(Tomo 3) Laboratorio y Enfermedad Casos Clinicos.

LABORATORIO Y ENFERMEDAD.
CASOS CLNICOS
DIRECTORES: DRA. CONCEPCIN ALONSO CEREZO DR. MIGUEL A. GARCA MONTES
I.S.B.N: 978-84-615-4307-6 Depsito legal: VA-779/2011 Ttulo: Laboratorio y enfermedad. Casos clnicos Editor: Asociacin Espaola de Biopatologa Mdica Maquetacin: AEBM Imprime: Grcas Lafalpoo, S.A. Copyright 2010 La A.E.B.M. se reserva todos los derechos. Ninguna parte de esta publicacin puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrnico o mecnico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperacin de almacenaje de informacin sin la autorizacin por escrito de la A.E.B.M.
Laboratorio y enfermedad. CASOS CLNICOS
ndice de casos clnicos

Digestivo
1. Encefalopata, signos cutneos y consumo de alcohol. Es todo lo que parece? ...................22 2. Hiponatremia dilucional en paciente con cirrosis heptica enlica avanzada ........................26 3. A propsito de un caso: enfermedad de Wilson. ......................................................................33
Endocrino
4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Panhipopituitarismo primario por hipoplasia adenohiposaria ..............................................40 Sndrome de hiperestimulacin ovrica y laboratorio .............................................................46 Nio con fallo de medro y pseudohipoaldosteronismo ............................................................53 Hipertensin secundaria a paranganglioma secretor de catecolaminas................................62 Resistencia a hormonas tiroideas ............................................................................................66 Enfermedad de Addison: la importancia de un diagnstico precoz.........................................72 Macroadenoma hiposario: hiperproduccin de GH y sndrome acromeglico evolucionado ......................................................................................................77
Gentica
11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Sndrome blefaromosis-ptosis-epicanto inverso tipo1 ..........................................................86 Amiloidosis familiar relacionada con transtirretina ................................................................92 Neuropata hereditaria con predisposicin a la parlisis por presin.....................................98 Esterilidad masculina y brosis qustica ................................................................................103 Ectrodactilia: abordaje de dos casos clnicos.........................................................................110 Diagnstico prenatal y consejo gentico en el sndrome de Patau .......................................115 Sndrome de Wolf- Hirschhorn ...............................................................................................119 Sndrome del gen contiguo por sndrome de Kallman e ictiosis congnita ..........................123 Sndrome de Beckwith-Wiedemann con tolerancia disminuida a la glucosa .......................128
Hematologa
20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. Sndrome de POEMS ...............................................................................................................137 Enfermedad de cadenas pesadas gamma, subclase IgG3 ....................................................145 Mieloma mltiple IgD en paciente mujer de 46 aos.............................................................152 Fracaso renal agudo en mieloma mltiple Bence Jones: nuevos tratamientos ...................157 Alteracin de la conducta, anemia y trombopenia en segundo trimestre de gestacin ......165 Anemia hemolitica como limitacin en la interpretacin clnica de la hemoglobina glicada.... 172 Linfohistiocitosis hemofagocitica ...........................................................................................176
Infecciosas
Neumona e insuciencia renal aguda en adulto con varicela ..............................................182 Sndrome de Lemierre: a propsito de un caso .....................................................................187 Otitis externa de evolucin crnica.........................................................................................192 Infeccin urinaria en paciente con insuciencia renal aguda................................................198 Meningococemia en un paciente coinfectado con virus de la hepatitis C y virus de la inmunodeciencia humana ................................................................................204 32. Endocarditis protsica por Candida albicans .........................................................................211 33. Hallazgo de Balantidium coli en el sedimento urinario de un paciente con derivacin urinaria de Bricker..................................................................................................................216 34. Paciente con malaria y rasgo drepanoctico ..........................................................................222 27. 28. 29. 30. 31.
35. Varn con dolor abdominal y ebre ........................................................................................228 36. Histoplasmosis diseminada y pancitopenia en paciente con sndrome de inmunodeciencia adquirida no documentado. ......................................................................................232 37. Microlaria en lquido cefalorraqudeo. .................................................................................238 38. Infeccin mixta de herida en pie diabtico y osteomielitis con participacin de Arcanobacterium haemolitycum: un microorganismo emergente ...................................................243 39. Meningitis meningoccica ......................................................................................................250 40. Monitorizacin del tratamiento de un proceso sptico mediante la determinacin de endotoxina en sangre..............................................................................................................256 41. Rabdomiolisis por virus inuenza B con necrosis tubular aguda asociada ..........................261
Inmunologa
42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. Enfermedad celiaca y patologas autoinmunes asociadas ...............................................................268 Dermatomiositis posible con anticuerpos anti Mi-2..........................................................................274 Manifestaciones hematolgicas del lupus eritematoso sistmico ..................................................280 Raynaud y debilidad muscular.............................................................................................................285 Angioedema adquirido. A propsito de un caso clnico .....................................................................291 Sndrome de Churg-Strauss................................................................................................................296 Glomerulonefritis secundaria a poliangetis microscpica en un paciente peditrico...................303 Diferentes presentaciones clnicas de la inmunodeciencia comn variable ................................308 Rechazo agudo por anticuerpos anti-HLA-DQ en trasplante renal .................................................314
Miscelnea
51. Falsa pleocitosis en lquido cefalorraqudeo (LCR) en paciente a tratamiento ntratecal con Citarabina liposomal ............................................................................................................................320 52. Sndrome de Boerhaave: empiema pleural protozoario ...................................................................327 53. Mordedura de serpiente cascabel.......................................................................................................334 54. Hiponatremia severa en paciente esquizofrnico..............................................................................338 55. Quilotrax secundario a intervencin quirrgica ...............................................................................343 56. Dcit de alfa-1 antitripsina con presentacin de clnica atpica .....................................................348
Nefrologa
57. 58. 59. 60. Acidosis tubular distal tipo 1................................................................................................................356 Paciente con peritonitis eosinoflica ...................................................................................................363 Cristales de cistina en orina como primer hallazgo diagnstico en un caso de cistinuria ............367 Mujer de 85 aos con fracaso renal agudo.........................................................................................371
Neurologa
61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. Enfermedad de McArdle (glucogenosis tipo v) ...........................................................................378 Sndrome de Horner secundario a neuroblastoma ....................................................................386 Encefalitis lmbica secundaria a cirrosis biliar primaria ...........................................................392 Estudio de marcadores de demencia tras descartar accidente isqumico transitorio (AIT)....397 Meningitis qumica .......................................................................................................................404 Sndrome de Guillain-Barr ........................................................................................................408 Carcinomatosis leptomenngea derivada de cncer gstrico: estudio del LCR. .......................414
Oncologa
68. Pseudomixoma peritoneal secundario a neoplasia mucinosa de apndice ..........................419 69. Germinoma intracraneal en regin pineal en un nio de 6 aos ..........................................428 70. Paraganglioma carotdeo........................................................................................................433
71. Fallo heptico fulminante por metstasis heptica inducido por paracetamol ....................439 72. Polineuropata periferica en paciente con carcinoma de pulmn de clulas pequeas asociado a anticuerpo antineuronal anti-HU .........................................................................444
Pediatra
73. 74. 75. 76. 77. Raquitismo vitamina D dependiente o tipo I ..........................................................................452 Ferritina muy elevada en una nia de 5 meses......................................................................457 Dcit de metilacetoacetato tiolasa .......................................................................................462 Complicacin en el diagnstico de una porria eritropoytica congnita .............................468 Hipocalcemia infantil severa por pseudohipoparatiroidismo ................................................474
ndice de Autores
Afonso Medina, M del Pino.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrn. Las Palmas de Gran Canaria. Agarrado Roldn, Andrea.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real. Aguadero Acera, Vicente.- Licenciado en Biologa. Residente de cuarto ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital de Mrida. Mrida (Badajoz). Aguayo Gredilla, Francisco Javier.- Licenciado en Medicina. Jefe de Seccin. Servicio de Laboratorio de 24 horas. Hospital de Basurto. Bilbao (Vizcaya). Aguilar Bentez, Jos Miguel.- Licenciado en Biologa. Facultativo Especialista en Anlisis Clnicos. Laboratorio. Hospital Alta Resolucin Alcal la Real. Alcal la Real (Jan). Agull Re, Vanesa.- Licenciada en farmacia. Residente de primer ao. Servicio Anlisis Clnicos. Hospital General Universitario de Elche. Elche, Alicante. Alarcn Torres, Inmaculada.- Licenciada en Farmacia. Doctora en Medicina. Facultativo Adjunto. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrn. Las Palmas de Gran Canaria. Las Palmas. Alcaide Martn, M Jos.- Licenciada en Medicina. Facultativo especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Alonso Cerezo, Concepcin.- Doctora en Medicina y Ciruga. Facultativo Especialista de rea. Gentica Clnica. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. lvarez Rios, Ana.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto ao. Servicio Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. lvarez Vzquez, Carlos.- Doctor en Medicina y Ciruga. Facultativo Adjunto de Bioqumica. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Andrade Lodeiro, Fernando.- Licenciado en Qumica Analtica. Doctor en Medicina. Tcnico de Apoyo a la Investigacin del ISCIII. Laboratorio de Metabolismo. Hospital de Cruces. Baracaldo. Aparicio Casans, Teresa.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Complejo Hospitalario de Pontevedra. Pontevedra. Aparicio Hernndez, Beln.- Doctora en Medicina y Ciruga. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos/Bioqumica Clnica. Complejo Asistencial Salamanca. Salamanca. Arza Ruesga, Arantza.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer ao. Servicio de Bioqumica. Hospital de Cruces. Baracaldo. Vizcaya.
Ascorbe Salcedo, M Paz.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Anlisis Clnicos. rea de Diagnstico biomdico. Hospital San Pedro. Logroo. Asensio Daz, Mara ngeles.- Licenciada en Bioqumica. Residente de primer ao. Servicio de Bioqumica y Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Asinari, Cecilia.- Licenciada en Medicina. Residente de primer ao en Bioqumica Clnica. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Avils Plaza, Francisco.- Doctor en Biologa. Especialista en Anlisis Clnicos. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Baena Ferrer, Irene M.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital de Mrida. Mrida (Badajoz). Bailn Garca, M ngeles.- Licenciada en Medicina. Directora General UGC y Jefa de Seccin Anlisis Clnicos. Unidad de Gestin Clnica de Laboratorios Clnicos. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Bancalero Flores, Jos Luis.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Miguel Servet . Zaragoza. Bayn de Miguel, C.- Licenciada en Farmacia.Adjunto del Servicio de Bioqumica Clnica. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Ramn y Cajal. Madrid. Belda Gas, Sofa.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto ao. Servicio Microbiologa. Hospital General Universitario de Elche. Elche, Alicante. Bentez Bentez, Diego.- Licenciado en Farmacia. Facultativo especialista de departamento. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Vega Baja de Orihuela. Orihuela. Alicante. Bocharn Ocaa, Sonia.- Licenciada en Farmacia. Facultativo especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real. Bocos Terraz, Pilar.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Boundi, Zineb.- Licenciada en Farmacia. Residente de primer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia. Buces Gonzlez, Elena.- Licenciada en Farmacia. Facultativo especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real. Buo Soto, Antonio.- Licenciado en Medicina. Jefe de Seccin. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Bustillo Herrera-Sotolongo, Loreta.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de Anlisis Clnicos. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Cabezas Martnez, ngeles.- Licenciada en Farmacia. Facultativa Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
Calero Ruiz, M Mercedes.- Licenciada en Medicina. Especialista en Anlisis Clnicos. Unidad de Gestin Clnica de Laboratorios Clnicos. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Calle Luna, Juan Gabriel.- Licenciado en Farmacia. Facultativo Especialista de Anlisis Clnicos. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Calvo Martn, M Teresa.- Licenciada en Medicina y Ciruga. Doctora en Medicina. Jefe de Seccin de Gentica Clnica. Servicio de Bioqumica Clnica. H.U. Miguel Servet. Zaragoza. Caizares Hernndez, Francisco.- Doctor en Ciencias Qumicas. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia. Carrasco Fernndez, Cristina.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Carrasco Salas, Pilar.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real. Carretero Gmez, Julin F.- Licenciado en Qumica. Facultativo Especialista de rea. Bioqumica Clnica. Servicio de Bioqumica y Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Casado Valentinetti, Eva M.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Bioqumica Clnica. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de Altagracia de Manzanares. Manzanares (Ciudad Real). Castillo Prez, Carlos.- Licenciado en Bioqumica. Residente de primer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Clnico San Carlos. Madrid. Colino Galin, Beln.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara. Condori Arenas, Myrna Hilda.- Licenciada en Medicina. Residente de segundo ao. Servicio de Laboratorio. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Fuenlabrada. Madrid. Contreras Navarro, Laura.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer ao. Servicio de Bioqumica y Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Cosmen Snchez, Ana.- Licenciada en Farmacia. Facultativo especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Santa Brbara. Puertollano (Ciudad Real). Crettaz, Julien S.- Doctor en Biologa. Residente de tercer ao en Anlisis clnicos. rea de Diagnstico Biomdico. Hospital San Pedro. Logroo. De la Cuesta Ibez, Luisa.- Licenciada en Farmacia. Adjunta del Servicio de Anlisis Clnicos. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. De la Torre Bulnes, Juan F.- Licenciado en Qumica. Residente de tercer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Del Rey Snchez, Jos Manuel.- Doctor en Biologa. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid.
Delgado Garca, Ana L.- Doctora en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. Delmiro Magdalena, Aitor.- Licenciado en Biologa y en Bioqumica. Especialista en Bioqumica Clnica. Laboratorio de enfermedades raras, mitocondriales y neuromusculares. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Derdabi, Randa.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer ao. Servicio de Bioqumica clnica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Daz Muoz, Julio A.- Licenciado en Qumica. Residente de segundo ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Escanlar Montesern, Esther.- Licenciada en Medicina. Residente de cuarto ao. Servicio de Inmunologa. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias). Fatela Cantillo, Daniel.- Doctor en Farmacia. Facultativo Especialista en Anlisis Clnicos. rea de Biotecnologa. Hospital Alto Guadalquivir. Andjar (Jan). Fernndez Codejn, Olga.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto ao. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Fernndez Pozuelo, Carmen.- Licenciada en Bioqumica. Residente de segundo ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital de Mrida. Mrida (Badajoz). Fernndez Surez, Antonio.- Doctor en Biologa. Facultativo Especialista en Anlisis Clnicos y en Inmunologa. rea de Biotecnologa. Hospital Alto Guadalquivir. Andjar (Jan). Fernndez Tagarro, Ernesto Jos.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Nefrologa. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria. Ferreirs Martnez, Raquel.- Doctora en Qumica. Residente de segundo ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Fisac Herrero, Rosa Mara.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Hematologa y Hematoterapia. Complejo Hospitalario de Segovia. Segovia. Fort Gallifa, Isabel.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa (Tarragona). Frau Socias, Cristina.- Licenciada en Medicina y Ciruga. Jefe de Servicio. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Santa Brbara. Puertollano (Ciudad Real). Fulgencio Gonzlez, Adexe.- Licenciado en Medicina. Residente de segundo ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrn. Las Palmas de Gran Canaria. Gabald Barrios, Xavier.- Licenciado en Farmacia. Residente de segundo ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Gadea Soler, Ana.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto ao. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
Gallego Gragera, Toms.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. Garca Agudo, Lidia.- Licenciada en Medicina. Facultativa Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Unidad de Microbiologa. Hospital Virgen de Altagracia. Manzanares (Ciudad Real). Garca Cano, Ana Mara.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo ao. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Garca de Burgos, Marta.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Complejo Hospitalario de Segovia. Segovia. Garca de Vicua Melendez, Amaia.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Bioqumica. Hospital de Cruces. Baracaldo. Vizcaya. Garca del Castillo Prez de Madrid, Carmen.- Licenciada en Qumica. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de Altagracia de Manzanares. Manzanares (Ciudad Real). Garca Martos, Pedro.- Doctor en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Profesor Asociado de Microbiologa. Servicio de Microbiologa. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Garca Saborido, Carmen.- Licenciada en Medicina. Residente de tercer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. Garca Villanova Ruiz, Javier.- Doctor en Ciencias Qumicas. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de las Nieves. Granada. Garca-Consuegra Galiana, Ins.- Licenciada en Bioqumica. Tcnico Superior de Unidad de Protemica. Instituto de Investigacin Biomdica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Garn Fernndez, Nagore.- Licenciada en Biologa. Especialista en Bioqumica Clnica. Servicio de Laboratorio Clnico. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Fuenlabrada, Madrid. Gentili, Mara Patricia.- Bioqumica. Jefa de rea Inmunologa. Fares Taie Instituto de Anlisis. Mar del Plata. Argentina. Giadach Vargas, Cristian.- Licenciado en Medicina. Residente de primer ao. Medicina Familiar y Comunitaria. Complejo Asistencial Salamanca. Salamanca. Gmez de la Torre, Ricardo.- Doctor en Medicina. Adjunto del Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias). Gmez Gaviro, Enrique.- Licenciado en Medicina. Residente de primero ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Clnico San Carlos. Madrid. Gmez Pastor, Ana M.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Unidad de Gentica Clnica. Servicio de Anlisis Clnicos. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete.
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Gmez Serranillos, Manuel.- Doctor en Farmacia. Jefe de Servicio de Bioqumica y Anlisis Clnicos. Servicio de Bioqumica y Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Gmez-Serranillos Reus, Manuel.- Doctor en Farmacia. Jefe del Servicio de Anlisis Clnicos. Servicio de Anlisis Clnicos. Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo. Gonzlez Garca, Mara I.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Complejo Hospitalario de Pontevedra. Pontevedra. Gonzlez Gonzlez, Carmen.- Licenciada en Medicina. Residente de tercer ao. Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Grande Armas, Jess.- Licenciado en Farmacia. Residente de segundo ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa (Tarragona). Guardiola Parera, Jordi.- Licenciado en Biologa. Unidad de Gestin Clnica de Gentica, Reproduccin y Medicina Fetal. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. Guerra Rodrguez, Rita.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Nefrologa. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria. Guerri Cebollada, Luca M.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de Altagracia de Manzanares. Manzanares (Ciudad Real). Gutirrez Fernndez, Carmen.- Licenciada en Farmacia. Especialista en Bioqumica Clnica. Unidad de Gestin Clnica de Gentica, Reproduccin y Medicina Fetal. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. Gutirrez Romero, Javier.- Licenciado en Farmacia. Especialista en Anlisis Clnicos. Unidad de Gestin Clnica de Laboratorios Clnicos. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Hernndez lvarez, Mara.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo ao. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Herrera del Rey, Teresa.- Doctora en Farmacia. Especialista en Anlisis Clnicos y Bioqumica Clnica. Servicio Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. Huici Moreno, Mara J.- Doctora en Medicina. Residente. Servicio Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. Illana Cmara, Francisco J.- Licenciado en Bioqumica. Residente de primer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Clnico San Carlos. Madrid. Inda Landaluce, Mercedes.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Inmunologa. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Izquierdo lvarez, Silvia.- Doctora en Ciencias Qumicas. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
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Jan Reyes, Mara Teresa.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista en Radiodiagnstico. rea de Biotecnologa. Hospital Alto Guadalquivir. Andjar (Jan). Jard Baiges, Anna M.- Licenciada en Farmacia. Jefe de Servicio. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa (Tarragona). Lage Medina, Sergio.- Licenciado en Qumica Analtica. Doctor en Qumica. Investigador contratado de la Red Samid (ISCIII). Laboratorio de Metabolismo. Hospital de Cruces. Baracaldo (Vizcaya). Lamuo Snchez, David.- Licenciado en Qumica. Residente de cuarto ao. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Laserna Mendieta, Emilio J.- Doctor en Bioqumica. Residente de segundo ao. Servicio Anlisis Clnicos y Bioqumica Clnica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Lasta, Maria E.- Bioqumica. Directora tcnica. Laboratorio de Anlisis Clnicos Dra. Lasta. Mar del Plata (Argentina). Lechuga Sancho, Alfonso.- Doctor en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de pediatra. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Llorca Escun, Ismael L.- Licenciado en Medicina y Ciruga. Doctor en Medicina. Jefe de servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Vega Baja de Orihuela. Orihuela (Alicante). Llovet Lombarte, Mara I.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa (Tarragona). Lpez Azorn, Fernando.- Doctor en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia. Lpez Daz, Mara Carola.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Lpez Gmez, Victoria.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Complejo Hospitalario de Pontevedra. Pontevedra. Lorenzo Lozano, Mara Carmen.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Santa Brbara. Puertollano (Ciudad Real). Lozano Arana, M Dolores.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Anlisis Clnicos. Unidad de Gestin Clnica de Gentica, Reproduccin y Medicina Fetal. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. Malo Yage, Marta.- Licenciada en Medicina. Residente de cuarto ao. Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Marcos de la Iglesia, Vernica.- Licenciada en Ciencias Qumicas. Residente de tercer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Martn guila, Adys.- Licenciada en Medicina. Residente de cuarto ao de Anlisis Clnicos. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrn. Las Palmas de Gran Canaria.
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Martn Casanueva, Miguel ngel.- Doctor en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Bioqumica-Laboratorio de enfermedades raras, mitocondriales y neuromusculares. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Martnez Conde, Laura.- Licenciada en Bioqumica. Residente de segundo ao. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Martnez Laborde, Carlos.- Licenciado en Ciencias Qumicas. Residente de cuarto ao. Servicio de Bioqumica y Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Martnez Mat, Mara.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital de Basurto. Bilbao (Vizcaya). Martnez Medina, Mari Carmen.- Licenciada en Medicina.- Facultativo Especialista de rea. Servicio de Microbiologa. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca. Martnez Ruiz, Ana.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Martnez-Lage Snchez, Juan F.- Jefe de Servicio de Neurociruga. Servicio de Neurociruga. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Martos, Rafael.- Licenciado en Medicina. Residente de tercer ao de Hematologa y Hemoterapia. Servicio de Hematologa. Hospital General de Segovia. Segovia. Melero Valencia, Rosa.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real. Menacho Romn, Miriam.- Licenciada en Ciencias Qumicas. Residente de segundo ao. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Menao Guillen, Sebastin.- Facultativo Especialista de rea. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Mndez Chacn Rodrguez, Carla E.- Licenciada en Medicina. Residente de primer ao. Servicio anlisis clnicos. Hospital General Universitario de Elche. Elche (Alicante). Menndez Alonso, Eva.- Licenciada en Ciencias Qumicas. Residente de tercer ao. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Menndez Gonzlez, Esther.- Doctora en Biologa. Residente de tercer ao. Servicio de Inmunologa. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias). Miramar Gallart, M Dolores.- Licenciada en Ciencias Qumicas. Doctora en Ciencias. Facultativo Especialista de rea. Seccin de Gentica Clnica. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Moldenahuer Daz, Fernando.- Doctor en medicina. Jefe de seccin. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Molina Esteban, Laura.- Licenciada en Medicina. Especialista en Microbiologa. Servicio de Laboratorio. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Fuenlabrada (Madrid). Molin Rivera, Juan Luis.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Ginecologa y Obstetricia. Unidad de Gestin Clnica de Gentica, Reproduccin y Medicina Fetal. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla.
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Montes Ares, Olga.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Unidad de Inmunologa. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria. Montilla Lpez, Cinta.- Doctora en Medicina. Jefa de Servicio. Servicio de Laboratorio Clnico. Seccin de Bioqumica. Hospital San Juan de Dios del Aljarafe. Bormujos del Condado (Sevilla). Moreno Chulilla, Jos Antonio.- Facultativo Especialista de rea de Hematologa y Hemoterapia. Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Moreno Martnez, Antonio.- Licenciado en Medicina. Jefe de Servicio de Anlisis Clnicos. Complejo Hospitalario de Pontevedra. Pontevedra. Moreno Obregn, Fernando.- Licenciado en Medicina. Residente de segundo ao. Servicio de Anlisis Clnicos y Bioqumica Clnica. Complejo Asistencial Salamanca. Salamanca. Moyano Ayuso, Carmen.- Licenciada en Medicina. Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara. Muoz Boyero, Ana Cristina.- Licenciada en Ciencias Qumicas. Residente de segundo ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Muoz Calero, Mara.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Laboratorio Clnico. Seccin de Bioqumica. Hospital San Juan de Dios del Aljarafe. Bormujos del Condado (Sevilla). Naranjo Santana, Yurena.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrn. Las Palmas de Gran Canaria. Navarro Casado, Laura.- Doctora en Medicina. Jefe de Servicio de Anlisis Clnicos. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. Nieto-Sandoval Martn de la Sierra, Patricia.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real. Nogueira Salgueiro, Patricia.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Doctor Negrin. Las Palmas de Gran Canaria. Noguera Moya, Obdulia V.- Licenciada en Medicina. Doctora en Medicina. Facultativo Especialista de Departamento. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Vega Baja de Orihuela. Orihuela (Alicante). Nez Rodrguez, Javier.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Pediatra. Endocrinologa infantil. Hospital de Basurto. Bilbao (Vizcaya). Ortega de Heredia, Mara Dolores.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Clnico San Carlos. Madrid.
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Palacios Espichan, Jorge.- Licenciado en Medicina. Residente de cuarto ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Palacios Gass, Mara.- Licenciada en Bioqumica. Residente. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Parra Pallars, Soledad.- Doctora en Farmacia. Jefa de Seccin de Bioqumica semiautomtica. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Pastor Ruiz, Alea.- Licenciada en Ciencias Qumicas. Residente de tercer ao. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital de Basurto. Bilbao (Vizcaya). Prez Hernndez, Alberto.- Licenciado en Farmacia. Residente de segundo ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital General de Segovia. Segovia. Prez Lpez, Faustino.- Licenciado en Medicina. Doctor en medicina. Jefe de Servicio de Ginecologa. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Prez Moreno, M del Mar Olga.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa (Tarragona). Prez Moya, Gema.- Licenciada en Medicina. Residente de segundo ao. Servicio Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. Prez Prez, Ana Paola.- Licenciada en Medicina. Residente de cuarto ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Prez Ruesca, Caricia.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Prez Moreno, Mara.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa (Tarragona). Pic Plana, Ester.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer ao. Servicio de Anlisis clnicos. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa (Tarragona). Pineda Tenor, Daniel.- Doctor en Biologa. Residente de tercer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Poveda Glvez, M. Elena.- Licenciada en Ciencias Biolgicas. Residente de tercer ao. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Poyatos Martnez, Rafael.- Doctor en Ciencias Qumicas. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Clnico San Cecilio. Granada. Puche Morenilla, Carmen Mara.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia. Queizn, Jos A.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Hematologa. Hospital General de Segovia. Segovia. Quintana Hidalgo, Luca L.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrn. Las Palmas de Gran Canaria. Las Palmas.
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Quintanilla Mata, M Luisa.- Licenciada en Biologa. Facultativo Especialista de rea. Unidad de Gentica Clnica. Servicio de Anlisis Clnicos. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. Ramos Corral, Raquel.- Licenciada en Farmacia. Facultativa Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Rincn de Pablo, Laura.- Licenciada en Farmacia. Facultativa Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real. Ripoll Sevillano, Eduardo.- Doctor en Medicina. Jefe de Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Rivera Santos, Guadalupe.- Licenciada en Farmacia. Adjunta del Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Rodelgo Jimnez, Laura.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Servicio Anlisis Clnicos y Bioqumica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Rodrguez Escudero, Mara Jos.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Microbiologa. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca. Rodrguez Fraga, Olaia.- Licenciada en Farmacia. Residente de primer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Rodrguez Gambarte, Juan D.- Licenciado en Medicina. Residente de tercer ao. Servicio de Hematologa. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Rodrguez Gonzlez, Teresa.- Licenciada en Farmacia. Doctora en Medicina. Adjunto del Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrn. Las Palmas de Gran Canaria. Rodrguez Manotas, Miguel.- Licenciado en Ciencias Qumicas y Doctor en Bioqumica. Facultativo Especialista de Departamento. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Vega Baja de Orihuela. Orihuela (Alicante). Rodrguez Rigual, Mercedes.- Licenciada en Medicina y Ciruga. Doctora en Medicina. Especialista en Pediatra. Servicio de Pediatra. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Rodrguez Valle, Ana.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Seccin de Gentica Clnica. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Rodrguez Zaragoza, Neus.- Licenciada en Medicina. Residente de cuarto ao. Servicio de Pediatra. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa. Romero Casanova, Alberto.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Hematologa. Hospital General Universitario de Elche. Elche (Alicante). Romero Aleta, Julia.- Licenciada en Medicina. Residente de Medicina. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. Romero Noguera, Jos M.- Doctor en Farmacia. Facultativo Especialista de rea en Laboratorio. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de las Nieves. Granada.
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Rosillo Coronado, Marta.- Doctora en Ciencias Qumicas. Residente de segundo ao. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Rubio Ollo, Izaskun.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Bioqumica. Hospital de Cruces. Baracaldo (Vizcaya). Ruiz Aguilar, Antonio L.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Ruiz Garca, Lidia.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrn. Las Palmas de Gran Canaria. Las Palmas. Ruiz Gins, Juan A.- Licenciado en Ciencias Biolgicas. Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Neurociruga. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Ruiz Gins, Miguel A.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio Anlisis Clnicos y Bioqumica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Senz Mateos, Luis.- Doctor en Biologa. Residente de segundo ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real. Sez-Benito Godino, Ana.- Licenciada En Farmacia. Dra. En Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Salas Herrero, Ernesto.- Doctor en Biologa. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Laboratorio Clnico. Seccin de Bioqumica. Hospital San Juan de Dios del Aljarafe. Bormujos del Condado (Sevilla). Samper Toscano, Manuel.- Licenciado en Ciencias Qumicas. Especialista en Bioqumica. Unidad de Gestin Clnica de Laboratorios Clnicos. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Snchez Andjar, Beatriz.- Doctora en Farmacia. Unidad de Gestin Clnica de Gentica, Reproduccin y Medicina Fetal. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. Snchez Castan, Julin.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital de Mrida. Mrida (Badajoz). Snchez Gonzlez, Mara Dolores.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Reumatologa. Complejo Asistencial Salamanca. Salamanca. Snchez Prez, Ricard.- Doctor en Bioqumica. Residente de primer ao. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Sancho Rodrguez, Natalia.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Santamara Gonzlez, Mara.- Licenciada en Biologa. Residente de segundo ao. Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Santana Bentez, Jess.- Licenciado en Medicina. Residente de segundo ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrn. Las Palmas de Gran Canaria.
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Serrano Cazorla, Matilde.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca. Sesea del Olmo, Germn.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Microbiologa. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca. Sicilia Bravo, Isabel.- Licenciada en Bioqumica. Residente de tercer ao. Servicio de Anlisis Clnicos y Bioqumica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Tapia-Ruano Daz-Quetcuti, Concha.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Bioqumica y Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Timn Zapata, Jess.- Licenciado en Biologa. Residente de segundo ao. Servicio Anlisis Clnicos y Bioqumica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. To Figueras, Jordi.- Doctor en Ciencias Biolgicas. Especialista Snior. Servicio de Bioqumica y Gentica Molecular. Hospital Clnico Universitario de Barcelona. Barcelona. Toro Ruiz, Alberto.- Doctor en Biologa. Facultativo Especialista de rea. Unidad de Inmunologa. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria. Tovar Zapata, Isabel.- Licenciada en Farmacia. Doctora en Farmacia. Jefa de Seccin de Laboratorio de Hormonas. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia. Tricas-Aizpn, Lourdes.- Doctora en Medicina. Adjunto del Servicio de Inmunologa. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias). Unceta Suarez, Mara.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Bioqumica. Hospital de Cruces. Baracaldo (Vizcaya). Varo Snchez, Gema M.- Licenciada en Ciencias Qumicas. Residente de tercer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. Velasco Pea, Fidel.- Licenciado en Ciencias Qumicas. Facultativo Especialista de rea. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Virgen de Altagracia de Manzanares. Manzanares (Ciudad Real). Vlchez Aguilera, Juan Antonio.- Residente de cuarto ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Villalta Robles, Victoria.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Complejo Hospitalario de Segovia. Segovia. Wood Garca, Eduardo.- Licenciado en Farmacia. Residente de primer ao. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Doctor Negrin. Las Palmas de Gran Canaria. Zopeque Garca, Nuria.- Licenciada en Ciencias Biolgicas. Residente de primer ao en Bioqumica. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz.
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Prlogo
Mlaga, noviembre de 2011 Querido compaero: Con verdadera satisfaccin presentamos el tercer volumen de la coleccin Laboratorio y enfermedad. Casos clnicos, formado como los anteriores por casos reales enviados por profesionales del laboratorio clnico. Esta satisfaccin deriva de la buena acogida que han tenido los dos volmenes anteriores y del gran nmero de casos recibidos para este. El xito de esta actividad corresponde a cada uno de los autores de los casos, a quienes agradecemos desde aqu su generosa colaboracin, tanto en nuestro nombre, como directores de la obra, como en nombre de todos sus lectores. El inters de los profesionales del laboratorio por la clnica de los pacientes, seguramente mayor en estos tiempos que el que despiertan entre nosotros los avances de la tecnologa (medio utilsimo pero no nalidad de nuestro ejercicio) demuestra nuestro papel asistencial, cuestionado en algunas instancias. El facultativo del laboratorio clnico necesita saber cuanto pueda del paciente al que atiende, reejado en la muestra que maneja pero que no se limita a ella. Su trabajo alcanzar la mxima utilidad cuando sepa cmo encaja la informacin del paciente que obtiene en el laboratorio con el resto de datos demogrcos, clnicos, semiolgicos y evolutivos de su proceso patolgico. Gracias a la implantacin de sistemas informticos de laboratorio conectados con todos los programas de atencin a los pacientes a cualquier nivel, el facultativo del laboratorio tiene cada vez mayor acceso a los datos de la historia clnica, exploraciones, otras pruebas complementarias, intervenciones, tratamientos e incidencias del paciente cuyo estudio est realizando. De esta manera, su actuacin asistencial no se limita a emitir un informe a ciegas, sino que relaciona los resultados obtenidos con el resto de los datos clnicos, alcanzando as la mxima utilidad para el manejo de los pacientes. Este papel de eslabn integrado en la relacin entre el paciente y las estructuras sanitarias es lo que despierta nuestro inters por el conocimiento integral de casos como los que muestra esta coleccin. Nos queda felicitar y agradecer una vez ms a los autores de los casos y animar a todos a estudiar, escribir y enviar nuevos casos para el volumen de 2012. En nombre de la AEBM, muchas gracias a todos. Concepcin Alonso Cerezo Miguel Garca Montes
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Digestivo
1. 2. 3.
Encefalopata, signos cutneos y consumo de alcohol. Es todo lo que parece? Hiponatremia dilucional en paciente con cirrosis heptica enlica avanzada. A propsito de un caso: enfermedad de Wilson.
CASO 1 ENCEFALOPATA, SIGNOS CUTNEOS Y CONSUMO DE ALCOHOL. ES TODO LO QUE PARECE?

Jess Santana Bentez; M del Pino Afonso Medina; Teresa Rodrguez Gonzlez; Adys Martn Aguila. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrn. Las Palmas de Gran Canaria.
1.- Introduccin
Los pacientes alcohlicos crnicos tienen un riesgo considerable de padecer carencias nutricionales, debidas en parte a una dieta pobre y a que el alcohol produce alteraciones en el tracto gastrointestinal que a menudo intereren directamente con la absorcin de nutrientes. El hgado juega un papel fundamental en la transformacin y almacenamiento de muchos metabolitos entre los que se encuentran las vitaminas, por lo que la destruccin grave de este rgano, que ocurre en los estadios nales de la hepatopata alcohlica, se asocia con un dcit de los mismos. A continuacin describimos un caso de dcit de vitamina C en un paciente con cirrosis heptica avanzada de origen enlico.
2.- Exposicin del caso

2.1.- Anamnesis y exploracin fsica
Paciente varn de 54 aos con antecedentes personales de cirrosis heptica (estado Child-Pugh C) de origen enlico, con ingreso previo por encefalopata heptica grado IV y varices esofgicas. Es remitido al servicio de urgencias de nuestro hospital por cuadro de embriaguez y distocia social. En la exploracin fsica se aprecia un estado general de deterioro con ligera palidez, tinte ictrico con esclerticas amarillentas y signos de deshidratacin. Consciente, con una puntuacin de 11 en la escala de valoracin del coma de Glasgow (GCS). En la auscultacin cardiopulmonar destacan algunos sibilantes en hemitrax derecho. El abdomen es blando, depresible, con hepatomegalia y dolor a la palpacin profunda en ancos y mesogastrio. En las extremidades inferiores se objetiva frialdad cutnea, sin edemas, y llama la atencin la presencia de lesiones purpricas sobreelevadas coincidiendo con los folculos pilosos. Presenta disartria, discurso incomprensible y apping. En el hemograma al ingreso destaca una anemia macroctica, con plaquetopenia y serie blanca dentro de valores de referencia. En las pruebas de coagulacin se objetiva un ndice de Quick de 51.49% (70-160); con APTT: 44.59 seg. (22.538), tiempo de trombina:
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27.12 seg. (1221), tiempo de reptilase: 23.76 (1322) y tiempo de protrombina: 17.35 seg. (914.4). En la bioqumica srica destaca una disociacin urea / creatinina; urea: 94 mg/dL (10-50) y creatinina: 0.66 mg/dL (0.6-1.2). In sodio: 128 mEq/L (135-145), in potasio: 3.58 mEq/L (3.5-5.3) y cloruro: 86 mEq/L (98-107); osmolalidad plasmtica: 284 mOsm/Kg (275-295); amoniaco: 170.4 ug/dL (0-75); T4 libre: 0.76 ng/dL (0.93-1.7). El etanol no fue detectable. En el urianlisis se detectan urobilingeno y bilirrubina aumentada. En la bioqumica de orina los resultados fueron: in sodio: 2 mEq/L, in potasio: 48.39 mEq/L, cloruro: 6 mEq/L y osmolalidad: 762 mOsm/Kg (50-1200).
2.2.- A la vista de la historia clnica qu diagnstico diferencial planteara?

En el contexto de una cirrosis heptica avanzada con encefalopata en paciente con distocia social, las lesiones purpricas perifoliculares en extremidades inferiores deben hacernos plantear los siguientes diagnsticos diferenciales: Alteraciones hematolgicas: prpura trombocitopnica, coagulacin intravascular diseminada, crioglobulinemia, macroaglobulinemia, neoplasias hematolgicas. Efectos secundarios a la administracin de frmacos: anticoagulantes orales, antiagregantes, antiinamatorios no esteroideos. Alteraciones cutneas primarias como prpura solar, vasculitis, colagenopatas. Procesos infecciosos generales (meningitis, encefalitis) o locales (foliculitis). Dcits nutricionales: hipovitaminosis K y C (cido ascrbico).
2.3.- Qu exploraciones complementarias solicitara?

A la vista de los resultados obtenidos en urgencias, se ampla el estudio bioqumico srico y el de coagulacin plasmtica. En el estudio bioqumico se incluyeron pruebas de funcin heptica, perl lipdico, protenas totales, metabolismo fosfo-clcico, magnesio, hierro y hormonas tiroideas. En el de coagulacin plasmtica: bringeno y dmero D. Aunque las alteraciones analticas encontradas en este paciente son compatibles con su patologa de base, la presencia adems de lesiones purpricas perifoliculares llevaron a tener un alto grado de sospecha de un severo dcit de vitamina C asociado, por lo que se solicit su determinacin. Tcnicas de imagen: Tomografa axial computerizada (TAC) y radiografa de trax sin hallazgos patolgicos destacables.
2.4.- Informe del laboratorio

En la ampliacin del estudio bioqumico se obtuvieron los siguientes resultados: bilirrubina total: 6.6 mg/dL (0-1.2); bilirrubina directa: 4.11 mg/dL (0-0.3); bilirrubina indirecta: 2.49 mg/dL (0.1-0.7); aspartato aminotransferasa (AST): 99 U/L (5-38); alanina aminotransferasa (ALT): 42 U/L (5-41); gammaglutamil transferasa (GGT): 29 U/L (7-50); fosfatasa alcalina: 96 U/L (40-129); lactato deshidrogenasa: 338 U/L (10-250); protenas totales: 5.2 g/dL (6.4-8.3); colesterol total: 65 mg/dL (120-200). En el de coagulacin plasmtica: bringeno (Clauss): 198 mg/dL (150-450) y dmero D: 3.9 ug/mL (0-0.5). La determinacin de vitamina C con un resultado inferior a 0.1 mg/dL (0.4-2) ratic la presuncin diagnstica.
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2.5.- Cul sera el diagnstico denitivo?

Cirrosis heptica (estado Child-Pugh C (10)) de origen enlico, con severo dcit de vitamina C.
2.6.- Evolucin
A pesar de que la instauracin del tratamiento fue rpida y a dosis plena ante la sospecha clnica de hipovitaminosis C, al tratarse de un paciente con cirrosis alcohlica en estadio muy avanzado, la evolucin fue trpida desarrollando un cuadro de fallo multiorgnico que llev al xitus.
3.- Discusin: revisin actual del tema

El cido ascrbico o vitamina C es una vitamina hidrosoluble que es capaz de sintetizar la mayor parte de animales y plantas, mientras que en el ser humano parece ser decitaria una de las 4 enzimas necesarias para su sntesis. Su dcit produce una de las enfermedades humanas, el escorbuto, de la que se tiene conocimiento desde la antigedad, siendo descrita por primera vez en el papiro de Ebers (1550 AC). El pool habitual de vitamina C se estima en unos 1500 mg y una ingesta de 60 mg/ da se considera suciente en adultos para mantenerlo, encontrndose fundamentalmente en ctricos y vegetales. La clnica suele aparecer cuando este pool es inferior a 300 mg (tras 2-3 meses de dieta sin su aporte). Su absorcin es intestinal y los tejidos ms ricos en humanos son los leucocitos, las glndulas suprarrenales y la hipsis. Adems de la fatiga general, los signos y sntomas del dcit de vitamina C se relacionan con su papel esencial en la sntesis de colgeno del tejido conectivo. El defecto en su formacin produce una deplecin del colgeno pericapilar y un dcit del soporte de la dermis que induce fragilidad de los vasos sanguneos, incapaces de manejar los cambios hidrostticos, lo que conduce a los sntomas ms comunes como equimosis, petequias y hemorragias perifoliculares. El diagnstico de escorbuto generalmente se basa en los datos sugestivos que aportan la anamnesis, la historia diettica y la resolucin rpida de signos y sntomas tras el tratamiento mediante administracin de vitamina C. La determinacin de vitamina C por parte del laboratorio de anlisis clnicos puede no ser necesaria para el diagnstico, pero s til para conrmar casos complejos. Una cifra en suero inferior a 0.15 mg/dL es compatible con esta enfermedad. Niveles bajos o indetectables de esta vitamina son bastante frecuentes entre adultos hospitalizados, particularmente entre alcohlicos, ancianos y pacientes malnutridos. Sin embargo, no existen datos que conrmen la prevalencia de dcits vitamnicos en pacientes de alto riesgo que ingresan en una UCI, ni su relacin con la mortalidad intrahospitalaria. La hipovitaminosis C se ve raramente en la actualidad, y no se la tiene en cuenta a menudo en el diagnostico diferencial. Reconocer precozmente los dcits nutricionales puede ser difcil, debido a que los sntomas son a menudo vagos e inespeccos, pudiendo mimetizar otros procesos. Es crucial identicar los signos y sntomas clsicos asociados al dcit de vitamina C dado que puede ser mortal, pero fcil-
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mente curable si se identica precozmente. El tratamiento consiste en suplementos de vitamina C: 1-2 g/d durante 2-3 das, 500 mg/d los das 4-11, manteniendo una dosis de 100 mg/d durante 1-3 meses. En el caso que nos ocupa, el paciente presentaba un consumo crnico de alcohol desde haca ms de 10 aos, siendo diagnosticado de cirrosis alcohlica desde 2006. Tras aplicar la escala Child-Plugh con los datos exploratorios y analticos al ingreso, queda claro que el estado de su cirrosis no se haba modicado (ascitis ausente; bilirrubina total mayor de 3 mg/dL; tiempo de protrombina superior a 16 seg, encefalopata grado 3 -estupor, trastorno intenso del lenguaje, asterixis-) con una puntuacin de al menos 10. La supervivencia de los pacientes en este estadio se estima en un 35% a los 2 aos, siendo la causa ms frecuente de muerte el coma heptico desencadenado habitualmente por una hemorragia de varices esofgicas. La importante distocia social detectada agrav el estado basal del paciente, aadiendo factores de comorbilidad como la desnutricin y el dcit de vitaminas, entre las que se detect el de vitamina C. Unos hallazgos exploratorios sugestivos del dcit permitieron orientar la peticin de la determinacin adecuada para su conrmacin. A pesar del correcto abordaje por parte del clnico, estos factores sumados a la patologa basal del paciente, condujeron a una mala evolucin, impidiendo valorar la efectividad del tratamiento instaurado de forma precoz.
4. - Bibliografa
Bacon BR. Cirrosis y sus complicaciones. En Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson, JL, Loscalzo J. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17 Ed. Madrid: Interamericana. McGraw-Hill; 2009:1971-80. Dolberg OJ, Elis A, Lishner M. Scurvy in the 21st Century. Isr Med Assoc J 2010;12: 183-4 Holley AD, Osland E, Barnes J, Krishnan A, Fraser JF. Scurvy: historically a plague of the sailor that remains a consideration in the modern intensive care unit. Intern Med J. 2011;41(3):283-5. Lger D. Scurvy. Reemergence of nutritional deciencies. Can Fam Physician 2008; 54:1403-6. Magiorkinis E, Beloukas A, Diamantis A. Scurvy: Past, present and future. Eur J Intern Med 2010; 22:147-52. Maltos AL, Silva LL, Garcia Bernardes Junior A, Vannuchi Portari G, Ferreira da Cunha D. Scurvy in a patient with AIDS: case report. Rev Soc Bras Med Trop 2011;44(1):122-3. Popovich D, McAlhany A, Adewumi AO, Barnes MM. Scurvy: Forgotten but Denitely Not Gone. J Pediatr Health Care 2009; 23:405-15. Shenkin A, Baines M, Fell GS, Lyon TDG. Vitamins and Trace Elements. En Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 4 Ed. Missouri, U.S.A. Elsevier Saunders. 2006:1075 164.
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CASO 2 HIPONATREMIA DILUCIONAL EN PACIENTE CON CIRROSIS HEPTICA ENLICA AVANZADA

Mara Muoz Calero; Ernesto Salas Herrero; Cinta Montilla Lpez. Hospital San Juan de Dios del Aljarafe, Bormujos del Condado (Sevilla)
1. Introduccin
La hiponatremia es un trastorno hidroelectrlitico que encontramos de forma frecuente en el laboratorio clnico. Este hallazgo, adems de asociarse a determinadas enfermedades, puede por si slo producir un dao significativo. La hiponatremia se define como una concentracin plasmtica de sodio inferior a 136 mEq/L. En nuestro laboratorio niveles de sodio menores a 120 mEq/L generan la puesta en marcha del protocolo de comunicacin de este resultado crtico al facultativo responsable del paciente. En el momento del diagnstico es fundamental considerar si se trata de una hiponatremia crnica o aguda, pues de ello dependern los aspectos diagnsticos y teraputicos. Normalmente la hiponatremia crnica puede cursar de manera asintomtica o con sintomatologa inespecca, por lo que hay que tener un alto grado de sospecha para su diagnstico y requiere una conrmacin mediante determinaciones analticas. Por ello, en la mayora de los casos es un hallazgo casual en un examen rutinario. Respecto a la hiponatremia aguda generalmente se observa en pacientes hospitalizados. La hiponatremia severa es una complicacin frecuente en la cirrosis heptica que podemos encontrar tanto en pacientes hospitalizados como en las consultas extrahospitalarias. Adems es responsable de una morbilidad signicativa y su presencia se asocia a mal pronstico en pacientes con cirrosis heptica avanzada, especialmente si va asociada a un deterioro de la funcin renal. La hiponatremia dilucional se dene como la concentracin srica de sodio menor de 130 mEq/L en pacientes con cirrosis y ascitis que no se encuentran deshidratados. Esta hiponatremia es debida una disminucin de la excrecin de agua libre a nivel renal secundaria a una disfuncin circulatoria progresiva caracterstica de la cirrosis. Como consecuencia se produce una retencin del agua corporal total que conlleva a la dilucin de los solutos corporales normales. Se considera hiponatremia grave cuando los valores de sodio son menores de 125 mEq/L.
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2. Exposicin del caso

Presentamos el caso de un varn de 57 aos de edad que en una analtica rutinaria previa a su revisin en la consulta de Digestivo para el seguimiento de la cirrosis maniesta los siguientes resultados analticos (tabla 1): Tabla 1. Bioqumica. Parmetro Glucosa Urea Creatinina Sodio Potasio Protenas Totales Albmina Calcio Bilirrubina Total Bilirrubina Directa GPT LDH Colesterol Total Colesterol HDL Triglicridos Filtrado Glomerular Valor 85 37 1,12 118 6,1 5,7 2,3 7,8 6,6 4,01 25 193 54 26 41 67 Valores de Referencia 65 115 10 50 0,80 - 1,30 135 150 3,50 - 5,50 6,0 8,0 3,50 - 5,50 8,50 - 10,10 0,00 - 1,00 0,00 - 0,30 10 50 125 220 100 200 40 45 50 160 >90 Unidades mg/dL mg/dL mg/dL mEq/L mEq/L g/dL g/dL mg/dL mg/dL mg/dL UI/L UI/L mg/dL mg/dL mg/dL mL/min/1,73 m
Todos los resultados obtenidos eran concordantes con analticas previas excepto la natremia (Sodio srico 118 mEq/mL). El paciente tena una analtica realizada 3 meses antes con resultado de sodio de 124 mEq/dL. Tras comprobar tcnicamente este resultado se decide contactar con su mdico para comentarle este resultado crtico.
2.1.Antecedentes personales
Sobrepeso Fumador (1 paquete/da) Bebedor excesivo regular hasta hace 3 aos Hipertensin en tratamiento con beta-bloqueantes Cirrosis heptica diagnosticada a raz de un ingreso hace 3 aos por hemorragia digestiva alta (HDA) por ulcus en el antro. La cirrosis se encuentra en estadio C-II de Child-Pugh, con los siguientes eventos:
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- Hipertensin portal - Descompensacin icterotrpica con reciente ingreso con adecuada respuesta inicial a diurticos - Encefalopata grado II actualmente corregida y en estado de encefalopata subclnica
2.2. A la vista de la historia clnica, qu diagnstico diferencial planteara?

Ante una hiponatremia severa, una vez conrmada, ser suciente con una buena anamnesis del paciente. Analticamente se deberan determinar iones y osmolaridad tanto en sangre como en orina, adems de pruebas de funcin renal. En algunos casos podr ser necesario determinar triglicridos y protenas totales para excluir otras causas de hiponatremia (pseudohiponatremia). En este caso se descartara la pseudohiponatremia, ya que el paciente tiene concentraciones bajas de protenas totales y de triglicridos. Dada la historia clnica del paciente nos plantearamos un diagnstico diferencial entre una Hiponatremia verdadera o una Hiponatremia dilucional. La hiponatremia verdadera aparece en pacientes que han perdido un exceso de lquido extracelular a consecuencia de un tratamiento diurtico demasiado intenso y ocurre en ausencia de ascitis y edema junto a signos de deshidratacin. La hiponatremia dilucional en cambio es consecuencia de una retencin excesiva de agua libre de solutos, que origina un incremento del lquido extracelular.
2.3. Cul sera el diagnstico denitivo?

En este caso el paciente presentaba ascitis generalizada y no presentaba signos de deshidratacin. El diagnstico nal que se recoge en la historia clnica es Hiponatremia dilucional severa (lquido extracelular alto, volumen plasmtico estimado bajo) en paciente con cirrosis heptica enlica avanzada.
2.4. Qu exploraciones complementarias solicitara?

Para completar el diagnstico diferencial de la hiponatremia sera til la cuanticacin de Sodio y Creatinina en orina y la Osmolaridad plasmtica y urinaria. Estas determinaciones se realizaron durante el ingreso del paciente y conrmaron el diagnstico de sospecha. Se encontraron niveles altos de Sodio en orina y la osmolaridad urinaria era ms elevada que la plasmtica.
2.5. Evolucin del caso

Ante estos resultados crticos se cit al paciente esa misma tarde en Urgencias de nuestro hospital. En la exploracin fsica se encuentra al paciente con buen estado general, consciente y orientado, bien hidratado y con ictericia en piel y mucosas. No se observan edemas ni signos de trombosis. Se le realiza una nueva analtica donde se conrma la hiponatremia severa (Sodio srico 116 mEq/mL). Dada la estabilidad clnica se decide citar al paciente de manera preferente a la consulta de Digestivo a las 48 horas para su valoracin. Tras esta revisin se
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constat por ecografa un marcado empeoramiento con respecto a la ecografa previa; se observ descompensacin hidrpica que se manifiest como ascitis importante generalizada. Teniendo en cuenta la evolucin clnica del paciente, con un deterioro progresivo importante de la funcin heptica pese a la abstinencia alcohlica, y debido a la baja respuesta al tratamiento farmacolgico, se le remite al hospital de referencia para ser valorado en la Unidad de Transplante Heptico. Al da siguiente el paciente vuelve a urgencias de nuestro hospital con un claro empeoramiento clnico en las ltimas 24 horas, con astenia intensa, bradipsiquia y alteraciones en el equilibrio. Se le realiza una nueva analtica con los siguientes resultados: Tabla 2. Bioqumica. Parmetro Glucosa Urea Creatinina Sodio Potasio Protenas Totales Albmina Bilirrubina Total Bilirrubina Directa GPT GGT LDH Filtrado Glomerular Valor 99 44 1,07 103 5,9 6 2,4 8 5 38 31 227 71 Valores de Referencia 65 115 10 50 0,80 - 1,30 135 150 3,50 - 5,50 68 3,50 - 5,50 0,00 - 1,00 0,00 - 0,30 10 50 5 55 125 220 >90 Unidades mg/dL mg/dL mg/dL mEq/L mEq/L g/dL g/dL mg/dL mg/dL UI/L UI/L UI/L mL/min/1,73 m
Tras recibir estos resultados y dada la situacin clnica del paciente se decide su ingreso en el hospital. Finalmente el paciente falleci a los 4 das. Durante el ingreso el paciente mantuvo niveles de hiponatremia severa (valores de sodio srico entre 102 y 105 mEq/L).
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Figura 1. Evolucin de la hiponatremia dilucional en paciente con cirrosis y ascitis.
En esta grca se recoge la evolucin del sodio srico del paciente. La hiponatremia grave (2) que diere respecto a analticas previas (1), realizada 3 meses antes) puso en marcha la comunicacin urgente de este valor crtico al mdico solicitante. Esa misma tarde el valor de sodio srico se conrm en el Servicio de Urgencias del Hospital. Como puede observarse a las 72 horas (3) se produce un descenso brusco de los niveles de sodio srico cuando el paciente vuelve al Servicio de Urgencias del Hospital por un claro empeoramiento clnico de su patologa. Estas bajadas abruptas de sodio se asocian a mal pronstico. Durante su ingreso y hasta su fallecimiento el paciente mantuvo niveles de hiponatremia severa.
3. Discusin del caso: revisin actual del tema

Los pacientes con cirrosis y ascitis tienen un riesgo de desarrollar hiponatremia dilucional de un 14% a un ao y del 37% a 5 aos. Los valores bajos de sodio srico en los pacientes cirrticos se asocian desde hace tiempo con un mal pronstico. La hiponatremia dilucional adems predice la mortalidad en los pacientes con cirrosis y ascitis en lista de espera para trasplante heptico y se postula como factor predictivo independiente de supervivencia a corto y largo plazo.
3.1. Evolucin de la ascitis en pacientes cirrticos

La evolucin de los pacientes cirrticos puede dividirse en tres etapas: a. Incremento en la retencin renal de sodio: una vez que la capacidad de excrecin renal de sodio es superada por la ingesta habitual de este elemento en la dieta, se producen ascitis y edema. b. Hiponatremia dilucional (reduccin de la excrecin renal de agua libre): la patogenia de la retencin de agua libre en la cirrosis es compleja pero el principal mecanismo es la secrecin no osmtica de ADH (hormona antidiurtica). La hipertensin portal hace que se genere una disminucin de la volemia efectiva que produce una activacin de los barorreptores centrales y como consecuencia se
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libera ADH. La ADH acta a nivel del tbulo colector favoreciendo la reabsorcin de agua libre. c. Sndrome hepatorrenal: aparece en pacientes con enfermedad heptica avanzada e hipertensin portal y se caracteriza por una intensa alteracin de la funcin renal, con cada del filtrado glomerular. La incidencia de sndrome hepatorrenal en pacientes cirrticos con ascitis es de aproximadamente un 10%. Se asocia a mal pronstico y disminucin de la supervivencia. En este caso el paciente no llego a desarrollar un sndrome hepatorrenal ya que las tasas de Filtrado Glomerular se mantienen estables y dentro de la normalidad en todo momento. Figura 2. Fisiopatologa de la hiponatremia dilucional (Modicado de Crdenas et al).
3.2. Tratamiento de la hiponatremia dilucional

En la actualidad no existe un tratamiento efectivo para corregir la hiponatremia dilucional. El tratamiento convencional es la restriccin de lquidos (11,5 L/da). Sin embargo esta medida es difcil de realizar y raramente es ecaz, pues slo evita su progresin. Se aconseja la suspensin del tratamiento diurtico y no se recomienda la administracin de sodio por va intravenosa. En un futuro prximo el tratamiento para la hiponatremia dilucional sern los nuevos agentes acuarticos (se encuentran ya en ensayos clnicos fase III). Estos frmacos antagonizan de forma selectiva el receptor V2 de la ADH a nivel de los tbulos renales favoreciendo la excrecin renal de agua libre. Adems estos frmacos resultarn tiles para otras patologas asociadas a la retencin de agua libre como la insuciencia cardiaca o el sndrome de secrecin inadecuada de ADH.
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4. Bibliografa
Crdenas A, Gins P. Management of patients with cirrhosis awaiting liver transplantation. Gut 2011 Mar;60(3):412-21. Crdenas A, Gins P. Dilutional hyponatremia, hepatorenal syndrome and liver transplantation.Gastroenterol Hepatol 2008 Jan;31(1):29-36. Gins P, Crdenas A. The management of ascites and hyponatremia in cirrhosis. Semin Liver Dis 2008;28(1):43-58. Lindsay A. Profound hyponatremia in cirrosis: a case report. Cases J. 2010;3:77.
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CASO 3 A PROPOSITO DE UN CASO: ENFERMEDAD DE WILSON

M. Rosillo; A. Garca-Cano; M. Menacho; E. Ripoll. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
1.- Introduccin
La enfermedad de Wilson (EW), degeneracin hepatolenticular progresiva, fue descrita por K. Wilson en 1912. Es una enfermedad hereditaria, de carcter autosmico recesivo cuyo gen involucrado se encuentra en el cromosoma 13. Produce una alteracin del metabolismo del cobre, por la cual se van acumulando progresivamente grandes cantidades de este metal en el organismo. Era una enfermedad irremediablemente fatal hasta que se descubri hace ms de cincuenta aos un tratamiento ecaz a partir de agentes quelantes, capaces de eliminar el exceso de cobre que se produce en el organismo.

Nia de 9 aos que acude al servicio de Pediatra del Hospital Ramn y Cajal. El motivo de la consulta es un nico sangrado vaginal hace tres meses, que se trat en el Hospital Prncipe de Asturias, donde se observ una ligera elevacin de las transaminasas: GOT 54 U/L (4-50), GPT 134 U/L (5-40) y GGT 56 U/L (7-30). Presenta una analtica previa, tres aos antes, con leve alteracin de las transaminasas: GOT 37 U/L (4-50) GPT 78 U/L (5-40) y GGT 33 U/L (7-30). Antecedentes personales. Embarazo gemelar normal, con una hermana monocigota sana. Parto a las 35 semanas de gestacin. Peso recin nacido de 2.240 g y talla recin nacido de 49 cm. Estuvo 15 das ingresada por perdida inicial de peso. En los primeros das de vida presenta ictericia que precisa de 2 das de fototerapia. Se ha alimentado con lactancia mixta hasta los 12 meses de vida. Presenta inmunizacin segn calendario. Tiene un buen rendimiento escolar, aunque es algo torpe. Lenguaje normal con desarrollo somtico ascendente. A los 20 meses es ingresada por una gastroenteritis aguda (GAE). A los seis aos se le detecta un hipotiroidismo subclnico con tratamiento durante un ao con Eutirox. No se le conocen alergias. Antecedentes familiares. Madre de 50 aos, que ha sido gestante en cinco ocasiones con cero abortos y con resultado de cinco nios vivos (GAV 5-0-6), que tiene diagnosticada una tiroiditis de Hashimoto. Padre de 62 aos sano. Hermana gemela monocigota sana.
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Exploracin fsica. Presenta un peso de 33.9 Kg (percentil 70), una talla de 143 cm (percentil >97) y un ndice de masa corporal (IMC) de 16.6 que corresponde a un percentil 25-50. No se observa nada anormal en la exploracin fsica.
2.2.- A la vista de la historia clnica, qu diagnstico diferencial planteara?

Cuando la presentacin de la enfermedad de Wilson es neurolgica, se debe establecer el diagnstico diferencial con otras enfermedades que cursan con trastornos del movimiento como distonas, parkinsonismo juvenil, esclerosis mltiple, ataxias hereditarias, etc. El compromiso psiquitrico debe diferenciarse de la esquizofrenia y otras psicosis y neurosis. El dao heptico se debe diferenciar de diversas formas de hepatitis y cirrosis.

Debido a la alteracin de las transaminasas en una nia sin ninguna justicacin se le determinan de niveles de cobre y de ceruloplasmina en sangre. Se obtienen unos resultados de cobre en sangre de 16 g/dL cuando los valores de referencia se encuentran entre 60 y 160 g /dL y un valor de ceruloplasmina de 2.39 mg/dL teniendo unos valores de referencia de 20 a 60 mg/dL. Estos resultados hacen sospechar una enfermedad de Wilson. Se le realizan diferentes pruebas complementarias entre las que se incluyen: - Ecografa abdominal, en la que presenta un hgado de tamao normal, no se evidencian lesiones ocupantes de espacio. Tanto el bazo como pncreas y riones son normales. No presenta lquido abdominal. - Exploracin oftalmolgica, donde se descarta actualmente la presencia de cataratas y no se evidencia la presencia de anillo de Kayser-Fleysher. - Biopsia heptica, se valora el cobre en el tejido heptico por espectrofotometra de absorcin atmica con cmara de grato. Se obtiene un valor de 645 g/g peso seco, cuando los valores normales estn comprendidos entre 10 y 43 g/g peso seco. Estos valores muestran la acumulacin de cobre en el tejido heptico que se considera uno de los signos de la enfermedad de Wilson (los niveles que superan los 250 g/g peso seco son compatibles con la enfermedad de Wilson). - Prueba de estimulacin con D-penicilamina. Tabla 2 y 3
2.4.- Informe de laboratorio.

Tabla 1. Bioqumica General Resultado AST/GOT ALT/GPT GGT 144 427 82 Unidades U/L U/L U/L Valores Referencia (4-50) (5-40) (7-30)
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LDH Fosfatasa Alcalina Protenas Sricas Ceruloplasmina Alfa 1 Antitripsina Transferrina Haptoglobina Oligoelementos Cobre srico
405 475 2.39 115 267 26.10
U/L U/L mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL
(140-240) (42-141) (20-60) (90-200) (200-360) (30-200)
16
g/dL
(60-160)
Resultados de la determinacin del cobre en orina de 24 horas en la prueba de estimulacin con D-penicilamina. Tabla 2. Resultados cobre en orina de 24 horas previos a la estimulacin con D-penicilamina. Pre-estimulacin Resultado Diuresis Vol. diuresis Tiempo diuresis Oligoelementos Cobre orina Cobre orina en 24h 236 148.68 g/L g/L 10-40 630 24 mL Horas Unidades Valores Referencia
Tabla 3. Resultados de cobre en orina de 24 h posteriores a la estimulacin con D-penicilamina. Post-estimulacin Resultado Diuresis Vol. diuresis Tiempo diuresis Oligoelementos Cobre orina Cobre orina en 24h 2850 1482 g/L g/L 10-40 520 24 mL Horas Unidades Valores Referencia
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2.5.- Diagnostico denitivo

Ante la sospecha de enfermedad de Wilson y para la conrmacin del diagnstico se realiza una biopsia heptica y la medicin del cobre en el tejido heptico. Finalmente, al obtener un valor del cobre en tejido heptico mayor de 250 g/g de peso seco se conrma el diagnstico de enfermedad de Wilson. Tenemos que recordar que la paciente tena una hermana gemela a la que, ante los resultados de su hermana, se le empiezan a hacer las mismas pruebas. Se le diagnstica la misma enfermedad.
2.6.- Evolucin y tratamiento

Una vez conrmado el diagnstico se pauta un tratamiento Wilzin: 25 mg, 3 veces al da, una hora antes de las comidas. Se trata de acetato de zinc que acta como bloqueante de la absorcin intestinal de cobre de la dieta, de la reabsorcin del cobre endgeno y como inductor de la produccin de metalotionenas. Alimentacin variada. La paciente debe evitar tomar hgado y crustceos, no abusar de chocolate, frutos secos y setas, y no tomar agua que contenga niveles de cobre mayores de 0.1 ppm. Inicialmente presenta molestias abdominales como efecto secundario de la medicacin, que posteriormente desaparecen. En poco tiempo se normalizan los valores de las transaminasas, mejora notablemente la escritura y desaparece un tic que tenia. En la actualidad, permanece asintomtica. Despus de tres aos de tratamiento se normalizan los valores de cobre en orina de 24 horas (<30 g/24h) lo que sugiere que se ha conseguido eliminar el exceso de cobre del organismo. Finalmente, se disminuye la dosis de tratamiento (50 mg/da) sin dejar de controlar el posible dcit de cobre.

En los ltimos aos se han producido grandes avances en el conocimiento de la EW, en relacin a su gentica, patogenia, historia natural, diagnstico y tratamiento, si bien todava es una enfermedad de mal pronstico si no se realiza un diagnstico y tratamiento correcto y precoz. La EW no tratada provocar lesiones irreversibles en el hgado y/o el cerebro que ocasionarn la muerte de los pacientes. No obstante, dentro de las enfermedades genticas raras la EW es tratable. El diagnstico todava depende de las caractersticas clnicas y del laboratorio que seala la existencia de una alteracin en el metabolismo del cobre. Esta enfermedad es una alternativa diagnstica en pacientes que presentan patologa heptica inexplicable independientemente de la edad, aunque se suele manifestar en las dos primeras dcadas de la vida. La enfermedad fue descrita por primera vez como entidad clnica por Kinnear Wilson en 1912. Clnicamente se caracteriza por manifestaciones hepticas y neurolgicas relacionadas con acumulacin de cobre en el hgado y el ncleo lenticular, y por los anillos de Kayser-Fleischer. El EW es autonmica recesiva, poco frecuente y su prevalencia en la mayora de las poblaciones es de aproximadamente 1 en 30.000.
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El diagnstico precoz resulta esencial para el bien estar del paciente a largo plazo. Los familiares de personas con EW afectados pero asintomticos cuentan con una terapia de eliminacin de cobre que previene el desarrollo de la enfermedad neurolgica o heptica y garantiza la expectativa de vida normal. En los que presentan manifestaciones hepticas, el diagnstico precoz y la iniciacin de la terapia evitan o retardan signicativamente la evolucin hacia la cirrosis y la insuciencia heptica. Adems, cuando se presenta insuciencia heptica fulminante, la EW es siempre mortal si no se realiza un trasplante. El clnico necesita mantener un elevado ndice de sospecha en los pacientes con enfermedad heptica o neurolgica inexplicable y debe tener en cuenta la falta de sensibilidad tanto de los signos clnicos como de las que, en algunos casos, presentan las pruebas diagnsticas. Actualmente, se consigue con las pruebas de ADN un diagnstico denitivo que adems nos permite establecer un estudio para el rastreo de la enfermedad en los familiares de las personas diagnosticadas de EW.
4.- Bibliografa
Asociacin espaola de enfermos y familiares de la enfermedad de Wilson. Disponible en : //www.enfermedaddewilson.org. (Consulta 13-03-2011). Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML. Wilson disease. Lancet 2007;369 (9559):397-408. Medline-Plus. Informacin de salud para usted. Disponible en: http: //www.newsmedical.net/health/Wilson-Disease. (Consulta 13-03-2011).
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Endocrino
4. 5. 6. 7. 8. 9.
Panhipopituitarismo primario por hipoplasia adenohiposaria Sndrome de hiperestimulacin ovrica y laboratorio Nio con fallo de medro y pseudohipoaldosteronismo Hipertensin secundaria a paranganglioma secretor de catecolaminas Resistencia a hormonas tiroideas Enfermedad de Addison: la importancia de un diagnstico precoz. acromeglico evolucionado
10. Macroadenoma hiposario: hiperproduccin de GH y sndrome
CASO 4 PANHIPOPITUITARISMO PRIMARIO POR HIPOPLASIA ADENOHIPOFISARIA

David Lamuo Snchez; Miguel ngel Ruiz Gins. Hospital Virgen de la Salud, Toledo.
1. Introduccin
La hipofuncin de la glndula hiposaria producida por enfermedad de la hipsis o por una anomala del hipotlamo se conoce como hipopituitarismo. Esta alteracin puede afectar a una, a varias o a todas las hormonas hiposarias. La situacin clnica en la que la hipsis no secreta hormonas de manera global y generalizada se denomina panhipopituitarismo. La causa ms frecuente de panhipopituitarismo en nios es el craneofaringioma, mientras que en adultos es el adenoma hiposario. Adems, puede presentarse panhipopituitarismo de manera secundaria a otras alteraciones entre las que destacan: apopleja (en el postparto, sndrome de Sheehan), hipositis autoinmune, silla turca vaca, traumatismos craneoenceflicos, postciruga, radioterapia o enfermedades granulomatosas como pueden ser sarcoidosis, tuberculosis o histiocitosis X. El cuadro clnico va a depender del grado de afectacin del eje hipotlamo-hipsis. Los sntomas sern la suma de los dcits de cada una de las hormonas de manera individual. Lo ms frecuente es la presencia de astenia, palidez, amenorrea y fragilidad en la piel. La presencia de niveles insucientes de hormona del crecimiento (GH) se maniesta en nios por hipocrecimiento o enanismo, mientras que en adultos causa debilidad, obesidad, gasto cardaco reducido, hipoglucemia y una menor tolerancia al ejercicio fsico. La falta de tirotropina (TSH), determina un hipotiroidismo central, que cursa caractersticamente sin bocio y con intolerancia al fro. La ausencia de hormona adrenocorticotropa (ACTH) genera un estado de insuciencia crtico-suprarrenal, sin hiperpigmentacin, causando una disminucin de la presin arterial e hipoglucemia. En los casos en los que se produce el panhipopituitarismo por la compresin tumoral, aparecen otros sntomas, adems de los anteriormente mencionados, como son los secundarios a la afectacin del quiasma ptico, visin borrosa o disminucin del campo visual.

Mujer de 42 aos de edad, que acude al servicio de Endocrinologa derivada desde Atencin Primaria, para valoracin de posible enfermedad nodular tiroidea tras la
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palpacin por la propia paciente de un ndulo cervical. Reere que en los ltimos das ha presentado taquicardia y nerviosismo, y en los ltimos meses ha notado temblor distal. No prdida de peso ni diarreas. Entre los antecedentes patolgicos, destaca una amenorrea en tratamiento hormonal sustitutivo. Fumadora de 5 cigarrillos/da, no otros hbitos txicos. No antecedentes patolgicos ni quirrgicos de inters. No sigue ningn tratamiento a excepcin del ya comentado anteriormente. En la exploracin fsica destaca la presencia de un soplo funcional. Estatura: 149,5 cm, peso: 47,4 kg, IMC: 21,2 y tensin arterial de 120/80 mm de Hg. En cuello se palpa un ndulo con un tamao de aproximadamente 1,5 cm. Resto dentro de la normalidad.

Debido a la presencia del ndulo tiroideo, es prioritario descartar patologa tiroidea. Para ello, es imprescindible realizar un completo estudio tiroideo, que incluya las hormonas TSH y tiroxina libre (T4L), adems de la determinacin de los anticuerpos antitiroideos (anticuerpos anti-TPO y anti-Tg). Por otra parte, hay que investigar las posibles causas de amenorrea, por lo que es conveniente realizar un estudio del eje gonadotrpico (estradiol, prolactina, LH y FSH). Los resultados obtenidos fueron los siguientes: TSH=0,47 U/mL (0,54,0), T4L=0,8 ng/dL (0,82), FSH=1,3 U/L (3,4-21,6), LH=0,6 UI/L (2,921,7), estradiol <18 pg/mL (35169) y prolactina= 2,4 ng/mL (8,7 30).

En funcin de los resultados obtenidos se sospecha un hipopituitarismo, por lo que como exploraciones complementarias se solicitan una serie de tests de estimulacin, para valorar el estado funcional del eje hipotlamo-hiposario. Entre ellas tenemos los tests de estimulacin con TRH, GnRH y el test de hipoglucemia inducida, junto con la determinacin basal de cortisol, ACTH, GH e IFG 1. Es fundamental el estudio con pruebas complementarias de imagen; por ello, se solicita RMN de la base del crneo para para valorar el estado hiposario.
2.4.- Informe de Laboratorio

Los resultados obtenidos para los test de estimulacin son: Test de estimulacin con TRH: a tiempo (t) igual a cero 0,8 U/mL, a t=20 minutos 4,6 U/mL, a t=30 minutos 4,6 U/mL y a t=60 minutos 3,1 U/mL. Test de estimulacin de GnRH: a t=0 minutos se obtiene LH= 0,4 UI/L y FSH= 1,2 UI/L, a t=30 minutos LH=0,8 UI/L y FSH= 1,2 UI/L; a t=60 minutos LH= 0,8 UI/L y FSH=1,3 UI/L; a t=90 minutos LH=0,7 UI/L y FSH= 1,4 UI/L. Test de estimulacin por hipoglucemia inducida: a nivel basal t=0 se obtiene ACTH= 12,3 pg/mL y GH 0,05 ng/mL; a t=15 minutos ACTH= 12,4 y GH= 0,02 ng/ mL; t=30 minutos ACTH= 13,0 y GH= 0,03 ng/mL; t=45 minutos ACTH= 11,2 y GH= 0,32 ng/mL; t=60 minutos ACTH= 10,2 y GH= 0,79 ng/mL y a t=90 minutos ACTH= 7,7 y GH= 0,44 ng/mL.
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Pruebas bioqumicas especiales: ACTH=28,2 pg/mL (751 pg/mL), IGF-I=17.6 ng/mL (83320 ng/mL), GH< 0.1 ng/mL (05 ng/mL) y cortisol=23.6 g/dL (525 g/dL). En el test de estimulacin con TRH, en pacientes normales se debe producir un pico de secrecin de TSH entre los 20 y 40 minutos. En este caso no se produce tal pico en la secrecin de TSH, por lo que no hay ninguna respuesta a nivel hiposario. Este dato, junto con los valores de TSH y T4 libre medidos anteriormente, aproximan el diagnstico a un hipotiroidismo central. Lo mismo ocurre en el test de estimulacin con GnRH, en el que en pacientes sanos se produce un pico de LH y FSH a los 20 minutos de la administracin de la hormona. En pacientes con presencia de hipogonadismo hipogonadotropo, se podr determinar el origen hipotalmico cuando se presenta una respuesta retardada y un origen hiposario cuando no se produce ninguna respuesta. En este caso no se obtiene respuesta alguna, por lo que el origen del hipogonadismo es hiposario. En el test de estimulacin por hipoglucemia inducida, la respuesta normal se acompaa de un aumento en los niveles de ACTH y de GH. En nuestro caso, no se observa dicho aumento en la determinacin de ACTH, aunque los valores basales estn dentro de la normalidad. Por tanto, se mantiene la funcin crtico-adrenal. Distinto es el caso de la GH, ya que no existe aumento de sus niveles durante todo el estudio, es decir, no hay secrecin de la hormona a nivel hiposario. Este resultado, junto con los valores basales de GH y de IFG-I, hacen sospechar un dcit de secrecin de GH. Con todos estos datos podemos concluir que el diagnstico de nuestra paciente corresponde a un panhipopituitarismo primario, con mantenimiento de la funcionalidad del eje hipotlamohipsarioadrenal.

El juicio clnico se obtiene apoyndose en dos pilares bsicos, el estudio bioqumico y la RMN craneal, tcnica de imagen de eleccin para este tipo de patologas, en la que se objetiva tanto para las series sagitales como para las series coronales la ausencia morfolgica de adenohipsis (gura 1). Por tanto, el diagnstico denitivo es de un panhipopituitarismo primario por hipoplasia adenohiposaria, en el cual hay un dcit en la secrecin de GH, TSH, LH y FSH y mantenimiento de la funcionalidad del eje hipotlamohiposarioadrenal. Figura 1. resonancia magntica craneal.
A la izquierda se tiene el corte sagital en T2 en el que se objetiva ausencia de la morfologa de la hipsis. A la derecha se tiene el corte coronal en T2 en el que se objetiva ausencia de morfologa de la adenohipsis.
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2.6.- Evolucin
La paciente se somete a tratamiento sustitutivo hormonal. Este tratamiento consiste en la administracin de levotiroxina, levonogestrel y estradiol, adems de iniciar el protocolo de tratamiento con hormona de crecimiento en el adulto. En la actualidad, la paciente mantiene el tratamiento hormonal prescrito, con clara mejora y acudiendo a revisiones de forma anual.

