Sunteți pe pagina 1din 55

GENETICA UMAN I IMPORTANA EI N MEDICINA MODERN

A. CONINUTUL GENETICII UMANE

1. GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII 2. GENETICA UMAN - DISCIPLIN FUNDAMENTAL, CLINIC I MEDICO-SOCIAL.

A.CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

EREDITATEA proprietatea unui individ de a transmite la urmai caracterele personale precum i cele ale speciei sale. Se transmit informaiile pentru realizarea caracterelor. Ereditatea = proces informaional care presupune stocarea, expresia i transmiterea informaiei necesare pentru realizarea caracterelor unui individ. Ereditatea este o FUNCIE.

A.CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

Substratul molecular al ereditii:

acidul deoxi-ribonucleic (ADN)


3 funcii majore. deine informaia ereditar . exprim informaia ereditar . transmite informaia ereditar .

A.CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

ADN deine informaia ereditar

macropolimer de nucleotide codificat - unitate de cod: CODON (3 nucleotide nvecinate) AMINOACID GENOM = totalitatea informaiei din ADN. GENA = unitatea de informaie ereditar "o gen un caracter " MUTAIE (modificare a structurii genice) variant genic normal sau anormal. Mutaiile = cauze majore de boal sau predispoziie la boal

A.CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

ADN deine informaia ereditar

ADN + proteine cromosomi (= fibre de cromatin) cromosomi substratul morfologic al ereditii;


n celulele somatice 46 de cromosomi (2n= numr diploid); n celulele sexuale 23 de cromosomi (n= numr haploid).

cromosom = succesiune caracteristic de gene

A.CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

ADN exprim informaia ereditar

Transcripie + Translaie Transcripie - copierea informaiei genetice corespunztoare unei gene molecul de ARNm (mesager): Translaie decodificarea informaiei genetice dintr-o molecul de ARNm secven peptidic

EREDITATE

GENETICA

VARIABILITATE

ADN

RECOMBINARE GENETIC

MIGRAII

STOCARE EXPRIMARE Meioz

Recombinare intracromosomic Recombinare intercromosomic

genice

Codon

Transcripie (nucleu)

MUTAII

cromosomice

ARNm Fecundare

Recombinare genomic

genomice

Translaie (ribosomi)

mitocondriale Peptid

TRANSMITERE

REPLICAREA ADN (semiconservativ)

Mitoza (celule somatice) DIVIZIUNEA CELULEI Meioza (celule germinale)

Transmiterea informaiei n succesiunea generaiilor celulare Ovare Ovule Fecundare Zigot Testiculi Spermatozoizi
Transmiterea informaiei n succesiunea generaiilor de organisme

A.CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

VARIABILITATEA

fenomenele care produc diferenele genetice dintre indivizii unei populaii, precum i ntre populaii diferite .
3 surse de variabilitate:
Recombinrile genetice fenomene normale n meioz i fecundare. Mutaiile genetice fenomene anormale n cursul diviziunilor celulare; Migraiile populaionale

A.CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

VARIABILITATEA

fiecare individ are o structur genetic unic i specific.

B. CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA UMAN DISCIPLIN FUNDAMENTAL, CLINIC I MEDICO-SOCIAL

DISCIPLIN FUNDAMENTAL

Genetica uman disciplin fundamental studiul structurilor, mecanismele i legile de baz ale ereditii. Ereditatea controleaz toate procesele vieii genetica uman baza medicinii moderne.

B. CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA UMAN DISCIPLIN FUNDAMENTAL, CLINIC I MEDICO-SOCIAL

DISCIPLIN CLINIC Genetica uman genetica medical relaia ereditate boal - importana mutaiilor n producerea bolilor sau predispoziiei la boli. Genetica medical - specialitate distinct:
diagnosticul i ngrijirea pacienilor cu boli genetice; ngrijirea familiilor bolnavilor prin:
sfat genetic, diagnostic prenatal, screening neonatal diagnostic presimptomatic.

Importan n asistena medical a populaiei pstrarea strii de sntate a generaiilor viitoare.

