar 30% din noradrenalina provine din MSR,restul de 70% se elibereaza din terminatiile nervoase spre sistemul vascular. -acest tesut nu este essential pentru viata,deoarece MSR nu este singura sursa de catecolamine.

Sinteza catecolaminelor: -se realizeaza din TIROZINA care se transforma in DOPA(dihidroxifenilalanina) sub influenta enzimei TIROZINHIDROXILAZA(fig 2)

-stimularea simpatica preganglionara creste activitatea enzimei care este situata in citoplasma. -DOPA este transportata activ in granule, unde se transforma in DOPAMINA sub actiunea aminoacid-decarboxilazei

-etapa finala consta in conversia noradrenalinei in adrenalina care se realizeaza din nou in citisol sub actiunea feniletanolamina N-metil transferaza(PNMT) -adrenalina este apoi din nou transportata activ in granule,unde este depozitata intr-un complex cu ATP si cromogranina -anumite granule contin doar noradrenalina, iar altele contin atit NA cit si A(fig 3)

-eliberarea celor 2 tipuri de granule este controlata independent,astfel ca raportul A/NA poate varia -nivelul PNMT este indus de cortizol.Debitul sanguine al MSR parvine dupa ce a trecut prin CSR. In absenta cortizonului raportul NA/A creste -MSR si citeva regiuni din creier sunt singurele locuri din organism unde se sintetizeza PNMT

Degradarea catecolaminelor (fig 3)

-2 enzime sunt implicate in degradarea catecolaminelor: MAO(monoaminoxidaza) si COMP(catecol-O-metiltransferaza) -MAO este prezenta in mitocondriile neuronale,dar si in ficat si rinichi,unde stimuleaza dezaminarea -COMP stimuleaza metilarea catecolaminelor in ficat si rinichi -VAM(acidul vanilmandelic) urinar provine mai curind din catecolaminele neuronale si este utilizat pentru a determina nivelul productiei de catecolamine la pacienti.
5

Actiunile catecolaminelor -se realizeaza pe receptorii alfa si beta -adrenalina are efect mai putenic asupra receptorilor beta 2, decit noradrenalina, dar ambii hormoni au efecte similare asupra receptorilor beta 1,alfa 1 si alfa 2. Actiuni metabolice: -adrenalina are efecte dominante metabolice,deoarece NA circulanta atinge rar nivele ridicate pentru actiuni metabolice, prin receptorii beta 2 -NA intervine in reglarea metabolica doar ca neurotransmitator al SNS Metabolismul glucidic -hiperglicemie prin stimularea glicogenolizei musculare si cresterea gluconeogenezei in ficat(din lactatul produs in muschi) -scad transportul insulino-mediat al glucozei in muschi si in tesutul adipos, canalizind glucoza spre creier

Metabolismul lipidic -hipelipemie prin activarea lipazei hormone-sensibile(HSL) in tesutul adipos -HSL este o enzima AMPc-reglata (beta 2)care catalizeaza hidroliza trigliceridelor depozitate in adipocit la acid gras si glicerol -acizii grasi eliberati in circulatie cresc seric si sunt preluati de ficat si metabolizati prin beta-oxidare
6

-catecolaminele sunt hormoni cetogenici :rezulta multi corpi cetonici:acid acetoacetic,acid beta-hidroxibutiric si acetona - au si efect calorigen (cresc efectul calorigen) dar numai impreuna cu hormonii tiroidieni si cortizol Actiuni cardiovasculare: -stimularea alfa receptorilor musculaturii netede vasculare produce vasocostrictie NA(fig 4)

-stimularea receptorilor beta 2 din muschii scheletici si ficat produce vasodilatatie -efectele A sunt variabile si depind de doza -A. actioneaza pe receptorii alfa si produce vasoconstrictie,dar si pe beta in muschii scheletici si ficat pentru a produce vasodilalatie -pe receptorii beta 1 din miocard A si NA au efecte asemanatoare: -intensifica ritmul cardiac(cronotop) -creste contractilitatea miocardului(inotrop)
7

Actiuni pe SNC -catecolaminele nu trec de bariera hematoencefalica si de aceea nu au efecte directe pe SNC -au actiuni indirect prin nivelele metabolitilor si electrolitilor din singe care traverseaza bariera hematoencefalica, dar si prin afectarea functiei cardiovasculare -ambele catecolamine intensifica trezirea,dar administrarea de A produce anxietate sau sentimental mortii iminente -efectele comportamentale induse prin administrarea de A sunt mai mari decit cele induse prin NA

CORTICOSUPRENALA -reprezinta cea mai mare parte a glandei suprarenale -este locul sintezei mai multor tipuri de hormoni steroizi -stratul cel mai exterior al corticalei este zona glomerulara,singurul strat din cele 3 care contine enzimele necesare convertirii corticosteronului in h. mineralocorticoid: aldosteron -lipseste aici enzima 17 alfa-hidroxilaza/17,20-liaza(CYP17)si deci nu produce cortizol sau steroizi sexuali -este reglata de angiotensina II,care stimuleaza crestera zonei glomerulare si sinteza de aldosteron -stratul mijlociu este zona fasciculata care produce glucocorticoizi -stratul intern este zona reticulata care produce androgeni
8

-ultimile 2 zone par a functiona ca o unitate, pentru ca sunt reglate de ACTH( hormonal adrenocorticotrop)ce stimuleaza crestera si sinteza de steroizi - CSR este esential pentru viata,supravietuirea necesita administrare continua de mineralo si glucocorticoizi -3 grupe de steroizi sunt produsi de CSR,clasificati in functie de actiunile lor majore:mineralocorticoizi,glucocorticoizi si hormoni sexuali. -mineralocorticoizii:regleaza metabolismul mineral avind ca prototip aldosteronul: stimuleza retentia renala de Na+ si secretia de H+ si K+. -retentia de NaCl este insotita de reabsorbtia apei -DOC deoxicorticosteronul este urmatorul mineralocorticoid cu 21 de atomi de C -glucocorticoizii:reglatori ai glucozei sanguine. -cel mai puternic este cortizolul -cortizolul are si activitate mineralocorticoida ,iar aldosteronul exercita o activitate glucorticoida (minima) -steroizii sexuali:sunt androgeni:dihidroepiandrosteron(DHEA) si androstendionul,ce pot fi convertiti in androgeni mai puternici: testosteron si estrogeni, in tesuturile periferice. -ei nu pot inlocui androgenii testiculari,dar pot fi sursa de androgeni la femeie,determinind crestera parului pubian. -mineralo si glucocrticoizii pot intercationa cu receptorii reciproci,ceea ce explica suprapunerea activitatii lor biologice

Sinteza de corticosteroizi -colesterolul este precursorul steroizilor corticosuprarenalieni. -enzima care limiteaza ritmul formarii steroizilor este hidroxilaza CYP11A1 de clivaj a lantului lateral(SCC),care catalizeaza inlaturarea celor 6 carboni din colesterol,pentru a produce pregnenolonul,steroid cu 21 atomi de C.(fig 5)

10

1. ALDOSTERONUL -cel mai puternic mineralocorticoid la om -Reglarea secretiei:se face prin reglare sintezei pentru ca traverseaza liber membranele celulare si nu este depozitat in glanda. -angiotensina II este un stimul puternic al productiei de aldosteron in momentul cind :scade volumul vascular,cind este stimulat sistemul nervos simpatic pentru secretia de renina,sau creste concentratia potasiului seric. -o scadere a volumului sanguine in arteriola aferenta renala in reg aparatului juxtaglomerular, determina eliberarea de renina,produsa si depozitata in celulele juxtaglomerulare. -renina actioneaza asupra unei peptide plasmatice cu 14 aa numita angiotensinogen,pentru a o converti apoi in angiotensina II(8 aa) ,in plamini de catre o enzima angiotensin-convertaza (ACE). -angiotensina II are multiple actiuni: - vasoconstrictie puternica cu rol direct in compensarea pierderii volumului sanguine -crestere si vascularizarea zonei glomerulare,cu augmentarea sintezei de aldosteron: care activeaza pompa sodiu-potasiu de pe suprafata laterobazala a celulei renale,ce determian reabsortia de Na, Cl si apa si o secretie de H si K. Transportul in sange -se face de o albumina plasmatica numita transcortina si de o globulina specifica fixatoare de aldosteron
11