El panhipopituitarismo es un sndrome clnico que se maniesta por el dcit de varias hormonas de origen adenohiposario de manera global. El origen de este trastorno puede proceder de causas hipotalmicas o hiposarias. Un 70 % de las causas por las que se maniesta el panhipopituitarismo son procesos tumorales en los que destacan los adenomas hiposarios como principal causa en la patologa de origen hiposario y los craneofaringiomas como la causa ms frecuente en la patologa de origen hipotalmico. La sospecha de un hipopituitarismo se basa principalmente en la sintomatologa asociada a un dcit de hormonas y, en el caso del panhipopituitarismo, este dcit es de todas las hormonas hiposarias. Debido a que en muchas ocasiones los sntomas son inespeccos, existe la presencia de enfermedad subclnica, caso en que los resultados obtenidos en las determinaciones hormonales basales no son concluyentes y por tanto se recomienda la realizacin de un cribado mediante pruebas dinmicas, para localizar el eje afectado en el hipopituitarismo. Estas pruebas dinmicas tambin tienen la nalidad de determinar la ubicacin en el que se produce dicha deciencia (gura 2). Las pruebas de imagen son fundamentales para ayudar al diagnstico y la localizacin de posibles patologas que causan el dcit de hormonas (presencia de tumores cerebrales, adenomas hiposarios, silla turca vaca, etc). La tcnica de eleccin es la resonancia magntica craneal. La nalidad del tratamiento del panhipopituitarismo tiene dos objetivos, el primero es suplir las hormonas que se encuentran decitarias y el segundo consiste en tratar la causa que produce el panhipopituitarismo (siempre que sta sea tratable). En el hipopituitarismo lo ms urgente es suplir el dcit adrenal y la diabetes inspida, antes que iniciar la terapia con hormonas tiroideas. Esto es debido a que, si se trata primero el dcit tiroideo, se puede desencadenar una crisis suprarrenal grave. El tratamiento de la hipofuncin adrenal es a base de glucocorticoides por va oral, siendo el ms usado la hidrocortisona por ser el ms similar al cortisol. El control de este tratamiento se basa en la clnica y en la medicin de la tensin arterial. La determinacin de cortisol basal se puede realizar en pacientes tratados con hidrocortisona como medida de control; no siendo til en el caso de pacientes tratados con prednisona. La siguiente hormona a sustituir en el caso de que su secrecin est afectada es la vasopresina u hormona antidiurtica. El tratamiento de eleccin es la desmopresina, anlogo de la vasopresina que tiene una alta duracin y un elevado poder antidiurtico. La hipofuncin tiroidea se trata son levotiroxina sdica sinttica
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Figura 2. algoritmo diagnstico.
a bajas dosis, que se ir incrementando hasta conseguir la dosis con la cual se mantenga regulada de forma correcta la funcin tiroidea. El control se basa en la clnica y en los parmetros bioqumicos (T3L y T4L). El tratamiento empleado para el dcit de hormona del crecimiento es a base de hormona obtenida por ingeniera gentica. Lo ms frecuente es que el tratamiento se paute en edad infantil, aunque tambin se trata a adultos. El control de este tratamiento se realiza cada 3 a 6 meses con la medida de la estatura, niveles de glucosa, colesterol, transaminasas y hormonas tiroideas (pueden acompaarse de casos de hipotiroidismo). El tratamiento del hipogonadismo vara en funcin del origen del dcit hormonal, ya sea hipotalmico o hiposario, en funcin de la edad (adolescentes o adultos) y de los objetivos de fertilidad que se planteen. En adolescentes no se empezar a pautar tratamiento hasta que no se alcance una estatura considerada como suciente. Por ltimo, para el dcit en la secrecin de prolactina no hay un tratamiento especco.
4.- Bibliografa
Attanasio AF, Mo D, Erfurth EM, Tan M, Ken YH, Kleinberg D, Zimmermann A, Chanson P. Prevalence of Metabolic Syndrome in Adult Hypopituitary Growth
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Hormone (GH)-Decient Patients Before and After GH Replacement. J Clin Endocrinol Metab, January 2010, 95(1):7481 Daz Prez JA, Durn Rodrguez-Hervada A, Runkle de la Vega I, de Miguel Novoa MP. Medicine 2004; 9(13): 782-90. Henry M. Kronenberg, Shlomo Melmed, Kenneth S. Polonsky, Reed Larsen. Williams textbook of endocrinology. 11 ed. Saunders Elselvier. 2008 Moreno Esteban B et al. Diagnstico y tratamiento en endocrinologa. Ed Daz de Santos, SA. 1994 Kenneth L. Becker, C. Ronald Kahn, Robert W. Rebar. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams & Wilkins Publishers. 2002 Regal M, Pramo C, Prez-Mndez LF, Luna R, Garca-Mayor RV. Caractersticas demogrcas y clnicas de 69 pacientes con hipopituitarismo diagnosticado en la edad adulta. Endocrinol Nutr 2004;51(6):351-8 Toogood AA, Stewart PM. Hypopituitarism: clinical features, diagnosis, and management. Endocrinol Metab Clin North Am 1998;37:235-61
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CASO 5 SNDROME DE HIPERESTIMULACIN OVRICA Y LABORATORIO

M Dolores Lozano Arana; Carmen Gutirrez Fernndez; Beatriz Snchez Andjar; Juan Luis Molin Rivera. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla.
1. Introduccin
El sndrome de hiperestimulacin ovrica (SHO) es una complicacin que se produce durante la fase ltea del ciclo menstrual y que consiste en una alteracin de la permeabilidad vascular asociada generalmente a una respuesta anormalmente elevada de los ovarios a la estimulacin hormonal que persiste y se prolonga. Esta respuesta puede presentarse casi de manera exclusiva como una complicacin iatrognica producida por el uso de hormonas para la estimulacin ovrica en ciclos de reproduccin asistida y desencadenada tras la administracin de la hormona gonadotropina corinica (HCG). En el laboratorio clnico debemos saber que el sndrome, cuando es clasificado como grave, cursa con hemoconcentracin (hematocrito mayor de 45%), leucocitosis (recuento de leucocitos mayor de 15000 x 106/L), hiponatremia (sodio < 135 mE/L) por dilucin, aumento de enzimas hepticas y creatinina srica elevada (mayor de 1,2 mg/dL), y que son estos parmetros analticos, junto con otros clnicos, los que ayudan al diagnstico y la clasificacin del SHO, as como al posterior seguimiento del paciente hospitalizado.

2.1. Anamnesis y exploracin fsica
Mujer que acude a la consulta de Reproduccin de la UGC de Gentica, Reproduccin y Medicina Fetal del H.U. Virgen del Roco aquejada de nuseas, vmitos, dolor epigstrico agudo en aumento que no cede con paracetamol, inamacin abdominal, aumento de peso y sensacin de dicultad respiratoria. La pareja haba sido sometida 8 das antes a un ciclo de fecundacin in vitro. Tras estimulacin ovrica controlada y puncin ovrica transvaginal ecoguiada se recuperaron 12 ovocitos de los cuales 11 fueron maduros y se inseminaron mediante microinyeccin intracitoplasmtica de espermatozoides (ICSI). Se le realiz la transferencia de 2 embriones y se criopreservaron 7 embriones para posteriores transferencias. Se procede a la exploracin fsica de la paciente: Aumento de un kilo y medio de peso desde la transferencia embrionaria
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Diuresis: 600 mL (1200-1500 mL/da) Ecografa abdominal/vaginal - Ovario derecho: 89.5 mm, ovario izquierdo: 78 mm (valor de referencia: 30 mm) - Ascitis: se observa columna de lquido libre en abdomen a nivel del fondo del saco de Douglas con un dimetro antero-posterior 40 mm. Se solicita analtica urgente: - HCG: 24,45 U/L (Embarazo > 5) > Mujer embarazada - Na+: 132 mEq/L (135-145) > Hiponatremia - K+: 4.7 mEq/L (3.5-4.5) > Hiperpotasemia - Leucocitos: 21.22 x 109/L (3.8-11.5) > Leucocitosis - Hematocrito: 0.507 L/L (0.35-0.47) > Hemoconcentracin
2.3. A la vista de la historia clnica, Qu diagnstico diferencial plantearas?

Como en este caso la paciente acudi a un centro especializado en reproduccin asistida, el diagnstico se tuvo claro desde el principio, ya que una de las complicaciones ms conocidas de las tcnicas de reproduccin asistida (TRA) es el SHO. No obstante, en cualquier servicio de urgencias el diagnstico diferencial se planteara con ruptura de cuerpos lteos, embarazo ectpico, embarazo heterotpico o hemorragia intraabdominal postpuncin.
2.4. Estara indicada alguna prueba complementaria para alcanzar el diagnstico?

Siguiendo la clasicacin de Rizk y Aboulghar (Tabla 1.) para la correcta clasicacin del SHO, se debera haber solicitado en la analtica o bien ampliado desde el Laboratorio, creatinina srica y enzimas hepticos. No se solicitaron y no disponemos de esos datos. Tambin una radiografa de trax para descartar derrame pleural, ya que la paciente vena con disnea.
2.5. Cul es el diagnstico denitivo?

Todos los datos clnico-analticos indican como diagnstico el sndrome de hiperestimulacin ovrica grave (grado B) (Tabla 1). Se indica ingreso en planta.
2.6. Informe del laboratorio

Laboratorio clnico: los parmetros analticos ms relevantes para el caso y su evolucin durante los das en que la paciente permaneci ingresada quedan recogidos en la Figura 1. En ella se aprecia claramente que la paracentesis (puncin para la evacuacin de lquido asctico) constituye la medida denitiva en la evolucin de la paciente (se le practicaron 4), y se puede observar la correlacin de los parmetros analticos pre y post paracentesis.
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Tabla 1. Clasicacin de SHO segn Rizk y Aboulghar (1999). (5). MODERADO Grado A
Malestar abdominal Nuseas Distesin Indicios ecogrcos de ascitis Aumento del tamao de los ovarios Perl hematolgico normal Perl bioqumico normal Disnea Oliguria Nuseas Vmitos Diarrea Datos clnicos de ascitis Dolor abdominal Distensin acusada del abdomen Hidrotrax La ecografa muestra ascitis Aumento del tamao de los ovarios Perl hematolgico alterado Perl bioqumico normal
GRAVE Grado B
Grado A + Tensin masiva por asicitis Crecimiento acusado de los ovarios Disnea grave Oliguria marcada Perl hematolgico alterado Perl bioqumico alterado
Grado C
Complicaciones graves: Distrs respiratorio Fallo renal Trombosis venosa
Laboratorio de reproduccin asistida: a los 30 das se observa por ecografa un saco gestacional con latido fetal positivo. La paciente es dada de alta. Poco despus del episodio de SHO, la paciente acude a Urgencias por sangrado vaginal. Se diagnostica gestacin detenida y se indica legrado. Figura 1. Evolucin de los datos de laboratorio.
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A los 4 meses se inician los ciclos de transferencia de los embriones criopreservados. En los dos primeros ciclos no se obtienen resultados positivos, mientras que en el tercero se le transere un embrin en estadio de blastocisto obtenindose gestacin evolutiva nica que termina en el nacimiento de una nia sana.
3. Discusin y Revisin actual del tema

El sndrome de hiperestimulacin ovrica (SHO) es una respuesta anormalmente elevada del ovario (Imagen 1) desencadenada tras la administracin de la HCG (gonadotropina corinica humana) en la culminacin de un ciclo de estimulacion ovrica controlada. Se produce el aumento del tamao de los ovarios y la extravasacin aguda de uidos fuera del torrente sanguneo debido al aumento de la permeabilidad de los vasos sanguneos. Se compromete la funcin de los sistemas heptico, hematolgico, renal y respiratorio, por lo que es un sndrome potencialmente mortal en los casos de SHO grave. Imagen 1. Ovarios hiperestimulados con mltiples folculos.
Epidemiologa: se presentan formas leves hasta en un 33% por cierto de las pacientes sometidas a ciclos de FIV, si bien esta forma carece de importancia, ya que es casi constante en las pacientes sometidas a estimulacin ovrica y no necesita
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tratamiento especial. Las formas moderadas se presentan en un 4% y las graves entre un 0,5 y un 1%. En general podemos decir que tiene una incidencia del 10%. Para clasicar el SHO atendiendo a su gravedad, se utiliza la clasicacin de Rizk y Abulghar (Tabla 1.) Clasicacin: segn el tiempo que tarda en manifestarse, se puede clasicar en SHO precoz (3-7 das desde la administracin de la HCG) y SHO tardo (12-17 das desde la HCG). ste ltimo se suele dar cuando existe gestacin, y suele tener peor pronstico. Factores de riesgo: existen diversos factores de riesgo para el SHO; stos son: edad joven, ndice de masa corporal bajo, sndrome de los ovarios poliqusticos, estimulacin ovrica con agonista de la GnRH, y gestacin. Etiopatogenia: el mecanismo siopatolgico del SHO sigue siendo una incgnita; no obstante se conoce que la aparicin del sndrome est relacionada con la administracin de la HCG, que diere de la LH natural en tres aspectos: mayor vida media (mayor de 24 horas frente a los 60 minutos de la LH), mayor anidad por el receptor y mayor efecto intracelular. El fenmeno bsico consiste en un incremento de la permeabilidad vascular a nivel capilar. Hay una deplecin del lquido intravascular por desplazamiento de un exudado rico en protenas hacia las cavidades cubiertas por supercies mesoteliales. Sin embargo, sabemos que la HCG no tiene propiedades vasoactivas, por lo que ejerce su accin a travs de un mediador que induce un incremento en la permeabilidad vascular tpica del sndrome. El ms rme candidato es el sistema del factor de crecimiento vascular derivado del endotelio (VEGF) (Figura 2). Figura 2. Etiopatogenia del SHO.
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Hallazgos de laboratorio: en las pacientes con SHO podemos encontrar las siguientes alteraciones analticas: Aumento del hematocrito por encima del 45% en los casos graves; es el parmetro ms utilizado en el seguimiento de las pacientes ingresadas. Leucocitosis superior a 15000 x 106/L debido a la hemoconcentracin y a la reaccin inamatoria sistmica. Disminucin del aclaramiento de creatinina: creatinina srica mayor de 1,2 mg/ dL. Reeja el compromiso renal, que puede terminar en fracaso renal agudo. Alteraciones hidroelectrolticas: - Hiponatremia: sodio srico menor de 135 mEq/L. Se debe a la acumulacin de lquido (hiponatremia dilucional). - Hiperpotasemia: potasio srico mayor de 5.0 mEq/L. Se debe a que existe una alteracin en el intercambio de hidrgeno y potasio por sodio en el rin, producindose una acidosis hiperpotasmica como evento nal. Elevacin de las enzimas hepticas: debido a la disfuncin heptica que producen los estrgenos, ya que tienen toxicidad directa sobre los hepatocitos. Pueden producirse elevaciones de AST, ALT, GGT o fosfatasa alcalina, que revierten despus de la resolucin del sndrome. Hipoalbuminemia (menor de 30 g/L). Complicaciones: Obsttricas: - Aborto: est documentado que la tasa de abortos aumenta en SHO (28% tras FIV con SHO versus 17% tras FIV sin SHO). - Embarazo ectpico: es frecuente, y posiblemente se debe a la alteracin anatmica y funcional de las trompas por el aumento del tamao de los ovarios. Otras complicaciones: - Fenmeno tromboemblico: es la complicacin ms temida y est implicada en la mayora de los casos fatales. - Fracaso renal agudo, disfuncin heptica, derrame pleural e infecciones pulmonares. Actitud ante el SHO y tratamiento: como siempre ocurre en medicina, el tratamiento de una paciente de SHO debe ser individualizado, monitorizado, informado y, en caso necesario, multidisciplinar. SHO leve: normalmente estas pacientes no necesitan tratamiento y slo tienen que seguir una serie de directrices: restriccin de ejercicio fsico, hidratacin oral con lquidos isotnicos, analgesia y antiemticos, vigilancia de los signos de agravamiento. SHO moderado: el tratamiento que se recomienda es similar al del SHO leve adems de monitorizacin del hemograma y de las funciones renal y heptica. SHO grave: afortunadamente es poco frecuente, pero puede tener un desenlace fatal si no se toman las medidas oportunas. El tratamiento va encaminado a lograr un recambio circulatorio, movilizando los uidos desde el tercer espacio a los capilares sanguneos, manteniendo el equilibrio hemodinmico y previniendo
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la hemoconcentracin. Se combina la reposicin de lquidos con sustancias cristaloides y coloides (albmina, hidroxietilalmidonetc.), con diurticos y paracentesis evacuadora. La monitorizacin diaria en el hospital debe abarcar: constantes vitales, peso corporal, examen clnico, medicin de la circunferencia abdominal, balance hdrico, ecografa abdominal y vaginal, hemograma, electrolitos plasmticos, funcin renal y heptica. Cuando se necesite, se realizar radiografa de trax y ecocardiografa.
4. Bibliografa
MacDougall MJ et al. In vitro fertilization and the ovarian hyperstimulation syndrome. Human Reproduction, 1992;7(5): 597-600. Martnez MC, Mndez C, Garda MN, Fernndez L, Landeras J. Sndrome de hiperestimulacin ovrica. En Remoh J, Bellver J, Domingo J, Bosch E, Pellicer A. Manual prctico de esterilidad y reproduccin humana. Aspectos clnicos. Madrid : McGraw-Hill ; 2008 : 263-79. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Ovarian hyperestimulation syndrome. Fertility and Sterility, 2006, vol. 86, Suppl. 4 Raj Marthur, Wael Sumaya. Prevention and management of ovarian hyperstimulation syndrome. Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine, 2007;18:8. Rizk B, Aboulghar M. The outcome of assisted reproductive technology. En Marcus SF. In vitro fertilization and assisted reproduction. New York: Brinsden PR; 1999: 311-33.
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CASO 6 NIO CON FALLO DE MEDRO Y PSEUDOHIPOALDOSTERONISMO

Ana Sez-Benito Godino; Cristina Carrasco Fernndez; Nuria Zopeque Garca; Alfonso Lechuga Sancho. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz.
1. Introduccin
El fallo de medro es un motivo de consulta frecuente en pediatra, que presenta una incidencia variable dependiendo de las series, pero que se establece alrededor del 10%. Puede llevar a desnutricin, alteraciones cognitivas y aumento de morbimortalidad. Se dene como la incapacidad para mantener una velocidad de crecimiento normal, tanto en peso como en talla, en nios menores de 3 aos. Se podra considerar que el fallo de medro es un sntoma ms que un diagnstico y reeja un fracaso de crecimiento somtico. El Comit de Nutricin de la Academia Americana de Pediatra preere mantener el trmino detencin de crecimiento para clasicar a nios que no alcanzan a cubrir o se encuentran por debajo de los estndares correspondientes a su edad. De acuerdo con Overby, los criterios aceptados para denir el sndrome de fallo de medro se denen en funcin de la disminucin del grado de crecimiento conseguido (peso/edad <Percentil 3 para la edad y sexo, peso/altura < Percentil 3 para la edad y sexo) o de la velocidad de crecimiento del nio. En la infancia, muchas enfermedades graves conducen a un estado de fallo de medro y se debe hacer una completa evaluacin del nio que lo presenta (Tabla1). Las pruebas complementarias slo estn justicadas tras una historia clnica detallada y una exploracin minuciosa. Tabla 1. Etiologa del sndrome de fallo de medro. Ingesta calrica insuciente Incorrecta preparacin de la leche de frmula (demasiado diluida o concentrada) Inadecuados hbitos alimentarios (alimentos caprichosos, exceso de zumos) Trastornos de la conducta alimentaria Pobreza y escasez de alimentos Negligencia Disturbios en la relacin padre-hijo Dicultades mecnicas para la toma de alimentos (disfuncin promotora) Anomalas congnitas, lesiones del sistema nervioso central, reujo gastroesofgico
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Inadecuada absorcin de nutrientes Enfermedad celiaca Fibrosis qustica Alergia a las protenas de leche de vaca Deciencias en vitaminas o minerales (acrodermatitis enteroptica, escorbuto) Atresia biliar o enfermedad heptica Enterocolitis necrotizante o sndrome de intestino corto Incremento metablico Hipertiroidismo Infeccin crnica (SIDA, cncer, enfermedad renal crnica) Hipoxemia (cardiopatas congnitas, enfermedad pulmonar crnica) Defecto en la utilizacin de nutrientes Alteraciones genticas (cromosomopatas) Infecciones congnitas Desrdenes metablicos (enfermedades por acmulo, alteraciones aminocidos) Una determinacin del estado hematolgico, electrolitos, estado proteico con albmina srica, sedimento de orina, urinocultivo y edad sea, suele ser suciente. Otras pruebas pueden ser necesarias cuando el diagnstico est orientado hacia una enfermedad especca.
2- Exposicin del caso

Motivo de consulta: Paciente varn de dos aos derivado a la consulta de endocrinologa peditrica desde su centro de salud para un estudio por fallo de medro, al tener una talla y un peso ambos inferiores al percentil 5 y un IMC < -2 DE para su edad y sexo. Antecedentes familiares: padres jvenes, con una talla diana en percentil 10, sin historia de alteraciones en el desarrollo puberal ni otros antecedentes relevantes en la familia. Antecedentes personales: destacar que es el fruto nico de la primera gestacin de la madre, que curs sin incidencias y con la medicacin habitual del embarazo. Parto a trmino, con peso, longitud y permetro craneal cercanos al percentil 25 para su edad gestacional. No hubo sufrimiento fetal ni necesidad de ingreso en el perodo perinatal. No reeren ictericia neonatal prolongada, ni alteraciones en el screening neonatal para hipotiroidismo ni fenilcetonuria, y la adquisicin de los hitos del desarrollo psicomotor fue algo tarda, pero dentro de los lmites de la normalidad. Se resea una ITU febril a los 6-7 meses de vida en la que no se realiz ecografa abdominal Anamnesis: los padres refieren que bebe y suda mucho, si bien no se acompaa de poliuria ni se despierta por la noche para beber. An no ha adquirido el
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control de esfnteres. Dicen que es un nio inquieto muy activo, carioso con los familiares aunque le cuesta relacionarse con extraos. No refieren astenia ni alteracin del hbito intestinal. Come adecuadamente para su edad y an no acude a guardera. Lo refieren como un nio sano sin especial propensin a padecer infecciones. Exploracin fsica: talla en percentil 4, peso en percentil 1; IMC en 2,23 DE. Piel y mucosas bien hidratadas y perfundidas, sin manchas ni lesiones visibles. Estrabismo con endotropa del ojo izquierdo. Sudoracin profusa. Llamativo tono agudo de la voz. Sin otras alteraciones de inters.

El diagnstico diferencial en el fallo de medro es muy amplio, pues cualquier alteracin lo sucientemente grave o prolongada en el tiempo puede hacer que un nio no crezca normalmente. En este caso cabe descartar de entrada todas las causas de fracaso de crecimiento intrauterino y las anomalas del crecimiento de inicio prenatal, pues el tamao del paciente al nacimiento es normal. Nos centraremos pues en las causas de fracaso del crecimiento postnatal, como: - Deciencias nutricionales: ingesta calrica inadecuada o inadecuada absorcin de nutrientes por enfermedades digestivas (celiaqua, brosis qustica, enfermedad inamatoria intestinal, parasitosis o alergias/intolerancias alimentarias) - Defectos en la utilizacin de nutrientes: cromosomopatas, errores del metabolismo - Incremento metablico: hipertiroidismo, infeccin crnica o hipoxemia (cardiaca o pulmonar) - Dcits hormonales: hipotiroidismo, dcit de hormonas/factores de crecimiento.

Hemograma, bioqumica bsica con ionograma y marcadores de funcin heptica y renal. Inmunoglobulinas cuantitativas y marcadores de celiaqua. Perl tiroideo e IGF-I. Urocultivo y parsitos en heces. Examen macroscpico y microscpico de heces y edad sea. Por el antecedente de infeccin urinaria, se solicit tambin una ecografa renal. Se observa la presencia de una ligera anemia normoctica hipocrmica y una ligera elevacin en las plaquetas: 446.000 plaquetas/L. Funcin heptica y renal normales. Ionograma con una leve elevacin del potasio (6,5 mEq/L), que se interpreta como posible hemlisis por extraccin traumtica, al haberse necesitado 4 adultos para sujetar al paciente durante la misma. Alteracin del perl tiroideo (TSH: 13.54 UI/mL, FT4:1.05 ng/dL), sugestivo de hipotiroidismo subclnico. Marcadores de enfermedad celiaca negativos, con inmunoglobulinas normales y con IGF-I en -1,98 DE para su edad. La edad sea se estima de 1 ao (retraso de un ao y medio). La ecografa renal fue normal. Ante los hallazgos tiroideos, se da un primer diagnstico de hipotiroidismo subclnico, que en principio podra justicar tanto el leve retraso psicomotor como el fallo de
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crecimiento. Se repite el estudio tiroideo y se ampla con anticuerpos anti-tiroideos y ecografa cervical. - Ecografa tiroidea: tiroides normal en tamao, posicin, homogeneidad y vascularizacin. - Los anticuerpos antitiroideos son negativos - La funcin tiroidea contina alterada con valores muy similares a los anteriores. Se decide iniciar tratamiento sustitutivo con levotiroxina (3 mcg/kg/da) y se instruye a la familia en la deteccin de sintomatologa de disfuncin tiroidea. Se citan en 6 semanas para control. En la primera revisin, el perl tiroideo es persistentemente bajo. Los padres reeren que, aconsejados por su pediatra de atencin primaria, redujeron la dosis pues el paciente comenz con irritabilidad, falta de conciliacin del sueo y diarrea. En este momento se constata una velocidad de crecimiento persistentemente baja para su edad, pero se decide dar un plazo de 6 meses para reevaluar el crecimiento con la funcin tiroidea normalizada. A los 6 meses el paciente presenta, a la edad de 3 aos y 6 meses, una edad sea de 2 aos 4 meses con osteopenia llamativa y una velocidad de crecimiento de 8.6 cm/ ao. Estadio de desarrollo puberal de Tanner I. Desviacin de la talla de -1.9. IMC en -0,73 desviaciones estndar para la edad y sexo, e ndice de masa corporal relativo de 94% (valores normales entre 95 y 105). Analtica - Persistencia de niveles de hormonas tiroideas alterado - Metabolismo frrico: ferritina baja con disminucin de IST. - Bioqumica general: destaca un potasio de 8,18 mEq/L, que se atribuye de nuevo a la hemlisis. Aunque en el informe de laboratorio no constaba que estuviera presente, los padres insisten en lo traumtico de las extracciones. - Determinacin de IGF-1: 202 ng/mL (en rango normal para su edad) Aunque la hemlisis se considera el origen de la hiperkalemia, teniendo en cuenta la historia de polidipsia y sudoracin profusa (que persisten), se solicitan las siguientes determinaciones: - Osmolaridad plasmtica (289 mOsm/Kg) y urinaria (647 mOsm/kg): normales - Excrecin fraccin H+: 5.24 (Valores normales) No constan otros datos de inters salvo algunos episodios diarreicos atribuidos a la ingesta de antibiticos por procesos agudos de la va area superior.

Las claves para orientar el diagnstico nal de este caso clnico se hallan al valorar detenidamente los resultados obtenidos en las pruebas de laboratorio. Presentan especial inters clnico: - Anemia hipocrmica macroctica. - Potasio 7.57 mEq/L (se conrma en nueva analtica, que se extrajo esta vez bajo sedacin para evitar lo traumtico del procedimiento)
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Tabla 2. Hallazgos de laboratorio en PHP-1. Hallazgos de laboratorio anormales: Acidosis metablica con desequilibrio aninico normal Anomalas en la funcin renal Valores disminuidos CO2 total Bicarbonato srico Magnesio pH arterial y en orina Citrato en orina Valores aumentados Acidosis sin gap aninico Urea srica Potasio srico Actividad de renina plasmtica Aldosterona srica y urinaria
Se procede al ingreso de forma programada en Pediatra para el estudio de la hiperpotasemia persistente (Tabla 2), realizndose adems: - Bioqumica: Na: 139 mEq/L, K: 7.28 mEq/L, Cl:112 mEq/L (95-107), Ca 10.5 mg/dL, P 6.2 mg/dL, Mg 2.2 mg/dL. Los valores de K y Cl elevados se conrman con nuevas determinaciones. - Hormonas: FT4: 0.906 ng/dL (0.93-1.7), TSH 6.56 UI/mL (0.27-4.2), con dosis diaria de levotiroxina de 12,5 mcg/da). Cortisol suero y orina normal - Test del sudor: negativo (32 mEq/L) - Gasometra: acidosis; pH=7,13 (7,35-7,45), pCO2: 32 mm Hg, HCO3: 10,1 mmol/L (21-28), TCO2: 11,2 (22-29), con un BE -18,40 - Estudio de la funcin renal: Diuresis normal (1,76 cc/kg/h) y ltrado glomerular (FG): 133 mL/min (normal para su edad) Cociente Ca u/Cre u: 0,09; resorcin tubular de fosfatos: 91% (normales) Fraccin de excrecin de sodio y potasio normales GTTK: disminuido 2,75. El gradiente transtubular de potasio nos da una idea del gradiente de potasio dependiente del ujo urinario y de la aldosterona, independientemente de la carga distal de sodio. Valores superiores a 7 son indicativos de hiperpotasemia con la va de la aldosterona normal, y valores inferiores a 4 son indicativos de hiperpotasemia con disfuncin de la aldosterona, insuciencia renal, anomalas de la secrecin tubular de potasio, o de la presencia de frmacos que inhiben la secrecin tubular del potasio. - Urocultivo: > 100.000 ufc/mL de Proteus mirabilis sensible a los antibiticos habituales. - Digestin en heces: escasas gotas de grasa - Coagulacin: actividad de protrombina >100%. Resto normal Otras determinaciones: 1,25-Dihidroxi-vitD: 68 pg/mL (16-56), Aldosterona elevada, conrmndose en una segunda determinacin, teniendo un valor mximo de 501 pg/mL (5-150)
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Acidosis metablica hiperclormica, hiperpotasemia, ferropenia e hipotiroidismo primario. Sospecha diagnstica de pseudohipoaldosteronismo primario tipo I (PHP-1), con acidosis tubular renal (ATR) tipo IV, tambin llamado hiperpotasemia temprana de la infancia. Se aaden 30 mL de bicarbonato oral/da, dieta pobre en potasio y suplementos de cloruro sdico al tratamiento. Se solicita estudio gentico para gen MLR para el diagnstico molecular de alteraciones en el receptor de mineralcorticoides como posible causante de pseudohipoaldosteronismo. Tras secuenciacin directa por PCR de los exones y regiones intrnicas adyacentes del gen NR3C2, no se encuentran mutaciones en la secuencia. Los resultados no apoyan el diagnstico de pseudoaldosteronismo primario de herencia autosmica dominante, aunque no se puede descartar la existencia de mutaciones no detectables mediante secuenciacin. Se solicita interconsulta a Nefrologa peditrica que conrma el diagnstico de PHP-1.
2.6. Seguimiento
Los padres le notan crecer bien aunque no gana peso. En la analtica de control persiste la hiperpotasemia (7,4 mEq/L) e hipercloremia (117 mEq/L). En la gasometra se mantiene la acidosis metablica, con pH 7,12 y bicarbonato 16,5 mmol/L. Unos meses despus, ingresa por gastroenteritis con hipoglucemia. Al administrar Bicarbonato IV se normaliza el K. Se suspende el Bicarbonato oral por intolerancia y por no conseguir normalizacin de nivel de K ni la acidosis. Desde entonces se mantiene el tratamiento con Bicarbonato sdico IV y resina de calcio. En controles posteriores sigue con niveles de TSH alterados, por lo que se ajusta la dosis de levotiroxina a 25 mg/da. Tampoco se consigue normalizacin de los niveles de pH, bicarbonato y potasio, aunque se ve discreta mejora respecto a estudios anteriores. Se mantiene el mismo tratamiento actualmente.

El fallo de medro es una causa frecuente de estudio en el que aproximadamente un 30% se debe a causas orgnicas. La alteracin de las hormonas tiroideas podra justicar esta falta adecuada de crecimiento, pero su falta de normalizacin con el tratamiento sustitutivo, acompaado de otras anomalas bioqumicas debe hacernos sospechar otro origen del retraso de crecimiento. La ampliacin del estudio hacia patologas inflamatorias intestinales, fibrosis qustica y patologa celiaca, que fueron totalmente normales en el caso presentado, descarta el origen gastrointestinal o malabsortivo como causa del retraso ponderal. La falta de positividad en los cultivos de orina y heces, as como la no presencia de parsitos y digestin normal de principios inmediatos tambin descarta patologas infecciosas y malabsortivas como causa del fallo de medro. Tambin se descartan la presencia de alergias alimentarias y los dficits inmunolgicos en el paciente.
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La exploracin clnica y las pruebas de imagen descartan la presencia de anomalas congnitas y enfermedades cardiacas o malformaciones renales que pudieran causar el fallo de medro. La presencia inesperada de una hiperpotasemia en este nio, errneamente atribuida a hemlisis, retras el estudio de su causa durante unos meses. La comprobacin de niveles repetidamente elevados de este parmetro provoc un estudio diagnstico diferencial, en el que se conrm la hiperkalemia y su asociacin con una hipercloremia y alteraciones en el equilibrio cido-base. Al ampliar el estudio para valorar la funcin renal y las hormonas implicadas en el metabolismo mineralocorticoideo, se consign como causa de la patologa un pseudohipoaldosteronismo (PHP), cuya causa gentica no pudo ser conrmada aunque tampoco se lleg a descartar. La ATR hiperpotasmica tipo IV puede tener como etiologa un hipoaldosteronismo primario, con o sin hiporreninemia, o un PHP (resistencia tisular a la aldosterona). El PHP se caracteriza por niveles incrementados de aldosterona plasmtica, debido a resistencia de los rganos diana a su accin. Se observa principalmente en patologa tubular renal y clnica de hipomineralocorticismo (Figura1). Figura 1. Algoritmo diagnstico del hipoaldosteronismo.
El PHP puede ser congnito (mutacin del receptor que debe responder a la accin de la aldosterona) o secundario al tratamiento con determinados frmacos. La falta de aldosterona o de la accin de la misma induce hiperpotasemia y acidosis metablica hiperclormica al disminuir la eliminacin de potasio e hidrogeniones, asociado a un cuadro de cansancio y debilidad. El descenso de bicarbonato plasmtico es reemplazado por aumento del nivel de cloro plasmtico para mantener la electroneutralidad. A veces aparece hipotensin ortosttica, aunque algunos pacientes podran ser hipertensos debido a la insuciencia renal que padecen.
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No est clara la alteracin gentica existente ni la forma de herencia (descritos casos autosmicos dominantes, recesivos y formas espordicas). En las formas de herencia dominante la enfermedad aparece connada al tbulo renal, mientras que las formas recesivas son ms severas e incluyen afectacin de otros rganos como las glndulas salivares o el colon. Fisiopatologa: la patogenia es compleja pero en algunas formas depende fundamentalmente de un defecto en la amoniognesis, causado por el hipoaldosteronismo y por la propia hiperpotasemia. Cuadro clnico: - Acidosis moderada aunque la hiperpotasemia puede ser grave. - En adultos la prdida de sal y la hipovolemia no suelen ser muy marcadas, salvo en PHP-1. - No hay nefrocalcinosis ni litiasis. Lesiones seas slo en individuos con uremia avanzada. - Se diagnostica por acidosis metablica hiperclormica, con hiperpotasemia y una capacidad intacta de la acidicacin urinaria tras sobrecarga cida. Tambin es til medir renina y aldosterona que suelen estar bajos salvo en PHP tipo I. - En nios suele presentarse: - Sed excesiva o polidipsia. - Adelgazamiento, alimentacin inadecuada, con problemas de apetito - Retraso en el desarrollo, baja estatura o problemas esquelticos. - Enanismo dismrco Los tres primeros puntos se observaban en nuestro paciente. Tratamiento: - Disminuir la hiperpotasemia con resinas de intercambio inico o con diurticos tipo furosemida. La disminucin de la potasemia suele mejorar la acidosis - Si existe hipoaldosteronismo puede ser necesario administrar udrocortisona. No en hipertensos. - En algunos casos debe prescribirse bicarbonato sdico. Si se trata a tiempo, la mayora de las personas no desarrollan insuficiencia renal permanente. Por lo tanto, el objetivo es el reconocimiento temprano y el tratamiento adecuado, que deber ser mantenido y controlado durante toda la vida de la persona.
4.- Bibliografa
Academia Americana de Pediatra. Manual de Nutricin Peditrica. Buenos Aires: Panamericana; 1993. p. 231-8. DuBose TD Jr: Hyperkalemic hyperchloremic metabolic acidosis: Pathophysiologic insights. Kidney Int 51: 591-60, 1997. Hogg, R.J. Long term observations in a patient with pseudohypoaldosteronism. Pediatr. Nephrol. 1991; 5: 205-10 .
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Maddox DA. Control of bicarbonate reasbsorption in the proximal convoluted tubule. Semin Nephrol 7: 72-81, 1987. Oberby KJ. Fundamentals of pediatrics. Erd edition. New York: McGraw-Hill; 2002. p.7. Krugman SD. Failure to thrive. Am Fam Physician 2003; 68:879-84. Riepe, Felix G Clinical and molecular features of Type 1 Pseudohypoaldosteronism Horm Res Volume: 72, Issue:1, Date: 2009, Pages:1-9. Zennaro MC. Mineralocorticoid resistance. Trends Endocrinol Metab. 2004 Aug;15(6):264-70.
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CASO 7 HIPERTENSIN SECUNDARIA A PARANGANGLIOMA SECRETOR DE CATECOLAMINAS.

A. M. Garca Cano; M. Rosillo Coronado; C. Bayn de Miguel; Eduardo Ripoll Sevillano. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
1. Introduccin
Los paragangliomas (Pg) son tumores que proceden del sistema paraganglionico extra adrenal. El sistema paraganglionico est constituido por la mdula adrenal y una serie de paraganglios extraadrenales de distribucin difusa. Pueden presentar diversas localizaciones; la OMS denomina feocromocitomas a los tumores endocrinos localizados en la mdula adrenal y paragangliomas a los que tienen una localizacin extraadrenal. Dentro del grupo de los Pg extraadrenales hay dos tipos: Pg simpticos y parasimpticos. Los Pg simpticos se localizan en la regin axial del tronco a lo largo de las cadenas simpticas prevertebrales y paravertebrales y en el tejido conjuntivo de las vsceras intraplvicas, fundamentalmente en el abdomen, y ocasionalmente son funcionantes, produciendo noradrenalina. Los Pg parasimpticos se localizan casi exclusivamente en cabeza y cuello y suelen ser no funcionantes. El 97% de los paragangliomas son tumores benignos, frente a tan slo un 3% que pueden llegar a malignizarse. Muchos son asintomticos y se presentan nicamente como una masa indolora.

2.1. Anamnesis
Motivo de consulta: hipertensin y palpitaciones. Varn de 55 aos de edad, hipertenso, diabtico tipo 2 y dislipmico en tratamiento, con los siguiente frmacos: Metformina, Insulina Levemir, Karvezide, Rasilez, Adiro, Simvastatina, Omeprazol y Ameride. Exfumador desde hace 3 aos de 2 paquetes diarios. No presenta enfermedades cardiopulmonares conocidas. Es portador del gen NEM-1 (Neoplasia Endocrina Mltiple Tipo 1), y tiene un hermano afecto en seguimiento por el Servicio de Endocrinologa.
2.2. Exploracin fsica

A su llegada al hospital, presenta una tensin arterial de 194/98 mm de Hg, y una frecuencia cardiaca de123 latidos por minuto. Su temperatura es de 36,5 C, con una saturacin basal de oxgeno del 100%. Se encuentra consciente y orientado en las 3 esferas. La auscultacin cardaca es rtmica y sin soplos, con cartidas rtmi-
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cas y simtricas y sin adenopatas. En la auscultacin pulmonar no se escuchan ruidos sobreaadidos. El abdomen es globuloso, blando, depresible, no doloroso a la palpacin, con ruidos hidroareos positivos. En miembros inferiores no presenta edemas, ni signos de trombosis venosa profunda. Reere constantes molestias en hipocondrio derecho de ms de seis meses de evolucin y comenta episodios de palpitaciones sin dolor torcico, ni sensacin disneica, ni cefalea, ni visin doble o borrosa. Se realiza una exploracin neurolgica, sin hallazgos a destacar. El paciente niega disminucin de la diuresis. Relata que hace una semana acudi a la urgencia de otro hospital por una crisis hipertensiva acompaada de cefalea, que fue tratada aadiendo Ameride, a su tratamiento antihipertensivo habitual. En el momento del ingreso, en esta ocasin se paut Capotn, consiguindose disminuir la tensin arterial.

Segn su historia clnica y la primera exploracin fsica, nos encontramos ante un paciente hipertenso en tratamiento que ha sufrido varias crisis hipertensivas en los ltimos das cuyo origen habra que establecer mediante un diagnstico diferencial: Desajuste o falta de cumplimiento de su pauta farmacolgica. Ingesta de frmacos o drogas que pudieran elevarla. Ej: glucocorticoides, frmacos con actividad adrenrgica (fenilefrina, oximetazolina), ciclosporina, eritropoyetina, antiinamatorios no esteroideos, etc. Enfermedad cardaca. Patologa endocrina. Ej: feocromocitoma, paraganglioma, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, hiperaldosteronismo, etc. Patologa renal. Ej: lesiones parenquimatosas (glomerulonefritis, sndrome Liddle, etc), fallo renal crnico, enfermedad reno-vascular (displasia bromuscular), etc.
2.4. Exploraciones complementarias

Se realizan las siguientes pruebas: Ecografa renal: mostr una litiasis renal bilateral. RX Trax: sin alteraciones a destacar. Electrocardiograma: normal. TAC de abdomen, trax y pelvis: destaca la presencia en la glndula suprarrenal derecha de un ndulo de 17mm, y en la izquierda de dos ndulos de 14 y 24 mm, en ambos casos compatibles con adenomas. En el retroperitoneo superior derecho en posicin adyacente al margen anterior del rin y al surco duodenopancretico posterior, se objetiva una masa slida heterognea, cuya localizacin anatmica, puede corresponder a un paraganglioma o gastrinoma carcinoide. Exploracin fondo de ojo: se descart edema de papila. Pruebas de laboratorio: - Bioqumica: glucosa 249 mg/dL (70-110), creatinina 3.04 mg/dL (0.6-1.3), urea 94 mg/dL (15-45), calcio 9.5 mg/dL (8.7-10.3), protenas totales 7.5 g/dL (6.4-8.3),
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bilirrubina total 0.44 mg/dL (0.2-1.2), GOT 11 U/L (4-50), GPT 10 U/L (5-40), sodio 135 mM/L (135-145), potasio 3.8 mM/L (3.5-5.0), cloro 110 mM/L (98-110). - Hemograma: sin alteraciones a destacar. - Orina: protenas de 30 mg/dL; resto normal. Sedimento de orina con presencia de 3 a 5 leucocitos por campo, y cilindros hialinos y granulosos. - Otras determinaciones: TSH 1.27 U/mL (0.35-4.95), T4 libre 1.14 ng/dL (0.71.48), T3 libre 2.31 pg/mL (1.71-4.53), hemoglobina glicosilada 10.20 % (4-6), cromogranina A 81 U/L (2-18), PTH 56.8 pg/mL (12-65), calcitonina 2.56 pg/mL (0-7.4), 25-hidroxivitamina D 33.6 ng/mL (19.1-57.6), 1,25-dihidroxivitamina D 41.9 pg/mL (19-48), aldosterona basal 9.3 ng/100mL (3-35.5 en ortostatismo), actividad renina plasmtica <1 ng/mL/hora (1.9-6 en ortostatismo), GH basal <0.05 ng/mL (0.05-6), somatomedina C 175 ng/mL (87-238), cortisol basal 22.6 ng/mL (5-25), adrenalina excretada en orina de 24 horas 12.84 ng (4-25), noradrenalina excretada en orina de 24 horas 825.03 ng (25-125), dopamina excretada en orina de 24 horas 434.81 ng (190-490) y metanefrinas excretadas en orina de 24 horas 224 pg (50-825).
2.5. Informe de laboratorio

Nos encontramos con un paciente con crisis hipertensivas, con una funcin renal alterada que posteriormente se normaliza, acompaada de una diabetes mellitus tipo 2 mal controlada. De los resultados analticos cabe destacar, un incremento de la excrecin urinaria de noradrenalina y de cromogranina A en plasma. Estos resultados, junto con el informe del TAC abdominal, conrmaron la sospecha de un paraganglioma (Pg).
2.6. Diagnstico denitivo

Paciente portador del gen NEM-1, con paraganglioma retroperitoneal secretor de noradrenalina, que le ocasiona hipertensin arterial, acompaada de fracaso renal agudo en el contexto de la misma.
2.7. Evolucin
Tras el diagnstico denitivo de paraganglioma secretor de noradrenalina, se lleva a cabo la reseccin quirrgica del mismo, normalizndose la tensin arterial a las 48 horas de la intervencin. La excrecin urinaria de catecolaminas result ser normal dos semanas ms tarde, pero los valores de cromogranina A se mantuvieron elevados.
3. Discusin: revisin actual del tema

La hipertensin arterial es un sndrome que aparece como un aumento de la presin arterial y que en la actualidad es considerado como uno de los factores de riesgo cardiovascular. En la mayora de los casos se trata de una hipertensin esencial o primaria en la que no se conoce el factor desencadenante; no obstante, existe un pequeo porcentaje de casos en que la elevacin de la tensin arterial se produce de forma secundaria a otros procesos. Las causas secundarias de la hipertensin pueden clasicarse en renales y endocrinas. Existen numerosas causas endocrinas
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en las que la hipertensin es la manifestacin clnica inicial. En estos casos, es de vital importancia realizar pruebas que nos permitan conocer su etiologa. Dentro de las causas de hipertensin endocrina estn incluidos algunos tipos de Pg que son tumores poco frecuentes, que pueden presentarse como casos espordicos o familiares, y que pueden ser tambin mltiples o sincrnicos. El Pg familiar es un trastorno autosmico dominante caracterizado por paragangliomas localizados con mayor frecuencia en cabeza y cuello pero tambin en trax, abdomen, pelvis y vejiga. La mayora de los Pg familiares estn asociados a mutaciones de las subunidades de los genes (SDHB, SDHC, SDHD) de la succinato deshidrogenasa (SDH). Se han descrito Pg asociados a determinados sndromes como las neoplasias endocrinas mltiples (MEN) IIa (asociado a carcinoma medular de tiroides e hiperparatiroidismo) y IIb (asociado a carcinoma medular de tiroides, neuromas mucosos y hbito marfanoide), neurobromatosis tipo 1 (NF tipo 1) y enfermedad de Von HippelLindau (VHL). Los Pg, cuando son funcionantes, presentan una clnica caracterstica, siendo la manifestacin ms frecuente la hipertensin arterial sostenida o paroxstica, que en ocasiones se acompaa de palpitaciones, diaforesis o cefaleas. En este paciente, en primer lugar, se comprob que la medicacin que se le haba pautado era la correcta, con el n de descartar un desajuste de su tratamiento antihipertensivo. Posteriormente se descart la neoplasia neuroendocrina mltiple NEM 1, ya que el paciente es portador del gen del NEM-1 que predispone al desarrollo de neoplasias de distinta localizacin, como son glndulas paratiroides y tiroides, pncreas (insulinomas y gastrinomas), hipsis, glndulas suprarrenales (feocromocitoma), mediante pruebas de diagnstico bioqumicas y de imagen. En el TAC, entre otros hallazgos, se objetiva una masa slida cuya localizacin sugiere un paragangllioma o un gastrinoma carcinoide. El resultado del TAC junto con una norepinefrina en orina claramente patolgica y una cromogranina A aumentada, evidenci la etiologa de las crisis hipertensivas, permitiendo su resolucin mediante una intervencin quirrgica.
4. Bibliografa
Lenders JWM, Pacak K, Walther MM, y col. Biochemical diagnosis of pheocromocytoma. Which test is best? JAMA . 2002 ; 287 ( 11 ) : 1427 -34. Marini F, Falchetti A, Del Monte F, Carbonell Sala S., Gozzini A, Luzi E and Brandi ML. Multiple endocrine neoplasia type 1. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006, 1:38 doi:10.1186/1750-1172-1-38 MD Consult: Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology. Disponible en: http:// www.mdconsult.com [Consulta: 14-12-2010]. Piecha G, Chudek J, Wiecek A. Multiple endocrine neoplasia type 1. European Journal of Internal Medicine 2008;19:99-103. Tischler, Arthur S. Pheochromocytoma and Paraganglioma. Arch Pathol Lab Med 2008;132:1272-84 Uptodate. Disponible en: http://www.uptodate.com [Consulta: 13-12-2010]. Uptodate. Disponible en: http://www.uptodate.com [Consulta: 11-04-2011].
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CASO 8 RESISTENCIA A HORMONAS TIROIDEAS

Jess Timn Zapata; Emilio J. Laserna Mendieta; Miguel A. Ruiz Gins; Laura Rodelgo Jimnez. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
1.- Introduccin
Las hormonas tiroideas (HT), triyodotironina (T3) y tiroxina (T4), son sintetizadas en la glndula tiroides y tienen un papel muy importante en el funcionamiento del organismo, regulando entre otros aspectos el desarrollo y actividad del sistema nervioso, el metabolismo basal, el ritmo y contractilidad cardiaca o la generacin de calor. La regulacin de la sntesis de HT se produce a travs del eje hipotlamo-hipsis por la liberacin de hormona liberadora de tirotropina (TRH) y tirotropina (TSH). La TRH es un tripptido hipotalmico que estimula la secrecin y sntesis de TSH y prolactina en la hipsis. La TSH es un tetrmero formado por dos subunidades especcas y 2 subunidades , comunes con la de la hormona luteinizante (LH) y hormona folculo estimulante (FSH). As mismo, los niveles de HT modulan la secrecin de TRH y TSH por un mecanismo de tipo feed-back negativo. Las HT circulan unidas a protenas plasmticas, fundamentalmente a globulina transportadora de tiroxina (TBG) (70-75%) y en menor medida a prealbmina ligadora de T4 (TBPA) (15-20%) y albmina (5-10%). Sin embargo, es la fraccin libre de las HT la responsable de su accin, ya que penetran en el interior de las clulas y una vez en el ncleo se unen a los receptores de hormonas tiroideas (rHT) modicando la expresin gnica. Existen dos tipos de receptores, rHT y rHT. El primero se distribuye preferentemente por el msculo esqueltico y cardaco, mientras que el segundo predomina en el sistema nervioso, hgado y rin. El sndrome de resistencia a hormonas tiroideas (RHT) es una patologa descrita por primera vez por Refetoff en 1967 que se caracteriza por una respuesta reducida a las HT a nivel de los tejidos. Analticamente, lo ms destacado es la aparicin de niveles elevados de la fraccin libre de HT junto a unos niveles de TSH no suprimidos.

Varn de 39 aos que acude a consulta por la aparicin de una tumoracin cervical aproximadamente hace 1 ao. El paciente no presenta antecedentes personales de inters y como antecedentes familiares destaca el hipotiroidismo subclnico de su madre y su hermana. No reere ninguno de los siguientes sntomas: compresin cervical, disfona, disfagia, palpitaciones, temblores, diarrea, prdida de peso, sudoracin, cambios oculares, alteraciones en la visin o cefalea. En el momento de la exploracin, el paciente se encuentra con una tensin arterial de 160/80 y una frecuencia cardaca de 93 latidos/ minuto. Adems, no se observa temblor no distal, no hay soplos cardiacos y existe mur-
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mullo vesicular conservado. El abdomen es blando y depresible, sin detectarse masas ni megalias. En la exploracin tiroidea se palpa un ndulo en el lbulo tiroideo derecho de 4 centmetros sin adenopatas. Se solicita analtica completa (resumen en Tabla 1) donde destacan niveles aumentados de hormonas tiroideas con TSH normal. Tabla 1. Resumen de la primera analtica en suero realizada al paciente, incluyendo perl tiroideo. Entre parntesis, valores normales de cada prueba.
Glucosa Urea Creatinina cido rico Protenas totales Albmina GOT GPT Fosfatasa alcalina GGT Bioqumica 78 mg/dL (76-110) Colesterol 42,6 mg/dL (10-45) Colesterol HDL 0,68 mg/dL (0,5-1,2) Colesterol LDL 4,9 mg/dL (2,4-7,0) Triglicridos 7,16 g/dL (6,0-8,0) Bilirrubina 4,2 g/dL (3,5-5,2) Calcio 29 mU/mL (5-37) Fsforo 33 mU/mL (5-40) Sodio 77 mU/mL (40-129) Potasio 17 mU/mL (11-49) Cloro Perl Tiroideo T4L 2,9 ng/dL (0,8-2,0) T3L 9,8 pg/mL (1,7-4,0) TSH 3,35 U/mL (0,5-4,0) Ac Anti-TPO 0,44 UI/mL (0,0-5,6) TSI <1 U/L (<1) 162 mg/dL (90-200) 61 mg/dL (41-58) 87 mg/dL (130-160) 47 mg/dL (60-180) 1,22 mg/dL (0,1-1,0) 9,9 mg/dL (8,4-10,2) 2,6 mg/dL (2,5-4,5) 140,8 mEq/L (136-145) 4,31 mEq/L (3,3-5,1) 103,8 mEq/L (95-110)

Los sntomas que presenta el paciente impresionan de RHT, si bien se deben descartar otras posibles patologas: - Hipertiroxinemia disalbuminmica familiar - Tumor secretor de gonadotropina corinica - Enfermedad de Graves - Adenoma txico - Bocio multinodular txico (BMT) - Tiroiditis inducida por yodo o frmacos - Tumor productor de TSH (TSHoma)

Con el n de ir descartando las patologas previas se solicitan las siguientes pruebas: Ecografa tiroidea con puncin y aspiracin con aguja na (PAAF): se aprecia un aumento de ambos lbulos tiroideos con mltiples ndulos de ecogenicidad mixta, compatible con bocio multinodular, presentando un ndulo dominante de 38 milmetros en el lbulo derecho. En el estudio histolgico se observa hiperplasia nodular benigna, sin presencia de clulas malignas. Tambin se descart la existencia de la mutacin V600E del gen BRAF, caracterstica del cncer papilar de tiroides.
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Gammagrafa tiroidea: buena captacin, con una distribucin alterada debido a la nodularidad, con ndulo hipoactivo y ausencia de ndulos calientes. Resonancia magntica (RM) hiposaria: se aprecia lesin nodular en la porcin derecha de la adenohipsis de 6 mm x 4 mm x 5 mm, con tallo hiposario ligeramente desplazado y leve remodelamiento del suelo de la silla turca, siendo el estudio compatible con un microadenoma hiposario qustico. Bioqumica con funcin tiroidea, anticuerpos anti-tiroideos, hormonas hiposarias, fraccin de la gonadotropina corinica humana (-HCG) y subunidad (Tabla 2). Tabla 2. Resumen de pruebas bioqumicas complementarias incluyendo, entre otras, perl tiroideo, hormonas hiposarias y subunidad . Tambin se incluyen los resultados de las pruebas dinmicas. Entre parntesis, valores normales de cada prueba.
T4L T3L TSH Ac Anti-TPO TSI Tiroglobulina (TG) Ac Anti-TG Bioqumica Complementaria 2,8 ng/dL (0,8-2,0) LH Prolactina 11,1 pg/mL (1,7-4,0) FSH 3,19 U/mL (0,5-4,0) 0,55 UI/mL (0,0-5,6) -HCG <1,0 U/L (<1) Subunidad 649 ng/mL (1,4-78) Sub. /TSH 1,64 UI/mL (0-4,1) SHBG Test de TRH TSH basal 1,46 U/mL TSH 30 min 15,32 U/mL TSH 60 min 10,23 U/mL TSH 90 min 6,37 U/mL TSH 120 min 4,80 U/mL TSH Basal TSH 90 min TSH 120 min Test de supresin con T3 T3L 0,32 U/mL T3L 90 min 2,73 U/mL T4L 120 min 2,00 U/mL 10,78 pg/mL 18,62 pg/mL >30,00 pg/mL 8,8 U/L (1,1-8,8) 3,7 ng/mL (7,3-20) 5,1 U/L (1,0-10,5) <1,2 U/L (0-5) 0,5 mUI/mL (<1,6) <1 (<1) 235,4 nmol/L (13,5-71,4)
Test de estimulacin con TRH: se aprecia una respuesta normal de los niveles de TSH ante la estimulacin con TRH exgena (Tabla 2). Test de supresin con T3 exgena (Cynomel): para ello se administraron 200 g/ da de T3L sinttica durante 3 das. Se observa una respuesta de la TSH conservada, pero aplanada (Tabla 2). Mutaciones en el rHT: no se encontraron mutaciones en los exones 3-10 del gen que codica el rHT.
2.4.- Informe del Laboratorio

Hipertiroidismo con niveles elevados de T4 y T3, sin supresin de TSH. Negatividad para anticuerpos anti-tiroideos. La elevacin de tiroglobulina puede deberse tanto al incremento de HT como al bocio multinodular. Los valores de protena transportadora de hormonas sexuales (SHBG) responden al aumento de HT.

La hipertiroxinemia disalbuminmica se asocia con niveles elevados de T4 y T3 totales, sin elevacin de la hormona libre. La negatividad para anticuerpos contra el re-
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ceptor de TSH, as como la ausencia de sntomas, parecen descartar la existencia de enfermedad de Graves. Los resultados negativos de -HCG y la ausencia de clulas malignas en el estudio histolgico excluyen la presencia de un tumor productor de gonadotropina corinica o de un adenoma txico. La buena captacin y la ausencia de ndulos calientes observados en la gammagrafa eliminan la posibilidad de un BMT. La falta de medicacin del paciente y de consumo de productos ricos en yodo permiten desechar la tiroiditis inducida. En relacin con el TSHoma, la presencia de un microadenoma hiposario, an siendo qustico, podra indicar este diagnstico. Sin embargo, los resultados de las pruebas dinmicas y la relacin entre subunidad libre/TSH menor de 1 descartan este diagnstico. A tenor de todos estos datos el paciente fue diagnosticado de sndrome de resistencia a hormonas tiroideas (sndrome de Refetoff).
2.6.- Evolucin
Previo al diagnstico denitivo, ante la posibilidad del TSHoma el paciente inici tratamiento con anlogos de somatostatina con el n de disminuir los niveles de TSH y HT y valorar la reduccin en el tamao del microadenoma (ocurre aproximadamente en un 40% de los TSHomas). Al no producirse mejoras, se suspendi el tratamiento. Actualmente, el paciente contina asintomtico y en seguimiento por el servicio de Endocrinologa. Sera necesario proceder a la secuenciacin del gen rHT, para identicar posibles mutaciones no descritas previamente.

Las HT desempean un papel principal en el funcionamiento del organismo. Actan a travs de 2 tipos de receptores: rHT y rHT. Estos receptores estn codicados por genes localizados en los cromosomas 17 y 3, respectivamente. Existen distintas isoformas de los rHT (1, 2, 1 y 2), que se distribuyen de manera caracterstica por los diferentes tejidos. Los rHT actan como factores de transcripcin que, una vez unidos a las HT, permiten o bloquean la expresin de determinados genes por interaccin con los elementos de respuesta a hormonas tiroideas (TRE). La resistencia a hormonas tiroideas es una patologa con una baja incidencia (1 de cada 50000 nacidos) que, analticamente, se maniesta generalmente con la aparicin de niveles elevados de HT sin supresin de los niveles de TSH en pacientes clnicamente eutiroideos. En aquellos pacientes con anticuerpos anti-tiroideos positivos, es necesario valorar la existencia de anticuerpos anti-iodotironinas. En el momento de la presentacin, los sntomas ms frecuentes son el bocio difuso y la taquicardia, adems de un retraso en el crecimiento y la maduracin sea y la presencia de sndrome de hiperactividad con dcit de atencin (Figura 1). As mismo, en estudios recientes se ha encontrado un aumento del gasto energtico, desacoplamiento mitocondrial e hiperfagia. Suelen formar parte del diagnstico diferencial otras entidades como la hipertiroxinemia disalbuminmica familiar, el TSHoma, pacientes en tratamiento con amiodarona o que inician tratamiento con levotiroxina (tirotoxicosis cticia) y sndrome del enfermo eutiroideo. Las pruebas funcionales son muy tiles para descartar estas patologas. La estimulacin con TRH genera una respuesta normal y la supresin con T3 exgena provoca al menos parcialmente la supresin de los niveles de TSH. Por el contrario, en el caso del
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TSHoma no se produce respuesta tras estimulacin con TRH ni supresin tras administracin de T3 (Figura 2). Figura 1. Representacin esquemtica de los sntomas ms habituales en pacientes con RHT. Entre parntesis se muestra el porcentaje aproximado de aparicin de cada uno de los sntomas y signos de la RTH. SD: desviacin estndar.
Figura 2. Algoritmo diagnstico para pacientes con sospecha de RTH, adaptado de Olateju y Vanderpump. Se muestran especialmente las pruebas de laboratorio que permiten diferenciar entre un TSHoma y una RHT.
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Se han descrito ms de 100 mutaciones diferentes que cursan con RHT en ms de 300 familias, afectando todas ellas al rHT (preferentemente entre los exones 7-10), si bien existen familias sin mutaciones en este receptor que tambin cursan con esta patologa. Caractersticamente, presenta una herencia autosmica dominante aunque tambin es posible la herencia autosmica recesiva. Sin embargo, entre un 15 y un 22,5% de los pacientes presentan RHT espordica (mutaciones de novo). En estos pacientes, las pruebas funcionales son muy tiles para conrmar o descartar la existencia de RHT. As mismo, se trata de una patologa con un fenotipo variable ya que podemos encontrar pacientes que, an presentando la misma mutacin, maniestan una clnica de hiper o de hipotiroidismo. El mecanismo de accin de las formas mutantes del rHT se conoce como actividad dominante negativa. Las formas mutantes son capaces de dimerizarse con otros receptores nucleares o con otro rHT normal, formndose un complejo que compite con las formas normales, interriendo su accin. Adems, se ha demostrado en modelos murinos que mutaciones en los genes rHT no cursan con cuadro de RHT, as como las mutaciones no funcionales de los genes rHT. El tratamiento a seguir en esta patologa depender de las manifestaciones tiroideas. En pacientes clnicamente eutiroideos no es necesario ningn tratamiento generalmente. En aquellos hipertiroideos, el tratamiento debe ir encaminado a mitigar los sntomas con el uso de -bloqueantes, ansiolticos o anlogos de hormonas tiroideas. Por el contrario, en los casos con hipotiroidismo es necesaria la administracin controlada de HT y la monitorizacin de los niveles de TSH.
4.- Bibliografa
Mitchell CS, Savage DB, Dufour S, Schoenmakers N, Murgatroyd P, Befroy D, et al. Resistance to thyroid hormone is associated with raised energy expenditure, muscle mitochondrial uncoupling, and hyperphagia. J Clin Invest. 2010;120(4):1345-54. Olateju TO, Vanderpump MP. Thyroid hormone resistance. Ann Clin Biochem. 2006;43(Pt 6):431-40. Refetoff S, DeWind LT, DeGroot LJ. Familial syndrome combining deaf-mutism, stippled epiphyses, goiter, and abnormally high PBI: possible target organ refractoriness to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1967;27:279-94. Refetoff S, Dumitrescu AM. Syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone: genetic defects in hormone receptors, cell transporters and deiodination. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007;21:277-305. Reutrakul S, Sadow PM, Pannain S, Pohlenz J, Carvalho GA, Macchia PE, et al. Search for abnormalities of nuclear corepressors, coactivators, and a coregulator in families with resistance to thyroid hormone without mutations in thyroid hormone receptor beta or alpha genes. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:3609-17. Yen PM. Physiological and molecular basis of thyroid hormone action. Physiol Rev 2001;81:1097-142. Yen PM. Molecular basis of resistance to thyroid hormone. Trends Endocrinol Metab 2003;14:327-33. Weiss RE, Hayashi Y, Nagaya T. Dominant inheritance of resistance to thyroid hormone not linked to defects in the thyroid hormone receptors a or b genes may be due to a defective cofactor. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:4196-203.
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CASO 9 ENFERMEDAD DE ADDISON: LA IMPORTANCIA DE UN DIAGNSTICO PRECOZ

Yurena Naranjo Santana; Adexe Fulgencio Gonzlez; M del Pino Afonso Medina; Teresa Rodrguez Gonzlez. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrn. Las Palmas de Gran Canaria.
1. Introduccin
La insuficiencia suprarrenal se caracteriza por una produccin inadecuada de hormonas que se sintetizan en las cpsulas suprarrenales: cortisol y aldosterona. Esta produccin hormonal est regulada por interacciones entre distintas hormonas: hormona liberadora de corticotropina (CRH), corticotropina (ACTH) y cortisol a travs del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal. La insuficiencia suprarrenal puede ser primaria o enfermedad de Addison, por lesiones o hipoactividad de las glndulas con un dficit de ambas hormonas, o secundaria como resultado de una disfuncin hipofisaria o hipotalmica, afectando slo a los niveles de cortisol. La inespecificidad de muchos de los sntomas de presentacin y habitualmente la ausencia de la triada clsica de hiperpigmentacin, hipotensin e hiponatremia hacen que se requiera una alta sospecha diagnstica. A continuacin describimos un caso de insuficiencia suprarrenal primaria diagnosticado tras un cuadro infeccioso que precipit la sintomatologa clnica y condujo al diagnstico.

Paciente varn de 85 aos que ingresa en el servicio de medicina interna por ebre prolongada de origen desconocido, con monoartritis en carpo derecho. Inicialmente, la nica focalidad clnica infecciosa orientadora de la ebre result ser urinaria con urocultivo positivo para Escherichia coli, recibiendo tratamiento emprico con ciprooxacino. Sin embargo, como continua el deterioro progresivo del paciente y teniendo en cuenta el contexto epidemiolgico (hbitat rural) y la alteracin del perl heptico, se llega a tener un alto grado de sospecha de ebre Q, con franca mejora clnica tras instauracin de tratamiento con doxiciclina y corticoides, siendo dado de alta para seguimiento ambulatorio. A los 20 das del alta, tras completar el tratamiento antibitico e iniciar la retirada progresiva de los corticoides, se inicia nuevo cuadro de malestar general, astenia,
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nuseas y vmitos que limitaron la ingesta, adems de artralgias y mialgias de predominio en cintura escapular. Present nuevamente sndrome febril con temperatura de 38 C con disuria y dolor en anco derecho. Ante la persistencia del cuadro, que progres afectando a su capacidad funcional con imposibilidad de la marcha, acude al servicio de urgencias de nuestro hospital. Antecedentes personales: Ex- fumador y ex- bebedor moderado. Hipertenso con dislipemia asociada. Osteoartrosis. Neuritis ptica isqumica derecha con prdida de visin. Insuciencia venosa crnica. Fractura costal derecha. Vacunacin de gripe A el mes previo al ingreso. Antecedentes quirrgicos: safenectoma izquierda y prtesis de cadera derecha por coxartrosis, con independencia funcional. Tratamiento previo con cido acetilsaliclico, trimetazidina, atorvastatina, ranitidina y diazepam. Exploracin fsica: 77 latidos por minuto (lpm), tensin arterial 92/52 mmHg, temperatura 36.9 C. Buen estado general, eupneico, consciente y orientado. No sequedad de piel ni mucosas. Auscultacin cardiopulmonar: ruidos cardiacos rtmicos, sin soplos. Murmullo vesicular conservado con crepitantes secos en base derecha. Abdomen anodino. Sin edemas en miembros inferiores, presencia de pulsos pedios, sin signos de trombosis venosa profunda. En el estudio analtico se obtienen los siguientes resultados: Bioqumica general: glucosa: 83 mg/dL (70-110); creatinina: 0.57 mg/dL (0.6-1.4); sodio 113 mEq/L (135-145); potasio 4.82 mEq/L (3.5-5.3); cloruro 79 mEq/L (94-110); amilasa 63 U/L (28-100); osmolalidad plasmtica 237 mOsm/kg (275-295). Ematimetra: hemates: 3.57 106/uL (4-5.5); hemoglobina: 10.7 g/dL (13-18); hematocrito: 30.7 % (39-54); VCM: 86.1 fL (80-98); HCM: 30.1 pg (27-33); resto de hematimetra dentro de valores de referencia. Lo ms llamativo en la analtica es el hallazgo de una hiponatremia hipoosmolar y una anemia normoctica normocrmica.

Teniendo en cuenta el ingreso reciente y el nuevo hallazgo de una hiponatremia hipoosmolar, deben sospecharse las siguientes entidades patolgicas: - Patologa infecciosa - Sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica (SIADH). - Insuciencia suprarrenal. - Hipotiroidismo. - Potomana. - Polidipsia primaria. - Patologa renal o digestiva. - Patologa cutnea: sudoracin excesiva, quemaduras. - Tratamiento con frmacos diurticos.
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Para completar el estudio se solicit un perl hormonal para evaluar el estado funcional de las glndulas suprarrenales y tiroideas, estudio autoinmune, serologa infecciosa por el cuadro febril que presentaba el paciente y una tomografa axial computerizada (TAC) abdominal y de crneo. En el TAC abdominal se inform la presencia de un ndulo hipodenso en la glndula suprarrenal izquierda de 2.7 cm. x 2.1 cm. El TAC craneal fue normal.

Los resultados de las pruebas complementarias fueron los siguientes: Estudio hormonal: tirotropina (TSH) 0.5 Ul/mL (0.35-5); tiroxina libre (T4 libre): 1.6 ng/dL (0.93-1.7); cortisol basal <0.8 g/dL (6-28); prueba de estimulacin con ACTH: cortisol basal <0.8 g/dL, cortisol 30 minutos <0.8 g/dL, cortisol 60 minutos 0.9 g/dL; ACTH basal 322 pg/mL (0-52); aldosterona 11 pg/mL (posicin ortosttica: 40-300 pg/mL y posicin supina: 17-130 pg/mL); renina/actividad angiotensina <0.2 ng/mL/h (posicin ortosttica: 1.3-4 ng/mL/h y posicin supina: 0.2-2.3 ng/mL/h); adrenalina 15 pg/mL (posicin ortosttica: 20-60 pg/ mL y posicin supina: 20-60 pg/mL); noradrenalina 109 pg/mL (posicin ortosttica: 300-650 pg/mL y posicin supina:135-300 pg/mL); dopamina 16 pg/mL (posicin ortosttica: 10-150 pg/mL y posicin supina: 10-150 pg/mL). Anticuerpos antinucleares positivos a ttulo 1/160 con patrn citoesqueleto con anticuerpos anti-cpsulas suprarrenales positivos. Serologa infecciosa: Brucella spp, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii, Rickettsia conorii y thyphi, virus Epstein-Barr, Citomegalovirus, virus Inuenza A y B, Parvovirus B19, y virus de hepatitis: negativos. Baciloscopia y cultivo de micobacterias: negativos. Mantoux: negativo.

Enfermedad de Addison (insuciencia suprarrenal primaria) de etiologa autoinmune.
2.6. Evolucin
Se instaura tratamiento sustitutivo con hidrocortisona, con maniesta mejora clnica, siendo dado de alta para seguimiento en consultas externas de endocrinologa.

La insuciencia adrenal primaria crnica tiene una prevalencia en la poblacin caucsica de 93-140 por 1.000.000 y una incidencia de 4,76,2 por 1.000.000. La edad del pico diagnstico es la cuarta dcada da la vida, afectando con mayor frecuencia a mujeres que a hombres. Su etiologa ha variado drsticamente en el ltimo siglo, siendo a comienzos de 1900 de origen casi exclusivamente tuberculoso y en la actualidad mayoritariamente autoinmune; as, el 70% se deben a procesos autoinmunes y el 30% se
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deben a otras causas: tuberculosis, infecciones vricas, bacterianas o trastornos genticos. Se puede encontrar aislado o asociado a otros sndromes poliglandulares autoinmunes. Los sntomas de la enfermedad son inespeccos y en la mayora de los casos tienen un comienzo insidioso debido a la destruccin gradual de la glndula, de ah la dicultad diagnstica en las fases iniciales de la enfermedad. En estos casos el diagnstico suele hacerse por la presentacin de una crisis aguda durante una enfermedad intercurrente; por ello es importante sospechar precozmente la enfermedad. Las manifestaciones clnicas son muy heterogneas y pueden simular desde trastornos digestivos hasta neuropsiquitricos. Los sntomas ms frecuentes son astenia, hiperpigmentacin, hipotensin, nauseas y vmitos. El signo clnico ms caracterstico es la hiperpigmentacin de la piel, que es causada por las elevadas concentraciones de ACTH. La progresin de la enfermedad y su presentacin varan considerablemente entre individuos. Algunos pacientes presentan sntomas aos antes de ser diagnosticados, mientras que en otros la presentacin es ms aguda. La enfermedad no tratada es mortal, pero si es correctamente manejada los pacientes pueden llevar una vida prcticamente normal. La aproximacin diagnstica en la insuciencia suprarrenal primaria se realiza en tres etapas: La determinacin de cortisol y ACTH a las 8:00 a.m. permite establecer el diagnstico en la mayora de los pacientes; valores de cortisol inferiores a 3 g/dL y de ACTH superiores a 100 pg/mL lo conrman. En casos dudosos se analizar la capacidad de la corteza suprarrenal para responder a la corticotropina mediante la determinacin del cortisol srico antes y despus de 30 y 60 minutos de haber recibido una inyeccin intravenosa de ACTH. Se considera que la respuesta es normal si se obtienen concentraciones de cortisol igual o superiores a 20 g/dL. En los pacientes con insuciencia adrenal primaria no hay respuesta a la prueba de estimulacin con ACTH. Adems, cursan con niveles bajos de aldosterona, dihidroepiandrosterona (DHEA) y androsterona, y altos de hormona antidiurtica (ADH). El dcit de glucocorticoides puede provocar elevacin de TSH con valor normal de T4 o presentar tiroiditis atrca con hipotiroidismo. Identicacin de la causa especca de insuciencia adrenal: 70% de los casos son de etiologa autoinmune, encontrando anticuerpos anti-cpsulas suprarrenales positivos, pudiendo aparecer como un sndrome aislado o formando parte de los sndromes poliglandulares tipo I o II; el 30% restante se deben a otras causas: infecciosas, tumorales, hemorrgicas, genticas, frmacos o inltrativas (amiloidosis, sarcoidosis, hemocromatosis). La base del tratamiento debe ser la sustitucin hormonal especfica. La monitorizacin se basa principalmente en la clnica y en la determinacin de cortisol libre urinario.
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4. Bibliografa
Alemparte E, Martnez JL, Pieiro N, Castellano P, Rodrguez JC. Enfermedad de Addison: el reto de un diagnstico precoz. An Med Interna 2005; 22:332-4. Alejandro Martnez A, Macarena Lizama C, Mara Loreto Reyes G, Andreina Cattani O. Insuciencia Suprarrenal Primaria De Etiologa Autoinmune. Dos Casos Clnicos. Rev Chil Pediatr 2007; 78 (3): 292-300. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F et al. Autoimmmune adrenal insufciency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. End Reviews. 2002;23:327-64. Bergthorsdottir R, Leonsson- Zachrisson M, Oden A et al. Premature mortality in patients with Addisons disease: a population based study. The J Clin End and Metab. 2006; 91:4849-53. Candel Gonzlez FJ, Matesanz David M, Candel Monserrate I. Insuciencia corticosuprarrenal primaria. Enfermedad de Addison. An. Med. Interna 2001;18(9):492-8. Lab Tests Online http://www.labtestsonline.es/. [ Consulta: 29-03-2011] Stefan R. Bornstein. Adrenal insufciency. NEJM 2009;360:2328-39. Wiebke Arlt, Bruno Allolio. Adrenal insufciency. Lancet 2003; 361:188193.
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CASO 10 MACROADENOMA HIPOFISARIO: HIPERPRODUCCIN DE GH Y SNDROME ACROMEGLICO EVOLUCIONADO

Juan A. Ruiz Gins; Miguel A. Ruiz Gins. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
1. Introduccin
La acromegalia se caracteriza por una hipersecrecin persistente de la hormona de crecimiento (GH) secundaria, en la mayora de los casos (ms del 90%), a un adenoma hiposario monoclonal benigno. Es una enfermedad rara, con una prevalencia de 40-70 casos por milln de habitantes y una incidencia de 3-4 casos por milln de habitantes/ao. La edad de presentacin se sita entre los 30 y los 50 aos, aunque puede diagnosticarse a cualquier edad. Cuando el exceso hormonal est presente antes del cierre de los cartlagos de crecimiento ocasiona gigantismo. El adenoma causante de la acromegalia puede secretar nicamente GH o una combinacin de otras hormonas hiposarias (hasta un 25% cosecretan prolactina). Generalmente son macroadenomas (ms de 10 mm de dimetro) intraselares y menos frecuentemente presentan expansin extraselar. Inmunohistoqumicamente, se distinguen diferentes tipos de adenomas, a saber: densa o escasamente granulados, adenoma monomorfo mamosomatotropo (productor de GH y prolactina), adenoma acidlo de clulas troncales (stem cell) y plurihormonales. El carcinoma secretor de GH es extremadamente raro y se caracteriza por la presencia de metstasis extracraneales. La hipersecrecin de GH ectpica (extrahiposaria) slo se ha descrito en casos muy aislados de tumores pancreticos o de linfomas. La GH induce la sntesis perifrica del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que induce la proliferacin e inhibe la apoptosis celular.

Paciente de 63 aos de edad, ingresada en relacin con prdida de agudeza visual y alteracin campimtrica. Asimismo, se evidenciaban caractersticas fenotpicas acromeglicas, con una importante hipertroa de partes blandas y acras. Haba sido estudiada cardiolgicamente en relacin con disnea de moderados esfuerzos. Se inici tratamiento con derivados de la somatostatina, tras valoracin endocrinolgica. Finalmente, fue remitida desde dicho Servicio para su ingreso en Neurociruga a n de llevar a cabo tratamiento quirrgico hiposario.
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Antecedentes personales: paciente alrgica a antiinamatorios no esteroideos y Metamizol. Factores de riesgo cardiovascular: hipertensin arterial, diabetes mellitus tipo 2 y dislipemia, todas ellas en tratamiento farmacolgico. Antecedentes mdico-quirrgicos: probable sndrome de apnea obstructiva del sueo (no precisando empleo de CPAP), bocio multinodular, probablemente hiperfuncionante. Hipertroa concntrica global moderada de VI, con funcin sistlica en el lmite bajo de la normalidad (49%), con hipertensin pulmonar moderada-severa, insuciencia tricuspdea leve, ligera dilatacin auricular izquierda y alteracin en la relajacin del ventrculo ipsilateral. Precis de ingreso hospitalario en relacin con reaccin alrgica a antiinamatorios. Poliartrosis. Tratamiento habitual: Repaglinida 2 mg; Sitagliptina/Metformina 50/1000 mg; Atorvastatina 40 mg; Valsartn/Amlodipino/HCTZ 160/10/25 mg; Pantoprazol 40 mg; Carvedilol 6,25 mg, un comprimido/12h; Tepazepam, un comprimido a medioda; Tiamazol 5 mg; Lorazepam 1 mg y Lanreotido 120 mg, en inyeccin mensual. Exploracin fsica: hipertroa de partes blandas y acras (nariz, mandbula, lengua, labios, orejas, regin supraciliar, manos y pies). Bocio visible y palpable (grado III), con ndulos de 2-3 cm en lbulo tiroideo derecho. Soplo mesosistlico a nivel de foco artico. Neurolgicamente: funciones superiores conservadas. Pares craneales: pupilas isocricas, normorreactivas. Reejo fotomotor directo y consensuado sin alteraciones. Motilidad ocular extrnseca conservada. Defecto campimtrico en forma de cuadrantanopsia superior izquierda. Importante prdida de agudeza visual, con alteracin de la discriminacin colorimtrica. Resto de pares craneales sin alteraciones. Sistema motor y sensitivo sin alteraciones. Cerebelo, esttica y marcha conservados. No presentaba signos sugerentes de meningismo.

Se deben incluir las siguientes opciones diagnsticas: Exceso de secrecin de GH (99%) a. Tumores hiposarios: - Adenoma productor de GH puro, escasa y densamente granulado (60%). - Adenoma mixto de GH y prolactina (25%). - Otros (adenoma mamosomatotropo, plurihormonal, etc). b. Tumores hiposarios ectpicos (seno esfenoidal o parafarngeo). c. Tumores extrahiposarios (pncreas, ovario, mama y pulmn). Exceso de produccin de GHRH (<1%) a. Tumor hipotalmico: hamartoma, ganglioneuroma, coristoma. b. Tumor extrahipotalmico: - Tumor carcinoide. - Tumor de islotes pancreticos.
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- Carcinoma medular de tiroides. - Otros: feocromocitoma, carcinoma de clulas pequeas de pulmn, adenoma adrenal, carcinoma endometrial y de mama. Excesiva secrecin o accin de factores de crecimiento - Acromegaloidismo (GH e IGF normales).

El diagnstico de la acromegalia consiste en la demostracin de una produccin elevada y autnoma de GH, es decir, incapaz de inhibirse ante estmulos que frenan la secrecin hormonal en situaciones normales (1-3). As, se procedi a determinar la IGF-1 basal, encontrndose elevada para la edad y sexo de la paciente, sin lograrse supresin de la GH srica tras una sobrecarga oral de glucosa (SOG) con 75 g. (Tabla 1). Tabla 1. Diagnstico de agromegalia.
Bioqumica sangunea: Bioqumica bsica: glucosa: 150,0 mg/dL (60,0-100,0); urea: 68,9 mg/dL (10,0-50,0); creatinina: 1,39 mg/dL (0,50-0,90); ltrado glomerular estimado: 38,29 mL/min/1,73 m2 (estadio 3 de enfermedad renal crnica, ltrado glomerular moderadamente disminuido: 30-59 mL/min/1,73 m2); cido rico: 8,3 mg/ dL (2,4-5,7); protenas totales: 6,88 g/dL (6,40-8,30); albmina: 4,2 g/dL (3,4-4,8); Sodio: 143,1 mEq/L (136,0-145,0); potasio: 3,70 mEq/L (3,70-5,40); cloro: 105,7 mEq/L (98,0-110,0); calcio: 10,5 mg/dL (8,4-10,2); Fsforo: 4,9 mg/dL (2,5-4,5). Perl lipdico: colesterol: 278 mg/dL (110-230); colesterol HDL: 39 mg/dL (35-65); colesterolLDL: 174 mg/dL (130,0-160,0); triglicridos: 225 mg/dL (60-200). Perl heptico: dentro de la normalidad. Hemoglobina glicada (HBA1c): 6,1 % (4,0-6,0).
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Bioqumica en orina: creatinina: 90,00 mg/dL (28-217), microalbuminuria: 817 mg/L (0,0-20,0). Cociente albmina/creatinina: 907,8 mg/g.creatinina (0,0-30,0). Sistemtico de orina: destaca la presencia de hemates y protenas (10 hemates/mm3 y protenas: 150 mg/dL). Resto dentro de la normalidad. Hormonas: FSH: 16,9 U/L (menopausia, 31-134); LH: 1,1 U/L (menopausia, 10,3964,57); Prolactina: 82,67 ng/mL (8,70-30,00); macroprolactina: prolactina tras polietilenglicol: 60,86 ng/mL (74 %) (> 60% presencia mayoritaria de la forma monomrica); TSH: No se detecta; tiroxina libre (T4L): 1,0 ng/dL (0,82,0); T3 Libre: 2,89 pg/mL (1,70-4,00); Anticuerpos antiperoxidasa (TPO): 0.28 UI/mL (0,00-5,61); Anticuerpos anti-receptor de TSH (TSI): <1,0 U/L (negativo); ACTH: 23,4 pg/mL (7,2-63,3); test de ACTH: cortisol 0 min.: 16,6 ug/dL, cortisol 30 min.: 30,9 ug/dL y cortisol 60 min.: 36,4 ug/dL. GH en suero: 35,7 ng/mL (hasta 5,0 ng/mL). Los niveles basales de GH sufren variaciones siolgicas por lo que se recomienda, para su valoracin, efectuar pruebas dinmicas. (Calibracin frente a WHO First IS 80/505). Somatomedina-C (IGF-I) en suero: 755 ng/mL (mujeres > 55 aos, 49-250). GH basal en suero: 73,2 ng/mL y GH a los 120 minutos tras 75 g de SOG: 69,6 ng/mL. Hemograma: estudio dentro de la normalidad. RMN hiposaria: tras el diagnstico bioqumico se debe realizar un estudio morfolgico para identicar la lesin productora de GH. Dado que el adenoma hiposario es el causante de ms del 90% de los casos de acromegalia, la primera prueba de imagen que se debe realizar es una resonancia magntica (RMN) hiposaria, que mostr una gran lesin con morfologa de 8, con una parte situada en el interior de la silla turca, de 27 x 28 x 25 mm de dimetros craneocaudal, transverso y anteroposterior, respectivamente. Contacta con ambas arterias cartidas internas (ACI) sin signos de inltracin de las ACI ni de los senos cavernosos. Cranealmente, comprime el quiasma y los nervios pticos a los que desplaza hacia arriba, no invadiendo el seno esfenoidal. Imagen de 8 mm hiperintensa adyacente a la ACI derecha en el margen superior de la lesin compatible con pequea hemorragia intralesional. Todos estos hallazgos son compatibles con un macroadenoma hiposario (Figura 1). Figura 1.
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2.4. Informe del Laboratorio

Hiperproduccin autnoma de GH, que no se inhibe tras SOG con 75 g. (GH > 1 ng/mL), que junto con una concentracin de IGF-1 elevada para la edad y sexo, denen el diagnstico de acromegalia. Hiperprolactinemia monomrica verdadera. Hipertiroidismo subclnico no autoinmune (bocio multinodular hiperfuncionante). Niveles de gonadotropinas bajos o en el lmite inferior de la normalidad, a pesar de que la paciente est en fase post-menopusica. Diabetes mellitus tipo 2. Dislipemia. Hipercalcemia, hiperfosforemia. Filtrado glomerular moderadamente disminuido (estadio 3 de enfermedad renal crnica, segn la National Kidney Foundation), asociado a una importante microalbuminuria.