B. CONINUTUL GENETICII UMANE GENETICA UMAN DISCIPLIN FUNDAMENTAL, CLINIC I MEDICO-SOCIAL

DISCIPLIN MEDICO-SOCIAL

bolile genetice = problem major de sntate public:


afecteaz peste 5% din nou-nscui, intereseaz orice ORGAN si orice VRSTA boli cronice i invalidante, cheltuieli importante de asisten medical i social pot fi prevenite genetica comunitar.

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL

1. INDIVIDUALITATEA GENETIC BIOLOGIC.

2. DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE .

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL INDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGIC

INDIVIDUALITATEA GENETIC totalitatea informaiei genetice a unui individ = GENOTIP = 2n cromosomi. genotipul se formeaz n timpul fecundrii: n crs (ovul) + n crs (spermatozoid) = 2n crs (zigot) COMBINAIE GENETIC NOU, UNIC, CONSTANT I IREPETABIL genotipul programul ontogenetic:
succesiune de etape de dezvoltare prestabilite exact, diferite calitativ i precis delimitate temporal

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


INDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGIC

INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC FENOTIP ansamblul unic de caractere specifice, produse prin interaciunea permanent i n proporii diferite dintre genotip i mediu

GENOTIP

MEDIU

UNICITATE BIOLOGIC

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


INDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGIC

INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC
manifestri variabile de boal

vulnerabilitatea diferit la mbolnvire

rspuns diferit la tratament

NU EXIST BOLI,
CI NUMAI BOLNAVI

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

Caractere fenotipice:
ereditare (factori genetici); multifactoriale (factori genetici + de mediu);

ecologice (factori de mediu).

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

FENOTIP

GENOTIP

CARACTERE MULTIFACTORIALE

MEDIU

CARACTERE EREDITARE

CARACTERE ECOLOGICE

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE EREDITARE
Determinate 100% de genotip; Pot fi: de specie numai ereditare:
ex. numr specific de cromosomi barier reproductiv;

ereditare normale; ereditare anormale.

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE CARACTERE EREDITARE NORMALE

determinate monogenic, transmise mendelian; >30 sisteme grupale:


grupe sanguine (ABO, Rh, MN, etc.), grupe serice (haptoglobine, transferine, .a.), grupe enzimtice (fosfataz acid, etc.), grupe tisulare (antigenele HLA);

majoritatea polimorfe > variante n populaie:


pentru sistemul de grup sanguin ABO grupe A, B, AB i O;

fiecare individ posed


numai o anumit variant dintr-un sistem; o combinaie specific de variante unicat biologic

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE EREDITARE ANORMALE

determinate de mutaii, prezente la unii indivizi BOLI GENETICE:


boli cromosomice (sindrom Down = trisomia 21 etc.), boli monogenice (hemofilia .a.), boli mitocondriale (atrofia optic Leber), NB nu toate bolile genetice sunt ereditare

unele boli genetice pot fi influenate de mediu posibiliti de profilaxie i terapie


ex. fenilcetonuria (deficit de fenilalanil-hidroxilaz) retard mental sever; eliminarea din alimentaie a fenilalaninei dezvoltare intelectual normal

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE

determinate de interaciunea ereditate mediu pot fi:


normale; anormale.

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE NORMALE

numeroase caractere normale:


talia; greutatea; inteligena; tensiunea arterial;

contribuia ereditar este poligenic; genotipul determin:


un procent din caracter = HERITABILITATE; limita maxim de dezvoltare a caracterului; norme de reacii la factorii de mediu.