-afinitatea este scazuta si doar 50-70% din aldosteronul circulant este fixat. -timpul de injumatatire al aldosteronului este de 20 de minute,relativ scurt -este metabolizat si conjugat in ficat si excretat prin urina Actiuni: -mentine volumul extracelular prin promovare retentiei de sodiu -actioneaza pe nefronul distal: ultima portiune a tubului contort distal si in ductul colector cortical,pentru a creste retentia de Na -creste numarul de canale sodiu-permeabileale ale membranei luminale,marind sodiul intracelular -creste activitatea pompei Na+ si K+ dependente la nivel latero-bazal -stimuleaza si secretia de H+ si K+,astfel ca hiperaldosteronismul duce la alcaloza hipokalemica. -scade Na+ din secretia sudorala,salivara si din sucurile gastrice si stimuleaza pompa Na K in muschi -joaca un rol crucial in reglarea balantei de Na+ -adminstrarea continua de aldosteron determina scaparea de sub influenta aldosteronului in 2-3 zile. -initial retentia de Na+ creste volumul sanguin,care creste filtarea glomerulara si transportul de Na+ in nefron,dar si ritmul de excretie a Na+,ceea ce limiteaza capacitatea aldosteronului de a continua expansiunea volumului extracelular.

12

- mai mult crestera volumului vascular stimuleza eliberarea peptidului natriuretic atrial(ANP)care favorizeaza excretia renala 2. CORTIZOLUL SI GLUCOCORTICOIZII -cortizolul este produs in zona fasciculata si reticulata sub actiunea ACTH, care stimuleza cresterea si vascularizarea acestor 2 zone -cortizonul are efect de feedback negative asupra ACTH-ului si asupra secretiei de CRH -cortizolul este unul dintre hormonii de stress, efect mediat prin SNC -stressul creste secretia de CRH,care stimuleaza SAA si secretia hipofizara de ACTH -stressul stimuleaza si secretia hipotalamica de ADH,care potenteza efectul CRH asupra secretiei de ACTH,care poate fi stimulat chiar la nivele ridicate de cortizol. -hipoglicemia si hemoragia stimuleaza secretia de cortizol -secretia de ACTH creste progresiv in timpul noptii,cu un virf care apare dimineata,inaintea trezirii si scade apoi la valori scazute seara.Aceleasi variatii le prezinta si cortizolul.Totul depinde de functia diurna a CRHului ,intretinuta 24 de ore de stimuli: lumina-intuneric,somn-veghe sau alimentar. -cand se schimba fusul orar este nevoie de 2 saptamini pentru ca ritmul sa fie cuprins intr-o alta schema temporala. -ACTH-ul actioneza pe receptorii membranari din zona fasciculata si reticulata,prin crestera nivelelor de AMP c -cortizolul difuzeaza in celulele tinta si interactioneaza cu receptorii intracelulari,legati la o proteina a socului caloric(HSP)
13

-cortizolul disociaza apoi si se leaga la ADN-ul nuclear,actionind ca factor de transcriptie a unei expresii genice si formand ARN mesager specific. -in sange cortizolul este legat de transcortina,numita si globulina corticoid-fixatoare(CBG), in proportie de 75% -de albumina mai sunt legate alte 15% din cortizol -timpul de injumatatire circulant al cortizolului este de 70 min. a. Actiuni metabolice: -Hiperglicemie:creste glicemia ca si adrenalina si glucagonul prin 2 mecanisme: -antagonizeaza actiunea insulinei de intrarea a glucozei in muschii si tesutul adipos,economisind glucoza pentru creier -creste intrarea glucozei in ficat si intensifica glicogenogeneza -Lipogeneza:cresterea lipidelor corporale se face prin 2 procese: -cortizolul stimuleaza apetitul(efect SNC)astfel ca obezitatea este consecinta consumului caloric -cortizolul creste glicemia care intensifica secretia de insulina. -insulina este un hormon lipogenetic puternic ,in timp ce cortizolul este un hormon lipolitic slab: efectul lipolitic al cortizonului este minor ,iar cand este prezenta insulina in cantitate mare va predomina lipogeneza si nu lipoliza -in hipecorticism depunerea lipidelor este cu distributie centripeta,pe trunchi si mai putin pe membre,cocoasa de bizon

14

-Catabolism proteic: pentru productia crescuta de glucoza -creste azotul si ureea sanguine,scade alanina serica si creste leucina,izoleucina si valina,datorita unei sinteze scazute de proteine muscular si al proteolizei intense b. Actiuni asupra osului: - determina scaderea absorbtiei calciului intestinal si renal -cand scade calcemia,PTH creste si mobilizeaza calciu din os atit prin stimularea rezorbtiei osoase cit si prin sitmularea demineralizarii osoase - actioneaza direct pe osteoblaste,inhibind formarea osoasa si formarea de colagen|(osteoporoza) c.Actiuni cardiovasculare: - este permisiv pentru actiunea vasoconstrictoare a catecolaminelor;in absenta lui rezistenta periferica scade si apare o hipotensiune ortostatica,datorita unei vasoconstrictii reduse baroreceptor-mediata -stimuleza sinteza de eritropoietina,marind productia de eritrocite d. Actiuni asupra tesutului conjunctiv: -cortizolul inhiba proliferarea fibroblastica si formarea de colagen -in exces cortizolul subtiaza pielea,care poate fi mai usor afectata de traumatisme si afecteaza si apararea capilarelor. e. Actiunea asupra rinichiului: -cortizolul inhiba secretia si actiunea ADH-ului -in absenta cortizolului actiunea ADH-lui este potentata, marind riscul incarcarii si intoxicarii cu apa
15

-cortizolul are o activitate mineralocorticoida slaba ,stimulind reabsorbtia de Na+ si apa -mareste filtrarea glomerulara prin intensificarea debitului cardiac f. Aciuni asupra muschiului: -fatigabilitate cind nivelele de cortizon sunt mari,prin proteoliza excesiva,sau prin hipokalemie, care produce o hiperpolarizare si o stabilizare a membranei celulei musculare, facind-o dificil de stimulat g. Actiuni gastrointestinale: -cortizolul are un efect trofic asupra mucoasei gastro-intestinale - in absenta lui scade motilitatea,productia de acizi si enzime ,iar mucoasa degenereaza -stimuleaza apetitul ,iar adimistrarea de cortizol determina crestera in greutate. -stimuleaza secretia de acid clorhidric si pepsina,crescind riscul dezvoltarii ulcerului h.Actiuni antiinflamatorii: -raspunsul inflamator consta in dilatarea capilarelor,marirea permeabilitatii capilare,edem local si acumulare de leucocite -aceste actiuni sunt mediate prin prostaglandine,tromboxan si leucotriene. -cortizolul inhiba fosfolipaza A2,stabilizind membranele lizozomale,micsorind eliberarea de enzime proteolitice,care cresc inflamarea locala