La paciente fue diagnosticada de macroadenoma hiposario productor de GH, con extensin extraselar, generando compresin de estructuras endocraneales (va ptica) con traduccin clnica en forma de trastorno de la agudeza y campimetra visuales, acromegalia maniesta, hiperprolactinemia sin galactorrea en relacin con desplazamiento secundario de las vas dopaminrgicas, hipertensin arterial, diabetes mellitus tipo 2, cardiopata estructural y sndrome de apnea obstructiva del sueo, todas ellas secundarias. A dicho diagnstico principal se deben aadir el de bocio multinodular hiperfuncionante, controlado farmacolgicamente, y una enfermedad renal crnica en estadio 3 multifactorial.
2.6. Evolucin
En vista de los hallazgos clnicos, analticos y neurorradiolgicos, se indic la necesidad de tratamiento quirrgico, aunque en un principio la paciente se mostr reacia al mismo, por lo que se decidi iniciar tratamiento primario con anlogos de la Somatostatina de vida media larga, en un intento de disminuir la produccin de GH a nivel central y de IGF-1 a nivel perifrico. Finalmente, dada la escasa mejora clnica de la paciente y particularmente la repercusin visual que sufra, decidi someterse a la intervencin, que fue practicada mediante abordaje transesfenoidal endoscpico, en colaboracin con el Servicio de Otorrinolaringologa, procedindose a extirpar de forma macroscpicamente completa la tumoracin descrita, sin incidencias intraoperatorias. El estudio neurorradiolgico de control postquirrgico no mostr ninguna complicacin. No present diabetes inspida postquirrgica. Se mantuvo al alta el tratamiento secundario con Lanreotido, consiguiendo cifras de Somatomedina-C (IGF-I) en suero dentro de la normalidad (225,0 ng/mL).

Como ya se ha indicado, la acromegalia es un sndrome clnico resultado de la excesiva produccin de GH. La etiologa ms frecuente es la presencia de un adenoma secretor a nivel adenohiposario (suponen hasta un tercio de los adenomas secretores). La base de estos adenomas es una mutacin a nivel de los codones 201 o 207 de la subunidad alfa de la Protena G de membrana estimuladora de adenilato ciclasa, independientemente de que exista su sustrato activador (GTP y anlogos, or y
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magnesio). Estos hechos permitirn un aumento proliferativo celular y un incremento, por tanto, en la produccin hormonal. Se ha descrito otro gen, denominado gen transformante tumoral pituitario, relacionado con adenomas inltrantes. Existen otras causas, infrecuentes, que pueden incrementar los niveles de GH, como es la sobreproduccin de la hormona estimuladora de la GH (GHRH), en lesiones hipotalmicas, o la secrecin ectpica de GH por tumores ectpicos, como el carcinoma epidermoide o el cncer de pulmn microctico. La consecuencia, en cualquiera de los casos descritos, son unos niveles elevados de GH y, por tanto, de IGF-1, traducindose en un amplio abanico de efectos trcos, particularmente, hipertroa de partes blandas y acras (como la nariz, lengua, labios, mandbula, orejas, regin supraciliar, manos y pies), pudiendo presentar adems hiperhidrosis, voz gangosa, cansancio, debilidad, artralgias, deformidades seas y sndrome del tnel carpiano, constituyendo, en su conjunto, el caracterstico fenotipo de estos pacientes, as como trastornos metablicos (incluyendo lipolisis, resistencia insulnica y retencin de compuestos nitrogenados). A estas manifestaciones debemos aadir las derivadas de la compresin tumoral sobre estructuras vecinas y sobre el resto de la hipsis sana. La sintomatologa secundaria al exceso hormonal es insidiosa, lenta y progresiva, lo que frecuentemente demora el diagnstico entre 7 y 10 aos. Los pacientes con acromegalia presentan un aumento del riesgo cardiovascular, con elevada prevalencia de hipertensin arterial, hiperglucemia, diabetes y dislipemia mixta. En el momento del diagnstico, el 60% de los pacientes presenta alteraciones cardacas (principal causa de muerte en estos enfermos), entre las que destacan las arritmias, valvulopatas e hipertensin arterial, siendo poco frecuente la cardiopata isqumica. La apnea obstructiva del sueo, provocada por el engrosamiento de los tejidos blandos, plipos nasales, macroglosia o por un efecto directo de la GH sobre el centro respiratorio del sistema nervioso central, puede estar presente hasta en el 50% de los pacientes si se busca intencionadamente. Como podemos ver, todos estos aspectos estaban presentes en la paciente objeto de estudio. Actualmente existe controversia sobre si est incrementada la tasa total de cncer en la acromegalia, en comparacin con la poblacin general. Estudios prospectivos demuestran que el riesgo de cncer de colon es el doble que en la poblacin general. Tambin se ha descrito visceromegalia y es frecuente que presenten bocio multinodular normofuncionante (en nuestra paciente, era hiperfuncionante). De forma secundaria a la compresin tumoral, los pacientes pueden presentar cefalea, alteraciones visuales (por compresin del quiasma ptico o ms raramente por afectacin de los pares craneales III, IV y VI) e infrecuentemente panhipopituitarismo. Como hemos indicado las alteraciones visuales y campimtricas, as como la cefalea, eran referidas por la paciente. Respecto al diagnstico, el laboratorio clnico juega un papel esencial a la hora de valorar la funcin hiposaria. As, el macroadenoma somatotropo puede causar descenso en los niveles de las restantes hormonas, particularmente, las gonadotronas, lo que conlleva que muchas mujeres en edad frtil presenten hipogonadismo y alteraciones menstruales. Tambin se ha descrito hiperprolactinemia, que puede ser debida a una cosecrecin con la GH (en cuyo caso los niveles superan los 200 ng/dL) o
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por desplazamiento del tallo hiposario (niveles inferiores a 200 ng/mL). Respecto a la ACTH, su alteracin es infrecuente. La presencia de bocio es frecuente (particularmente multinodular) y la determinacin de las correspondientes hormonas tiroideas suele mostrar eutiroidismo o hipertiroidismo. Asimismo, el test de supresin hormonal mediante SOG es esencial en el diagnstico. Dado que los pacientes con acromegalia presentan una elevada morbimortalidad, es fundamental tratar la enfermedad en todos los casos, y de forma precoz. Para el control hormonal y tumoral se dispone actualmente de tres armas teraputicas: tratamiento quirrgico del tumor, tratamiento farmacolgico y radioterapia. Respecto a la primera opcin, la extirpacin transesfenoidal del adenoma hiposario, conservando el resto de hipsis sana, se considera el tratamiento de eleccin para la mayora de pacientes con acromegalia. Los microadenomas y tumores intraselares presentan una tasa de curacin elevada con la ciruga. El cuanto al tratamiento farmacolgico, los anlogos de somatostatina (Octretido y Lanretido) son los frmacos de primera eleccin. Estn indicados como tratamiento primario (previamente al tratamiento quirrgico y, en casos seleccionados, como tratamiento de primera lnea) y como tratamiento secundario (en pacientes con persistencia de la hipersecrecin hormonal tras la ciruga o mientras que la radioterapia hace efecto). Suprimen la produccin hiposaria de GH, disminuyendo la sntesis perifrica de IGF-1, mejorando de esta forma los sntomas secundarios a la enfermedad, mostrando una disminucin del tamao de tumor. El pegvisomant, un anlogo sinttico de GH que acta como antagonista del receptor de GH tambin ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la acromegalia. La radioterapia est reservada para pacientes con persistencia de la hipersecrecin hormonal tras la ciruga y resistentes o intolerantes a los anlogos de somatostatina. Actualmente la radioterapia esterotxica fraccionada con gamma knife es de eleccin, por su capacidad de actuacin selectiva sobre los restos tumorales, minimizando la radiacin sobre la hipsis sana y los tejidos adyacentes.
4. Bibliografa
Lucas Morante T. Adenomas hiposarios funcionantes y no funcionantes. Acromegalia. Prolactinoma. Pallardo Snchez LF, Lucas Morante T, Marazuela Azpiroz M, Rovira Loscos A. Endocrinologa Clnica. 2 Ed. Madrid: Daz de Santos; 2010:7-17. Melmed S. Acomegaly. N Engl J Med. 2006; 355(24):2558-73. Melmed S, Kleinberg D. Anterior pituitary. Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR. Williams Textbook of Endocrinology. 11 Ed. Philadelphia: SaundersElsevier; 2008:155-262. Mestrom A, Webb SM, Astorga R, Benito P, Catal M, Gaztambide S, et al. Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry. Eur J Endocrinol. 2004;151(4):439-46. Sucunza Alfonso N, Barahona MJ. Adenomas hiposarios: hiperpituitarismos. Acromegalia. Prolactinomas. Enfermedad de Cushing. Otros hiperpituitarismos. Medicine.2008; 10(13):829-38.
83
Gentica
11. Sndrome blefaromosis-ptosis-epicanto inverso tipo1 12. Amiloidosis familiar relacionada con transtirretina 13. Neuropata hereditaria con predisposicin a la parlisis por
presin
14. Esterilidad masculina y brosis qustica 15. Ectrodactilia: abordaje de dos casos clnicos 16. Diagnstico prenatal y consejo gentico en
Patau
el sndrome de
17. Sndrome de Wolf- Hirschhorn 18. Sndrome del gen contiguo por sndrome de Kallman e ictiosis
congnita
19. Sndrome de Beckwith-Wiedemann con tolerancia disminuida a

la glucosa
CASO 11 SINDROME BLEFAROFIMOSISPTOSIS-EPICANTO INVERSO TIPO1

Ana Rodrguez Valle (1); M Dolores Miramar Gallart (1); M teresa Calvo Martn (1); Faustino Prez Lpez (2). (1) Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. (2) Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza.
1. Introduccin
El sndrome de blefaromosis-ptosis-epicanto inverso (BPES) es una malformacin compleja del prpado caracterizado siempre por cumplir cuatro criterios clnicos: blefaromosis (reduccin de la apertura palpebral horizontal), ptosis (reduccin de la apertura palpebral vertical por cada del prpado superior debido a displasia del msculo elevador palpebral superior), epicanto inverso ( pliegue de piel que surge del prpado inferior y que se extiende hacia dentro y hacia arriba cubriendo parte del canto interno) y telecanto (desplazamiento lateral del canto interno con distancia interpupilar normal). Se describen 2 subtipos: BPES tipo 1 que consta de los cuatro criterios clnicos junto con infertilidad femenina por fallo ovrico precoz (POF) y el BPES tipo 2 que cursa slo con las alteraciones palpebrales, sin infertilidad. Ambos se transmiten de forma autosmica dominante y se han descrito mutaciones en el gen FOXL2 (cromosoma 3q23) en los dos. Presentamos el caso de una paciente con un cuadro clnico correspondiente a un BPES que solicita asesoramiento gentico por deseo reproductivo.

Mujer de 33 aos de edad con cariotipo normal 46 XX (ao 2003) que presenta unas alteraciones palpebrales que se corresponden con los cuatro criterios del BPES.
2.1 Anamnesis y exploracin fsica

Antecedentes personales: menarqua a los 14 aos, con desarrollo de los caracteres sexuales secundarios normales, menstruacin irregular alternando periodos de amenorrea con sangrados menstruales. Nuligesta. En tratamiento con anticonceptivos orales. Antecedentes familiares: padres no consanguneos. La madre presenta el mismo fenotipo que la paciente, con problemas de fertilidad, y tras tratamiento hormonal qued embarazada de forma natural. Edad del parto a los 26 aos y amenorrea por POF a los 34 aos.
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2.2 A la vista de la historia clnica, qu diagnstico diferencial planteara?

Ante las alteraciones palpebrales que presenta la paciente cabra un primer diagnstico diferencial con todos aquellos sndromes que presentan blefaromosis o ptosis como signo clnico representativo (tabla 1) Tabla 1. Tipo de SINDROME FENOTIPO OMIM HERENCIA
Ptosis hereditaria congnita 1 (PTOS1) Ptosis hereditaria congnita 2(PTOS2) Ohdo blefaromosis sndrome Autosmica Dominante Ligada al X Ptosis Ptosis Blefaromosis ,Blefaroptosis Discapacidad Intelectual Defectos cardiacos congnitos Dentadura hipoplsica Blefaromosis ,Blefaroptosis, Epicanto inverso, defectos corneales Labio leporino/paladar hendido Anormalidades esquelticas menores Ptosis, Oftalmoplegia, Acomodacin disminuida, Estrabismo, Ambliopia Miosis Ptosis Baja estatura Defectos cardiacos Deciencias en la coagulacin sangunea Ptosis, Blefaromosis Retraso de crecimiento Defectos neurolgicos (discapacidad intelectual, ausencia de reejos primitivos) Ptosis intermitente, Blefaromosis, Telecanto Catarata Talla baja Alteraciones esquelticas y en cartlago Hipertroa muscular Ptosis, Blefaromosis, Telecanto lateral Talla baja Discapacidad intelectual Dcit Inmunolgico Ptosis, Epicanto, Catarata Defecto intelectual y del crecimiento Anomalias severas genitourinarias,cardiacas y gastrointestinales Retraso del desarrollo con discapacidad intelectual moderada Caractersticas faciales: cara alargada, frente grande, ptosis, blefaromosis, orejas grandes y de implantacin baja, nariz periforme,voz nasal Defectos del septo cardiaco, convulsiones, y criptorquidia Carcter amable 178300 300245
249620
Presumiblemente Autosmica Dominante
Michels sndrome Ptosis con oftalmoplegia externa Sndrome de Noonan
257920
Autosmica Recesiva Autosmica Dominante
258400
163950
Marden-Walker sndrome
248700
Schwartz-Jampel sndrome
255800
Autosmica Recesiva
Dubowitz sndrome
223370
Smith-Lemli-Opitz sndrome
270400
Sndrome microdeleccin 17q21.31
610443
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Dada la historia ginecolgica de la paciente deberamos hacer un diagnstico diferencial de las posibles causas de POF (tabla2) Tabla 2. Causas de POF.
CIRUGIA FACTORES NO GENETICOS IATROGENIA QUIMIOTERAPIA RADIOTERAPIA HERPES ZOSTER INFECCIONES CITOMEGALOVIRUS SINDROME TRIPLE X TURNER TRANSLOCACION ROBERTSONIANA DEFECTOS CROMOSOMA X Mutaciones en el gen FMR1: regin POF1 (OMIM 311360: Xq27.2-q27.3) Mutaciones en el gen DIAPH2: regin POF2 (OMIM 300511: Xq13.32-q22) Mutaciones en el gen BMP15: regin Xp11 Mutaciones en el gen FSHR DEFECTOS MONOGENICOS AISLADOS FACTORES GENETICOS Mutaciones en el gen LHR Mutaciones en el gen NOBOX Mutaciones en el gen FIGLA Mutaciones en el gen FOXL2 Sd. APECED (gen AIRE) Sd. BPES (gen FOXL2) GALACTOSEMIA (gen GALT) OFTALMOPLEJIA PROGRESIVA (gen POLG mitocondrial) DEFECTOS SINDROMICOS Sd. CDG Tipo 1 (gen PMM2) OVARIOLEUCODISTROFIA: gen EIF2B2, EIF2B4, EIFB5 ABERRACIONES CROMOSOMICAS Defectos Monognico DENYS-DRASH (gen WT1) Gen SF1 PERRAULT MARINESCOSJGREN Ataxia Telangiectasia Sndrome Nigmegen Breakage Alteracin en la Reparacin del ADN Sd. de BLOOM Sd. de WERNER Sd. de COCKAYNE
DISGENESIA GONADAL XX DISGENESIA OVARICA
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2.3 Qu exploraciones complementarias solicitara?

Ante los antecedentes personales y familiares de la paciente se procede al estudio gentico molecular del BPES (gen FOXL2) y se solicita valoracin ginecolgica-reproductiva a la Unidad de Reproduccin de nuestro hospital.
2.4 Informe del Laboratorio

Informe bioqumico (Seccin de Bioqumica General y Seccin de Hormonas. Laboratorio de Bioqumica Clnica. H. U. MIGUEL SERVET) Funcin tiroidea en suero: TSH:1.75 UI/mL (0.34-5.6) T4 Libre (Tiroxina): 0.95 ng/dL (0.58-1.64) Bioqumica general en suero: Glucosa:82 mg/dL (74-106) Urea:22 mg/dL (17-43) Creatinina:0.61 mg/dL (0.51-0.95) Protenas totales: 7.2 g/dL (6.6-8.3) Colinesterasa: 7231 U/L (83930-108009) GOT:20 U/L (0-35) GPT:13 U/L (0-35) Hormonas: Estradiol 17 Beta: 23 pg/mL Progesterona: 0.2 ng/mL (en mujeres NO gestantes: fase folicular media: 0.311.52; fase lutena media: 5.16-18.56; postmenopusicas: <0.08-0.78) LH-hormona luteinizante: 30.47 mUI/mL (fase folicular media: 2.12-10.89; mximo en la mitad del ciclo: 19.18-103.03; fase lutena media: 1.20-12.86; postmenopusicas: 10.87-58.64) FSH-hormona foliculoestimulante: 59.78 mUI/mL (fase folicular media: 3.85-8.78; mximo en la mitad del ciclo: 4.54-22.51; fase lutena media: 1.79-5.12; postmenopusicas: 16.74-113.59) Prolactina: 5.31 ng/mL (3.34-26.7) Informe genetico molecular (Unidad de Medicina Molecular-FPGMX. H.C.U.de Santiago): Anlisis: amplicacin y posterior secuenciacin del exn 1 del gen FOXL2 (NM_023067) Resultado: en el ADN extrado de la muestra de sangre de la paciente se ha detectado una mutacin en heterocigosis: c.855_871dup (p.His291ArgfsX71). Esta mutacin de tipo frameshift consiste en la duplicacin de 17 bases de las posiciones 855 a 871. Consejo gentico (Seccin de Gentica Clnica, Bioqumica, H.U.Miguel Servet): el hallazgo de la mutacin c.855_871dup (His291ArgfsX71) en el gen FOXL2 conrma en la paciente el diagnstico clnico de sospecha de BPES Tipo 1 de origen materno.
89
En caso de poder tener hijos biolgicos, dicha mutacin la transmitir en el 50% de los casos a su descendencia, recomendndole el diagnstico prenatal o preimplantacional. Ante los resultados del estudio hormonal y ginecolgico, la paciente es diagnosticada de un POF por lo que se le deriva a la Unidad de Reproduccin Asistida para someterse a un programa de reproduccin asistida con donacin de ovocitos.
2.5 Cul sera el diagnostico denitivo?

La asociacin en la paciente de un hipogonadismo hipergonadotrpico y BPES es compatible con el diagnstico de BPES Tipo 1 el cual se ha conrmado al identicarse la mutacin patognica c.855_871dup (His291ArgfsX71) en el gen FOXL2.
2.6 Evolucin
En la actualidad, la paciente presenta una amenorrea secundaria al POF en tratamiento con anticonceptivos orales y se encuentra dentro de un programa de reproduccin asistida, para someterse a una fecundacin in vitro (IVF) con donacin de ovocitos

El diagnstico de POF se caracteriza por la aparicin de amenorrea antes de los 40 aos e hipoestrogenismo hipergonadotropo. Ms de cuatro meses de amenorrea junto con niveles elevados de FSH (>40mUI/mL) en dos determinaciones con un intervalo entre ellas de un mes, son criterios diagnsticos de POF. Este desorden afecta aproximadamente al 1% de las mujeres de 40 aos, a 1 de cada 1000 mujeres de 30 aos y una de cada 10000 a los 20 aos. Entre las principales causas de POF (tabla 2) se encuentran las alteraciones cromosmicas y, entre ellas, las relacionadas con el cromosoma X son las causas ms frecuentes de POF. Los genes ms frecuentes relacionados con POF en el cromosoma X son el FMR1 y el BMP15. Pero tambin se han identicado diversas mutaciones en cromosomas autosmicos, como es el caso que nos compete. El gen FOXL2 (MIM 605597) se localiza en el cromosoma 3q23 y pertenece a una familia de factores de transcripcin denominados forkhead/winged helix. Contiene 2.745 bp y un nico exn codicante de 1.131bp. Este gen transcribe una protena de 376 aminocidos que tiene un dominio caracterstico forkhead de 100 aminocidos y otro dominio secundario de polialaninas de 14 residuos (Figura 1). Se ha demostrado que mutaciones en el gen FOXL2 son causa del BPES tipo 1 y tipo 2 y, tambin se ha relacionado con POF sin asociacin sindrmica. El BPES (MIM 110100) es una enfermedad rara, autosmica dominante, cuya prevalencia no se ha estimado con precisin, aunque probablemente sea menor de 1 por cada 5.000 nacidos vivos. En el 50% de los casos se debe a mutaciones de novo. En nuestro caso, dados los antecedentes familiares de nuestra paciente y estudiando el rbol genealgico familiar (gura 2), la mutacin encontrada ha de considerarse de origen materno siendo la madre el caso de novo en la familia. En esta paciente se pone de maniesto la necesidad de un diagnstico etiolgico precoz en cuadros de POF y la importancia del asesoramiento gentico una vez se ha identicado la alteracin gentica responsable del cuadro, ya que a estas pacientes se les debe advertir que deben tener su descendencia a una edad temprana, o bien se les recomendar la recogida de ovocitos para su posterior congelacin y preservacin hasta el momento en que la paciente decida querer tener descendencia, recomendndose el diagnstico prenatal o
90
preimplantacional; de otro modo, como en el caso de nuestra paciente, la nica opcin que les queda es una IVF con donacin de ovocitos. Figura 1.
Figura 2
4. Bibliografa
Beck-Peccoz P, Persani L. Premature ovarian failure. Orphanet J rare Dis 2006;6:1-9 Crisponi L, Deiana M, Loi A, Chiappe F, uda M, amati P, et al. The putative forkhead transcription factor FOXL2 is mutated in blepharophimosis /ptosis /epicantus inversus syndrome. Nat Genet 2001;27:159-66 Orphanet. Disponible en: http://www.orpha.net. (Consulta: 4-04-2011) Portoni MF, Aboura A, Tachdjian G, Bouchard P, Dewailly D, boucigaux n, frydman R, Reyss AC, Brisset S, Chistin-Maitre S. Molecular cytogenetic studies of Xq critical regions in premature ovarian failure. Hum Reprod 2006;21:2329-34. Rizzolio F, Sala C, Alboresi S, Bione S, Gilli S, Goegan M, Pramparo T, Zffardi O, Toniolo D. Epigenetic control of the critical region for the premature ovarian failure on autosomal genes traslocated to the X chromosome: a hypothesis. Hum Genet 2007;121:441-50 Zlotogora J, Sagi M, Cohen T. The blepharophimosis, ptosis, and epicanthus inversus syndrome: delineation of two types. Am J Hum Genet 1983;35:10207
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CASO 12 AMILOIDOSIS FAMILIAR RELACIONADA CON TRANSTIRRETINA

Jorge Palacios Espichan; Raquel Ferreirs Martnez; Fernando Moldenahuer Diaz; Concepcin Alonso Cerezo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.
1. Introduccin
Las amiloidosis constituyen un amplio grupo de enfermedades relacionadas con el depsito de ciertas protenas extracelulares en varios tejidos. Este depsito, conocido como amiloide, est relacionado con un plegamiento incorrecto de las protenas en hojas que da lugar a agregados de protenas insolubles, lo que provoca una disfuncin orgnica en mayor o menor grado dependiendo de la cuanta del depsito. Hasta la fecha se han identicado al menos 21 protenas como causantes de depsitos amiloides. Dependiendo del tipo de agregados proteicos, los depsitos se localizan en determinados rganos diana. As, la 2-microglobulina se deposita en las articulaciones o la cadena de bringeno A en el rin, aunque en la amiloidosis de cadenas ligeras los depsitos pueden incluir casi cualquier rgano. Estos depsitos amiloides pueden ser identicados por su birrefringencia verde-manzana tras su tincin con rojo Congo empleando un microscopio de luz polarizada, y por la presencia de bras rgidas y sin ramicaciones de 7.5 a 10 nm de dimetro en microscopa electrnica. Existen tres tipos de amiloidosis: primaria (AL), secundaria (AA) y familiar (AF). La amiloisosis primaria es la ms comn. Se trata de un desorden plasmtico que afecta mayoritariamente a la mdula sea y que no est asociado con otras enfermedades, aunque puede aparecer asociada al mieloma mltiple. Afecta fundamentalmente al corazn, riones, pulmones, piel, lengua, nervios e intestinos (3). La amiloidosis secundaria est asociada a inamacin crnica o a enfermedades infecciosas. La amiloidosis familiar es rara y la nica forma heredada de la enfermedad. En la amiloidosis familiar, la sustitucin de un nico aminocido convierte a una protena normal en una protena amiloidognica, siendo las protenas tpicas la transtirretina y la lisozima.

En el 2008 se remite a la consulta de gentica un varn de 57 aos derivado del servicio de Cardiologa para estudio de miocardiopata hipertrca y enfermedad de Fabry.
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Antecedentes personales: Insuciencia heptica en la infancia, hernia de hiato, bebedor habitual. Intervenido de faquectoma bilateral por cataratas seniles bilaterales, gota rica, HTA. El paciente reere desde 2004 prdida de fuerza y sensibilidad en miembros inferiores, imposibilidad de subir escaleras, inestabilidad, astenia, adelgazamiento de 20 Kg en 10 aos, amnesia y disfagia, sin alteraciones renales. El paciente fue estudiado en consultas de neurologa en el ao 2005 por polineuropata perifrica sensitivo-motora desmielinizante y axonal (predominio sensitivo), habindose realizado electromiograma (EMG). El diagnstico fue de neuropata txica en tratamiento con hidroxil y acfol, con progresin a pesar del tratamiento. En el ao 2006 es estudiado por clnica de reujo gastroesofgico, con diagnstico de hernia hiatal, en tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP). Desde 2006 comienza con diarrea crnica (3-5 deposiciones al da semi-liquidas) por lo que es estudiado en la consulta de Digestivo siendo diagnosticado de insuciencia pancretica en tratamiento sustitutivo con Kren. En 2008 debuta con disnea de mnimos esfuerzos, por lo que se inicia estudio en Cardiologa. Ante la sospecha de una miocardiopata hipertrca familiar se realiz el estudio molecular de las mutaciones R403Q, G584R y V606M del gen de la cadena pesada de la -miosina cardiaca, mediante amplicacin especca de DNA de los exones 13 y 16 del gen, y digestin enzimtica de los productos de amplicacin (tcnica PCR/RFLP). El resultado obtenido fue la ausencia de las 3 mutaciones estudiadas, si bien este estudio no permiti descartar el diagnstico de miocardiopata hipertrca de origen gentico ya que actualmente se conocen 11 genes causales de la enfermedad, de los cuales el gen de la cadena pesada de la -miosina es tan slo uno de ellos, para el que se han se descrito ms de 100 mutaciones. Por lo tanto, dado que con el anlisis realizado se descartan menos del 7 % de las mutaciones, se llev a cabo posteriormente la secuenciacin de todos los exones codicantes y regiones intrnicas anqueantes de los genes MYH7, MYBPC3, TNNT2 TNNI3 y TPM1, no encontrndose mutacin responsable del origen gentico de la enfermedad, siendo la sensibilidad y especicidad de esta prueba mayor del 95%. Con el estudio realizado se conrman cerca del 90% de las cardiomiopatas hipertrcas de origen gentico, aunque actualmente se conocen otros genes causales como TNNC, MYL2, MYL3 y ACTC no estudiados en el probando. Tambin se realiz la determinacin de -galactosidasa A en plasma, que mostr una actividad de 144.25 %, considerada como normal (entre un 0 y un 30% de la actividad es sospechoso de la enfermedad de Fabry en varones). En el ao 2010 en una revisin de la miocardiopata se le realiz un ecocardiograma acompaado de RMN, en el que se objetiv miocadiopata hipertrca septal asimtrica sugestiva de amiloidosis cardiaca. Antecedentes familiares: Padre fallecido de cncer de prstata a los 69 aos. Madre fallecida a los 63 aos diagnosticada de neuropata perifrica y cataratas. To materno fallecido a los 80 aos, diagnosticado de amiloidosis sistmica con afectacin cardiaca, renal y neuroptica (gura 1).
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Figura 1. rbol genealgico.
2.2. A la vista de la historia clnica Qu diagnstico diferencial planteara?

Los diagnsticos diferenciales que se plantean en este caso clnico son: Errores innatos del metabolismo (enfermedad de Fabry) Trastornos neuromusculares Malformaciones congnitas Amiloidosis El diagnstico diferencial de amiloidosis se fortalece al observar al paciente a lo largo del tiempo e ir sumando sus mltiples sntomas y signos: polineuropata perifrica sensitivomotora, compromiso gastrointestinal con diarrea crnica, miocardiopata hipertrca.

Ante este caso clnico y la sospecha de amiloidosis est indicado solicitar una biopsia de tejidos y realizarle una tincin con rojo Congo. Los depsitos de amiloide aparecen en tonos del rosa al rojo. El tejido as teido debe ser examinado bajo luz polarizada, con la que el amiloide presenta caractersticamente un dicrosmo verde. Esta reaccin es compartida por todas las formas de amiloide y est causada por la conguracin -plegada cruzada de las brillas de amiloide. Puede obtenerse la conrmacin por microscopia electrnica que pone de maniesto brillas delgadas amorfas no orientadas. Tambin pueden distinguirse los tipos de amiloide AA, AL, ATTR por tincin inmunohistoqumica especca.

Dependiendo del resultado inmunohistoqumico se pueden ampliar las pruebas. Si se sospecha de amiloidosis AL se debera identicar la protena monoclonal en suero u orina. Si por el contrario pensamos que pueda ser una amiloidosis AA debemos identicar la en-
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fermedad inamatoria crnica primaria. Por ltimo, ante la sospecha de una amilodosis ATTR, la secuenciacin directa del gen TTR detecta ms del 99% de los enfermos que padecen esta enfermedad por causa de mutaciones. La secuenciacin del gen completo de TTR se puede llevar a cabo con eciencia ya que consiste solamente en 4 exones, y todas las mutaciones hasta ahora identicadas estn presentes en los exones 2, 3 o 4.

ANATOMA PATOLGICA Biopsia de intestino grueso: Examen microscpico: se aprecia mucosa colorrectal de caractersticas histolgicas habituales. Entre los haces de la muscularis mucosae y en la submucosa se evidencian agregados focales de un material amorfo, acelular y eosinlo que se comprueba que corresponde a amiloide con la tcnica de rojo Congo. Resultados del estudio inmunohistoqumico: los depsitos observados son negativos frente a la protena amiloidea AA y no muestran restriccin monotpica de cadenas ligeras kappa o lambda. ESTUDIO DE MUTACIONES DEL GEN DE LA TRANSTIRRETINA (TTR): Se realiza la secuenciacin de los exones 2, 3, 4 del gen de la transtirretina (TTR). El paciente resulta ser portador en heterocigosis de la mutacin S77Y que cambia un aminocido serina (S) por tirosina (Y) en la posicin 77 de la protena. Esta mutacin ha sido descrita como productora de enfermedad.
2.6. Cual sera el diagnstico denitivo?

El diagnstico denitivo es el de amiloidosis familiar relacionada con transtirretina, siendo el paciente portador de la mutacin S77Y del gen de la transtirretina (TTR).
3. Discusin
Las amiloidosis AF hereditarias son enfermedades autosmicas dominantes en donde la protena plasmtica variante forma depsitos de amiloide que comienzan en la etapa media de la vida. Son enfermedades raras con una incidencia calculada menor de un caso por 100 000 personas. La forma ms comn de AF es causada por mutacin de la transtirretina, abundante protena plasmtica (TTR, conocida tambin como prealbmina). Hasta la fecha se conocen cerca de 80 mutaciones patognicas en el gen TTR. Se encuentran varias mutaciones especcas de TTR asociadas con afectacin cardiaca predominante. El fenotipo de la ATTR vara dependiendo de la mutacin particular de TTR, del rea geogrca y del tipo de agregacin (endmica/no endmica). La amiloidosis familiar relacionada con transtirretina se caracteriza por una neuropata sensitivomotora perifrica lentamente progresiva y la neuropata autonmica, as como los cambios no neuropticos de la cardiomiopata, nefropata, opacidades vtreas y amiloidosis del SNC. En este caso, el paciente presentaba inicialmente polineuropata perifrica, aunque sta fue atribuida al consumo abusivo de alcohol. Posteriormente aparecieron sntomas gastrointestinales (reujo gastroesofgico y diarrea crnica) a los que se les sum miocardiopatia hipertrca sugestiva en un primer momento de enfermedad de Fabry. Sin embargo la no deteccin de mutacin responsable
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de la enfermedad y la realizacin de ecocardiograma y RMN posterior, sugiri la posibilidad de amiloidosis cardiaca. En este caso la aplicacin del mtodo de referencia para el diagnstico de la amiloidosis consistente en el anlisis histolgico y la tincin Rojo Congo de muestras biopsiadas, y la historia familiar de enfermedades neurolgicas o cardiacas sugiere etiologa de TTR, permitiendo la deteccin de la mutacin S77Y en TTR la conrmacin del diagnstico de amiloidosis familiar relacionada con transtirretina (Figura 2). Figura 2. Algoritmo diagnstico de amiloidosis.
Teniendo en cuenta que la protena amiloidognica mutada se produce casi exclusivamente en el hgado, el nico tratamiento consolidado para la ATTR es el trasplante heptico ortotpico (THO), que proporciona una ``terapia gnica quirrgica para pacientes con miocardiopata amiloide, aunque tambin es posible considerar un transplante cardiacoheptico combinado. Sin embargo, en pacientes con sntomas cardacos relacionados, el porcentaje de pacientes que sobreviven ms de 5 aos es menor del 50%. Las complicaciones principales son fallo cardaco progresivo y muerte sbita debida a arritmia. La penetrancia de la amiloidosis familiar TTR no es 100%; un individuo con una mutacin TTR puede ser asintomtico hasta la edad adulta tarda. La penetrancia puede variar dependiendo de la mutacin, la regin geogrca o el grupo tnico. La mutacin
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observada en este caso es la segunda ms prevalente. Se ha descrito que el inicio clnico se realiza entre la quinta y la sexta dcada de la vida. Esta mutacin caracteriza un sndrome del tnel carpiano inicial y prolongado que comienza entre las dcadas sexta y sptima. Aunque la supervivencia suele ser alta, existen casos progresivos, candidatos a trasplante heptico antes del deterioro severo. Se ha observado fenmeno de anticipacin gentica en las familias con polineuropata amiloide endmica. En cuanto al riesgo familiar, algunas personas con diagnstico de amiloidosis familiar TTR tienen un padre afectado. Tambin se han descrito casos de mutacin de novo aunque su proporcin es desconocida. Teniendo en cuanta los antecedentes familiares, es probable que el paciente haya heredado la mutacin a travs de la lnea materna. El paciente tiene una hermana cuyo riesgo depende del estado gentico de los padres. Si un padre es portador de la mutacin, el riesgo es de un 50%. Si la mutacin causante de la enfermedad en el probando no se puede detectar en el ADN de cualquiera de los padres, el riesgo para los hermanos es bajo, pero mayor que el de la poblacin en general debido a que el mosaicismo germinal sigue siendo una posibilidad. Los hijos tienen un riesgo del 50% de heredar una mutacin en el gen TTR. El riesgo del resto de los miembros de la familia depende del estado gentico de los padres del probando. Si un padre est afectado o tiene una mutacin que causa la enfermedad, los miembros de su familia tienen riesgo. Se ofrece el estudio de la mutacin familiar a los familiares de primer grado (hijos y hermana). Esta prueba no predice la edad de inicio, la gravedad, el tipo de sntomas, o la tasa de progresin en los individuos asintomticos. Un resultado de portador conllevar la evaluacin y el seguimiento clnico del paciente. En el caso de realizar un trasplante heptico de donante vivo de un familiar, se debe realizar siempre la prueba de gentica molecular al familiar donante voluntario.
4. Bibliografa:
Blanco-Jerez CR, Jimnez-Escrig A, Gobernado JM, et al. Transthyretin Tyr77 familial amyloid polyneuropathy: A clinicopathological study of a large kindred. Muscle Nerve 1998; 21: 147885. Booth DR, Sunde M, Bellotti V, et al. Instability, unfolding and aggregation of human lysozyme variants underlying amyloid brillogenesis. Nature 1997; 385: 787-93. Hachulla E, Grateau G. Diagnostic tools for amyloidosis. Joint Bone Spine 2002; 69: 538-45 Khan MF, Falk RH. Postgrad Med J. 2001; 77(913):686-93. McCutchen SL, Lai Z, Miroy GJ, Kelly JW, Colon W. Comparison of lethal and nonlethal transthyretin variants and their relationship to amyloid disease. Biochemistry 1995;34:13527-36. Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 2003; 349:583-6. Misu K, Hattori N, Ando Y, Ikeda S, Sobue G. Anticipation in early- but not late-onset familial amyloid polyneuropathy (TTR Met 30) in Japan. Neurology 2000; 55: 451-2. Wallace MR, Dwulet FE, Williams EC, Conneally P. M., Benson M. D. J. Clin. Invest. 1988; 81(1): 189-93.
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CASO 13 NEUROPATA HEREDITARIA CON PREDISPOSICIN A LA PARLISIS POR PRESIN

Ana Paola Prez Prez; Vernica Marcos de la Iglesia; Ana Cristina Muoz Boyero; Concepcin Alonso Cerezo. Hospital Universitario De La Princesa. Madrid.
1. Introduccin
Las neuropatas hereditarias motoras y sensoriales son un grupo muy heterogneo de enfermedades, dentro de las que se encuentran la enfermedad de CharcotMarie-Tooth (CMT) o neuropata sensitivo-motora, y la neuropata hereditaria con predisposicin a la parlisis por presin (HNPP). La HNPP se caracteriza por la aparicin de cuadros de parlisis perifrica, recurrentes e indoloros, provocados por compresin o traccin de naturaleza trivial y por el carcter familiar del proceso, que se transmite de forma autosmica dominante. La edad de aparicin es normalmente la segunda o tercera dcada de la vida y la presentacin clnica puede ser muy variada. Los nervios que se afectan con ms frecuencia son, de forma aislada, el cubital y el peroneo en localizaciones anatmicas de posible compresin, aunque no son raras las manifestaciones como una plexopata o una mononeuropata mltiple. Son caractersticas las recuperaciones, pero los cuadros pueden ser de larga duracin y las recadas frecuentes. El diagnstico de este grupo de enfermedades se realiza fundamentalmente por la clnica y los hallazgos electrosiolgicos, as como por estudios moleculares.

Motivo de consulta: Estudio gentico de neuropata sensitivo motora en mujer de 52 aos Antecedentes personales Sin factores de riesgo vascular. No hbitos txicos. Fue estudiada en otro hospital por esta polineuropata a la edad de 15 aos donde le hicieron estudio gentico y biopsia de nervio sural, aunque el informe de dicho estudio se ha perdido. Antecedentes familiares Documentado: hijo de 13 aos, EMG con afectacin parcial de intensidad moderada a severa del nervio peroneal derecho. Madre con polineuropata sensitivo-motora axonal y desmielinizante hace 50 aos que debuto tras parto con paresia de ambos miembros superiores de forma transi-
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toria durante unos meses. 2 hermanos y 2 hermanas, con la misma polineuropata sin sintomatologa Padre fallecido a los 79 aos, diagnosticado de cncer de prstata a los 77 aos. Resumen de la enfermedad actual Reere que desde hace meses se le duermen los dedos de las manos cuando coge peso, acompaado de prdida de fuerza. No reere clara prdida de fuerza en miembros inferiores, aunque se fatiga con mayor facilidad. Exploracin neurolgica Presenta tetraparesia de predominio distal con repercusin funcional, siendo mayor a la exo-extensin palmo-plantar con afectacin de musculatura interdigital y musculatura lumbricales. Arreexia universal. No alteracin de sensibilidad posicional ni vibratoria. Alteracin sensitiva en cara lateral de gemelo derecho. Pares craneales normales. Funciones cerebelosas sin alteraciones. Electromiografa Polineuropata sensitivo-motora (axonal y desmielinizante) de intensidad moderado-severa con afectacin de una porcin sensitiva, afecta a miembros inferiores y superiores, siendo de mayor severidad en miembros inferiores. RM cervical Hernia discal en el segmento C5-C6 sin afectacin radicular o medular.
2.2 A la vista de la historia clnica, que diagnstico diferencial planteara?

- Neuropata axonal y desmielinizante sensitivo-motora severa probablemente hereditaria, - Polineuropata desmielinizante inamatoria crnica (CIDP), - Neuropata Dejerine-Sottas (DSN), - Sndrome de Roussy-Levy, - Ataxia de Friedreich.

- Electromiografa (EMG). El sistema motor y/o el sensitivo estn comprometidos en las neuropatas. Mediante la EMG se maniesta una prolongacin distal de latencias de conduccin nerviosa, desaceleracin bilateral de la conduccin nerviosa sensorial y motora en el tnel carpiano con al menos un hallazgo adicional para la conduccin anormal del motor en un nervio peroneo. La velocidad de conduccin nerviosa puede retrasarse en el sitio de la compresin y la motora suele ser normal (> 40 m/s); unos pocos individuos tienen evidencia elctrica de una polineuropata difusa leve. - Estudio gentico de PMP 22, responsable de las neuropatas hereditarias. - La biopsia del nervio sural ayuda a diferenciar entre los distintos tipos de neuropatas. Hay que tener en cuenta que es una prueba cruenta y en la actualidad slo se solicita en algunos casos.
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2.4 Informe de laboratorio

Estudio molecular: Se ha realizado hibridacin con tcnica de MLPA usando la sonda P033b (de MRC-Holland) que evala la regin crtica del cromosoma 17 de Charcot Marie Thoot/parlisis por presin. Anlisis electrofortico en el secuenciador automtico y anlisis de la seal de las reas de los picos comparando con 2 controles normales. Resultado: se detecta prdida de dosis gnica en heterocigosis en las sondas COX10, PMP22, FLJ25830, BX089850 y TEKT3 correspondientes a un tamao de aproximadamente 1.5 Mb en la regin 17p11.2-p12.
2.5 Cul sera el diagnstico denitivo?

Sndrome de neuropata por parlisis por presin, portadora de la delecin del gen PMP22 (1.5Mb) La paciente presenta la delecin tpica de aproximadamente de 1.5 Mb en la regin cromosmica 17p11.2-p12, asociada al sndrome de neuropata por parlisis por presin (OMIM#162500).
2.6 Consejo Gentico

La neuropata por parlisis por presin es una enfermedad que se trasmite de forma autosmica dominante. La penetrancia de HNPP es desconocida y su expresividad variable (muchas personas tienen pocos sntomas o no los tienen y no se diagnostican). En los portadores no es posible predecir la edad de inicio, la gravedad, el tipo de sntomas, o la tasa de progresin en los individuos asintomticos. Riesgo familiar - Padres: aproximadamente el 80% de los portadores heredan la mutacin de su padre o de su madre y el 20% son de novo. La paciente puede haber heredado la mutacin de su madre. - Hermanos: depende de la situacin de los padres. Si uno de los padres es portador de la delecin, el riesgo para el hermano de heredar el trastorno es de 50%. - La descendencia: en cada embarazo, tiene un riesgo de un 50% de heredar la mutacin. - Otros miembros familiares: la probabilidad de ser portador de otros miembros familiares depende del estado de portador de los padres. Si uno de los padres es portador, los otros miembros de la familia tienen riesgo de haber heredado la mutacin. Diagnstico en familiares Se ofreci el estudio molecular a los familiares de primer grado mayores de 18 aos. Diagnstico prenatal: Para el estudio de la futura descendencia se puede realizar en el caso de embarazo el estudio molecular del DNA de una muestra de biopsia corial extrada entre la semana 10 y la 12 de gestacin. Sin embargo, las solicitudes de la prueba prenatal no son comunes debido a que el HNPP no afecta el intelecto ni a la vida. Diagnstico gentico preimplantacional: Actualmente es posible la realizacin del diagnstico gentico preimplantacional.
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La HNPP es una patologa poco diagnosticada o que se diagnostica de forma tarda. Se caracteriza por neuropatas focales repetidas por presin, tales como el sndrome del tnel carpiano y la parlisis peronea con la cada del pie. Se presenta mediante un dcit sensitivo-motor, y raramente con sntomas slo sensitivos o slo motores; incluso se puede observar la aparicin simultanea en las cuatro extremidades, siendo esto muy infrecuente. La mononeuropata cubital es la forma ms frecuente de presentacin seguida de la peroneal, y del plexo braquial. La expresividad es muy heterognea. De forma inusual se puede presentar como debilidad crnica o parestesias intermitentes en extremidades con ms de 10 aos de evolucin; tras el sueo, trabajos manuales, y tras presiones o microtraumatismos produce sntomas durante pocos minutos en pacientes no afectados por la enfermedad. La duracin de la parlisis vara de semanas a meses. La recuperacin de la neuropata aguda suele ser completa, y cuando la recuperacin no es completa, la discapacidad resultante es generalmente leve. Algunos individuos afectados tambin tienen signos de una leve a moderada neuropata perifrica Debido a su dicultad en el diagnstico, el estudio electrosiolgico es indispensable, as como el diagnstico molecular. El estudio electrosiolgico es compatible con una polineuropata sensitivo-motora de tipo desmielinizante en la que destaca una prdida de unidades motoras, con potenciales de accin de bajo voltaje, velocidad de conduccin nerviosa sensitiva muy enlentecida y prolongacin de la latencia motora distal en sitios de posible atrapamiento. El estudio gentico, con deteccin de la ausencia de 1.5 megabases (Mb) en el cromosoma 17p11.2 conrma el diagnstico. Existe la posibilidad de realizar biopsia del nervio sural. Los hallazgos histolgicos de lazos redundantes de mielina en forma de salchicha o tomcula, tambin conrman el diagnstico. Sin embargo, debido a que la biopsia es una prueba cruenta ha sido desplazada por el estudio molecular. La alteracin molecular ms comnmente encontrada tanto en CMT1A como en HPNN est en el cromosoma 17 (una duplicacin o una delecin de 1.5 megabases, respectivamente) en el gen PMP22. El estudio molecular resulta indispensable para el diagnstico en ambas entidades. La sintomatologa suele ser mas leve en los casos de HPNN que en los de CMT.
4. Bibliografa
Hung CC, Lee CN, Lin CY, Cheng WF, Chen CA, Hsieh ST, et al. Identication of deletion and duplication genotypes of the PMP22 gene using PCR-RFLP, competitive multiplex PCR, and multiplex ligation-dependent probe amplication: a comparison. Electrophoresis 2008;29:618-25. MRC HOLLAND. MLPA. Disponible en: http://www.mlpa.com/WebForms/WebFormMain.aspx. [Consulta: 03/04/2011].
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Rautenstrauss B, Lupski J, Timmerman V. Draft. Best Practice Guidelines for Molecular Analysis of Hereditary Motor and Sensory Neuropathies. . Best Practice Guidelines for Molecular Analysis of Hereditary Motor and Sensory Neuropathies. EMQN. 2006 Slater H, Bruno D, Ren H, La P, Burgess T, Hills L, et al. Improved testing for CMT1A and HNPP using multiplex ligation-dependent probe amplication (MLPA) with rapid DNA preparations: comparison with the interphase FISH method. Hum Mutat 2004;24(2):164-71. Stangler Herodez S, Zagradisnik B, Erjavec Skerget A, Zagorac A, Kokalj Vokac N. Molecular diagnosis of PMP22 gene duplications and deletions: comparison of different methods. J.Int.Med.Res 2009;37:1626-31. Sutton IJ, Mocroft AP, Lindley VH, Barber RM, Bryon RJ, Winer JB, et al. Application of multiplex ligation-dependent probe analysis to dene a small deletion encompassing PMP22 exons 4 and 5 in hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. Neuromuscul Disord 2004.; 14(12):804-9. Szigety K, Lupsky JR. Charcot-Marie-Tooth disease. Eur J Hum Genet. 2009 Jun;17(6):703-10. Weterman MA, van Ruissen F, de Wissel M, Bordewijk L, Samijn JP, van der Pol WL, et al. Copy number variation upstream of PMP22 in Charcot-Marie-Tooth disease. Eur J Hum Genet. 2010;18:421-8.
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CASO 14 ESTERILIDAD MASCULINA Y FIBROSIS QUSTICA

Carmen Gutirrez Fernndez; Jordi Guardiola Parera; M Dolores Lozano Arana; Beatriz Snchez Andjar. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla.
1. Introduccin
La brosis qustica (FQ) es la enfermedad autosmica recesiva ms comn en la poblacin caucsica, siendo su prevalencia 1/2400 nacidos vivos, y encontrndose una frecuencia de heterocigosis en la poblacin general de aproximadamente 1/25 personas, las cuales son portadoras no afectas de dicha enfermedad. Dicha patologa est causada por una alteracin en el gen regulador de transmembrana de FQ, el gen CFT, que codica un canal de cloro y sodio en las clulas epiteliales. Es bien conocido que cursa afectando a los sistemas respiratorio, heptico, pancretico y a las glndulas sudorparas de los individuos enfermos, pero quiz no se conoce tanto que el 95% de los varones afectos de FQ son estriles. Entre el 1 y el 2% de los hombres infrtiles presentan ausencia congnita de los vasos deferentes (ACVD), la cual puede ser unilateral (AUCVD) o bilateral (ABCVD). Diferentes estudios muestran una alta frecuencia de mutaciones en el gen CFTR en pacientes con ABCVD (85%), as como una frecuencia ms baja en pacientes con AUCVD (38%).

2.1. Anamnesis y exploracin Fsica
Pareja que acude a la consulta de Reproduccin de la UGC de Gentica, Reproduccin y Medicina Fetal del H.U. Virgen del Roco derivados por su mdico de cabecera debido a sus intentos fallidos de lograr embarazo durante un perodo de 3 aos. La mujer (32 aos) y el varn (34 aos) pertenecen al grupo sanguneo A+. Tras la exploracin fsica ginecolgica de la mujer se determina que sta presenta buena dotacin folicular, buena accesibilidad ovrica, y crvix y tero normal. La exploracin fsica de la mujer se complementa con una analtica hormonal realizada entre el 2 y el 4 da del ciclo menstrual. Sus niveles hormonales son: FSH: 5,9 UI/L (1-25), LH: 7,5 UI/L (1-25) y estradiol: 114 UI/L (20-1800), no encontrndose ninguna alteracin. Al varn se le solicita estudio hormonal y seminograma para determinar su calidad espermtica. Los resultados determinan: FSH de 3.7 UI/L (1.5-12.4) > Normal Volumen seminal de 0.5 mL (> 2 mL) > Bajo volumen seminal
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pH de 6.5 (> 7,2): pH cido Concentracin de espermatozoides > 0 millones/mL Todos estos datos indican, segn el Manual de la OMS de 1999, la existencia de una azoospermia (ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Se aconseja la realizacin de otro seminograma para confirmar el diagnstico, ya que un nico seminograma aislado no es concluyente, repitindose los resultados anteriores. Tras la valoracin de los datos clnicos de la pareja, y una vez conrmada la azoospermia del varn, se les deriva al Servicio de Urologa.
2.3. A la vista de la historia clnica, Qu diagnstico diferencial plantearas?

Tras comprobar que la mujer no tena ninguna alteracin y ante los datos clnicos-analticos obtenidos mediante los dos seminogramas (volumen seminal inferior a 2 mL junto con un pH cido) realizados en el varn, se plantean dos opciones iniciales: Azoospermia obstructiva (presencia de espermatozoides en el testculo) Azoospermia secretora (ausencia de espermatozoides en el testculo)

Para discernir el tipo de azoospermia, se deriva a la pareja al Servicio de Urologa para exploracin fsica y realizacin de una biopsia testicular si procede. El Servicio de Urologa determina que el paciente tiene una azoospermia obstructiva secundaria a obstruccin de eyaculadores, con dilatacin de vescula seminal derecha, ausencia de vescula seminal izquierda y quiste de utrculo que se puncion sin encontrar espermatozoides en su interior. Tiene adems varicocele bilateral y calcicaciones intraescrotales izquierdas. En la exploracin fsica se detecta que el paciente presenta una agenesia unilateral del conducto deferente izquierdo. Basndose en los hallazgos encontrados, se determina que el plan de actuacin a seguir con esta pareja consiste en realizar biopsia testicular en el varn y criopreservacin de la misma en el Banco Sectorial de Tejidos del Centro Regional de Transfusin Sangunea de Sevilla, para una posterior realizacin de tcnicas de FIV/ ICSI, y anlisis gentico de ambos miembros de la pareja para descartar mutaciones de CFTR (FQ). (Figura 1). Tras la realizacin de la biopsia testicular, y una vez procesada la muestra, se criopreservan dos alcuotas para su futura utilizacin en TRA. En el Laboratorio de Gentica de la UGC se realiz el estudio molecular directo de las mutaciones ms comunes en la poblacin espaola, as como el polimorsmo 5T/9T/7T del gen CFTR (responsable de la FQ) mediante hibridacin inversa. El anlisis molecular de la pareja determina que la mujer no presenta mutaciones, mientras que el hombre es heterocigoto para la mutacin F508.
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2.5. Cul es el diagnstico denitivo?

Partiendo de todos los resultados obtenidos por la U. G. C. de Gentica, Reproduccin y Medicina fetal Ginecologa y el Servicio de Urologa, el diagnstico denitivo que se da en la consulta de Reproduccin es de infertilidad primaria de causa masculina por azoospermia obstructiva secundaria a obstruccin de eyaculadores y agenesia del conducto deferente izquierdo.

Tras la valoracin de los datos clnico-analticos de ambos miembros de la pareja se aconseja TRA con muestra de biopsia testicular. Se someter a la pareja a un ciclo de FIV/ICSI, descartando la realizacin de diagnstico gentico preimplantacional (PGD), puesto que el varn es heterocigoto para la mutacin F508 y la mujer no presenta ninguna mutacin conocida, con lo que slo obtendremos embriones sanos no portadores o embriones sanos portadores de la enfermedad, pero nunca embriones afectos. Siguiendo dicha pauta mdica, la pareja se somete a un ciclo de fecundacin in vitro mediante estimulacin ovrica controlada. Los ovocitos maduros recuperados tras puncin ovrica transvaginal guiada ecogrficamente se inseminan mediante microinyeccin intracitoplasmtica de espermatozoides (ICSI). Tras una primera transferencia de 2 embriones, se obtiene en el da 15 post-transferencia un resultado analtico de HCG de 355,2 UI/L (embarazo positivo > 5 UI/L). Se confirma 14 das despus un embarazo gemelar (observacin ecogrfica de dos sacos gestacionales con latido fetal). Se criopreservan 7 embriones para ciclos posteriores. De esta forma, queda patente que tanto las funciones del laboratorio clnico (estudio hormonal), laboratorio de androloga (seminograma), laboratorio de gentica (estudio de mutaciones) como del laboratorio de reproduccin asistida (ciclo FIV/ICSI), han sido esenciales para poder conseguir el objetivo deseado por la pareja en el momento en que acudieron a la consulta, logrndose finalmente una gestacin gemelar.
3. Discusin y revisin actual del tema

Se entiende que una pareja es infrtil cuando no consigue embarazo tras llevar ms de un ao con coitos frecuentes y no protegidos. La tasa de fertilidad en una pareja viene inuenciada por numerosos factores. Segn el ltimo estudio realizado por la OMS (1982-1985), las causas de infertilidad en una pareja se atribuyen en un 20% a factores masculinos, un 35% a factores femeninos, un 27% a factores mixtos y un 15% a causas idiopticas. Centrndonos en las causas de infertilidad masculina, podemos dividirlas en 4 grandes grupos (Tabla 1).
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Tabla 1. Causas de la infertilidad masculina Causas de Infertilidad Masculina 1. Enfermedades del eje Hipotlamo-Hiposiario 1.1 Enfermedades Congnitas Sndrome de Kallmann Hemocromatosis Enfermedades genticas multiorgnicas (Ej: Sndrome de Prader-Willi) 1.2 Enfermedades Adquiridas Tumores hipotalmicos e hiposiarios (Ej: Macroadenoma) Enfermedad Inltrativa (Ej: Tuberculosis) Traumatismo, Posquirrgica, posradiacin Vascular (Ej: Infarto, aneurisma) Hormonal (Ej: Hiperprolactinemia) Drogas (Ej: Opiceos) 1.3 Enfermedades Sistmicas Enfermedad Crnica Carencias Nutricionales Obesidad 2. Enfermedades gonadales primarias 2.1 Enfermedades Congnitas Sndrome de Klinefelter (XXY) Criptorquidia Distroa Miotnica Varicocele Sndrome de Insensibilidad a los Andrgenos Deciencia de 5-alfa-reductasa Sndrome de castracin funcional prepuberal Deleciones cromosmicas 2.2 Enfermedades Adquiridas Orquitis viral o granulomatosa Epiddimo-orquitis Drogas (Alcohol, marihuana, agentes alquilantes..etc) Radiaciones ionizantes Txicos ambientales (Ej: Dibromocloropropano) Hipertermia Enfermedades Inmunolgicas Traumatismos Castracin Enfermedad Sistmica (Ej: cncer de testculo)
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3. Enfermedades que afectan al transporte de espermatozoides Anomalas epididimarias Anomalas en los conductos deferentes Anomalas en la eyaculacin 4. Infertilidad Idioptica Una de las causas de infertilidad masculina es la azoospermia resultante de la ausencia de los conductos deferentes. Entre el 1 y el 2% de los hombres infrtiles presentan ausencia congnita de los vasos deferentes (ACVD), la cual puede ser unilateral (AUCVD) o bilateral (ABCVD) (2). La ACVD est asociada con espermatognesis normal, azoospermia obstructiva, bajo volumen seminal y pH seminal cido, debido a la carencia de los conductos deferentes. A las consultas de reproduccin llegan, por problemas de infertilidad, varones que desconocen que tienen ACVD. Aunque, si bien todos los varones afectados de ABCVD son azoosprmicos, en algunos casos de AUCVD, los individuos presentan espermatozoides en su eyaculado y fertilidad probada, detectndose la agenesia del conducto deferente durante un reconocimiento fsico previo a una vasectoma. Los varones con ACVD son diagnosticados como pacientes azoosprmicos siguiendo los criterios de la OMS, y las alteraciones seminales (volumen, pH, concentracin y movilidad) se ven ms afectadas en pacientes con ABCVD que en aquellos con AUCVD. Diferentes estudios muestran una alta frecuencia de mutaciones en el gen CFTR en pacientes con ABCVD (85%), as como una frecuencia ms baja en pacientes con AUCVD (38%). Entre el 80 y el 97% de los sujetos con ABCVD poseen al menos un alelo defectuoso en el gen CFTR y entre el 50 y el 93% son portadores de dos variantes. La deteccin de azoospermia junto con el diagnstico de paciente con ACVD tras un examen fsico por palpacin en la consulta, deben hacer sospechar al facultativo que es posible que se encuentre ante un paciente con mutaciones en el gen CFTR (FQ), motivo por el que se realiza el estudio gentico de la pareja. (Figura 1). La FQ es la alteracin autosmica recesiva ms frecuente en la poblacin caucsica, con una incidencia de 1/2400 y una frecuencia de portadores de 1/25. Dicha patologa est causada por una alteracin en el gen regulador de transmembrana de FQ conocido como gen CFTR, localizado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31) ) y que codica un canal de cloro y sodio en las clulas epiteliales, lo cual permite su diagnstico mediante el conocido test del sudor. La FQ suele producir un fallo multisistmico progresivo, afectando al sistema respiratorio, heptico, pancratico y glndulas sudorparas de los individuos afectos. Hay que destacar que el 95% de los hombres que padecen FQ suelen presentan azoospermia obstructiva. El gen CFTR codica una protena de membrana que funciona de canal inico y que est implicada en la formacin del conducto eyaculador, la vescula seminal, los vasos deferentes y los 2/3 distales del epiddimo. La protena CFTR tambin participa en el transporte de agua y electrolitos a travs del epitelio del epiddimo y ayuda a mantener un ambiente ptimo para la maduracin y el transporte del esperma. Aunque la ACVD es genticamente similar a la FQ, se trata de una entidad clnica distinta; tal es la variabilidad en las alteraciones gnicas de dicho gen para estas dos patologas que se han identicado hasta 19 mutaciones en pacientes con ACVD no halladas en
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ningn paciente afectado de FQ ni tampoco en el resto de la poblacin general. La causa ms comn de ACVD es la combinacin del alelo 5T en una copia del gen CFTR que lleva a la prdida del exn 9, lo que origina una baja expresin de la protena funcional y una mutacin en la otra copia (con mayor frecuencia en la F508). En la actualidad se conocen ms de 1500 mutaciones distintas para la FQ (de las que la F508 representa el 70%) que, junto con otras 36 de menor frecuencia, constituyen ms del 87% de las mutaciones descritas en la poblacin europea. Si ambos miembros de la pareja son portadores, hay que informarles del riesgo de que puedan tener hijos afectos de FQ y ofrecerles diagnstico gentico preimplantacional (DGP) o Diagnstico Prenatal. (Figura 1). Si uno de los miembros de la pareja es portador (como puede ser un varn con ACVD) y el otro no tiene ninguna mutacin detectable, la pareja tendr cierto riesgo, aunque muy bajo, de concebir un hijo afecto, dada la posibilidad de que este ltimo transmita una de las mutaciones no conocidas. Figura 1. Diagnstico diferencial de azoospermia. Azoospermia
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La alta heterogeneidad mutacional del gen CFTR en pacientes con ACVD pone de manifiesto la necesidad de un intenso conocimiento molecular del gen, lo que permite un mejor consejo gentico a los individuos con ACVD que acuden a la consulta de reproduccin para resolver sus problemas de fertilidad. Un adecuado consejo gentico es esencial en caso de que la pareja consiga embarazo, debido a que la mutacin ser transmitida a la descendencia y el riesgo de que el nio padezca FQ es elevado.
4. Bibliografa
Alonso MJ, Heine-Suer D, Calvo M, Rosell J, Gimnez J, Ramos MD, et al. Spectrum of mutations in the CFTR gene in Cystic Fibrosis Patients of Spanish Ancestry. Ann Hum Genet. 2007 Mar; 71(Pt 2): 194-201 Casals T, Bassas L, Egozcue S. et al. Heterogeneity for mutations in CFTR gene and clinical correlations in patients with congenital absence of the vas deferens. Human Reproduction, 2000; 15: 1476-83. Chilln M, Casals T, Mercier B, Bassas L, Lissens W, Silber S, et al. Mutations in the cystic brosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens. N Engl J Med. 1995 Jun 1; 332(22): 1475-80. Havasi V, Rowe SM, Kolettis PN, Dayangac D, Sahin A, Grangeia A, et al. Association of cystic brosis genetic modiers with congenital bilateral absence of the vas deferens. Fertil Steril. 2010 Nov; 94(6): 2122-7 Martnez MC, Mndez C, Garda MN, Fernndez L, Landeras J. Base gentica de la infertilidad. En Remoh J, Bellver J, Domingo J, Bosch E, Pellicer A. Manual prctico de esterilidad y reproduccin humana. Aspectos clnicos. Madrid: McGraw-Hill; 2008: 427-42. World Health Organization. Laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. Cambridge University ;1999. www.uptodate.com
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CASO 15 ECTRODACTILIA: ABORDAJE DE DOS CASOS CLNICOS

Gema M Varo Snchez; Ana M Gmez Pastor; M Luisa Quintanilla Mata; Laura Navarro Casado. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete.
1. Introduccin
El trmino ectrodactilia (ausencia de dedos) proviene del griego ektro (abortar) y dktylos (dedo). La ectrodactilia es clnicamente heterognea, de penetrancia reducida y expresividad muy variable (Figura I). Puede presentarse como una malformacin aislada (SHFM1) o en forma sindrmica, como por ejemplo el sndrome de ectrodactilia, displasia ectodrmica y sura facial o sndrome EEC. Figura I. Variabilidad clnica de ectrodactilia. (ver en color pag: 479).
La ectrodactilia tipo 1, o split hand-foot malformation 1 (SHFM1), es una malformacin congnita caracterizada por una profunda hendidura mediana de la mano o los pies, debido a la ausencia o hipoplasia de los rayos centrales. Se trata de una enfermedad rara, que se transmite en la mayora de los casos de forma autosmica dominante. La prevalencia de SHFM1 es aproximadamente de 1/18000. Otras formas descritas, menos frecuentes, son la autosmica recesiva, la ligada al X y las asociadas a reordenamientos cromosmicos, tales como deleciones o traslocaciones. En algunas familias se ha observado fenmeno de anticipacin. En la tabla I se recogen las diferentes mutaciones encontradas en la ectrodactilia no sindrmica, habindose descrito una forma asociada a sordera o SHFM1D. La amplia variedad de defectos genticos, as como la exposicin a teratgenos, pueden causar ectrodactilia tipo 1, lo que complica el diagnstico de la misma.
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2. Exposicin del caso.

Caso 1: mujer de 37 aos, nuligesta, procedente del servicio de Ginecologa que acude a la consulta para asesoramiento gentico reproductivo. La paciente presenta sindactilia en manos y pies, bloque cervical C5-C6 y bromialgia. Su padre y abuelo presentan la misma malformacin congnita, con mayor afectacin que ella. Posee antecedentes de trastorno depresivo mixto y sndrome de apnea obstructiva del sueo, encontrndose en situacin de incapacidad parcial desde hace 2 aos. Est en tratamiento con: Domirx, Tranxilium, Fludetn y Enantium, con escaso control de su sintomatologa. No suele practicar ejercicio debido a la limitacin que presenta por sus alteraciones congnitas a nivel de pie. Caso 2: varn de 46 aos remitido desde el servicio de Traumatologa a la consulta de Gentica porque desea conocer si la malformacin congnita que presenta puede deberse al efecto teratognico de la talidomida. Presenta sindactilia en mano izquierda, entre los dedos tercero y cuarto, y prdida de la falange distal del tercer dedo de la mano derecha. En cuanto a los pies, el paciente no describe si fueron o no operados. No obstante, muestra alteraciones de falta de estructuras y dedos, adems de sindactilia. No existen antecedentes familiares de defectos congnitos. El paciente adjunta evaluacin diagnstica de sus malformaciones por el Centro de Investigacin sobre Anomalas Congnitas (CIAC). Tabla I. Heterogeneidad gentica en la forma aislada de ectrodactilia. Smbolo SHFM1 SHFM2 SHFM3 SHFM4 SHFM5 SHFM6 SHFM1D MIM 183600 313350 246560 603273 606708 225300 220600 Localizacin cromosmica 7q21.2-q21.3 Xq26 10q24 3q27 2q31 12q13 7q21.2-q21.3 Genes candidatos DLX5, DLX6, DSS1 FGF13, TONDU Dactylin, SUFU, BTRC TP63 DLX1, DLX2 WNT10B

En la Tabla II se recogen los sndromes hereditarios, alteraciones cromosmicas o factores teratognicos con los que establecer el diagnstico diferencial en ambos casos clnicos de malformacin congnita.
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Tabla 2. Diagnstico diferencial de ectrodactilia. Diagnstico diferencial de ectrodactilia. 9 9 9 9 9 9 9 9 9 Bandas amniticas. Sndrome de Adams-Oliver. Sndrome de Moebius. Anomala de Poland. Sndrome de Holt-Oram. extremidades. Sndrome de Okihiro. Sindrome de Miller. Ectrodactilia. Anomala de Duane. Agentes externos 9 9 9 Fenitona. Warfarina. cido valproico. 9 9 Misoprostol. Talidomida 9 9 9 Sndrome cubital-mamario. Trombocitopenia de radios ausentes. Anomalas citogenticas (13q, trisoma 18, etc.) 9 9 9 9 Sndrome EEC. Sndrome de Cornelia de Lange. Sndrome de Roberts. Sndrome de hipogenesia oromandibular y de

Caso 1. Dados los antecedentes personales y familiares de la paciente estara indicado realizar las siguientes pruebas: rbol genealgico. Historia familiar. Cariotipo en sangre perifrica Exploraciones radiolgicas en manos y pies. Caso 2. Teniendo en cuenta que el paciente ya ha sido estudiado previamente, procedera la realizacin del rbol genealgico, la historia familiar y las exploraciones radiolgicas de los miembros afectados.

Caso 1. Mujer cromosmicamente normal, 46,XX. Cariotipo realizado en sangre perifrica (cultivo de linfocitos de 72 horas de duracin estimulados con tohemaglutinina). Las 20 metafases analizadas con bandas G muestran una frmula cromosmica de 46,XX (46 cromosomas con frmula sexual XX). La malformacin de manos y pies de la paciente se transmite de forma autosmica dominante, y se origina en la sexta o sptima semana de desarrollo embrionario,
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cuando las manos y pies se estn formando. La penetrancia no es completa (70%), por lo que es posible ver saltos generacionales, es decir, se puede heredar la alteracin gentica y, por lo tanto, transmitirla y, sin embargo, no manifestarla. La expresividad es variable, el trastorno puede mostrar diferente gravedad dentro de los miembros de la misma familia. En cuanto al asesoramiento gentico reproductivo, el riesgo de transmisin a su descendencia sera de un 50% en cada embarazo. Al presentar penetrancia incompleta, el riesgo de manifestar las alteraciones sera del 35%. Caso 2. Una vez evaluadas las malformaciones del paciente, segn las guas diagnsticas de defectos congnitos por la talidomida (Smithells y Newman,1992), no se pueden atribuir a la exposicin al frmaco, aunque su madre lo hubiera tomado durante el embarazo.

Caso 1. Paciente diagnosticada de ectrodactilia tipo 1 no sindrmica, de herencia autosmica dominante. Caso 2. Paciente diagnosticado de ectrodactilia tipo 1 no sindrmica. Segn la historia familiar, en este caso lo ms probable es que se trate de una mutacin de novo, un mosaicismo germinal o una transmisin recesiva de la enfermedad.
3. Discusin: revisin actual del tema.

La evolucin cientca en los ltimos 40 aos ha sido y est siendo impresionante, sobre todo desde el desciframiento del genoma humano en el 2001. Por ello, muchos de los conocimientos sobre aspectos clnicos, morfolgicos y genticos existentes en los aos 60, 70, 80 e incluso 90, son ahora explicados sobre las bases biolgicas y genticas, por lo que algunos de aquellos conceptos han sido mejor establecidos, e incluso otros se han modicado totalmente. De hecho, est cada vez ms demostrado que existe una interaccin entre factores genticos y ambientales en la aparicin de defectos congnitos. A pesar de ello, sigue siendo muy difcil identicar las causas de la mayora de malformaciones congnitas, y mucho ms, las que han sido producidas por un factor ambiental especco en un determinado paciente. Estas dicultades se deben a que no existe una relacin clara entre la causa (ya sea gentica o por exposicin materna a cualquier producto) y un determinado tipo de defecto congnito. Hoy se sabe que las mismas malformaciones producidas por una enfermedad de la madre durante el embarazo, se observan tambin como consecuencia de mutaciones de genes, alteraciones cromosmicas, exposicin a sustancias qumicas, consumo de tabaco, entre otros muchos agentes externos, y de las interacciones entre ellos. Las malformaciones congnitas pueden ser muy variables, y presentarse de forma aislada o sindrmica. La ectrodactilia no sindrmica, generalmente, es de herencia autosmica dominante, sin embargo, se han descrito casos familiares de transmisin recesiva y ligada al X. El nmero limitado de familias afectas de las diferentes subclases de SHFM y la gran variedad de genes involucrados en el desarrollo de las
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extremidades, diculta la identicacin de genes candidatos a estudio de la ectrodactilia. Sin embargo, se han encontrado mutaciones en el gen TP63, posiblemente responsables de al menos un 10% de las ectrodactilias aisladas, aunque parece presentar mayor asociacin con el sndrome EEC. Al tratarse de una enfermedad genticamente heterognea y de expresividad muy variable, el diagnstico se basa en la exploracin fsica del paciente, la historia familiar y el estudio radiolgico de los miembros afectados. El diagnstico prenatal de la ectrodactilia en el segundo trimestre del embarazo, mediante valoracin ecogrca de las posibles malformaciones, es fundamental para lograr un diagnstico precoz y establecer un adecuado asesoramiento gentico.
4. Bibliografa.
Duijf PH, Bokhoven HV, Brunner HG. Pathogenesis of split-hand/split-foot malformation. Hum Mol Genet. 2003 Apr 1;12 Spec No 1:R51-60. Elliott AM, Evans JA, Chudley AE. Split Hand Foot Malformation (SHFM). Clin Genet 2005;68:501-5. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: clinical genetics. Chapter 2 Clinical approach. Limb reduction defects,152-154. Oxford University Press, 2005. Herreros MB, Atobe O, Rodrguez S. Diagnstico prenatal de ectrodactilia, por ecografa, en dos hermanos. Mem Inst Investig Cienc Salud 2005;3:65-6. Mishra P, Muranjan M, Bharucha BA. Autosomal recessive form of Split hand and Split foot malformation? Pediatr Dermatol 2003;20(2):113-8. On line Mendelian Inheritance in Man-OMIM. Ectrodactily. www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM Orphanet. Disponible en: http://www.orpha.net/. [Consulta 15-03-2011]. Rinne T, Brunner HG, Bokhoven HV. P63-Associated Disorders. Cell Cycle 2007;6(3):262-8.
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CASO 16 DIAGNSTICO PRENATAL Y CONSEJO GENTICO EN EL SNDROME DE PATAU

M Mercedes Calero Ruiz; Javier Gutirrez Romero; Manuel Samper Toscano; M ngeles Bailn Garca. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz.
1. Introduccin.
Hasta hace pocos aos, el cribado prenatal dependa exclusivamente de datos epidemiolgicos: historia familiar, edad materna mayor de 35 aos y antecedentes clnicos. Esto es sencillo, pero su ecacia es mnima como cribado primario. En la actualidad se dispone de varios mtodos de cribado que seleccionan aquellas embarazadas con mayor riesgo de presentar anomalas congnitas fetales. Ello posibilita que la paciente pueda optar a una prueba diagnstica y acogerse, si as lo desea, a la interrupcin voluntaria de la gestacin (IVE) antes de la semana 22, segn est recogido en la ley espaola. Dicho estudio va dirigido al estudio de las trisomas 13,18 y 21, ya que el resto de ellas son letales y dan como resultado un fallo en la implantacin del embrin o abortos espontneos tempranos, y al estudio de los cromosomas sexuales X e Y, para descartar sndromes como el de Turner o el de Klinefelter.

Gestante de 34 aos de edad, a la que se le realiza cribado prenatal combinado de primer trimestre, detectndose un riesgo elevado (mayor de 1/50). El nivel de corte establecido es de 1/270.

-Antecedentes personales: amigdalectoma (infancia) y colecistectoma. Portadora heterocigota de la mutacin A1298C del gen MTHFR, con escasa signicacin clnico-trombtica. -Antecedentes obsttricos: menarquia 14aos, frmula ginecolgica: 4/28, abortos de repeticin (2 ocasiones de causa no liada) y embarazo previo que precis cesrea por presentacin podlica. -Exploracin fsica: 64.9 kg de peso, no fumadora y no diabtica, no metrorragia y no tcnicas de reproduccin asistida. -Cribado prenatal: se realiza extraccin sangunea a la 10 semana de gestacin para la determinacin de B-HCG libre y PAPP-A y ecografa a la 12 semana para medicin de CRL y translucencia nucal (TN), obtenindose los siguientes resultados:
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- datos bioqumicos. B-HCG libre: 23.90 ng/mL y PAPP-A: 0.53 mIU/mL - datos ecogrcos: gestacin nica, intrauterina, lquido amnitico normal, corion posterior. CRL de 65 mm (correspondiente a 12+5 semanas) y TN de 4 mm. Los resultados obtenidos a partir del programa informtico de clculo de riesgo de aneuploidas PRISCA fueron: - edad gestacional calculada por ecografa (CRL) es de 12+5. - correccin de marcadores por peso: 0.53 MoM para B-HCG libre y 0.32 MoM para PAPP-A. - riesgo por edad: 1/301 - riesgo bioqumico aislado: 1/377 (inferior al corte) - riesgo combinado para trisoma 21: >1/50 (superior al corte) - riesgo de trisoma 18: >1/50 (superior al corte)
2.2. Diagnstico diferencial

La embarazada es informada en la consulta de diagnstico prenatal del laboratorio de los resultados obtenidos y ante la sospecha de posible aneuploida se plantea la realizacin de un tcnica invasiva de diagnstico prenatal.

Se somete a la paciente a la extraccin de vellosidad corial para el estudio cromosmico fetal.