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE NORMALE


Limit maxim MEDIU GENOTIP

Heritabilitate

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE NORMALE

Mediu 1

FENOTIP 1

GENOTIP

Mediu 2

FENOTIP 2

NORMA DE REACIE

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE ANORMALE

boli multifactoriale (B) tipuri:


anomaliile congenitale izolate anencefalia, DSV; bolile comune ale adultului HTA, DZ; boli prin mutaii somatice cancere, boli autoimune;

contribuia ereditar este poligenic au caracter familial, fr transmitere mendelian; genotipul PREDISPOZIIE LA BOAL (PG); B = PG + M msuri de profilaxie:
identificare persoanelor cu predispoziie genetic; evitarea factorilor nocivi de mediu

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE ANORMALE

SNTOI

Factori nocivi de mediu

Predispoziie genetic

BOLNAVI

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE ECOLOGICE
ageni fizici, chimici sau biologici agresiuni boli aparent negenetice. efectele agresiunilor exogene influenate de GENOTIP
mod specific de rspuns la agresiuni ECOGENETICA
studiaz variaiile individuale determinate genetic la aciunea factorilor externi; alergenii, alcoolul, fumatul, infeciile efecte diferite la persoane diferite

manifestarea i gravitatea mbolnvirilor FARMACOGENETICA


studiaz diferenele genetice individuale n rspunsul organismelor la aciunea medicamentelor; medicamente oxidante la persoane cu deficiena n G6PD (asimptomatice) anemie hemolitic

factorii de mediu Fenocopii:


manifestri de boal similare cu boli genetice importante n sfat genetic riscuri de recuren diferite (ex., microcefalia).

U.M.F IAI

DOGMA FUNDAMENTAL A GENETICII


GENOTIP FENOTIP

MEDIU
ADN
transmitere ereditar transcripie

ARNm
translaie

PROTEIN

ADN
Descifrarea structurii ADN = singura cale pentru nelegerea naturii i funciei GENEI: stocarea, expresia i transmiterea informaiei genetice

U.M.F IAI

A). STRUCTURA ADN


n anul 1953, J.D. WATSON i F. CRICK au propus un model al structurii ADN: alctuit din dou catene polinucleotidice (A, G, T,C), legate complementar prin bazele azotate: A-T; G-C, nfurate ntr-o elice dubl, rsucit spre dreapta.

J.D. WATSON

F. CRICK

1953, Cavendish Lab, Cambridge

-A-T-C-G-C-G-A-T-T-A-C-G-A-T-T-A-G-C-G-C-T-A-A-T-G-C-T-A-

U.M.F IAI

STRUCTURA
n anul 1962, James Watson i Francis Crick au primit premiul Nobel Modelul structurii ADN universal valabil n lumea vie. ADN devine nu numai esena geneticii ci i un veritabil simbol
al vieii * i al medicinii moleculare*

ADN

U.M.F IAI

1.

STRUCTURA PRIMAR I SECUNDAR A ADN

1.1. STRUCTURA PRIMAR ADN este un macro-polimer de dezoxiribonucleotide;

[P 5dR1 - N]n
Grup fosfat
(ac.ortofosforic)

Baz azotat:
Pentoz Pur A, G Pir T, C

D-2-dezoxiriboza

U.M.F IAI

1.1. Structura primar a ADN

Polimerizarea nucleotidelor: legturi covalente (puternice) 3- 5 fosfodiester* Se formeaz o caten (lan): - continu, - linear (neramificat!) o parte "constant" (ax) fosfoglucidic i o parte variabil bazele azotate *, polaritate 5 3

Aceast caten = structura PRIMAR a ADN - ce deine informaia ereditar codificat

U.M.F IAI

1.1. Structura primar a ADN

Informaia genetic codificat = secvena (ordinea) nucleotidelor determin ordinea aminoacizilor n proteine. 5'- ATGCCTAGATCA - 3' aa1- aa2-aa3- aa4

alfabet nucleic = patru "litere": A, T, G, C


"cuvinte" de trei litere = triplet sau codon aminoacid

ATG Met asamblate ntr-o "fraz" = o gen = unitatea de informaie genetic; secvena nucleotide secvena AA n protein. ATG TGT AAA CCA Met cis lys pro

U.M.F IAI

1.1. Structura primar a ADN

Informaia NU poate fi citit corect dect ntr-un singur sens: ROMA

Sensul de "citire" al informaiei genetice este determinat de polaritatea 5' 3' a catenei de ADN 5'- ATGCCTAGATCA - 3' aa1- aa2 -aa3-aa4