16

-cortizolul scade numarul de eozinofile circulante,iar proliferarea fibroblastica implicata in inflamatie ,este si ea inhibata -se formeaza o bariera inpotriva extinderii agentilor patogeni -terapia glucocorticoida este asociata cu antibioterapie din cauza inhibarii mnecanismelor de aparare si a favorizarii infectiilor -cortizolul in concentratii crescute scade numarul limfocitelor circulante (limfocite T helper) si reduc capacitatea acestora de a migra spre situsurile antigenice - nu afecteaza productia de limfocite B si deci de anticorpii i. Actiuni psihologice: -modifica dispozitia si comportamentul,dar numai la crestera sau scadera dozelor de cortizon -crestera cortizonului produce initial o stare de multumire,dar cu timpul se intaleaza labilitatea emotionala si depresia -cortizolul creste tendinta spre insomnie si scade perioada de somn REM -deficitul de cortizon predispune la apatie,deprimare si irascibilitate 3. HORMONII ANDROGENI: - sunt produsi in zona reticulata si sunt reprezentati de dehidroepiandrosteron(DHEA) si androstendion. -desi sunt androgeni slabi ei pot fi convertiti la androgeni mai puternici,ca tesosteron sau chiar estrogeni, in tesuturile periferice -la barbat androgenii adrenali se adauga celor secretati de testicul avind activitate biologica minima,servind ca precursori pentru conversia periferica in hormoni androgeni activi
17

-la femei acesti hormoni androgeni au o contributie importanta la productia totala de androgeni prin conversia periferica a androstendionei in testotosteron -ei stimuleaza dezvoltarea parului pubian si axilar la femei,in perioada pubertara -in anumite conditii patologice se pot produce masculinizarea femeilor si pubertate precoce la barbati -in faza foliculara precursorii adrenali raspund cu 2/3 din productia de testosterone si cu 1/3 din productia de dihidrotestosteron. -la mijlocul cicului creste productia ovarian si ca urmare precursorii adrenali raspund doar cu 40% din productia de testosteron -la menopauza androgenii sunt convertiti in testul adipos si muscular in estrogeni -actiunea metabolic: efect puternic anabolic proteic, intervenind in sintezele proteice tisulare -stimuleaza osteogeneza,crescind absorbtia intestinala de calciu si fixarea lui pe os -creste continutul de glicogen al ficatului avind actiune sinergica cu insulina -dezvolta masa somatica stimulind inchiderea si maturarea cartilajelor de crestere -au actiune tonica si stenica asupra SNC intervenind in echilibrul vegetativ al individului si in maturarea si diferentierea sexula a SNC -corticosuprarenala prin hormonii sexoizi reprezinta o glanda sexuala accesorie, avind mai ales rol in diferentierea sexual.
18

APARATUL GENITAL FEMININ -ovarele au 2 functii majore: -sediul gametogenezei:ovulele

19

-steroidogeneza:h. produsi sunt estrogeni,progestine si androgeni care sunt reglate de gonadotropine adenohipofizare:FSH,LH 1. ANATOMIA FUNCTIONALA A OVARULUI -ovarele la femeia adulta au greutatea intre 4-8 g fiecare -ovarul matur cuprinde o zona extern si alta interna -zona externa:sau cortexul ovarului contine celule germinative Waldeyer formate dintr-un strat de celule cubice, in diferite stadii de dezvoltare,cuprinse intr-o stroma laxa formata din tesut conjunctiv, vase de singe si celule interstitial -zona medulara:interna,este alcatuita din tesut conjunctiv si vase de sange care hranesc cortexul -la femeia matura in ovar exista mai multe compartimente functionale: -compartimentul folicular:format din celele granuloase si ale tecii interne a foliculilor in crestere si a foliculului matur, care secreta hormoni estrogeni -compartimentul corpului galben:format din celulele granuloase luteinizante si celulele tecale luteinizate,care secreta estrogeni si progestine -compartimentul stromal:format din celulele stromei ovariene si care secreta hormoni androgeni. a. Foliculogeneza: dezvoltarea foliculara ovarian si sinteza h. ovarini sunt controlate de gonadotropine,dar si de h. ovarieni, de secretiile foliculare autocrine si paracrine.
20

-mitoza ovogoniilor primordiale survine la mijlocul gestatiei cand sunt 7 milioane de ovocite. -apoi mitoza ovocitelor inceteaza si se pierd progresiv ovocitii,la nastere exista doar 2 milioane,iar la pubertate 400.000 -din acestia doar 400 de foliculi ovuleaza la o femeie,restul de 99,9% vor degenera fiind numiti foliculi atrezici. -ovocitul incepe prima diviziune meiotic in uter, care este oprita in profaza,de factorii inhibitori ai maturarii(sintetizati in lichidul folicular)pana in momentul ovulatie.Meioza poate dura si 50 ani. -figura: dezvoltarea foliculilor -un ovocit in repaus sau inactiv se numeste folicul primordial fiind format dintr-un ovocit (un singur strat de celule foliculare scuamoase,precursoare ale celulelor granuloase) si o membrane bazala -pe masura ce foliculii primordiali cresc si se dezvolta ,ei pot deveni atrezici sau ovulanti -foliculul primar:este un ovocit care creste si produce un invelis mucopolizaharidic numit zona pelucida. Celulele foliculare(granuloase) prolifereaza si devin cuboidale dezvoltindu-se in mai multe straturi. Crestera pana la acest punct nu este determinate hormonal

-foliculul secundar: sub actiunea FSH un grup de foliculi primari incep sa creasca si sa se dezvolte.Celulele granuloase prolifereaza si foliculul creste la 120-200 mm.Tesutul stromal se diferentiaza in strat tecal,localizat la exteriorul membrane bazale.
21

-foliculul tertiar:apare un lichid produs de celulele granuloase care se acumuleaza in cavitate,numita antrum. Acesta contine mari cantitati de steroizi ovarieni(estrogeni si progesterone de 100-200 de ori mai mari,decit in ser),factori de crestere,electroliti si citokine.El creaza un mediu propice dezvoltarii ovocitului. -foliculul graafian:este maturarea unui folicul tertiar, care are un antrum mare si la care foliculul se proiecteaza pe suprafata ovarului.O proiectie a celulelor granuloase se extinde si in antrum unde sustine ovulul constituind cumulus ooforus.Un strat dens de celule granuloase imbraca imediat ovulul formind coroana radiata. -exista acum 2 straturi tecale: intern si extern,care sunt vascularizate,dar deoarece vasele sanguine nu penetreaza membrana bazala,substantele nutritive,hormonii si electrolitii vor ajunge la celulele granuloase prin difuziune. b. Ovulatia:este procesul prin care se elimina din foliculul ovarian matur in ziua a 14-a a ciclului menstrual(de 28 de zile), un ovul cu diametrul de 150 um,inconjurat de celule granuloase dispuse in corona radiata si o cantitate mica de lichid folicular. -ovulatia este declansata la 16-24 de ore de un pic LH,care impreuna cu prostaglandinele crescute,scad debitul sanguine folicular si stimuleza eliberarea activatorului plasminogenului din celulele granuloase ,enzima care transforma plansminogenul lichidului folicular in plasmina. -LH si progesteronul stimuleaza productia de colageneza. -colagenaza si plasmina sunt enzime proteolitice care distrug peretele folicular si permite eliberarea ovulului.

22

-LH marit stimuleza finalizarea primei diviziuni meiotice,imediat inainte de ovulatie. Se formeza 2 celule de dimensiuni inegale: o celula devine ovocit mare,iar a doua,cu citoplasma redusa devine primul globul polar,care ramine in spatial perivitelin ,in vecinatatea ovocitului. -a doua diviziune meiotica survine la intrarea spermatozoidului in ovul. c. Corpul galben:dupa ovulatie, peretii distrusi ai foliculului sunt transformati intr-un corp galben. -membrana bazala care separa celulele granuloase de tecale este rupta si vasele sanguine se extind,pentru a forma celule granuloase. -aceste celule granuloase si tecale interne devin celule luteale(luteina) -corpul galben matur poate avea diametrul de 3 cm si daca conceptia nu are loc, ramine functional doar 14 zile si apoi va degenera(luteoliza). -celulele luteale devin necrotice si in ele se opreste sinteza steroida hormonala. -corpul galben va umple tesutul conjunctiv pentru a deveni corp alb,care are aspect cicatricial