Se realiza tcnica de FISH (hibridacin in situ uorescente) en muestra sin cultivar, con las siguientes sondas: - Copia nica: LSI13(13q14) y LSI21(21q22.13-q22.2) - Alfa satlite: CEP 18(18p11.1-q11), CEP X(Xp11.1-q11.1) y CEP Y(Yp11.1-q11.1) Se detecta que de 100 ncleos inter(Ver a color pag: 479). fsicos analizados se visualizan cantidad dismica normal de los cromosomas 18 y 21 y cantidad trismica de los cromosomas 13, mientras que la dotacin sexual es XX. Por tanto, se observa una alteracin numrica (trisoma 13) que se corresponde clnicamente con el sndrome de Patau. Al tratarse de vellosidad corial estos resultados se reeren nicamente a la muestra analizada y se deben tener en cuenta los posibles mosaicismos descritos y su concordancia placento-fetal.
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Se contina con cultivo de la muestra, realizndose cariotipado (estudio denitivo) de las metafases encontradas, conrmndose la presencia de la trisoma 13 libre (sndrome de Patau) y tomando la decisin de programar una interrupcin voluntaria del embarazo.
2.6. Evolucin
La pareja es derivada a la consulta de Gentica, para realizar consejo gentico sobre futuras gestaciones. Para ello, se realiza cariotipo de sangre perifrica para detectar cualquier alteracin cromosmica en los progenitores y as determinar si el fallo producido ha sido de novo o est justicado por dotacin cromosmica materna/paterna. Se cultivan linfocitos estimulados con tohemaglutinina, sincronizados con timidina (para obtener calidad de alta resolucin) y tincin mediante tcnica de bandas Giemnsa-Wright, observndose un cariotipo normal 46,XY en el caso paterno y un cariotipo con una traslocacin robertsoniana balanceada 46,XX, t(13;14) en el caso materno.
3. Discusin.
El Sndrome de Patau es un sndrome congnito polimalformativo grave, con una supervivencia que raramente supera el ao de vida, causado por la existencia de tres copias del cromosoma 13 en el cariotipo. La incidencia de la trisoma 13 es de aproximadamente1:12.000 nacidos vivos. La tasa de abortos espontneos es elevada y representa alrededor del 1% del total de abortos espontneos reconocidos, existiendo un predominio de casos del sexo femenino respecto al masculino. Clnicamente estos nios presentan retraso del crecimiento y retraso mental severo, con malformaciones graves del sistema nervioso central, como arrinencefalia y holoprosencefalia. La frente es inclinada, con microcefalia, microftalmia, coloboma de iris e incluso ausencia de ojos. Las orejas suelen estar malformadas, acompaado de paladar hendido y labio leporino. Pueden tener polidactilia y son caractersticos en las manos el cierre del segundo dedo sobre el tercero y el quinto sobre el cuarto, y los pies en mecedora. Internamente, son frecuentes las alteraciones cardacas y defectos urogenitales, incluyendo criptorquidia en varones, tero bicorne y ovarios hipoplsicos en mujeres, y riones poliqusticos en ambos sexos. Al igual que otras trisomas humanas, la mayora de los casos de trisoma 13 se producen de novo debido a una no-disyuncin cromosmica durante la meiosis, principalmente en el gameto materno, siendo caracterstica su asociacin a una edad materna algo incrementada. Pero existe aproximadamente un 20% de casos en que es debido a traslocaciones balanceadas materna/paterna, siendo la t(13q14) la ms frecuente (1/600). Este tipo de traslocaciones se origina cuando los puntos de rotura-fusin se dan a nivel del centrmero de los cromosomas acrocntricos y por tanto los individuos portadores de este tipo de traslocacin no tienen anomalas fenotpicas, dado que los
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brazos cortos de dichos cromosomas presentan ADN altamente repetitivo (heterocromatina), que slo presentan genes codicantes de ARN ribosmico (delecin no deletrea). La importancia de estas alteraciones estructurales radica en el riesgo de producir gametos desequilibrados durante el proceso de la meiosis. Durante dicho proceso los cromosomas se aparean formando un cuatrivalente (gura en forma de cruz), y en anafase se pueden segregar de tres maneras posibles: - segregacin alternante: es la usual, y produce gametos con el complemento cromosmico normal o con los dos cromosomas traslocados (balanceada) - segregacin adyacente-1: los centrmeros homlogos van a diferentes clulas hijas - segregacin adyacente-2: es la ms rara, y los centrmeros homlogos van a la misma clula hija. De todo ello se puede deducir que es muy aconsejable realizar el cariotipo de sangre perifrica en ambos progenitores para conrmar o descartar dicha situacin y poder dar un consejo gentico adecuado para futuras gestaciones, ya que el riesgo de tener descendencia con una constitucin desequilibrada est aumentado. Tabla1. Riesgo para portadores de traslocaciones robertsonianas de tener descendencia con una constitucin desequilibrada. ORIGEN TIPO DE TRASLOCACIN t(13;14) y t (13;15) t(14;21), t(15;21) y t (13;21) t(21;21) t(21;22) MATERNO 2-3% 12-15% 100% 12-15% PATERNO 3-4% 3% 100% 3%
4. Bibliografa.
Biancotti JC, Narwani K, Buehler N et al. Human embryonic Stem Cells as models for aneuploid chromosomal Syndromes. Stem cells 2010; 28:1530-40 De Souza E, Halliday J, Chan A et al. Recurrence risks for trisomies 13,18 and 21. Am J Med Gene 2009; 149A:2716-22 Gessner BD. Reasons for trisomy 13 or 18 births despite the availability of prenatal diagnosis and pregnancy termination. Early Hum Dev 2003; 73: 53-60 Ishikiriyama S, Niikawa N. Origins of extra chromosomes in Patau syndrome. Hum Genet 1984; 68:266-8 Rios A, Furdon SA, Adams D et al. Recognizing the clinical features of trisomy 13 syndrome. Advances in Neonatal Care, 2004; 4:332-43 Robinson WP, Bernasconi F, Dutly F et al. Molecular studies of translocations and trisomy involving chromosome 13. Am J Med Genet 1996; 61:158-63 Spencer K. Aneuploidy screening in the rst trimester. Am J Med Genet 2007; 145C:18-32 Patau K, Smith DW, Therman E, et al. Multiple congenital anomaly caused by an extra autosome. Lancet 1960; 1:790-3
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CASO 17 SNDROME DE WOLF- HIRSCHHORN

Elena Buces Gonzlez; Patricia Nieto-Sandoval Martn de la Sierra; Pilar Carrasco Salas; Laura Rincn de Pablo. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.
1. Introduccin
El sndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH) es una enfermedad gentica causada por la microdelecin distal del brazo corto del cromosoma 4 (4p). El diagnstico del SWH se sospecha ante una dismora facial (cara con aspecto de casco de guerrero griego, microcefalia, frente alta con glabela prominente, hipertelorismo, epicanto, cejas muy arqueadas, ltrum corto, boca en carpa, orejas displsicas de implantacin baja y micrognatia), retraso del crecimiento intrauterino y postnatal, retraso mental, hipotona y convulsiones (o anomalas en el electroencefalograma).

Paciente de sexo femenino que ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) peditrica por prematuridad (edad gestacional 32 semanas + 2 das) y retraso en el crecimiento intrauterino desde la semana 21 (peso al nacer 800 g). Gemelar bicorial biamnitica de fecundacin in vitro mediante semen de donante (padre donante). El parto se realiza por cesrea y el hermano mellizo de la paciente nace sano. La madre de la paciente de 34 aos tuvo un embarazo previo, tambin gemelar, en el que el primer gemelo naci en parada y el segundo gemelo muri a las pocas horas. No hay consanguinidad entre los padres. La exploracin fsica mostr dismorfias craneofaciales (orejas de implantacin baja, hipertelorismo, puente nasal ancho y microcefalia con un permetro craneal de 24 cm). Genitales externos femeninos y normocongurados. En la exploracin tambin se observ ausencia de ductus y corazn estructuralmente normal.
2.2 Diagnstico diferencial

1) Con respecto al cariotipo el diagnstico diferencial se debe hacer con una delecin proximal 4p (el SWH es una delecin distal). Tambin se han descrito algunos individuos con una delecin intersticial del brazo corto del cromosoma 4. Esta delecin implica a la banda 4p12-p16, que est prxima a la regin crtica del SWH (WHSCR).
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2) Con respecto al fenotipo clnico y facial el diagnstico diferencial se debe realizar con todas aquellas entidades que cursen con facies peculiar, microcefalia y retraso mental, como es el caso del sndrome de Smith-Lemli-Opitz, que cursa con un retraso en el crecimiento prenatal y postnatal, microcefalia y con un retraso mental que puede ir de moderado a severo.
2.3 Pruebas complementarias

Ecografa trasfontanelar: se observ una dilatacin triventricular ms llamativa en el tercer ventrculo. Atroa de cola del cuerpo calloso. (Hasta un 80% de los pacientes con SWH tienen defectos en el sistema nervioso central, y estos defectos generalmente estn asociados con el cuerpo calloso). Ecografa abdominal: se aprecian ambos riones con cortical hiperecognica, con un rin derecho de 29 mm y un rin izquierdo de 25 mm con ligera ectasia pilica de 2 mm aproximadamente. Vejiga de contornos lisos medianamente llena. (Ms de un 30% de los SWH presentan algn tipo de malformacin del tracto urinario (a)).

Anlisis citogentico: - Cariotipo: 46,XX, del (4p). - Para comprobar la delecin se realiza una hibridacin uorescente in situ (FISH): 46,XX, del (4)(p16.3) (Figura 1). Se usa la sonda dual LSI WHS/CEP4 (locus especca para la regin 4p16.3 y centrmero especca para el cromosoma 4). La sonda CEP 4 est marcada con uorocromo verde y la sonda LSI WHS con uorocromo naranja. Una vez conrmada la delecin, se solicit el cariotipo a los padres de la paciente. Tanto la madre de la paciente como el donante de semen presentaron un cariotipo normal.
2.5 Diagnstico denitivo

El diagnstico denitivo se realiza mediante el anlisis citogentico por FISH, el cual evidenci la delecin de la WHSCR: sndrome de Wolf-Hirschhorn. Al no presentar ninguna anomala el cariotipo de los padres, se trata de una delecin de novo, como ocurre en el 85-90% de los casos de SWH (b).
2.6 Evolucin
A los 29 das de vida, la paciente, presenta clnica compatible con reujo gastroesofgico (frecuente en los pacientes con SWH) y se inicia tratamiento mdico con domperidona y ranitidina. La paciente evoluciona favorablemente. Se le da el alta a los 4 meses de vida y se la cita en rehabilitacin para realizar sioterapia de estimulacin neurolgica.
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Figura 1. FISH. Estudio de FISH de la paciente con Sndrome de Wolf-Hirschhorn. Se observa la ausencia de la sonda locus especca para la regin crtica de Wolf-Hirschhorn, en el cromosoma 4 en 4p16.3 (regin marcada con la echa). (Ver a color pag: 479).
3. Discusin
En el caso de esta paciente se sospecha de enfermedad gentica por los rasgos dismrcos, la hipotona y el retraso en el crecimiento. Despus de descartar la patologa infecciosa como causa del retraso del crecimiento intrauterino, el diagnstico se conrma por el anlisis citogentico que evidencia la delecin 4p16.3. El sndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH) (OMIM 194190) es una enfermedad gentica causada por la microdelecin distal del brazo corto del cromosoma 4 (4p) y descrita simultneamente en 1965, en comunicaciones independientes, por los doctores Ulrich Wolf y Kart Hirschhorn. El diagnstico del SWH se sospecha ante una dismora facial (cara con aspecto de casco de guerrero griego, microcefalia, frente alta con glabela prominente, hipertelorismo, epicanto, cejas muy arqueadas, ltrum corto, boca en carpa, orejas displsicas de implantacin baja y micrognatia), retraso del crecimiento intrauterino y postnatal, retraso mental, hipotona y convulsiones. Otros hallazgos menos frecuentes son anomalas seas (60-70%), defectos cardacos (50%) principalmente un defecto septal atrial (27%), defectos auditivos (40%), defectos del tracto urinario (25%), asimetra craneofacial (33%). Tambin pueden presentar dicultades en la alimentacin y reujo gastroesofgico. La incidencia es de 1 por cada 50000 recin nacidos vivos, con una proporcin mujer -hombre 2:1. El pronstico es grave; alrededor de un tercio muere antes de los 2 aos de edad por complicaciones broncopulmonares y cardacas. La regin crtica del SWH (WHSCR), dentro de la regin cromosmica 4p16.3, tiene un tamao de 300- 600 Kb y se localiza a 1.9 Mb del telmero.
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En el 85-90% de los casos se trata de un reordenamiento de novo y en el 10-15% son heredados de un reordenamiento balanceado parenteral. El reordenamiento de novo, en el 50-60% de los casos, es una delecin pura y en el 40-45% de los casos una translocacin no balanceada que incluye la delecin de 4p y la trisoma de un brazo de otro cromosoma. La ms frecuente es la translocacin t (4p;8p). La gran variabilidad en el fenotipo sugiere que los genes de esta regin crtica son pleiotrpicos. Los genes candidatos son el gen WHSC1 y el gen LETM1. La haploinsuciencia del gen WHSC1 parece ser la responsable de las caractersticas faciales y el gen LETM1, en hemizigosis, parece ser el responsable de las convulsiones. Con respecto al retraso en el crecimiento hay resultados contradictorios. En funcin del tamao de la delecin se pueden denir tres categoras de fenotipos de WHS: - La llamada forma leve, con deleciones que no exceden los 3.5 Mb. Los pacientes de este grupo presentan un retraso mental leve, pueden andar solos a los 2-3 aos de edad, y son infrecuentes malformaciones ms severas. - La forma clsica, con deleciones de 5 -18 Mb. Los pacientes de este grupo presentan el fenotipo tpico del SWH as como un retraso psicomotor severo. - La ltima y menos frecuente de las categoras es la debida a grandes deleciones (ms de 22-25 Mb), dando lugar a un fenotipo que difcilmente se identica como SWH. Tienen un retraso psicomotor severo y una dismora facial diferente a la del SWH. Estos pacientes no pueden sentarse ni caminar sin ayuda, tienen escoliosis severa y un comportamiento psictico. Sin embargo, se ha visto que no siempre existe correlacin entre el tamao de la delecin y la severidad de la clnica. Con el anlisis citogentico convencional de bandas G se detectan aproximadamente el 50-60% de los casos y con el FISH se detectan ms del 95 % de las deleciones.
4. Bibliografa
Battaglia A, Filippi T, Carey JC. Update on the clinical features and natural history of Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome: experience with 87 patients and recommendations for routine health supervision. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2008;148C:24651. South ST, Hannes F, Fisch GS, Vermeesch JR, Zollino M. Pathogenic signicance of deletions distal to the currently described Wolf-Hirschhorn syndrome critical regions on 4p16.3. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2008;148C:2704. Zollino M, Lecce R, Fischetto R, Murdolo M,Faravelli F, Selicorni A, Butte C, Memo L,Capovilla G, Neri G. Mapping the Wolf-Hirschhorn syndrome phenotype outside the currently accepted WHS critical region and dening a new critical region, WHSCR-2. Am J Hum Genet. 2003; 72:590597. Zollino M, Murdolo M, Marangi G, Pecile V, Galasso C, Mazzanti l, Neri G. On the Nosology and Pathogenesis of WolfHirschhorn Syndrome: GenotypePhenotype Correlation Analysis of 80 Patients and Literature Review. Am J of Med Genet. 2008;148C:257269.
122
CASO 18 SNDROME DEL GEN CONTIGUO POR SNDROME DE KALLMANN E ICTIOSIS CONGNITA
Julien S. Crettaz; M Paz Ascorbe Salcedo. Hospital San Pedro. Logroo.
1. Introduccin
El hipogonadismo en hombres es una causa frecuente de consulta al endocrinlogo y se caracteriza por una disminucin de la funcin testicular con baja produccin de testosterona y fallo en la espermatognesis. Sus causas son mltiples, tanto adquiridas como congnitas. Estos ltimos aos los avances en gentica han permitido identicar alteraciones responsables de un nmero creciente de desrdenes hormonales denidos tradicionalmente como idiopticos. Aqu exponemos el caso raro de un paciente con un doble sndrome de causa gentica identicado por la clnica caracterstica que presenta.

2.1 Anamnesis
Se trata de un varn de 16 aos que acude a la consulta de endocrinologa derivado por el urlogo. Exploracin fsica: el paciente presenta una TA 130/90, peso de 58 kg y talla de 175 cm. Pulso rtmico. Su desarrollo osteo-muscular parece normal, aunque presenta un desarrollo de los caracteres sexuales incompleto: no se aprecia vello pbico ni axilar y su volumen testicular es de 3 ml. Al profundizar en la historia clnica el paciente reere sufrir anosmia. AP: a la edad de 3 meses fue diagnosticado de agenesia renal derecha e ictiosis. Otitis de repeticin durante la infancia. AQ: A los 8 aos fue operado de criptorquidia bilateral. Un ao ms tarde fue intervenido de una hernia inguinal izquierda. A los 12 aos fue intervenido de rtulas altas. Tratamiento actual: ninguno El paciente reere que su hermano tambin presenta agenesia renal unilateral e ictiosis y una sintomatologa parecida.
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Vistos los antecedentes del paciente (criptorquidia) y el retraso en el desarrollo de caracteres sexuales secundarios, la sospecha diagnstica es de un hipogonadismo. La analtica presenta un dcit de testosterona junto con dcit de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH). Por lo tanto se debe realizar un diagnstico diferencial del hipogonadismo hipogonadotropo (secundario). En el adolescente varn el mayor reto diagnstico suele consistir en diferenciar entre un dcit orgnico de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o una pubertad retrasada. En el caso de este paciente la anosmia, la agenesia renal unilateral y la criptorquidia son signos signicativos de dcit congnito de GnRH (sndrome de Kallmann o Maestre de San Juan). La ausencia de GnRH en la pubertad puede ser pasajera y siolgica (pubertad retrasada) o secundaria a otras causas como pueden ser tumores del eje hipotlamo-hipsis, txicos, radiacin, infecciones, frmacos u otras patologa concomitantes. Un diagnstico diferencial gentico ha sido propuesto por C. Dod et al., del que podemos deducir que un paciente con sndrome de Kallmann con historia familiar e ictiosis congnita presenta un sndrome de gen contiguo con una delecin en Xp22.3.
2.3 Exploraciones complementarias

RMN: se visualiza una silla turca normal ocupada por una glndula hiposaria de morfologa normal. Se individualiza tanto la porcin neurohiposaria como la porcin adenohiposaria sin imgenes nodulares. Ecografa abdominal: se observa una agenesia renal derecha. El rin izquierdo presenta hipertroa compensadora. Hgado, vescula biliar, pncreas y bazo son de aspecto normal. El paciente presentaba una edad sea (EO) de 14 aos y una edad cronolgica de 16,9 aos (EC) en el momento del diagnstico. - Informe del laboratorio - Analtica de sangre: Tabla 1. Bioqumica al diagnstico.
BIOQUMICA Glucosa Creatinina Urea Triglicridos Colesterol cido rico Fosfatasa acalina GOT GPT gGT Bilirrubina Protenas totales Sodio Potasio Calcio Fosfato Hierro 107 0,95 28 87 167 4,7 *1063 26 18 11 0,5 7,64 139 4,42 10 *4,6 60 mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL U/L U/L U/L U/L mg/dL mg/dL mEq/L mEq/L mg/dL ng/dL g/dL 10-110 0,4-1,4 10-50 50-200 100-200 2,4-7,0 160-475 0-40 0-40 7-40 0-1,2 5,8-7,8 135-148 3,6-5,1 8-11 2,7-4,5 41-161
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HORMONAS Testosterona Prolactina Estradiol LH FSH TSH T4 libre
*0,2 11,3 <25 *0,3 *0,4 3,61 1,26
ng/mL ng/mL pg/mL mU/mL mU/mL U/mL ng/dL
2,0-8,2 0-25 2-50 1,7-8,6 1,5-12,4 0,25-4,6 0,9-1,9
- El hemograma y el sistemtico de orina fueron normales - Test GnRH (Luforan): Tabla 2. Test de GnRH.
Basal 30 min 60 min
LH (UI/L) 1,2 0,7 0,5
FSH (UI/L) 0,8 2,2 2,5
El test de GnRH ha sido negativo para la LH lo que, a priori, podra hacer sospechar una alteracin a nivel de la produccin de LH hiposaria. Sin embargo, est ampliamente descrita en la literatura la insensibilidad de los receptores hiposarios tras largos periodos de inactividad. En estos casos se aconseja realizar un cebado consistente en administrar pequeas dosis de GnRH antes de realizar el test para estimular los receptores hiposarios. - Cariotipo en sangre perifrica: el cariotipo realizado mediante la tincin de bandas G present el resultado 46,XY sin apreciar ninguna anomala.
2.4 Evolucin
Tras recibir tratamiento sustitutivo de la testosterona (undecanoato de testosterona) el paciente normaliz sus niveles (de media 5-7 ng/ml), con pequeos descensos espordicos debidos a olvidos en la toma del frmaco El seguimiento del metabolismo seo present los siguientes resultados: Tabla 3. Seguimiento del metabolismo seo.
Densitometra Cuello femoral Lumbar L2-L4 Bioqumica Fosfatasa alcalina 25-OH VitD NTx unidades T-score T-score V. referencia -1:1 -1:1 Evolucin 0,46 -0,5
0,62 0,28
0,22 -0,4
U/L ng/ml nmol/mmol creatinina
98-279 12-54 3-63
111 *9 50,7
115 * <5 66,1
120 32 64,1
Tras el tratamiento (a los 22 aos) el paciente present para una EC de 21,2 aos una EO de 17 aos. Su talla fue en aumento hasta medir 188 cm y pesar 73,2 kg. La fosfatasa alcalina ha ido descendiendo paulatinamente con el tratamiento sustituti-
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vo de testosterona hasta los niveles indicados en la Tabla 3, conrmando el nal de la osicacin y del crecimiento longitudinal con cierre episario. En el seguimiento posterior los marcadores seos, tanto la densitometra sea como el telopptido N terminal de colgeno tipo I (TNx), presentaron valores normales. El paciente present valores disminuidos de 25-OH vitamina D, por lo que tom suplemento oral y normaliz posteriormente sus niveles. La monitorizacin de la creatinina y de la microalbuminuria no ofreci signos de degradacin de su funcin renal.

Ictiosis congnita y sndrome de Kallmann. Esta asociacin de patologas est descrita como una alteracin gentica del gen KAL1 (Kallmann) y del gen STS (ictiosis) ambos ligados al cromosoma X y que pertenecen a un grupo de enfermedades combinadas denominado sndrome del gen contiguo.
3. Discusin: Revisin actual del tema

El sndrome de Kallmann (SK) es un desorden gentico heterogneo que se caracteriza por la asociacin de hipogonadismo hipogonadotropo idioptico o aislado (IHH) y anosmia o hiposmia. Afecta a 1 de cada 10.000 hombres y 1 de cada 50.000 mujeres. Puede ocurrir como un desorden hereditario o espordico. Se han descrito modos de herencia ligada al cromosoma X, autosmica dominante y autosmica recesiva. Los genes KAL1, FGFR1, PROKR2, PROK2, CHD7 y FGF8 son los nicos genes conocidos asociados con el SK y estn relacionados con el 25-30% de los casos. De las formas heredadas conocidas la ligada al X corresponde al 85% de los casos y es causada por un defecto en el gen KAL1 (Xp22.3). Estos individuos pueden presentar agenesia renal unilateral y criptorquidia, como en nuestro caso, e hipospadias. El SK puede estar asociado con ictiosis congnita cuando el defecto es una delecin que incluye tanto el gen KAL1 como el contiguo responsable de la sntesis del enzima esteroide sulfatasa (STS) causante de la ictiosis ligada al cromosoma X (XLI). La primera descripcin de este cuadro fue realizada por Lynch et al. en 1960. Son muy pocos los casos conformando un sndrome del gen contiguo (CGS). El mecanismo patogentico propuesto del SK es una interrupcin en la migracin hacia el cerebro de las neuronas olfativas y productoras de GnRH durante el desarrollo embrionario. Este sndrome se diagnostica a travs de un cuadro de ausencia de caracteres sexuales secundarios, disminucin de la libido, infertilidad, amenorrea primaria, disfuncin erctil, criptorquidia o micropene, adems de niveles bajos de gonadotropinas y de esteroides gonadales en el contexto de un paciente con compromiso del sentido del olfato. En ausencia de anosmia se deben descartar otras causas de hipogonadismo hipogonadotropo. Se deben investigar causas adquiridas como infecciones, toxicidad testicular por radiacin, quimioterapia, consumo de alcohol o por frmacos, a travs de la entrevista clnica. Otra causa frecuente de hipogonadismo secundario es la presencia de tumores hiposarios o hipotalmicos. En nuestro caso la resonancia magntica, la ausencia de
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sntomas neurolgicos y los otros ejes hormonales conservados descartan una afectacin central. En pacientes jvenes puede ser imposible diferenciar una causa patolgica de un retraso de pubertad slo con el perl hormonal en cuyo caso el mantenimiento del cuadro a lo largo del tiempo hara sospechar una causa orgnica. Los objetivos del tratamiento son lograr el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y, si procede, la fertilidad. En hombres, la administracin de terapia de reemplazo hormonal con testosterona lleva al desarrollo normal de la pubertad. En el caso de querer descendencia se debe estimular la espermatognesis mediante gonadotropina corinica humana (hCG) y gonadotropinas o anlogos de GnRH llevando a una fertilidad normal en algunos casos. En estos casos es fundamental acudir al especialista para recibir consejo gentico acerca de la posible transmisin del defecto a la descendencia. El seguimiento debe hacerse evaluando el desarrollo de la pubertad con el examen fsico y realizando mediciones peridicas de la concentracin srica de LH, FSH, testosterona total en hombres y estradiol en mujeres. Adicionalmente se monitoriza la densidad mineral sea, debido a que existe un riesgo de osteoporosis secundaria a los bajos niveles de hormonas sexuales circulantes.
4. Bibliografa
Ballabio A, Parenti G, Tippett P, Mondello C, Di Maio S, Tenore A, Andria G. X-linked ichthyosis, due to steroid sulphatase deciency, associated with Kallmann syndrome (hypogonadotropic hypogonadism and anosmia): linkage relationships with Xg and cloned DNA sequences from the distal short arm of the X chromosome. Hum Genet 1986;72:237-40. Dod C and Hardelin JP. Practical genetics: Kallmann syndrome. European Journal of Hum Genet 2009;17:139-46. Hardelin JP. Kallmann syndrome. Orphanet Encyclopedia. February 2005. Lynch HT, Ozer F, McNutt CW, Johnson JE, Jampolsky NA. Secondary male hypogonadism and congenital ichthyosis: association of two rare genetic diseases. Am J Hum Genet 1960;12:440-7. Martul P, Pineda J, Levilliers J, Vazquez JA, Rodriguez-Soriano J, Loridan L, DiazPerez JL. Hypogonadotrophic hypogonadism with hyposmia, X-linked ichthyosis, and renal malformation syndrome. Clin Endocrinol 1995;42:121-8. Maya-Nuez G, Torres L, Ulloa-Aguirre A, Zenteno JC, Cuevas-Covarrubias S, Saavedra-Ontiveros D et al. An atypical contiguous syndrome: molecular studies in a family with X-linked Kallmanns syndrome and X-linked ichthyosis. Clin Endocrinol 1999;50:157-62. Maya-Nuez G, Cuevas-Covarrubias S, Zenteno JC, Ulloa-Aguirre A, Kofman-Alfaro S, Mndez JP. Contiguous gene syndrome due to deletion of the rst three exons of the Kallmann gene and complete deletion of the steroid sulphatase gene. Clin Endocrinol 1998;48:713-18. Semple RK, Topaglu AK. The recents genetics of hypogonadotrophic hypogonadismnovel insights and new questions. Clin Endocrinol 2010;72:427-35.
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CASO 19 SINDROME DE BECKWITHWIEDEMANN CON TOLERANCIA DISMINUIDA A LA GLUCOSA

M Dolores Miramar Gallart; Ana Rodrguez Valle; M Teresa Calvo Martn; Mercedes Rodrguez Rigual. H.U. Miguel Servet de Zaragoza.
1. Introduccin
El sndrome de Beckwith-Wiedemann (SWB; OMIM 130650) es un sndrome de sobrecrecimiento caracterizado por macrosoma, macroglosia, organomegalia y anomalas del desarrollo, en particular defectos de la pared abdominal con exnfalos/onfalocele. Su incidencia est estimada en 1 de cada 13700 nacimientos, aunque debido a la variable expresin clnica del sndrome no se puede descartar la existencia de formas menores no diagnosticadas. El SWB es una enfermedad multignica causada por la regulacin defectuosa de la expresin gnica en la regin cromosmica 11p15. El diagnstico clnico se basa en los signos clnicos y requiere al menos tres criterios mayores o dos criterios mayores y uno menor (tabla 1). Debido a la expresin heterognea de esta enfermedad el estudio gentico molecular resulta de gran importancia, ya que permite establecer un diagnstico incluso en casos con escasos criterios clnicos. Tabla 1. Criterios de dignstico clnico para el Sndrome de Beckwith-Wiedemann. Criterios mayores y menores. Segn Weksberg et al. (2010) y Gicquel et al. (2005). Criterios mayores Macroglosia Defectos de la pared abdominal (onfalocele, hernia umbilical) Macrosoma o sobrecrecimiento (crecimiento prenatal y/o postnatal superior al P97) Visceromegalia Tumor embrionario Hemihiperplasia Deformaciones caractersticas en los lbulos de las orejas Citomegalia de la corteza adrenal fetal Anormalidades renales Antecedentes familiares de SWB Fisura palatina
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Criterios menores Polihidramnios durante la gestacin Cardiomegalia. Anomalas estructurales cardiacas. Cardiomiopata Nevus ammeus facial Hipoglucemia neonatal Facies caracterstica Diastasis de los rectos abdominales Edad sea avanzada
Se presenta un caso de SBW diagnosticado clnicamente desde el nacimiento, conrmado mediante diagnstico gentico a los 12 aos y con tolerancia disminuida a la glucosa.

Nio de 12 aos con sospecha de sndrome de Wiedeman-Beckwith e hiperglucemias, remitido a la Consulta de Gentica para realizacin de estudio gentico. Antecedentes familiares: hijo de padres sanos no consanguneos. Madre y ta materna pesaron al nacer 4500 g y 4400 g respectivamente. Antecedentes personales: nacimiento tras embarazo controlado de alto riesgo por aborto previo por triploidia y deteccin de onfalocele en ecografa de las 28-30 semanas. Amniocentesis XY. Diabetes gestacional A2 insulinodependiente desde el 6 mes. Polihidramnios. Cesrea a las 37 semanas de EG. Peso RN 3770 g. Apgar 9-10. Cribado neonatal: normal. Al nacimiento se sospecha SWB por macrosoma, macroglosia, onfalocele de 5x6 cm (intervenido en las primeras 24 h) y discreta hemihipertroa derecha. Nevus ameus en frente. Otros hallazgos: dilatacin pielocalicial izquierda, hernia inguinal izquierda intervenida, comunicacin interauricular (CIA-OS) con cierre espontneo a los 5 aos de edad. Las primeras 24 h de vida present hiperglucemias (max. 327 mg/dL), precisando administracin de 2 bolus de insulina, que se normalizaron posteriormente. Exploracin fsica a los 4 meses y medio: peso 8600 g. Talla: 65.1 cm, PC: 43 cm. Grasa 10/7.5. Macroglosia. Fenotipo tpico. Hepatomegalia. Los informes del laboratorio se detallan ms adelante. Controlado en la consulta de endocrino desde los 5 meses. Present niveles normales de glucosa e insulina hasta los 5-6 aos. A los 6 aos se objetiva tolerancia disminuida a la glucosa con insulina baja (ver informe de laboratorio) por lo que se pauta una dieta exenta de azcares renados. Desde los 6 aos contina con tolerancia disminuida a la glucosa. A los 10 aos y 8 meses se constatan signos de pubertad con testes de 8-9 c. c. Desde entonces ha presentado un desarrollo puberal rpido. A los 11 aos y medio: ECO abdominal normal y RM cerebral normal. Edad sea avanzada.
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La existencia de las anomalas descritas son caractersticas del sndrome de Beckwith-Wiedemann, por lo que la presencia de estos elementos permite la sospecha clnica de esta enfermedad. Debe hacerse el diagnstico diferencial con respecto al sndrome de Simpsom-Golabi-Behmel, el sndrome de Perlman, el sndrome de Costello, el sndrome de Sotos, la mucopolisacaridosis tipo IV (sndrome de Maroteaux-Lamy) y el mosaicismo para la trisoma 8. Tambin en este caso, dada la existencia de dilatacin pielocalicial, se descart la existencia de patologa renal asociada al sndrome de Wiedeman-Beckwith, como el sndrome de Cacchi-Ricci, mediante urografa intravenosa. Los exmenes genticos tienen valor para conrmar el diagnstico, denir el riesgo y hacer diagnstico prenatal.

Ante los antecedentes personales del paciente se procede al estudio gentico molecular del Sndrome de Beckwith-Wiedemann. El anlisis gentico permite conrmar el diagnstico, denir el riesgo de tumores, especialmente el Tumor de Wilms, establecer el riesgo de recurrencia y hacer diagnsticos prenatales.

INFORME BIOQUIMICO (Laboratorio de Bioqumica Clnica. H. U. MIGUEL SERVET y Laboratorio de Medicina Nuclear H. U. MIGUEL SERVET) A los 2 das de nacer. Leptina 0.6 ng/mL (0.5-15), IGF-1: 16 ng/mL (49-289), IGF-BP3: 0.56 g/mL (0.9-4.3), insulina: 19.2 UI/mL (4-29.1). Bioqumica general: TG: 199 mg/dL (30-175), FA: 922 U/L (124-341), Ca: 11.17 mg/dL (9-11), P: 7.2 mg/dL (4-7), cortisol: 17.83 g/dL (5-38). Resto: normal. A los 4 meses y medio: insulina 6.4 UI/mL (2-29.1). Bioqumica general normal. A los 9 meses: T3: 21.2 pg/mL (2.57-4.92), T4: 10.4 ng/dL (0.58-1.64), TSH: 2.7 UI/mL (0.34-5.6), insulina: 5.6 UI/mL (2-29.1), peptido C: 1 ng/mL (1.1-5.0), PTH: 23 pg/mL (15-88). A los 6 aos: Glucosa en ayunas: 113 mg/dL (74-106) SOG glucemia: 87 mg/dL (basal<106 mg/dL), 183 mg/dL (30 min), 177 mg/dL (60 min), 162 mg/dL (90 min), 172 mg/dL (120 min). Insulina: 2.4 UI/mL (basal 4-29.1 UI/mL), 20.8 UI/mL (30 min), 16.5 UI/mL (60 min), 12.7 UI/mL (90 min), 17.8 UI/mL (120 min). Ac. antiGAD negativos HLA: A2, A3/818, B44/DR B1*03, DR B1*13, DRB3+/DQ B1*02, DQ B1*06 A los 7 aos: SOG glucemia: 91 mg/dL (basal), 164 mg/dL (30 min), 191 mg/dL (60 min), 162 mg/dL (90 min), 140 mg/dL (120 min). [basal<106 mg/dL, 60 min<200 mg/dL, 120min<140 mg/dL]
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Insulina: 2 UI/mL (basal 4-29.1 UI/mL), 16 UI/mL (30 min), 17.2 UI/mL (60 min), 25.4 UI/mL (90 min), 15.2 UI/mL (120 min). A los 8 aos: Glucosa en ayunas 107 mg/dL (74-106) Insulina: 2.03 UI/mL (4-29.1) Peptido C: 0.74 ng/mL (1.1-5) HbA1c: 6.5% (4.4-6) A los 10 aos: SOG glucemia: 99 mg/dL (basal<106 mg/dL), 157 mg/dL (30 min), 141 mg/dL (60 min), 112 mg/dL (90 min), 113 mg/dL (120 min). Insulina: 2 UI/mL (basal 4-29.1 UI/mL), 13.5 UI/mL (30 min), 14.1 UI/mL (60 min), 12.8 UI/ml (90 min), 8.25 UI/ml (120 min). HbA1c 5.6% (4.4-6) LH: 0.78 mUI/mL (1.26-10.05) FSH: 1.37mUI/mL (1.37-13.58) Testosterona: 0.56 ng/mL(< 50 aos: 1.66-8.77) A los 11 aos: Glucosa en ayunas 116 mg/dL (74-106) HbA1c 6.5% (4.4-6) Insulina: 6.96 UI/mL (2-29.1) Test LH (en Test de Lurofan): 2.15 (basal), 12.48 (20 min), 13.45 (30 min), 10.26 (60 min) mUI/mL. Rango normal en hombres: basal (1.26-10.05 mUI/mL) Test FSH (en Test de Luforan) : 3.98 (basal), 5.02 (20 min), 5.83 (30 min), 5.47 (60 min) mUI/ml. Rango normal en hombres: basal 1.27-19.26 mUI/mL Testosterona: 3.49 ng/mL (1.75-7.81), testosterona libre: 4.32 pg/mL (3.84-34.17), androstenodiona: 1.39 ng/mL (0.3-3.1) S-DHEA: 1.07 ng/mL (nios: 0.25-1; adultos: 0.9-3.6) TSH y T4 normales. INFORME GENETICO MOLECULAR (Seccin de Gentica clnica, Bioqumica, H.U.Miguel Servet): A los 4 meses y medio: Cariotipo: 46XY. A los 12 aos: Se estudi por MS-MLPA (Methylation Specic-Multiplex Ligation Dependent Probe Amplication) la presencia de grandes deleciones/inserciones en los genes de la regin 11p15, as como el estado de metilacin de los locus H19DMR y KvDMR. Adems se realiz un estudio de microsatlites del cromosoma 11: D11S1984, D11S1997, D11S2362, HUMTH01 para descartar la disoma uniparental. RESULTADO: se encontr la existencia de hipometilacin en el locus KvDMR (Figura 1). El estudio de microsatlites conrm la presencia de informacin paterna y materna. Sin embargo hay que considerar que la disoma uniparental en esta patologa es un evento postzigtico y presenta una distribucin en mosaico, por lo que puede no detectarse en linfocitos de sangre perifrica.
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Figura 1. Anlisis del grado de metilacin (%) de diferentes regiones de los locus H19DMR y KvDMR por MS-MLPA. Se observa hipometilacin del locus KvDMR. El grado normal de metilacin para H19DMR y KVDMR es el 50%.
Consejo genetico El riesgo de recurrencia en la descendencia de padre con SWB con alteraciones epigenticas como la prdida de metilacin en KvDMR es probablemente bajo, segn la literatura, aunque hoy en da incierto, ya que se desconoce la frecuencia de microdeleciones en estas regiones y no es posible realizar una estimacin del riesgo.

Sndrome de Wiedeman-Beckwith por prdida de metilacin espordica en el locus KvDMR (Figura 2) Figura 2. Representacin esquemtica de la regin 11p15. Se indica la expresin diferencial (materna o paterna) de los diferentes genes. Dominio 1: genes IGF2 y H19. Dominio 2: genes CDKN1C, KCNQ1 y KCNQ1OT1. IC1 est asociado a H19 y se encuentra metilado en el alelo paterno. IC2, metilado en el alelo materno, contiene el promotor de KCNQ1OT1, el cual genera un transcrito antisentido de KCNQ1.
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En el SBW la hipoglucemia se justica por la hiperinsulinemia debida a hiperplasia de los islotes de Langerhans pancreticos. Este caso presenta la peculiaridad de la hiperglucemia neonatal y la tolerancia disminuda a la glucosa a partir de los 6 aos, que puede deberse a una susceptibilidad gentica a la diabetes.
2.6 Evolucin
En la actualidad, el paciente mantiene una dieta exenta de azcares renados, normal en carbohidratos lentos. Se ha mantenido con tendencia a presentar intolerancia disminuida a la glucosa y niveles de insulina en lmites bajos, sin iniciar tratamiento farmacolgico en ningn momento. Ha presentado HbA1c en torno a 5.6-6.5%. Adems presenta una pubertad adelantada. A los 12 aos present testes de 25cc y edad sea de 13 aos. No ha desarrollado hasta el momento ningn tumor.
3. Discusin: revisin actual del caso

El SBW es una enfermedad multignica en la que se encuentra implicada la regin cromosmica 11p15. En la gura 2 se representa un esquema de los genes localizados en 11p15 regulados por imprinting. La regin 11p15 se organiza en dos dominios: un dominio telomrico que incluye IGF2 (insulin-like growth factor 2) y H19 (RNA supresor de tumores) y un dominio centromrico que incluye los genes CDKN1C (Cyclin Dependant Kinase Inhibitor 1C), KCNQ1 (Canal de potasio dependiente de voltaje, subfamilia Q, miembro 1) y KCNQ1OT1 (KCNQ1-ovelapping transcript 1). Cada dominio est controlado por su centro de imprinting (IC1 o H19DMR para el dominio telomrico e IC2 o KvDMR para el centromrico). El SBW ocurre de forma espordica en el 85% de los casos. Sin embargo existe un 15% de los casos de transmisin familiar. La prdida de metilacin espordica en el locus KvDMR ocurre en el 50% de los pacientes y la disoma uniparental paterna en el 20% de los casos. Tambin existen casos de mutaciones puntuales espordicas en el gen CDKN1C (5%), translocaciones/inversiones maternas o de novo (1%) y duplicaciones en 11p15.5 del cromosoma paterno (1%) (7,3). Se han establecido correlaciones genotipo-fenotipo para el SWB. As, el onfalocele es ms frecuente en pacientes con un defecto en el dominio centromrico (prdida de metilacin de KCNQ1OT1 y mutacin de CDKN1C), la hemihiperplasia y la organomegalia son ms frecuentes en pacientes con hipermetilacin de H19 o disoma uniparental 11p15. Entre un 7.5 y un 10% de los pacientes con SWB desarrollan Tumor de Wilms. Los pacientes con disoma uniparental en 11p15.5 o ganancia de metilacin en H19DMR presentan un riesgo ms elevado de desarrollar tumor de Wilms, mientras que los pacientes que nicamente presentan prdida de metilacin en KvDMR tienen un riesgo ms bajo. Por lo tanto, es importante el diagnstico gentico en todos los casos de sospecha de SWB, ya que permite conrmar el diagnstico clnico, establecer un riesgo para el desarrollo de Tumor de Wilms y ofrecer un asesoramiento gentico y reproductivo. En la gura 3 se representa un algoritmo propuesto para el diagnstico gentico. El riesgo de recurrencia de SBW en una familia depende de la causa gentica. El riesgo de recurrencia para una mujer con mutacin en CDKN1C es el 50%, y si se trata de un varn con mutacin en CDKN1C el 50% de sus hijos sern portadores. El riesgo de recurrencia de disoma uniparental 11p15 es muy bajo, al tratarse de un evento postzigtico y el riesgo en las alteraciones epigenticas como la prdida
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de metilacin en KCNQ1OT1 o la hipermetilacin en H19 se estima bajo aunque actualmente es incierto. Existen casos excepcionales de formas familiares de BWS que incluyen microdeleciones en IC1 o IC2 con prdida de metilacin en KCNQ1OT1 o la hipermetilacin en H19 que se transmiten por va materna. Estudios recientes han demostrado la asociacin entre las tcnicas de reproduccin asistida y el incremento del riesgo para alteraciones epigenticas y, en particular, para el SBW. Figura 3. Algoritmo para el diagnstico gentico del Sndrome de Beckwith-Wiedemann.
4. Bibliografa
Beckwith JB: Abstract, Western Society for Pediatric Research 1963; Extreme cytomegaly of the adrenal fetal cortex, omphalocele, hyperplasia of kidneys and pancreas, and Leydig-cell hyperplasia: Another syndrome?. Los Angeles, November 11. Elliot M, Bayly R, Cole T, Temple IK, Maher ER. Clinical features and natural history of Beckwith-Wiedemann syndrome. AM J Med Genet. 1995; 56: 366-73. Gicquel C, Rossignol S, Le Boucq Y. Beckwith-Wiedemann syndrome. Orphanet encyclopedia. March 2005. Maher ER, Brueton LA, Bowdin SC, Luharia A, Cooper W, Cole TR, Macdonald F, Sampson JR, Barratt CL, Reik W, Hawkins MM. Beckwith-Wiedemann syndrome and assisted reproduction technology (ART). J. Med. Genet. 2003; 40:62-4. Maher ER, Reik W. Beckwith-Wiedeman syndrome: imprinting in clusters revisited. J. Clin. Invest. 2000; 105:247-52. Reik W, Walter J. Genomic imprinting: parenteral inuence on the genome. Nat. Rev. Genet. 2001; 2:21-32. Weksberg R, Shuman C, Beckwith JB. Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur. J. Hum. Genet. 2010. 18, 8-14 Wiedemann HR: Complexe malformatif familial avec hernie ombilicale et macroglossia, un syndrome nouveau. J. Genet. Hum. 1964 ; 13-223-232.
134
Hematologa
20 21 22 23 24 25 26
Sndrome de POEMS Enfermedad de cadenas pesadas gamma, subclase IgG3 Mieloma mltiple IgD en paciente mujer de 46 aos. Fracaso renal agudo en mieloma mltiple Bence Jones: nuevos tratamientos Alteracin de la conducta, anemia y trombopenia en segundo trimestre de gestacin Anemia hemolitica como limitacin en la interpretacin clnica de la hemoglobina glicada Linfohistiocitosis hemofagocitica
CASO 20 SNDROME DE POEMS

Daniel Pineda Tenor (1); Luisa de la Cuesta Ibez (1); Guadalupe Rivera Santos (1); Manuel Gmez-Serranillos Reus (2). (1) Virgen de la Salud de Toledo. (2) Complejo Hospitalario de Toledo.
1.- Introduccin
El sndrome de POEMS constituye un cuadro clnico poco frecuente de afectacin multiorgnica asociado a discrasia de clulas plasmticas. Tambin conocido como sndrome de Crow-Fukase, sndrome de Shimpo, sndrome de Takatsuki o mieloma esclertico, la denominacin habitual del sndrome constituye un acrnimo de sus principales afecciones, como son polineuropata (P), organomegalia (O), endocrinopata (E), componente monoclonal (M) y manifestaciones cutneas (S, del ingls skin). Otros rasgos habituales en los pacientes aquejados de este sndrome son lesiones osteoesclerticas, papiledema, edema perifrico, ascitis, trombocitosis, policitemia, fatiga y ebre. La causa de esta patologa es an desconocida, aunque se postula que puede tener su origen en una sobreproduccin de molculas pro-inamatorias y otras citoquinas tales como la interleuquina 6, la interleuquina 1 beta, el factor de necrosis tumoral alfa y el factor de crecimiento endotelial vascular, siendo este ltimo el principal candidato como factor desencadenante.

Mujer caucsica de 44 aos diagnosticada hace cinco aos de hipotiroidismo e hipertensin pulmonar con derrame pericrdico ligero. Ingresa por la aparicin progresiva de sntomas propios de neuropata sensorimotora, con entumecimiento de piernas y manos, sensacin de fro y debilidad en las extremidades inferiores asociada a dicultad para caminar. Presenta edemas perifricos con fvea hasta la rodilla, disnea ante esfuerzos moderados, abdomen distendido blando y depresible, Blumberg negativo y esplenomegalia dolorosa. Carece de ebre, de signos de localidad infecciosa y muestra un electrocardiograma sin hallazgos signicativos. Se solicita al laboratorio un perl bioqumico general, perl tiroideo y hemograma completo (Tabla 1). Como rasgos caractersticos se observan niveles elevados de urea, creatinina, cido rico, TSH, hemates y plaquetas, as como un descenso en la concentracin de tiroxina libre. Adems, tras la realizacin de una puncin lumbar, se solicita bioqumica y recuento celular en lquido cefalorraqudeo, observndose como nico rasgo patolgico hiperproteinorraquia, con niveles de protena de 168 mg/dL (valores de referencia: 20-40 mg/dL).
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Tabla 1. Informe del laboratorio. Se muestran los parmetros bioqumicos y hematolgicos solicitados inicialmente. (IR: Intervalo de referencia). Informe Resultado IR Unidades
Bioqumica en Sangre Glucosa Urea Creatinina rico Protenas totales Albmina Colesterol Triglicridos Bilirrubina Sodio Potasio Cloro Calcio Fsforo GOT GPT GGT F. Alcalina LDH THS Tiroxina Libre Leucocitos Hemates Hemoglobina Hematocrito VCM HCM CHCM RDW Plaquetas Neutrlos Linfocitos Monocitos Eosinlos Baslos 91 48,1 1,54 8,5 7,1 4,2 129 144 0,49 141,5 5,5 107,6 8,2 4 Enzimas 10 7 26 97 305 Hormonas 10,88 0,7 Hemograma 7,2 5,7 15,8 45,6 79,7 27,7 34,7 15 578 63,3 26 6,7 3,1 0,9 4,8-10,8 4,2-5,4 (mujer) 12-16 (mujer) 37-47 (mujer) 82-97 27-31 33-37 11,5-14,5 130-350 40-74 19-48 3,4-9 0-7 0-1,5 x103/uL x106/uL g/dL % fL pg g/dL % x103/uL % % % % % 0,5-4 0,8-2 uU/mL ng/dL 5-37 5-40 11-49 35-104 230-480 mU/mL mU/mL mU/mL mU/mL mU/mL 76-110 10-45 0,5-1,20 2,4-7,0 6-8 3,5-5,2 90-230 60-180 0,15-1 136-145 3,3-5,1 95-110 8,4-10,2 2,5-4,5 mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL g/dL g/dL mg/dL mg/dL mg/dL mEq/L mEq/L mEq/L mg/dL mg/dL
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2.2. A la vista de la historia clnica, Qu diagnstico diferencial planteara?

La sintomatologa y pruebas de laboratorio previamente expuestas indican la presencia de neuropata sensorimotora, anasarca, insuciencia renal aguda, hipotiroidismo, hipertensin pulmonar, hiperuricemia, policitemia y trombocitosis. El conjunto de rasgos patolgicos sugiere la posibilidad de que el paciente padezca algn tipo de desorden de clulas plasmticas asociado a polineuropata, el cual debe ser determinado y conrmado mediante pruebas adicionales.
2.3. Que exploraciones complementarias solicitara?

Ante la sospecha de patologa relacionada con gammapata monoclonal, se solicita al laboratorio la realizacin de su estudio en suero y orina.

El proteinograma en suero del paciente (Figura 1A), as como la cuanticacin de inmunoglobulinas mediante nefelometra (Figura 1D), carecen de alteraciones signicativas. Pese a estos resultados, dada la historia clnica del paciente, los facultativos del laboratorio deciden realizar una inmunojacin para descartar la presencia de componente monoclonal. El patrn de bandas obtenido indica la presencia de paraprotena IgA de tipo lambda (Figura 1C). El anlisis de las crioglobulinas muestra un resultado negativo. No se observan hallazgos signicativos en orina, siendo el proteinograma anodino y las protenas de Bence Jones kappa y lambda negativas. Figura 1. Informe del laboratorio, seccin protenas. A: Proteinograma inicial de suero, en el que no se observa pico monoclonal. B: Proteinograma del paciente 9 aos despus del diagnstico, en el que se observa un pico monoclonal denido. C: Inmunojacin de suero inicial con patrn de bandas monoclonales en IgA y cadenas ligeras lambda. D: Tabla en la que se muestra la cuanticacin realizada mediante nefelometra en ambos casos. (IR: Intervalo de referencia).
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2.5. Estara indicada alguna otra prueba complementaria para alcanzar el diagnstico?
Se solicita radiografa de pelvis (Figura 2), en la que se aprecia la existencia de un gran nmero de lesiones osteoesclerticas. Figura 2. Radiografa simple de la pelvis. La elevacin de densidad sugiere mltiples lesiones esclerticas en ambos huesos y en columna.

Las gammapatas monoclonales de mayor prevalencia en nuestra poblacin han sido descartadas. As, la presencia de polineuropata en el mieloma mltiple es extremadamente rara, mientras que suele estar presente la hipercalcemia, la anemia y un alto porcentaje de clulas plasmticas en la mdula sea. Si bien los pacientes con MGUS (gammapata monoclonal de signicado incierto) pueden presentar una cierta sintomatologa neurolgica, carecen del resto de hallazgos sistmicos observados. La macroglobulinemia de Waldestrm por su parte requiere para su diagnstico un componente monoclonal del tipo IgM, mientras que las caractersticas propias de la crioglobulinemia o de la amiloidosis primaria no se hallan presentes en el paciente. Finalmente, la presencia en la radiografa de pelvis de lesin osteoesclertica permite descartar la presencia de plasmacitoma de hueso, ya que en esta patologa es caracterstica una nica lesin sea de carcter osteoltico. La presencia de gammapata monoclonal y polineuropata (criterios mayores), junto a organomegalia (esplenomegalia), endocrinopata (hipotiroidismo), lesin osteoesclertica, edema, hipertensin pulmonar, policitemia y trombocitosis indican como diagnstico denitivo el Sndrome de POEMS (Ver el apartado de discusin para ms detalles).
2.7. Evolucin
El paciente fue sometido a tratamiento quimioterpico segn esquema BMCD (BCNU, Melfaln, Ciclofosfamida y Dexametasona) con excelente tolerancia. Posteriormente, se recet como tratamiento de mantenimiento 50 mg de prednisona a administrar en das alternos. Nueve aos despus de su diagnstico su estado general es bueno y carente de complicaciones. La presencia de componente monoclonal es actualmente detectable mediante proteinograma en suero (Figura 1B), mostrando al mismo tiempo
140
la cuanticacin de inmunoglobulinas una ligera elevacin en los niveles de IgA, as como una disminucin en la concentracin de las cadenas ligeras kappa. (Figura 1D).

3.1. Criterios diagnsticos
El sndrome de POEMS se caracteriza por la existencia de polineuropata crnica progresiva, predominantemente sensorimotora, asociada a discrasia de clulas plasmticas. Ambas se consideran Criterios mayores en el diagnstico de la enfermedad. Si bien el acrnimo POEMS (Polineuropata, Organomegalia, Endocrinopata, protena M y cambios en la piel -Skin changes-) reeja algunas de las principales patologas asociadas al sndrome, es frecuente la presencia de otras muchas, como lesiones osteoesclerticas, enfermedad de Castleman (hiperplasia linfoide angiofolicular), papiledema, trombocitosis, ascitis, policitemia y fatiga entre otras. Estas se incluyen en los llamados Criterios menores de la enfermedad, as como en un grupo de asociaciones conocidas bien documentadas (Tabla 2). La presencia de los diferentes tipos de patologa vara en funcin de cada paciente, siendo necesario para el diagnstico del sndrome de POEMS el cumplimiento de los dos criterios mayores y de al menos uno de los criterios menores. Tabla 2. Criterios diagnsticos del sndrome de POEMS. * Las lesiones osteoesclerticas suelen estar presentes. ** La elevada prevalencia de la diabetes mellitus y de las anormalidades tiroideas implican que su presencia por si sola no sea suciente como para ser consideradas criterio menor. Criterios Mayores Polineuropata Gammapata monoclonal Lesiones osteoesclerticas* Enfermedad de Castleman Organomegalia (esplenomegalia, hepatomegalia o linfoadenopata) Edema (edema, efusin pleural o ascitis) Endocrinopata (adrenal, tiroidea**, pituitaria, gonadal, paratiroidea o pancretica**) Cambios drmicos (hiperpigmentacin, hipertricosis, pltora, hemangioma, uas blancas) Papiledema Hipocratismo digital Prdida ponderal Trombocitosis Policitemia Hiperhidrosis Hipertensin pulmonar Enfermedad pulmonar restrictiva Ditesis trombtica Artralgias Cardiomiopata (disfuncin sistlica) Fiebre Bajas concentraciones de vitamina B12 Diarrea
Criterios Menores
Asociaciones Conocidas
Asociaciones Posibles
141
3.2.- Manifestaciones clnicas

Neuropata perifrica. Todos los pacientes diagnosticados de sndrome de POEMS poseen neuropata perifrica, la cual constituye la patologa dominante del cuadro clnico. La sintomatologa comienza en los pies, con hormigueo, parestesia y sensacin de frio, seguido posteriormente de alteraciones motoras. Estos sntomas se extienden gradualmente al resto del cuerpo, suponiendo en algunos casos un dolor significativo. Aproximadamente en la mitad de los pacientes tiene lugar una debilidad muscular severa, que tiene su origen en una degeneracin axonal, desmielinizacin e inflamacin crnica. La protena en el lquido cefalorraqudeo se encuentra elevada virtualmente en todos los pacientes, mostrando niveles superiores a los 100 mg/dL. Por el contrario, el recuento celular suele ser normal. Organomegalia. Aproximadamente el 50% de los pacientes presentan organomegalia, principalmente hepatomegalia (68-78%), esplenomegalia (35-52%) y/o linfoadenopata (52-61%). Cuando est presente, la organomegalia es leve, siendo el crecimiento masivo de los rganos y los procesos inltrativos muy inusuales. Endocrinopata. Estn presentes en el 70-85% de los casos. Se han descrito anormalidades en el eje gonadal (55%), en el eje adrenal (16%), elevacin de prolactina (5%), ginecomastia (18%), hiperparatiroidismo (3%), hipotiroidismo (14%) y diabetes mellitus (3%). Dada la elevada prevalencia de las dos ltimas en la poblacin general, no pueden ser considerados como criterios de decisin en el diagnstico de la enfermedad. Componente monoclonal. Todos los pacientes tienen por denicin evidencias de algn desorden proliferativo de clulas plasmticas. En el 75-85% de los casos la protena monoclonal puede ser cuanticada en suero, con una concentracin media inferior a 1100 mg/dL. La deteccin de componente monoclonal en orina tiene lugar en el 45% de los casos, con valores medios de 100 mg/24 horas. Los isotipos predominantes de gammapatas monoclonales son IgA lambda e IgG lambda, ambas con una incidencia del 43%. La presencia de IgM lambda ha sido descrita en un 1% de los casos. Finalmente, el 13% de los pacientes muestran cadenas libres lambda monoclonales. Lesiones en la piel. Se encuentran en el 60-70% de los pacientes, siendo las patologas ms frecuentes la hiperpigmentacin (46%), la acrocianosis y pltora (19%), el hemangioma (9%), la hipertricosis (26%) y los engrosamientos (5%). Otras caractersticas. Las lesiones osteoesclerticas visibles en una radiografa convencional se observan en el 97% de los pacientes, tratndose de lesiones solitarias en el 45% de los casos y de lesiones mltiples en el resto. La pelvis, columna, costillas y extremidades proximales son las principales afectadas, y el dolor seo, las fracturas patolgicas y la hipercalcemia se afectan con menos frecuencia. La trombocitosis tiene lugar en al menos el 50% de los pacientes, mientras que, a diferencia de lo que sucede en el mieloma mltiple clsico, la anemia no suele estar presente. De hecho, se ha descrito policitemia en aproximadamente el 20% de los casos. La enfermedad de Castleman y el sndrome de POEMS se hallan asociados en un 15% de los casos. El edema en extremidades inferiores es comn, mientras que la
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ascitis y las efusiones pleurales suceden en aproximadamente uno de cada tres pacientes. El papiledema es relativamente frecuente (55%), traducindose en dolor de cabeza, oscurecimiento de la visin y reduccin del campo visual. Se ha descrito que la hipertensin pulmonar, enfermedad pulmonar restrictiva, disminucin de la capacidad de difusin de monxido de carbono, infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemias, gangrena y disfuncin renal tambin pueden tener lugar en este tipo de pacientes.
3.3.- Fisiopatologa
La causa del sndrome de POEMS es an desconocida. La teora de mayor aceptacin en la actualidad implican la elevacin de citoquinas proinamatorias, tales como la IL-1beta, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa. El principal agente patognico lo constituye el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Este factor se expresa en osteoblastos, tejido seo, clulas tumorales (incluyendo clulas plasmticas) y macrfagos, y tiene entre otras la capacidad de incrementar la permeabilidad vascular, actuar como factor de crecimiento de clulas endoteliales y participar de forma activa en la angiognesis y en la osteognesis. Sus niveles se encuentra elevados de 10 a 50 veces con respecto a la poblacin general en el 100% de los pacientes de sndrome de POEMS.
3.4.- Pronstico
El sndrome de POEMS es crnico, siendo su sintomatologa acumulativa a lo largo del tiempo. El pico de incidencia de la enfermedad tiene lugar de la cuarta a la sexta dcada de la vida. La supervivencia de los pacientes ha sido objeto de mltiples estudios, obtenindose diferentes resultados. De esta forma, Nakanishi y cols. estiman una supervivencia media de 12 a 33 meses (N=105), mientras que en un estudio realizado por Dispenzieri y cols. en la clnica Mayo (N=99), la media de supervivencia alcanz los 165 meses. Existen adems en la literatura mltiples descripciones de casos clnicos individuales en los que la supervivencia super los 60 meses, habindose realizado incluso el seguimiento de un paciente durante 25 aos. Pese a constituir un tpico controvertido, las ltimas investigaciones sugieren que el pronstico de la enfermedad es independiente del nmero de caractersticas patolgicas desarrolladas.
3.5.- Tratamiento
Hasta la fecha no se han realizado ensayos controlados aleatorios que permitan denir un tratamiento ptimo para este sndrome. Sin embargo, los tratamientos basados en la radioterapia, terapias con agentes alquilantes y terapias con corticoesteroides han demostrado ser efectivos, con tasas de mejora superiores al 50%, 40% y 15% respectivamente. Por el contrario, el tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas y plasmafresis no genera benecios clnicos. Actualmente se investiga la aplicacin de dosis altas de quimioterapia junto al trasplante de clulas madre de sangre perifrica, habiendo sido obtenidos resultados prometedores con tasas de mejora superiores al 90%.
143
4.- Bibliografa
Bardwick PA, Zvaier NJ, Gill GN, Newman D, Greenway GD, Resnick DL. Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, and skin changes: the POEMS syndrome. Report on two cases and a review of the literature. Medicine. 1980;59:311-22. Dispenzieri A. POEMS syndrome. Blood Reviews 2007; 21, 285-99. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ. POEMS syndrome: denitions and long-term outcome. Blood. 2003;101:2496-506. Dun XY, Zhou F, Xi H, Yuan ZG, Hou J. Thyroid function and its clinical signicance in POEMS syndrome. Leuk Lymphoma. 2009;50(12):2013-6. Imai N, Kitamura E, Tachibana T, et al. Efcacy of autologous peripheral blood stem cell transplantation in POEMS syndrome with polyneuropathy. Intern Med 2007;46:1358. Kulkarni GB, Mahadevan A, Taly AB, Yasha TC, Sangeetha Seshagiri K, Nalini A, Satishchandra P, Veerendrakumar M, Shankar SK. Clinicopathological prole of polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein and skin changes (POEMS) syndrome. J Clin Neurosci. 2011 (20). [Epub ahead of print] Nakanishi T, Sobue I, Toyokura Y. The Crow-Fukase syndrome: a study of 102 cases in Japan. Neurology. 1984;34:712-20. Tokashiki T, Hashiguchi T, Arimura K, Eiraku N, Maruyama M, Osame M. Predictive value of serial platelet count and VEGF determination for the management of DIC in the Crow-Fukase (POEMS) syndrome. Intern Med 2003;42:12403.
144
CASO 21 ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS GAMMA, SUBCLASE IGG3.

Daniel Pineda Tenor; Guadalupe Rivera Santos; Luisa de la Cuesta Ibez; Raquel Ramos Corral. Hospital Virgen de la Salud de Toledo.
1. Introduccin
Las enfermedades de las cadenas pesadas (HCDs, del ingls Heavy Chain Diseases) constituyen un grupo de desordenes linfoproliferativos poco frecuentes de las clulas B, caracterizados por la sntesis de un componente monoclonal anmalo formado por cadenas pesadas incompletas sin cadenas ligeras asociadas. Se han descrito HCDs relacionadas con las clases principales de inmunoglobulinas. As, la HCD alfa es la ms frecuente y la que presenta una clnica ms uniforme. Las HCDs gamma y mu son por su parte menos frecuentes y con una mayor variabilidad desde un punto de vista clnico e histopatolgico. No se han descrito HCDs que impliquen a las cadenas delta ni psilon. En el presente estudio se ha realizado el diagnstico y seguimiento de una paciente con HCD gamma, patologa tambin conocida con el nombre de enfermedad de Franklin. Desde su descripcin inicial por Franklin en 1964 se han publicado alrededor de 130 casos en la literatura. La enfermedad es predominante en ancianos, aunque tambin puede presentarse en adultos y nios. Cursa como norma general con anemia, astenia, ebre, adenopatas, esplenomegalia y hepatomegalia. El edema palatino y de la vula, debido a inltracin del anillo de Waldeyer, es en la actualidad menos frecuente que en los primeros casos descritos. El 75% de los casos estn asociados a un linfoma no hodgkiniano (LNH), el 50% de los pacientes presentan proteinuria, y en dos tercios de las ocasiones se observa inltracin linfocitaria polimorfa de la mdula sea y ganglios linfticos. El cuadro clnico se asemeja al del linfoma maligno, realizndose su diagnstico denitivo mediante la demostracin del componente monoclonal en suero y orina mediante inmunoelectroforesis o inmunojacin (IFE).

Mujer caucsica de 67 aos de edad en estudio por la consulta de hematologa debido a sndrome linfoproliferativo crnico (leucemia de linfocitos grandes granulares T) con importante sndrome constitucional (prdida de 30 Kg de peso), que acude a urgencias por ebre de 38C de varios das de duracin. Tras su ingreso, se solicita al laboratorio una gasometra arterial, un perl bioqumico general y un hemograma completo. Como nicos rasgos destacables se observa un pH alcalino de 7,5 (IR 7,35
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- 7,45) y una baja pO2, de 72 mmHg (IR 85 - 105 mmHg), as como una concentracin de hemoglobina de 9.3 g/dL (IR 12-15 g/dL) y leucocitos de 3.4 x109/L (IR 4,5 - 11 x109/L). La realizacin de cultivos de orina y hemocultivos por parte de microbiologa arroj resultados negativos en ambos casos. Una radiografa de trax mostr la presencia de osteopenia con acuamiento anterior de vrtebras dorsales medias y mnimos inltrados pulmonares bilaterales en ambos lbulos, sin derrame pleural. La realizacin de una ecografa abdominal revel un hgado de tamao aumentado, con contornos regulares y ecoestructura homognea, as como esplenomegalia homognea que supera los 17 cm, con ausencia de lquido libre intraperitoneal.

Como diagnstico principal se mantiene la leucemia de linfocitos grandes granulares T previamente denida en el paciente, junto a anemia y leucopenia asociada, neumona bilateral, hepatoesplenomegalia, osteopenia e insuciencia respiratoria aguda. Sin embargo, al realizar un estudio ms exhaustivo de los antecedentes presentes en la historia clnica, se observa la existencia de un proteinograma y de una IFE en suero realizada en el ao 2007, sugestiva de gammapata monoclonal del tipo HCD gamma (Figura 1A), la cual no fue tenida en consideracin en el diagnstico inicial de la enfermedad. Figura 1. A,B: Proteinogramas, IFE y cuanticacin de inmunoglobulinas en suero en los aos 2007 y 2011 respectivamente. C: Proteinograma e IFE en orina. D: Cuanticacin de las subclases de IgG y de las cadenas ligeras libres en suero del paciente.
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2.3. Que exploraciones complementarias solicitara?

Ante la sospecha de HCD gamma se solicita al laboratorio de Anlisis Clnicos la realizacin de proteinogramas e IFEs en suero y orina, as como la cuanticacin de los distintos tipos de inmunoglobulinas en suero. Adems, tras la realizacin de una biopsia de mdula sea, se solicita su estudio por parte del laboratorio de anatoma patolgica.

Se observa un pico monoclonal completamente diferenciado entre la regin beta 2 y la gamma del proteinograma en el suero del paciente (Figura 1B), de mayor tamao que el previamente descrito en el ao 2007 (Figura 1A). Los resultados de la IFE muestran una banda de aspecto monoclonal en la regin de cadenas pesadas (GAM), la cual es concordante con la cuanticacin de inmunoglobulinas mediante nefelometra, que present una IgG srica muy elevada, de 4570 mg/dL (IR 751-1560 mg/dL), con niveles de IgA, IgM, kappa y lambda dentro del intervalo de referencia o disminuidos (Figura 1B). El proteinograma de orina se caracteriz por una banda importante (81,2%) que ocupaba las regiones de beta y gamma, que en la IFE se identica como cadenas pesadas (GAM), con cadenas kappa y lambda totales y libres inapreciables (Figura 1C). El anlisis de la biopsia en mdula sea realizado por anatoma patolgica revela un inltrado intersticial y en ndulos debido a una proliferacin predominantemente plasmocelular CD20 +, CD3 -, CD38 +, MUM1 +, PAX5 -, CICLINA D1 -, CD56 -, siendo las clulas plasmticas observadas IgG +, pero negativas para el resto de inmunoglobulinas y para cadenas ligeras kappa y lambda.
2.5. Estara indicada alguna otra prueba complementaria para alcanzar el diagnstico?
Se solicita la cuanticacin de las distintas subclases de IgG en suero (IgG1-4), obtenindose como resultado niveles de IgG1 dentro del intervalo de referencia, IgG3 anormalmente elevados, de 219 mg/dL (IR 36 - 139 mg/dL) y concentraciones de IgG2 e IgG4 disminuidas. As mismo, la cuanticacin de cadenas ligeras libres en suero y su cociente permanecieron en todo caso dentro de los lmites de referencia (Figura 1D).

Los hallazgos sugeridos por la biopsia de mdula sea y conrmados por el anlisis de proteinograma e IFE indican que el diagnstico se corresponde con una enfermedad de cadenas pesadas tipo gamma. La cuanticacin de las subclases de IgG sugiere que la patologa se relaciona con la subclase IgG3, siendo necesario para su conrmacin enfrentar el suero del paciente con anticuerpos frente a cada subclase en las condiciones adecuadas para una IFE.
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3.1. Criterios diagnsticos
Las enfermedades de las cadenas pesadas presentan una proliferacin de clulas linfoplasmocticas de carcter monoclonal caracterizadas por la sntesis de cadenas pesadas incompletas sin cadenas ligeras asociadas. Si bien poseen un cuadro clnico tpico de trastorno linfoproliferativo, con linfoadenopata y sntomas constitucionales como ebre, debilidad y fatiga, el diagnstico denitivo de estas enfermedades se basa no en la sintomatologa, sino en la deteccin bioqumica de las inmunoglobulinas anmalas en el suero o la orina del paciente mediante el empleo de tcnicas de electroforesis e IFE. Por otra parte, es tambin frecuente el uso del diagnstico citolgico, consistente en la tincin inmunohistoqumica del tejido afectado (ndulo linfoide, medula sea, masa tisular, etc), el cual muestra la presencia de una poblacin clonal de clulas positivas para cadenas pesadas y negativa para cadenas ligeras kappa y lambda. Sin embargo, la IFE propia del diagnstico bioqumico relega a un segundo plano el valor de la citologa.
3.2. Epidemiologa y manifestaciones clnicas

Existen tres tipos de HCD asociadas a la clase de cadena pesada secretada por la clula maligna: alfa, mu y gamma. La HCD alfa es la ms comn, con ms de 400 casos descritos. Constituye una forma de linfoma MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue). Tambin conocida como linfoma mediterrneo, enfermedad de Seligmann o IPSID (Inmunoproliferative Small Intestinal Disease), cursa con dolor abdominal, malabsorcin severa, diarrea crnica, esteatorrea, prdida de peso, retraso en el crecimiento y linfoadenopata mesentrica. Por otra parte, la HCD mu es extremadamente rara, con solo 33 casos descritos en la bibliografa. La mayora de los pacientes poseen desordenes linfoproliferativos asociados, incluyendo leucemia linfoctica crnica. En algunos casos se ha descrito la presencia de lesiones osteosclerticas, fracturas, lupus eritematoso, cirrosis heptica, ascitis, infeccin pulmonar y esplenomegalia. En el presente estudio se ha expuesto un caso de HCD gamma, tambin conocida como enfermedad de Franklin. Desde su descripcin original por Franklin y sus colaboradores en 1964 se han propuesto alrededor de 130 casos en la literatura. Pese a que inicialmente se consider de igual prevalencia en hombres y en mujeres, los ltimos estudios sugieren una clara predominancia en estas ltimas. Como norma general, la enfermedad es diagnosticada en una media de edad de 60 a 70 aos, aunque se ha descrito algn caso en adultos y nios. Los pacientes con HCD gamma suelen mostrar sntomas sistmicos, linfoadenopata, esplenomegalia, hepatomegalia, anemia y en ocasiones edema palatino y de la vula debido a infiltracin del anillo de Waldeyer. En el 75% de los casos estn asociados a un linfoma no hodgkiniano (LNH). La mayor serie de pacientes fue analizada en la clnica Mayo por Wahner-Roedler y sus colaboradores, con un total de 23 casos. Los hallazgos clnicos obtenidos se muestran en la tabla 1.
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Tabla 1. Hallazgos clnicos descritos por Wahner-Roedler y sus colaboradores en una serie de 23 pacientes con HCD Gamma. Hallazgo clnico Pico monoclonal Linfoadenopata Hemoglobina < 10 g/dL Afectacin mdula sea Esplenomegalia Hepatomegalia Afectacin de la piel Plaquetas < 100000/uL % de pacientes 83 35 35 32 30 17 30 4
3.3. Hallazgos de Laboratorio

La presencia de anemia es frecuente, siendo sta generalmente normocrmica, normoctica y moderada. La anemia hemoltica autoinmune ha sido reportada en algunos casos, asociada a prpura trombocitopnica. Por otra parte, el recuento de leucocitos suele ser normal, aunque la linfocitosis puede tener lugar. Ocasionalmente, algunos pacientes presentan leucemia linfoctica crnica. Cabe destacar que los aspirados de mdula sea y biopsias pueden mostrar un incremento en las clulas plasmticas y los linfocitos, similar a los presentes en la macroglobulinemia de Waldestrm. Si bien es frecuente, la electroforesis de protenas en suero no siempre sugiere la existencia de gammapata monoclonal, habiendo sido descrita la presencia de picos de aspecto monoclonal en el 60-86% de los pacientes. Cuando estn presentes, suelen situarse en la regin entre beta y gamma del proteinograma. Como se coment previamente, el diagnstico definitivo ha de realizarse en cualquier caso mediante la visualizacin de banda monoclonal en inmunoelectroforesis o inmunofijacin de suero u orina concentrada. Como norma general, en la HCD gamma tiene lugar una secrecin incontrolada de solo una de las 4 subclases de IgG. La subclase ms comn es la IgG1, presente en el 65% de los casos. La IgG3 ha sido identificada en el 27% de los pacientes, la IgG4 en el 5% y la IgG2 en el 3%. Se ha observado que en raras ocasiones puede aparecer un HCD gamma hbrido con caractersticas IgG3 e IgG1. Adems, se ha descrito que en un 16% de los pacientes tiene lugar una gammapata biclonal, en la que la secrecin de cadenas pesadas de IgG coexiste con un componente monoclonal intacto IgG, IgM o, en contadas ocasiones, IgA.
3.4. Fisiopatologa
La causa que desencadena las HCD es desconocida. Sin embargo, la alteracin estructural que da lugar a la inmunoglobulina (Ig) anmala si ha sido determinada. Una molcula de Ig normal se compone de dos cadenas pesadas (Heavy, H) y
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dos cadenas ligeras (Light, L), unidas entre s por puentes disulfuro (Figura 2). La regin constante de la cadena pesada tiene tres dominios, CH1 (unin a la cadena ligera), CH2 (unin al complemento) y CH3 (unin al receptor de Fc). En ausencia de su asociacin con la cadena ligera, el dominio CH1 se une a la protena de shock trmico 78 (heavy chain binding protein, BiP o hsp 78), propiciando su degradacin en el proteosoma. De esta forma, las cadenas pesadas no se secretan normalmente. En cambio, en presencia de HCD, deleciones no contiguas en la regin codicante de CH1 traen consigo la sntesis de una cadena pesada anormal, carente de la capacidad de unin tanto con las cadenas ligeras como con el BiP, evitando de esta forma la sntesis de Igs completas o en su defecto la degradacin proteosmica. Estas cadenas pesadas son secretadas al plasma sanguneo, desencadenando el cuadro clnico de la enfermedad. Figura 2. Estructura de una molcula de inmunoglobulina.
3.5. Pronstico
El curso clnico de la HCD gamma es extremadamente variable, con rangos que abarcan desde un estado asintomtico y benigno hasta una situacin crtica, con procesos neoplsicos progresivos que desembocan en la muerte en pocas semanas. La media de supervivencia se ha establecido en 7,4 aos, con un rango que oscila entre el mes y los 21 aos. Se ha descrito que la concentracin en suero del componente monoclonal es proporcional a la gravedad del proceso maligno, habindose observado que su desaparicin est asociada a la remisin completa de la neoplasia.
3.4. Tratamiento
El tratamiento de la HCD gamma solo est indicado en pacientes sintomticos. Dada la heterogeneidad de la enfermedad, la eleccin de la terapia depende de los hallazgos patolgicos subyacentes. Como norma general, la quimioterapia constituye el tratamiento ms frecuente, y suele consistir en diferentes combinaciones de melfalan, clorambucil, ciclofosfamida, vincristina y prednisona, en presencia o ausencia de doxorubicina. El tratamiento basado en radioterapia o en extirpacin quirrgica ha demostrado su utilidad en los casos de plasmacitomas extramedulares localizados.
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4. Bibliografa
Franklin EC. Structural Studies of Human 7s Gamma-Globulin (G Immunoglobulin). Further Observations of a Naturally Occurring Protein Related to the Crystallizable (Fast) Fragment. J Exp Med 1964; 120:691-709 Kyle RA, Greip RR, Banks PM. The Diverse Picture of Gamma Heavy-Chain Disease. Mayo Clin Proc. 1981;56:439-51. Munshi NC, Digumarthy S, Rahemtullah A. A 46-Year-Old Man with Rheumatoid Arthritis and Lymphadenopathy. N Engl J Med. 2008;358:1838-48. Noguera O. Enfermedad de las Cadenas Pesadas: Enfermedad de Seligmann. Rev Diagn Biol. 2001;50:182-8 Rajkumar SV. The Heavy Chain Diseases. Up to Date. Version 18.3: Septiembre 2010. Wahner-Roedler DL, Kyle RA. Heavy Chain Diseases. Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18(4):729-46. Wahner-Roedler DL, Witzig TE, Loehrer LL, Kyle RA. Gamma-Heavy Chain Disease: Review of 23 Cases. Medicine (Baltimore) 2003;82:236-50.
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CASO 22 MIELOMA MLTIPLE IgD EN PACIENTE MUJER DE 46 AOS.

Ana I. lvarez Ros; Ana L. Delgado Garca; Mara J. Huici Moreno; Julia Romero Aleta. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla.
1. Introduccin
El concepto gammapata monoclonal se reere al aumento de la concentracin en el suero de una clase, subclase y tipo de molcula de inmunoglobulina (o fragmento de ella); es el producto de una sola familia celular o clon de clulas plasmticas o linfocitos. Las gammapatas monoclonales se encuentran en el mieloma mltiple, algunos linfomas (incluyendo la macroglobulinemia de Waldenstrm y la enfermedad de las cadenas pesadas), algunos pacientes con amiloidosis primaria, unos pocos pacientes con carcinoma y algunos sin enfermedad subyacente conocida (gammapata monoclonal benigna). El mieloma mltiple, un tipo de discrasia de clulas plasmticas, es la proliferacin neoplsica de clulas plasmticas, que ocurre primariamente en la mdula sea. El mieloma mltiple es raro por debajo de los 40 aos, siendo la edad media en el momento del diagnstico de 62 aos. La incidencia de esta enfermedad es un poco superior en hombres. El sntoma ms frecuente es el dolor seo y son frecuentes las fracturas espontneas. La mayora de los pacientes con mieloma mltiple tienen anemia en el momento del diagnstico. El clon maligno segrega protenas monoclonales, que pueden ser detectadas en la electroforesis de protenas sricas en ms de 80% de los pacientes. La presencia de protena monoclonal en la orina se conoce como proteinuria de Bence-Jones. La afectacin renal y la hipercalcemia son comunes y deben ser estudiadas en todos los pacientes con mieloma mltiple. Los estudios radiolgicos revelan por lo general la presencia de lesiones lticas en varias zonas del esqueleto. La triada clsica del mieloma es plasmocitosis medular, lesiones osteolticas y un componente monoclonal en el suero, en orina o en ambos.

2.1. Anamnesis y exploracin fsica.
Paciente mujer de 46 aos que acude a su mdico de Atencin Primaria por presentar dolor en costilla de lado izquierdo desde hace 2 meses, que posteriormente se ha extendido tambin al derecho. Su mdico la deriva a Urgencias de nuestro hospital aportando el informe radiolgico, radiografa de trax normal y analtica realizada
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en nuestro laboratorio donde se resalta creatnquinasa de 695 UI/L, hemoglobina de 10,1 g/dL, velocidad de sedimentacin globular de 43 mm/h y la presencia de 2 picos monoclonales en el proteinograma. La seccin de inmunoprotenas informa la inmunojacin en el suero, donde slo se observa una banda con el antisuero frente a cadenas ligeras lambda, se solicita orina de 24 horas para realizacin de inmunojacin en la misma ante un posible Bence-Jones lambda y se recomienda derivar al Hematlogo. La paciente es remitida a Medicina Interna de nuestro Hospital para su estudio. Antecedentes personales: No presenta antecedentes de enfermedades importantes en la familia. No alergia a medicamentos conocidos, no diabetes mellitus ni hipertensin arterial. No refiere hbitos txicos. Estudiada en Cardiologa en el 2006 por crisis de taquicardia, el electrocardiograma, hormonas tiroideas y ecocardiografa son normales. Insuficiencia venosa perifrica: safenectoma en MII y en MID en el ao 2008. Mioma uterino en seguimiento por Ginecologa. Ndulos en ambas mamas en seguimiento cada 6 meses. Biopsia 2009: tejido mamario con predominio de componente adiposo. Amigdalectoma, adenoidectoma. Fisura anal ya resuelta con colonoscopia normal. Refiere prdida de unos 3 kg de peso en este tiempo. No refiere fiebre. Anamnesis dirigida: Cuadro de 2 meses de evolucin de dolor costal inicialmente izquierdo y posteriormente bilateral que se incrementa con la respiracin y los movimientos. Exploracin fsica: Buen estado general. Bien hidratada y perfundida. No adenopatas. Tonos rtmicos sin soplos. Auscultacin pulmonar limpia. Abdomen blando y depresible con latido artico palpable sin masa. Dolor a la palpacin de ambas mamas sin que se palpen nodulaciones. Dolor a la palpacin de arcos costales anteriores. Pruebas complementarias: Aporta control analtico de su mdico de Atencin Primaria con hemoglobina de 10,1 g/dL, normoctica y normocrmica. Bioqumica con creatnquinasa de 695 UI/L, creatinina de 1,3 mg/dL y proteinograma con 2 componentes monoclonales del 4% y el 1,3%. Gammagrafa sea con depsitos patolgicos en arcos costales.
2.2. Diagnostico diferencial segn historia clnica.