U.M.F IAI

Informaia genetic

1.1. Structura primar a ADN

Mutaia genei substituia unui nucleotid modificarea unui codon * nlocuirea unui aminoacid modificarea structurii i funciei proteinei sintetizate.
ATG TGT AAA CCA Met cis lys pro ATG AGT AAA CCA Met ser lys pro

U.M.F IAI

1.2. STRUCTURA SECUNDAR a ADN

dou catene polinucleotidice,

legate ntre ele prin bazele azotate, n mod complementar : b. purin. b. pirimid. A T i G C * cele dou catene sunt strict codeterminate. De exemplu: 5'-ACGTCAG-3 3'-TGCAGTC-5 *

U.M.F IAI

1.2. Structura secundar a ADN

Legea complementaritii bazelor explic mecanismele prin care se realizeaz funciile genetice ale ADN:
transcripia, replicarea, repararea leziunilor, recombinarea

Pentru aceste funcii catenele se pot desface parial matrie pt sinteza unor noi molecule complementare (ARNm sau ADN).

U.M.F IAI

1.2. Structura secundar a ADN

catenele ADN sunt antiparalele () catenele ADN se nfoar plectonemic dubl spiral elicoidal coaxial - dextrogir. Structura ADN este perfect regulat ! ( 2 nm; pas=3,4nm) Dou anuri laterale: mic (histone) i mare ( proteine reglatoare) n condiii fiziologice molecula ADN are o mare stabilitate metabolic.

HISTONE

10 pb
PROTEINE
REGLATOARE

U.M.F IAI

1.3. Denaturarea i hibridizarea ADN

n condiii experimentale (tratare termic sau chimic) ruperea (desfacerea) legturilor de hidrogen = denaturare monocatene *.
monocatenele de ADN rcite lent se pot reasocia pe baza complementaritii = renaturare sau hibridizare. rcire brusc monocatene separate

DENATURAREA I HIBRIDIZAREA ADN Monocatenele ADN separate se pot uni, pe baz de complementaritate, cu alte monocatene de ADN sau ARN formnd hibrizi moleculari; HM folosii n diagnostic i tratament:

U.M.F IAI

hibridizare ntre o monocaten de ADN

nativ i o "sond de ADN (secven de ADN obinut artificial) ce corespunde unei gene, marcat fluorescent: - hibridizarea sondei prezena semnalului prezena genei; - absena semnal = deleia genei
del

U.M.F IAI

HM folosii n tratamentul unor boli *

hibridizarea ntre o molecul de ADN nativ i un oligonucleotid antisens produce un heteroduplex care blocheaz funcia genei (ex., oncogen sau genom HIV).

oligonucleotid antisens

A T

Proteina anormal

AT TA

Blocare expresie

Oncogen sau Genom HIV

BOALA

VINDECARE
Oncogen sau Genom HIV

U.M.F IAI

B.

STRUCTURA GENOMULUI UMAN

Genomul uman (GU) =


coninutul ADN celular sau ansamblul integrat al celor 25 de molecule diferite de ADN (24 n nucleu: 22 autosomi+X+Y i 1 n mitocondrii), = 3,2 miliarde de pb

GU = un genom nuclear (complex, 99,5% ADN) + un


genom mitocondrial (simplu i mic, 0,5%).

U.M.F IAI

1. PROIECTUL GENOM UMAN (1990 2005)

Obiectivele majore ale PGU:


descifrarea secvenei nucleotidice i structurii GU (harta genetic a omului), identificarea genelor umane (cartea vieii).

U.M.F IAI U.M.F IAI U.M.F IAI

PROIECTUL GENOM UMAN


(1990 2005)

februarie 2001: schia iniial a GU, octombrie 2004: versiunea finisat, de nalt precizie, a secvenei nucleotidice aproape complete a GU
(2,85 miliarde de pb sau ~ 99% din eucromatin).
GENOMICA STRUCTURAL

U.M.F IAI

GENOMIC STRUCTURAL
( patru comentarii majore)

1. Numrul genelor umane este surprinztor de mic (~25.000). Reprezint mai puin de ... 5 % din GU Genele sunt distribuite inegal ntre i n interiorul cromozomilor

Cine face diferena dintre OM i alte specii * ?