2.HORMONII OVARIENI -sunt estrogeni:-estradiol,estriol, estrona

23

-progestine:-progesteron,17 alfa-hidroxiprogesteron -androgeni:-DHEA,androstendiona -Estradiolul: este cel mai potent estrogen ovarian,fiind produs in celulele granuloase si luteale. In cantitati mici sunt produsi si in teaca interna si celulele stromale. -Estriolul:este mai putin potent,produs in ovare numai in graviditate. La femeia negravida este produs in ficat din estradiol. -Estrona:cel mai putin potent, produs in ovar, dar majoritatea estronei sanguine este realizata prin conversia periferica din estradiol si androstendiona. Predomomina la femeia in menopauza. -Progesteronul:este un precursor pentru androgeni si etrogeni fiind produs de toate celulele endocrine ovariene. -Androgenii ovarieni: sunt slabi, ovarul secreta mici cantitati de testosterone si DHEA. -Alti hormone produsi de ovar sunt:inhibinele,activinele si relaxinul, factori transformatori de crestere(factorul de crestere I insulin-like) factori de crestere alfa si beta a. Steroidogeneza ovarian: ipoteza celor 2 celule tecala si granuloasa -teaca interna sintetizeaza androgeni in foliculul preovulator,fiind analoage celulelor Leydig din testicul.Au receptori pentru LH si produc cantitati mici de estrogeni si predominant DHEA si androstendiona -celulele granuloase sunt analoage celulelor testiculare Sertoli.Ele inconjoara ovulul si regleza disponibilitatea substantelor nutritive pentru celulele germinative.

24

-celulele granuloase au receptori pentru FSH,ce stimuleaza atit producerea de inhibina cit si aromatizarea androgenilor la estrogen. -produc in principal estradiol in foliculul preovulator, dar ambele celule: tecala si granuloasa sunt necesare unei productii optime de estrogeni. -celulele tecale dau nastere prescursorilor productiei de estrogeni din celulele granuloase. -In faza foliculara ,LH-ul stimuleaza steroidogeneza tecala,iar produsul primar este androgenul.FSH-ul stimuleza aromatizarea in celulele granuloase a androgenilor tecali,pentru a produce estrogen -la inceputul fazei foliculare,celulele granuloase contin doar receptori pentru FSH,pe masura ce foliculul se mareste ,ca raspuns al actiunii FSH,iar productia de estrogen creste ca urmare a actiuni LH(pe celulele tecale)si FSH(pe celulele granuloase),nivelele de estrogeni seric se maresc. -estrogenul marit sinergizeaza cu FSH-ul pentru a stimuli dezvoltarea receptorilor LH pe celulele granuloase. -crestera receptorilor determina o crestere a secretiei de progesterone de catre celulel granuloase . -dupa ovulatie,celulele granuloase si tecale devin celule luteale, care au receptori LH si secreta hormoni estrogeni si progestini ca raspuns la stimularea LH.

b.Controlul steroidogenezei ovariene:

25

-atit LH cit si FSH-ul isi execita actiunile prin mecanisme mediate de AMPc. -LH-ul actioneaza asupra celulelor interne tecale si celulelor luteale,iar in faza foliculara tardiva si pe celulele granuloase ,pentru a stimula cresterea celulara si steroidogeneza. -FSH-ul stimuleza aromatizarea androgenilor la estrogeni in celulele germinale. -estradiolul actioneaza feedback pentru a inhiba LH-ul si sinteza si secretia de FSH la nivel hipotalamic si hipofizar(feedback negative al estrogenilor) -daca femeia este ovarectomizata,cresc nivelele de LH si de FSH,iar daca se administreza estrogeni,nivelele de LH si FSH scad. -inhibina suprima secretia de FSH actionind direct asupra celulelor gonadotropului hipofizar(GnRH) c.Transportul estrogenilor si progestinelor: -60% din estrogeni sunt transportati legati de o globulina fixatoare a hormonului sexual: SHBG -20% din estrogeni sunt legati de albumina -20% se gasesc liberi in plasma -progesteronul este legat de transcortina si albumina -afinitatea de legare este mica pentru aceste proteine si din acest motiv timpul de injumatatire este de 5 minute. -estrogenii si progestronul sunt metabolizati in ficat,iar metabolitii lor sunt excretati prin urina.
26

-metabolitul principal al estradiolului este estronul,estriolul si catecolestrogenii. -metabolitul progesteronului este pregnandiolul,care este conjugat cu glicuronidul si este excretat prin urina 3. Mecanismul de actiune al estrogenilor si progesteronului - ambii hormoni intra in celulele tinta prin difuziune si se leaga la receptorii nuclear. -desi se leaga de recetorii diferiti,mecanismele de actiune ale hormonilor sunt similare:legarea de receptor eliberaza proteinele socului caloric(HSP)ce modifica conformatia receptorului si creste afinitatea sa pentru ADN. -recetorul ligand-legat se asociaza cu elemental raspunsului hormonal(HRE) din ADN si actioneaza ca un factor de transcriptie,pentru a regla expresia genica.(figura 9-4) a. Actiunile estrogenilor: -la pubertate stimuleza crestera si dezvoltarea uterului,a trompelor,colului,vaginului,labiilor si sanilor. -este un hormon anabolic in aceste tesuturi,stimulind proliferarea endometriala uterine,marind activitatea electrica miometriala spontana si crescind motilitatea uterului. -creste si sensibilitatea uterina la oxitocina -scad viscozitatea secretiei glandelor sebacee,reducind astfel tendinta la acnee.Crestrea secretiei de progesteron si androgeni la pubertate, reprezinta cauza acneei la femei.

27

-estrogenii si androgenii stimuleza crestera osoasa si inchidera epifizelor la pubertate,mai ales dupa ce are loc aromatizarea lor locala la estrogeni -statura mai mica a femeilor este rezultatul in parte a manifestarilor mai precoce, a pubertatii la femei,deci ta la barbati. -dupa menopauza,scaderea estrogenilor accelereaza osteoporoza.Recent au fost descrisi receptori de estrogeni pe osteoblaste si s-a demonstrat ca tratamentul cu estrogeni,dupa menopauza, intirzie pierderea osoasa. -estrogenii stimuleaza retentia de sodiu renal si apa. -estrogenii au efecte metabolice: -antagonizeaza actiunile insulinei in tesuturile periferice,astfel ca administrarea de estrogeni, scade toleranta la glucoza. -scad nivelele de colesterol seric si cresc nivelele de lipoproteine serice cu densitate mare(HDL). -stimuleza productia hepatica a unor transportori plasmatici: globulina fixatoare de hormoni tiroidieni(TBG),transcortinul si SHBG . -creste sinteza hepatica a factorilor de coagulare si astfel pot induce riscul tulburarilor trombembolice la femeile tratate cu estrogeni. -administrarea de estrogen poate induce un comportament specific estrului,la animale si pot mari libidoul la femei,explicabil prin aromatizarea androgenilor la estrogeni.

b.Actiunile progestinelor: -sunt compusi cu efect progestiv asupra uterului

28

-principala progestina este progesteronul, produs in ovar,testicul si CSR -stimuleaza conversia unui endometru de tip proliferative intr-unul secretor,optim pentru implantarea embrionului. -creste potentialul membranei miometriale,stabilizind astfel membrana si reducind motilitatea uterine. -scade raspunsul uterin la oxitocina. -stimuleza productia unui mucus cervical acid,limitant,ostil spermei. -mareste si temperatura corpului cu aproximativ 0,5 grade, prin marirea punctului prestabilit pentru termoreglare. Se poate determina momentul ovulatiei. -progesteronul cu estrogenii stimuleza crestera si dezvoltarea glandelor mamare.Estrogenii stimuleaza dezvoltarea lobulara a glandei mamare,in timp ce progestronul stimuleaza dezvoltarea ei alveolara. -creste raspunsul ventilator la pCO2,crescind ventilatia,iar la pO2 scade ventilatia. -estrogenul este un stimulant al SNC,iar progesteronul este un deprimant al SNC. -este un inhibitor competitive al aldosteronului in rinichi si are actiuni natriuretice. c.Actiunile androgenilor: -androgenii CSR cresc parul pubian si axilar la femeie. -secretia de androgeni creste la pubertate, in concordanta cu crestera secretiei de estrogen si progesterone.