Ante la presencia de dolor costal con banda monoclonal en el proteinograma, creatinina elevada y anemia normoctica-normocrmica, el diagnstico se orienta hacia descartar mieloma mltiple como causa ms probable. La triada anemia refractaria, insuciencia renal y presencia de banda monoclonal nos hace pensar en un posible mieloma mltiple. Ante una insuciencia renal de larga evolucin es obligatorio un examen de orina para descartar cualquier depsito que est daando el glomrulo. Sera aconsejable estudio completo de las protenas en suero y orina con electroforesis e inmunojacin para poder descartar el mieloma mltiple u otras gammapatas.
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2.3.-Exploraciones complementarias.
Se realiza ingreso hospitalario en la Unidad Clnica de Atencin Mdica Integral (UCAMI), se solicita analtica y se plantea la realizacin de biopsia de mdula sea. Datos del Laboratorio. HEMATOLOGA: hemograma: hemates 3,3 x10e12/L [4-5,2]; hemoglobina 9,7 g/dL [11,8-15,7]; hematocrito 29% [35-47]; velocidad de sedimentacin globular 68 mm/h [1-20]. Resto normal. BIOQUMICA: glucosa 88 mg/dL [70-110]; urea 32 mg/dL [10-40]; acido rico 6,9 mg/dL [3,5-7]; creatinina 1,77 mg/dL [0.5-1,1]; protenas totales 6,7 g/dL [6,5-8]; calcio 10,5 mg/ dl [8,5-10,5]; CPK 102 UI/L [24-195]; LDH 204 UI/L [135-225]; sodio 141 mEq/L [135-145]; potasio 3,9 mEq/L [3,5-4,5]; magnesio 2,1 mEq/L [1,6-2,5]; PCR ultrasensible 0,5 mg/L [<1]; beta2-microglobulina 6,7 mg/L [1,5-2,5]; bioqumica heptica normal; perl lipdico: colesterol total 212 mg/dL [150-200]; HDL-c 82 mg/dL [39-60]; LDL-c 123 mg/dL [60-130]; triglicridos: 36 mg/dL [70-170]; ltracin glomerular (MDRD) 33 mL/min [60-110]. Estudio de autoinmunidad negativo y serologas virales: negativas. INMUNOPROTENAS. EEF: Albmina 4,6 g/dL (60%); alfa 1-globulina 4,4% [2,1-3,5]; alfa 2-globulina 9,5%; beta-globulinas 15,3% [6,5-11,5]; gamma-globulina 10,8 [1522]; Albmina /globulina 1,5; cadenas ligeras kappa 123,2 mg/dL; cadenas ligeras lambda 294,6 mg/dL; IgG 736 mg/dL; IgA 29,7 mg/dL; IgM 27,6 mg/dL; Cadenas ligeras libres kappa 5,9 mg/dL y lambda >160 mg/dL
2.4.-Informe de Laboratorio.
Se realiza proteinograma donde se observa la presencia de dos picos en el trazado electrofortico con componentes monoclonales de 4% y 1,3%, se procede a la realizacin de una inmunojacin para cadenas pesadas G, A, M y cadenas ligeras kappa y lambda. En l, slo se observa banda frente a cadena ligera Lambda. Con el diagnstico de cadenas ligeras libres lambda en suero es obligatorio la realizacin de inmunojacin en orina para descartar Bence-Jones Lambda; se solicita orina de 24 horas; en ella destacamos la presencia de proteinuria: 11460 mg/24 h; en la inmunojacin en orina se observan bandas frente a lambda total y lambda libre con un componente monoclonal del 49,8% (5708 mg/24 h). En nuestro laboratorio se ha sustituido la cuanticacin de cadenas ligeras kappa y lambda en orina por la cuanticacin del componente monoclonal). Estamos ante un caso de orina BenceJones positiva. Como no se detectan las cadenas pesadas de esa paraprotena, pensamos en la presencia de cadena pesada D o E; aunque los mielomas productores de dichas cadenas pesadas son muy raros (1% IgD y an menos frecuente IgE) hay que descartarlos para llegar al diagnstico denitivo. Se solicita cuanticacin de inmunoglobulinas y de cadenas ligeras en suero: IgG 648,3 mg/dL [700-1600]; IgA 28,20 mg/dL [70-400]; IgM 27,20 mg/dL [70-400]; la cuanticacin de IgD sobrepas el lmite superior de lectura del nefelmetro, >25 mg/dL [0-14]; cadena ligera kappa 115,10 mg/dL [170-370]; cadena ligera lambda 303,20 mg/dL [90-210]; cadena ligera kappa libre 5,9 mg/L [3,3-19,4]; cadena ligera lambda libre,160 mg/L [5,7-26,3] La elevacin de IgD orienta a mieloma mltiple IgD-Lambda. Mdula sea (estudio de citouorometra). Se detecta un 4,2% de clulas plasmticas todas ellas de fenotipo patolgico CD138+dbil CD38+dbil CD56- CD20- CD45CD117- CD19-dbil cadenas lambda+ cadenas kappa-.
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Ecografa abdominal: los riones conservan un tamao dentro de los lmites de la normalidad, con mnima elevacin de la ecogenicidad cortical como dato incipiente de nefropata mdica, sin dilatacin de sistemas excretores. En el Doppler, obtenemos curvas de ujo de baja resistencia, sin alteraciones. Resto de abdomen superior sin otros hallazgos. En regin plvica tero aumentado, con varios ndulos hipoecognicos, uno de ellos de mayor tamao, unos 6 cm, de aspecto miomatoso. Gammagrafa sea: focos con aumento de la actividad osteoblstica en 2 y 6 arcos costales anteriores derechos y 1 y 7 anteriores izquierdos. Mapa seo: aparente lesin ltica en rea trocantrea femoral derecha. Dudosas lesiones en reas diasarias humerales centrales. Ausencia de otros hallazgos evaluables por esta tcnica en el resto de las reas estudiadas. Se traslada a la paciente al Servicio de Nefrologa ante sospecha de rin de mieloma asociado a mieloma mltiple IgD de cadenas ligeras lambda, se decide realizar biopsia renal que confirma el diagnstico de rin de mieloma. INFORME: Glomrulos: 21 glomrulos en total, ninguno esclerosado globalmente. Capilares abiertos sin depsito de sustancias extraas. Tincin de Rojo Congo negativa. Tbulos/intersticio: atrofia tubular y fibrosis intersticial del 35 %. Inflamacin linfoplasmocitaria focal en rea de atrofia tubular. Se observa espordica protena de Tamm-Horsfall en luces tubulares de aspecto fracturado con reaccin celular. Vasos: ausencia de vasculitis. Hiperplasia intimal leve con arteriolohialinosis moderada. Estudio de inmunouorescencia directa renal: 7 glomrulos ya contabilizados. Ausencia de depsitos glomerulares de los antisueros estudiados (IgA, IgG, IgM, C3, bringeno, kappa y lambda). Intenso depsito tubular de cadena lambda. Se inicia tratamiento con Bortezomib as como plasmafresis (recambios plasmticos) con el objetivo de reducir rpidamente las cadenas ligeras libres. En cuanto a la funcin renal, hay un discreto deterioro coincidiendo con el empleo de diurticos y mejorando con sueroterapia. Por otro lado, se han transfundido 3 concentrados de hemates.
2.5. Diagnstico denitivo.

Mieloma mltiple IgD de cadenas ligeras lambda con anemia, afectacin sea y enfermedad renal asociada. En aquel momento no se dispona del antisuero antiIgD con el que enfrentar tanto el suero como la orina de la paciente, por lo que se opt por alicuotar y congelar la muestra a la espera de recibir dicho antisuero.

El dolor seo es quizs una de las manifestaciones ms comunes de esta enfermedad y se debe a la activacin excesiva de los osteoclastos con la subsiguiente prdida de tejido seo. Las fracturas patolgicas y en ocasiones un dolor repentino y brusco, expresivo de una fractura patolgica, puede ser la primera manifestacin clnica de un mieloma previamente asintomtico. La paciente fue estudiada por nuestro Servicio y tras la realizacin de inmunojacin se observ slo banda frente a lambda total; estudios posteriores pusieron de maniesto la presencia de banda frente a lambda total y lambda libre en orina, as como aumento de la concentracin de IgD, cadenas ligeras lambda y cadenas ligeras lambda libres.
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La protena de Bence-Jones se encuentra aproximadamente en el 50% de los enfermos (>300 mg/24h); en nuestro caso fue de 5708 mg/24 h; adems presentaba hipogammaglobulinemia debido a la supresin de la sntesis de inmunoglobulinas normales. En el frotis de sangre perifrica y anlisis de qumica sangunea se evidenci anemia, presente en el 80% de los pacientes. sta tiende a ser normoctica y normocrmica. Los hemates al hacer la extensin tienden a agruparse formando pilas de monedas (fenmeno de rouleaux). En el estudio de mdula sea, los pacientes afectos de mieloma mltiple muestran un aumento del nmero de clulas plasmticas. Se considera uno de los tres criterios mayores para el diagnstico de mieloma mltiple una plasmocitosis superior al 30%; si la cifra oscila entre 10 y 30% se valora como uno de los criterios menores; en nuestro caso fue del 4,2%, an estando la muestra contaminada, pero todas ellas de fenotipo patolgico. La hiperproteinemia aparece en la mayora de los casos y es consecuencia de la sntesis excesiva de la inmunoglobulina monoclonal, por lo que en la electroforesis se reejar en forma de una banda monoclonal en la regin de las gammaglobulinas o de las betaglobulinas. La hiperproteinemia suele oscilar entre 8 y 12 g/dL y condiciona el aumento de la velocidad de sedimentacin globular (VSG). Aunque la incidencia del mieloma mltiple aumenta con la edad, aqu nos encontramos con una paciente joven de 46 aos, y adems mujer, cuando la incidencia es algo mayor en hombres. Un alto porcentaje de glomerulonefritis se relacionan con depsitos de cadenas ligeras libres en el rin, por lo que es recomendable hacer un estudio de Bence-Jones en orina para descartar el depsito de dichas cadenas ligeras libres en el rin. Slo en un 15% encontramos cadenas ligeras libres aisladas que al ser de pequeo tamao llegan a orina; por tanto es necesario solicitar orina de 24 horas para realizar inmunojacin en busca de las posibles cadenas ligeras libres. Con la intencin de unicar criterios diagnsticos para el mieloma mltiple, las propuestas generalmente aceptadas son las elaboradas por el grupo Chronic Leukemia Myeloma Task Force.
4. Bibliografa
Bell A, Sallah S. Lymphoproliferative Disorders. The Morphology of Human Blood Cells. 17th edition. Memphis: ABBOTT; 2007: 34. Braunwald E, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson J. Principios de Medicina Interna. 15 edicin. 862-6. Harousseau JL, Shaughnessy J Jr, Richardson P. Multiple Myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2004:237-56 Hutchison RE, Davey FR. Alteraciones de los leucocitos. En Henry JB. El Laboratorio en el Diagnstico Clnico. 20 edicin. Madrid: ED. MARBAN; 2007:615. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple Myeloma. NEJM; 2004:351:1860-73 Singer, C. Multiple Myeloma and Related Disorders. NEJM; 2005:352:2460-246.
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CASO 23 FRACASO RENAL AGUDO EN MIELOMA MLTIPLE BENCE JONES: NUEVOS TRATAMIENTOS.
Mara Carola Lpez Daz; Luisa de la Cuesta Ibez; Guadalupe Rivera Santos; Daniel Pineda Tenor. Hospital Virgen de la Salud de Toledo.
1. Introduccin
El mieloma mltiple de cadenas ligeras se caracteriza por la proliferacin neoplsica de una inmunoglobulina incompleta, en la que se producen en exceso las cadenas ligeras de la misma. Supone el 15% de todos los mielomas. La alteracin en la funcin renal se presenta en la mitad de los pacientes con mieloma mltiple en el momento del diagnstico, y, cuando es severa, se asocia a una alta mortalidad. La toxicidad que ejercen las cadenas ligeras libres (FLC) sobre el rin a travs de la formacin de cilindros (rin de mieloma) y su accin directa sobre las clulas tubulares es la principal responsable del fallo renal, que a menudo supone la primera manifestacin de la enfermedad. Se estima que aproximadamente el 10% de los nuevos casos diagnosticados requieren dilisis, y de ellos se calcula que el 80% no recuperarn la funcin renal. A continuacin presentamos el primer paciente en nuestro hospital con un cuadro de fracaso renal agudo por mieloma mltiple de cadenas ligeras sometido a dilisis con membranas de alto cut-off. Estas nuevas membranas se caracterizan por tener un gran tamao de poro, permitiendo una alta permeabilidad para las sustancias con un rango de peso molecular entre 15 y 45 kDa, como las FLC. Se conseguira as una eliminacin ms ecaz y directa de las cadenas ligeras libres que con los mtodos convencionales. Estas membranas tienen una corta experiencia clnica pero los primeros estudios realizados hasta ahora arrojan resultados esperanzadores.

Varn de 43 aos que acude a Urgencias por disminucin del ritmo de diuresis en los ltimos das. Reere un cuadro de un mes de evolucin de astenia, anorexia, prdida de peso, nauseas matutinas, nicturia, prurito generalizado y malestar general. Anteriormente acudi a Urgencias por dolor costal izquierdo, y tras una radiografa de trax normal fue dado de alta. No se observa hematuria macroscpica ni signos de sangrado a ningn nivel. Deposiciones diarias de caractersticas normales. Afebril. Como antecedente de inters ha estado tomando AINEs (ibuprofeno y diclofenaco) para el dolor costal.
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Antecedentes personales y familiares Hasta hace diez aos consumidor habitual de herona esnifada, cocana y alcohol. Actualmente fumador de un paquete de cigarrillos diario y ocasional de cannabis. Bebedor de menos de tres cervezas al da. En la infancia padeci hepatitis, aunque no precisa de qu tipo. No requiri seguimiento. No reacciones alrgicas medicamentosas conocidas. No reere alteraciones en las analticas de control de salud laboral. Madre diabtica. Exploracin fsica Presin arterial: 160/80 mmHg; frecuencia cardiaca: 88 latidos por minuto. Consciente y orientado. Palidez generalizada. Bien hidratado y nutrido, aunque delgado. Exploracin de cabeza y cuello normal. Exploracin abdominal normal. No hay signos de irritacin peritoneal ni edemas, y tampoco de trombosis venosa profunda. Se solicita al ingreso una analtica completa y sistemtico de orina con iones. Los resultados en orina fueron normales a excepcin de proteinuria de 75 mg/dL. El resto de resultados guran en la tabla 1. Asimismo se solicita radiografa de trax y abdomen que no revelaron hallazgos de inters. La ecografa abdominal tambin fue normal. Tabla 1. Resultados de bioqumica y hematologa ms relevantes al ingreso.
Bioqumica suero Glucosa 89 mg/dL Urea 355,8 mg/dL Creatinina 25,63 mg/dL Ac.rico 13,1 mg/dL Protenas totales 10,1 g/dL Albmina 4,5 g/dL Bilirrubina total 0,50 mg/dL Sodio 141,4 mE q/L Potasio 5,6 mE q/L Cloro 100,6 mE q/L Calcio 9,2 mg/dL Fsforo 12,5 mg/dL 76,0-110,0 10,0-45,0 0,70-1,20 2,4-7,0 6,00-8,00 3,5-5,2 0,15-1 136,0-145,0 3,30-5,10 95,0/110,0 8,4-10,2 2,5-4,5 Hematologa Leucocitos 16,5 x 10^3/L Hematites 1,7 x 10^6/L Hemoglobina 6,9 mg/dL Hematocrito 16,8% V.C.M. 98,6 fL H.C.M. 34,5 pg C.H.C.M. 35,0 g/dL R.D.W. 15,8% Plaquetas 110,0 x 10^3/L Frmula manual Cayados 1% Segmentados 24% Eosinfilos 3% Basfilos 0% Linfocitos 38% Monocitos 10% Linf. Atpicos 11% Metamielocitos 0% Mielocitos 1% Promielocitos 1% Blastos 2% Eritroblastos 9%
El paciente ingresa en Nefrologa para recibir hemodilisis, con el diagnstico inicial de insuciencia renal aguda severa.

Ante un cuadro de fracaso renal agudo cabe distinguir diferentes causas: - Insuciencia renal aguda de origen prerrenal (disminucin en la perfusin renal). - Insuciencia renal aguda de origen parenquimatoso (lesiones en el parnquima o en los vasos) - Insuciencia renal aguda de origen postrenal (obstculos en las vas urinarias).
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- Los resultados de la analtica, la historia clnica y la exploracin fsica descartan el fracaso renal por factores prerrenales, mientras que la ecografa abdominal sin hallazgos de obstruccin descarta el origen postrenal. As pues, como primera opcin quedara el fracaso renal agudo parenquimatoso. La ausencia de esquistocitos en sangre perifrica con valores de bilirrubina srica normal desechan la microangiopatia trombtica. La presencia en el paciente de sndrome constitucional (astenia, anorexia y prdida de peso), anemia severa y formas inmaduras en el hemograma junto con linfocitos atpicos, orienta hacia una posible paraproteinemia, pero tambin se descartan las siguientes causas: - Procesos infecciosos - Vasculitis

- Proteinograma e inmunojacin en suero y orina. - Protenas en orina de 24 horas. - Serologa vrica: virus de las hepatitis B y C (VHB, VHC), virus de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV) y VIH. - Determinacin de anticuerpos antinucleares (ANA) y anticuerpos anticitoplasma de neutrlo (ANCA).
2.4 Informe del laboratorio

- El proteinograma en suero revela un pico monoclonal. La cuanticacin de las inmunoglobulinas dio los siguientes resultados: IgG 251 mg/dL (751-1560 mg/dL); IgA 19 mg/dL (82-453 mg/dL); IgM 6 mg/dL (46-304 mg/dL); Kappa 191 mg/dL (629-1350 mg/ dL); Lambda 2690 mg/dL (313-723 mg/dL). La inmunojacin (IFE) en suero muestra tan solo una banda signicativa en las cadenas lambda. Ante la ausencia de bandas de cadenas pesadas IgG, IgA, IgM, IgD e IgE se emplean antisueros contra cadenas ligeras libres para poder detectar su posible existencia. El resultado de la IFE en nueva muestra de suero conrma esta hiptesis: cadenas ligeras lambda libres. En la IFE en orina se obtiene como resultado cadenas ligeras lambda libres. - La determinacin de protenas en orina de 24 h da como resultado proteinuria de 5,3 g/da (42-225 mg/24h). - Serologa negativa para todos los agentes infecciosos solicitados. - Determinacin de ANA y ANCA negativas. Se solicita biopsia de mdula sea y rin, as como la cuanticacin de cadenas kappa y lambda libres. Los resultados fueron los siguientes: - Biopsia de mdula sea (cresta iliaca) compatible con mieloma. Escasa clulas con morfologa clara plasmoide. Resultados del perl fenotpico: 44% clulas CD38+, 96% CD45- CD19-; CD56+/-. - Biopsia de rin: rin de mieloma (presencia de moldes tubulares). - Cuanticacin de cadenas kappa y lambda libres: cadenas >242,00 mg/dL (0,813,30 mg/dL); cadenas 1,54 mg/dL ;cociente / <0,01 (0,36-1,01)
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Los resultados obtenidos en el proteinograma y la IFE, junto con la biopsia de mdula sea y rin conrman el diagnstico de mieloma mltiple Bence Jones lambda.
2.6 Evolucin
Una vez diagnosticado el paciente pasa a ser ingresado a cargo del Servicio de Hematologa con un seguimiento estrecho por parte del Servicio de Nefrologa debido al cuadro renal grave. Se inicia tratamiento quimioterpico con bortezomib, dexametasona y doxorrubicina, pautndose hemodilisis diaria durante el periodo de ingreso, y posteriormente tres veces por semana. Se decide emplear membranas dializadoras perdedoras de protenas Gambro Theralite High Cut-off. Para el seguimiento de la enfermedad se toman muestras de suero del paciente antes y despus de cada sesin de hemodilisis para la realizacin del proteinograma y de la IFE, y se recoge peridicamente orina de 24 h para la medida de la proteinuria. Al no realizarse la cuanticacin de FLC lambda y kappa en nuestro hospital, se utiliza la cuanticacin de las cadenas ligeras lambda totales para la monitorizacin, solicitndose las primeras al principio pre y postdilisis y luego de forma ms espordica. Tabla 2. Resultados pre y postdilisis del proteinograma e IFE en suero a los 20 das.
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Figura 1.Evolucin de parmetros bioqumicos durante el periodo a estudio.
El paciente tuvo una respuesta al tratamiento muy buena y rpida. Durante el periodo de seguimiento se observ una clara disminucin del componente monoclonal, lo que se reeja en los proteinogramas, aunque en las muestras de orina siempre se objetivaron cadenas ligeras lambda libres. La proteinuria descendi signicativamente y el paciente en el momento del alta y posteriormente se encontr asintomtico. Sin embargo sigui persistiendo el fracaso renal, con valores de creatinina al alta postdilisis en torno a 4 mg/dL, y que posteriormente ascendieron hasta casi 6 mg/dL. El porcentaje de reduccin en la cuanticacin de las cadenas lambda totales tras la dilisis estuvo entre el 50 y el 15%, disminuyendo progresivamente con el nmero de sesiones hasta un punto en el que la medida postdilisis fue mayor que la predilisis. En principio, esto sera debido a la redistribucin que sufren las cadenas ligeras libres lambda entre el compartimento intravascular y el extravascular en el periodo que transcurre entre el nal de la dilisis y el establecimiento de una nueva concentracin de equilibrio. El porcentaje de reduccin en las FLC lambda no fue valorable al principio ya que el laboratorio externo no proporcionaba las concentraciones concretas; cuando se pudo cuanticar el porcentaje de reduccin pre y postdilisis este se situ entre el 80 y el 20%, pero al ser pocos los valores disponibles esto carece de signicado. Tras 20 das, las dos IFE en suero siguientes
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continuaron siendo negativas para cadenas ligeras libres; sin embargo, en el tercer control predilisis volvi a reaparecer, negativizndose posteriormente en la muestra postdilisis. La ltima IFE de este periodo fue negativa para cadenas ligeras libres en suero. Figura 2. Proteinograma e IFE al ingreso y en el ltimo anlisis del periodo a estudio.

El dao renal agudo es la complicacin ms devastadora del mieloma mltiple. La implicacin de las FLC en su desarrollo es muy estrecha. En el mieloma mltiple, la excesiva sntesis de FLC sobrepasa la capacidad de absorcin renal, y como consecuencia las FLC pasan al interior de la nefrona distal y precipitan con la protena de Tamm-Horsfall, produciendo obstruccin intratubular y dao citotxico directo, y dando lugar a lo que se conoce como rin de mieloma. Existen otros factores que contribuiran a su desarrollo, como la deshidratacin y la hipercalcemia entre otros. Por tanto, la extraccin directa de la FLC de la sangre supone tambin una herramienta valiosa en el tratamiento de estos pacientes, ya que un descenso en los niveles de FLC en suero disminuye la exposicin del rin a la accin continuada
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de las cadenas ligeras y ralentiza el proceso de destruccin tubular, mejorando la supervivencia. Sin embargo, los benecios de la eliminacin extracorprea de FLC solo pueden entenderse hoy por hoy en el seno de una quimioterapia efectiva. Hasta ahora la plasmafresis se ha mostrado poco ecaz en la extraccin de FLC, ya que solo consigue extraer cantidades signicativas del espacio intravascular, lo que supone tan solo el 20% de la carga total de FLC en el organismo. La hemodilisis con membranas tradicionales tambin es inefectiva, debido a su pequeo tamao de poro que no permite el paso de las FLC. Como alternativa, han surgido recientemente las membranas de alto cut-off, concretamente Gambro Theralite High Cut-off (sucesora de Gambro HCO 1100 ), que posee un tamao de poro tres veces superior al de un ltro de alto ujo y una estructura y distribucin uniforme de los mismos, permitiendo el paso de FLC y limitando la prdida de otras protenas como la albmina. Estudios realizados comparando esta membrana con otras de alta permeabilidad demostraron que la Gambro HCO 1100 fue la ms ecaz en la extraccin de FLC, siendo capaz de eliminar grandes cantidades de stas si se aplica durante periodos prolongados, asegurando as la eliminacin de las FLC tanto del espacio intravascular como del extravascular. Incluso ha demostrado ser ms ecaz que la plasmafresis en esta misin: una sesin de hemodilisis de alto cut-off de 4h, tres/cuatro veces por semana, es capaz de eliminar mas FLC que la plamafresis diaria durante diez das. Otro estudio piloto llevado a cabo con estos nuevos ltros en 19 pacientes con rin de mieloma probado con biopsia y dependencia de dilisis, mostr recuperacin de la funcin renal en 14 de los pacientes (70%) al cabo de tres semanas, entendiendo por recuperacin renal la independencia de la dilisis dos semanas despus de la ltima sesin, con un GFR > 10 ml/min/1,73m2. Los pacientes que interrumpieron la quimioterapia de forma temprana no consiguieron reducir tan rpidamente las FLC y solo un paciente de este grupo lleg a ser independiente de dilisis. La supervivencia fue signicativamente peor en los pacientes que no recuperaron la funcin renal. Segn los estudios, para que se produzca la recuperacin renal es necesaria una reduccin de ms del 50% en la concentracin de FLC en suero. En nuestro paciente en concreto la ecacia de la membranas no es valorable, ya que se encontraba en un estadio de la enfermedad y del dao renal muy avanzado, y los estudios existentes hablan de pacientes con mieloma de rin pero no aportan ms datos acerca de la severidad de su cuadro renal (hay que recordar que los modelos animales muestran que tras un mes de obstruccin por cilindros el proceso es casi irreversible). Por otra parte hubiera sido conveniente cuanticar las FLC en el ultraltrado resultante de la dilisis, para valorar realmente la cantidad extrada por la membrana. Segn el panorama actual podemos concluir: - Un diagnstico precoz y un comienzo temprano con quimioterapia efectiva es determinante para la recuperacin renal. En este sentido la hemodilisis prolongada con membranas de alto cut-off contribuira a un descenso ms rpido de las FLC en sangre, disminuyendo la exposicin renal y mejorando el pronstico. - La plasmafresis no se muestra efectiva en la eliminacin de FLC en sangre. - Los primeros ensayos con membranas de alto cut-off, aunque alentadores, no son aun concluyentes, ya que son escasos y poco homogneos en las condiciones de estudio: las cantidad de FLC extrada depende mucho de la concentracin inicial
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en el suero, del periodo de hemodilisis, de los ujos que se empleen y del rea de supercie del dializador. Es necesario por tanto realizar ms trabajos encaminados a comprobar la validez clnica de las membranas en este tipo se pacientes. Con este n se puso en marcha en mayo del 2008 en Reino Unido y Alemania el primer estudio europeo prospectivo, randomizado y estandarizado en este tema, cuyos primeros resultados muestran independencia de la dilisis a los tres meses.
4. Bibliografa
Basnayake K, Hutchinson C A, Kamel D, Sheaff M, Ashman N, Cook M, Oakervee H, Bradwell A R, Cockwell P. Resolution of cast nephropaty following free light chain removal by hemodialysis in a patient with multiple myeloma: a case report. Journal of Medical Case Reports 2008;2:380. Cockwell P, Hutchison C A. Management options for cast nephropathy in multiple myeloma. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:550-5. Hutchinson C A, Basnayake K, Cockwell P. Serum free light chain assessment in monoclonal gammopathy and kidney disease. Nat Rev Nepphrol 2009;5:621-7. Hutchinson C A, Bradwell A R, Cook M, Basnayake K, Basu S, Harding S, Hattersley J, Evans N D, Chappell M J, Sampson P, Foggensteiner L, Adu D, Cockwell P. Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:745-54. Hutchinson C A, Cockwell P, Reid S, Chandler K, Mead G P, Harrison J, Hattersley J, Evans N D, Chappell M J, Cook M, Goehl H, Storr M, Bradwell A R. Efcient removal of immunoglobulin free light chains by hemodialysis for multiple myeloma: in vitro and in vivo studies. J Am Soc Nephrol 2007;18(3):886-95. Snchez L. Insuciencia renal aguda. Farreras-Rozman.Medicina Interna. Decimocuarta edicin en CD-ROM. Madrid: Harcourt; 2000. Shum HP, Chan KC, Chow CC, Kho Bonnie CS, Yan WW. Cast nephropathy with acute renal failure treated with high cut-off hemodialysis in a patient with multiple myeloma. Hong Kong Med J 2010;16:489-92.
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CASO 24 ALTERACIN DE LA CONDUCTA, ANEMIA Y TROMBOPENIA EN SEGUNDO TRIMESTRE DE GESTACIN

Marta Malo Yage; Carmen Gonzlez Gonzlez; Mara Santamara Gonzlez; Jos Antonio Moreno Chulilla. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
1. Introduccin
El embarazo es un periodo en el que se producen cambios siolgicos que pueden modicar los parmetros hematolgicos. Una de estas alteraciones puede ser la trombocitopenia, segunda alteracin hematolgica ms frecuente durante la gestacin (presente hasta en un 10% de los embarazos) despus de la anemia. Se dene como el recuento plaquetar por debajo de 150x109/L. La etiologa se produce como consecuencia de diferentes procesos, tanto siolgicos como patolgicos, que implican con frecuencia la destruccin de plaquetas (causa inmune o consumo) o la disminucin de la produccin de las mismas. Ante el hallazgo analtico de trombocitopenia y descartadas las causas ms frecuentes (autoinmunes, enfermedades sistmicas y consumo de frmacos), hemos de tener en cuenta otras entidades menos frecuentes pero clnicamente relevantes por su elevada morbimortalidad, como las asociadas a cuadros de microangiopata [prpura trombtica trombocitopnica (PTT), sndrome hemoltico urmico (SHU), y otras microangiopatas asociadas la gestacin como el sndrome de HELLP]. La falta de especicidad de los signos y sntomas clnicos, la presentacin atpica de estos cuadros, as como la presencia de datos bioqumicos propios de otras patologas, hacen que actualmente, por consenso, sean considerados como sndromes superponibles dentro del espectro de la enfermedad, aunque con mecanismos siopatolgicos diferentes. Esto conlleva una gran dicultad diagnstica que puede demorar la instauracin de un tratamiento efectivo precoz y adecuado, lo cual puede ser devastador en estos sndromes potencialmente mortales.

Mujer de 33 aos, sin alergias medicamentosas ni hbitos txicos conocidos. Profesora, independiente para las actividades bsicas de la vida diaria. Intervenida qui-
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rrgicamente de amigdalectoma en la infancia sin otros antecedentes mdicos de inters hasta la fecha. En su historia obsttrica se registra un primer embarazo con parto a trmino por va vaginal hace 4 aos. Actualmente, embarazada de 15 semanas en tratamiento con cido flico. Acude al de Servicio(S) de Urgencias por cefalea intensa y dolor abdominal difuso acompaado de vmitos de 48 horas de evolucin. Reere sensacin distrmica y anorexia. Su pareja relata que desde las ltimas horas presenta alteraciones de la conducta y uctuacin del nivel de conciencia con un progresivo deterioro general y paresia de extremidad superior izquierda. Adems comenta que en la 5 semana de gestacin, haba ingresado en el Servicio de Neurologa por clnica de cefalea intensa y persistente, donde es diagnosticada de migraa con aura, por lo que fue trasladada al hospital. A su llegada al Servicio de Urgencias presentaba tensin arterial: 100/50 mmHg, frecuencia cardiaca: 100 latidos por minuto, temperatura: 36,5C y saturacin de O2: 96%. Mal estado general, postracin y debilidad, palidez mucocutnea y normohidratacin. Sin signos de sangrado externo. A la palpacin abdominal reere molestias difusas sin signos de irritacin peritoneal. En la exploracin neurolgica destaca bradipsiquia con dicultad para la comprensin y la ejecucin de rdenes sencillas. Discurso incoherente. Limitacin de la abduccin de ambos ojos sugerente de paresia del 6 par bilateral. Rigidez de nuca a la exin de cuello con ligero meningismo, paresia atxica de extremidad superior izquierda que se autolimit apareciendo posteriormente focalidad neurolgica contralateral con desviacin de la comisura bucal a la derecha, y disfasia. En la exploracin obsttrica se observa un desarrollo normal y ausencia de parmetros de sufrimiento fetal. Tras valoracin de la paciente en el Servicio de Neurologa y ante el hallazgo en analtica de urgencia de anemia y trombopenia severas, se solicita colaboracin al Servicio de Hematologa. (Tablas 1 y 2). Tabla 1. Hemograma al ingreso. RESULTADO HEMATES HEMOGLOBINA HEMATOCRITO V.C.M H.C.M C.H.C.M A.D.E LEUCOCITOS NEUTROFILOS LINFOCITOS MONOCITOS EOSINFILOS BASFILOS PLAQUETAS V.C.M 1.42 5.2 15.1 105.8 36.7 34.7 20.1 11.4 45.8 16.3 7.4 0.2 0.3 4 6.7 UNIDADES mil/mm3 g/dL % pg g/dL % mil/mm3 % % % % % mil/mm3 INTERVALO DE REFERENCIA 3.5-5.1 12-15.3 36-45 82-98 27-31 30-34 12.0-15.0 4-11 40-75 20-45 2-10 0.0-5.0 0-2 150-400 8-11
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Tabla 2. Bioqumica general al ingreso. RESULTADO GLUCOSA BILIRRUBINA TOTAL BILIRRUBINA DIRECTA UREA CREATININA PROTENAS TOTALES AST ALT LDH SODIO POTASIO CLORO 112 1.4 0.3 0.33 0.8 6.1 82 21 1645 131.5 4.03 98.2 UNIDADES mg/dL mg/dL mg/dL g/L mg/dL g/L U/L U/L U/L mEq/L mEq/L mEq/L INTERVALO DE REF. 74 106 0.2 1 0.1 0.3 0.16 0.5 0.5 0.9 6.4 8.3 1 32 1 33 135 214 138 145 3.1 5.1 96 111
2.2.- Diagnstico diferencial

Ante una gestante de 15 semanas (2 trimestre) con clnica neurolgica acompaada de cuadro abdominal debemos incluir en el diagnstico diferencial gran variedad de procesos como infecciones virales (VIH), enfermedades digestivas (gastroenteritis), renales (pielonefritis), autoinmunes o secundarios a frmacos. Durante la gestacin, los cambios siolgicos (hormonales), los sntomas persistentes como cefalea, nuseas y vmitos (en ms del 90% de las gestantes) y la aparicin de complicaciones como la preeclampsia, suponen factores de riesgo para la aparicin de patologas neurolgicas. Es por esto que en caso de cefaleas intensas de aparicin brusca y en cuadros neurolgicos con focalidad y oscilacin del nivel de conciencia deberemos tener en cuenta las siguientes entidades: La encefalopata de Wernicke secundaria a hiperemesis gravdica: aunque es una entidad infrecuente y en nuestra paciente los vmitos eran moderados, no se puede descartar ya que se produce habitualmente entre las semanas 14 y 20 de la gestacin. Trombosis venosa cerebral: supone el 0.5% de todos los ictus. Se presenta en jvenes con factores de riesgo congnitos y adquiridos (nuestra paciente, mujer joven embarazada). Ms comn en el ltimo trimestre y puerperio (12/100000 partos). Hemorragia cerebral, producida generalmente por rotura aneurismtica o malformaciones arteriovenosas, es una complicacin rara en el embarazo (0.01 al 0.05%), pero con alta mortalidad (5-12%). Ms frecuente en multparas y en el tercer trimestre de la gestacin (30% se producen en el 2 trimestre, por lo que se ha de tener en cuenta en nuestra paciente que adems es secundigesta). No se puede descartar la presentacin de novo de cuadros neurolgicos importantes (crisis epilpticas, esclerosis mltiple), ni un segundo episodio de migraa con aura. No obstante, en espera de las pruebas de neuroimagen y ante las alteraciones analticas debemos establecer el diagnstico diferencial entre cuadros que cursan con
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trombopenia asociada a anemia. La prpura trombocitopnica trombtica (PTT) y el sndrome urmico hemoltico (SHU) son microangiopatas trombticas diseminadas caracterizadas por la presencia de trombopenia grave (recuento de plaquetas inferior a 20x109/L), anemia hemoltica con esquistocitos, alteraciones renales y neurolgicas y ebre. Cursan sin alteraciones de la hemostasia ni de la funcin heptica y es infrecuente la hipertensin. La presencia de un fallo renal grave apunta a un SHU. La PTT suele aparecer en el 2 trimestre del embarazo, mientras que el SHU es ms frecuente tras el parto. El hgado graso agudo del embarazo, suele aparecer al nal del tercer trimestre del embarazo. Inicialmente cursa con sntomas inespeccos similares a un cuadro viral pero progresa rpidamente a un fallo heptico fulminante con alteraciones importantes de la coagulacin si no se instaura un tratamiento precoz. La hipertransaminasemia es mayor que en el sndrome de HELLP. La preeclampsia aparece habitualmente en primparas y en el tercer trimestre, pero hay que sospecharla ante alteraciones visuales, cefalea, hiperreexia, edema con proteinuria e hiperuricemia y acompaarse de un descenso de la cifra de plaquetas. Sndrome de HELLP (H: Hemolysis, EL: Elevated Liver enzymes, LP:Low Platelets) Complicacin de la preeclampsia que cursa con hipertensin arterial (ausente en el 15-20%), proteinuria, anemia hemoltica, elevacin de las enzimas hepticas y trombopenia. Ms frecuente en el tercer trimestre, aunque en un 10% aparece antes. Sndrome de Evans; anemia hemoltica autoinmune asociada a prpura trombocitopnica idioptica con esferocitos en sangre perifrica. El test de Coombs directo suele ser positivo en esta entidad. La coagulacin intravascular diseminada es un trastorno adquirido que cursa con alteracin progresiva del estudio de coagulacin y trombopenia. Se produce en patologas obsttricas y cuadros spticos.
2.3. Exploraciones complementarias que solicitara

Llegado el momento de nuestra valoracin en el S. Urgencias, dada la anemia severa con un VCM elevado se solicita para su clasicacin un nuevo hemograma de conrmacin con determinacin de reticulocitos y un frotis de sangre perifrica (SP.) para valorar la morfologa celular. Se solicita adems la determinacin de enzimas hepticas, LDH y haptoglobina. Para completar el estudio se realiza Coombs directo. Ante la sospecha de una enfermedad microangioptica, para su diferenciacin clnica se solicita estudio de coagulacin y determinacin del Dmero D. Dado el estado gestacional de la paciente y la importancia de la imagen en el diagnstico de la patologa neurolgica se solicita una Resonancia Magntica Nuclear (RMN) Cerebral.
2.4.- Informe de Laboratorio

Complementando los datos aportados en las Tablas 1 y 2 de la analtica de urgencias adjuntamos los resultados patolgicos obtenidos de los parmetros que se solicitaron posteriormente. Reticulocitos: 309.4 mil/mm3 (25.0-75.0); haptoglobina: <7.56 mg/dL (50.0-150.0). Estudio de coagulacin: bringeno 469 mg/dL (200-450). Dmero D: 2084 microg/dL (0-250). El resultado del Coombs directo fue negativo. En la RMN cerebral no se evidenciaron alteraciones signicativas. En la extensin de SP se observan esquistocitos (3-4%) y eritroblastos circulantes. (Figura 1)
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Figura 1. Extensin de sangre perifrica. Visin de esquistocitos y eritoblastos. (Ver en color pag: 480).

Prpura trombtica trombocitopnica.
2.6. Evolucin del caso

Valorada la paciente entre los Servicios de Neurologa, Obstetricia y Hematologa, se decide su ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos; donde, tras la transfusin de 3 concentrados de hemates y 1 pool de plaquetas, se instaura tratamiento corticoideo y anticomicial, consiguiendo mejora de la focalidad neurolgica. Ante la sospecha de PTT, se decide comenzar con recambios plasmticos diarios. Inicialmente se observa una respuesta favorable al tratamiento, sin embargo, entre el 4 y 5 recambio plasmtico se produce un descenso importante de la cifra de plaquetas por lo que ante la mala evolucin analtica y la gravedad materno-fetal, se revala el caso por los Servicios de Obstetricia y de Hematologa y, de acuerdo con la paciente, se decide la interrupcin de la gestacin. En la 7 plasmafresis despus de la interrupcin del embarazo, se observa una mejora analtica progresiva con resolucin de la clnica con la que debut el cuadro, por lo que se procede al alta hospitalaria con corticoterapia oral y seguimiento continuado de forma ambulatoria. (Figura 2) Figura 2. Evolucin analtica con las plasmafresis.
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Ante la alta sospecha de PTT se solicita determinacin plasmtica de la actividad de ADAMTS 13 mediante ELISA antes y despus de la 1 plasmafresis. Al no disponer de esta tcnica en nuestro laboratorio, se remiten las muestras al centro de referencia (Laboratorio de Coagulacin del Hospital Gregorio Maran). El rango de actividad normal de ADAMTS 13 es de 40-130%. En nuestro caso la primera determinacin fue indetectable, corrigindose a nivel de 40% tras el primer recambio plasmtico.

La PTT es un sndrome hematolgico poco frecuente con una incidencia estimada de 3,7 casos por milln de habitantes. Suele aparecer entre la 3 y la 4 dcada de la vida, predominando en el sexo femenino. Descrito por primera vez en 1924 por Moschcowitz, es un cuadro caracterizado por la pntada clnica: anemia hemoltica microangioptica, trombocitopenia, sintomatologa neurolgica, ebre y disfuncin renal, aunque la misma slo est presente en el momento del diagnstico en el 40% de los casos. Esta microangiopata cursa con la formacin de trombos de plaquetas y depsitos de brina en la microcirculacin que pueden dar lugar a manifestaciones isqumicas en diversos rganos y tejidos, siendo las ms tpicas las del SNC. El diagnstico de esta entidad es clnico-hematolgico y debe sospecharse ante la combinacin de trombocitopenia y anemia con presencia de esquistocitos en la extensin de SP que no se expliquen por otras causas. Desde el punto de vista siopatolgico se ha observado el dcit grave de la metaloproteasa ADAMTS 13, encargada de la escisin de multmeros de muy alto peso molecular de factor Von Willebrand (FvW) en multmeros de menor tamao. En la PTT, la ADAMTS 13 no fragmenta adecuadamente el FvW, lo que provoca la formacin de trombos intravasculares y con ello la obstruccin de la microcirculacin desencadenando el cuadro clnico tpico. La gran mayora de los casos se consideran idiopticos o de tipo adquirido donde como consecuencia del dao endotelial se induce la formacin de neoantgenos y anticuerpos inhibidores frente a la actividad de ADAMTS 13. En la forma familiar o congnita, tambin denominada crnica recurrente, aparecen valores reducidos de ADAMTS 13. Se ha observado que el dcit grave de ADAMTS-13 no es condicin necesaria ni suciente para la aparicin de un cuadro de PTT. Los datos actuales sugieren que este dcit constituira un factor predisponente de PTT, aunque seguramente no el nico, y por tanto, sera necesaria la concurrencia de otros factores. As, procesos que cursan con liberacin de sustancias estimulantes del endotelio, como histamina o factor de necrosis tisular (TNF-), seran capaces de producir enfermedad cuando existiera un dcit permanente o transitorio de ADAMTS-13. Es muy posible que la presencia de factores trombticos biolgicos predisponentes (dcit de antitrombina III, mutacin Leiden del factor V, mutacin G20210A del gen de la protrombina) y factores desencadenantes (estasis, ciruga, embarazo, anticuerpos antifosfolpido, infecciones o neoplasias) condicionen la aparicin de la enfermedad clnica. El tratamiento de eleccin de la PTT es el recambio plasmtico y el mejor marcador de respuesta es el recuento plaquetar. Debe continuarse con recambios plasmticos
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hasta que las cifras de plaquetas se normalicen, lo cual suele acompaarse de un aumento del nivel de hemoglobina, un descenso de la actividad LDH y la mejora clnica. Por ello, realizar un diagnstico y tratamiento precoz y adecuado es fundamental para conseguir la resolucin de esta patologa de gran morbimortalidad.
4. Bibliografa
De la Rubia J, Contreras E, Del Rio-Garma J . Prpura Trombtica Trombocitopnica. Med Clin 2011;136:534-40 De la Rubia J. Sndrome HELLP. Med Clin 2001;117:64-68. Han-Mou Tsai. Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura. Int J Hematol 2010;91:1-19 Marie Scully. Inhibitory anti-ADAMS 13 antibodies: Measurement and clinical application. Blood Rev 2010;24(1):11-16
171
CASO 25 ANEMIA HEMOLITICA COMO LIMITACION EN LA INTERPRETACION CLINICA DE LA HEMOGLOBINA GLICADA

Gema Prez Moya; Julia Romero Aleta; Teresa Herrera del Rey; Carmen Garcia Saborido. Hospital Universitario Virgen del Roco.
1. Introduccin
La hemoglobina glicosilada (HbA1c) es un parmetro que se utiliza para el control rutinario de pacientes diabticos, as como para la prevencin de aparicin de complicaciones crnicas. Reeja los niveles de glucosa en sangre durante los ltimos tres meses. Desde enero del ao 2010 la American Diabetes Association (ADA) incluye tambin como criterio diagnstico de diabetes mellitus (D.M.) un valor de HbA1c mayor o igual a 6,5%. Estos valores pueden verse afectados por varias causas; entre otras podramos destacar las siguientes: uremia, toma de salicilatos, hemoglobinopatas, uso crnico de alcohol, deciencia de hierro o hiperbilirrubinemia. Otras causas de interferencia en el resultado son todos aquellos procesos patolgicos que acorten la vida media del hemate (Vida media = 120 das), como hemlisis o una prdida aguda de sangre.

Se trata de un varn de 52 aos de edad, con los siguientes antecedentes: Antecedentes familiares: Padre con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada, con lesiones en rgano diana y fallecido por cardiopata isqumica. Resto de antecedentes sin inters. Antecedentes personales: Glaucoma con amaurosis derecha. Infeccin crnica activa por virus hepatitis C (genotipo 1b) de larga evolucin. Politransfundido en su infancia por quemaduras. Diabetes mellitus tipo 2 con retinopata diabtica en tratamiento con insulina. El paciente comienza a presentar un cuadro clnico de disnea progresiva a esfuerzos, motivo por el que acude a consulta mdica para estudio. Reere adems estar ms cansado de lo habitual. No otra sintomatologa de inters.
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En la exploracin fsica inicial del paciente observamos: Palidez cutnea y mucosa. Buen estado general. Eupneico en reposo. Auscultacin cardiorrespiratoria con corazn rtmico, sin soplos ni extratonos. Buen murmullo vesicular en ambos campos pulmonares. Abdomen blando y depresible sin masas, con hepato-esplenomegalia de tres a cinco centmetros. No se aprecian circulacin colateral ni ascitis. No edemas maleolares. No adenopatas perifricas. No se encuentran otras alteraciones de inters. En analticas repetidas de este paciente destacan los siguientes parmetros: Glucosa, 113 mgr/dL (70-110). HbA1c 2,7% (4-6). Hemoglobina (Hb), 64 g/L (136-180). Hematocrito (Htco), 0.22 L/L (0.42-0.52). Reticulocitos 31.4% (2.1 -13.8). Volumen corpuscular medio (VCM) 113 (81-99).
2.2. Diagnstico diferencial

Nos encontramos con un paciente con un cuadro de disnea y astenia como sintomatologa y con una anemia macroctica severa. Asmismo observamos que sus cifras de glucemia se mantienen en 113 mg/dl (70110) y sin embargo su HbA1c est en 2,7%. Como primer paso habra que realizar un estudio diagnstico de la anemia severa que presenta, la cual podra justicar la sintomatologa.

Lactato deshidrogenasa, 1096 UI (230-460). Haptoglobina < 7.75 mg/dL. Bilirrubina total, 4.36 mg/dL (0.10-1.20). Bilirrubina directa 1.37mg/dL (0-0.35) Test de Coombs directo positivo. Sideremia 128 microgramos/dL (65-175), ferritina 228 microgramos/L (30-300), Capacidad de jacin de hierro: 248 microgramos/dL (270-425), ndice de saturacin de transferrina: 52% (15-50). Frotis de sangre perifrica: basolia difusa. Se observan abundantes esferocitos Serologa positiva para hepatitis C genotipo 1-b con 460957 copias/mL.

Se realiza el diagnstico en el servicio de Hematologa de anemia hemoltica autoinmune.
2.5.- Diagnstico denitivo

Anemia hemoltica autoinmune
2.6.- Evolucin
El estudio y seguimiento de este paciente se realiza de manera multidisciplinar, interviniendo el servicio de digestivo, hematologa y endocrinologa. Se inicia tratamiento inmunosupresor con ciclos de ciclofosfamida oral y corticoides.
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Evoluciona de manera estable, teniendo que acudir a urgencias por anemizacin aguda en varias ocasiones. Durante aos posteriores se mantienen las cifras de hemoglobina inferiores a 9 g/dL, siendo bien toleradas por el paciente. La hepatitis por virus C se mantiene estabilizada. Volvemos a destacar que las cifras de glucemia oscilan entre 90 y 115 mg/dL, aunque los valores de HbA1c determinados en nuestro laboratorio estn permanentemente por debajo del 3%. El paciente contina con una pauta de insulinoterapia en rgimen bolo-basal y se controla en funcin de los perles glucmicos obtenidos en sangre capilar. No presenta hipoglucemias durante su seguimiento. En la tabla 1 podemos observar la evolucin de los parmetros ms destacados del paciente desde su diagnstico. El estudio y el seguimiento de este paciente se realizan de manera multidisciplinar, interviniendo los servicios de digestivo, hematologa y endocrinologa. Tabla 1.

El inters de ste caso clnico radica en conocer las dicultades que se plantean en un paciente con anemia hemoltica autoinmune para realizar el seguimiento de su diabetes mellitus. Como comentamos en la introduccin, segn establece la ADA, el seguimiento rutinario de los pacientes diabticos se realiza con el clculo de la HbA1c. Este parmetro se determina en una muestra de sangre total mediante cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC), tcnica de referencia para la National Glicohemoglobin Standarization Program (NGSP). En este caso se trabaja con Bio-Rad, VARIANT II TURBO-Kit 2.0 (tiempo de elucin de 1,5 minutos) y VARIANT II (tiempo de elucin de 3 minutos). Las glucemias que presenta este paciente durante los aos de evolucin que hemos analizado deberan reejar unos valores de HbA1c de 5,5% aproximadamente, segn
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las tablas de correlacin aceptadas por la Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Sin embargo, las cifras se mantienen siempre por debajo del 3%. En pacientes con hemlisis, se produce una disminucin de la supervivencia de los glbulos rojos, originando una falsa disminucin del valor del la HbA1c. Es muy importante que los clnicos tengan en cuenta los trastornos hematolgicos para una correcta interpretacin de los resultados. En estos pacientes no podemos utilizar este parmetro para el seguimiento de la diabetes y sus complicaciones. Es necesario encontrar una alternativa en estas situaciones; existen otros marcadores como la fructosamina o la albmina glicada que podran considerarse para el seguimiento de stos pacientes.
4. Bibliografa
Calisti L, Tognetti S. Measure of glycosylated hemoglobin. Acta Biomed. 2005; 76 Suppl 3:59-62. Debard A, Charmion S, Ben Ameur S, Gaultier JB, Cathbras P. Inappropriate low glycated hemoglobin and hemolysis. Rev. Med. Interne. 2009 Jun; 30(6):555-6. Diop ME, Bastard JP, Meunier N, Thvenet S, Maachi M, Capeau J, Pialoux G, Vigouroux C. Inappropriately low glycated hemoglobin values and hemolysis in HIV-infected patients. AIDS Res Hum Retroviruses. 2006 Dec; 22(12):1242-7. Kutter D, Thoma J. Hereditary spherocytosis and other hemolytic anomalies distort diabetic control by glycated hemoglobin. Clin Lab. 2006; 52(9-10):477-81. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care, Volume 33, Suplement 1, January 2010.
175
CASO 26 LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCITICA

Olaia Rodrguez Fraga; Ana Gadea Soler; M Jos Alcaide Martn; Antonio Buo Soto. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
1.Introduccin
La linfohistiocitosis hemofagoctica es tambin conocida como linfohistiocitosis hemofagoctica familiar autosmica recesiva, linfohistiocitosis eritrofagoctica familiar, y sndrome hemofagoctico asociado a infeccin viral. Afecta principalmente a nios menores de 18 meses pero se han recogido casos en nios de otras edades y en adultos. Se clasica como linfohistocitiosis hemofagoctica primaria (condicionado por alteraciones genticas) y secundaria (desencadenado por otros procesos como infecciones virales, enfermedades autoinmunes o linfomas). La hemofagocitosis se reere tanto a la fagocitosis de hemates, leucocitos o plaquetas como de sus precursores, y la linfohistiocitosis hace referencia a la proliferacin descontrolada de linfocitos T citotxicos y clulas NK (natural killer). Este sndrome (LFH) se caracteriza por una proliferacin y acmulo tisular excesivo de macrfagos y linfocitos T aparentemente normales. Hasta un 50% de los casos son familiares (autosmicos recesivos) y frecuentemente asociados a consanguinidad de los progenitores. Los casos no familiares se asocian con enfermedades infecciosas, y hasta en un 20% de los pacientes no es posible demostrar hemofagocitosis en el primer espcimen de mdula sea, realizndose 2/3 de estos diagnsticos en los estudios postmortem.

Paciente varn de 10 das de vida que nace por cesrea por sospecha de sufrimiento fetal (test de Pose positivo), y que ingresa en Hospital de su comunidad al observarse exantema petequial con sospecha de fallo heptico agudo con coagulopata, pancitopenia moderada (Hb 9 g/dL, leucocitos 4880/L y plaquetas 11000/L) y hepatoesplenomegalia. Debido a la desfavorable evolucin del paciente sin respuesta a tratamiento antibitico se traslada de forma urgente a un Hospital de la Comunidad Autnoma de Madrid para valoracin de trasplante heptico.

Antecedentes familiares Hermano fallecido en periodo neonatal (16 das de vida) que ingres por un cuadro de enterocolitis necrotizante y fallo heptico de evolucin trpida con peritonitis fecaloidea. Adems presentaba esplenomegalia de 4 cm, con marcada elevacin de la ferritina (3597 ng/mL), ndice de saturacin de transferrina de 105%, coagulopata de consumo, hipoglucemia y pancitopenia. La principal sospecha diagnstica fue una
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hemocromatosis neonatal pero la necropsia no demostr la existencia de depsitos de hierro. El estudio de medula sea no fue relevante. Exploracin fsica Peso: 2.885 kg, talla: 46 cm, frecuencia cardiaca: 132 latidos por minuto, temperatura: 37,5C, tensin arterial: 62/38 mmHg. Petequias y equimosis diseminadas ms llamativas en la espalda. Normohidratacin. Taquipneico. Ojos: fondo de ojo sin alteraciones destacables. Discreta palidez simtrica en retina.
2.2 Diagnostico diferencial

En base a la clnica del paciente y los antecedentes familiares se plante el siguiente diagnostico diferencial: Hemocromatosis Sndrome hemofagoctico primario

Bioqumica: glucosa 133 mg/dL; ASAT 329 UI/L; ALAT 116 UI/L; GGT 18 UI/L; bilirrubina total 24,8 mg/dL; albmina 1,9 g/dL; ferritina 3.428 ng/mL; capacidad saturacin transferrina 199 g/dL; ndice saturacin transferrina 111%; amonio 131 l/dL. Hemograma: leucocitos 2.800/L; neutrlos 750/L; linfocitos 1.740/L; monocitos 280/L; eritrocitos 4.060.000/L; Hb 13,7 g/dL; plaquetas 9.000/L Coagulacin: tiempo protrombina 23,4 seg; actividad de protrombina 33%; INR 2,1 bringeno 127 mg/dL; tiempo cefalina 136 seg. Medula sea: relacin mielo/eritoide invertida. Serie eritoride representando el 78,4% con predominio de elementos maduros, con tendencia a la macrocitosis, gemaciones nucleares, aisladamente punteado baslo y aumento de mitosis. En la muestra no se han observado macrfagos con fenmenos de hemofagocitosis. Ecografa abdominal: esplenomegalia homognea (dimetro longitudinal 8,6 cm). Moderada hepatomegalia de ecogenicidad homognea (4cm). Estudio inmunolgico: expresin conservada de las molculas de perforina y granzimas B (protenas citotxicas). Los estudios funcionales de las clulas NK mostraron disminucin de la capacidad citotxica y de la expresin de CD107 comparado con el control sano. La degranulacin de clulas NK esta disminuida (tambin en uno de los controles sanos) y se recupera tras tratamiento de las clulas con IL-2 pero con menor intensidad de expresin que en los padres y en los controles sanos. Biopsia mucosa oral: con tincin de Perls no se han observado depsitos de hierro. Serologa de virus hepatitis A y C negativos y Anti-HBs (EIA) positivos por vacunacin

Las claves del diagnostico se encuentran en las siguientes pruebas: Bioqumica: ferritina 3.428 ng/mL (20- 400) con valores de hierro normales; glucosa 115 mg/dL (70-110) Coagulacin: actividad de protrombina 33%; INR 2,1; bringeno 127 mg/dL; tiempo de cefalina 136 seg Hematologa: leucocitos 2.800/L; plaquetas 9.000/L
177
2.5 Diagnostico denitivo

Se realiz la secuenciacin del exn 1 al 32 del gen Unc 13D (Munc 13-4, cromosoma 17q25) en el que se encontraron dos mutaciones heterocigotas compuestas en el paciente: Mutacin 1: cambio heterocigoto c.766C>T ; p.Arg256X en el exn 10 Mutacin 2: cambio heterocigoto c.2710(-2)A>G; splice site del exn 29 Estas mutaciones se conrman en los progenitores. Estos datos conrman la sospecha de una forma primaria o familiar de la enfermedad, quedando diagnosticada y clasicada como linfohistiocitosis hemofagocitica tipo 3 o FHL 3 (tabla 1). Tabla 1. Clasicacin de linfohistiocitosis hemofagoctica primaria. Tipo FHL primaria FHL2 FHL3 FHL4 FHL5 Alteracin gentica Mutacin en el gen perforina (PRF1, cromosoma10q22) Mutacin en el gen Munc 13-4 (UNC13D, cromosoma17q25) Mutacin en el gen syntaxin- 11(STX11) Mutacin en el gen STXBP2
2.6 Evolucin
Se inici el protocolo para linfohistiocitosis hemofagoctica 2004 (HLH 2004), que incluye dexametasona, ciclosporina y etopxido junto con plasma fresco congelado y plasma rico en plaquetas, as como con transfusiones de concentrados de hemates, segn necesidad. Una vez iniciada la terapia tuvo una buena evolucin; el paciente estuvo en todo momento afebril con desaparicin del cuadro de hepatoesplenomegalia, producindose una completa normalizacin de la funcin heptica con disminucin de los niveles de ferritina y bilirrubina, y bringeno normal. El paciente cumpli criterios de respuesta clnica segn el protocolo HLH-2004, por lo que se program un trasplante alognico de mdula sea el da 29 de marzo de 2011. Actualmente el paciente presenta indicios de reconstitucin hematolgica con moderado ascenso de neutrlos y mantenimiento del recuento plaquetario.

La linfohistiocitosis hemofagoctica es un raro trastorno que resulta de la activacin de linfocitos e histiocitos con liberacin de mediadores proinamatorios. Aunque se conocen dos formas, la forma familiar y la adquirida, en ambas la inltracin de los rganos viscerales por linfocitos e histiocitos es la regla. La hemofagocitosis se reere tanto a la fagocitosis de hemates, leucocitos o plaquetas
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como de sus precursores, y la linfohistiocitosis hace referencia a la proliferacin descontrolada de linfocitos T citotxicos y clulas NK (natural killer). La hemofagocitosis se ha observado tanto en mdula sea como en hgado, bazo o ganglios linfticos. En la mayora de los casos la hemofagocitosis no se pone de maniesto en el aspirado inicial de la mdula sea, por lo que la negatividad de esta prueba no descarta inicialmente el diagnstico. Las manifestaciones clnicas ms comunes son ebre, hemofagocitosis, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, linfadenopatias, hipertrigliceridemia y coagulopata. La hipobrinoginemia es causada por la accin directa de los macrfagos activados sobre el factor X y la consecuente activacin de la cascada de la coagulacin, con la recaptacin de brina o bringeno. Los niveles de triglicridos en sangre se encuentran notablemente elevados durante la fase activa y disminuyen con el tratamiento, pero en ocasiones permanecen elevados durante varias semanas. El diagnstico se realiza a travs de unos criterios que recogen hallazgos clnicos, analticos, histolgicos y moleculares, denidos en 1991 por el Study Group of the Histiocyte Society y modicados en 2004 (tabla 2) Tabla 2. Criterios de diagnsticos de linfohistiocitosis hemofagoctica. Criterios mayores Fiebre >38.5 durante 7 o ms das Esplenomegalia palpable >3cm por debajo del reborde costal Citopenia de dos o ms lneas celulares: - Hb <9g/dL - Plaquetas <100.000/mm3 - Neutrlos <1.000/mm3 Hipertrigliceridemia >175mg/dL o hipobrinogenemia <1.5 g/L Hemofagocitosis en mdula sea, bazo o ganglio linftico. No evidencia de enfermedad maligna Criterios alternativos Actividad natural killer (NK) baja o ausente Nivel de ferritina >500 g/L CD 25 soluble (receptor soluble IL-2) >2.400 U/mL Hemophagocitic limphohistiocytosis study group- 2004. Se ha diseado un protocolo especco para el tratamiento de este sndrome, el protocolo HLA-2004 realizado por la Histiocyte Society, cuyo objetivo es lograr una resolucin clnicamente estable de la enfermedad para poder aplicar un tratamiento denitivo mediante el trasplante de mdula sea (tabla 3).
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Tabla 3. Esquema general de tratamiento. Protocolos de 1994 y de 2004 para linfohistiocitosis hemofagoctica tratamiento inicial citosttico e inmunosupresor, durante 8 semanas. Forma familiar o genticamente demostrada: seguir tratamiento citosttico e inmunosupresor, y realizar posterior TPH. Forma no familiar persistente, no demostrada genticamente: continuar tratamiento citosttico e inmunosupresor, y realizar posterior TPH. Forma no familiar resuelta, no demostrada genticamente: nalizar el tratamiento transcurridas 8 semanas .En caso de reactivacin, continuar tratamiento citosttico e inmunosupresor, y realizar posterior TPH. TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos
4. Bibliografa
Arico M, Janka G, Fischer A et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Report of 122 children from the International Registry. FHL Study Group of the Histiocyte Society. Leukemia 1996; 10:197. Cote M, Mnager M, Burgess A, Mahlaoui N. Munc 18-2 Deency causes familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 and impairs cytotoxic granule exocytosis in patient NK cells. J Clin Invest. 2009 Dec; 119(12): 3765-73. Dapena J, Daz de Heredia C, Bastida P, Llort A, Elorza I, Oliv T, Snchez de Toledo J. Sndrome hemofagoctico: expresin de diversas entidades nosolgicas. An Pediatr (Barc).2009; 71(2):1106. Henter J, Samuelson-Horne A. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood 2002; 100:2367-73. Henter J, Horne A, Arico M, Maarten R, Filipovich A, Imashuku S, et al. HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48: 124-31. Up to date. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Disponible en: http://www. uptodate.com/. [Consulta: 6-01-2010]
180
Infecciosas
27. Neumona e insuciencia renal aguda en adulto con varicela 28.Sndrome de Lemierre: a propsito de un caso 29.Otitis externa de evolucin crnica 30.Infeccin urinaria en paciente con insuciencia renal aguda 31. Meningococemia en un paciente coinfectado con virus de la hepatitis C y
virus de la inmunodeciencia humana
32.Endocarditis protsica por Candida albicans 33.Hallazgo de Balantidium coli en el sedimento urinario de un paciente con
derivacin urinaria de Bricker
34.Paciente con malaria y rasgo drepanoctico 35.Varn con dolor abdominal y ebre 36.Histoplasmosis diseminada y pancitopenia en paciente con sndrome de
inmunodeciencia adquirida no documentado.
37. Microlaria en lquido cefalorraqudeo. 38.Infeccin mixta de herida en pie diabtico y osteomielitis con participacin
de Arcanobacterium haemolitycum: un microorganismo emergente
39.Meningitis meningoccica 40.Monitorizacin del tratamiento
de un proceso sptico mediante la determinacin de endotoxina en sangre
41. Rabdomiolisis por virus inuenza B con necrosis tubular aguda asociada
CASO 27 NEUMONIA E INSUFICIENCIA RENAL AGUDA EN ADULTO CON VARICELA

Patricia Nieto-Sandoval Martn de la Sierra; Laura Rincn de Pablo; Elena Buces Gonzlez; Pilar Carrasco Salas. Hospital General de Ciudad Real.
1. Introduccin
La varicela es un enfermedad exantemtica producida por el virus varicela-zster (VVZ). En general es de curso benigno y propia de la infancia, pero puede afectar al 1-2% de los adultos, siendo entonces las complicaciones y mortalidad 25 veces mayor que en la infancia. Tiene una mortalidad del 10-30% en el adulto sano, que aumenta en el inmunodeprimido y en la embarazada hasta un 40-45%. La neumona varicelosa es la complicacin ms grave y frecuente en el adulto, apareciendo en un 14-16% de los casos infectados. La afectacin renal est apenas descrita en la literatura. La presentacin conjunta de ambas complicaciones es inusual.

Motivo de consulta: varn de 28 aos diagnosticado de varicela por su mdico de atencin primaria la semana anterior, fue remitido por el 112 al Servicio de Urgencias de nuestro hospital en estado confuso y con agitacin. Antecedentes personales: no refera alergia a medicamentos conocidos ni antecedentes de enfermedades importantes. No fumador. Exploracin fsica: afebril, consciente, orientado, colaborador, sin focalidad, Glasgow 15, no rigidez de nuca, asintomtico. Tensin arterial 123/73. Frecuencia cardiaca 65 Iatidos por minuto. Erupcin vesicular en cielo estrellado. Pequeas adenopatas submandibulares. Roncus nos en hemitrax izquierdo. Abdomen blando, no doloroso. Sin edemas ni signos de tromboembolismo pulmonar. Enfermedad actual: fue derivado al Servicio de Neurologa por la presentacin de dos crisis tnico-clnicas en su estancia en el Servicio de Urgencias. Estas crisis duraron 5 minutos cada una, y cedieron con la administracin de diazepam iv. Estaba en tratamiento con paracetamol, talquistina y metamizol. Ante la sospecha de meningoencefalitis por varicela se inici tratamiento con aciclovir iv (5-10 mg/kg/8 horas) + cido valproco por las convulsiones. En el primer informe del laboratorio se observ leucocitosis y una concentracin de creatinina en sangre de 5.2 mg/dL. Ante un fracaso renal agudo oligoanrico y sos-
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pecha de neumona varicelosa, (ya que con gafas nasales saturaba al 87%) se decidi su ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).

Dada la presencia de insuciencia renal en el paciente, se plante el siguiente diagnstico diferencial: - Precipitacin del aciclovir - Obstruccin de tbulos renales - Insuciencia renal aguda secundaria a rabdomiolisis por las crisis tnico-clnicas. El aciclovir es un agente antiviral altamente efectivo contra los virus herpes simple tipo 1 y 2 y el virus de la varicela zoster. Aunque normalmente es bien tolerado, este frmaco a altas dosis (>1500 mg/m/da) puede ser nefrotxico debido a su precipitacin en los tbulos renales si la solubilidad mxima del aciclovir libre en agua se excede o si es administrado en inyeccin en bolo. El fallo renal inducido por el aciclovir se caracteriza por anuria y por resolverse simplemente con la interrupcin del tratamiento. Dado que nuestro paciente no tomaba dosis tan elevadas ni fueron administradas en inyeccin en bolo, se descart como causa de la insuciencia renal el tratamiento con aciclovir. Para descartar una posible obstruccin de los tbulos renales se solicit una ecografa renal, no encontrando anomala alguna. Dado que el paciente lleg a nuestro hospital en estado de agitacin y presentando despus crisis tnico-clnicas, se solicit al laboratorio la determinacin de creatinkinasa (CK) para la conrmacin de una rabdomiolisis como causa de la insuciencia renal.

Ante la sospecha de una posible neumona se realiz una radiografa de trax en la cual se evidenci un inltrado intersticial predominantemente izquierdo. Debido al sndrome confusional en el que lleg el paciente a urgencias, se le pidi un TAC craneal urgente sin objetivarse ninguna lesin, y una puncin lumbar con valores dentro de la normalidad. Adems se solicit un electrocardiograma que present un ritmo sinusal a 90 latidos por minuto, sin alteraciones en la repolarizacin. El estudio analtico se complet con la solicitud de una serologa (hepatitis B, hepatitis C y VIH), proteinograma, inmunoglobulinas, anticuerpos ANAs y ANCAs y una batera de cultivos de orina, lavado broncoalveolar (LAS), broncoaspirado (BAS) y hemocultivos.

Detallamos a continuacin los resultados del laboratorio que facilitaron el diagnstico del paciente: Hemograma: leucocitos: 12.200/l (4-10), con un 70% de neutrlos (35-75%). Bioqumica: creatinina: 5.2 mg/dL (0.5-1.1), urea: 36 mg/dL (20-50), bilirrubina total:
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0.7 mg/dL (0.4-1.1), protenas totales: 4.8 g/dL (6.5-8), GOT: 140 UI/L (5-40), GPT: 145 UI/L (10-40), LDH: 540 UI/L (98-192), CK: 1256 UI/L (30-200), CK-MB: 4.7 ng/mL (<6), Na: 134 mmol/L (135-148), K: 3.38 mmol/L (3.5-5), Cl: 97 mmol/L (101-111), P: 3 mg/dL (2.7-4.7), Mg: 2.4 mg/dL (1.9-2.8). Gasometra: pH: 7.41 (7.35-7.45), pCO2: 40 mmHg (35-45), pO2:56 mmHg (90-110), HCO3-: 25 mmol/L (24-28), EB: 0.7 (-3 -3), Sat O2: 87% (90-110). Microbiologa: BAS, LAS y hemocultivos positivos a Staphylococcus aureus meticilin sensible (SAMS). Coagulacin, proteinograma, serologa, inmunoglobulinas, ANCAs y ANAs sin alteraciones. La evolucin de los resultados ms importantes de la bioqumica desde el ingreso del paciente en la UCI hasta el alta se muestra en la tabla 1. Tabla 1. Evolucin de la analtica desde el ingreso hasta el alta. Parmetros Leucocitos (4-10miles/L) Creatinina (0.5-1.1mg/dL) Urea (20-50mg/dL) GOT (5-40UI/L) GPT (10-40UI/L) CK (30-200UI/L) LDH (98-192UI/L) Ingreso (da0) 12.2 5.2 36 140 145 1256 553 Da 2 12.4 6.5 55 180 94 17691 1037 Da 3 8.1 6.9 68 108 73 9648 492 Da 7 11.1 5.9 105 46 42 562 393 Da22 16.9 4.5 152 24 40 35 255 Da31 16.6 1.1 69 21 61 25 266 Al alta 8 0.8 17 19 28 26 180

En vista de los resultados de las analticas, de las pruebas complementarias y de la historia clnica, se lleg a los siguientes diagnsticos: - Neumona por varicela con sndrome de distrs respiratorio del adulto (SDRA). - Crisis tnico-clnicas secundarias a infeccin por varicela. - Insuciencia renal aguda (IRA) secundaria a la rabdomiolisis, provocada sta por la infeccin y por las crisis tnico-clnicas.
2.6 Evolucin
A su ingreso en UCI se continu con el tratamiento con aciclovir, y ante el empeoramiento respiratorio se decidi cubrir con antibiticos una posible sobreinfeccin respiratoria, que posteriormente se conrm con un BAS, LAS y hemocultivos positivos a SAMS. A las 48 horas del ingreso el paciente requiri intubacin orotraqueal y
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conexin con ventilacin mecnica. A los 20 das de su ingreso en UCI, se aisl en el BAS Serratia marcenses, causante de la traqueobronquitis que padeci el paciente, considerndose sta una infeccin nosocomial tarda. Completado el tratamiento con aciclovir y antibiticos, se inici tratamiento con corticoides para el SDRA. Inicialmente en oligoanuria, por fracaso renal secundario a rabdomiolisis, que se trat con aporte hdrico y alcalinizacin urinaria. Adems requiri de dilisis diaria durante 15 das, por descenso progresivo de las diuresis hasta anuria con compromiso respiratorio. Posteriormente, se mantuvo una dilisis intermitente hasta la recuperacin de su funcin renal, que tuvo lugar al mes de su ingreso en UCI. Tras 40 das en la UCI y dada la evolucin favorable del paciente, se decidi el alta y el traslado al Servicio de Medicina Interna para continuar con su seguimiento y tratamiento. Durante su estancia en planta el paciente permaneci estable con buena evolucin. Present al ingreso en planta, cierta dicultad para la deambulacin que fue desapareciendo a lo largo de los das. Estuvo afebril y no present disminucin de la conciencia ni focalidad neurolgica. Por todo ello, se decidi dar el alta al paciente con tratamiento para las crisis tnico-clnicas y con seguimiento en consulta de neurologa y rehabilitacin.
3. Discusin
El VVZ produce dos formas clnicas diferentes, la varicela que es la infeccin primaria y se caracteriza por una erupcin exantemtica generalizada, y el herpes zoster que es debido a la reactivacin de la infeccin latente y se trata de una enfermedad con afectacin cutnea localizada. La transmisin del VVZ se produce por contacto directo y por gotitas de aerosol. En el nio normal cursa como una dolencia benigna, que se maniesta por un exantema generalizado, ebre y malestar, generalmente sin complicaciones y de fcil diagnstico clnico. Por el contrario, cuando la contrae un adolescente o un adulto, la enfermedad es ms larga y grave, y las complicaciones ms frecuentes y graves. La incidencia de complicaciones extracutneas es baja y se localizan con mayor frecuencia en el sistema nervioso central, manifestndose por una ataxia cerebelosa o una encefalitis. La neumona por varicela es una de las complicaciones ms grave de esta infeccin con una frecuencia de 1 de cada 400 casos en adultos. La neumona se suele presentar al 3-4 da del inicio de la erupcin cutnea, con tos poco productiva y disnea. Existe una disociacin clnico-radiolgica, siendo los hallazgos en la exploracin fsica escasos en comparacin con el grado de afectacin radiolgica. La evolucin va desde casos asintomticos y con curacin espontnea hasta otros con sndrome de distrs respiratorio del adulto y muerte. Otras complicaciones ms raras de la varicela son: meningitis asptica, mielitis transversal, sndrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, artritis, neuritis ptica, pancreatitis, apendicitis, prpura de Schnlein-Henoch y trombocitopenia. La aparicin de manifestaciones renales es poco frecuente y suelen recogerse casos ais-
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lados en la literatura. Es inusual la presencia de neumona varicelosa asociada con insuciencia renal aguda y encefalopata. La rabdomiolisis es un sndrome caracterizado por necrosis muscular y liberacin del contenido intracelular del msculo a la circulacin. Est causado por multitud de causas entre las que se encuentran los traumatismos, el ejercicio intenso, convulsiones, infecciones, drogas, algunos frmacosSu complicacin ms grave es la IRA por la mioglobinuria secundaria a este trastorno. La mioglobina liberada de la clula muscular causa IRA al concentrarse en los tbulos renales y precipitar en medio cido produciendo obstruccin de los mismos. Inicialmente, las mialgias y la debilidad muscular pueden ser falsamente atribuidas a los sntomas generales de una infeccin. Sin embargo, niveles aumentados de CK en suero y la aparicin de una insuciencia renal conrman la presencia de rabdomiolisis. La CK es liberada de la clula muscular y es una determinacin que permite un diagnstico de rabdomiolisis de forma ms rpida, sensible y menos costosa que la determinacin de la mioglobina. La concentracin de CK no es una determinacin solicitada normalmente en infecciones por VVZ por lo que los casos de rabdomiolisis pueden estar infradiagnosticados. Por tanto, los mdicos deben estar alerta para prever complicaciones graves tales como la rabdomiolisis y la insuciencia renal aguda en el seno de una infeccin por varicela, que pueden ser fcilmente reversibles si son reconocidas a tiempo, con un tratamiento basado en la hidratacin del paciente y la alcalinizacin urinaria, y slo en los casos ms graves se recurrira al tratamiento sustitutivo renal con hemodilisis.
4. Bibliografa.
Bernabeu Mora R, Rubio Gil E, Navarro Fuentes J, Cano Snchez A, Snchez Gascn F. Neumona e insuciencia renal aguda como complicaciones de la varicela en el adulto. An Med Interna 2002;19:136-8. Chuang FR, Lee CH, Chuang CH, Lee WCH, Yang CC, Chen TCH et al. Varicella-zoster infection with encephalopathy, pneumonia and renal failure: a case report. Ren Fail 2007;29(3):359-62 Macas Robles MD, Garca Peliz M, Gonzlez Franco A, Surez Gonzlez-Fierro ME, Garca Bear I, Martnez Muiz M. Neumona varicelosa en adulto. Diagnstico y tratamiento en urgencias. Emergencias 2002;12:138-41. Mihara AI, Mori T, Nakazato T, Ikeda Y, Okamoto S. Acute renal failure caused by intravenous acyclovir for disseminated varicella zoster virus infection. Scand J Infect Dis 2007;39(1):94-5 Pirounaki M, Liatsos G, Elefsiniotis I, Skounakis M, Moulakakis A. Unusual onset of varicella zoster reactivation with meningoencephalitis, followed by rhabdomyolysis and renal failure in a young, inmunocompetent patient. Scand J Infect Dis 2007;39(1):90-3
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CASO 28 SNDROME DE LEMIERRE: A PROPSITO DE UN CASO

Irene M. Baena Ferrer; Vicente Aguadero Acera; Carmen Fernndez Pozuelo; Julin Snchez Castan. Hospital de Mrida. Mrida.
1.- Introduccin
El Sndrome de Lemierre (SL) es una septicemia poco frecuente que afecta a jvenes inmunocompetentes y surge como complicacin de una infeccin orofarngea reciente. Consiste en una trombosis de la vena yugular interna y embolismos spticos producida por un patgeno anaerobio, principalmente Fusobacterium necrophorum. Da lugar a un cuadro clnico grave, siendo potencialmente fatal. Presentamos un caso de SL ocurrido en nuestro hospital.
2.-Exposicin del caso

Mujer de 14 aos de edad que acude al Servicio de Urgencias con historia de tres das de evolucin de odinofagia, otalgia izquierda y sndrome febril de hasta 40C, y que ha sido tratada con claritromicina por va oral sin obtener mejora. Entre los antecedentes personales de inters destacan una mononucleosis infecciosa y convulsiones febriles en la infancia.
2.1 Exploracin fsica y anamnesis

En la exploracin fsica encontramos una adenopata en regin cervical izquierda muy dolorosa y una hipertroa amigdalar izquierda sin exudado. El resto de la exploracin es normal. En la analtica de sangre destaca una leucocitosis con neutrolia y trombocitosis, con parmetros bioqumicos normales. Se administra paracetamol va intravenosa con mejora clnica y recibe el alta, recomendando la toma ambulatoria de claritromicina. A las 72 horas vuelve a Urgencias con empeoramiento de los sntomas, reriendo adems vmitos sanguinolentos que impiden la medicacin oral. La exploracin fsica muestra una paciente hipotensa (85/40), taquicrdica y mal prefundida, por lo que ingresa en UCI de nuestro hospital. En la ecografa cervical se observan adenopatas cervicales bilaterales en cadenas yugulares y submandibulares menores de 1 cm. En el hemograma destaca una neutrolia con linfopenia e importante plaquetopenia: 46.000 plaquetas/L (150.000450.000), y en la bioqumica: urea 74 mg/dL (10-50), creatinina 1.2 mg/dL (0.5-1.1) y PCR 351 mg/L (0-6). En UCI se realiza un aporte intenso de uidos y antibioterapia emprica con Doripenem, Metronidazol y Vancomicina, precisando intubacin traqueal, ventilacin mecnica y transfusin de concentrados de hemates y plaquetas.
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- Endocarditis - Absceso retrofarngeo - Sndrome de Lemierre

Se realiza tomografa axial computerizada (TAC) cervical con el hallazgo de trombosis de la vena yugular interna izquierda y ramas superiores, y en TAC torcico se observan infiltrados pulmonares difusos bilaterales. El ecocardiograma no evidencia signos de endocarditis. Se procede a la extraccin de hemocultivos. Figura 1. Trombosis en vena yugular interna izquierda y ramas farngeas. Figura 2. Neumona difusa bilateral con discreto derrame pleural bilateral.
2.4 Informe de Laboratorio

Tras 48 horas de incubacin crece en los hemocultivos un bacilo gram negativo, fino, fusiforme observado mediante tincin de GRAM. Al realizar el cultivo vemos un crecimiento exclusivo en medio agar Schaedler en condiciones de anaerobiosis. Al tratarse de un anaerobio estricto, realizamos la identificacin mediante un sistema multiprueba API de Anaerobios, en la que obtenemos resultado positivo para las pruebas bioqumicas Indol y Fosfatasa Alcalina y negativo para la fermentacin de azcares segn el cual informamos como Fusobacterium spp. Al realizar antibiograma manual en placas de Wilkins Chalgren y mtodo de E-test vemos que es sensible a Metronidazol, Amoxicilina/Clavulnico, Clindamicina, Cefoxitina, Imipenem, Penicilina G y Piperacilina/Tazobactam. Para la identificacin a nivel de especie la cepa es remitida al Centro Nacional de Microbiologa siendo identificada mediante deteccin de productos finales del metabolismo por tcnicas cromatogrficas gas-lquido como Fusobacterium necrophorum .
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Figura 3. Tincin de Gram de Fusobacterium necrophorum (ver en color pag: 180).
Figura 4. Crecimiento en agar Schaedler de Fusobacterium necrophorum (ver en color pag: 180).