Poziia genelor n genom Structura mai complex (modular) a genelor i proteinelor. Modul n care lucreaz genele (mai intens, mai complex);

U.M.F IAI

GENOMIC STRUCTURAL

2. Genomul a dou persoane nenrudite, din populaii diferite, are n comun 99,9% din secvenele nucleotidice din ADN.

Ce deosebete atunci un om de altul, fcndu-ne pe fiecare dintre noi UNIC?

diferena de 0,1% (3 mil pb) = POLIMORFISM INDIVIDUAL

Se spulber definitiv ideea raselor umane

U.M.F IAI

POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADN O,1 % din genom = 3 milioane pb.

Aceast mic parte din genom este alctuit din diferite secvene polimorfice de ADN:
CNP: copy number repeats = secvene mari de ADN MINISATELIII HIPERVARIABILI: secvene foarte scurte (14-65 pb), SNPs ( single nucleotid polymorphism) 1 pb la fiecare 1000 pb (n total 1,4 miliarde)

Numrul, secvena i poziia acestor markeri polimorfici sunt caracteristice fiecrui individ

U.M.F IAI

POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADN O,1 % din genom = 3 milioane pb.


IMPORTAN:

Markerii genetici individuali determin (dar nc nu tim cum):


rspunsul la agresiuni (boal), predispoziia / vulnerabilitatea la boal; efectele medicamentelor (farmacogenomica) coordonarea fizic, abilitile, memoria, creativitatea

U.M.F IAI

GENOMIC STRUCTURAL (1900-2005)


Ce se va ntmpla n epoca postgenomic (2006?) ? se va stabili funcia precis a fiecrei gene (adnotare funcional) Se vor descifra relaiile funcionale dintre gene:
la nivelul trasnscripiei (transcriptom) la nivelul proteinelor (proteom)

3. Descifrarea secvenei GU i identificarea genelor nu explic:


cum este structurat i funcioneaz o fiin uman; rolul genelor n starea de sntate i boal.

GENOMIC FUNCIONAL

4. Care vor fi consecinele descifrrii GU asupra medicinii clinice ?


MEDICINA GENOMIC

U.M.F IAI

...publicarea schiei GU va schimba cu siguran practica medical n urmtoarele decenii; medicina genomic va transforma profund medicina clinic

(Getting Ready for Gene-based Medecine H. Varmus, N.Engl.J.Med, 2002)

U.M.F IAI

Medicina genomic (molecular)


O nou TAXONOMIE (clasificare a bolilor) pe subtipuri genotipice

Elucidarea mecanismelor moleculare ale bolilor

DIAGNOSTIC MOLECULAR (presimptomatic; predispoziie genetic) NOI INTE I METODE TERAPEUTICE


TERAPIE INDIVIDUALIZAT (farmacogenomic)

PREDICIE I PROFILAXIE PERSONALIZAT (riscul individual)

U.M.F IAI

PRECIZRI:

1. Transformrile poteniale ale practicii clinice se vor face TREPTAT, vor fi lente dar profunde.

2. Vom traversa o perioad de TRANZIIE ce implic dou categorii de aciuni:


a)

mbuntirea trainingului medical s fim pregtii s nelegem i aplicm medicina genomic. ... n stadiul actual avem nevoie de cunotine, vocabular i, mai ales, de un concept larg despre rolul genomicii pentru a evita RISCUL DE A NU NELEGE MEDICINA VIITOARE (Dumont-Driscoll - 2002)

PRECIZRI:
b)

U.M.F IAI

Schimbarea treptat a gndirii clinice i ngrijirii medicale


(3 concepte fundamentale):

n medicina clasic pe primul plan este BOALA, n medicina genomic important este BOLNAVUL (medicina personalizat) Se va trece de la diagnostic i tratament la predicie i profilaxie personalizat bazate pe susceptibilitile genetice individuale; ...pstrarea sntii va deveni mai important dect tratarea bolii.
MEDICINA SECOLULUI XXI VA FI:

PERSONALIZAT, PREDICTIV, PREVENTIV