29

-andregenii serici cresc ciclic in timpul ciclului menstrual,avind nivele maxime la mijlocul ciclului. d. Actiunile relaxinei: -este un hormon peptidic produs in ovar si palcenta. -are un lant alfa si beta (insulina)legate prin 2 punti disulfidice. -induce relaxarea ligamentelor pelvice si inmoaie mucusul cervical,pentru a facilita nastera -inhiba si motilitatea uterine 3. CICLUL MENSTRUAL - un complex de schimbari ciclice care includ modificari la nivelul ovarelor,endometrului uterin ,colului uterin,vaginului si glandelor mamare. a.Ciclul ovarian: -are 3 faze: foliculara,ovulatorie si luteala a. Faza foliculara: -incepe cu cresterea si dezvoltarea a 6 pana la 12 foliculi primari, in functie de nivelele de FSH. -la inceputul ciclului menstrual nivelele de FSH cresc. -LH-ul intensifica sinteza androgenului in celulele tecii interne. -FSH-ul actioneza pe celulele granuloase pentru a stimula productia de estrogeni,din hormonii androgeni tecali. -estrogenii si FSH-ul determina crestera foliculara in a 6-a zi a ciclului.

30

- un folicul devine dominant,iar ceilalti devin atrezici.Cel dominant secreta estrogen,care inhiba productia de FSH si inhiba dezvoltarea altor foliculi mai putini maturi. -foliculul dominant ar putea inhiba direct dezvoltarea celorlalti foliculi. -estrogenul si FSH-ul stimuleza productia receptorului LH de pe celulele granuloase spre sfirsitul fazei foliculare. -LH stimuleza productia de progesterone din celulele granuloase - straturile celulelor granuloase sunt avasculare si de aceea nivelele de progesteron intarovarin cresc de 100-200 de ori,desi nivelele circulante raman relative scazute. -in 10-13 zile din ciclul de 28 de zile, nivelele de estrogeni seric ating valoarea cea mai ridicata. b. Ovulatia: -la 9-24 de ore dupa virful estrogenic,creste brusc secretia de LH,care stimuleaza ovulatia unui folicul matur in 24 de ore. -acum intervin cele mai mari nivele de LH din intreg ciclul,insotite de o crestere mai redusa a FSH.(fig 9-5) c. Faza luteala: -sub influenta LH,celulele granuloase si tecale devin celule luteale ale corpului galben. -pe masura ce corpul galben se dezvolta,secretia de estrogeni si progesteron creste ca raspuns la stimularea LH. -nivelele ridicate de estrogeni si progestine produse acum inhiba secretia de LH si FSH.
31

-faza luteala dureaza intre 10-16 zile,cu o medie de 14 zile. -durata de viata a corpului galben este de citeva zile, in absenta LH-ului -LH-ul are rol luteotrofic la om,deoarece mentine viata corpului galben. -daca nu intervine graviditatea,corpul galben atinge virful sintezei steroide, la aproximativ 7 zile dupa ovulatie si apoi incepe luteoliza. -pe masura ce productia de progesteron,estrogen si inhibina a corpului galben scade,suportul hormonal al endometriului uterin se reduce si survine menstruatia. -scadera inhibinei si a steroizilor din corpul galben duce la o secretie marita de FSH,care stimuleza dezvoltarea unei noi serii de foliculi,destinati reglarii ciclului urmator. b. Baza neuroendocrina a controlului secretie de LH si FSH -LH si FSH sunt secretate in mod pulsatil la femeile mature, de catre hipofiza,ca raspuns la stimularea exercitata de hormonul hipotalamic eliberator,numit hormon eliberator de gonadotropina(GnRH). exista multi reglatori ai secretie de GnRH situati la baza hipotalamusului NA,aminoacizi(glutamate),neuropeptidulY,galanina,neurotensina,angiot -ensina II si opioizi endogeni. - steroizii ovarieni sunt capabili de alterarea nivelelor acestor reglatori GnRH, efectele estradiolului si progestinelor,pot fi mediate de aceste amine neuroreactive,cu efect inhibitor si stimulator asupra GnRH. -modelul pulsatil al secretiei de LH si FSH este rezultatul secretiei pulsatile al GnRH.Pulsul GnRH are o frecventa de 1/70-1/100 de minute fiind mai mare in faza foliculara decit in cea luteala.Progesteronul are actiune inhibitorie asupra generatorului de puls,care ar exista in hipotalamusul bazal medial.
32

-Feedback-ul pozitiv si negative al estrogenilor: -estradiolul produs in faza foliculara modifica raspunsul hipofizei la GnRH,nivelele de estradiol care cresc lent,amorseaza sistemul hipotalamo-hipofizar,astfel incit nivelele de LH,in loc sa scada,vor creste usor. -o doza de GnRH adimintrata devreme in faza foliculara,va produce o mica crestere a LH,decit daca doza este administrata in faza tarzie foliculara. -in faza tardiva foliculara,cantitatea de GnRH eliberata in puseuri este mai mare decit in mod normal. -daca estradiolul administrat in faza tarzie este insotit de progesterone,el poate stimuli eliberarea de GnRH,o crestere a LH-ului si o crestere corespunzatoare a FSH-ului. -acest feedback pozitiv al estrogenului este mediat de nivelele hipotalamo-hipofizare. -pentru a produce acest efect este nevoie de nivele de estradiol seric de cel putin 200pg/ml,timp de 2 zile. -si o crestere a progesteronului este importanta,pentru a obtine efectul amintit. -o crestre brusca de LH, observata la femeia normal in ovulatie,poate fi indusa artificial la femeile postmenopauzale,prin administrare de agonisti ai estradiolului,etinilestradiolului si agonisti ai progesteronului(medroxiprogesteron). -desi estradiolul este considerat declansatorul principal al cresterii bruste a gonadotropinei,progesteronul este cel care contribuie la crestrea amplitudinii acestei cresteri,accelereaza instalarea ei si ii scade durata.
33

-desi progesteronul poate facilita crestrea brusca a gonadotropinei,administrarea sa in alte prioade ale ciclului normal,poate induce inhibarea secretiei de gonadotropina. -productia crescuta de progesterone,estradiol si inhibina care rezulta din dezvoltarea corpului galben exercita un feedback negative asupra secretie de GnRH,LH si FSH. -sistemul functioneza ca un servomecanism sensibil,prin care produsii formati in ovar influenteaza temporar crestrea LH. b.Ciclul uterin -fazele ciclului uterin sunt: faza menstruala,proliferativa si secretorie. -uterul este format -dintr-un strat muscular exterior numit miometru - un strat glandular interior,numit endometru vascularizat de 2 tipuri de artere: -drepte care iriga treimea bazala(cea mai interioara) -spiralate: vascularizeaza cele 2 treimi(partea exterioara) -endometrul prolifereaza rapid in faza foliculara si apoi cele 2 treimi exterioare degenereaza,fiind eliminate in fiecare luna,prin menstruatie. -in faza foliculara a ciclului ovarian,estrogenul stimuleza proliferarea endometriala,stratul se ingroasa,iar glandele si vasele de singe ale tesutului cresc:- endometru proliferativ -dupa ovulatie progesteronul stimuleza conversia endometrului proliferativ cu estrogen in endometru secretor: secretia glandulara creste ca si depozitele de glicogen, in celulele endometriale. -aretrele spiralate ale endometrului se ramifica,cresc si devin sinuoase
34

-dezvoltarea maxima a endometrului secretor are loc la 5-7 zile dupa ovulatie,fiind perioada in care blastocitul care se dezvolta,este disponibil pentru implantarea uterina,daca conceptia a avut loc. -daca conceptia nu a avut loc si corpul galben regreseaza,scaderea secretiei de estrogen si progesterone duce la retragerea suportului hormonal al endometrului secretor. -acum sunt eliberate prostaglandine,iar arterele spiralate se contracta,producindu-se o ischemie uterina,care determina necroza endometriala. -menstruatia reprezinta perioada in care cele 2 treimi exterioare ,necrotice ale endometrului, se elimina -regiunea endometriala care proliferaza si apoi se elimina ,este numita strat functional,in timp ce treimea care ramine,reprezintastratul bazal -estrogenul stimuleza productia unei cantitati considerabile de mucus subtire,apos,usor alcalin si elastic(se intinde ca un fir-spinnbarkeit) mediu ideal pentru sperma -progesteronul stimuleaza productia unui mucus redus cantitativ,viscos,usor acid,ostil spermei c.Ciclul vaginal: -celulele superficial ale epiteliului vaginal se descuameaza continuu -estrogenul stimuleaza proliferarea celulelor vaginale care devin mari ,turtite,neregulate,fiind celule cronificate de tip scuamos,cu nuclei mici. - acesta modificare se numeste:keratinizare sau cornificare -in lichidul vaginal sunt prezente si leucocite
35

-progesteronul are un efect opus asupra epiteliului vaginal,stimulind productia unui epiteliu cu celule bazofile mici,si multe leucocite.