Sndrome de Lemierre.
2.6.- Evolucin
A las 48 horas se realiza nuevo TAC torcico que muestra lesiones compatibles con sndrome de distress respiratorio del adulto, iniciando tratamiento corticoideo con mejora progresiva, permitiendo extubacin cuatro das despus. La evolucin con Doripenem es excelente hasta conseguir la recuperacin completa, con 98% de saturacin de oxgeno y clara mejora radiolgica y clnica. Al alta se pauta tratamiento con Amoxicilina/Clavulnico durante tres semanas por va oral, y anticoagulacin durante tres meses. En controles posteriores en consulta de ORL se sigue observando una hipertrofia importante de amgdala izquierda, por lo que se decide realizar amigdalectoma. Seis meses despus la paciente es dada de alta definitiva en el servicio de Neumologa.

El SL se dene como una septicemia posamigdalina, descrita por primera vez en 1936 por Andr Lemierre, quien analiza una serie de 20 casos de jvenes que desarrollan, tras una infeccin orofarngea, un grave cuadro de septicemia acompaada de abscesos diseminados. Se caracteriza por la triada clnica: tromboflebitis de la vena yugular interna, bacteriemia y abscesos metastsicos. La gran parte de los casos afectan a pacientes jvenes de entre 16 y 25 aos previamente sanos. El agente patgeno ms frecuentemente implicado (81,7%) es Fusobacterium necrophorum, un bacilo anaerobio gram-negativo. Otros grmenes tambin aislados son Fusobacterium spp, Bacteroides spp. Peptostreptococcus y algunos Streptococcus y Staphylococcus, entre otros.
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Clsicamente, la infeccin comienza en la mayora de los casos con afectacin de la faringe y aparicin de fiebre, odinofagia y complicaciones gastrointestinales, principalmente. Posteriormente, los grmenes invaden el espacio farngeo, progresando a esta afectacin al desarrollar las complicaciones trombticas de la vena yugular. En este punto se suceden las complicaciones metastsicas, siendo los pulmones uno de los rganos ms afectados (79,8%). De hecho, la aparicin de embolismos pulmonares est presente en la mayora de casos descritos de SL. Para su identicacin se realizarn pruebas radiolgicas como ecografa doppler o TAC con contraste. Esta ltima es la tcnica de eleccin, pues permite evidenciar la extensin de la infeccin subyacente. Junto con estos hallazgos es fundamental el informe de laboratorio, pues se considera que la primera clave para el diagnstico del SL es el aislamiento e identicacin del patgeno responsable. El tratamiento se basa en la utilizacin de antibiticos, la anticoagulacin y posible ciruga, segn la evolucin. La combinacin de una terapia antimicrobiana intravenosa a dosis altas tras un rpido diagnstico es esencial para un tratamiento ecaz. Tradicionalmente se han usado los betalctamicos, pero hay que tener en cuenta la existencia de cepas de F. necrophorum productoras de resistencia por betalactamasas. Se recomienda monoterapia de clindamicina o su asociacin con metronidazol como tratamiento emprico inicial. Con el uso de carbapenemes se observa buena evolucin clnica de los pacientes, como se pudo ver en el presente caso con la administracin de Doripemen. Esta es una patologa poco frecuente, con una incidencia que oscila entre 0,6 y 2,3 casos por cada milln de habitantes al ao. Existe un aparente incremento en la incidencia, probablemente debido a la resistencia a antibiticos o a cambios en los patrones de prescripcin de los mismos, por lo que no debe ser considerada tan rara como se pensaba anteriormente. Una exitosa gestin se basar en el conocimiento de la enfermedad, un alto ndice de sospecha, y un equipo multidisciplinario con una gran implicacin del laboratorio clnico, para as lograr un diagnstico precoz y el correcto tratamiento antibitico que mejore el pronstico del SL.
4. Bibliografa
Chirinos JA, Lichtstein D.M, Garca J, Tamariz J.L. The Evolution of Lemierre Syndrome. Medicine 2002;81(6):458-65. Gargallo E, Nuevo JA, Cano JC, Castuera AI, Andueza JA, Fernndez M. Sndrome de Lemierre: distintas presentaciones clnicas de una enfermedad olvidada. Enferm Infecc Microbiol Clin 2010;28(10):7015 Karkos PD, Asrani S, Karkos CD, Leong SC, Theochari EG, Alexopoulou TD, Assimakopoulos AD. Lemierres syndrome: A systematic review. Laryngoscope 2009;119(8):1552-9. Lemierre A. On certain septicemias due to anaerobic organismos. Lancet 1936;40:701-3. Ridgway JM, Parikh DA, Wright R, Holden P, Armstrong W, Camilon F, Wong BJ. Lemierre syndrome: a pediatric case series and review of literature. Am J Otolaryngol 2010;31(1):38-45.
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Screaton NJ, Ravenel JG, Lehner PJ, Heitzman ER, Flower CD. Lemierre syndrome: forgotten but not extinct-report of four cases. Radiology 1999;213(2):369-74. Syed MI, Baring D, Murray C. In reference to Lemierres Syndrome: A Systematic Review. Laryngoscope 2010;120(1):215; author reply 216. Weeks DF, Katz DS, Saxon P, Kubal WS. Lemierre syndrome: report of ve new cases and literature review. Emerg Radiol 2010;17(4):323-8.
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CASO 29 OTITIS EXTERNA DE EVOLUCIN CRNICA

Pedro Garca Martos1; Lidia Garca Agudo2. (1) Hospital Universitario Puerta del Mar.Cdiz. (2) Hospital Virgen de Altagracia. Manzanares (Ciudad Real).
1. Introduccin
Se presenta un caso de otitis externa de evolucin crnica en el que la sintomatologa y las exploraciones complementarias (otoscopia y biomicroscopa) indicaron una etiologa infecciosa no bacteriana. En el desarrollo de la infeccin haban concurrido ciertos factores favorecedores como baos en agua de mar, escasa higiene y tratamiento con antimicrobianos y corticoides por otitis previa. Los resultados del estudio microbiolgico fueron concluyentes para conrmar la sospecha clnica.

Paciente de 71 aos de edad, residente en el campo, diabtico tipo 2 en tratamiento con antidiabticos orales, con antecedentes de cuatro episodios de otitis externa no liada tratados con esteroides y antibiticos tpicos (gentamicina y ciprooxacina), que acude en el mes de octubre a consulta de Otorrinolaringologa por presentar un intenso picor y exudado no purulento en el odo izquierdo, otalgia moderada y ligera hipoacusia. El cuadro clnico persiste desde hace un mes y no mejora con el tratamiento acostumbrado. El paciente reere baos en agua de mar durante el verano y contacto frecuente con un perro de su propiedad. En el examen otoscpico se observa una masa algodonosa que al ser retirada revela un epitelio enrojecido exudativo y eczematoso. La membrana timpnica no se visualiza por existir perforacin de la misma.

Ante el cuadro clnico infeccioso rebelde al tratamiento antibacteriano, y una vez descartado el diagnstico de eczema, psoriasis y otras patologas del odo externo como imptigo y erisipela asociadas a estreptococo beta-hemoltico, fornculo por Staphylococcus aureus, otitis externa bacteriana difusa por ora multibacteriana y otitis externa granulomatosa debida a Pseudomonas aeruginosa, se sospecha una otitis de etiologa fngica u otomicosis. La otomicosis es una infeccin supercial del conducto auditivo externo causada por hongos que proliferan en el estrato crneo de la piel dando lugar a inamacin con prurito, hipoacusia, otalgia y descamacin del epitelio.
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Dado que la otomicosis puede estar causada por hongos lamentosos no dermatotos o por levaduras, habra que realizar un detallado estudio micolgico para establecer la etiologa especca del proceso. El diagnstico de las otitis externas micticas se realiza por la exploracin fsica (otoscopia y biomicroscopa), pero es imprescindible contar con el laboratorio de Microbiologa para afianzar el diagnstico. El diagnstico definitivo requiere examen directo y cultivo positivos del material extrado por raspado del conducto auditivo externo. El cultivo positivo exclusivamente no permite el diagnstico de otomicosis, ya que es posible el estado de portador. La colonizacin del odo externo por un hongo saprofito o comensal se correlaciona con pocos elementos fngicos, siendo entonces el examen directo negativo y el cultivo positivo.

En el examen microscpico directo con KOH al 20% y azul de lactofenol del material extrado del odo izquierdo del paciente se detecta la presencia de abundantes hifas tabicadas, indicativas de infeccin fngica. El cultivo para bacterias es negativo. En el cultivo en agar de Sabouraud con cloranfenicol se observa, a los tres das de incubacin a 25-30C, crecimiento de unas colonias blanquecinas, pequeas, de borde irregular y superficie pulverulenta correspondientes a un hongo filamentoso. A los cinco das las colonias alcanzan un tamao de 1-2 cm y presentan una coloracin parda-verdosa y un ligero olor aromtico. El hongo tambin crece a 45C. Fotografa 1. Colonias de Paecilomyces variotii en agar glucosado de Sabouraud con cloranfenicol a los 5 das de incubacin a 25-30C. (Ver a color pag: 480).
Al microscopio se identican hifas septadas, conidiforos erectos ramicados, lides cilndricas de pared na agrupadas, algo hinchadas en la base y estrechadas gradualmente en el pice, y conidias ovoides, hialinas, producidas en sucesin baspeta desde la lide (aloconidias), formando largas cadenas divergentes.
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Fotografa 2. Examen microscpico de Paecilomyces variotii con azul de lactofenol (x400) en el que se aprecian los conidiforos digitiformes y las conidias caractersticas. (ver a color pag: 480).
De acuerdo con estas caractersticas, el hongo se identica como Paecilomyces variotii. El estudio de sensibilidad mediante el mtodo Sensititre Yeast One (Trek Diagnostics System, UK), muestra las siguientes CMIs: anfotericina B, 4 mg/L; uconazol, 256 mg/L; itraconazol, 1 mg/L; ketoconazol, 1 mg/L; posaconazol, 1 mg/L; voriconazol, 2 mg/L; caspofungina, 8 mg/L. Segn estos datos, podemos considerar que el hongo es resistente a anfotericina B, uconazol e itraconazol.

El paciente es diagnosticado de otomicosis por Paecilomyces variotii, debida posiblemente a la utilizacin de antibiticos de amplio espectro y corticoides para el tratamiento de una otitis bacteriana previa y a factores relacionados con el medio ambiente de su lugar de residencia.
2.6 Evolucin
Se instaur tratamiento con succin-aspiracin bajo visin microscpica diaria y mechas de gasa impregnadas en crema de miconazol renovadas diariamente. La evolucin fue satisfactoria de forma progresiva hasta la curacin en 16 das. Los cultivos de control tras tratamiento fueron negativos. Aunque uno de los objetivos del tratamiento de la otomicosis es la reduccin de la inamacin y del picor, la conveniencia del uso de corticoides como tratamiento adicional es discutible; el efecto antiinamatorio del miconazol tpico, comn a muchos antifngicos, consigue una respuesta favorable en este sentido. Como es habitual en estos casos, se aconsej al paciente seguir una serie de medidas higinicas para reducir la exposicin del conducto auditivo externo a la humedad, y evitar los traumatismos.

La otomicosis es una infeccin supercial del conducto auditivo externo causada por levaduras y hongos lamentosos, extendida por todo el mundo, especialmente en
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regiones tropicales y subtropicales. Se estima que constituye un 15-20% de las otitis externas. Entre los factores favorecedores de otomicosis se encuentran: el fallo de los mecanismos defensivos del odo externo (alteraciones del epitelio de revestimiento, cambios del pH, modicacin cualitativa y cuantitativa del cerumen), ciertos factores ambientales (calor, humedad excesiva), los microtraumatismos (rascado, uso de protecciones mecnicas), la escasa higiene, la acumulacin de cerumen, los traumatismos del epitelio, los baos o inmersiones en agua dulce y de mar, la existencia de antecedentes de otitis externas bacterianas y la presencia de enfermedades dermatolgicas, tales como la dermatitis seborreica o de contacto, psoriasis y eczemas. Asimismo, las timpanoplastias abiertas y las cavidades mastoideas postoperatorias favorecen la colonizacin fngica y la aparicin de infecciones. Ms infrecuente es la implicacin de factores generales en el desarrollo de otitis fngica, tales como instilacin de sustancias oleosas en el odo, antibioterapia de amplio espectro, administracin de corticoides y citostticos, neoplasias, alteraciones inmunitarias o enfermedades debilitantes. La enfermedad es ms habitual en los meses clidos. Todos los grupos de edad pueden ser afectados, pero se observa una mayor incidencia en mayores de 55 aos. La distribucin por sexos no es signicativa. En el medio rural se registra una mayor proporcin de casos, lo que se explica por la facilidad de los mohos para formar conidios en cereales almacenados en graneros y en materia orgnica en descomposicin, que luego se diseminan por el aire. La otomicosis tienen un curso agudo, subagudo o crnico. Los sntomas son inespeccos: prurito, hipoacusia, otalgia y descamacin del epitelio; la otorrea purulenta nicamente aparece cuando la infeccin fngica se complica con infeccin secundaria por bacterias. Los hongos responsables de otomicosis son aquellos que habitualmente se encuentran en la naturaleza como saprotos; rara vez son especies reconocidas como autnticos patgenos con capacidad invasiva primaria. La opinin ms extendida es que los hongos son invasores secundarios de la piel alterada por infeccin bacteriana previa, eczema, psoriasis, excesiva acumulacin de cerumen y traumatismos. La frecuencia y proporcin de los agentes implicados vara segn el rea geogrca pero habitualmente son especies de los gneros Candida y Aspergillus. Ocasionalmente se han descritos otros gneros: Absidia, Exophiala, Fusarium, Gymnoascus, Mucor, Natrassia, Paecilomyces, Penicillium, Polypaecilum, Pseudoallescheria, Scopulariopsis y Tritirachium. Entre las levaduras, las especies predominantes son Candida parapsilosis y C. albicans, siendo raras otras, como C. guilliermondii y C. glabrata; en algunas zonas predomina claramente C. parapsilosis, quiz debido a una mayor preferencia de esta levadura por anidar en el odo externo o a factores ambientales. Entre los mohos, el predominante es Aspergillus niger, quiz por una mayor selectividad de este hongo por el conducto auditivo externo y por su facilidad de producir gran cantidad de conidios, pero tambin se describen con frecuencia otras especies de Aspergillus, como A. avus, A. fumigatus y A. terreus, que estn presentes en el aire. La otomicosis por Paecilomyces variotii es rara; en la literatura solamente hemos encontrado un caso de otitis media supurativa producida por esta especie. Paecilomyces es un hongo hialohifomiceto presente en el suelo, el aire y los alimentos,
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que puede causar ocasionalmente infecciones humanas tras procedimientos quirrgicos o implantacin de cuerpos extraos, principalmente en el ojo. Se conocen cinco especies patgenas en el hombre: P. variotii, P. lilacinus, P. marquandii, P. viridis y P. javanicus, de las que las dos primeras son las ms habituales. Paecilomyces variotii es un patgeno emergente que ha sido descrito en diversas infecciones: alveolitis alrgica, neumona, sinusitis, queratitis, endoftalmitis, otitis media, infecciones cutneas y de tejidos blandos, osteomielitis y fungemia relacionada con catteres. Se ha referido resistente in vitro a voriconazol, anidulafungina y micafungina, pero sensible a anfotericina B y otros azoles. En nuestro caso, la cepa aislada mostr sensibilidad disminuida a la mayora de los antifngicos ensayados, incluida anfotericina B. El paciente fue tratado con miconazol de manera efectiva. Hay que tener en cuenta que los resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro para hongos miceliales tienen un bajo valor predictivo a nivel de respuesta clnica. El tratamiento de las otomicosis no invasivas comprende: la limpieza cuidadosa del conducto auditivo por microaspiracin, la eliminacin del agente causal con antimicrobianos, la reduccin de la inflamacin, edema, dolor y prurito, y la eliminacin o control de los factores predisponentes. Para el tratamiento antimicrobiano se utiliza de manera emprica una amplia gama de agentes tpicos, que incluye agentes queratolticos como cidos saliclico, brico, benzoico y actico, o compuestos con efectos desecantes, como propilenglicol y alcohol etlico. Con fines antispticos se utilizan compuestos que tambin poseen cierta actividad antifngica, tales como violeta de genciana, agua oxigenada, mertiolato, mercurocromo, alcohol yodado y acetato de cobre. El tratamiento con antispticos resuelve muchos procesos satisfactoriamente, sin necesidad de recurrir a la instilacin de antifngicos. La mayora de los antifngicos (polienos, imidazoles, 5-fluorocitosina y tolnaftato) han sido utilizados con resultados muy variables y sin que haya sido establecida la duracin del tratamiento. Es muy importante el empleo de una mecha o tira de gasa impregnada con el antifngico para asegurar el contacto del frmaco con la piel. Se aconseja mantener el tratamiento hasta conseguir una respuesta clnica satisfactoria. Las recadas se asocian generalmente con los factores predisponentes, ms que con el desarrollo de resistencia a los antifngicos por parte del hongo. Se recomienda, en este sentido, adoptar una serie de medidas profilcticas: evitar la exposicin al agua y las limpiezas intempestivas, utilizar antispticos preventivos, eliminar, siempre que sea posible, las enfermedades dermatolgicas de base y evitar los traumatismos del conducto auditivo externo.
4. Bibliografa
Castelli MV, Alastruey-Izquierdo A, Cuesta I, Monzon A, Mellado E, Rodriguez-Tudela JL, Cuenca-Estrella M. Susceptibility testing and molecular classication of Paecilomyces spp. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:2926-8. Dhindsa MK, Naidu J, Singh SM, Jain SK. Chronic suppurative otitis media caused by Paecilomyces variotii. J Med Vet Mycol. 1995;33:59-61. Garca-Martos P, Garca-Agudo R, Domnguez I, Noval JA. Otomicosis: aspectos clnicos y microbiolgicos. Rev Diagn Biol. 2001;50:17-22.
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CASO 30 INFECCIN URINARIA EN PACIENTE CON INSUFICIENCIA RENAL AGUDA

Lidia Garca Agudo. Hospital Virgen de Altagracia. Manzanares, Ciudad Real
1. Introduccin
La infeccin del tracto urinario complicada ocurre en pacientes con anomalas funcionales y anatmicas del aparato urinario, metabolopatas, alteraciones de la inmunidad, enfermedades crnicas u otras patologas graves. A menudo se relaciona con la instrumentacin diagnstica y teraputica y la antibioterapia. Suele estar causada por microorganismos resistentes difciles de tratar y puede complicarse con bacteriemia. Presentamos un caso de infeccin del tracto urinario complicada en un paciente con insuciencia renal aguda.

Paciente de 68 aos remitido por el mdico de cabecera al Servicio de Nefrologa de nuestro hospital para diagnstico y tratamiento, por presentar niveles de creatinina en sangre de 14 mg/dL y oligoanuria sin globo vesical. Los antecedentes familiares no presentan inters. Como antecedentes personales reere: alergia medicamentosa a cido acetil-saliclico, no diabetes mellitus, no hipertensin arterial, fumador de ms de dos paquetes diarios, intervencin de prstata por hiperplasia benigna hace 10 aos. A la exploracin se muestra consciente y orientado, normohidratado y normocoloreado, tensin arterial 130/70 mmHg, temperatura 36,5C, no edemas, abdomen blando y depresible, no doloroso a la palpacin, sin globo vesical. Se coloca sonda vesical, obtenindose 2.000 mL de orina clara, y por endoscopia se aprecia estenosis de uretra que precisa dilatacin. El paciente es hospitalizado y tratado con sueroterapia y furosemida. Durante su hospitalizacin se le diagnostica de insuciencia renal aguda rpidamente progresiva por glomerulonefritis con anticuerpos anti-membrana basal glomerular (anti-MBG) o tipo I. Se le trata con ciclofosfamida y prednisona, se programan sesiones de plasmafresis, y se decide la colocacin de un catter central yugular para realizar hemodilisis diaria y corregir as los valores de creatinina. A los 20 das de su ingreso presenta un cuadro febril de 38C de origen desconocido.
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Por la presentacin del cuadro clnico y el tiempo de estancia hospitalaria (mayor de 48 horas), el diagnstico inicial se encamina hacia una infeccin de adquisicin nosocomial. Se debe investigar, como sospecha ms fundada, una infeccin sistmica, posiblemente de causa yatrognica, con origen en el tracto urinario a causa del sondaje o debida a la hemodilisis repetida. Entre las causas hay que descartar candidemia o candidosis diseminada. Habra que contemplar la posibilidad de una ebre de origen desconocido si su duracin fuera superior a 3 semanas, la temperatura mayor de 38,3C y no se hubiese encontrado la causa tras una semana de investigacin mdica.

Exploracin clnica general que nos oriente hacia un foco posible de infeccin y nos permita estraticar la gravedad del paciente: - Inspeccin del punto de insercin del catter perifrico, as como del punto de insercin del catter central yugular para hemodilisis. - Bsqueda de lesiones en piel o mucosas que sugieran infeccin candidisica supercial o colonizacin. - Examen del fondo de ojo para descartar endoftalmitis. Analtica general y sedimento urinario. Radiografa de trax. Hemocultivo seriado, urocultivo, cultivos de control de catteres y de exudado nasal.

Funcin renal: urea de 123 mg/mL, creatinina de 7,2 mg/mL, potasio de 5,4 mEq/L. Resto de la analtica sin hallazgos patolgicos. Radiografa de trax dentro de la normalidad. Hemocultivos: negativos tras incubacin adecuada. Cultivo de catteres: no se observa crecimiento microbiano en 72 horas. Cultivo de orina: se aslan incontables colonias/mL de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM). La cepa es resistente tambin a penicilina, cefalosporinas, penicilinas asociadas con inhibidores de betalactamasas, imipenem, eritromicina, claritromicina, azitromicina, ciprooxacino, levooxacino, fosfomicina, gentamicina, tobramicina, clindamicina, mupirocina, y sensible a nitrofurantona, trimetoprimsulfametoxazol, tetraciclina, rifampicina, vancomicina, teicoplanina, linezolid, quinupristina/dalfopristina y cido fusdico. Cultivo de exudado nasal: se asla Staphylococcus aureus resistente a meticilina. El anlisis molecular mediante electroforesis en gel de campo pulsado establece un mismo origen clonal de las cepas de SARM.
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Infeccin urinaria por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), secundaria a la manipulacin de las vas urinarias mediante dilatacin endoscpica para la colocacin de sonda vesical, en un paciente con insuciencia renal aguda rpidamente progresiva por glomerulonefritis con anticuerpos anti-MBG o tipo I.
2.6 Evolucin
Al comprobarse la infeccin del tracto urinario y la colonizacin nasal por SARM, se inici tratamiento sistmico con vancomicina intravenosa de acuerdo con el aclaramiento de creatinina (< 49 mL/min), administrando una dosis inicial de 15 mg/kg y ajustando las dosis siguientes cada 48-72 horas en funcin de las concentraciones plasmticas. Paralelamente se administr cido fusdico, 3 aplicaciones al da en ambas fosas nasales durante 5 das, dada la resistencia a mupirocina, y se procedi a instaurar protocolo de aislamiento respiratorio. El resultado de la biopsia renal inform de la evolucin no favorable y difcilmente reversible de la funcin renal, a pesar de las sesiones de plasmafresis. Se inform al paciente del estado de la funcin renal y de la posibilidad de tratamiento sustitutivo con hemodilisis permanente. Se le dio de alta, dado su buen estado general y la buena tolerancia al tratamiento, para seguir en programa de hemodilisis.

Staphylococcus aureus puede originar infeccin urinaria complicada en pacientes sometidos a instrumentacin urolgica y en portadores de sonda vesical. La colonizacin urinaria persistente por este microorganismo incrementa el riesgo de infecciones eventuales y de bacteriemia. La colonizacin nasal por SARM en pacientes hospitalizados y en personal sanitario frecuentemente es el origen de brotes de infeccin nosocomial. Staphylococcus aureus es causa tambin de infecciones de la piel, de heridas quirrgicas y lceras, as como de infecciones ms graves como bacteriemia, endocarditis, pericarditis, neumona, osteomielitis, piomiositis e infeccin del sistema nervioso central; las toxinas que produce ocasionan sndrome de piel escaldada, sndrome de shock txico y toxiinfeccin alimentaria. Histricamente, las infecciones por S. aureus se trataban con penicilina hasta que, a principios de los aos 50, la adquisicin y diseminacin de plsmidos de resistencia productores de betalactamasas origin la aparicin de cepas resistentes. En 1959 se introdujo una penicilina sinttica resistente a la hidrlisis de estas betalactamasas, la meticilina, pero a los pocos aos comenzaron a identicarse cepas resistentes a este antimicrobiano. La resistencia a meticilina se debe a la produccin de una protena jadora de penicilina alterada de tipo 2a (PBP2a) que es codicada por el gen mecA. Este gen se transmite horizontalmente entre cepas de S. aureus dentro de un islote genmico mvil conocido como cassette cromosmica estaloccica (SCCmec). Hasta el momento se han descrito cinco tipos de cassette (I-V). Las cepas de S. aureus resistentes a meticilina presentan, caractersticamente, resistencia cruzada a todos los antibiticos betalactmicos y multirresistencia a otros antimicrobianos, como aminoglucsidos, macrlidos, quinolonas o tetraciclinas, entre otros.
200
En la dcada de los 80 se identic a SARM como una causa importante de infeccin nosocomial. Actualmente este fenmeno est ampliamente extendido en todo el mundo y constituye un problema clnico, epidemiolgico y econmico creciente, con difcil manejo teraputico y gran morbilidad y mortalidad asociadas. La propagacin del SARM en los hospitales se ha visto favorecida por la falta de medidas higinicas para evitar la transmisin y por la presin selectiva que supone el consumo excesivo de antibiticos en estos centros. Las infecciones por SARM han propiciado tambin el abuso de determinados antibiticos con actividad frente a ellas, lo que ha desembocado en la aparicin de cepas con sensibilidad disminuida a glucopptidos e incluso resistencia a vancomicina. Aunque se trata de un problema alarmante, la relevancia clnica y epidemiolgica de este hecho no est an claramente establecida. Gracias a la epidemiologa molecular se sabe hoy que existe un ujo continuo de cepas SARM del hospital a la comunidad y viceversa. De hecho, recientemente se ha comunicado la introduccin y diseminacin de cepas comunitarias en los hospitales, que estn provocando infecciones nosocomiales. El principal reservorio de S. aureus es el ser humano, hallndose en los portadores sanos, especialmente en las fosas nasales, as como en los pacientes infectados. La colonizacin puede asentar sobre la mucosa nasal, orofaringe, epidermis ntegra, lceras crnicas cutneas, heridas en fase de cicatrizacin o en la uretra de portadores de sonda. El porcentaje de portadores de S. aureus, as como la densidad de la colonizacin, aumenta en pacientes sometidos a punciones frecuentes, hospitalizados, diabticos con dependencia de insulina, usuarios de drogas por va parenteral y hemodializados. La infeccin se produce, en general, donde se ha alterado la barrera mucocutnea por heridas, lceras, enfermedades dermatolgicas, intervenciones quirrgicas, instrumentacin, drogadiccin parenteral, etc. A partir de esta fuente endgena, S. aureus, que se comportaba hasta entonces como comensal, rompe el delicado equilibrio que impeda su capacidad de proliferacin y ocasiona una infeccin local o generalizada. Existen factores asociados que favorecen la adquisicin nosocomial de infeccin por SARM entre los que destacan: la manipulacin diagnstico-teraputica (catter intravascular, sondaje vesical, intubacin orotraqueal), enfermedad grave de base, antibioterapia previa, hospitalizacin prolongada, estancia en UCI, ciruga previa o herida quirrgica, y lceras isqumicas. La aparicin de SARM en una Unidad de Hemodilisis no constituye una situacin excepcional. La colonizacin es frecuente en el personal sanitario. La edad media de la poblacin con tratamiento substitutivo aumenta cada vez ms, as como su patologa asociada, ocasionando ingresos repetidos, por lo que se incrementa el riesgo de padecer infecciones nosocomiales intermitentes y persistentes en el tiempo. Es aconsejable tratar a todo paciente portador de SARM como potencialmente infectado, entendiendo por colonizado cualquier portador nasal, e infectado cuando presenta proceso sptico o bacteriemia. El agrupamiento de estos pacientes permite llevar a cabo las medidas preventivas correctamente. Diagnstico microbiolgico de las infecciones producidas por SARM La diferenciacin de Staphylococcus aureus de otras especies se establece en el laboratorio por la tincin de Gram (cocos grampositivos en racimos), la produccin de oxidasa (negativa) y catalasa (positiva), y el crecimiento en medios de cultivo habi-
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tuales en aerobiosis y anaerobiosis. En agar sangre se observan colonias blanquecinas o amarillentas, redondas y convexas a las 24 horas. La identicacin a nivel de especie es posible por su capacidad de desarrollo a altas concentraciones de NaCl (medio selectivo de Chapman), la produccin de coagulasa y de protena A, as como la reduccin de nitratos, la actividad ureasa, fosfatasa alcalina y arginina descarboxilasa, la produccin de desoxirribonucleasa, la fermentacin de trehalosa y manitol, y la reaccin de Voges-Proskauer positiva. La mayora de sistemas de identicacin bacteriana, semiautomticos o automticos, utilizados en los laboratorios de Microbiologa no presentan problemas para la identicacin de SARM. El empleo de sistemas automatizados de microdilucin para determinar la sensibilidad a antimicrobianos obliga, por su menor sensibilidad, a conrmar la resistencia a meticilina. sta se determina mediante la tcnica de difusin en agar MellerHinton hipersalino (NaCl al 4%) con un disco de 1 g de oxacilina (halo de inhibicin 10 mm) y un disco de 30 g de cefoxitina (halo de inhibicin 21 mm) , incubando a 35C durante 24 horas en aerobiosis. Tambin se detecta mediante el mtodo E-test determinando la CMI con una tira de oxacilina (concentracin crtica de 6 g/mL de oxacilina). Un mtodo alternativo, rpido y ecaz, aunque no aplicable en la rutina, es la deteccin del gen mecA por mtodos de amplicacin mediante PCR. La epidemiologa molecular, o tipado de las cepas, permite reconocer caractersticas genticas de las bacterias no reveladas por las tcnicas de laboratorio convencionales. Actualmente se utilizan las tcnicas de deteccin de ADN: hibridacin por Southern blot, PCR y electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE). En los ltimos aos se estn empleando complementariamente mtodos de anlisis secuencial del ADN, como el tipado secuencial multidiana (multilocus sequencing typing o MLST) y el tipado secuencial de una sola diana (single-locus sequencing typing). Tratamiento de las infecciones por SARM Se debe tener presente que cuando se detecta una cepa resistente a meticilina, ninguna otra penicilina, cefalosporina, combinacin de betalactmicos con inhibidores de betalactamasa o, incluso, carbapenem, ser ecaz para el tratamiento, con independencia de que la cepa haya mostrado sensibilidad en el estudio in vitro. Aunque en los ltimos tiempos se ha documentado el hallazgo de cepas SARM con sensibilidad reducida a glucopptidos, la vancomicina y la teicoplanina son en la actualidad los frmacos de primera eleccin en el tratamiento de las infecciones causadas por SARM, ya que otros antimicrobianos, incluyendo uoroquinolonas, aminoglucsidos y cefalosporinas de tercera generacin, no son efectivos. Algunas uoroquinolonas, como el trovaoxacino, estreptograminas como la quinupristinadalfopristina, u oxazolidinonas como el linezolid, son nuevos agentes antibacterianos con buena actividad frente al SARM. Medidas de control y erradicacin de la colonizacin por SARM Algunos autores deenden la puesta en marcha de sistemas de vigilancia epidemiolgica en los centros sanitarios como medio para reducir los costes derivados de las infecciones por SARM. Asimismo, abogan por la adopcin de los principios generales de control de la infeccin, que incluyen el aislamiento y la limpieza adecuada del paciente infectado, y la descontaminacin de las zonas comunes. Aunque se ha descrito que los portadores de SARM presentan un mayor riesgo de infeccin
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por este microorganismo, an se desconocen los potenciales benecios que tiene para la salud la decolonizacin por SARM. Se han propuesto distintas estrategias de erradicacin, como la aplicacin tpica de mupirocina o cido fusdico, la quimioprolaxis con vancomicina y rifampicina, o el lavado con clorhexidina, aunque tambin hay autores que deenden la no decolonizacin. La aplicacin de las medidas de prevencin estndar a todos los pacientes puede prevenir y minimizar la dispersin del SARM, as como de otros microorganismos. Estas medidas incluyen: uso de barreras, retirada de guantes y lavado de manos despus del contacto con cada paciente, y manipulacin correcta de residuos hospitalarios. El personal sanitario debe asumir la responsabilidad que tiene en la prevencin de la transmisin de patgenos como el SARM y otros microorganismos.
4. Bibliografa
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CASO 31 MENINGOCOCEMIA EN UN PACIENTE COINFECTADO CON VIRUS DE LA HEPATITIS C Y VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA.
Daniel Fatela Cantillo; Antonio Fernndez Surez; Mara Teresa Jan Reyes. Hospital Alto Guadalquivir. Andjar (Jan).
1. Introduccin
La meningococemia es una enfermedad grave que se asocia a una alta tasa de mortalidad. La mitad de los pacientes con sepsis mueren dentro de las primeras 12 horas de su ingreso en el hospital, y un porcentaje signicativo de los que sobreviven requieren ciruga plstica o amputaciones. En consecuencia, el diagnstico temprano y la adecuada administracin de antimicrobianos son esenciales. La meningococemia sin meningitis es una presentacin rara de esta enfermedad infecciosa. El primer caso descrito de meningococemia en un paciente coinfectado por el virus de la hepatitis C y el virus de la inmunodeciencia humana (VIH) fue publicado en el ao 2000. Ms de la mitad de los pacientes con VIH en Espaa tienen tambin VHC, proporcin muy superior a la media europea. La coinfeccin VHC/VIH acelera la progresin de la brosis heptica si se compara con la infeccin exclusiva por VHC. A su vez, la coinfeccin con VIH puede acelerar la progresin de VHC, aunque se desconoce el impacto de la infeccin dual en otras enfermedades infecciosas.

Se presenta un caso de meningococemia sin meningitis en paciente varn de 48 aos con coinfeccin VHC/VIH con sospecha de infeccin respiratoria en su ingreso hospitalario.

Motivo de ingreso: el paciente acude a Urgencias por ebre de 38,8 C de 12 horas de evolucin acompaada de malestar general. Discreto dolor de garganta, sin tos ni mucosidad. Sin molestias miccionales. Dos vmitos. Sin diarrea. Antecedentes: sin alergias medicamentosas conocidas, tuberculosis bacteriana crnica, coinfeccin VHC/VIH. Estadio B1 para VIH ,segn clasicacin CDC, diagnosticado hace 12 aos con coinfeccin por VHC, genotipo 4, en seguimiento por enfer-
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medades infecciosas de hospital de referencia con buena situacin inmunolgica. Rabdomiolisis e insuciencia renal aguda tras sobredosis de opiceos, episodio de hepatotoxicidad previa por mirtazapina, ex usuario de drogas va parenteral. Tratamiento habitual: Atripla (emtricitabina-tenofovir-efavirenz) y sulfato ferroso. Exploracin fsica al ingreso: tensin arterial (TA) fue de 87/52 mmHg, su frecuencia cardaca fue 110 latidos por minuto con temperatura (T) de 38,8C y saturacin de oxgeno (O2) de 98%. Aceptable estado general. Consciencia y orientacin normal. Niveles de hidratacin y nutricin adecuados. No aumento del trabajo respiratorio, taquipnea ni tiraje. Auscultacin cardiorrespiratoria normal, murmullo vesicular conservado sin ruidos sobreaadidos. Faringe enrojecida. Amgdalas sin exudado purulento. Exploracin fsica en Observacin: se evidencia exantema en miembros inferiores y artritis en tobillo izquierdo. En principio, se decidi el ingreso del paciente con diagnstico de sospecha de neumona bibasal. La radiografa (Rx) de trax evidenci cifosis dorsal, hiperinsuacin pulmonar con engrosamiento de paredes bronquiales, y hallazgos compatibles con enfermedad pulmonar obstructiva crnica, sin signos de condensacin ni de derrame pleural. Se administr como tratamiento paracetamol intravenoso; las constantes al ingreso fueron: TA de 131/78 mmHg y T de 37,7C El paciente qued a cargo de Medicina Interna para completar el estudio. En esta segunda exploracin se evidenciaron lesiones cutneas petequiales en tercio distal de extremidades inferiores.

La orientacin diagnstica se ve en gran medida dicultada por la similitud clnica que pueden tener distintas patologas y el gran polimorsmo con el que se puede expresar una misma enfermedad. En primer lugar, se plantea la necesidad de conocer el grado de inmunodepresin en este paciente VIH +, fiebre +, tos + y disnea - , ya que es importante intentar discernir si los sntomas sugieren una infeccin bacteriana o una infeccin oportunista. Se revisaron analticas previas del paciente vericando linfocitos CD4+ > 200 /L y carga viral indetectable en mes previo. Dados los antecedentes clnicos del paciente podramos estar ante una infeccin respiratoria en paciente VIH. En la Figura 1 se presenta algoritmo diagnstico indicado para manejo del paciente en este contexto clnico. En segundo lugar, se valor la alteracin cutnea (exantema +), a aadir a los sntomas previos (ebre +, tos + y disnea -), junto con la artritis de tobillo izquierdo. Aunque con frecuencia la alteracin cutnea es la manifestacin primaria en pacientes VIH, en otras ocasiones se trata de la expresin en la piel de una infeccin sistmica. Aqu surgen un amplio abanico de posibles diagnsticos diferenciales de enfermedades cutneas, pudiendo ir desde un exantema viral a procesos infecciosos o neoplsicos.
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Figura 1. Algoritmo diagnstico de neumona en paciente VIH.
En resumen y a la vista de la historia clnica, el diagnstico diferencial que se esboz fue: 1. Infeccin bacteriana. 2. Enfermedad cutnea no infecciosa.

Se solicit Rx de trax, ecografa de partes blandas, hemocultivos (2 tomas), y antigenuria de Legionella y neumococo en orina, adems de estudio de slis (RPR) en suero. Tambin se solicitaron bioqumica bsica, hemograma, estudio de coagulacin y gasometra arterial. (Rx) de trax: es una prueba diagnstica fundamental pero no existen imgenes patognomnicas en neumonas de pacientes con infeccin VIH. Ecografa de partes blandas (Figura 2): se observ un aumento del grosor de la grasa del tejido celular subcutneo con imgenes hipoecoicas lineales en su interior, que sugirieron la existencia de edema en el contexto de una celulitis. En el tobillo adyacente se observ rea de las mismas caractersticas sin identicarse coleccin. Figura 2. Ecografa de partes blandas.
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Las infecciones sistmicas por micobacterias pueden originar lesiones cutneas inespeccas, por lo que es importante que los procedimientos diagnsticos para erupciones cutneas inexplicadas en pacientes VIH incluyan estudio de las muestras de biopsia y cultivos especcos para micobacterias. Adems, se recomienda el cultivo de muestras respiratorias y baciloscopias seriadas. La medicin de la actividad del complemento (CH50, CH100), junto con los componentes 3 y 4 (C3, C4) puede ser de gran ayuda para seguimiento de septicemias por gram negativos. Tambin se ha sugerido el estudio de crioglobulinas para valorar la evolucin de la infeccin.

La evolucin desde el ingreso al alta de los resultados de la bioqumica general, hemograma y estudio de coagulacin se muestran en la Tabla 1. Tabla 1. Evolucin de parmetros bioqumicos, hemograma y estudio de coagulacin del paciente, desde el ingreso hasta el alta. Parmetros Glucosa Urea Creatinina Sodio Potasio Leucocitos Hemates Hemoglobina Hematocrito Plaquetas Protrombina (actividad) TTPA Unidades mg/dL mg/dL mg/dL meq/L meq/L x 109/L x 1012/L g/L L/L x 109/L % seg Ingreso Da 0 130,0 36,0 1,1 138,0 3,7 24,2 4,7 151,0 0,428 174 96,3 37,7 Da 1 112,0 47,0 1,0 137,0 3,7 23,2 4,3 133,0 0,389 155 --------Da 4 95,0 19,0 0,7 139,0 3,8 9,7 4,2 130,0 0,375 193 125,8 34,8 Alta Da 8 89,0 21,0 0,7 137,0 3,7 6,0 4,2 129,0 0,384 352 ---------
El da 4 se realiz gasometra arterial con pH: 7,4; pO2: 60,3 mmHg; pCO2: 39,0 mmHg; cHCO3: 24,0 mmHg; saturacin de O2: 94, 7%. Estudios microbiolgicos: se procesaron los hemocultivos, incubndose en estufa segn procedimiento normalizado, obteniendo un resultado positivo en las dos tomas en frasco aerobio despus de 15 horas de incubacin. En la tincin de Gram se observaron diplococos gram negativos que se identicaron, tras crecimiento en placa de cultivo, mediante galera APY NH (Biomerieux), como Neisseria meningitidis realizndose antibiograma en placa con el mtodo de disco-difusin, siendo sensible a ampicilina, amoxicilina-clavulnico, cloranfenicol, cefotaxima, ciprooxacino, cefuroxima, eritromicina, imipenem, rifampicina, cotrimoxazol y tetraciclina. Las antigenurias de Legionella y neumococo en orina y el estudio de slis (RPR) en suero fueron negativos. El cultivo de esputo no se curs. El laboratorio inform
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telefnicamente los resultados de la tincin de gram en las primeras 15 horas de evolucin del episodio. Este hecho modic el tratamiento inicial. Se especul con la posibilidad de que un foco otorrinolaringolgico fuese el origen de la bacteriemia. El nuevo rgimen incluy levooxacino y ceftriaxona intravenosa en pauta de 500 mg y dos gramos cada 12 horas, respectivamente, durante siete das. Al mismo tiempo, se contact con el Servicio de Medicina Preventiva que aconsej quimioprolaxis en contactos estrechos con rifampicina para erradicacin de la potencial colonizacin por Neisseria meningitidis.

Meningococemia en paciente coinfectado por VIH y VHC. Celulitis en miembro inferior izquierdo.
2.6. Evolucin
La mejora hemodinmica a continuacin de los cuidados en urgencias e ingreso en planta fue constante y progresiva. En ningn momento se detectaron signos de afectacin neurolgica. Cabe destacar, la espectacular recuperacin clnica al aadir ceftriaxona intravenosa con objetivo de erradicacin del posible foco otorrinolaringolgico. Al alta se aade ciprooxacino 500 mg cada 12 horas durante siete das ms con seguimiento por su mdico de cabecera y enfermedades infecciosas en su hospital de referencia.

Neisseria meningitidis es un diplococo gram negativo encapsulado, que coloniza la nasofaringe del 5 al 15% de la poblacin general. Se clasica en distintos serogrupos en funcin de la reactividad inmunolgica de los polisacridos capsulares. Los serogrupos ms comunes son el A, B, C, Y, y W-135. Los serogrupos A y C predominan en todo el mundo, mientras que B y C son responsables de la mayora de casos en Europa y Estados Unidos. Los humanos son los nicos antriones naturales. La enfermedad ocurre espordicamente con una incidencia mundial de 0,5-5,0 casos de este patgeno por 100000 habitantes/ ao. La enfermedad menigoccica engloba un conjunto de cuadros clnicos producidos por Neisseria meningitidis, siendo los ms graves la meningitis y la meningococemia. La neumona constituye la forma ms leve, caracterizada como bronconeumona en sujetos con enfermedad pulmonar de base. La meningitis sucede en el 50% de los casos por diseminacin hematgena y la meningococemia se desarrolla slo entre 5 y 20% de los casos con aislamientos en sangre. Como se seal previamente, la presentacin clnica de la enfermedad puede variar ampliamente. A menudo se observa un brusco inicio de sntomas tales como ebre, dolor de cabeza, rigidez de nuca, nuseas, vmitos y mialgias. El rash asociado a petequias es caracterstico de la enfermedad pudiendo pasar desapercibido inicialmente, como sucedi en este caso, pero presenta una progresin rpida. La posibilidad de muerte es patente en casos de meningococemia severa, con gran impacto sobre la familia del paciente y la comunidad debido a la rpida evolucin.
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Este hecho ha motivado una fuerte demanda de estrategias de prevencin que se centran en la quimioprolaxis con antimicrobianos y el uso de vacunas que obligan a un abordaje integral del paciente infectado y sus contactos. En este paciente con coinfeccin VHC/VIH y buen estado inmunolgico (CD4+ > 350 cel/L) se sospech, despus de la revisin de la radiografa de trax, neumona bacteriana. El patrn radiolgico en estos casos suele ser alveolar y lobar aunque presentan mayor frecuencia de formas atpicas con inltrados intersticiales difusos que la poblacin general. Un patrn radiolgico normal no excluye una infeccin pulmonar. Diversos autores apoyan este enfoque diagnstico, al sealar que en las etapas precoces de la infeccin VIH se registra una frecuencia de neumona seis veces superior a la de la poblacin general. Asimismo, citar que en el cuadro clnico que present el paciente se veric lo dicho por otros investigadores, que mostraron una mayor frecuencia de infecciones en pacientes VIH a medida que progresaba el deterioro inmunolgico. Cohen C, et al concluyen que los individuos infectados por VIH pueden tener riesgo aumentado de enfermedad meningoccica a medida que descienden sus niveles de CD4+; tambin se constat aumento de tasa de mortalidad e incidencia de bacteriemia en pacientes infectados con VIH con respecto a pacientes no infectados. Otros aspectos a tener en cuenta son las infecciones oportunistas previas por Pneumocystis o si existen otros antecedentes epidemiolgicos como contacto con enfermos de tuberculosis, estancia en prisin, hbitos txicos, contacto con animales, toxoplasmosis, criptococosis o infeccin por Rhodococcus equi, aunque con frecuencia estos antecedentes no estn presentes, como ocurri en este caso. La aparicin de alteraciones de la piel es extraordinariamente frecuente a lo largo de la infeccin por el VIH, pudiendo observarse en ms del 90 % de enfermos seropositivos. El abanico de enfermedades cutneas es muy amplio, pudiendo ir desde un exantema viral a procesos infecciosos o neoplsicos. La complicacin del diagnstico en este caso estriba en que las manifestaciones extra menngeas de la enfermedad meningoccica como el exantema y la artritis son raras, a pesar de estar bien descritas. En nuestro caso, no qued clara la relacin causal entre las alteraciones cutneas que presentaba el paciente y la meningococemia, concluyndose despus del estudio ecogrfico con el diagnstico de celulitis. El tratamiento antibitico empleado en el caso se ajust al protocolo de neumona en VIH vigente en nuestro hospital. Las opciones de primera lnea en Neisseria meningitidis son penicilina G, ceftriaxona o cefotaxima en pauta de duracin de cinco a siete das. En este caso se emple levooxacino y ceftriaxona intravenosa con excelentes resultados desde el primer momento de su administracin. Finalmente, Nelson y cols sealaron la hipocomplementemia como probable causa del aumento de riesgo de infeccin en pacientes HIV que habra que sumar a la destruccin heptica asociada al VHC. En nuestro caso no se evalu el complemento, aunque se hipotetiza que gracias al buen estado inmunolgico, estimado con niveles de CD4+, la rpida comunicacin de los resultados de los hemocultivos por el labo-
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ratorio y la correcta instauracin del tratamiento adecuado, se consigui disminuir el grado de severidad de la meningococemia. Futuros estudios de cohortes deberan ser llevados a cabo para valorar el impacto de la infeccin meningoccica en pacientes coinfectados con VHC y VIH.
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CASO 32 ENDOCARDITIS PROTSICA POR CANDIDA ALBICANS.

Caricia Prez Ruescas; Julio. A Daz Muoz; Xavier Gabald Barrios; Fernando Lpez Azorn. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.
1. Introduccin
La endocarditis candidisica es muy infrecuente pero tiene una alta morbimortalidad. Suele afectar a portadores crnicos de catteres endovasculares, portadores de prtesis valvulares o valvulopatas, malformaciones congnitas y a adictos a drogas por va parenteral, especialmente herona. Independientemente de su causa, todas las endocarditis candidisicas producen fungemia y son muy embolgenas. El tratamiento es mdico y quirrgico, recomendndose mantener el tratamiento antifngico al menos 6 semanas tras el recambio valvular, el cual debera ser obligado. Si el recambio no fuera posible, es preciso instaurar un rgimen antifngico supresor a largo plazo, probablemente indenido. La enfermedad se adquiere por dos posibles vas: o bien en relacin directa con el implante valvular o bien como forma tarda secundaria a un episodio de candidemia. Si bien cualquier especie puede causarla, la ms frecuente es C. albicans, seguida de C. parasilosis. La terapia ptima para la endocarditis de vlvula tanto nativa como protsica en adultos es una combinacin de sustitucin de vlvulas y una larga ronda de terapia antifngica. El papel de los nuevos antifngicos no es bien conocido, pero dado su perl de seguridad, su posible sinergia en combinacin con la existencia de formulacin oral de algunas molculas, se estn usando cada vez con ms frecuencia. El pronstico de las candidiasis diseminadas y de los rganos profundos es siempre muy grave, y en especial el de la endocarditis, que sin ciruga es mortal en el 90% de los casos, a pesar del establecimiento de anfotericina B como tratamiento. Se presenta un caso de endocarditis candidisica recurrente en una paciente con sustitucin valvular aortica.

Mujer de 53 aos que acude al servicio de urgencias de nuestro hospital aquejada de artritis en el tobillo izquierdo. La paciente reere que desde hace dos meses presenta picos febriles intermitentes de hasta 38.2C, reriendo tambin la aparicin de lesiones petequiales en tobillo, regin plantar y cara externa del pie izquierdo. Niega patologa respiratoria, urinaria o de cualquier otra etiologa infecciosa aparente. La paciente presenta buen estado general. Buena coloracin e hidratacin mucocutnea. La tensin arterial fue de 134/71mm Hg, la temperatura 37.6C, la frecuencia cardiaca 84 latidos por minuto. la frecuencia respiratoria 14 respiraciones por minu-
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to. Saturacin de oxgeno (Sat.O2): 98 %, auscultacin cardiaca (AC): rtmico con click metlico y soplo sistlico 3/6 en foco artico. (No conocido en estudios previos). Auscultacin pulmonar (AP): MVC en ambos campos. Abdomen blando y depresible, sin masas, megalias ni puntos dolorosos. Sin peristaltismo. Miembros inferiores (MMII): pulsos conservados y simtricos. Lesiones petequiales en regin interna de tobillo izquierdo, en planta y en cara externa, que no desaparecen a la vitropresin. Examen neurolgico (NRL): sin focalidad neurolgica. Cabeza y cuello (CyC): no ingurgitacin yugular. No reujo hepatoyugular. No adenopatas submandibulares ni laterocervicales. Lesin petequial en conjuntiva de ojo derecho. No es hipertensa ni diabtica. La paciente est diagnosticada desde los 22 aos de una cardiopata reumtica. En el 2000 se realiz valvuloplastia mitral por estenosis severa e hipertensin portal moderada. En el 2003, sustitucin valvular artica (prtesis mecnica) por estenosis artica severa. Adems presentaba como intervenciones quirrgicas previas apendicetoma, histerectoma ms doble anexectomia por hiperplasia endometrial con atipias. En noviembre de 2006 ingres en el servicio de cardiologa por sospecha de miocarditis postvacunal y se le realiz un ecocardiograma transtorcico que muestra una masa mvil adherida a la prtesis artica que genera una estenosis severa en la misma muy sugestiva de endocarditis. Se inici tratamiento antibitico en planta, sin mejora, por lo que se realiz ciruga de recambio valvular. Adems de los hemocultivos extrados que mostraron crecimiento de Candida albicans tambin se obtuvo crecimiento de Candida albicans en la verruga de la prtesis extrada, por lo que se intensic el tratamiento con uconazol con buena respuesta. En UCI la paciente permaneci hemodinamicamente estable, con buena diuresis y funcin renal normal. La paciente present brilacin auricular mantenida con frecuencia ventricular controlada, sin arrtmias ventriculares, por lo que fue dada de alta a cardiologa para la implantacin de un marcapasos. Tratamiento crnico: Sintrom, seguril 40 mg/da, digoxina 1comp salvo jueves y domingo, omeprazol, Celebrex. Adems reere haber mantenido tratamiento con uconazol durante los siguientes tres aos tras su ltima operacin.
2.2 A la vista de la historia clnica, Qu diagnostico diferencial plantara?

A la vista de la historia clnica y exploracin fsica se plantea el descartar endocarditis infecciosa en paciente con prtesis valvular artica y antecedente de endocarditis por Candida albicans.

- Bioqumica general. - Hemocultivos de urgencia antes de iniciar el tratamiento. - Se solicitan TAC craneal, ecografa abdominal, fondo de ojo y ETT.
2.4 Informe del laboratorio.

Hemocultivos: En la tincin de gram directa de los correspondientes hemocultivos se observaron hongos levaduriformes (g 1); tras su resiembra en placas de agar Sabouraud se corrobor la existencia de Candida albicans sensible a todos los antifgicos analizados mediante fungigrama.
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Figura 1: Tincin de gram. (Ver a colo pag: 481).
Bioqumica general: glucosa 155 mg/dL (74-106), sodio 135 mEq/L, (136-145), potasio 3.7 mEq/L (3.4-4.5), cloro 94 mEq/L (98-107), protena C reactiva 7.3 mg/dL (0-0.5), isoenzima MB de la CK 56.59 ng/mL (0-3.77), troponina T 2.110 ng/mL (0-0.1). Resto de resultados sin alteracin signicativa. Hemograma: 5.35 x 106/L, (4.2-5.4 x 106), hemoglobina 13.1 g/dL (12-16), hematocrito 39 % (37-47), volumen corpuscular medio 74fL (80-96), leucocitos 12.35 x 103/ L (4-11 x 103) , neutrlos 8.24 x 103/L (1.8-7.5 x 103), eosinlos 1.54 x 103/L (0-0.65 x 103), resto de resultados sin alteracin signicativa. Coagulacin: bringeno derivado 487 mg/dL (150-450) Gasometra de sangre venosa: saturacin O2 15.5% (60-80 %)
2.5 Cual sera el diagnostico denitivo?

Endocarditis infecciosa por Candida albicans.
2.6 Evolucin.
La paciente en planta presenta varios episodios de arritmia completa por brilacin auricular, mal tolerados, dolor abdominal y ebre. Se le realiza una ecografa abdominal que muestra colelitiasis y coledocolitiasis sin signos de inamacin, no se observan abscesos hepatoesplnicos. Una vez obtenidos los resultados de laboratorio se instaur el tratamiento antifngico con anfoterinicina B. Es ingresada en la unidad de cuidados intensivos; a los pocos das de su ingreso la paciente sufre perdida del conocimiento, desviacin de la mirada y palidez de piel y mucosas. Se objetiva FV, que revierte tras la 2 cardioversin elctrica y la administracin de 1 ampolla de adrenalina. Es intervenida para sustituir su prtesis mecnica. Tanto la vlvula como el cable del catter son enviados a laboratorio para que sean analizados. Das ms tarde la paciente evoluciona desfavorablemente sufriendo un inltrado pulmonar con secreciones purulentas, se le realiza un aspirado bronquial en el que se observa ora normal y no Candida albicans. Adems sigue presentando la artritis sptica por la que en un principio acudi al servicio de Urgencias. Durante varias semanas la paciente sigue ingresada en la unidad de cuidados intensivos y su estado es grave. Finalmente la paciente fallece.
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La candidiasis es una infeccin causada por hongos levaduriformes del gnero Candida, que comprende varias especies; la ms conocida es Candida albicans. Hasta hace algunas dcadas originaban slo afecciones mucosas o cutneas, en general triviales. Sin embargo, desde la introduccin de los antibiticos de amplio espectro, primero, de los frmacos citostticos e inmunodepresores, despus, as como de toda la moderna tecnologa hospitalaria mdica y quirrgica, han aparecido candidiasis orgnicas y generalizadas graves, que condicionan problemas diagnsticos y teraputicos. Candida albicans es un saproto normal de las mucosas oral, digestiva y genital del hombre y de los animales. Desde ellas pasa fcilmente a los alimentos, el medio hospitalario y el ambiente general, en donde se la asla en ocasiones. La mayora de las infecciones por Candida son de origen endgeno, pero es posible su transmisin desde el ambiente hospitalario y de persona a persona. Crece bien en los frascos de hemocultivo habituales y en placas de agar, no requiriendo medios especiales. Para que Candida pierda su condicin de comensal normal mucocutneo y prolifere o invada el torrente circulatorio produciendo metstasis en multitud de rganos (candidiasis diseminada), es preciso que primero se altere el equilibrio ecolgico y luego que fracasen los mecanismos defensivos globales, incluidos los inmunolgicos, del organismo. La rotura de la barrera cutaneomucosa permite la aparicin de candidiasis circunscrita. A partir del tubo digestivo, en particular en pacientes neoplsicos sometidos a tratamientos citosttico y antibitico, Candida puede pasar al torrente circulatorio. Los elementos esenciales de la lucha contra la candidemia (y potencial candidiasis diseminada) son los leucocitos polimorfonucleares neutrlos, as como los eosinlos, monocitos y macrfagos tisulares que fagocitan los microorganismos y los destruyen. La presencia de anticuerpos IgG y del complemento se limita a opsonizarlos, con lo que se facilita la fagocitosis. Esto permite comprender que la neutropenia predisponga a la candidiasis sistmica as como la enfermedad granulomatosa crnica y la deciencia de mieloperoxidasa. Respecto a la invasin hemtica, las causas ms habituales son: a) las inyecciones de herona en los drogadictos; b) la alimentacin parenteral; c) los catteres de polietileno; d) los dispositivos para medir la presin venosa central; e) las sondas urinarias permanentes; f) los cuerpos extraos, como las prtesis valvulares cardacas y articulares; g) la dilisis peritoneal; h) las quemaduras; i) los trasplantes de rganos. La diseminacin hidatgena de Candida albicans es especialmente evidente en las retinas, riones, bazo e hgado. La endocarditis por Candida es la ms frecuente de las debidas a hongos (67% de los casos), seguida con bastante menor incidencia por Aspergillus e Histoplasma. Se observa, especialmente en vlvulas protsicas, a menudo en los 2 meses siguientes a su implantacin quirrgica. En el 41% de los casos la producen especies distintas de Candida albicans y, en particular, Candida, parapsilosis. El cuadro clnico es idntico al de las dems endocarditis fngicas, cuya nica diferencia con las bacterianas es la mayor incidencia de embolias en arterias de calibre mediano o grande, como en las mismas coronarias. El diagnstico puede ser difcil porque en ocasiones el hemocultivo es negativo. La demostracin ecocardiogrca de grandes vegetaciones debe suscitar la sospecha. El pronstico de la endocarditis por Candida es muy grave y antes de que se recurriera a la ciruga la mortalidad llegaba al 90%. En la actualidad se ha reducido al 20% en candidiasis diseminadas y localizaciones orgnicas. Debe sospecharse siempre ante
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todo paciente sptico, afecto de un proceso subyacente grave y sometido a cualquiera de las maniobras diagnsticas o teraputicas reconocidas como puerta de entrada de Candida. La gravedad de la diseminacin hemtica es variable y oscila desde ebre exclusivamente hasta un shock sptico. Otros hallazgos son lesiones retinianas, mltiples abscesos hepatoesplenicos de pequeo tamao, inltrados nodulares de pulmn, y meningitis crnica o artritis y raras veces lesiones postulosas, miositis y acceso cerebral. El tratamiento apropiado para el abordaje de una endocarditis fngica es la ciruga y el tratamiento con anfotericina B. Las equinicandinas y el voriconazol son ecaces en diversas formas de candidiasis invasivas, pero su papel en la endocarditis por Candida esta por denirse. La caspofungina es fungicida, mantiene una buena actividad en los biolms y ya se ha utilizado con xito en el tratamiento conservador de la endocarditis candidisica. El voriconazol parece no penetrar de forma adecuada en los biolms pero, por otro lado, dispone de formulacin oral que permite la administracin a largo plazo con una tolerancia generalmente buena. Hay que destacar el papel del laboratorio ya que la forma optima de diagnosticar la endocarditis por Candida albicans es mediante cultivos de sangre o incluso el de la misma prtesis, de manera que dos o ms hemocultivos positivos se consideran clnicamente signicativos. Su diagnostico comnmente se retrasa por la dicultad de asilar el organismo en los cultivos de sangre.
4. Bibliograa
Aguado J.M, Almirante B, Fortn J. Protocolos clnicos de Endocarditis e Infecciones cardiovasculares. Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologia Clinica. Disponible en: http://www.seimc.org/. (Consulta: 15-03-11). Al-Fattani MJ, Douglas LJ. Penetration of Candida biolms by antifungalagents. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:32917. Lawrence C. Enfermedades infecciosas. En Fauci A.S, Braunwald E, Issebalcher K.J. Harrison Principios de Medicina Interna. 14 Edicin. Madrid: Mac Graw HillInteramericana; 1998: 602-4 Garca San Miguel J, Aguirre Erraste C, Aguado Garca J.M. et al. Enfermedades infecciosas. En A.von Domarus, P. Farreras Valent, C.Rozman. Farreras-Rozman Medicina Interna. 13 Edicin. Barcelona: Elsevier; 1996: 2421-3. Lye DCB, Hughes A, OBrien D, Athan E. Candida glabrata prosthetic valve endocarditis treated successfully with uconazol plus caspofungin without surgery a case report and literature review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 753-5. Rajendram. R, Alp. NJ, Mitchel. lAR, Bowler. C JW, Forfar. JC. Candida prosthetic valve endocarditis cured by caspofungin therapy without valve replacement. Clin Infect Dis 2005; 40: 72-4. Salmi. D, Bhat. A, Corman L, Raff.g, Satake.N. Diagnostic challenges in native valve fungal endocarditis producing a massive septic pulmonary embolus. Nippon Ishinkin.Gakkai Zasshi 2010; 51 (4): 207-10. Ugur Filizcan, Sebnem Cetemen, Yavuz En, Mahmut akmak, Omur Gksel, Ergin Eren. Candida Albicans endocarditis and Review of Fungal Endocarditis a case Report. The Heart sugery Forum 2004;(7):4.
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CASO 33 HALLAZGO DE BALANTIDIUM COLI EN EL SEDIMENTO URINARIO DE UN PACIENTE CON DERIVACIN URINARIA DE BRICKER
Randa Derdabi; Eva Menndez Alonso; M Elena Poveda Glvez; Loreto Bustillo Herrera-Sotolongo. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
1. Introduccin
La orina es una disolucin en medio acuoso de una gran variedad de solutos, clulas resultantes del recambio de los epitelios del aparato urinario, clulas hematolgicas y cilindros, cuyo estudio es de gran utilidad tanto para el diagnstico como en el seguimiento de multitud de enfermedades. El sedimento urinario consiste en la observacin microscpica de la orina centrifugada y concentrada. Es una de las pruebas rutinarias ms solicitada a los laboratorios clnicos debido a su bajo coste y sencillez. En el caso de las infecciones del tracto urinario (ITU), la deteccin del agente causal es fundamental para iniciar el tratamiento especco y evitar la multiplicidad de pruebas complementarias. Balantidium coli (Malmsten, 1857) Stein, 1862 es el nico ciliado que parasita a los humanos y es el agente causal de la Balantidiasis. Parasita tambin al cerdo y a los primates, entre otros.

Antecedentes personales: Varn de 68 aos de edad que acude a la urgencia derivado del Hospital de Talavera para ser tratado de una probable ITU complicada con deterioro de la funcin renal, que mejor con tratamiento antibitico, y que ingresa por un nuevo episodio de insuciencia renal acompaada de ebre. Se trata de un paciente jubilado, exfumador desde hacia 6 aos, bebedor ocasional y con obesidad moderada. No presenta hipertensin arterial, ni diabetes mellitus, ni dislipemia. Est diagnosticado de ulcus duodenal y EPOC leve.
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Como antecedentes urolgicos destacar que es un paciente monorreno, tras cistectomia radical y nefroureteroctoma derecha con derivacin de Bricker en Abril 2009, debido a un carcinoma urotelial de alto grado. Situacin actual: En Octubre de 2009 el paciente ingresa por reagudizacin de la insuciencia renal (IR) y con un nuevo episodio de infeccin urinaria, se trata con antibitico, se realiza una correccin de los parmetros hidro-electrolticos y se coloca un nuevo catter de nefrostoma. Se consigue mejora clnica y analtica y se da el alta. Exploracin fsica y pruebas diagnosticas: El paciente presenta un abdomen sin alteraciones signicativas y un estoma en fosa ilaca derecha. Ecografa: dilatacin pielocalicial izquierda II-III/IV Gammagrafa renal: deterioro parenquimatoso, con actividad de fondo circulante de forma persistente por IR. Ectasia pielocalicial no muy llamativa, con retencin del trazador tambin parenquimatosa. El urter se observa algo dilatado, no obstructivo. Urocultivos: > 105 ufc/ml Enterococcus faecalis.

Desde el servicio de Urologa se le diagnstica de insuciencia renal reagudizada e infeccin urinaria. Se le trata y tras su mejora se le da el alta, recomendndole la realizacin de una revisin que incluye el anlisis sistemtico de orina elemental. A nuestro laboratorio nos llega una orina elemental del paciente, que tras su procesamiento en un autoanalizador Aution-Max (Menarini diagnostics) y posterior visualizacin del sedimento, se plante un primer diagnstico al encontrar trofozoitos en el sedimento urinario, que fue el de infeccin por Trichomonas vaginalis al ser este parsito el observado con mayor frecuencia en el sedimento urinario y que puede aparecer tanto en hombres como en mujeres por transmisin sexual.

Desde el laboratorio de rutina se realizan las siguientes pruebas para identicar los trofozotos hallados en el sedimento urinario (gura 1). 1. Tincin con Lugol: se utiliza para identicar grnulos de almidn y algunas estructuras celulares; en este caso permiti visualizar al microscopio ptico con objetivo de 40x los cilios caractersticos del lo Ciliophora. 2. Tincin de Diff-Quick adaptada para orinas: permite visualizar estructuras celulares cuando existen discrepancias con el resultado de la tira reactiva o cuando hay dudas sobre lo que se est observando al microscopio. En este caso permiti visualizar las estructuras internas de los trofozoitos (vacuolas, citostoma y el ncleo grande arrionado) caractersticos de Balantidium coli. Desde el servicio de urologa se le solicita un coprocultivo, cuyo resultado fue: ora saprota habitual.
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Figura 1. Foto de trofozotos observados al microscopio ptico tras realizacin de tinciones, con esquema ilustrativo. (Ver a color pag: 481).

Desde el punto de vista bioqumico, destaca una alteracin de la funcin renal debida a la IR que sufre el paciente: creatinina de 2,85 mg/dL [0.7-1.2] en suero y 38 mg/dL en orina, proteinuria 0,19 g/L (diuresis: 2100 mL/24 horas), potasio de 5,45 mEq/L [3.5-5], cloro 107 mEq/L [95-106], aclaramiento de creatinina 19,5 mL/min [40-150] y un ltrado glomerular de 23,6 mL/m/1,73. Inmunojacin en suero y estudio tiroideo normales. En el hemograma todos los parmetros resultaron dentro de la normalidad a excepcin de una hemoglobina de 10,9 g/L [13.5-17.5] y unos hemates de 3,83 millones/l [4.5-5.9] que se acompaan de un perfil frrico alterado con un hierro de 49 g/dL [50-150], una ferritina de 547 ng/mL [30-400] y una transferrina de 192 mg/dL [200-360]. El sistemtico de orina muestra una densidad de 1,006 y un pH de 6,5, con protenas, glucosa, cuerpos cetnicos, bilirrubina y nitritos negativos. Se observan al sedimento ms de 100 leucocitos por campo, entre 5 y 10 hemates por campo, bacteriuria y frecuentes levaduras. Destaca la presencia de frecuentes clulas compatibles con trofozoitos de protozoo de elevada motilidad, por lo que se aconseja una valoracin microbiolgica.

A la vista de los resultados de la analtica y de los estudios de imagen, se diagnstica al paciente de una IR reagudizada, probable infeccin urinaria, dilatacin renal izquierda y probable obstruccin de la unin ureterointestinal.
2.6. Evolucin
A los dos meses acude de nuevo al servicio de urgencias por un cuadro de astenia, hiporexia y distermia, presenta de nuevo piuria, bacteriuria y hematuria junto a una elevacin de la creatinina srica. Se procede a abrir el cabo externo del catter consiguiendo una mejora de la funcin renal y se instaura una antibioterapia con Levooxacino 500 mg/24 h. En marzo de 2010 fue ingresado nuevamente y diagnosticado de una recidiva del cncer urotelial a nivel heptico que le provoca ictericia obstructiva y colangitis. Se procede a la colocacin de un drenaje y prtesis biliar en conducto heptico izquierdo, que conlleva la mejora del paciente.
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Ingresa posteriormente por ebre persistente tras tratamiento antibitico por infecciones urolgicas de repeticin por Candida albicans. En las analticas realizadas durante todos los ingresos persiste una infeccin urinaria causada por diversos tipos de enterobacterias (Enterococcus faecalis, Pantoea aglomerans (Enterobacter), Escherichia coli, Enterobacter cloacae) y se siguen observando frecuentes protozoos en el sedimento urinario En octubre del 2011 consulta por deterioro progresivo de su estado general (empeoramiento del ECOG) y fallece.

Balantidium coli es el nico protozoo ciliado que parasita a los humanos; es un parsito habitual del cerdo, de suidos silvestres, monos y otros animales. La infeccin por Balantidium coli (balantidiosis) es un parasitismo muy frecuente en el cerdo con una prevalencia de entre el 80 y 100 %, con lo que acta de reservorio habitual de esta zoonosis. El hombre se infecta, en condiciones normales, por la ingesta de agua o comida contaminada con los quistes eliminados en heces de cerdos (va fecal-oral) por lo que la infeccin suele ser propia de las zonas rurales, principalmente entre criadores de cerdos y matarifes. El ciclo celular es monoxeno (Figura 2): Despus de la ingestin, la desenquistacin se produce en el intestino delgado (principalmente en leon y ciego) y los trofozotos colonizan el lumen del intestino grueso donde se reproducen por sin binaria transversa (g2). Al pasar a la ltima porcin del intestino se deshidratan y se enquistan para salir al exterior con las heces. El siguiente hospedador se infestar al ingerir alimentos o bebidas contaminados con los quistes. La infeccin puede pasar desapercibida y ser asintomtica (entre un 5 y un 20% de portadores sanos en pases endmicos), sin embargo en algunos casos los trofozotos pueden invadir la pared del colon y dar lugar a lesiones ulcerosas profundas que pueden llegar a causar un cuadro diarreico mucoso-sanguinolento grave, conocido como disentera balantidiana que se puede cronicar. Figura 2. Ciclo celular de Balantidium coli y fase de multiplicacin. (Ver a color pag: 481).
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El trofozoito (g.1): presenta forma ms o menos ovoide con el cuerpo cubierto de cilios. En la parte superior del mismo posee un citostoma (boca) y en la parte posterior un citopigio (ano) o abertura excretora. Presenta un macroncleo grande con forma de rin, y en la escotadura de ste un microncleo, que es mucho ms pequeo y esfrico. Tambin presenta dos vacuolas contrctiles, una en la parte superior y otra a nivel del macroncleo. Adems, tienen diversas vacuolas alimenticias con distintas partculas alimenticias en el interior de las mismas. Diagnstico: se realiza por observacin de los quistes en heces tras coprocultivo. Tratamiento: Oxitetraciclina (eleccin), Doxiciclina, Metronidazol, Paramomicina Ureteroileostoma tipo Bricker Es la derivacin urinaria ms frecuente en Europa. Es una derivacin no continente heterotrpica con estoma mucocutneo: ureteroileostoma cutnea (tabla1). Consiste en aislar una porcin de ileon para crear un conducto ileal al que se abocarn ambos urteres. El extremo prximo de esta porcin de ileon se cierra y el distal se lleva a la piel para construir un estoma protruyente a modo de pezn. El asa elegida ha de tener una longitud adecuada (15-20 cm) que permita anastomosar los urteres sin tensiones y acceder a la piel permitiendo realizar un estoma evertido. En este tipo de derivacin por el estoma, adems de la orina, se expulsar el moco segregado por la porcin de intestino. Tabla 1. Tipos de derivaciones urinarias no continentes (Castao Gonzalez I et al). (Ver a color pag: 482).
La derivacin de Bricker se presenta como un excelente procedimiento permanente que, salvando el inconveniente de ser externa, presenta unas tasas de complicaciones muy aceptables, siendo un mtodo que preserva correctamente tanto la morfologa como la funcin renal.
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Complicaciones ms frecuentes Del tracto urinario: infeccin urinaria, uretero-hidronefrosis, insuciencia renal Del asa intestinal: estenosis de la anastomosis uretero-intestinal, fstula del asa intestinal Del estoma: retraccin, hernia, irritacin cutnea Sistmica: acidosis metablica. En nuestro caso se trata de un paciente monorreno al que se ha realizado una derivacin urinaria para permitir la salida de la orina a una bolsa colectora exterior mediante una ureteroileostoma cutnea: derivacin de Bricker (tabla 1) utilizando un segmento ilaco de su propio intestino delgado. En condiciones normales slo sera posible aislar Balantidium. coli en heces pero debido a la intervencin quirrgica a la que es sometido el paciente los trofozotos pasaron a orina por arrastre desde el segmento de leon infectado (utilizado en derivacin) apareciendo as en la muestra. El paciente no ha recibido en ningn momento el tratamiento adecuado para este agente infeccioso. Tampoco se le realizaron ms coprocultivos para llegar a aislar los parsitos en heces.
4. Bibliografa
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CASO 34 PACIENTE CON MALARIA Y RASGO DREPANOCTICO

Vanesa Agull Re; Carla E. Mndez Chacn Rodrguez; Sofa Belda Gas; Alberto Romero Casanova. Hospital General Universitario de Elche. Alicante.
1. Introduccin
Se presenta el caso de un paciente con infeccin por Plasmodium falciparum y presencia de rasgo drepanoctico, cuya evolucin clnica fue favorable. Destacamos la peculiaridad de que las personas heterocigotas para la drepanocitosis presentan resistencia frente a la malaria, y por ello en algunas zonas de frica endmicas para dicho parasitismo, de un 20 a un 40% de la poblacin presenta rasgo drepanoctico.

Hombre de 31 aos, natural de Mali, que acude a urgencias por presentar malestar general de dos das de evolucin, con predominio de quebrantamiento general, cefalea, astenia y dolor generalizado articular, reriendo sensacin distrmica, sin datos de ebre termometrada, acompaada de prurito. No reere tos, disnea ni expectoracin. No diarrea ni alteracin del hbito intestinal. No alteraciones visuales ni disuria. Adems no reere dolor farngeo ni odinofagia.
2.2. Antecedentes personales

Hombre de 31 aos natural de Mali, residente en Espaa desde hace 10 aos. No reere viajes intermedios, tratamientos de uso habitual ni enfermedades crnicas. No maniesta infecciones previas, ni reere antecedentes de riesgo. No reere intervenciones quirrgicas previas. No convive con animales domsticos. Hace 45 das acudi a consulta de medicina preventiva para solicitud de informacin sobre prolaxis para viajar a Mali, siendo pautado meoquina a dosis de 250 mg una vez por semana, comenzando una semana antes del viaje y terminando cuatro semanas despus. El da de su ingreso, el paciente maniesta haber regresado de Mali hace cuatro das, e informa de no haber cumplido con el tratamiento prolctico indicado previamente al viaje, por mala tolerancia.

En el examen fsico no se observan adenopatas, ni alteraciones en sistema cardiopulmonar. No se palpa hepatoesplenomegalia y no se observan otras alteraciones del sistema digestivo, destacando solamente la presencia de conjuntivas ictricas.
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A pesar de manifestar dolor articular reagudizado desde hace dos das, no existen signos inamatorios en articulaciones. No se detectaron signos de sangrado ni lesiones purpricas.

A la vista de la historia clnica y la exploracin fsica, se plantean los siguientes diagnsticos diferenciales: - Infeccin de va respiratoria superior - Infeccin por Plasmodium: debido al reciente regreso del paciente de un viaje a Mali (zona donde la malaria es endmica) y el cuadro clnico en paciente joven. - TBC: sera descartable por la ausencia de alteraciones en el sistema cardiopulmonar. - Leishmaniasis: la forma cutnea sera descartable por la ausencia de infeccin en la piel, y la visceral por la ausencia de hepatoesplenomegalia y adenopatas. Adems el paciente reere no convivir con animales domsticos.

Hemograma: destacando hemoglobina 13 g/dL, plaquetas 79.000/L, VPM 10.5 fL, leucocitos 2.920/L (39% de neutrlos, 49% de linfocitos, 10% de monocitos, 2% de eosinlos). Morfologa de sangre perifrica: - Serie blanca: sin hallazgos valorables. - Serie plaquetar: recuento conrmado al microscopio ptico. - Serie roja: - Se observan ocasionales hemates con caractersticas falciformes (hemates en forma de hoz). - Se observan formas compatibles con Plasmodium (1/100 eritrocitos) gura 1. Sospechamos que se trata de P. falciparum por las caractersticas morfolgicas: trofozoitos en forma de anillo delgado y pequeo, con una cromatina nica o doble, que tienden a ser ms pequeos que en las otras especies, pero ms numerosos. Los hemates estn infectados por uno o por ms de un trofozoito (caracterstica de esta especie de multiplicacin rpida). La infeccin no provoca que los hemates se agranden, a diferencia de las otras especies. Bioqumica bsica: no aparecen datos de inters, salvo LDH 850 UI/ y sodio de 146 mEq/L. Concentracin de bilirrubina dentro de la normalidad. Sedimento urinario: al microscopio ptico se observan 4-6 leucocitos/campo y 4-6 hemates/campo. Sin otras alteraciones. Tira reactiva automatizada de orina: pH: 6.0, densidad 1015, glucosa : negativa, protenas: indicios, cuerpos cetnicos: negativo, bilirrubina: negativo, urobilingeno: negativo, nitritos: negativo, hemates y leucocitos: indicios Radiografa de trax: Radiografa torcica posteroanterior y lateral sin alteraciones.
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Figura 1. Examen por microscopa ptica (x100 aumentos por objetivo de inmersin en aceite), de frotis de sangre perifrica teido con May-Grunwald-Giemsa. Se observan eritrocitos infectados con parsitos en estadio asexual (formas en anillo). Se observa un eritrocito con forma sugerente de drepanocito. (Ver a color pag: 482).
Figura 2. Se observa una Hemoglobina S alta (pico de retencin de 3.44 min y rea bajo la curva de 38%) compatible con rasgo drepanoctico.
Hemoglobina A2 Hemoglobina F Hemoglobina S
3.2% 1.3% 38.5%
A la vista de los hallazgos encontrados, y tras la realizacin de la morfologa de sangre perifrica, se realiza un estudio de hemoglobinas por HPLC, obteniendo un valor elevado de hemoglobina S, como muestra la gura 2, siendo esta alteracin compatible con rasgo drepanoctico. Para conrmar la sospecha de infeccin por Plasmodium falciparum, se realizan hemocultivos seriados - Deteccin de antgeno: se detecta la presencia de antgeno de Plasmodium falciparum.
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- Tincin de Giemsa: se observan trofozoitos de Plasmodium falciparum. Parasitemia 0.6 - PCR para ADN de plasmodios: resultado positivo Urocultivo: - Se observan huevos del parsito Schistosoma haematobium. - Serologa de parsitos: Schistosoma Ig G (ELISA): positivos (2.61) Strongyloides IgG (ELISA): negativos (0.51) - Mycobacterias: en tincin de BAAR no se observan bacilos. Serologa infecciosa: - Estudio de hepatitis: anti HBs: negativos (0.91), anti HBe : negativos (1.14), anti HBc IgM : negativo (0.03) - Estudio de hepatitis crnica: HBsAg negativo (0.24), antiHBc positivos (9.38), anti HCV negativos (0.22) - Anti-VIH: negativos - Slis (RPR,VDRL): RPR negativa - Quantiferon- Tuberculosis : negativo

Con los resultados obtenidos concluimos que el paciente presenta parasitismo por Plasmodium falciparum, rasgo drepanoctico y esquistosomiasis urinaria.