APARATUL GENITAL MASCULIN -Testiculul: glanda genitala masculina,este un organ bifunctional care produce atit hormonii sexuali masculini,cit si spermatozoizi,celulele germinale masculine.

36

-cele 2 testicule sunt situate fiecare intr-o punga scrotala individualizata,la nivelul perineului anterior,unde sunt mobile si pot fi palpate cu usurinta. -testiculul stang este situate mai jos(cu circa 1 cm)decit cel drept -la adult are 4-5 cm lungime ,2,5 cm in diametrul lateral si 3 cm in cel antero-posterior,cu greutatea de 25 gr. -testiculul este alcatuit dintr-un invelis tunica albuginee.o stroma conjunctiva si parenchim.(fig 20-12 pag.620) -Albugineea:este un invelis fibros,rezistent,de culoare albicioasaalbastruie,ce patrunde in testicul pe marginea posterioara si formeza o zona de septuri,denumita mediastin testicular,sau corpul Higmore. -Stroma conjunctiva:are septuri testiculare ce pleaca radiar si strabat parenchimul,delimitind lobuli ce contin parenchimul glandei. Parenchimil testicular:este format din 200-300 lobuli piramidali,cu virful orientat spre mediastin,in timp ce baza priveste spre periferie,in directia albugineei. -fiecare lobul are 3-5 tubi seminiferi contorti.Lungimea unui tub este de 50-175 cm,iar diametrul de 150-300 um. -ajungind la virful lobulului,tubii seminiferi contorti se anastomozeaza intre ei formind un singur tub seminifer drept. -tubii seminiferi drepti ai celor 200-300 de lobuli conflueaza si formeza in fiecare testicul, 20-30 de tubi seminiferi drepti.Lungimea unui tub seminifer drept este de 100-400 um,iar diametrul de 50 um. -tubii seminiferi au o structura microscopic diferita in testiculul infantil fata de cel adult.La maturitate, tubi seminiferi au la periferie o
37

membrana hialina de 3-6 um,pe care se afla un epiteliu multistratificat polimorf,in care se disting 2 tipuri de celule:(fig.20-6 pag 710.) -celulele Sertoli -celulele liniei seminale,producatoare de spermatozoizi(gametogeneza),reprezentate de: spermatogoni,dispuse la periferia tubilor seminiferi,spermatocite de ordinal I si spermatocite de ordinal II dispuse spre centrul tubului,spermatide si spermatozoizii prezenti spre lumenul tubului -spermatogeneza incepe la pubertate si se desfasoara in 2 faze succesive -spermocitogeneza,cuprinde perioada germinativa,in care sunt interesate doar spermatogoniile,spermatocitele de ordinal I si II -spermiogeneza:prin care spermatidele se transforma direct ,fara diviziune in spermatozoizi -Perioada de proliferare se manifesta prin numeroase diviziuni mitotice ale spermatogoniilor,care sunt celule mici cu putina citoplasma si 2 centrioli. -In perioada de crestere si maturare unele spermatogonii mentin linia spermatogenica,altele cresc,acumuleaza material nutritive in citoplasma si se transforma in spermatocite de ordinal I(garnitura cromozomiala diploid(44 autozomi si 2 gonozomi) -acestea sufera o diviziune de maturare reductionala,sau meioza si trec in spermatocite de ordinal II(garnitura cromozomiala haploid:22 autozomi si 1 gonozom X sau Y).

38

-spermatocitele de ordinal II intra in diviziune homeotipica ecuationala din care rezulta spermatide,celule mici cu citoplasma bazofila si mitocrondrii numeroase. -spermatida sufera modificari fara diviziune(spermiogeneza) in spermatozoid: nucelul devine omogen compact si cromatina se condenseaza,formind capul spermatozoidului -citoplasma se alungeste,aparatul Golgi formeza un corpusculacrozomul,care migreaza la polul anterior al nucleului. -unul din centrioli emana un flagel-filament axilal care invelit intr-o pelicula de citoplasma formeaza coada spermatozoidului. -spermatozoizii au garniture cromozomiala haploid;jumatate din numarul lor total, contin 22 autozomi si un cromozom X,iar cealalta jumatate contin 22 de autozomi si un gonozom Y. -celulele Sertoli din tubii seminiferi au un nucleu fuziform,veziculos,iar citoplasma contine un reticul endoplasmic,mitocondri ,glicogen si lipide ,dat fiind rolul lor trofic. Tesutul interstitial al testiculului: -este situate in spatial interlobular,in directa legatura cu fibrele conjunctive si cu septurile lobulare. -in acest tesut se gasesc celulele interstitial Leydig,dispuse grupat sau izolat in jurul tunbilor seminiferi si in strinsa legatura cu capilare dilatate. -celulele interstitiale apar neaderente intre ele si au vacuole de 10002000 A, in care se sintetizeaza androgeni testiculari. -in trimestrul III de sarcina,datorita prezentei androgenilor si a substantei inhibitoare-mulleriene si a tensiunii intraabdominale crescute,testiculele
39

coboara din partea superioara a cavitatii abdominal,in scrot,prin canalele inghinale. -localizarea in scrot este esentiala deoarece scade cu 2 grade temperatura in testicul,necesara spermatogenezei normale: purtarea unei lenjerii mai strinse sau baile fierbinti,scad fertilitatea. -lichidul spermatic si cel tubular sunt produsi in tubii seminiferi.Ei intra intr-o serie de tubi anastomozanti ce formeaza reteaua testiculara si trec apoi prin ductele eferente,ce se unesc intr-un singur canal numit: epididim -epididimul are o structura incolacita la suprafata testiculului,cu o lungime de 5 m si are : cap,corp si coada -epididimul se varsa in vasul deferent. -sperma care intra in capul epididimului este imatura si incapabila de motilitate directionala sau capacitatie. -cat ramin in epididim,spermatozoizii dobindesc insa aceste calitati -locurile de depozitare ale spermei sunt epididimul si ampula vasului deferent. -in tranzitul spermei prin acesti tubi, se adauga produsul de secretie al glandelor anexe : veziculele seminale,prostatei si glandelor Cowper(bulbouretrale). Celulele Sertoli: -testiculul contine sute de tubi seminiferi impachetati,care constau din celule peritubulare,o membrana bazala,epiteliu germinal,celule germinale si celule Sertoli.

40

-celulele Sertoli captusesc membrane bazala a tubilor seminiferi si maresc grosimea peretelui testicular.Au urmatoarele functii: -ele incercuiesc si invelesc celulele greminale -produc substanta mullerian-inhibitoare -aromatizeaza androgenii(din c. Leydig) la estrogen -au rol de suport pentru celulele germinative -formeza bariera hematotesticulara -produc protein fixatoare de androgeni -produc inhibina -produc lichidul tubilor seminiferi -celulele Sertoli au jonctiuni strinse care formeaza o bariera hematotesticulara:restrictioneaza transportul dintre singe si celulele germinale,controlind astfel disponibilitatea nutritive.(fig 8-6) -jonctiunile strinse separa tubul seminifer in 2 compartimente: -bazal:in contact apropiat cu lichidele extracelulare -compartiment periluminal:separat de lichidul extracelular si care contine cele mai avansate stadii de diferentiere a celulelor germinale:spermatida si spermatozoidul. -compartimentul periluminal se continua cu lumenul tubilor seminiferi. -celulele Sertoli se numesc si celule doica: controleaza mediul germinativ,fiind corespondentul celulelor granuloase ovariene. -celulele Sertoli sub influenta FSH si a androgenilor,produc protein fixatoare de androgen.Ea este similara cu proteina plasmatica fixatoarea
41

a hormonului sexual(SHBG),dar este localizata intratesticular,avind functia de a asigura nivele mari de androgeni in testiculi si lichidele seminale. -acesta protein se mai numeste si globulina fixatoare de testosteroneestrogen(TeBG).Ea leaga tesosteronul,estradiolul si DHT cu mare afinitate -FSH-ul stimuleza productia in celulele Sertoli, a proteinei activatoare de plasminogen, care activeaza plasmina,cu rol in spermiatie,adica in detasarea finala a spermei. -celulele Sertoli produc si lichidul tubular seminifer:care este un mediu nutritive adecvat spermei: contine nutrienti ce inhiba capacitatia si motilitatea,perlungind astfel viata spermatozoizilor. -celulele Sertolii ajuta la progresia spermei din lumenul tubular in epididim -celulele Sertoli produc numeroase peptide,care actioneaza paracrin,endocrine si autocrin pentru a regla functia testiculara: inhibinul,activinul,folistatinul,factorul de crestere insulin-like,factori de crestere transformatori,transferinul si alte citokine. -pe celulele Sertoli exista receptori pentru androgeni si FSH,dar lipsesc pentru LH -LH-ul se fixeaza pe celulele Leydig,stimulind productia de testosteron,care poate fi folosit ca substrat pentru estrogen, in celulele Leydig sau Sertoli.(fig 8-7) -FSH-ul actioneaza pe celulele Sertoli stimulind formarea estrogenului din testosteron.FSH impreuna cu testosteronul stimuleaza formarea proteinei fixatoare de androgeni(ABP) in celuele Sertoli.
42

-in acest fel testosteronul este mentinut la nivele ridicate intratesticular,stimulind productia de spermatozoizi. Celulele Leydig: -sintetizeza androgenul testicular si sunt intercalate printre tubii seminiferi si prezinta receptori pentru LH. -LH-ul stimuleaza steroidogeneza prin AMPc,intre saptaminile 8-18 de gestatie,reprezentind 50% din volumul testicular -androgenii produsi acum sunt esentiali pentru dezvoltarea tractului reproductiv masculin. -la nou nascut steroidogeneza creste din nou,atingind valori mari la 2-3 saptamini postpartum. -semnificatia acestei scurte cresteri postnatale a productie de androgeni nu este cunoscuta pina in prezent. -steroidogeneza testiculara ramnine la nivele scazute pana la pubertate,cand o crestere a scretiei de LH, activeaza testiculele si productia de androgen creste rapid. -desi nu exista o menopauza pentru barbati,productia de androgeni testiculari scade progresiv,o data cu senescenta. 2. STEROIDOGENEZA TESTICULARA: -androgenul predominant produs de testicul este testosteronul(95% in testicul).Glanda suprarenala produce 5%. -din acest testosterone(seric: 5 mg/zi) la nivel periferic se sintetizeaza:estrogen(10-15 mg/zi),DHT(50-100 ug/zi) si 17 alfahidroxiprogesteron(1-2 mg/zi)

43

-in multe tesuturi testosteronul este convertit sub actiunea 5-alfareductazei,intr-un androgen mai puternic(DHT),care intercationeaza cu acelasi receptor,dar este de 2,5 ori mai puternic decit testosteronul. -testosteronul poate fi aromatizat la estrogeni,in multe tesuturi,dar mai important in tesutul adipos .-celulele Sertoli si Leydig produc10-15% din estrogenii serici ai unui barbat adult -testiculul produce si 2 androgeni mai putin potenti: DHEA si androstendionul. -celulele Leydig produc progesterone si 17 alfa-hidroxiprogesteronul a.Controlul steroidogenezie testiculare: -LH-ul actioneza asupra celulelor Leydig pentru a stimula steroidogeneza,iar FSH-ul reactioneza cu androgenii pentru a stimula sinteza proteinei fixatoare de androgen,in celulele Sertoli(fig 8-8) -aceasta proteina creeaza nivele ridicate de androgen intratesticular,in vecinatatea celulelor germinative,pe care le stimuleza -testosteronul seric actioneza asupra hipofizei si hipotalamusului,pentru a inhiba productia hormonului gonadotrop-eliberator(GnRH),in hipotalamus si asupra celulelor gonadotrope hipofizare,care elibereaza LH. -hormonul proteic:inhibina,produs de celulele Sertoli,poate inhiba secretia de FSH. -GnRH stimuleaza secretia hormonilor hipofizei anterioare:luteinizant(LH) si foliculo-stimulant(FSH),care actionind asupra celulelor Sertoli si Leydig,stimuleza productia de hormon,proteina fixatoare de androgeni si sperma
44

b. Transportul hormonilor androgeni: -hormonii steroizi sunt putin solubili in sange si de aceea 87%din cei circulanti ,sunt legati de proteine: -40% legati de SHBG;globulina fixatoare a hormonilor sexuali -47% legati de albumina si alte proteine c. Metabolismul hormonilor androgeni: -50% din metabolitii tesosteronului sunt excretati sun forma de 17cetosteroizi urinari -restul sunt androgeni sunt conjugati sau derivati de diol sau triol -30% din 17-cetosteroizii urinari provin din testicul,restul sunt produsi din androgenii suprarenalieni -testosteronul poate fi metabolizat in 2 hormoni mai puternici: -5 alfa-reductaza converteste tesosteronul in DHT -aromataza il converteste in estradiol -5 alfa-reductaza se gaseste in :prostata,scrot,penis,ficat si foliculii pilosi din piele -d. Mecanism de actiune: -testosteronul intra liber in celulele tinta unde actioneaza ca : testosterone,DHT si estradiol(fig 8-1-) -cand hormonal se leaga la receptor,produce o modificare conformationala,care elibereaza proteina socului caloric(HSP),din receptor.

45

-acesta creste disponibilitatea locurilor de legare la AND permitind astfel,legarea receptorului la elemental de raspuns hormonal(HRE) al ADN-ului -din acest punct,receptorul fixator de hormone,actioneza ca un factor de transcriptie pentru reglarea expresiei genice. e. Actiunile hormonilor androgeni: -reglareaza si controleaza reproducerea, stimulareaza cresterea si maturarea sistemului reproductiv la barbat -la fat, tesosteronul dezvolta canalele wolfiene in epididim,canalul deferent,veziculele seminale si canalele ejaculatorii -DHT este raspunzator de dezvoltarea organelor genitale externe(penis,scrot)si a prostatei -la pubertate androgenii stimuleaza crestrea oaselor,dar o si finalizeaza,prin inchiderea epifizelor. -androgenii stimuleza dezvoltarea modelului de par masculin,formarea parului pubian,in forma de romb,crestera barbii,inclusiv modelul de chelie,cu regresia parului la timple. -stimuleaza secretia glandelor sebacee si cresc tendinta spre acnee la pubertate. -stimuleaza cresterea laringelui si ingrosarea vocii -au efecte anabolice proteice,din care motiv sportivii au exagerat in utilizarea lor.Din pacate activitatea androgenetica nu poate fi izolata complet de cea anabolica -stimuleza secretia de azot,sodium,fosfat,potasiu,calciu si sulfat.