La malaria es la enfermedad parasitaria ms importante del mundo, ya que afecta a 200 millones de personas, y causa ms de un milln de muertes anuales. Actualmente est erradicada en Europa y Amrica del Norte, pero es endmica en reas tropicales, fundamentalmente en frica. En Espaa, el 100% de los casos son importados, detectndose aproximadamente unos 200 al ao. El paludismo siempre debe considerarse en el diagnstico diferencial de sndrome febril y antecedente de viaje a zona endmica, como ocurre en el caso presentado. En el diagnstico es importante diferenciar en el examen del frotis de sangre perifrica la especie de Plasmodium falciparum de las otras especies, debido a su implicacin en las formas clnicas ms graves. Entre las otras especies existentes destacan el P. vivax, P. malariae y el P. ovale. En nuestro caso, a la observacin al microscopio ptico de sangre perifrica sospechamos infeccin por Plasmodium falciparum por la presencia de trofozoitos en forma de anillo delgado y pequeo, con una cromatina nica o doble, que tienden a ser ms pequeos, presentndose uno o ms trofozoitos por hemate, diferencindolo de la especie vivax por ser en esta ms grandes y presentar generalmente un anillo por eritrocito, a veces de ubicacin marginal, y de la ovale por ser este ms compacto y raramente presentar dos anillos por eritrocito. Para confirmar el diagnstico existen dos mtodos: deteccin de anticuerpos por inmunofluorescencia indirecta y diagnstico molecular mediante PCR, siendo til especialmente cuando la parasitemia es muy baja.
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La drepanocitosis es una enfermedad de origen gentico y de herencia autosmica recesiva. Es decir, para padecer la enfermedad en todas sus manifestaciones, es necesario heredar dos genes alterados (uno por parte de la madre y otro por parte del padre) que intervienen en la produccin de una hemoglobina anmala, la hemoglobina S. En los homocigotos (2 genes alterados), todos los hemates contienen hemoglobina S lo que hace que stos se deformen adquiriendo una tpica forma de hoz o semiluna, debido a un proceso de polimerizacin hemoglobnica. Debido a esta alteracin, el transporte de oxgeno est bastante afectado, y los hemates se destruyen con facilidad, provocando anemia, vasoclusin y falta de irrigacin de los tejidos, entre otras muchas manifestaciones. En los homocigotos suele tratarse de una enfermedad grave, que por sus complicaciones puede llevar a la muerte. Es de destacar tambin la frecuente asociacin con otras hemoglobinopatas (p.ej. talasemia). Sin embargo, las personas heterocigotas (rasgo drepanoctico), en general son asintomticas, como ocurre con el paciente que nos ocupa. Sus hemates poseen ms cantidad de hemoglobina normal (hemoglobina A), que de hemoglobina S. Sus signos, de existir, son muy ligeros: anemia muy leve (que puede aparecer con ejercicios intensos) y, en ocasiones, puede aparecer sangre en orina. En este caso se descubri tanto anemia leve como microhematuria. Este dato es importante para resaltar que pacientes con drepanocitosis tienen una mayor susceptibilidad a la aparicin de carcinoma medular renal con una supervivencia entre 6 y 12 meses tras el diagnstico. En algunas regiones de frica con incidencia alta de malaria los heterocigotos presentan una cierta resistencia frente a sta, lo que no signica que no lleguen a infectarse, sino que cuando la infeccin tiene lugar son mucho ms resistentes a la enfermedad y sobreviven ms que los sanos o los homocigotos de drepanocitosis, debido a la presencia de alguna cantidad de hemoglobina S, que provoca un ambiente inhspito en los glbulos rojos para el parsito. En nuestro caso, tras cumplir con el tratamiento pautado con meoquina durante tres das, al paciente se le realiz un nuevo frotis de sangre perifrica, no observndose parsitos, y la deteccin del antgeno de malaria fue negativa. Adems se normaliz la cifra de leucocitos y la de plaquetas. Vemos que la evolucin del paciente ha sido muy favorable, ponindose de maniesto la resistencia que causa el rasgo drepanoctico frente a la infeccin por Plasmodium.
4. Bibliografa
Aportaciones del estudio morfolgico en el diagnostico de procesos extrahematolgicos. Soledad Woessner, Lourdes Florensa. La citologa ptica en el diagnstico hematolgico. Cuarta edicin. Madrid: Accin Medica S.A. y Fundacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia; 2000: 613-40. Nsiah K, Dzogbea VP, Ansong D, Boateng H, Ocloo D, Osei- Frempong E, Kena Frempong N, et al. The incidence of malaria and the comparison of Hematological and biochemical ndices of Plasmodium falciparum- parasitemic and aparasitemic sickle cell disease (SCD) patients. I Int J Lab Hematol. 2010 Dec;32(6 Pt 1):e197-207.
226
Crompton PD, Traore B, Kayentao K, Doumbo S, Ongoiba A, Diakite SA, et al. Sickle Cell Trait Is Associated with a Delayed Onset of Malaria: Implications for Time- to Event Analysis in Clinical Studies of Malaria. J Infect Dis. 2008 Nov 1;198(9):1265-75. WHO Guidelines for the treatment of malaria, second edition. Disponible en: http://www.who.int/malaria/publications/atoz/9789241547925/en/index.html. [Consulta: 03-04-2011]
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CASO 35 VARN CON DOLOR ABDOMINAL Y FIEBRE

Germn Sesea del Olmo; Matilde Serrano Cazorla; Mara Jos Rodrguez Escudero; Mari Carmen Martnez Medina . Hospital Virgen de la Luz. Cuenca
1. Introduccin
La ebre acompaada de dolor abdominal es un cuadro comn en la consulta de urgencias de cualquier hospital. Los sntomas acompaantes, la exploracin adecuada y una anamnesis detallada junto con las pruebas complementarias nos pueden ayudar a discernir entre los distintos cuadros clnicos capaces de producir esta sintomatologa.

Presentamos el caso de un varn de 48 aos que acude a urgencias con un cuadro de dolor abdominal en hipocondrio derecho de un mes de evolucin. El dolor no est relacionado con la ingesta de alimentos ni con los movimientos. El paciente relataba tambin la presencia de sensacin de ebre en la ltima semana (no medida). Adems refera anorexia, nuseas y prdida de peso que no saba cuanticar durante el ltimo mes.

Entre los antecedentes personales de inters el paciente, natural de Europa del Este, refera llevar cinco aos en nuestro pas. Se dedicaba al cuidado de ganado. No era fumador y reconoca una ingesta alcohlica de un par de vasos de vino al da. Refera no haber realizado viajes a zonas tropicales. La tensin arterial del paciente en urgencias era de 100/70 mm Hg, temperatura de 40 C y el pulso cardaco presentaba una frecuencia de 90 latidos por minuto. A la exploracin el paciente presentaba malestar general e ictericia mucocutnea. Tena dolor a la palpacin profunda en el hipocondrio derecho, donde poda palparse una masa ptrea de unos diez centmetros de dimetro. El resto de la exploracin fue normal.

El dolor en hipocondrio derecho nos lleva a descartar una serie de cuadros entre los que se encuentran la colecistitis, la pancreatitis (si bien este cuadro se caracterizara por presentar dolor en el piso abdominal superior izquierdo), ulcus pptico perforado, una obstruccin de intestino delgado o una gastroenteritis en su fase inicial.
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La masa ptrea en hipocondrio derecho acompaada de ebre nos lleva a sospechar un cuadro de afectacin heptica complicado. Entre la patologa ms probable se podran incluir quistes, abscesos y tumoraciones

La exploracin fundamental en este paciente sera una prueba de imagen para visualizar la masa abdominal, por lo que se solicit una ecografa abdominal. En la prueba realizada en urgencias se observaba una tumoracin heptica de 10 cm de dimetro en el lbulo izquierdo, bien delimitada, con contenido ecognico homogneo, acompaada de dilatacin de la va biliar intraheptica izquierda y del conducto biliar extaheptico. La sospecha radiolgica de esta imagen era segn el informe del ecograsta la de un quiste parasitario infectado. En la analtica de urgencias encontramos los siguientes valores; glucosa 124 mg/ dL (65-120), urea 30 mg/dL (15-50), creatinina 0,7 mg/dL (0,6-1,3), sodio 129 mEq/L (133-145), potasio 4,3 mEq/L (3,3-5,1), amilasa 40 U/L, GPT 286 U/L (2-31) y PCR de 260,6 mg/L (0-5). En el hemograma destacaba una leucocitosis de 11.600 leucocitos/ mm3 (3.600-10.600) con 88,6 % de neutrlos (37-73). Las cifras de bilirrubina dos das despus del ingreso eran de 6,8 mg/dL (0,1-1,3), bilirrubina directa 4,3 mg/dL (0,1-0,3) e indirecta 2,5 mg/dL (0,1-1). Adems, desde la urgencia se solicitaron hemocultivos y serologa frente a Echinococcus spp dada la sospecha de la ecografa as como el antecedente ocupacional del paciente.
2.4. Informe de Laboratorio

Resultados de los hemocultivos: se aislaron en las dos extracciones realizadas Haemophilus inuenzae, sensible a penicilina (betalactamasa negativo), ampicilina, cefalosporinas y quinolonas. Resultado de la serologa (hemaglutinacin) frente a Echinococcus: positiva a un ttulo de 1/10240.

Quiste hidatdico complicado con sobreinfeccin por Haemophilus inuenzae con bacteriemia acompaante.
2.6. Evolucin
Desde la urgencia se instaur tratamiento antibitico con piperacilina tazobactam. Debido a la mala evolucin del paciente, dos das despus del ingreso se realiz una colangiografa retrgrada endoscpica (CPRE) donde se evidenci una colangitis supurada secundaria a una probable fstula biliar de quiste hidatdico. En la misma CPRE se realiz un esnterotoma, dejando drenaje biliar. Al da siguiente el paciente fue intervenido quirrgicamente, operacin en la que se le realiz una colecistectoma con extirpacin del quiste hidatdico. Al tratamiento antibitico se le aadi albendazol. Tras dos meses de ingreso el paciente fue dado de alta por mejora.
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Haemophilus inuenzae es un cocobacilo gram negativo, inmvil, anaerobio facultativo. El nico reservorio de este microorganismo es el hombre. Puede encontrarse en el aparato respiratorio superior, boca, intestino y vagina. La transmisin de un individuo a otro se realiza a travs de gotas transmitidas por el aire o por el contacto directo con secreciones. Su nombre genrico; Haemophilus (que ama la sangre) se debe a su necesidad de factores de crecimiento que aportan los eritrocitos. Para su crecimiento Haemophilus inuenzae precisa la presencia de factor X (protoporrina IX) y del factor V (nicotinamida adenina dinucletido). Puede poseer una cpsula, cuya presencia se asocia a una mayor virulencia del microorganismo. Los distintos serotipos se obtienen de la aglutinacin del polisacrido capsular y van del a al f. El serotipo ms frecuentemente aislado en sangre y lquido cefalorraqudeo es el serotipo b (Hib). Las cepas de Haemophilus inuenzae que carecen de cpsula de polisacrido se denominan no tipables, ya que no reaccionan con los antisueros de tipado producidos frente a cada una de las seis cpsulas. Poseen mbrias o Pili, que se relacionan con la adherencia celular. Haemophilus inuenzae se asocia a cuadros de meningitis, epiglotitis, celulitis, artritis, osteomielitis y neumona. Las cepas no capsuladas se han relacionado tambin con cuadros de bronquitis crnica, sinusitis, conjuntivitis y otitis media, y adems se han aislado en crisis agudas en el contexto de brosis qustica. Desde la introduccin de la vacunacin generalizada frente a Hib la mayora de las infecciones invasoras son producidas por cepas no capsuladas (en torno al 75 %) y el resto a capsuladas, de las cuales la mayora son de los serotipos b,e y f. Se han descrito resistencias de Haemophilus inuenzae a ampicilina, cloranfenicol, tetraciclina, aminoglucsidos, macrlidos, cotrimoxazol, rifampicina y uorquinolonas. La resistencia a ampicilina se debe generalmente a la presencia de una betalactamasa de tipo TEM-1, y en raras ocasiones se ha descrito resistencia a ampicilina por modicacin de la anidad de las protenas jadoras de las penicilinas. El tratamiento de eleccin de las infecciones graves por Haemophilus inuenzae es la ceftriaxona. La hidatidosis es una enfermedad parasitaria producida por Echinococcus spp. que se caracteriza por la proliferacin de quistes en distintos rganos. La enfermedad se desarrolla cuando el hombre ingiere huevos del cestodo, actuando como husped intermediario. Las especies capaces de infectar al hombre son Echinococcus granulosus (la ms frecuente en nuestro pas), Echinococcus vogeli (presente en Sudamrica fundamentalmente), Echinococcus multilocularis (Europa, Asia, Norteamrica y regiones rticas) y Echinococcus oligarthus (Sudamrica). Los huspedes intermediarios son las ovejas, cabras, camellos y caballos. El hombre se infecta al ingerir los huevos que expulsan los perros, que son los huspedes denitivos del cestodo. Los huevos son parcialmente resistentes a la desecacin y se pueden mantener viables durante varias semanas. Los huevos eclosionan en el intestino y forman oncosferas que son capaces de atravesar la mucosa y pasar a la circulacin. Las oncosferas se enquistan en las vsceras del husped donde se formarn los quistes parasitarios.
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Los quistes hidatdicos se ubican con mayor frecuencia en hgado y pulmn, aunque pueden asentarse en cualquier rgano incluyendo el cerebro, el corazn y los huesos. Los sntomas suelen relacionarse con el efecto masa que produce la presencia del quiste. La apertura de un quiste a va biliar o al rbol bronquial puede llevar a la expulsin de su contenido al exterior y la posterior infeccin del quiste, fundamentalmente por bacterias piognicas, como sucedi en nuestro caso. La rotura del quiste puede ir asociada a reacciones analactoides graves. El diagnstico de esta patologa se basa en las pruebas de imagen; ecografa, tomografa y resonancia magntica, acompaadas de tcnicas serolgicas: ELISA, western blot, IFI o la hemaglutinacin utilizada en nuestro caso. Estas pruebas no son capaces de discernir entre las distintas especies de Echinococcus spp, para lo que pueden emplearse tcnicas de PCR aplicadas sobre la muestra del quiste. El mejor tratamiento para los quistes sintomticos es la extirpacin quirrgica administrando de manera concomitante mebendazol o albendazol para evitar la diseminacin hematgena durante la intervencin, teniendo el albendazol una mayor actividad antiparasitaria. En el caso de quistes inoperables se recomienda la administracin de albendazol. Recientemente se ha descrito que la combinacin de albendazol con praziquantel podra ser ms beneciosa en estos casos. En este caso llama la atencin el cuadro, con dos enfermedades clsicas asociadas en una presentacin poco descrita en la literatura.
4. Bibliografa
Anadol D, Ozelik U, Kiper N, Gmen A. Treatment of hydatid disease. Paediatr Drugs. 2001;3(2):123-35. Blenkharn JI, Benjamin IS, Blumgart LH. Bacterial infection of hepatic hydatid cysts with Haemophilus inuenzae. J Infect. 1987 Sep;15(2):169-71 Enfermedades infecciosas. Principios y prctica. Mandell, Douglas y Bennett. Elsevier Espaa. 6 edicin. 2006 Ferrn M, Buti M, Gonzlez A, Boqu R, Esteban R, Guardia J. Pyogenic liver abscess by haemophilus inuenzae complicating hydatid cysts.Infection. 1986 JulAug;14(4):197. Jamshidi M, Mohraz M, Zangeneh M, Jamshidi A The effect of combination therapy with albendazole and praziquantel on hydatid cyst treatment. Parasitol Res. 2008 Jun;103(1):195-9. Tratado SEIMC de enfermedades infecciosas y microbiologa clnica. Vicente Ausina y Santiago Moreno. Editorial Panamericana Madrid. 1 edicin. 2006 Wachira TM, Macpherson CN, Gathuma JM. Release and survival of Echinococcus eggs in different environmets in Turkana, and their possible impact on the incidence of hydatidosis in man and livestock. J Helminthol 1991; 65:55-61 Zhang W, Li J, McManus DP. Concepts in immunology and diagnosis of hydatid disease. Clin Microbiol Rev. 2003 Jan;16(1):18-36.
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CASO 36 HISTOPLASMOSIS DISEMINADA Y PANCITOPENIA EN PACIENTE CON SNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA NO DOCUMENTADO
Olga Fernndez Codejn; Juan D Rodrguez Gambarte; Jos M del Rey Snchez; Eduardo Ripoll Sevillano. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid.
1. Introduccin
La histoplasmosis es una enfermedad infecciosa causada por la inhalacin de esporas de un hongo dimrco con hifas hialinas septadas llamado Histoplasma capsulatum. Su reservorio es la tierra con materia orgnica, en especial con deposiciones de pjaros y murcilagos. La histoplasmosis no es trasmisible de persona a persona y su periodo de incubacin es de 5 a 25 das. Es considerada como una enfermedad infecciosa emergente en el primer mundo por los fenmenos migratorios actuales. Su baja frecuencia epidemiolgica provoca diagnsticos tardos, por lo que debe considerarse en el diagnstico diferencial de un caso clnico como el que se presenta a continuacin.
2. Historia Clnica
2.1. Anamnesis
Paciente mujer, natural de Bolivia (Sudamrica), de 70 aos, con antecedentes personales de lcera gstrica y depresin. Acude al servicio de urgencias por cuadro diarreico (3-4 deposiciones diarias con moco y sangre), vmitos incoercibles con la ingesta, dolor abdominal difuso de una semana de evolucin, ebre con sensacin distrmica, astenia y prdida de apetito de un mes de evolucin, ms acentuada en la ltima semana, con prdida de 3 Kg.

A su llegada al Servicio de Urgencias se lleva a cabo la exploracin fsica de la paciente, que presenta: tensin arterial de 105/81, frecuencia cardiaca de 100 latidos por minuto, saturacin de oxgeno del 100%, temperatura corporal de 36.3C, glucemia capilar de 110 mg/dL.
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La paciente se encuentra consciente y orientada. Presenta sequedad mucocutnea. Auscultacin cardiaca rtmica, sin soplos. En la auscultacin pulmonar se evidencian crepitantes en la base pulmonar izquierda. Abdomen blando, depresible, doloroso a la palpacin de forma difusa sin focalizar, con hepatomegalia de dos traveses. No presenta masas ni esplenomegalia. Se detectan ruidos hidroareos. En cuanto a los miembros inferiores, no hay evidencia de edemas, los pulsos pedios son dbiles, y se evidencia una mala perfusin distal.
2.3. A la vista de la historia clnica, qu diagnstico diferencial plantearas?

Ante los sntomas clnicos gastrointestinales (vmitos, diarrea, prdida ponderal, deshidratacin) junto a la exploracin fsica realizada (hepatomegalia, dolor abdominal difuso, inestabilidad hemodinmica) se debera plantear como diagnstico presuntivo alguna de las siguientes hiptesis: - Proceso infeccioso abdominal con criterios clnicos incipientes de sepsis. - Debut de enfermedad inamatoria intestinal. - Neoplasia de origen gastrointestinal (o heptico). - Infeccin respiratoria asociada. - Fracaso renal secundario a deplecin de volumen.
2.4 Qu exploraciones complementarias solicitaras?

En este caso se debera solicitar analtica de sangre con parmetros bioqumicos que evalen la funcin hepatopancretica como las transaminasas (GOT, GPT), fosfatasa alcalina (FAL), lactato deshidrogenasa (LDH) y bilirrubina total (BT); productos nitrogenados para evaluar la funcin renal (urea, nitrgeno ureico BUN-); marcadores de infeccin como la procalcitonina (PCT) y la protena C reactiva (PCR), y gasometra arterial para valorar el equilibrio cido-base. Adems se debe solicitar hemograma y estudio de hemostasia. En cuanto a la realizacin de otras pruebas diagnsticas, se deben solicitar pruebas de imagen abdominal, electrocardiograma y radiografa de trax. En este caso, se realiza una ecografa hepato-bilio-pancretica, que descarta colecistitis aguda, y una tomografa axial computerizada (TAC) abdomino-plvica, que evidencia proceso inamatorio o infeccioso en ciego y colon ascendente. Se observa hepato-esplenomegalia que, si bien podra ser secundaria a su cuadro clnico de sepsis, no pueden descartarse otras posibilidades diagnsticas (enfermedad hematolgica subyacente) y abundante lquido libre intraabdominal. La radiografa de trax mostr un inltrado basal izquierdo y derrame pleural simtrico y el electrocardiograma era normal taquicardia sinusal- para la edad de la paciente.

Bioqumico: creatinina: 1.21 mg/dL (0,6-1,3); urea: 56 mg/dL (15-45); BUNc: 26.1 mg/dL (7-20); calcio: 7.6 mg/dL (8,7-10,3); protenas totales: 5.0 g/dL (6,4-8,3); bilirrubina total: 1.71 g/dL (0,20-1,20); GOT: 97 U/L (4-50); GPT: 32 U/L (5-40); GGT: 41 U/L (7-30); FAL: 153 U/L (42-141); LDH: 378 U/L (120-240); Na: 119 mM/L (135-
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148); K: 4.6 mM/L (3,5-5,5); Cl: 92 mM/L (98-110); lactato: 3.36 mM/L (0,5-2,2); PCR: 68.10mg/L (<5); PCT: 12.04 ng/mL (<0,5 Procesos no infecciosos; >2 Sepsis)); BNP: 3253.3 pg/mL (<300). Gasometra Venosa: pH 7.11 (7,35-7,45); pCO2 29 mmHg (32-45); pO2 26 mmHg (6065); HCO3: 9.2 mM/L (22-26) Hemograma (Figura 1): hematies: 2.89 106/L (4-5,5); hemoglobina: 8.6 g/dL (13-17); hematocrito: 24.0% (36-47); plaquetas: 10 103/L (140-450); leucocitos: 4.90 103/L (4-11); linfocitos: 0,1 103/L (1-3,5) Hemostasia: actividad de protrombina 23.6 % (41); tiempo de cefalina 30.1 seg (2838) INR: 2.70 (2-3); bringeno: 231.7 mg/dL (200-400). Analizando los datos bioqumicos cabe destacar la acidosis lctica que presenta la paciente, junto con la elevacin de los marcadores de infeccin PCR y PCT, sobre todo destacando sta ltima. Tambin es importante la hipoproteinemia y la hipocalcemia, que se corrige y alcanza valores no patolgicos si ajustamos la calcemia en funcin de las protenas con la frmula Ca/((PT/18.5)+0.6). Adems, la elevacin del BNP (pptido natriurtico tipo B) reeja el mal estado hemodinmico que ya se haba objetivado previamente en la exploracin fsica. En cuanto a los datos del hemograma, hay que sealar la pancitopenia tan importante que sufre la paciente, con importante disminucin del nmero de hemates, leucocitos (prcticamente ausencia de linfocitos) y disminucin del nmero de plaquetas. Los parmetros de coagulacin tambin se encuentran alterados de forma importante, alargndose los tiempos de coagulacin. Figura 1. se representa uno de los hemogramas de la paciente durante su ingreso, en el que se conrma pancitopenia: leucopenia de 2.000/L (neutrolia, monocitopenia y linfopenia); anemia microctica regenerativa (>2% reticulocitos); trombopenia severa con volumen plaquetario medio elevado.
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En la grca lobularidad-tamao (arriba izquierda) los neutrlos (en amarillo) presentan escasa lobularidad (dcit de segmentacin por formas inmaduras en el seno de proceso infeccioso) y se conrma linfopenia (poblacin azul) y monocitopenia (poblacin morada). Ante estos resultados, se solicit dosicacin de factores de coagulacin (dcit severo de factores de sntesis heptica), frotis de sangre perifrica urgente (neutrolia conrmada con formas inmaduras, refuerzo de la granulacin e inclusiones vacuolares con presencia de cuerpos extraos en citoplasma; linfopenia y trombopenia graves) y una biopsia diferida de mdula sea. Las serologas de virus hepatotropos fueron negativas, siendo positiva para el VIH. En la puncin de medula sea destaca una parasitacin masiva tanto intra como extramedular por Histoplasma capsulatum.

Parasitacin masiva por Histoplasma capsulatum en paciente con probable sndrome de inmunodeciencia adquirida no conocido, pancitopenia por inltracin y consumo, insuciencia heptica secundaria a inltracin masiva por parasitosis, gastroenteritis aguda, insuciencia renal de probable origen prerrenal con acidosis metablica secundaria a cuadro infeccioso.
2.7. Evolucin
Ante la inestabilidad hemodinmica inicial la paciente ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos para soporte con drogas vasoactivas, transfusin de hemoderivados e inicio precoz de antibioterapia emprica. Presenta mejora inicial del cuadro desde el punto de vista hemodinmico tras el tratamiento previo, por lo que pasa a planta para continuar con estudio etiolgico. Se procede a realizacin de aspirado/ biopsia de mdula sea (resultado en apartado previo) que conrma histolgicamente el diagnstico de presuncin clnico preliminar, ajustndose tratamiento con Anfotericina B lipdica. La paciente presenta hemoptisis grave y fracaso heptico progresivo, precisando nuevamente soporte con ventilacin mecnica, reinicio de drogas vasoactivas, valoracin urgente por Servicio de Enfermedades Infecciosas y nuevo reingreso en Unidad de Cuidados Intensivos, siendo la evolucin desfavorable y falleciendo a los tres das del ingreso inicial.

La histoplasmosis tiene una amplia distribucin geogrca, predominando en Amrica Central, cuenca de los ros Paran y Paraguay, Argentina, Bolivia y Brasil (la variedad duboisii es endmica de Africa Central). En Europa se han descrito pocos casos autctonos. La infeccin por Histoplasma capsulatum habitualmente se produce por va respiratoria. Cuando los grmenes llegan al alvolo pulmonar son fagocitados por los macrfagos. Se reproducen localmente, luego siguen la va linftica hacia los ganglios hiliares y mediastinales y a travs del conducto torcico invaden el torrente sanguneo diseminndose en los distintos tejidos y rganos. Parasitan especialmente los
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rganos del sistema mono-histiocitario (pulmn, hgado, bazo, ganglios linfticos, estructuras linfticas del aparato digestivo). Si el paciente est inmunodeprimido, la infeccin primaria no puede ser controlada y evoluciona directamente a enfermedad, que puede adoptar diferentes grados de gravedad. En pacientes con deterioro inmune moderado (edad avanzada, desnutricin, diabetes, alcoholismo, tratamientos corticoideos, enfermedades malignas) se observan formas diseminadas crnicas que se maniestan por sntomas generales, lesiones cutneas ulceradas, o lcero-vegetantes en mucosas, hepatoesplenomegalia, inltrados pulmonares e insuciencia suprarrenal. El diagnstico se fundamenta en el hallazgo del hongo en muestras clnicas, estudios micolgicos y pruebas inmunolgicas. El diagnstico micolgico se hace por observacin del germen en el estudio directo y se conrma por identicacin del hongo en cultivo a partir de muestras obtenidas de esputo, uido del lavado broncoalveolar, raspado de las lesiones cutneas, aspirado de mdula sea, biopsia de hgado o ganglios, o sangre (segn la forma clnica y la accesibilidad de las lesiones). Los anticuerpos detectados por estudios serolgicos se hacen evidentes en las formas progresivas y 3 o 4 semanas despus de la infeccin. Pueden observarse falsos negativos en enfermos inmunodeprimidos y tienen muy escasa sensibilidad en pacientes con SIDA. Aunque en este caso el diagnstico mediante serologa probablemente no habra resultado positivo debido a la grave inmunodepresin de la paciente, el diagnstico mediante observacin directa del parsito s se llev a cabo en el examen directo del frotis de sangre perifrica (Figura 2). Figura 2. frotis de sangre perifrica (aumento 100x tcnica MGG): hemates de tendencia microctica en el fondo, junto a neutrlo con ncleo mal segmentado y con acmulos cromatnicos; en su citoplasma se observa alteracin de la granulacin, vacuolizacin txica e inclusiones corpusculares fagocitadas (Histoplasma capsulatum). (Ver a color pag: 482).
En el caso de pacientes con VIH la histoplasmosis se caracteriza por ser multisistmica, con elevada frecuencia de lesiones cutneomucosas y pulmonares, baja rentabilidad de los mtodos inmunolgicos de diagnstico, frecuente aislamiento del
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hongo de mdula sea y sangre y mala respuesta al tratamiento. El mecanismo patognico puede ser tanto la reactivacin de una infeccin latente crnica como la progresin a enfermedad de una infeccin recientemente adquirida. La grave inmunodepresin de la paciente debida al VIH, su edad avanzada y la sintomatologa en su primera consulta clnica explica la infeccin masiva que la condujo a la muerte. En cuanto al tratamiento, es variable segn la forma clnica y las condiciones del husped. En las formas diseminadas agudas est indicada anfotericina B hasta lograr una dosis acumulativa de 40 mg/Kg, o itraconazol 400 mg/dia durante 12 meses si la forma es menos grave.
4. Bibliografa
Addidle M, Pynn J, Skellern P, Kasuga T, Grimwade K. Chronic disseminated histoplasmosis with prolonged latency. J Infect 2010;61(3):272-4. Alva E, Vsquez J, Frisancho O, Yoza M, Ybar A. Colonic histoplasmosis as a diagnostic manifestation of aids. Rev Gastroenterol Peru 2010;30(2):163-6 Anderson AM, Mehta AK, Wang YF, Jing Qian, Easley K, Nguyen ML. HIV-associated histoplasmosis in a nonendemic area of the United States during the HAART era: role of migration from endemic areas and lack of antiretroviral therapy. J Int Assoc Physicians AIDS Care (Chic) 2010;9(5):296-300. Campoamor Serrano MT, Galiana Martn D, de la Fuente Garca B, Arias Miranda I. Diseminated histoplasmosis in a HIV-infected patient. Med Clin (Barc) 200812;131(6):240. Caro-Murillo AM. Gutirrez F. Manuel Ramos J. Sobrino P. Mir JM. Lpez-Corts LF. Tural C. Moreno A. de Los Santos I. Murillas J. Camino X. Salavert M. Rubio R. Moreno S. del Amo J. HIV infection in immigrants in Spain: Epidemiological characteristics and clinical presentation in the CoRIS Cohort (2004-2006). Enferm Infecc Microbiol Clin 2009; 27(7):375-6. Knox KS, Hage CA. Histoplasmosis. Proc Am Thorac Soc. 2010;7(3):169-72. Toranzo AI, Tiraboschi IN, Fernndez N, Ibarra-Camou B, Rivas MC, Lee W, Davel G. Canteros CE. Molecular diagnosis of human histoplasmosis in whole blood simples. Rev Argent Microbiol. 2009; 41(1):20-6.
237
CASO 37 MICROFILARIA EN LQUIDO CEFALORRAQUDEO

Beln Colino Galin; Carmen Moyano Ayuso. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara.
1. Introduccin
La lariasis constituye un grupo de enfermedades parasitarias tropicales causadas por la infeccin por larias (nematodos de las familias Filariidae y Dracunculidae), que son transmitidos en forma de larva o microlaria a travs de un artrpodo. La lariasis es endmica en regiones tropicales de Asia, frica y Amrica del Sur y Central. En el mundo hay ms de 1300 millones de personas de 81 pases en riesgo de sufrir lariasis. En la actualidad hay ms de 120 millones de personas infectadas, de los cuales aproximadamente un 65% vive en Asia Suroriental, el 30% en frica, y los dems en otras zonas tropicales. Esto hace que las lariasis sean reconocidas como una de las causas principales de discapacidad permanente en los pases endmicos.

Mujer de raza negra, de 57 aos de edad, que es trasladada a Guadalajara desde su lugar de origen, un pueblo al sur de Guinea, por su hija, debido a su mal estado general. Acude al hospital por presentar un cuadro confusional agudo, mutismo, negativismo, desconexin con el medio, inmovilismo, sin respuesta a estmulos, balbuceando sonidos incongruentes. Posteriormente reere que ha tenido episodios similares desde hace varios aos, que duraban horas o das, acompaados de inmovilidad. La enferma reconoce llevar varios aos sin caminar, se queja de tener muy mala visin y prurito cutneo generalizado. No sabe si ha podido presentar sndrome febril. No reere otros antecedentes personales. En la exploracin fsica se observa que no responde a estmulos verbales aunque est consciente, agudeza visual del ojo izquierdo prcticamente nula con sinequias intraoculares, atroa muscular importante, reejos de estiramiento muscular hipoactivos y simtricos. Se mantiene en bipedestacin slo con ayuda.
2.2. Qu pruebas complementarias solicitara?

Las pruebas complementarias necesarias en este caso son las encaminadas a los estudios neurolgico y oftalmolgico. Es necesario un electroencefalograma, as como tcnicas de imagen (TAC craneal, resonancia magntica cerebral) que descarten alteraciones anatmicas. En este caso tanto el TAC craneal como la resonancia
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magntica cerebral pusieron de maniesto una atroa cerebral crtico-subcortical. El electroencefalograma mostr enlentecimiento de la actividad cerebral para la edad de la paciente. Las pruebas de laboratorio necesarias en un primer paso son hemograma, pruebas bioqumicas de equilibrio hidroelectroltico y cido-bsico, pruebas bioqumicas de funcin renal y heptica, protena C reactiva, serologa lutica y de virus de hepatitis B, C y HIV, estudio de lquido cefalorraqudeo (presin, celularidad, protenas totales, albmina, glucosa, cultivo) para descartar patologa infecciosa crnica, carcinomatosis menngea, sndromes paraneoplsicos y patologa neurodegenerativa. Esta paciente present los siguientes hallazgos de inters: leucocitos 8,6 x 109 /L con un 11,3% de eosinlos (rango de referencia: 1-4 %); hemoglobina: 10,5 g/ dL; LDH 243 U/ L (100-190 U/L). Al da siguiente del ingreso el porcentaje de eosinlos es del 16,2 %, por lo que se le realiza un frotis sanguneo en donde se observan microlarias que son identicadas posteriormente por el Centro Nacional de Microbiologa como Loa Loa. Se le realiza un estudio parasitolgico de las heces, en las que elimina un verme compatible con Ascaris lumbricoides. Se le realiza una puncin lumbar y el estudio de LCR muestra un lquido claro, con 1 leucocito/mm3, glucosa 75 mg/100 mL, protenas 29 mg/100 mL, en el que se observan microlarias mviles con vaina de unas 250 micras de longitud y en nmero de 3-4 por mm3 compatibles con las observadas en el frotis sanguneo. En este caso es necesaria la valoracin oftalmolgica y su posible relacin con el cuadro general. La paciente se remiti al servicio de oftalmologa donde fue diagnosticada de oncocercosis a nivel del ojo izquierdo.

Se trata de un cuadro neurolgico crnico en el que habra que descartar patologa degenerativa, infecciones crnicas, procesos tumorales, patologa vascular, pseudotumor cerebral, sndromes paraneoplsicos. La deteccin de eosinolia en una persona que proceda o haya viajado a una regin tropical hace pensar, en primer lugar, en causas infecciosas mientras que en una persona que no lo haya hecho deben descartarse otro tipo de causas: - Farmacolgicas. - Alrgicas (principalmente reacciones de hipersensibilidad tipo I). - Enfermedades inmunolgicas no alrgicas. - Neoplasias. - Alteraciones endocrinas y metablicas. - Parsitos autctonos. - Procesos de causa desconocido. Sndrome hipereosinoflico. Dado el origen de la paciente, la presencia de eosinolia nos hace pensar en una helmintiasis. De forma excepcional, puede deberse a algunas infecciones bacteria-
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nas (p. ej. resolucin de una escarlatina o en formas crnicas de tuberculosis o lepra), enfermedades vricas (resolucin de una infeccin vrica o infeccin VIH), micosis (especialmente la coccidiomicosis) o en algunas protozoosis concretas (Isospora belli, Dientamoeba fragilis, Sarcocystis sp y Blastocystis hominis). A la hora de realizar el diagnstico parasitolgico hay que tener en cuenta que: - No todos los helmintos inducen el mismo grado de eosinofilia. Existen varios grados de afectacin: ausencia de eosinofilia (p. ej. hidatidosis no complicada); formas fluctuantes (asociadas a los movimientos del parsito en los tejidos: Loa Loa, Dracunculus medinensis , Gnathostoma spinigerum); elevada durante toda la infeccin (p. ej. Toxocara canis , Trichinella spiralis ); limitada a un espacio parasitario (p. ej. fase larvaria de Ascaris Lumbricoides ); de intensidad variable atendiendo a las diferentes fases de parasitosis (p. ej. esquistosomosis, estrongiloidosis o uncinariosis) o presente tras un proceso intercurrente o durante el tratamiento (rotura de un quiste hidatdico, tratamiento de una filariasis). - Un mismo paciente puede presentar simultneamente varias parasitosis. - Es importante considerar los aspectos geogrcos ya que determinadas parasitosis tienen una distribucin localizada.
2.4. Informe del laboratorio.

Eosinilia de 16%. Microlaremia por Loa Loa. En LCR se observan microlarias mviles con vaina, de unas 250 micras de longitud y en nmero de 3-4 por mm3 compatibles con Loa Loa. Ausencia de pleocitosis, parasitacin intestinal por Ascaris lumbricoides

Loasis con afectacin del sistema nervioso central.

La lariasis es una enfermedad infecciosa de los tejidos linfticos y subcutneos causada por nematodos o larias. Aunque la loiasis suele cursar con muy poca sintomatologa clnica, puede producir complicaciones graves renales, cardiacas o del sistema nervioso central, como en este caso. La procedencia de la paciente (sur de Guinea Ecuatorial), obliga a investigar posibles parasitosis. La eosinolia, la presencia de microlarias en sangre perifrica y en lquido cefalorraqudeo, y el predominio del cuadro neurolgico crnico dan el diagnstico en este caso. Es especialmente interesante por su infrecuencia la observacin de microlarias en lquido cefalorraqudeo. Es importante determinar e informar el nmero, la morfologa y tamao de los parsitos as como la presencia o no de vaina, ya que puede orientar el diagnstico denitivo que se suele realizar por mtodos moleculares. Existen especies de larias que hospedan al hombre: Onchocerca volvulus, Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Brugia timori, Loa loa, Mansonella perstans, Mansonella streptocerca y Mansonella ozzardi.
240
Para la diseminacin de las larias es necesaria la intermediacin de un vector (diferentes especies de mosquitos) que pica al sujeto parasitado y absorbe la microlaria presente en sangre perifrica o en el tejido subcutneo. El ciclo biolgico de todas las larias es muy similar, empezando cuando la larva infectiva es transmitida a travs de la piel durante la picadura del vector. La larva entonces migra hacia las reas especcas (segn la especie) del cuerpo del hospedador, donde se desarrolla como adulto y vive durante aos. Si tanto hembras como machos estn presentes, se aparean y producen embriones que dan lugar a microlarias las cuales alcanzan la sangre y los tejidos subcutneos donde pueden ser aspiradas por la succin de sangre en la picadura del vector repitindose el ciclo. Algunos autores han clasicado las larias en tres grupos en funcin del lugar donde se localizan las larvas adultas en el husped: - Grupo cutneo: incluye L. loa, O. volvulus, M. perstans y M. streptocerca. - Grupo linftico: W. bancrofti, B. malayi, B. timori. - Grupo visceral: M. ozzardi Las caractersticas diferenciales de la microlarias se recogen en la tabla 1. Tabla 1. Caractersticas diferenciales de las microlarias.
Distribucin Tamao Vaina geogrca Microl. Wuchereria bancrofti frica Asia Amrica Asia 200-300 m Si Localizacin parsito Adulto Microl. Vasos y ganglios linfticos Sangre Periodicidad Ncleos del cuerpo Gruesos y bien separados Extremo de la cola Sin ncleos. Extremo puntiagudo Vectores Mosquito: Culex Anpheles Aedes Mosquito: Anpheles Mansonia Coquilletidia Tabnidos: Chrysops Simulidos: Simulium Moscas: Culiocoides Moscas: Culiocoides Moscas: Culicoides. Simulidos: Clnica
Nocturna
Brugia malayi
220 -250 m 250-300 m 250-300 m 150-200 m 180-240 m 150-200 m
Si
Vasos y ganglios linfticos
Sangre
Nocturna
Gruesos y Dos ncleos muy tienden a espaciados superponerse Punta roma Gruesos y Ncleos tienden a presentes. Punta superponerse redondeada Gruesos y separados Medianos superpuestos Finos en su mayora separados Finos en su mayora separados. Sin ncleos. Extremo puntiagudo. Ncleos. Punta redondeada. Ncleos. Punta curva. Sin ncleos. Extremos puntiagudos.
Fiebre Adenitis Linfadenitis Linfoedema Elefantiasis
Loa loa
frica frica Asia Amrica frica Amrica frica
Si
Tejido subcutneo Sangre
Diurna
Edema de Calabar Dermatitis. Prurito. Ndulo subcutneo. Ceguera Sntomas inespeccos Hipopigmentacin de la piel. Prurito Sntomas inespeccos
Onchocerca volvulus Mansonella perstans Mansonella streptocerca Mansonella ozzardi
No
Ndulos subcutneos
Piel
Aperidica
No
Tejido subcutneo Sangre
Aperidica
No
Tejido subcutneo Cavidades serosas
Piel
Aperidica
Amrica
No
Sangre
Aperidica
Para visualizar la morfologa lo ms habitual es teir preparaciones de la muestra, tanto si es sangre perifrica como biopsia de piel. Algunas personas no presentan microlaremia, por lo que el diagnstico puede ser difcil. En el caso de W. bancrofti se puede medir la cantidad de antgenos circulantes as como detectar en sangre el DNA por PCR (reaccin en cadena de polimerasa). El tratamiento de la lariasis no es una cuestin fcil. El dao orgnico comienza desde los primeros estadios de la infeccin y para aquellos individuos que viven en reas endmicas la re-infeccin es un gran problema.
241
El mtodo ms efectivo para reducir la lariasis es prevenir la transmisin del parsito controlando el vector y reduciendo los niveles de microlarias en la poblacin humana. Los frmacos disponibles para el control o tratamiento de la lariasis son: dietilcarbamazina, ivermectina y albendazol. La dietilcarbamazina se utiliza tanto para el tratamiento de las lariasis linfticas como de la eosinolia pulmonar tropical y de la loasis. Es efectivo contra las microlarias y las formas adultas en una dosis nica de 6 mg/kg peso. La ivermectina se usa para el tratamiento de la oncocercosis, loiasis y lariasis linftica. Disminuye rpidamente los niveles de microlarias en sangre con una sola dosis de 150-400 g/kg de peso. Para el tratamiento de las lariasis linfticas se utiliza en combinacin con albendazol. El albendazol es un antihelmntico de amplio espectro que mata las larias adultas. Aunque puede tener cierto efecto sobre las microlarias cundo se utiliza junto con la ivermectina, ltimos estudios han visto que no hay suciente evidencia para concluir que el albendazol en combinacin con la dietilcarbamazina o con la ivermectina sea ms efectivo que cada uno de ellos por separado para el control de la lariasis.
4. Bibliografa
Boquet Jimnez E, Boquet Figueras M. Filariasis; Etiologa y Diagnstico de Laboratorio. Barcelona: Publicaciones SEQC; 2000. Filariosis e infecciones relacionadas. Harrison. Principios de medicina interna. XVI edicin. Versin online. 7044-75. Mendoza N, Li A, Gill A, Tyring S. Filariasis: diagnosis and treatment. Dermatologic Therapy 2009; 22:475-90. Taylor M, Hoerauf A, Bockarie M. Lymphatic lariasis and onchocerciasis. Lancet 2010; 376:1175-85. Prez-Arellano JL, Pardo J, Hernndez-Cabrera M, Carranza C, Angel-Moreno A, Muro A. Manejo prctico de una eosinolia. An Med Interna 2004; 21:244-52.
242
CASO 38 INFECCIN MIXTA DE HERIDA EN PIE DIABTICO Y OSTEOMIELITIS CON PARTICIPACIN DE ARCANOBACTERIUM HAEMOLITYCUM: UN MICROORGANISMO EMERGENTE
Antonio Fernndez Surez (1); Daniel Fatela Cantillo (1; Jos Miguel Aguilar Bentez (2). (1) Hospital Alto Guadalquivir. Andjar (Jan). (2) Hospital Alta Resolucin Alcal la Real. Alcal la Real (Jan).
1.- Introduccin.
El trmino pie diabtico es utilizado para referirse a una gran variedad de patologas que pueden afectar a los pies de pacientes con diabetes. Los problemas en los pies diabticos se han incrementado de forma considerable en los ltimos aos, siendo la causa ms comn del ingreso hospitalario de pacientes diabticos en los pases occidentales. La ulceracin en los pies es bastante frecuente, afectando hasta al 25% de los pacientes diabticos a lo largo de su vida (15 veces ms riesgo que la poblacin no diabtica); adems, la presencia previa de diabetes y lceras es la causa ms comn de amputaciones no traumticas de extremidades inferiores en los pases desarrollados (en ms del 85% de los casos). El mayor factor predisponente a la creacin de lceras en los pies es la neuropata diabtica perifrica, que afecta al 50% de los pacientes con diabetes. La prdida de sensibilidad en los pies, junto con la utilizacin de unos zapatos demasiado pequeos puede provocar la aparicin de una herida (adems de la presencia de enfermedad vascular perifrica, enfermedad renal o deformidades en los pies). En los ltimos aos, la neuroisquemia y las lceras isqumicas se han incrementado como agente causal, debido a que las lceras en el pie por neuropatas son ms fciles de prevenir. Entre las bacterias que colonizan e infectan lceras y heridas destacan por su importancia clnica Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus spp., Corynebacterium spp. y diversos bacilos gram negativos. Entre ellos, Pseudomonas aeruginosa ocupa un lugar bien denido en las infecciones en los pies de enfermos diabticos. Entre las bacterias anaerobias destacan Peptococcus spp. y Bacteroides
243
spp. Normalmente estas infecciones suelen ser mixtas; as, el 30-60% de las osteomielitis son infecciones polimicrobianas, en las que a menudo participan microorganismos anaerobios. El pronstico de las osteomielitis crnicas es peor que el de las agudas, siendo la posibilidad de recidiva de un 20-40%. En las infecciones en el pie diabtico isqumico, el grado de microangiopata determina el pronstico. En estos casos, un diagnstico y un tratamiento adecuado, aunque no consigan salvar la extremidad, pueden reducir considerablemente la extensin del territorio que se ha de amputar.

2.1 Anamnesis.
Mujer de 50 aos de edad. Antecedentes personales: linfoma intestinal de Burkitt (no Hodgking) en remisin (en tratamiento hasta 2002). Diabetes mellitus. Operada de apendicitis y trompa de Falopio. Hipercolesterolemia. No hipertensin arterial. Alergias medicamentosas no conocidas. Nueve meses antes fue remitida a ciruga por un cuadro de lceras en el taln producidas por el calzado. Seis meses antes del episodio todava presentaba lceras indoloras por neuropata en taln y cara dorsal del segundo dedo del pie derecho, producidas a raz de roce con el calzado. Se trat con amoxicilina/cido clavulnico 875/125 mg. Cuatro meses antes, presentaba una nica lcera con una gran cavidad que expone la tuberosidad de calcneo con posible osteomielitis. En la radiografa (Rx) no se apreciaron imgenes claras. Secrecin seropurulenta maloliente. Cultivos positivos en exudado de herida (Pseudomonas aeruginosa y Escherichia coli). Curas diarias (retiro de secuestro seo). Tratamiento: trimetoprima-sulfametoxazol 800 mg cada 12 horas, imipenem 500 mg intramuscular cada 8 horas. Un mes antes del episodio se le retiraron varios secuestros mediante curas. El cultivo presentaba ora mixta con anaerobios. En la Rx se observ secuestro de tuberosidad posterior del calcneo que prcticamente haba desaparecido. Tratamiento: curas/48h, siguiendo con trimetoprima-sulfametoxazol y metronidazol 500 mg va oral cada 8 horas. Dos semanas antes, la paciente ingres en hospital de referencia (cultivo positivo en exudado de herida con aislamientos de Pseudomonas aeruginosa y Enterococcus faecalis) para tratamiento antibitico intravenoso; la paciente mejor, pero a los pocos das la herida volva a presentar supuracin, aumento de la temperatura y cambios en la coloracin. Se prescribi un plan de curas cada 48h. Enfermedad actual: La paciente acudi al Servicio de Urgencias del Hospital de Andjar para valoracin de una lcera de origen neuroptico en calcneo derecho. Sin ebre. En los das previos, haba estado ingresada en el Servicio de Ciruga Plstica del hospital de referencia, por sobreinfeccin de lcera en calcneo y abscesos maleolares en tobillo derecho (dada de alta haca 9 das).
2.2 Exploracin fsica.

Presentaba una lcera de gran tamao en calcneo derecho no maloliente sin exudado, con fondo discretamente esfacelado. Sin edema ni eritema, ni aumento de temperatura local. Tras ser valorada por el cirujano de guardia se propuso ingreso en ciruga para drenaje quirrgico.
244

Por los datos aportados se puede suponer que la paciente podra estar sufriendo una infeccin sea con recidivas. La osteomielitis hematgena predomina en nios y suele ser monomicrobiana, por lo que se puede descartar. La osteomielitis crnica suele producirse por contigidad desde un foco infeccioso adyacente. La localizacin en el pie permite excluir osteomielitis esternoclavicular, esternal, sacra o vertebral. Entre los procesos no infecciosos (muy improbable en este caso), con los cuales se podra establecer un diagnstico diferencial de osteomielitis, se encuentran las metstasis a hueso de diferentes tumores.
2.4 Qu exploraciones complementarias planteara?

Rx del pie. El diagnstico radiolgico de una osteomielitis aguda plantea dicultades al principio de la infeccin ya que no suelen aparecen signos radiolgicos concluyentes. Los datos clnicos son muy importantes: dolor o inamacin localizada en el hueso, asociado a ebre, y presencia de una lcera. Algunos reactantes de fase aguda como la protena C reactiva (PCR) o la velocidad de sedimentacin globular (VSG) pueden aparecer elevados; tambin puede aparecer leucocitosis en sangre perifrica. Debe drenarse adecuadamente la infeccin y proceder a la toma de muestras para cultivo mediante la aspiracin de exudados o biopsias.
2.5 Informe del laboratorio.

En el exudado de herida se aisl un bacilo gram negativo, identicado como Pseudomonas aeruginosa mediante panel Combo/CIM MicroScan para gram negativos (Siemens, Alemania), ledo en el sistema autoSCAN (Siemens, Alemania). El antibiogra-
ma demostr sensibilidad a amicacina, ceftazidima, gentamicina, imipenem, meropenem, piperacilina, piperacilina/tazobactam y tobramicina, siendo resistente a aztreonam, cefotaxima, ciprooxacino, cefepima y ticarcilina.
Tambin se encontr, en igual cantidad, un bacilo gram positivo, anaerobio facultativo, catalasa negativo, oxidasa negativo, que presentaba beta hemlisis en placa de agar sangre. El microorganismo fue identicado como Arcanobacterium haemolyticum utilizando un API Coryne (bioMrieux, Francia). Este microorganismo presenta un test de CAMP invertido positivo (la hemlisis se observa fuera de la punta de echa) debido a que la fosfolipasa D de A. haemolyticum inhibe la lisina producida por Staphylococcus aureus. El antibiograma demostr sensibilidad a amoxicilina/cido clavulnico, cefalotina, penicilina, tetraciclina, eritromicina, gentamicina, rifampicina, y vancomicina, siendo resistente a ciprooxacino. La Rx del pie mostr imgenes sugerentes de osteomielitis: cavidades intra-seas (abscesos) y segmentos seos aislados (secuestros).

lcera en calcneo derecho con osteomielitis y secuestros, infectada por P. aeruginosa y A. haemolyticum.
245
2.7 Evolucin.
Se inform a la paciente de la complejidad de la lesin y la posibilidad de amputacin si la infeccin no mejorase. La osteomielitis evolucion mal. Cada vez que la paciente nalizaba el tratamiento antibitico se presentaba un nuevo cuadro febril con drenado de la lcera de aspecto purulento, que remita con un nuevo tratamiento antibitico. Los cultivos tambin fueron negativos tras el tratamiento. Tras recomendar nuevamente la amputacin, la paciente preri recabar una segunda opinin. La paciente acudi al hospital de referencia, en donde se le realiz dos semanas ms tarde una amputacin parcial del pie. Tabla 1. Diferentes microorganismos aislados y resistencias encontradas durante la historia clnica del pie diabtico de la paciente.
Fecha Muestra microbiolgica Aislamientos Resistencias a antimicrobianos
30/06/2009
09/06/2009
08/05/2009
07/02/2009 30/01/2009
27/01/2009
21/01/2009
Exudado herida Cultivo positivo Pseudomonas aeruginosa ATM, CTX, CIP, FEP, TIC Arcanobacterium haemolitycum CIP Exudado herida Cultivo positivo Pseudomonas aeruginosa ATM, AMC, CEF, CTX, CXM, FEP, FOX, CIP, FOF Enterococcus faecalis AMK, GEN, TOB, ERY,CLI, FOF, LVX, RIF, SXT Exudado herida Cultivo positivo Flora mixta aerobia (Enterobacterias, Streptococcus spp.) Flora mixta anaerobia (Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp.) Exudado herida Cultivo positivo AMP, AMC, CEF, FOX, CFZ, CXM, CIP, GEN, Escherichia coli TOB, PIP, TIC Hemocultivos (2 tomas) Cultivo negativo Exudado herida Cultivo positivo Pseudomonas aeruginosa CTX, CIP AMP, AMC, CEF, FOX, CFZ, CXM, CIP, GEN, Escherichia coli TOB Exudado herida Cultivo positivo Flora mixta aerobia (Enterobacterias, Staphylococcus aureus no meticilin resistente.) Flora mixta anaerobia (Peptostreptococcus spp.)
Abreviaturas de antibiticos: Amicacina, AMK; amoxicilina/cido clavulnico, AMC; ampicilina, AMP; aztreonam, ATM; cefazolina, CFZ; cefepima, FEP; cefotaxima, CTX; cefoxitina, FOX; cefuroxima, CXM; cefalotina, CEF; ciprooxacino, CIP; clindamicina, CLI; eritromicina, ERY; fosfomicina, FOF; gentamicina, GEN; levooxacino, LVX; piperacilina, PIP; rifampicina, RIF; ticarcilina, TIC; trimetoprima-sulfametoxazol, SXT; tobramicina, TOB.
246
Las infecciones seas crnicas pueden persistir durante semanas o meses antes de que se establezca el diagnstico. Uno de los principales inconvenientes en las infecciones del hueso es que en su interior se generan secuestros de tejido necrtico. La osteomielitis tanto aguda como crnica es un grave problema por la elevada dicultad para eliminar las bacterias en la zona de secuestro; en las infecciones agudas tratadas, las bacterias pueden sobrevivir en estado de latencia y causar infecciones recurrentes mucho tiempo despus, como probablemente ha sido en el caso de la P. aeruginosa encontrada (Tabla 1).
3.- Discusin: revisin del estado actual del tema.

Arcanobacterium haemolyticum (antiguamente llamado Corynebacterium haemolyticum) puede encontrarse en la piel y faringe de personas sanas. La mayor reserva de este microorganismo se encuentra en el hombre. Su presencia en la clnica aparece principalmente asociada a faringitis aguda (habindose observado una mayor incidencia en individuos de entre 15 y 18 aos), as como en infecciones de heridas y tejidos blandos. Tambin se ha descrito (con mucha menor frecuencia) como causa de una enfermedad invasiva sistmica, a menudo en combinacin con otros patgenos, con una especial predileccin por el sexo masculino, presentando dos tipos preferenciales de patrn: hombres jvenes sin factores de riesgo y hombres mayores con una enfermedad subyacente. Pacientes jvenes, inmunocompetentes y sin ninguna enfermedad de base pueden sufrir septicemia por Arcanobacterium haemolyticum. Fernndez-Surez y cols. describieron el primer caso de sndrome de Lemierre y progresin a septicemia grave causada nicamente por A. haemolyticum en un paciente joven sin ninguna enfermedad previa. Tambin se han descrito otros casos de bacteriemia en pacientes inmunocompetentes, y en pacientes diabticos, que muestran un mayor riesgo de infeccin por este bacilo. Estos resultados estn de acuerdo con los recogidos por otros autores. Los pacientes diabticos con un pobre control de la glucemia o que presentan episodios de cetoacidosis, presentan un nmero mayor y ms severo de infecciones si se comparan con la poblacin no diabtica. El principal defecto en las defensas de estos pacientes es su reducido nmero de neutrlos, especialmente en presencia de acidosis. P. aeruginosa ha sido el microorganismo ms recalcitrante encontrado en las muestras microbiolgicas de este caso, y probablemente el causante de gran parte de la patologa. No obstante, A. haemolyticum predomina en aislamientos de tejidos blandos en pacientes diabticos. Diversos autores han descrito con frecuencia la presencia de coinfecciones por P. aeruginosa y A. haemolyticum en lceras diabticas. Tambin es frecuente encontrar en pacientes diabticos coinfeccin de A. haemolyticum con estreptococos del grupo B y G, S. aureus y algunos microorganismos anaerobios. Se han descrito dos diferentes biotipos que permiten la clasicacin de Arcanobacterium haemolyticum: el biotipo liso y el rugoso. El microorganismo aislado en nuestro caso fue un biotipo liso, debido a la apariencia morfolgica de las colonias, la presencia de -hemlisis, y presentar un resultado positivo para la fermentacin de sacarosa y trehalosa. El tipo liso predomina en infecciones de herida, mientras que
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el tipo rugoso es aislado casi de forma exclusiva en muestras del tracto respiratorio. Adems, y de acuerdo con otros estudios ms recientes, este biotipo es el ms frecuentemente asociado con aislamientos en lceras de pie diabtico. La experiencia clnica en el tratamiento de infecciones por Arcanobacterium haemolyticum es limitada. Aunque se trata de un microorganismo que con frecuencia se muestra sensible a la mayora de antibiticos, se han descrito cepas resistentes a penicilina, vancomicina, tetraciclina, macrlidos y uoroquinolonas. Estos resultados concuerdan con lo descrito en este caso clnico, en el que presenta una resistencia al ciprooxacino. Por otra parte, tambin es probable que el acceso de los diferentes antibiticos al secuestro seo no fuese lo sucientemente intenso, y no se pudiese alcanzar una ptima concentracin de los mismos para lograr la erradicacin de los patgenos existentes. En este sentido es importante destacar que en los casos de infeccin severa, el desbridamiento quirrgico de los tejidos necrticos y de huesos o fragmentos de huesos comprometidos es fundamental para la adecuada cicatrizacin. Muchos pacientes que presentan grados de pi diabtico sin criterios de amputacin, suelen evolucionar a grados ms severos de la enfermedad; un desbridamiento agresivo y precoz evitara la amputacin en ms del 70% de los casos. En general, una conducta pasiva con empleo de antibacterianos sistmicos y aseos superciales tiene una mayor tasa de fracasos. Esto, por supuesto, incrementa el gasto sanitario, y lo que es ms importante la morbilidad y la mortalidad. Adems, una amputacin es un episodio crtico en la vida de cualquier paciente. Por este motivo, pueden producirse lgicas resistencias por parte del mismo que retrasan este procedimiento. Una correcta informacin por parte de los facultativos es esencial para reconducir este proceso de una forma adecuada. Como se ha puesto de maniesto por los diferentes datos y referencias anteriores, debemos considerar que las infecciones por Arcanobacterium haemolyticum no tratadas adecuadamente pueden progresar y dar lugar a complicaciones graves. Los aislamientos de este microorganismo en tejidos blandos predominan en pacientes con diabetes, pudiendo derivar en bacteriemias con origen en este tipo de foco (mucho menos frecuentes). Este microorganismo debe ser considerado como un potencial patgeno tanto en pacientes con enfermedad de base (como la diabetes) como en pacientes inmunocompetentes. No obstante, es difcil determinar el papel que A. haemolyticum juega en el desarrollo de la patologa en infecciones de tejidos blandos, teniendo en cuenta que suele aislarse frecuentemente junto con otros patgenos acompaantes.
4. Bibliografa.
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Lee S, Roh KH, Kim CK, Yong D, Choi JY, Lee JW, Lee K, Chong Y. A case of necrotizing fasciitis due to Streptococcus agalactiae, Arcanobacterium haemolyticum, and Finegoldia magna in a dog-bitten patient with diabetes. Korean J Lab Med. 2008;28:191-5. Malini A, Deepa EK, Manohar PV, Borappa K, Prasad SR. Soft tissue infections with Arcanobacterium haemolyticum: report of three cases. Indian J Med Microbiol. 2008;26:192-5. Skov RL, Sanden AK, Danchell VH, Robertsen K, Ejlertsen T. Systemic and deepseated infections caused by Arcanobacterium haemolyticum. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998;17:578-82. Tan TY, Ng SY, Thomas H, Chan BK. Arcanobacterium haemolyticum bacteraemia and soft-tissue infections: Case report and review of the literature. J Infect 2006;53:69-74. Therriault BL, Daniels LM, Carter YL, Raasch RH. Severe sepsis caused by Arcanobacterium haemolyticum: a case report and review of the literature. Ann Pharmacother. 2008;42:1697-702.
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CASO 39 MENINGITIS MENINGOCOCICA

Myrna Hilda Condori Arenas; Laura Molina Esteban. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid.
1. Introduccin
La sospecha de meningitis bacteriana es una emergencia mdica, el retraso en el inicio de tratamiento adecuado tiene efectos deletreos en el paciente, cuyo estado se deteriora rpidamente. El miedo que genera la meningitis meningoccica se explica porque la Neisseria meningitidis tiende a afectar a poblacin joven, con previo buen estado de salud, y puede progresar en horas hacia un desenlace fatal. El diagnstico inicial de la meningitis meningoccica puede establecerse a partir de la exploracin fsica, seguida de una puncin lumbar que muestra un lquido cefalorraqudeo (LCR) purulento. A veces se puede observar la bacteria en el examen microscpico del LCR. La tincin Gram presenta una sensibilidad del 60% al 90% (relacionado con una concentracin bateriana >105 UFC / mL). La terapia antibitica no debe ser postergada, por lo que el diagnstico debe ser rpido y oportuno para establecer la causa especca. Incluso con el diagnstico temprano y tratamiento adecuado, un 5 a 10% de los pacientes fallece en las primeras 24 a 48 horas tras la aparicin de los sntomas; por otro lado, puede dejar secuelas neurolgicas a largo plazo. El diagnstico es respaldado o conrmado por el cultivo positivo de la sangre o del LCR, las pruebas de aglutinacin o la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). La identicacin de los serogrupos es importante para denir las medidas de control.
2. Exposicion del caso

Lactante de 11 meses, con ebre de 38.5 C de 24 horas de evolucin, asociada a cuadro respiratorio de vas altas (tos y vmitos con ema). No presenta antecedentes patolgicos de inters, desarrollo psicomotor normal, vacunaciones completas. Exploracin fsica: temperatura 38.5 C; TA= 98 / 39; frecuencia cardiaca=119 latidos por minuto; SatO2 95%. Peso: 10.470 kg Mal estado general, hidratada, perfundida, muy irritable, responde a estmulos tctiles, no tiraje ni retraccin supraesternal. Murmullo vesicular normal, abdomen normal, no exantemas ni petequias, amgdalas hipermicas, otoscopia normal. Neurolgico: reactiva, no alteraciones motoras ni de pares craneales, no rigidez de nuca.
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Pruebas complementarias iniciales: Gasometra capilar: pH 7.4, pCO2: 29.2, HCO3: 17.4, EB -6, Na 140.6, K 3.93. PCR: 24.7, glucosa 146 mg/dL, urea 34 mg/dL, creatinina 0.20 mg/dL, sodio 138 mEq/L, potasio 4.0 mEq/L, cloro 107 mEq/L. Hemograma: leucocitos 29.6 103/L, (N 82.1 %, L 12.0 %, M 5.9 %, neutrolia con moderada desviacin izquierda, 10% de cayados), hemates 4.37 106/L, hemoglobina 11.1 g/dL, hematocrito 33.3 %, VCM 76.3 fL, recuento de plaquetas 403 103/L, dmero D 690 ng/mL. RX trax: normal. Sistemtico orina: pH 7, 5 a 7 leucocitos/ campo, proteinuria +/+++, bacteriuria, glucosa+/+++, resto sin alteraciones. Urocultivo: Ms de 100.000 UFC/mL de Escherichia coli sensible a cefalosporinas, gentamicina, amoxi-clavulnico. Resistente a amoxicilina y a Cotrimoxazol. Diagnstico en Urgencias: sospecha de pielonefritis, hiperglucemia en el contexto de proceso infeccioso. Inicia tratamiento con sueroterapia y gentamicina intravenosa. Llama la atencin la importante irritabilidad y el sedimento urinario poco alterado. Ante una posible bacteriemia se decide hospitalizarla, repetir analtica y revalorar. Tras su ingreso presenta rpido y progresivo deterioro neurolgico; de irritable se torna somnolienta y poco reactiva, motivo por el que se le realiza puncin lumbar.
2.2. A la vista de la historia clinica, qu diagnostico diferencial plantearia?

Debido a los signos de deterioro mental, cabe sospechar un sndrome menngeo agudo. El diagnstico diferencial debera descartar encefalopatas prevalentes para su edad como meningoencefalitis bacteriana, viral, con menor probabilidad mictica, septicemia, toxoplasmosis, intoxicaciones, frmacos o vacunacin y septicemia.
2.3. Que exploraciones complementarias solicitaria?

Puncin lumbar para estudio de lquido cefaloraqudeo (LCR). En el caso que presentamos fue realizada despus de iniciar antibioticoterapa para gram negativos. Resultados del LCR: aspecto macroscpico turbio; recuento celular: 5.000 leucocitos/mm3 con acmulos leucocitarios; polimorfonucleares 90 %, mononucelares 10%, 750 hemates/mm3. Anlisis bioqumico del LCR: glucosa 18 mg/dL, protenas totales 75 mg/dL, lactato 3.8 mmol/L Tincin GRAM de LCR: se observan abundantes leucocitos polimorfonucleares y cocobacilos gram negativos en parejas intra y extracelulares. (Figuras: 1,2). Adems solicitara hemocultivos, tomograa cerebral, resonancia magntica.

PCR, seroprupo para seguimiento por el laboratorio de la ecacia del tratamiento y evolucin.
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Figura 1: Gram de LCR en la que se observa al microorganismo intracelular (Ver a color pag: 483).
Figura 2: LCR: Gran cantidad de diplococos Gram negativos intracelulares. (Ver a color pag: 483).

Neisseria Meningitidis Serogrupo B en cultivo de LCR. Hemocultivos positivos.

Los resultados y la evolucin conrman: meningitis meningoccica con bacteriemia.
2.7. Evolucin
Mejora signicativa a las 48 horas de instaurado nuevo tratamiento antibitico en base a los resultados de laboratorio: Cefotaxima 300mg/da. La paciente se torna activa, desaparece la irritabilidad, hemodinmicamente estable.
3. Discusion del tema

La enfermedad meningoccica fue por primera vez descrita en 1805 despus de una epidemia en Ginebra (Suiza). En 1882 fue descubierta la Neisseria meningitidis (NM) como patgeno responsable; en 1909 se identicaron distintos serogrupos. Actualmente se conocen 12 serogrupos de NM, cinco de los cuales (A, B, C, W135 y X) presentan potencial epidmico. La bacteria se transmite de persona a persona a travs de gotas de las secreciones respiratorias y su periodo de incubacin oscila entre 2 y 10 das. Los sntomas ms frecuentes son rigidez de nuca y, como en el caso clnico que presentamos, ebre, confusin, cefalea y vmitos. Las complicaciones neurolgicas incluyen: deterioro en el estado mental, edema cerebral e incremento de la presin intracraneal, convulsiones, dcits focales (perdida de audicin, hemiparesia, cuadriparesia ), alteracin en el comportamiento, empiema, hidrocefalia. Otras complicaciones: shock , miocarditis, retardo mental. Diagnstico: LA OMS establece como criterios de diagnstico de laboratorio la deteccin de antgeno polisacrido en el LCR (sensibilidad 30-70%), o cultivo de LCR positivo (sensibilidad 80%).
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La realizacin de una puncin lumbar para estudio por tincin de Gram del LCR, permite observar la NM en el examen microscpico (sensibilidad 60-90%), como en el caso que presentamos, en el que identicado el germen se cambi el antibitico resultando en una buena evolucin del caso. La reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) con una sensibilidad y especicidad cercana al 90%, la caracterizacin del serogrupo de NM es til para el control y seguimiento. Tambin se debe intentar aislar NM en hemocultivos (sensibilidad 5060%) y otros lquidos estriles (sensibilidad 30-40%), El tratamiento es antibioterapia apropiada contra NM: Cefalosporinas de tercera generacin (Ceftriaxona, Cefotaxima), si no existe resistencia (22.2%), o, en los pacientes alrgicos a betalactmicos, Cloranfenicol. En Espaa aproximadamente el 50% de meningococos tienen resistencia a penicilinas, por lo cual no se utiliza en tratamiento emprico. Los contactos tambin deben recibir prolaxis antibitica en los primeros das del contagio, durante no ms de 15 das (Tabla 1). Tabla 1: Prolaxis antibitica. Medicamento Rifampicina Rifampicina Rifampicina Ciprooxacino Ceftriaxona Ceftriaxona Epidemiologa: La incidencia mundial es de 2-5 casos x 100.000 habitantes/ao; se distribuye en la poblacin segn grupo etario: es mxima en lactantes (>3 meses) y adolescentes, como presentamos en nuestro caso. En Estados Unidos la incidencia es de aproximadamente 1 caso por 100.000 habitantes. El ndice de mortalidad es del 12% y es la segunda causa ms comn de meningitis bacteriana adquirida en la comunidad. Un brote se caracteriza por la ocurrencia de 3 o ms casos en un periodo de 3 meses o un episodio en al menos 10 casos por 100,000 habitantes. La mayor frecuencia de la enfermedad se registra en el frica subsahariana, en el llamado cinturn de la meningitis, que va desde Senegal al oeste hasta Etiopa al este. En el ao 2002 una cepa rara causante de un brote en Burkina Faso infect a ms de 14000 personas y mat a 1743. En la temporada epidmica de 2009, 14 pases africanos que reforzaron la vigilancia noticaron 78416 casos sospechosos, 4053 de ellos mortales, que es la cifra ms elevada desde la epidemia de 1996. Del Edad nios < 1 mes nios > 1 mes Adultos Adultos Nios < 15 aos Adultos Dosis 5 mg/Kg cada 12h. 10 mg/Kg cada 12h 600 mg cada 12h. 500 mg 125 mg 250 mg Duracin 2 das 2 das 2 das 1 dosis 1 dosis I/M 1 dosis I/M
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1 de enero al 6 de marzo de 2011, el Ministerio de Salud del Chad ha noticado 923 casos sospechosos de enfermedad meningoccica, 57 de ellos mortales (tasa de letalidad del 6.2%). En Espaa, los datos de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiolgica muestran que la incidencia de enfermedad meningoccica por serogrupo C, en la ltima temporada, sigue la tendencia decreciente tras la introduccin de la vacuna y se mantiene el predominio del serogrupo B (Figura 3). Los casos debidos a serogrupo C han descendido un 71% y suponen la incidencia ms baja registrada, con una tasa de 0,28 por 100.000 habitantes. Por lo que respecta a la letalidad, es del 23%. En los menores de 20 aos la letalidad es del 14% pero aumenta en los grupos de 25 a 44 y 45 a 64 aos, que es de 31% y 40% respectivamente. Figura 3: Datos de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiolgica: La incidencia de NM serogrupo C, presenta tendencia decreciente tras la introduccin de la vacuna.
Prevencin: Las vacunas a base de polisacridos pueden ser bivalentes (grupos A y C), trivalentes (grupos A, C y W) o tetravalentes (grupos A, C, Y y W135). No se pueden desarrollar vacunas contra el grupo B a base de polisacridos por el mimetismo antignico con el tejido nervioso humano. Por consiguiente, las vacunas contra el meningococo del grupo B desarrolladas en Cuba, Noruega y los Pases Bajos son a base de protenas de la membrana externa. Respecto a su efectividad clnica, aunque es moderada en los menores de 4 aos (28-47%), en las edades mayores es buena (el 74% en los mayores de 4 aos, el 83-94% en los de 10-14 aos). En los Estados Unidos de Amrica y Canad la vacuna conjugada tetravalente (grupos A, C, Y y W135) se administra a nios y adultos. Las vacunas conjugadas son ms inmungenas que las vacunas a base de polisacridos y proporcionan una inmunidad ms prolongada. La reciente autorizacin de la vacuna antimeningoccica
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conjugada para el grupo A MenAfriVac ha permitido emprender con xito campaas piloto en Burkina Faso, Mal y Nger; la cobertura super el 90%. Se ha demostrado que todas estas vacunas son seguras y ecaces, y producen efectos colaterales leves e infrecuentes. Las vacunas pueden no proporcionar proteccin hasta 10 a 14 das despus de su administracin (niveles protectores de anticuerpos bactericidas en 97% de los vacunados). Vacunas meningoccicas en Espaa: Vacuna conjugada de polisacrido capsular C (anteriormente usada) y Vacuna de polisacrido capsular A + C (de uso actual en el calendario vacunal); su ecacia es buena (no total) en nios mayores de 2 aos. En nios de 3 meses a 2 aos es de dudosa ecacia y no est indicada en menores de 2 meses, como recordamos en el caso que presentamos: el paciente tiene 11 meses de edad y puede que no haya alcanzado niveles de anticuerpos adecuados, ya que el serotipo A en nios de 3 meses produce anticuerpos pero no comparables con el nivel que se alcanza a los 5 aos. El serotipo C es poco efectivo antes de los 2 aos. Inmunizacin primaria en nios: dosis de 0,5 mL cada una, administradas a los 3 y 4 meses. Dosis de refuerzo a los 15 meses. En conclusin, ante la sospecha de un sndrome menngeo agudo el tratamiento es iniciar antibitico precozmente por va intravenosa; es apropiado realizar una puncin lumbar para el anlisis del LCR, pero en ningn caso su realizacin puede postergar la antibioticoterapia. Esta prctica modica la evolucin y el pronstico de la enfermedad, as como la vacunacin antimeningoccica, que ha demostrado la disminuicin de la incidencia de casos, lo cual hace relevante enfatizar tambin su importancia.
4. Bibliografa
Angyo A, Okpeh I. Changing patterns of antibiotic sensitivity and resistance during an outbreak of meningococcal infection in Nigeria. J Trop Ped 1998; 44(5):263. Up to Date 19.1. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/clinicalmanifestations-of-meningococcal-infection. Consulta: 11/1/2011. Flexner A. The Results of the serum treatment in thirteen hundred cases of epidemia meningitis. J Exp Med 1913;17(5):553. Weekly Epidemiological Record. Relev pidmiologique hebdomadaire. Disponible en: http://www.who.int/wer/en/. Consulta 7.01.2011. Enfermedades Emergentes. Disponible en: htpp://www.fesemi.org. Consulta: 08.06.2011 Boletn Epidemiolgico de la Organizacin Mundial de la Salud. Disponible en: htpp://www.who.int/mediacentre/. Consulta: 22 .02.2011 Meningitis meningoccica. Disponible en: htpp://www.who.int/mediacentre. Disponible en: Meningitis meningoccica Nota descriptiva N141 Febrero de 2010 Riedo FX, Plikaytis BD, Broome CV. Epidemiology and prevention of Meningococcal disease. Pediatr Infect Dis J 1995; 14(8): 643-57
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CASO 40 MONITORIZACIN DEL TRATAMIENTO DE UN PROCESO SPTICO MEDIANTE LA DETERMINACIN DE ENDOTOXINA EN SANGRE
Carlos Castillo Prez; Enrique Gmez Gaviro; Francisco J. Illana Cmara; Maria D. Ortega de Heredia. Hospital Clnico San Carlos. Madrid.
1. Introduccin
El SIRS (del Ingls Systemic Inammatory Response Sindrome) es una situacin clnica de respuesta inamatoria general del organismo a una agresin, ya sea por infeccin, traumatismo, acto quirrgico u otra etiologa. La sepsis SIRS secundario a una infeccin es una causa relevante de morbimortalidad en urgencias hospitalarias y ms concretamente en la unidad de medicina intensiva. Por ello, se han desarrollado mltiples estudios de investigacin, encaminados a identicar y monitorizar precozmente la aparicin de este cuadro y a tratarlo con la mxima ecacia posible. El laboratorio contribuye al control de la evolucin del proceso sptico mediante la realizacin de diversos marcadores entre los que se incluyen la protena C reactiva (PCR) y la procalcitonina (PCT). La determinacin de endotoxinemia se ha postulado como otro buen marcador de sepsis y de evolucin clnica, ya que ms del 50% de sepsis bacterianas estn desencadenadas por grmenes Gram negativos productores de endotoxina. La reciente introduccin del cartucho Toraymyxin (Toray Industries Inc.), un dispositivo que permite depurar la endotoxina de la sangre en pacientes con sepsis grave aparece como una posible terapia coadyuvante en estos procesos, que facilitara el tratamiento de los mismos. A continuacin se expone el caso de un paciente con diagnstico de shock sptico severo causado por diverticulitis aguda y perforacin, la monitorizacin de sus marcadores de infeccin a lo largo del curso clnico del paciente, y la orientacin teraputica proporcionada por dichos datos.

2.- Anamnesis y exploracin fsica
Antecedentes personales: no reacciones alrgicas medicamentosas conocidas. No diabetes mellitus. No dislipemias. Hipertensin arterial en tratamiento con Enalapril (10 mg/12h). Tabaquismo (20 cigarrillos/da). Tos habitual con criterios de
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bronquitis crnica. Ingesta etlica moderada. Obesidad (peso: 100 kg, talla: 170 cm). Roncador muy importante con sndrome de apnea obstructiva del sueo. Estreimiento habitual. Antecedentes familiares: sin inters. Enfermedad actual: varn de 48 aos de edad que acude a urgencias Reere dolor abdominal difuso de horas de evolucin y ausencia de deposicin. Exploracin fsica: abdomen presenta defensa abdominal difusa a la palpacin. Auscultacin cardiopulmonar: destaca taquicardia sinusal de hasta 140 latidos por minuto. Tensin arterial: 80/35. Temperatura: 35 C.

En este paciente con sospecha de SIRS y posible localizacin abdominal, el diagnstico diferencial habra que realizarlo entre patologas productoras de cuadros de abdomen agudo: ulcus gastroduodenal, apendicitis aguda, colecistitis, diverticulitis aguda, obstruccin intestinal, isquemia intestinal, hernia estrangulada, tumores, etc.,

Ante un abdomen agudo, si el estado del enfermo lo permite, se podrn realizar pruebas de imagen y de laboratorio para aclarar el diagnstico, pero si el cuadro persiste o existen signos de gravedad, estara indicada laparotoma diagnstico-teraputica. En el caso expuesto y dada la sintomatologa y la exploracin fsica, sugerentes de un cuadro de abdomen agudo, se solicita analtica de sangre (hematologa, coagulacin, bioqumica), radiografa simple (Rx) de abdomen, tomografa computerizada (TAC) abdominal para conrmar dudas diagnsticas, gasometra arterial basal (GAB) y electrocardiograma (EKG). Rx simple de abdomen: se observa patrn radiolcido generalizado. TAC de abdomen con contraste: hallazgos sugerentes de perforacin contenida de sigma con plastrn inamatorio adyacente que compromete mltiples asas de intestino delgado. Neumoperitoneo. Lquido libre intraabdominal. EKG sin hallazgos de signicacin patolgica.