46

-stimuleaza sinteza de hemoglobina,de aceea hematocritul este mai mare la barbat -sunt raspunzatori de comportamentul sexual masculine,putind influenta comportamentul sexual si libidoul(dupa aromatizarea la estrogeni),prin actiune nervos centrala -sinteza proteica din celulele Sertoli este stimulata de androgeni sintetizati cu FSH-ul.Acesta creaza nivele de 200 de ori mai mari androgenetice,decit cele sanguine.Scadera lor duce la oprirea spermatogenezei. Administrarea de androgeni exogeni pot produce infertilitate,prin blocarea productie de LH si FSH. -cand nivelele de LH scad ,se reduce si productia de androgen testicular,desi nivelele sanguine sunt ridicate.Aceste nivele ridicate de androgeni inhiba secretia de FSH,ce opreste functionarea celulelor Sertoli.

3 SPERMATOGENEZA: -incepe la pubertate si continua toata viata barbatului. -celulele stem sau spematogoniile sunt celule diploide,localizate pe membrane bazala a tubilor seminiferi(fig 20-7pag 711) -ele se gasesc in partea bazilara a jonctiunii strinse,dintre celulele Sertoli si deci nu ating bariera hemato-testiculara.

47

-in timpul diviziunilor celulare succesive,celulele germinale ramin legate unele de altele prin poduri citoplasmatice,care se indeparteaza pe masura ce se produce sperma matura. -Cei 3 pasi ai spermatogenezei sunt: -diviziunile mitotice ce furnizeaza celule care vor deveni spematocite -diviziunile meiotice care produc sparmatidele haploide -spermatogeneza,in timpul careia,spermatidele se diferentiaza in spermatozoizi -spermatogoniile trec prin procesul de mitoza pentru a produce spermatociti primari multiplii,care ramin legati prin poduri citoplasmatice. -spermatocitii primari suporta o prima diviziune meiotica pentru a deveni spermatociti secundari si a doua diviziune meiotica (de reducere),pentru a deveni spermatide haploide -spermatidele care se maturizeaza,sunt eliberate de podurile citoplasmatice si se diferentiaza in spermatozoizi

a.Spermiogeneza: -este perioada de diferentiere a celulelor germinale din spermatociti secundari,in spermatozoizi -pe masura ce spermatida se maturizeaza in sperma,nucleul se reduce si se formeaza o coada proeminenta,care contine structuri microtubulare,similar unui flagel,ce va propulsa spermatozoidul
48

-materialul cromatin din nucleul spermatic se condenseaza,pierzindu-si majoritatea citoplasmei.Acrozomul este o structura inchisa intr-o membrana,situata pe capul spermatozoidului,care actioneaza ca un lizozom si contine enzime proteolitice,inclusiv acid hialuronic,important in penetrarea ovulului. -enzimele ramin inactive pana la aparitia reactiei acrozomale b.Spermiatia: -eliberarea spermei necesita actiunea celulelor Sertoli -timpul dintre spermatogonie si spermatozoizi este de aproximativ 70 de zile si toate celulele se afla la acelasi nivel de dezvoltare -aceste valuri de transformare survin in cicluri de aprox. 16 zile -spermatozoizii din capul epididimului sunt imaturi si incapabili de o motilitate directionata si capacitatie. -ei trec printr-o perioada de maturizare de 10-14 zile,care necesita nivele adecvate de testoteron si sunt hraniti de secretiile celulelor epididimale. -au loc modificari in capul spermatozoidului :condensarea acestuia si aparitia proacrozomului si hialuronidazei. -cand ajung in coada epididimului spermatozoizii sunt capabili de motilitate directionala si capacitatie,daca sunt plasati intr-un mediu adecvat. -sperma se depoziteaza in coada epididimului mai multe zile si ea se misca prin sistemul ductal printr-o combinatie intre presiunea lichidiana,miscari ciliare si contractii peristaltice.

49

-spermatogeneza este un proces hormono-dependent: pentru a stimula secretia de androgeni,este necesar LH-ul,iar androgenii sunt absolut necesari pentru spermatogeneza. -fara testosterone spermatogeneza s-ar oprii in stadiul de spermatocit primar -FSH-ul este necesar pentru initierea spermatogenezei si pentru mentinerea ei,timp indelungat,la valori normale.Ea faciliteaza maturarea spermei,prin actiunea sa asupra celulelor Sertoli -vitaminele A,C si E sunt agenti permisivi in stadiile precoce ale spermatogenezei,pentru mentinerea troficitatii epiteliului germinativ -in testicul sunt produse si numeroase citokine si factori de crestere cu rol in reglarea intratesticulara c. Lichidul seminal: -are in mod normal un volum de 3-5 ml/ejaculat si este o secretie a tubilor seminiferi,a prostate(30%),veziculelor seminale(60%) si a glandelor Cowper. -contine substante nutritive,fructoza,hormoni si factori de capacitatie -secretia prostatica este alcalina si are prostaglandine, fructoza,dar si citrat,zinc,spermina si fosfataza acida -hormonii din lichidul spermatic sunt: adrogeni,estrogeni,progesteron si prostaglandine,produsi in celulele Leydig,celulele Sertoli,prostata si veziculele seminale -alti compusi sunt inhibitorul acrozomal,care previne conversia proacrosinei in acrosina,in capul spermatozoidului si

50

-spermina:o protein eliberata in sperma fiind utilizata ca marker al lichidului seminal. -secretiile glandelor Cowper sunt bogate in mucus,iar functia lor principal este ade a lubrefia uretra. -numarul de spermatozoizi sunt 60-100 milioane/ml de lichid seminal -barbatii cu valori sub 20 de milioane/ml si o motilitate mai mica de 50%,sau mai putin de 60% din spermatozoizi cu conformatia normal,sunt adesea infertili. -lichidul seminal ofera masa fluida spermei si serveste ca sursa de substante nutritive. -are substante chimice care previn capacitatia spermica ,prelungind viabilitatea spermei -nivelele ridicate de K+ inhiba motilitatea spermica si prelungeste viabilitatea spermatozoizilor -in lichidul seminal sunt substante tampon:fosfat si bicarbonat,pentru neutralizarea aciditatii secretiilor vaginale,iar pH-ul usor alcalin,promoveaza viabilitatea spermei. -prostaglandinele din sperma sunt stimulatori important ai motilitatii tractului genital feminin,favorizind miscarea spematozoizilor la acest nivel d.Capacitatia spermei: -spermatozoizii din lichidul seminal sunt incapabili se fertilizeze un ovul,ei dobindesc aceasta capacitate,numai dupa ce petrec ceva timp in tractul genital femini,sau cand sunt spalati de continutul lichidului seminal.
51

-capacitatia nu este insotita de modificari anatomice ale spermatozoizilor,dar sunt modificari chimice si fiziologice:creste ritmului metabolic al spematozoizilor,creste fluiditatea membranara si Ca++ intracelular -capacitatia este necesara inanitea aparitiei recatiei acrozomale. -reactia acrozomala apare atunci cand un spermatozoid capacitat atinge ovulul,fiind necesara pentru penetrarea ovulului. -o glicoproteina din zona pelucida ZP3 ar putea induce reactia acrozomala.Membrana acrozomala externa fuzioneaza cu membrana plasmatica a spermatozoizilor,determinind o veziculatie progresiva a membranelor,care creste accesibilitatea enzimelor proteolitice acrozomale : acrosina si hialuronidaza -acrosina este o proteaza care hidrolizeaza glicoproteina zonei pelucida,ce inconjoara ovulul. -hialuronidaza hidrolizeaza acidul hialuronic ce leaga celulele granuloase ale ovulului. e.Rolul prolactinei: -pentru functia de reproducere normala la barbat nu este inca cunoscuta -se stie ca hiperprolactinemia inhiba reproducerea masculina. -scade secretia de gonadotropina si actiune ei asupra testiculului -secretia excesiva de prolactina poate duce la infertilitate,prin scaderea androgenilor testiculari si a spermatogenezei.

52

53

54

55