Hematologa: leucocitos: 8,1 x 103/mm3 (4-10,5), con frmula: neutrlos: 77,8% (4074), linfocitos: 18% (15-50), monocitos: 4% (2-12), baslos: 0,2% (0-2), eosinlos: 0% (1-7), hemates: 5,34 mL/mm3 (4,5-5.7), hemoglobina: 18 g/dL (13,5-18), hematocrito: 53,7% (42-55), plaquetas: 268 x103/mm3 (150-450). Coagulacin: tiempo de protrombina (TP): 98% (70-130). TP: 11,4 seg (10-14). TP (INR): 1,0 (0,8-1.2). Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA): 30 seg (25-40) TTPA (ratio): 1,0 (0,75-1,25). Fibringeno calculado: 517 mg/dL (150-450). PCR: 10,2 mg/dL (0.1-0.5). Bioqumica (suero): glucosa: 157 mg/dL (60-100), creatinina: 1,42 mg/dL (0,5-1,35), GGT: 158 U/L (1-55), resto normal.
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Gasometra arterial basal (GAB): pH: 7,22 (7,35-7,45), PCO2: 55 mmHg (35-45), HCO3: 23,1 mmol/L (22-26), Lactato: 3,5 mg/dL (1-11), PAO2/FIO2 (PAFI): 331 (350-400).

Dada la alta sospecha de perforacin intestinal con sepsis grave, se decide ciruga urgente por medio de laparotoma media, con los siguientes hallazgos: perforacin de colon izquierdo con engrosamiento mural a dicho nivel. Fstula mucosa. Peritonitis fecaloidea Se practica Hemicolectoma izquierda preservando parte del sigma (Tcnica de Hartman). Se observa tambin laceracin del polo esplnico inferior que se trata con Surgicel y Flored. Se realiza Prolaxis con piperacilina-tazobactam por sepsis. El paciente ingresa en la unidad de medicina intensiva intubado, con ventilacin mecnica y con perfusin de noradrenalina (NA) + dopamina (DA) + dobutamina. Durante las primeras 24 h mantiene el shock refractario a aminas vasoactivas (NA a > 0,5 g/kg/min y DA a dosis -adrenrgica), manteniendo presiones arteriales sistlicas entre 80 y 100 y presiones diastlicas entre 45 y 55. La evolucin analtica se resume en tabla 1 y tabla 2. Se observan niveles elevados de los marcadores de inamacin/sepsis (PCR: 17 mg/dL, PCT: 24,9 ng/dL) y de endotoxina (0,63 EAA). En la GAB, el paciente presentaba una acidosis respiratoria (pH de 7,19), con una PAFI de 178. Ante la considerable endotoxinemia, se decide usar un cartucho Toraymyxin para depurar la sangre de endotoxina. Este primer cartucho solo pudo ser mantenido durante 1 hora ya que el sistema se satur rpidamente, teniendo que ser retirado antes de nalizar el periodo de tiempo aconsejado. Tabla 1. Evolucin analtica.
ENDOTOXINA PCR PCT (EAA) (mg/dL) (ng/dL) INGRESO 14 h Cartucho 1 30 h Cartucho 2 3 das 4 das 7 das ALTA 0,13 0,17 26,8 11,4 12 1,25 18,8 5,3 6,6 11,8 13 76,8 76,1 77,1 77,8 15 16,8 12,7 13,3 51 72 244 314 0,71 42,8 36,1 7,1 80 14,1 102 0,63 10,2 17 24,9 LEUCOCITOS NEUTROFILOS LINFOCITOS PLAQUETAS (*1000/mm3) (%) (%) (*1000/mm3) 8,1 3,4 77,8 65,6 18 27,1 268 196
Tabla 2. Evolucin analtica.

PH INGRESO 14 h Cartucho 1 15 h 35 h Cartucho 2 75 h 7,46 38 3 27 1,5 198 7,22 7,36 44 41 -9,6 -2 18 23,1 2,3 2,8 130 188 7,22 7,19 PCO2 (mmHg) 55 50 E. BASE (mmol/L) -5,7 -8,9 HCO3 (mmol/L) 23,1 18,8 LACTATO (mg/dL) 3,5 2,2 PAO2/FIO2 331 178
Figura 1. Cartucho Toraymyxin
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No se apreci mejora en el paciente. El progresivo aumento de los marcadores de sepsis, sumados a la elevacin de la endotoxina (0,73 EAA) y la persistencia de la acidosis respiratoria (pH: 7,22; lactato: 2,3 mg/dL PAFI: 130) eran datos sugerentes de una complicacin en el rea de reseccin quirrgica, por lo que se realiz reintervencin quirrgica a las 24 horas de la anterior. Se hall un rea de necrosis que fue eliminada y se realiz una limpieza peritoneal con drenaje de abundante lquido de aspecto turbio que se remiti para cultivo. Como consecuencia de la persistencia de niveles altos de endotoxina (0,71 EAA) junto a niveles altos de PCR (42,8 mg/dL) y de PCT (36,1 ng/dL), se decide la colocacin de un segundo Toraymyxin separado 24 horas del primero y mantenido durante 2 horas. Tras el uso del cartucho, el paciente inicia una mejora clnica progresiva, con disminucin del soporte vital con aminas vasoactivas. Los marcadores de sepsis muestran un marcado descenso, la endotoxina baj a 0,17 EAA, disminuyendo tambin la PCR a 26,8 mg/dL y la PCT a 18,8 ng/dL. La GAB mejora: pH: 7,46, lactato: 1,5 mg/dL y PAFI: 198. Se observa normalizacin de las constantes vitales. A los 7 das del ingreso se volvi a determinar la endotoxina (0,13 EAA), la PCR (12 mg/dL) y PCT (1,25 ng/dL). El paciente se encuentra en buena situacin clnica, afebril y hemodinamicamente estable. Se traslada a planta con Piperacilina-Tazobactam. Microbiologia primer da: el cultivo de lquido peritoneal drenado en ciruga es positivo para E.coli, Enterococcus gallinarum, Enterococcus faecium y Bacteroides thetaiotaomicron. El hemocultivo del primer da fue positivo para estalococo coagulasa negativo, que se negativiz al tercer da. Anatoma patolgica: diagnstico histopatolgico de colon izquierdo (colectoma): diverticulosis con diverticulitis aguda complicada. Diagnstico: diverticulosis colnica con diverticulitis aguda complicada con perforacin y peritonitis fecaloidea secundaria. Shock sptico severo.
3.Discusin: revisin actual del tema

Las altas cifras de mortalidad en sepsis grave (28-30 %) y en shock sptico (40-50 %) hacen necesario realizar un diagnostico precoz y certero del SIRS de causa infecciosa para diferenciarlo de los de otro origen y seleccionar as con prontitud la terapia ms ecaz. Por ello, se hace necesaria la utilizacin de marcadores, entre los que se encuentra la endotoxina. Se ha descrito que la endotoxinemia es uno de los principales agentes etiopatognicos en el desarrollo de sepsis, al activar macrfagos, neutrlos, clulas endoteliales y la cascada de la coagulacin, lo cual desencadena el proceso sptico. La determinacin de endotoxina es inmediata, lo que permite identicar los procesos inamatorios de origen sptico, y dentro de stos discriminar aqullos causados por grmenes Gram (-), sin necesidad de esperar a obtener el dato de los hemocultivos, para iniciar precozmente la terapia. El mtodo utilizado por nuestro laboratorio es un inmunoensayo quimioluminiscente, denominado EAA (Endotoxin Activity Assay. Spectral Diagnostic Inc.) Es una tcnica rpida que permite la deteccin de la endotoxina en sangre total (anticoagulada con EDTA) utilizando un anticuerpo especco antiendotoxina. La actividad de la endotoxina se expresa en unidades relativas. La actividad se puede clasicar en baja
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cuando es inferior a 0,4, intermedia cuando la actividad es de 0,4-0,6 y alta cuando la actividad es mayor de 0,6. Existe evidencia cientca en varios estudios de la asociacin de la concentracin de endotoxina en sangre a niveles iguales o superiores a 0,4 EAA con el desarrollo de sepsis grave en las siguientes 24 horas y su relacin directa con la mortalidad, independientemente de la etiologa, en pacientes ingresados en la unidad de medicina intensiva. En Europa, recientemente se aprob el uso de un dispositivo para hemoperfusin extracorprea (Toraymyxin), cuyo n es depurar, por adsorcin, la endotoxina circulante en sangre. En Japn se usa desde 1994, con ms de 80.000 pacientes tratados. El cartucho est formado por bras de poliestireno y polipropileno, a las que se ha unido polimixina B (5 mg de polimixina por gramo de poliestireno) con alta capacidad de adsorcin de endotoxina. El tratamiento recomendado es de 1 o 2 sesiones de unas 2 horas de duracin, separadas 24 horas, con ujo de sangre extracorpreo de 80-120 mL/min. Puede aplicarse incluso una 3 vez si se precisa. Es un sistema similar a los de dilisis renal. Este sistema de eliminacin de endotoxina en sangre en pacientes afectos de un cuadro de sepsis grave o de shock sptico es una opcin innovadora para el manejo de la sepsis, pudiendo en un futuro cercano incluirse como terapia coadyuvante en los protocolos de tratamiento. Como ltima consideracin, cabe decir que no est indicada la utilizacin generalizada de este dispositivo, dado su elevado coste y su falta de ecacia en sepsis causadas por bacterias que no produzcan endotoxina, puesto que no mejorara el estado del paciente. Por ello, para decidir si se usa el cartucho, es necesaria la determinacin de la endotoxina por parte de laboratorio
4. Bibliografa
Cruz DN, Perazella MA, Bellomo R, de Cal M, Polanco N, Corradi V, et al. Effectiveness of polymyxin B-immobilized ber column in sepsis: a systematic review. Critical care 2007; 11:R47. Cruz DN, Antonelli M, Fumagalli R, Foltran F, Brienza N, Donati A, et al. Early use of Polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock. JAMA, 2009 Jun 17;301(23):2445-52. Candel FJ, Martnez Sagasti F, Borges M, Maseda E, Herrera Gutirrez M, Garnacho Montero J, et al. La depuracin de endotoxina como tratamiento coadyuvante en la sepsis grave por microorganismos gramnegativos. Rev Esp Quimioter 2010; 23(3): 115-21. Novelli G, Ferretti G, Poli L, Pretagostini R, Ruberto F, Perrella SM, et al. Clinical results of treatment of postsurgical endotoxin-mediated sepsis with polymyxin-B direct hemoperfusion. Transplantation Proceedings 2010; 42: 1021-4 Sato T, Shoji H, Koga N. Endotoxin adsorption by polymyxin B immobilized ber column in patients with systemic inammatory response syndrome: the Japanese experience. Ther Apher Dial 2003; 7:252-8.
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CASO 41 RABDOMIOLISIS POR VIRUS INFLUENZA B CON NECROSIS TUBULAR AGUDA ASOCIADO
Ester Pic Plana; M del Mar Olga Prez Moreno; Neus Rodrguez Zaragoza; Jess Grande Armas. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa.
1. Introduccin
Ante un cuadro de rabdomiolisis se produce la liberacin de sustancias contenidas en los miocitos de la musculatura esqueltica, responsables en algunos casos de graves complicaciones como es la insuciencia renal aguda. Una correcta orientacin diagnstica inicial y la determinacin de ciertos parmetros bioqumicos relevantes en esta entidad, la creatinina-fosfokinasa (CPK) o la mioglobina, son indispensables para evitar una evolucin desfavorable del proceso. Existen mltiples causas, bien de origen traumtico o no traumtico, responsables de la rabdiomiolisis. Su evolucin es favorable y casi siempre autolimitada si se instaura un correcto tratamiento basado fundamentalmente en la reposicin del volumen hdrico. A continuacin presentamos un caso poco frecuente de rabdomiolisis por ser secundario a infeccin por virus Inuenza B y resultar en necrosis tubular aguda. La mioglobinuria y necrosis tubular secundarias a rabdomiolisis infecciosa han sido descritas mayoritariamente en adultos infectados por virus inuenza A. Segn la bibliografa consultada, en nios este cuadro slo ha sido documentado previamente en dos casos y en ambos el agente etiolgico era virus inuenza A.

Nia de 8 aos que consulta a urgencias derivada de Atencin Primaria por cuadro de ebre (hasta 38.5C) de 24 horas de evolucin, acompaado de vmitos, cuadro catarral, disminucin de la ingesta, debilidad y mialgias generalizadas. La paciente no tiene alergias medicamentosas conocidas. Entre los antecedentes personales destacan adrenarquia precoz (2007) estudiada y controlada por endocrinologa peditrica: hiperplasia suprarrenal congnita (mutacin heterocigoto 21-OH-V281l), apneas, roncadora habitual. Adenoidectoma en 2007. Trastorno por dcit de atencin con hiperactividad (TDAH) sin medicacin. En el servicio de urgencias presenta: - Frecuencia cardiaca: 100 latidos/minuto - Frecuencia respiratoria: 35 / minuto
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- Tensin arterial sistlica: 129 mmHg - Tensin arterial diastlica: 70 mmHg - T axilar: 36.0 C - Saturacin de oxgeno: 97% - Peso 30.000 Kg A la exploracin fsica la paciente est consciente y orientada. Tendencia a la somnolencia. Ojerosa, plida y aptica. Palidez cutnea, mucosas secas, no lesiones cutneas ni signos menngeos. Leve hipofonesis en base derecha a la auscultacin respiratoria, respiraciones superciales sin distrs. Ruidos cardacos rtmicos sin soplos. Abdomen: blando, depresible, indoloro a la palpacin supercial y profunda, no visceromegalias, no defensa ni reaccin peritoneal. Amgdalas hipertrcas, hipermicas, no exudados. Otoscopia normal. Rinorrea y moco en cavum. Pulsos perifricos presentes y simtricos. No edemas perifricos. Neurolgico: Glasgow 15. Pupilas isocricas normorectivas, pares craneales conservados. Fuerza 4/5, sensibilidad normal. No dismetras. No focalidad neurolgica. Reejos osteotendinosos conservados. En la analtica de urgencias se obtienen los resultados: bioqumica: glucosa 151mg/ dL (65-110), urea 41mg/dL (10-45), creatinina 0.80 mg/dL (0.40-1.20), sodio 138 mmol/L (135-145), potasio 3.9 mmol/L (3.5-5.1), aspartato-amino-transferasa (AST) 558 UI/L (5-37), alanina-amino-transferasa (ALT) 82 UI/L (5-40), bilirrubina total 0.5 mg/dL (0.2-1.2), protena C reactiva 41 mg/L (<10), hemograma: hemoglobina 14.7x1012/ L (4.0-5.20), hematocrito 43.2% (31-40), volumen corpuscular medio 87 fL (78-92), Leucocitos 8.3x109/L (3.5-8.5) -neutrlos 92.4% (41-73), plaquetas 226 x109/ L (100-440); gasometra venosa: pH 7.37 (7.32-7.42), PCO2 38 mmHg (41-51), PO2 61 mmHg (25-40), saturacin O2 90% (40-70), HCO3 22 mmol/L (24.0-28.0), CO2 total 23.2 mmol/L (25.0-29.0); sedimento urinario: orina colrica, leucocitos 10-20 por campo, hemates 5-10 por campo, clulas uroteliales moderadas, clulas de epitelio escamoso moderadas, cilindros granulosos moderados, uratos amorfos abundantes; tira reactiva: pH 5, Leucos +++, sangre +++, nitritos negativos, protenas +++, glucosa negativo, cuerpos cetnicos negativos.

La paciente ingresa en planta de pediatra bajo monitorizacin de constantes, tensin arterial y diuresis con inicio de antibioterapia emprica (amoxicilina-cido clavulnico). Ante la presencia de ebre, hipertensin arterial, oligoanria, hemoglobinuria, proteinuria y ttulo de anticuerpos anti-Estreptococo betahemoltico del tipo A (ASLO) elevado se sospecha de glomerulonefritis aguda probablemente postinfecciosa. Adems presenta oligoanria (diuresis <1mL/kg/h) e hipertensin arterial, por lo que recibe furosemida con buena respuesta. Se solicitan serologas de hepatitis por el aumento de transaminasas. Ante la ausencia de elevacin de bilirrubina y coagulacin normal, se ampla estudio para explorar causas extrahepticas de la elevacin de las transaminasas, encontrando CPK y lactato deshidrogenasa (LDH) aumentadas, atribuibles a un cuadro de rabdomiolisis no liada con necrosis tubular aguda secundaria.
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Ante la clnica inicial de hematuria, ebre, hipertensin arterial y transaminasas elevadas se cursan: Hemocultivo y urinocultivo: negativos al alta. Radiografa de trax: no se observan condensaciones. Estudio de morfologa de eritrocitos en orina: 60 % de hemates dismrcos y 40 % de hemates isomrcos. En las siguientes analticas, persiste sangre en la tira reactiva pero no se observan prcticamente hemates. Serologa infecciosa para hepatitis (virus hepatitis A , B, Citomegalovirus y EpsteinBarr): negativas Estudio de complementos C3 y C4: normales. Determinacin de ASLO : 792 UI/mL (<250). Respecto al estudio de la funcin renal se mantienen conservadas la urea y la creatinina sricas, aunque se observa proteinuria de 0.86 g/24 horas (0.04-0.23) y disminucin del aclaramiento de creatinina (ClCr): 64.7 mL/min (80.0-130.0). A la vista de la evolucin clnica de la paciente, con aumento de transaminasas (especialmente AST(x10)) y mialgias generalizadas, sin alteracin de la bilirrubina ni ictericia y ecografa de abdomen normal, se procedi al estudio de enzimas musculares, CPK y LDH, cuyos resultados fueron 141.900 UI/L (38-234) y 13.803 UI/L (266-500), respectivamente. Ante estos resultados se orienta el diagnstico a rabdomiolisis, aunque los niveles de potasio srico permanezcan normales, lo que sera atribuible al tratamiento diurtico con furosemida. Se solicita el estudio de pruebas serolgicas para posibles agentes infecciosos causantes de rabdomiolisis: Herpes simple, Chlamidiophila pneumoniae, Legionella pneumophila, Virus parainuenza, Epstein-Barr, Salmonella typhimurium, Chlamydia psitacii, Clostridium tetani, siendo todos estos negativos. PCR gripe virus Inuenza A H1N1 negativo, PCR gripe virus Inuenza B positivo. Se solicita el estudio de coagulacin y hemostasia destacando el resultado de dmero-D 717 ng/mL (50.0-232.0), as como mioglobina en suero 31800 g/L(<70) y mioglobina en orina 33900 g/L (<1000 g/L ).

Frente a una clnica que inicialmente era sugestiva de sndrome nefrtico, y con unos enzimas hepticos que podan ser compatibles tambin con una hepatitis aguda, los resultados analticos del laboratorio previamente citados y que fueron solicitndose y monitorizndose a lo largo de los das en los que la paciente permaneci hospitalizada, orientaron nalmente haca un sndrome muscular como es la rabdomiolisis, con sospecha de causa infecciosa. En nuestro caso, en el que las pruebas serolgicas tuvieron que ser remitidas a un laboratorio de referencia con la espera correspondiente de sus resultados, result de gran ayuda un estrecho seguimiento de la evolucin de los distintos marcadores reejados en el gura 1 y que ayudaron a establecer un correcto diagnstico y tratamiento tempranos, con posterior liacin de esta enfermedad. Fue indispensable la comunicacin entre los servicios de anlisis clnicos y pediatra.
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Figura 1. Evolucin de la actividad de los isoenzimas musculares en el curso de la enfermedad. (Ver a color pag: 483).

Los resultados obtenidos mediante amplicacin por PCR a tiempo real del genoma del virus de la gripe B y los estudios de funcin renal y de isoenzimas musculares permitieron establecer como diagnstico denitivo rabdomiolisis de causa infecciosa por virus de la gripe Inuenza B y necrosis tubular aguda asociada.
2.6 Evolucin
La nia recibe replecin intensa de lquidos endovenosos y presenta mejora clnica progresiva, desaparicin de la ebre y normalizacin de la diuresis y de los parmetros de tensin arterial, por lo que recibe el alta a los 10 das de ingreso. Se cita a la paciente a las 2 semanas de inicio del cuadro en consultas externas presentando AST 29 UI/L, ALT 35 UI/L, CPK 185 UI/L, mioglobina 35 g/L y ClCr 80 mL/min, considerndose la enfermedad resuelta.

La rabdomiolisis es un sndrome caracterizado por la liberacin de enzimas intramusculares a la circulacin sangunea y orina como resultado de una lesin del msculo esqueltico. Entre las numerosas y principales causas de rabdomiolisis se encuentran las postraumticas (compresin directa muscular por aplastamiento o inmovilizacin prolongada, quemaduras de tercer grado extensas) las isqumicas, las txicas (por ingesta de drogas: alcohol, cocana, herona, o de medicamentos: estatinas, anestsicos, neurolpticos), la hipertermia e incluso la prctica de ejercicio intenso.
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Entre las causas no traumticas se encuentran los desrdenes metablicos (diabetes mellitus, hipocalemia, hipofosfatemia), las enfermedades genticas (dcit de enzimas como carnitina palmitoil transferasa, distroa de Duchenne) y las infecciones bacterianas y vricas. Slo un bajo porcentaje de casos, un 5% [Gabon et al. 1982], se asocian a estas ltimas, y en menor proporcin a las vricas. Entre los agentes etiolgicos bacterianos destaca Legionella spp., seguida de Streptococcus spp., Francisella tularensis y Salmonella spp.., mientras que entre los de origen vrico el ms comn es el virus Inuenza tipo A, seguido por el virus de la inmunodeciencia humana y los enterovirus. En la literatura se describen muchas otras especies causantes de casos espordicos de rabdomiolisis. Parece ser que en el mecanismo causal intervendran la produccin de toxinas y la invasin directa de estos agentes sobre la musculatura. Recientes estudios epidemiolgicos del virus inuenza han puesto de maniesto la presencia de tasas superiores de infeccin en nios que en adultos. Los nios presentan una sintomatologa clnica ms inespecca y una duracin de la excrecin viral de hasta diez das. Los principales sntomas son ebre alta, rinitis, cefalea anorexia y cuadros gastrointestinales, siendo los vmitos ms frecuentes en inuenza B. La infeccin por virus inuenza puede presentar mltiples complicaciones, tanto respiratorias como no respiratorias; entre las no respiratorias se encuentran las que comprometen al sistema nervioso central y al muscular, en concreto miocarditis, miositis aguda benigna o rabdomiolisis severa. El dao tisular y la liberacin de los enzimas intramusculares que se producen en el curso de la rabdomiolisis puede traducirse en complicaciones tempranas como la hipercalemia o la hipocalcemia, y en tardas como la insuciencia renal aguda en un 15 % de los casos documentados o la coagulacin intravascular diseminada. La liberacin de mioglobina es la principal causante de esta insuciencia renal por distintos mecanismos: toxicidad tubular directa, formacin de cilindros que obstruyen los tbulos renales, y generacin de compuestos derivados que disminuyen el ltrado glomerular con la consiguiente oliguria. La concentracin en exceso de mioglobina da lugar a una orina colrica que presenta un resultado positivo para sangre en las tiras reactivas de orina y que debe diferenciarse de la verdadera hemoglobinuria mediante la observacin del sedimento urinario. (En la mioglobinuria no se visualizan eritrocitos). Resulta tambin de gran valor diagnstico la medicin de la CPK liberada, que se encuentra en valores elevados, as como de las actividades de AST y ALT, que ante su elevacin sin alteracin en la funcin heptica debe hacernos sospechar de rabdomiolisis. Se considera fundamental para evitar el fracaso renal agudo, especialmente en aquellos pacientes con concentraciones de CPK superior a 15.000UI/L, la reposicin de volumen para conseguir una diuresis de 2 mL/Kg/ hora y la alcalinizacin de la orina con monitorizacin de calcio y potasio, garantizando la estabilidad hemodinmica. Algunos autores recomiendan la administracin de manitol ya que parece reducir la presencia de edemas en los tejidos lesionados.
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4. Bibliografa
Abe M, Higuchi T, Okada K, Kaizu K, Matsumoto K. Clinical study of inuenzaassociated rhabdomyolysis with acute renal failure. Clin Nephrol. 2006 Sep;66(3):166-70. Duarte J, Daz S, Lee Eng VE. Rabdomilisis e insuciencia renal aguda. Med Int Mex 2007;23:47-58 Hernndez Y, Bernis C, Prez A, Snchez JA. Fracaso renal agudo secundario a rabdomilisis por dcit de carnitin palmitoil transferasa. Nefrologa 2008;28(1):112-3. Prez JL, Ibarra I, Lpez A, Prez C, Garca IV, Barcones F, Espino M. Rabdomilisis fulminante secundaria a sepsis por Streptococcus viridians. An Esp Pediatr 1996;44:282-4. Rodrguez L, Vernet A, Poo P, Fernndez E, Garca J . Rabdomilisis por varicela. An Pediatr 2001;55:374-7. Santaella O. Carta al director. Aten Primaria. 1998;21:117-8. Singh U, ScheId WM. Infectious Etiologies of Rhabdomyolysis: Three Case Reports and Review. Clinical Infectious Diseases 1996;22:642-9 Zamorano J, Budnik I. Manifestaciones clnicas de la infeccin por virus inuenza en nios inmunocompetentes. Neumologa peditrica 2011; 6(12):1-53.
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Inmunologa
42 Enfermedad celiaca y patologas autoinmunes asociadas 43 Dermatomiositis posible con anticuerpos anti Mi-2 44 Manifestaciones hematolgicas del lupus eritematoso sistmico 45 Raynaud y debilidad muscular. 46 Angioedema adquirido. A propsito de un caso clnico 47 Sndrome de Churg-Strauss 48 Glomerulonefritis secundaria a poliangetis microscpica en un paciente
peditrico
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Diferentes presentaciones clnicas de la inmunodeciencia comn variable Rechazo agudo por anticuerpos anti-HLA-DQ en trasplante renal
CASO 42 ENFERMEDAD CELIACA Y PATOLOGAS AUTOINMUNES ASOCIADAS

Mar del Plata. Argentina; Maria P Gentili (1); Mara E. Lasta (2). (1) Fares Taie Instituto de Anlisis, (2) Laboratrio de Anlisis Clnicos Dra Lasta
1. Introduccin
La enfermedad celiaca (EC) tambin llamada sprue o enteropatia sensible al gluten se reconoci hace muchos aos. Hace algunos aos se demostr que es una patologa autoinmune de la cual se conoce su desencadenante (gluten). Ocasiona un proceso inamatorio con un componente autoinmune que afecta a la mucosa del intestino delgado, y es una enfermedad bien caracterizada del enterocito. Se sabe que es la intolerancia alimentara mas frecuente. Tiene una etiologa multifactorial, en la que intervienen factores genticos y ambientales. La enfermedad se maniesta por una respuesta inmunolgica anormal del intestino delgado proximal al gluten o prolaminas txicas (de trigo, cebada, centeno, avena) similares, que est mediada por linfocitos T responsables de la inamacin crnica del intestino y que afecta a personas genticamente predispuestas. La forma de presentacin de la enfermedad celaca vara de modo notable de un paciente a otro, pudiendo ser clnicamente evidente (incluyendo formas mono u oligosintomticas), subclnica o latente. Existe una fuerte asociacin gentica entre ciertas enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, lupus eritematoso, enfermedad celaca y otras) y algunos alelos o haplotipos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). La explicacin para este tipo de asociaciones propone que las molculas del HLA asociadas a la enfermedad se unen de manera eciente y actan como autoantgenos involucrados en la siopatologa de la enfermedad, lo cual resulta en una respuesta inmune perifrica, mediada por clulas T contra autoantgenos, con las secuelas autoinmunes. Presentamos un caso de una paciente con patologa autoinmune que desarrolla una enfermedad celiaca.

Motivo de consulta: perdida de peso, artralgias, anemia persistente, distensin abdominal desde hace 4 meses, calambres en piernas, reujo gastroesofgico, diarrea y esteatorrea. Antecedentes personales: paciente de sexo femenino atendida en una Unidad de Reumatologa en Marzo del 2003 por enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC). A los 18 aos inicia clnica de poliartritis crnica en manos y pies y fenmeno de
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Raynaud con positividad de anticuerpos antinucleares (ANA) y factor reumatoide (FR). Recin diagnosticada de EMTC, realiz tratamiento sintomtico con AINE y antipaldicos. A los 28 aos es diagnosticada de Sndrome de Sjgren secundario, por clnica de xeroftalmia y xerostoma. Realiza tratamiento con lgrimas articiales. Ha tenido varios episodios de lceras cornales, asociadas al sndrome seco ocular. Sin antecedentes de trombosis ni clnica de disfagia. Antecedentes familiares: antecedentes de enfermedades articulares en familia materna no estudiadas, Historia actual: paciente de 35 aos que reere diarrea de 4-5 deposiciones diarias con aspecto esteatorrico, artralgias, prdida de peso, anemia persistente y calambres en piernas. Se queja tambin de distensin abdominal despus de las comidas desde hace 4 meses. Estos sntomas se acompaan de astenia que le impide realizar actividades cotidianas. Prdida de peso de 4 Kg en los ltimos meses. Exploracin fsica: mltiples deformidades en manos. [articulaciones metacarpofalngica (MCF), interfalngica proximal (IFP), interfalngica distal (IFD)] , con anquilosis del 2 dedo y deformidad en ojal del 4 y 5 dedo de ambas manos. Tenosinovitis crnica en muecas con limitacin de movilidad. Deformidad en ambos pies, con luxaciones de varios metatarsianos (pi reumtico) y dedos en martillo. Esclerodactilia en varios dedos de las manos. Microstomia y prdida de pliegues en zona perilabial. Dermatitis en todo el cuerpo. Figura 1. Peso: 39 kg. Talla: 1.56 m Balance muscular normal. No se aprecian ndulos subcutneos. No hay presencia de livedo reticularis. Figura 1. exploracin fsica.

Hemograma: destaca hematocrito 32% Deteccin de anticuerpos antinucleares (ANA) mediante inmunouorescencia indirecta con Hep-2, con resultado POSITIVO A TITULO 1/160, PATRN MOTEADO GRUESO, Deteccin de ANTI U1-RNP por InmunoLIA: positivo Factor reumatoide por nefelometra: 60 UI/mL (menor de 20) Por la distensin abdominal se solicita una video endoscopia alta (VEDA), con toma de biopsia. El resultado de la VEDA evidencia un esfago de Barret, signo del peinado y patrn en mosaico.
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Debido a la asociacin frecuente entre enfermedades autoinmunes y enfermedad celiaca se debe sospechar en esta paciente, adems de tener en cuenta que hace aos se identicaba a la enfermedad celiaca con sntomas gastrointestinales nicamente, en la actualidad el 80% de los pacientes con EC presentan sintomatologa atpica. Dentro de los sntomas atpicos ms frecuentes se encuentra una anemia refractaria al tratamiento. Tambin habra que tener en cuenta que en esta paciente la disfuncin esofgica puede deberse a su EMTC.

Exploracin neurolgica incluyendo pares craneales, fuerza muscular segmentaria, reejos, sensibilidad, pupilas y sensorio: no present alteraciones. Estudio electrosiolgico muscular: arroja un resultado normal. Biopsia de intestino delgado: MARSH IV (atroa total de vellosidades intestinales).

Con estos resultados, integrados en la historia clnica de la paciente, el medico solicit anticuerpos antitransglutaminasa IgA, con resultado mayor de 100 UI/ml (menor de 8) y anticuerpos antiendomisio IgA por inmunouorescencia indirecta con sustrato esfago de mono: positivos. Los niveles de IgA srica se encuentran dentro de los lmites normales, y los anticuerpos antigliadina IgG e IgA ofrecen resultado positivo. Grasas en heces: Van de Kamer positivo.

Enfermedad celiaca.
2.7 Tratamiento y evolucin

Se inicia dieta libre de gluten (DLG), tras la cual mejora su dermatitis, cesa la cada del cabello, disminuyen los dolores articulares en manos y en pies, aumenta 4 kilos de peso, desaparecen la diarrea y la distensin abdominal, y mejora su anemia (aumento del hematocrito).

La enfermedad celaca representa un convincente modelo de autoinmunidad, dado que las respuestas pro-inamatorias desfavorables frente a la gliadina y la alteracin de los mecanismos de tolerancia oral, actan como gatillo para la aparicin de los autoanticuerpos marcadores de la enfermedad y de una serie importante de desrdenes autoinmunes en individuos predispuestos. Se demostr que los pacientes que no seguan la dieta libre de gluten presentaban una incidencia superior de cualquier tipo de autoinmunidad asociada a la enfermedad celaca. .
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La prevalencia de desordenes autoinmunes en pacientes con EC es directamente proporcional a la duracin de la exposicin al gluten: la mayor exposicin se asocia a alta incidencia de desordenes autoinmunes como hepatitis autoinmunes, tiroiditis, enfermedades del tejido conectivo, y diabetes tipo I. Existe una evidencia que indica que el aumento de la permeabilidad intestinal, por una desregulacin del sistema de zonulina, juega un rol en la patogenia de varias enfermedades autoinmunes. Algunos grupos de riesgo muestran una alta prevalencia de EC asociada. Estos son: los familiares de primer y segundo grado de pacientes celacos, pacientes con DM1 (diabetes mellitus insulino dependiente), personas con trastornos inmunes tiroideos (tiroiditis autoinmune crnica, tiroiditis de Hashimoto, y enfermedad de Graves) o gastrointestinales (hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria), individuos con enfermedades del tejido conectivo (artritis reumatoide, sndrome de Sjegren), personas con sndrome de Down, sujetos con deciencia de IgA, individuos con trastornos neurolgicos (epilepsia, calcicaciones cerebrales occipitales, ataxia, neuropatas perifricas, demencia, esclerosis mltiple y leucoencefalopatia). La EC puede debutar a cualquier edad por lo que en todos aquellos individuos que poseen algunos de los factores de riesgo se deben incluir, dentro de sus chequeos de rutina, los anlisis para la determinacin de presencia de EC. Existe una fuerte evidencia de que la influencia gentica juega un papel importante en el desarrollo de esta enfermedad y en el desarrollo de patologas autoinmunes asociadas. La EC muestra una de las asociaciones ms fuertes que se conocen entre una enfermedad y el sistema HLA, en especial, con la regin de clase II. Recientemente se ha asociado a la enfermedad celiaca con mutaciones en genes relacionados con la inmunidad innata y adquirida; algunos de estos loci se comparten con otras patologas autoinmunes que desarrollamos en este capitulo. La presencia de HLA DQ2 o DQ8 es una condicin necesaria pero no suciente para padecer EC. El alelo HLA-DQ2 predispone o conere ms riesgo de padecer esta enfermedad. Se ha encontrado una fuerte asociacin entre los genes que codican para las molculas HLA de clase II y la EC, en particular con HLA-DQ2, codicado por los alelos HLA-DQA1*0501, HLA-DQB1*0201. Dichos alelos estn presentes en el 95% de los enfermos celacos, comparado con el 20% de los sanos. La mayor parte de los pacientes celacos negativos para HLADQ2 portan el alelo HLA-DQ8 (HLADQA1*0301, HLA-DQB1*0302). La presencia de autoanticuerpos (antigliadina ,antitransglutaminasa ,antiendomisio), junto con la fuerte asociacin con los productos de HLA clase II y las caractersticas de una inamacin local de la porcin del yeyuno, sugieren que la EC tiene una base autoinmune. Sin embargo, no es una enfermedad autoinmune clsica, ya que los anticuerpos desaparecen y el dao tisular revierte al eliminar el gluten de la dieta. Existen estudios que apoyan que la transglutaminasa tisular (TGt) acta de forma especca sobre los pptidos de las gliadinas y produce residuos cargados negativamente por desaminacin de una glutamina a glutmico. Esta actividad produce complejos entre el autoantgeno (TGt) y la gliadna que acta como transportadora, genera eptopos nuevos capaces de unirse muy ecazmente a las molculas DQ2 o DQ8 (ambas con carga negativas) expresadas en la supercie de las clulas presen-
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tadoras de antgeno intestinales. Son reconocidas por clulas T derivadas del intestino de pacientes celacos. Este modelo explica por qu la mayora de los pacientes celacos son portadores del alelo HLA-DQ2 (95%) o en su defecto HLA-DQ8. Tambin explica la existencia de autoanticuerpos frente a antgenos tisulares, cuyos niveles uctan en funcin de la dieta (gliadina). Se ha estimado que la contribucin de la regin HLA al riesgo gentico total es del 40%, aunque la implicacin de otros genes por separado seria mnima. Se ha encontrado asociacin entre la EMTC y los anticuerpos anti-U1snRNP con los HLA DR4, DR2 y DRw53. Como vemos el DR2 se asocia tambin con la enfermedad celaca. Hace aos se identicaba a la enfermedad celiaca con sntomas gastrointestinales nicamente; en la actualidad el 80% de los pacientes con EC presentan sintomatologa atpica. Dentro de los sntomas ms frecuentes se encuentran: anemia refractaria al tratamiento, esterilidad o abortos de repeticin, osteoporosis, hipomenorrea o amenorrea. hipogonadismo, oligospermia con alteracin en cantidad y calidad de espermatozoides, neuropatas perifricas, artritis, dermatitis herpetiforme, hepatitis crnica, epilepsia refractaria a tratamiento, calcicaciones occipitales, retardo en talla, anomalas endocrinolgicas (hipopituarismo secundario), aftas bucales, alteraciones en esmalte dentario o hipertransaminasemia. Es importante destacar que muchas veces se confunde a la EC con un sndrome de colon irritable Debido a que la EMTC posee sntomas gastrointestinales, como afectacin del aparato digestivo, disfagia, evidencia radiolgica de dismotilidad esofgica (35-40%), dilataciones gastroduodenales, malabsorcin y diverticulosis de colon, se debera sospechar en todo paciente adulto con EC, descartando as la asociacin con esta patologa autoinmnune. Nos preguntamos si esta paciente no desarroll la EMTC por su exposicin al gluten en aos, y si la EC sera su patologa de base y luego con los aos habra ido sumando patologas autoinmunes como lo indica la bibliografa. Cuando el diagnstico se realiza precozmente, la dieta se instaura en la infancia y se cumple estrictamente, la incidencia de enfermedades autoinmunes es idntica a la de la poblacin general. Ventura A, et al estudiaron la relacin entre la prevalencia de enfermedades autoinmunes y la duracin de exposicin al gluten. Ellos concluyeron que la prevalencia de enfermedades autoinmunes era mayor en el grupo que estuvo expuesto al gluten (entre 2-10 aos de exposicin al mismo) con respecto al grupo control (14% vs. 2.8%).La prevalencia de desordenes autoinmunes en pacientes celiacos se incrementa con la demora en diagnosticar la misma, de 5.1% en los diagnosticados con menos de 2 aos a 17% en los diagnosticados entre 2-10 aos, y a 23.6% en el grupo de mas de 10 aos. Ante la sospecha clnica de EC se deben estudiar los anticuerpos anti-transglutaminasa IgA y cuantificar la IgA srica. Si sta da positiva se deben cuantificar los anticuerpos antiendomisio IgA; si su resultado es positivo (100% de especificidad) se debe realizar la biopsia intestinal. Si existe dficit de IgA, se realiza la serologa de clase IgG. Los marcadores serolgicos son de gran utilidad como indicadores de EC, pero no deben tenerse como nico criterio diagnstico. La sensibilidad y especificidad de los marcadores serolgicos varan segn la edad, los factores genticos, la prevalencia de la enfermedad, los mtodos empleados,
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la asociacin con otras enfermedades autoinmunes y el antgeno utilizado. Deben tenerse en cuenta los falsos negativos en pacientes con dficit de IgA y los posibles falsos positivos en enfermedades gastrointestinales, sobrecrecimiento bacteriano, pnfigo, eczema atpico, artritis reumatoidea o sndrome de Sjegren. La biopsia intestinal es el mtodo definitivo para diagnosticar la EC. Esto es independiente de cualquier otro resultado obtenido en los marcadores serolgicos. Debemos mantener un alto ndice de sospecha ante diversas situaciones clnicas dadas las formas monosintomaticas u oligosintomaticas, silentes, ocultas, latentes y potenciales que obligan a investigar la EC en cualquier momento de la vida y en pacientes con patologas autoinmunes.
4. Bibliografa
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273
CASO 43 DERMATOMIOSITIS POSIBLE CON ANTICUERPOS ANTI MI-2

Laura Contreras Navarro; Julin F. Carretero Gmez; Raquel Ramos Corral. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
1. Introduccin
La dermatomiositis (DM) es una enfermedad inamatoria que afecta principalmente al msculo y a la piel y que se encuentra dentro del grupo de las miopatas inamatorias idiopticas, grupo heterogneo de enfermedades sistmicas de etiologa desconocida, aunque probablemente autoinmune, caracterizada por la existencia de una lesin inamatoria muscular asociada a necrosis de clulas musculares, lo que se traduce, en la mayora de los casos, en debilidad muscular. Debido a su baja frecuencia la DM est considerada como una enfermedad rara. En Espaa la tasa de incidencia es de 4,9 casos por milln de habitantes por ao, siendo mayor en el sexo femenino (proporcin 2:1). Adems presenta una distribucin bimodal, con un pico en la juventud (entre 10 y 14 aos) y otro en la madurez (entre 45 y 65 aos). El diagnstico clnico de la DM se conrma mediante la realizacin de tres tipos de estudios complementarios: pruebas de laboratorio, electromiograma y biopsia muscular. Las determinaciones de laboratorio para el estudio de la DM incluyen la cuanticacin de enzimas o molculas que detecten el dao muscular y el proceso inamatorio y, por otro lado, la valoracin del proceso autoinmune implicado en la enfermedad mediante el estudio de los autoanticuerpos asociados. La dermatomiositis puede clasicarse en enfermedad denida, probable o posible segn cumpla, respectivamente 4, 3 o 2 de los siguientes criterios: a) debilidad simtrica de los msculos de las cinturas escapular y pelviana, exores del cuello, progresiva en semanas o meses, con o sin disfagia y afeccin respiratoria; b) biopsia muscular caracterstica de miopata inamatoria; c) Elevacin de enzimas musculares; d) hallazgos electrosisolgicos musculares caractersticos. Independientemente del tipo de dermatomiositis, la aparicin de lesiones cutneas patognomnicas como el signo de Gottron, eritema violceo o en heliotropo, siempre debe cumplirse para su correcto diagnstico.

Paciente varn de 86 aos que acude a urgencias por presentar debilidad generalizada desde hace unos das y, desde esa misma maana sensacin de mareo que describe como inestabilidad.
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Cuatro meses antes comenz a presentar un cuadro de prurito en cuero cabelludo y cara, con lesiones cutneas ezcematosas en regin frontal, periorbitaria y regin malar que se trat con hidroxicina sin mejora. Se aadieron al cuadro lesiones similares en escote y regin metacarpofalngica bilateral. Adems, present debilidad de raz en miembros superiores, comenzando tratamiento con Deazacort 30 mg/ da con mejora signicativa de las lesiones cutneas, y parcial de la debilidad. Hace aproximadamente mes y medio comenz con el descenso progresivo de corticoides hasta suspender el tratamiento aproximadamente 15 das antes de acudir a urgencias, lo que coincidi con un empeoramiento clnico. No presenta hipertensin, ni diabetes ni dislipemia. Tampoco artritis, ni artralgias, ni ebre, ni clnica sistmica. Diagnosticado por el servicio de Neurologa de enfermedad de Parkinson y de infarto lacunar. En la exploracin fsica se observan lesiones eritematodescamativas en la regin frontal, periorbitaria y malar, as como en trax anterior.
2.2 A la vista de la historia clnica qu diagnstico diferencial planteara?

Inicialmente es diagnosticado de dermatitis eczematosa y se procede a descartar otros procesos cutneos. Sin embargo, al empeorar con el mareo y la debilidad, se descarta este diagnstico plantendose la posibilidad de que se trate de una miopata inamatoria, ms concretamente de una dermatomiositis debido a la afectacin cutnea.

En primer lugar se solicit una bioqumica general, un hemograma y un estudio de coagulacin. De este primer estudio destacan los altos valores de CK, de 598 mU/ mL (40-150 mU/Ml) y la elevacin de las transaminasas: GOT 62 mU/mL (5-37 mU/ Ml) y GPT 58 mU/mL (5-40 mU/mL). Se le realiz una exploracin neurolgica sin hallazgos importantes, salvo el temblor en reposo relacionado con su enfermedad de Parkinson. Se decide ingresar al paciente y se solicita un estudio ms completo que incluye la determinacin de anticuerpos antinucleares (ANA). Adems se realiza una biopsia de piel y un electromiograma.

En la determinacin de ANA mediante Inmunouorescencia indirecta (IFI) sobre clulas Hep-2 se obtiene un patrn moteado con un ttulo 1/2560 (punto de corte 1/160) (gura 1). Se procede entonces a la cuanticacin por enzimoinmunoanlisis (ELISA) de distintos anticuerpos, obtenindose un resultado negativo para anti DNA, anti SSA/Ro, anti SSB/La, anti Sm, anti U1-snRNP, anti Jo, y anti Scl-70. A la vista de estos resultados negativos se decide realizar, por Inmunoblot, la determinacin de otros anticuerpos especcos de polimiositis/dermatomiositis (gura 2) obtenindose un claro positivo para anticuerpos anti Mi-2.
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Figura 1. IFI en clulas HEP-2: Inmunouorescencencia con ncleos moteados con nuclolos y mitosis negativos. Clulas en mitosis con una especie de vacuolas en el citoplasma, tpico de Ku y Mi-2. Zona cromosmica con una especie de retcula apreciable tambin en algunas fases cercanas a la interfase, tpica de Mi-2.
Figura 2. Blot de polimiositis.
Positivo claro (+++) para Mi-2. Negativo para Ku. En la biopsia de piel se observ hiperqueratosis, disqueratosis, acantosis y brosis en dermis. Leve inltrado en dermis. En el electromiograma a pesar de observarse escasas anomalas, stas indican signos de miopata inamatoria.

Con los resultados obtenidos en la biopsia, el electromiograma y la positividad para anticuerpos anti Mi-2, el paciente fue diagnosticado de dermatomiositis posible.
2.6 Evolucin
Tras el diagnstico de dermatomiositis, el paciente es remitido al servicio de reumatologa para su seguimiento.
3. Discusin del tema

3.1 Etiologa
La etiologa de la DM sigue siendo un enigma. Distintas teoras apuntan a una base autoinmune, aunque se desconoce exactamente cul es el error inmunolgico responsable. Adems, se han relacionado distintos factores externos que
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podran actuar como desencadenantes (virus ARN, frmacos, antgenos tumorales, etc). En el caso de la DM, el mecanismo inmunognico implicado es fundamentalmente de tipo humoral mediado por linfocitos B y T CD4+. La lesin primaria se asienta en los vasos sanguneos, dando lugar a un infiltrado inflamatorio de distribucin perivascular y perimisial. En las paredes de capilares y arteriolas se detectan depsitos del complejo de ataque a la membrana del complemento C5C9 que provoca trombosis.
3.2 Manifestaciones clnicas

La forma ms comn de presentacin es la debilidad muscular, que normalmente se desarrolla de forma lenta y progresiva y que caractersticamente afecta a la musculatura esqueltica proximal (cintura escapular y plvica). Adems del msculo, la piel tambin tiene un papel importante en esta patologa. As, las lesiones cutneas son muy caractersticas y preceden o son simultneas al desarrollo de la dermatomiositis en un gran porcentaje de pacientes. La mayora de estas lesiones presentan un cierto componente de fotosensibilidad apareciendo en zonas de fotoexposicin como nudillos, codos, escote y cara. Son patognmicos el edema palberal de color lila o heliotropo y las ppulas de Gottron. Tambin se ven afectados otros rganos distintos del msculo y la piel, como pulmn, corazn y aparato digestivo, de ah que se la considere una enfermedad sistmica.
3.3 Criterios diagnsticos

El diagnstico de la DM se lleva a cabo a partir de los criterios recogidos en la tabla 1. Dentro de estos criterios, nos encontramos con las pruebas que conciernen al laboratorio y que se pueden dividir en dos categoras: 1) la cuanticacin de enzimas y otras molculas que detectan el dao muscular y el proceso inamatorio, y 2) aquellas pruebas que detectan el proceso autoinmune de esta patologa, como la deteccin de autoanticuerpos. Para el correcto diagnstico y manejo de la DM hay que combinar estos dos tipos de pruebas. Tabla 1. Criterios diagnsticos de dermatomiositis. Rasgos caractersticos Manifestaciones clnicas: Inicio subagudo en la infancia y en la edad adulta Lesiones cutneas caractersticas: signo de Gottron/ exantema heliotropo Calcinosis subcutnea (especialmente en formas juveniles) Debilidad muscular: difusa, de predominio proximal Afeccin sistmica
Alteraciones de laboratorio: Elevacin de enzimas musculares Alteracin mioptica electrosiolgica con descargas espontneas Biopsia muscular Necrosis y regeneracin de bras musculares
277
Trastornos asociados: Entrecruzamiento con esclerodermia u otras enfermedades del tejido conjuntivo Cncer asociado (especialmente en mayores de 50 aos) Raros: sarcoidosis, VIH, toxoplaamosis Categoras diagnsticas Dermatomiositis denida: Cambios cutneos caractersticos junto con un patrn de debilidad muscular y conrmacin histolgica. Si la biopsia es concluyente no son necesarios ms datos. Dermatomiositis probable: Lesiones cutneas atpicas junto con evidencia clnica y de laboratorio de miositis y conrmacin histolgica. Dermatomiositis posible: Lesiones cutneas indicativas de dermatomiositis junto con evidencia clnica y electromiograca de miositis, pero biopsia normal o inespecca. Dermatomiositis amioptica: Lesiones cutneas caractersticas, pero sin evidencia clnica o de laboratorio. La enzima ms importante en el diagnstico y manejo de estas patologas es la creatina quinasa (CK) ya que es la ms sensible para medir el dao muscular. El 80-90% de los pacientes con miositis activa presentan elevacin de la CK. Otras enzimas tiles para medir la actividad de la enfermedad son la lactatodeshidrogenasa (LDH), la aspartato aminotransferasa (GOT), la alanino aminotransferasa (GPT), y la aldolasa. Al menos una de estas enzimas estar elevada durante algn momento de la enfermedad en la mayora de los pacientes. Con respecto a los autoanticuerpos, los ANA se detectan mediante inmunouorescencia indirecta sobre clulas Hep-2 y el resto de anticuerpos mediante ELISA o inmunoblot. Los pacientes con DM presentan anticuerpos antinucleares o anticitoplasmticos. Se dividen en dos grandes grupos: anticuerpos especcos de miositis (MSA) y anticuerpos asociados a miositis (MAA). a) Anticuerpos especcos de miositis: los ms importantes dentro de este grupo son los denominados anticuerpos antisintetasa. Estn dirigidos contra las sintetasas, unas enzimas citoplasmticas encargadas de catalizar la unin de los aminocidos a su correspondiente ARN de transferencia de una manera dependiente de energa. Dentro de este grupo destacan seis: anti-Jo-1 (histidil), anti-PL-7 (treonil), anti-PL12 (alanil), anti-EJ (glicil), anti-OJ (isoleucil) y anti-KS (asparaginil)[6]. La presencia de estos anticuerpos se asocia en la mayora de los casos con el llamado sndrome antisintetasa que se caracteriza por miosistis, poliartritis, ebre, fenmeno de Raynaud, manos de mecnico y enfermedad pulmonar intersticial. Excepto algunos casos particulares, estos pacientes slo presentan uno de estos anticuerpos. Otro grupo perteneciente a los MSA son los anticuerpos contra partculas de reconocimiento de seales (SRP: signal recognition particle) que reconocen a una ri-
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bonucleoprotena formada por 6 protenas unidas al cido ribonucleico 7SL, cuya funcin es asistir a la traslocacin del citoplasma al retculo endoplasmtico de ciertos polipptidos. El anticuerpo anti-Mi-2 es otro anticuerpo especco de miositis. Reconoce a una molcula compuesta por 8 protenas. De ellas, la ms grande tiene un peso de 240 kDa y es la que ms frecuentemente acta como antgeno. Existe una gran asociacin de este anticuerpo con los pacientes diagnosticados de miosistis con manifestaciones clnicas clsicas tales como eritema en heliotropo, ppulas de Gottron, signo V en cuello y el signo de chal. Por el contrario estos pacientes presentan con poca frecuencia enfermedad pulmonar intersticial. Otros anticuerpos identicados recientemente son el anti-C-ADM, dirigido contra una protena de 140 Kd, y el anti-p155 que reconoce a una protena de 155 kD. b) Anticuerpos asociados a miositis: en este grupo destacan los anticuerpos dirigidos contra ribonucleoprotenas nucleares pequeas unidas al U1 ARN, los anti-U1RNPn. Otros anticuerpos de este grupo son el anti-Ku que reconoce como antgeno a la subunidad reguladora cido desoxirribonucleico (ADN)-PK, y el anti-PMScl dirigido contra un complejo de 11-16 protenas nucleolares.
4. Bibliografa
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279
CASO 44 MANIFESTACIONES HEMATOLGICAS DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

Victoria Villalta Robles; Rafael Martos Martnez; Alberto Prez Hernandez; Jose A. Queizn Hernndez. Hospital General de Segovia. Segovia.
1. Introducin
El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad autoinmune, inamatoria crnica, multisistmica y de etiologa desconocida, que se caracteriza por presentar manifestaciones clnicas muy diversas, con episodios clnicos de actividad y remisin, en la mayora de los casos asociados a presencia de autoanticuerpos. Debido a esta gran variedad en los patrones de expresin y a su carcter multisistmico, el LES presenta una compleja caracterizacin clnica, por su afectacin de cualquier rgano o sistema, por lo que se requieren cuidadosos estudios diagnsticos, as como la utilizacin de una teraputica diferenciada segn la gravedad de este cuadro. Las alteraciones hematolgicas constituyen en su conjunto uno de los 11 criterios necesarios para el diagnstico de LES y son: anemia hemoltica con reticulocitosis, con hematocrito < 35%, leucopenia (<4x109/mm3 en dos o ms ocasiones), linfopenia <1,5x109/mm3 (en dos o ms ocasiones) y trombopenia <100x109/mm3 (en ausencia de tratamientos que la puedan causar).

Mujer de 31 aos de edad, con antecedentes personales de mononucleosis infecciosa en el 2006 y estudiada en el servicio de dermatologa por presencia de ANA positivos. Acude a urgencias por episodio de malestar general con febrcula vespertina que en 48 horas pas a ser ebre (38,5 C), asociado a cuadro pseudogripal, cefalea (con sensacin de destellos oculares) y orinas colricas. En la exploracin fsica nos encontramos con una paciente consciente y orientada en las tres esferas, escala ECOG: 3 (la paciente necesita estar encamada ms de la mitad del da por la presencia de sntomas), intensa palidez cutneo-mucosa y sequedad en las mucosas. Asimismo, se palpan adenopatas submandibulares bilaterales sin llegar a palparse otras adenopatas en el resto de territorios accesibles explorados. En la auscultacin cardiopulmonar destaca la taquicardia rtmica a 150 latidos por minuto, con soplo sistlico panfocal no conocido previamente. El hemograma reeja una anemia severa macroctica e hipercrmica: Hb 4 g/dL (1216), hematocrito 10,8% (35-44%), VCM 133,3 (80-100), HCM 49,9 pg (27-33), CHCM
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37 g/dL (28-41); series leucocitaria y plaquetar normales. En el frotis sanguneo se observa una serie roja con intensa anisocitosis de predominio macroctico, una serie blanca con intensos rasgos reactivos, y serie plaquetar con frecuentes megaloplaquetas; tambin se observa un 16% de eritroblastos. Ante este dato se ampla: LDH 1657 UI/L (240-480), bilirrubina total 3,1 mg/dL (0,3-1,1), bilirrubina indirecta 2,5 mg/dL. test de Coombs directo positivo a 22C. Se aprecia un tiempo de cefalina alargado: 61,5 s (25-37) y bringeno 413 mg/dL (170-410). En el sistemtico de orina destaca la leucocituria (+++) con nitritos negativos, urobilingeno 8 mg/dL y bilirrubina +. El test de gestacin es positivo.
2.2 A la vista de la historia clnica: qu diagnstico diferencial inicial planteara?

1) Anemia hemoltica autoinmune (AHAI): a) Por anticuerpos calientes: por procesos hemato-oncolgicos (sndromes mielodisplsicos, leucemia linftica crnica, linfomas no Hodgkin y enfermedad de Hodkin); tumores de origen ginecolgico, fundamentalmente de ovario (teratomas o teratosarcomas). Otra posibilidad seran causas secundarias a enfermedades de origen inmunitario, perteneciendo a este tipo de etiologas: LES, colagenosis, sarcoidosis o por alteraciones tiroideas. Los frmacos tambin podran incluirse en el diagnstico de exclusin, si bien en nuestro caso la paciente no segua tratamiento alguno. 2) Por anticuerpos fros: secundaria a infeccin por Mycoplasma pneumoniae, Virus de Epstein Barr, Lysteria monocytogenes, citomegalovirus, o bien por procesos hemato-oncolgicos. 3) Hemoglobinuria paroxstica nocturna. (HPN).
2.3 Pruebas complementarias

Reticulocitos: 25 (1-3 ) TSH 12,46 (0.55-4.78), T3L y T4L inferiores al rango normal. Anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (TPO) positivos. Estudio inmunohematolgico: se detectan autoanticuerpos calientes IgG y C3d de rango trmico muy amplio sin especicidad de grupo. Se descarta HPN. Se procedi a la autoadsorcin del suero con PEG y se negativiz el Coombs indirecto en la 2 autoadsorcin. Se pudieron cruzar 5 bolsas compatibles con la paciente para iniciar la transfusin. El fenotipo Rh Kell es: C negativo, c positivo, E positivo, e positivo, K negativo, Cw negativo, siendo su grupo A positivo. Cultivos: urocultivo y hemocultivos negativos. Serologa neumonas atpicas: negativo. Serologa vrica: positiva para Inuenza H1 N1. Autoinmunidad: anticuerpos anti-nDNA negativos, ANA positivos, Hep 2: patrn homogneo a ttulo 1/640 (1/40). ENAs: Anti-SSA/Ro, anti-SSB/La, anti-RNP y anti-Sm negativos. PCR: 0, 5 mg/dL, complemento C3 40,8 mg/dL (79-152), complemento C4 <1,67 mg/dL (16-38).
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Presencia de autoanticuerpos calientes IgG y C3d de rango trmico muy amplio sin especicidad de grupo. En el estudio autoinmune destacan ANA positivos; en la inmunouorescencia indirecta (IFI) en clulas Hep-2 se observa un patrn homogneo a la dilucin 1/640. Los factores del complemento C3 y C4 estn por debajo del rango normal. Present anticuerpos anticardiolipinas y anti beta-2 glicoproteina-I positivos a valores medios, repetidos en dos ocasiones con 12 semanas de diferencia. Estos datos son sugerentes de anemia hemoltica autoinmune (AHAI) asociada a lupus.

Dado que la anemia hemoltica autoinmune secundaria a infecciones vricas se asocian principalmente con anticuerpos fros y que el resto de datos tanto clnicos como de laboratorio orientan a la presencia de LES, el diagnstico sera anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes posiblemente asociada a LES.
2.6 Evolucin del caso

La paciente queda ingresada en el Servicio de Hematologa. Se comienza tratamiento corticoideo y durante la evolucin clnica se transfunden 5 unidades de concentrados de hemates desleucocitados, sin objetivarse sntomas de reaccin hemoltica ni urticaria. Tras los primeros das, la paciente comienza con dolor abdominal intenso, localizado en meso-hipogastrio, sin ebre ni otra clnica digestiva asociada. En la ecografa realizada se aprecia lquido intraabdominal libre, que se cataloga en probable relacin con proceso autoinmune (lupus). Se constata la inviabilidad fetal y, tras la realizacin de una interconsulta con el servicio de ginecologa, se programa realizacin de un legrado en los das posteriores. Coincidiendo con la mejora de los sntomas clnicos y tras la realizacin del legrado uterino programado, los datos analticos en relacin con su anemia (aumento de hemoglobina y hematocrito y disminucin progresiva de reticulocitos), comienzan a mejorar progresivamente, por lo que de acuerdo con el Servicio de Reumatologa y ante la sospecha de anemia hemoltica secundaria a proceso inmunolgico (LES), se decide instaurar en ese momento tratamiento inmunosupresor. La paciente es dada de alta a los pocos das, con cifras estables de hemoglobina y hematocrito.
2.7 Discusin
Los criterios de clasicacin del LES se establecieron en 1982 y se revisaron en 1997 de acuerdo con el Colegio Americano de Reumatologa. Cualquier combinacin de 4 o ms de los 11 criterios constituye el diagnsticos de LES con una especicidad del 95% y sensibilidad del 75%. El curso clnico de la enfermedad es variable y puede estar caracterizado por periodos de remisin y recadas agudas o crnicas. Las mujeres, especialmente entre 20 y 40 aos, son las ms afectadas. La linfopenia, la trombocitopenia, el sndrome antifosfolipdico y la anemia constituyen las manifestaciones hematolgicas principales, y en ocasiones pueden preceder
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en varios aos al resto de manifestaciones del LES. La anemia se presenta en el 50% de los pacientes, situndose la anemia de enfermedades crnicas entre las causas principales, seguida de la anemia por dcit de hierro y la AHAI. La AHAI se presenta en el 5-10% de los pacientes con lupus y anemia, se caracteriza por reticulocitos elevados, niveles bajos de hemoglobina, aumento de la concentracin de bilirrubina indirecta, Coombs directo a 22C positivo y presencia de autoanticuerpos calientes IgG generalmente no especcos. Las alteraciones inmunolgicas, especialmente la produccin de anticuerpos antinucleares (ANA), es otro rasgo caracterstico del LES. En la mayora de los enfermos encontramos ANA a ttulo elevado ( 1/160). Hay que tener en cuenta que estos anticuerpos son positivos en otras enfermedades autoinmunes como puede ser el sndrome de Sjgren, la esclerodermia o la artritis reumatoide, pero en estas se suelen presentar a ttulos bajos; as, la tasa de falsos positivos con ttulo 1/320 es del 3%. Hay dos autoanticuerpos que son altamente especcos de LES pero que presentan baja sensibilidad: anti-dsDNA y anti-Sm. Los anti-dsDNA presentan una especicidad de un 97 % con una sensibilidad (alrededor del 5%), correlacionan con la actividad de la enfermedad y con la presencia de nefritis. Entre los anticuerpos frente a antgenos extrables del ncleo (ENA), el anti-Sm es el ms especco de lupus. La reaccin inmune anti-Sm consiste en la unin de mltiples anticuerpos a mltiples antgenos proteicos; por tanto, aunque hablamos de anticuerpo anti-Sm sera ms correcto denirlo como un sistema de anticuerpos. La hipocomplementemia y la elevacin de la VSG con PCR normal o ligeramente elevada son otros rasgos caractersticos de esta enfermedad. Los anticuerpos anticardiolipina y/o anti-2 glicoproteina-I pueden aparecer en el seno de un sndrome antifosfolipdico primario (SAP) o bien ser secundarios a una enfermedad sistmica autoinmune, especialmente LES. La presencia de este sndrome se asocia con alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), aumento del riesgo de trombosis arterial o venosa, trombocitopenia y prdidas fetales. El anlisis de orina es muy importante para vigilar la aparicin de nefritis, una de las principales causas de morbilidad y mortalidad de esta enfermedad, evidencindose la presencia de hematuria, leucocituria, cilindros granulosos o hialinos y grados variables de proteinuria. Los desrdenes tiroideos tambin son frecuentes; son multifactoriales con mayor prevalencia de hipotiroidismo, especialmente el hipotiroidismo autoinmune. Entre los factores precipitantes cabe destacar la exposicin solar u otras fuentes UV que provoca exacerbacin o induccin de los primeros signos cutneos del lupus (eritema malar); infecciones que pueden iniciar el LES o causar recadas; el estrs causante de brotes en enfermedades de intensidad media; Ciruga que puede aumentar la actividad del LES o el embarazo posible causante de la exacerbacin o induccin de los primeros sntomas del lupus (existen diferencias segn la literatura consultada en este ltimo punto). Las mltiples formas de presentacin clnica del LES en ocasiones dicultan el diagnstico, pudiendo adems simular otras enfermedades. Aunque el LES es una en-
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fermedad que se diagnostica basndose en una serie de criterios clnicos y analticos, su diagnstico no debe reducirse a una mera suma de stos sin tener en cuenta el estado global del paciente.
3. Bibliografa
Cervera R, Khamashta MA, Font J, et al. Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expresin in a cohort of 1000 patient. The European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus. Medicine (Baltimore) 1993, 72(2):113-24. Giannouli S, Voulgarelis M et al. Anaemia in systemic lupus erythematosus: from pathophysiology to clinical assessment. Ann Rheum Dis 2006;65:144-8 Jeffries M, Hamadeh F et al. Haemolytic anaemia in a multi-ethnic cohort os lupus patients: a clinical an serological perspective. Lupus 2008;17:739-3. Kavanaugh AF, Solomon DH, American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Immunologic Testing Guidelines. Guidelines for immunologic laboratory testing in the rheumatic diseases: anti-DNA antibody test. Arthritis Rheum 2002; 47:546-5. Kumar K, Kole AK, et al. The spectrum of thyroid disorders in systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int 2010 Jul 25:1-6. Somers E, Magder LS, Petri M. Antiphospholipid antibodies and incidence of venous thrombosis in a cohort of pacients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2002; 29:2531-6. Tan EM, Feltkamp TE et al. Range of antinuclear antibodies in healthy individuals. Arthritis Rheum 1997;40:1601-11. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classication of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725.
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CASO 45 RAYNAUD Y DEBILIDAD MUSCULAR

Fernando Moreno Obregn; Beln Aparicio Hernndez; M Dolores Snchez Gonzlez; Cristian Giadach Vargas. Complejo Asistencial Salamanca. Salamanca.
1.- Introduccin
La esclerosis generalizada es un trastorno multiorgnico crnico de causa desconocida. Se caracteriza por engrosamiento de la piel (esclerodermia) y afeccin distintiva de mltiples rganos internos: pulmones, sistema gastrointestinal, corazn y riones. Las primeras etapas de la enfermedad, que se acompaan de manifestaciones inamatorias prominentes, van sucedidas por la aparicin de alteraciones funcionales y estructurales difusas en mltiples lechos vasculares y disfuncin gradual de rganos viscerales a consecuencia de la brosis. El engrosamiento de la piel (esclerodermia) distingue a la esclerosis generalizada de otras enfermedades del tejido conjuntivo. La enfermedad es muy heterognea. Los pacientes con esclerosis generalizada se clasican en dos subgrupos distintos que se denen por el tipo de distribucin y la magnitud de la afeccin cutnea, lo mismo que por otras manifestaciones clnicas y de laboratorio. La esclerosis generalizada cutnea difusa se presenta con induracin cutnea progresiva, que comienza en los dedos y asciende desde la parte distal hasta la proximal de las extremidades, el rostro y el tronco. Estos pacientes corren riesgo de sufrir brosis pulmonar en las primeras etapas y de afeccin renal aguda. En la esclerosis generalizada cutnea limitada, los pacientes por lo general presentan un fenmeno de Raynaud crnico antes de que aparezcan otras manifestaciones de esclerosis generalizada. La induracin cutnea se circunscribe a los dedos (esclerodactilia), la parte distal de las extremidades y la cara, en tanto que el tronco no resulta afectado. Un subgrupo de pacientes presenta calcinosis cutnea prominente, fenmeno de Raynaud, dismotilidad esofgica, esclerodactilia y telangiectasia, una serie de manifestaciones que se denominan sndrome CREST.

Antecedentes personales y familiares: paciente que padece migraa. Hbito txico: fumadora 1 paquete cigarrillos/da. No diabetes mellitus (DM), no hipertensin arterial (HTA). No dislipemias. Madre de 2 hijas adolescentes. No abortos. Enfermedad actual: mujer de 43 aos que refiere episodios de inflamacin y cambio de coloracin en ambas manos en relacin a situaciones de estrs o cambios de temperatura. Acude a su Mdico de Atencin Primaria (MAP) en primavera, el
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cual inicialmente le dice que puede ser algo pasajero, pero ante la persistencia de molestias decide acudir al Servicio de Urgencias, donde se le deriva al Servicio de Reumatologa. Present un episodio de debilidad proximal en cinturas escapular y pelviana, ocasionndole limitacin funcional. Refiere astenia marcada y dolor centrotorcico postprandial. Ante la sospecha de miopata inamatoria inespecca se pauta Prednisona 30mg y AAS 300mg, sin mejora de la sintomatologa, por lo que se decide su ingreso hospitalario para ampliar estudio. Exploracin fsica: temperatura: 36.5C, presin arterial: 125/60 mmHg. Consciente y orientada, normohidratada y normoperfundida. Eupnica en reposo. Trax: murmullo vesicular conservado, no ruidos aadidos. Cardiovascular: rtmica, no soplos. Abdomen: blando, depresible, no doloroso, no masas ni megalias y ruidos conservados. MMII: no presenta edemas y pulsos perifricos conservados. Examen neurolgico: pupilas isocricas y normorreactivas. Pares craneales conservados. No presenta signos de focalidad. Fuerza 5/5 en MMSS y 4/5 en MMII. Sensibilidad conservada. Piel: en 2 dedo ambas manos presenta lceras en mordedura de rata en pulpejos, con coloracin violcea (Figura 1). Figura 1. Mordedura de rata en pulpejos. (Ver a color pag: 484).
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Se representa en la tabla 1. Tabla 1. Diagnstico diferencial de las miopatas. DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LAS MIOPATAS INFLAMATORIAS TRASTORNOS ENDOCRINOLGICOS Y METABLICOS FRMACOS INFECCIONES ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES MIOPATAS METABOLICAS MISCELNEA Dermatomiositis, polimiositis, miositis con cuerpos de inclusin, conectivopatas, vasculitis Hipo o hipertiroidismo, hiperfuncin adrenocortical, diabetes mellitus con infarto muscular, hipopotasemia Estatinas, zidovudina, alcohol, colchicina, corticoides, cocana, herona, penicilamina, ciclosporina, antimalricos, tamoxifeno, diclofenaco VIH, inuenza, cosackie, adenovirus, virus hepatitis C, EpsteinBarr, toxoplasmosis, triquinosis Distroas muscular, miastenia gravis, amiotroa (esclerosis lateral amiotrca, diabetes) Enfermedades por mitocondriales depsito de glucgeno, miopatas
Inyecciones intramusculares, actividad fsica extenuante, polimialgia reumtica, bromialgia, sarcoidosis, miopata del enfermo crtico, hipertermia, convulsiones prolongadas

Hemograma, estudio de coagulacin, bioqumica, pruebas serolgicas, estudio de protenas, estudio de autoinmunidad, orina, ECG, pruebas radiolgicas, espirometra, EMG y biopsia muscular. Hemograma: normal. No signos de eosinofilia ni de anemia de proceso crnico o ferropnica. Bioqumica: urea: 42 mg/dL (10-45), creatinina: 0.50 mg/dL (0.6-1.2), AST: 43 U/L (1-37), ALT: 59U/L (1-41), FA: 26 U/L (40-129), GGT: 116 U/L (9-61), LDH: 582 U/L (230-460), protenas totales: 5.4 g/Dl (6.6-8.7). Metabolismo lipdico, metabolismo del hierro, marcadores cardacos y resto de determinaciones de bioqumica: dentro de los valores de referencia. Factor reumatoideo: negativo (aunque se han descrito casos en los que es dbilmente positivo incluso varios aos previos al debut). Enzimas musculares: normales. Inmunoqumica: marcadores tumorales: negativos (CEA, CA 125, CYFRA 21.1, beta-2 microglobulina, CA 15.3, 19.9, 72.4, ALP) pedidos ante la sospecha de una posible neoplasia en el hipottico caso de encontrarnos ante una polimiositis/dermatomiositis. Coagulacin: anticoagulante lpico: negativo. TP: 98% (70-120), TTPA: 29.2 seg (2740), bringeno: 201mg/dL (130-400).
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Serologa VHB, VHC, VIH: negativas. Estudio de protenas: proteinograma: normal. Proteinuria Bence-Jones: negativa. Inmunoglobulinas (por nefelometra): IgA: 99.1 mg/dL (82-453), IgM: 101 mg/dL (46304), IgG: 1070 mg/dL (751-1560). Crioglobulinas: negativas. Estudio orina: sistemtico y sedimento: normales. Pruebas autoinmunidad: ANA ENA: negativos. ANCA: negativos. Anticuerpos antifosfolpidos (Ac Anticardiolipina IgG, ac Anticardiolipina IgM, ac. Anti-B2 Glicoprotena IgG, ac. Anti-B2 Glicoprotena IgM): negativos. Pruebas radiolgicas: radiografa trax y abdomen: sin alteraciones signicativas. TAC craneal: normal. Angio RM trax: sin hallazgos valorables. Ecografa msculo-esqueltica: rodilla derecha con mnimo derrame en receso lateral con hipertroa sinovial. Ecografa abdominal: normal. Eco Doppler MMII: normal. Ecocardiograma: normal. ECG: ritmo sinusal, eje 60, no alteraciones de la repolarizacin. Endoscopia digestiva: erosiones inespeccas en antro. Resto normal. Biopsia muscular: ligeras modicaciones histolgicas sin criterios de especicidad causal. EMG: compatible con miopata inespecca de leve intensidad, no datos de polineuropata ni enfermedad de placa. Espirometra y pruebas de esfuerzo: normales Capilaroscopia: cambios inespeccos. Presencia de capilar arborescente (Figura 2). Figura 2. Capilaroscopia: Presencia de capilar arborescente. (Ver a color pag: 484).

En casos de esclerosis se han descrito marcadores de inamacin elevados, pero en nuestro caso slo ha sido la VSG la que se encuentra elevada y ha sido de forma progresiva (6 mm/h, 14 mm/h, 23 mm/h, 30 mm/h y 49 mm/h) mientras que la PCR y el bringeno se encontraban dentro de los valores normales. Se han descritos casos que cursan con hipergammaglobulinemia policlonal (no en el inicio, pero s a lo largo de la evolucin). A lo largo de la evolucin se realizaron peticiones de laboratorio a la seccin de autoinmunidad obteniendo resultados negativos para ANA, ENA, ac. frente a hepatopata autoinmune (ac anti-msculo liso, ac, anti-mitocondriales y ac anti-LKM), ac anti-fosfolpidos, ac. anti-pptido citrulinado, ac. en tiroiditis autoinmune (ac. antiperoxidasa tiroidea y ac anti-tiroglobulina).
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Esclerosis sistmica difusa.
2.6. Evolucin
Durante la primavera de ese ao la paciente presenta debilidad proximal en cintura escapular y pelviana con limitacin funcional. Edemas con fvea en ambos MMII y sensacin de distensin abdominal. Durante ese perodo de tiempo sigue en tratamiento con corticoides. Tambin se le administran inmunoglobulinas IV en Hospital de Da de Reumatologa presentando una buena tolerancia y una evidente mejora de la sintomatologa que presentaba: remisin completa de las lceras digitales sin volver a presentar cambios de coloracin y no vuelve a referir disfagia. Tras ese perodo continu siendo vista en Consultas Externas de Reumatologa donde se le pautan ciclos de inmunoglobulinas y permaneciendo estable durante un tiempo hasta que en otoo de ese mismo ao empieza a referir dolor, edema y sensacin de tirantez en manos, adems de un empeoramiento del fenmeno de Raynaud y una mayor astenia. Tambin reere dicultad para abrir y cerrar las manos lo que le limita sus actividades diarias. Se evidencia edema de manos, telangiectasias en cara, esclerodactilia, piel indurada en extremidades superiores e inferiores, con lo que se sospecha esclerodermia.

Inicialmente, esta paciente fue diagnosticada en el Servicio de Reumatologa de esclerosis rpidamente progresiva ante la evolucin de las manifestaciones clnicas que present, pero se lleg al mismo juicio clnico a raz de la introduccin de un nuevo kit de esclerodermia (por inmunotransferencia) en el laboratorio de autoinmunidad, ya que a pesar de la negatividad de estos resultados se realizaron anticuerpos frente a los siguientes antgenos especficos de la esclerodermia por inmunotransferencia: ac anti-Scl70, ac. anti-CENP A, ac anti-CENP B, ac. anti-RP11 (RNAP-III), ac anti-RP155 (RNAP-III), ac. anti-fibrilarina, ac. anti-NOR 90, ac. anti-Th/To, ac. anti-Pm/Scl100, ac. anti-Pm/Scl75, ac. anti-Ku, ac. anti Ro-52 y ac. anti-PDGFR obteniendo resultados positivos para RP11 (RNAP-III) Y RP155 (RNAP-III), que justifican la clnica de la paciente. Estos ac. se han visto que estn implicados hasta en un 20% de los casos de esclerosis sistmica difusa: edad de inicio tardo de la enfermedad (44 aos), el 85% de los pacientes cursa con fenmeno de Raynaud, existe una afectacin cutnea y articular severa, presentan importantes contracturas articulares. Tienen una menor afectacin visceral, un elevado riesgo de crisis renal y una menor gangrena digital, acroostelisis y calcinosis. Tambin se han visto implicados en patologa pulmonar: enfermedad pulmonar intersticial e hipertensin arterial pulmonar. Si existe anemia, la presencia de estos ac. implicara un mayor riesgo para la ectasia vascular gstrica antral. Finalmente, destacar que los ANA se informaban como negativos porque el antgeno RP11 (RNAP-III) y el antgeno RP155 (RNAP-III) estn ausentes en los tests de diagnsticos de rutina si el cribado se realiza por ELISA, como es en nuestro caso.
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4.- Bibliografa
Bielsa Masdeu, A. M. Autoanticuerpos. Gua Rpida. 2010. 2 edicin. Esclerosis sistmica. Jimnez-Alonso J, Hidalgo-Tenorio C, Sabio-Snchez J, Jimez Gmiz L. Manual de enfermedades sistmicas. Madrid:ERGON; 2007: 61-78. Hamaguchi, Y. Autoaintibody proles in systemic sclerosis: Predictive value for clinical evaluation and prognosis. Journal of Dermatology 2010; 37: 42-5. Harrison Medicina Interna. Disponible en: www.harrisononline.com. [Consulta 30-03-2011]
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CASO 46 ANGIEDEMA ADQUIRIDO. A PROPSITO DE UN CASO

Andrea Agarrado Roldn; Sonia Bocharn Ocaa; Luis Senz Mateos; Rosa Melero Valencia. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.
1. Introduccin
La deciencia congnita del C1-inhibidor es una de las deciencias ms frecuentes del sistema del complemento. Esta deciencia puede ser hereditaria o adquirida, traducindose en ataques repetidos de angioedema. Angioedema hereditario (AEH): Su herencia es autosmica dominante. Existen dos variantes. Tipo I (85% casos): hay una disminucin o ausencia de C1-inhibidor; se caracteriza porque el nivel de C1-inhibidor medido inmunoqumicamente y funcionalmente es slo un 15-30% del valor normal. Los individuos presentan una mutacin que impide la expresin de la protena en plasma. Tipo II (15% casos): el nivel de C1-inhibidor detectado por mtodos inmunoqumicos es normal o elevado pero la actividad funcional est reducida a un 15-30% de la normal debido a que estos individuos presentan una mutacin que produce la expresin de una protena no funcional. Angioedema adquirido (AEA): se caracteriza por un incremento en el consumo de C1-inhibidor as como por bajas concentraciones tanto en suero como en actividad de C1q,r, s, C2 y C4, que incluso podran ser niveles indetectables. Existen 2 tipos: Tipo I: se asocia a enfermedades linfoproliferativas de linfocitos B Tipo II o autoinmune: se asocia a la existencia de autoanticuerpos frente a C1inhibidor que intereren en su actividad funcional, siendo la produccin de C1inhibidor normal o incluso levemente aumentada.

Motivo de la consulta: Mujer de 69 aos que desde hace 3 aos presenta episodios de angioedema facial asociado a dicultad respiratoria. En otras ocasiones reere clnica exclusivamente gastrointestinal, en forma de clicos intestinales acompaados de nauseas, vmitos y diarreas. Estos episodios son
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de 4-5 das de duracin, inicialmente con frecuencia trimestral y durante el ltimo ao las crisis se han repetido mensualmente. Antecedentes familiares: no existen antecedentes familiares de angioedema. Antecedentes personales: litiasis biliar. No reere otras intervenciones quirrgicas ni bucodentales. No reere antecedentes de tratamiento hormonal previo y reere nula respuesta al tratamiento con adrenalina, corticoides y antihistamnicos durante las crisis. El resto de la exploracin fsica es normal.

Angioedema hereditario Angioedema adquirido Otros tipos de angioedema a tener en cuenta son: - Mediados por IgE (alimentos , frmacos) - Inducidos por factores fsicos (fro, compresin, vibratorio) - IECAS - Angioedema inducido por estrgenos, antiestrgenos. - Idiosincrsico - Otros.
2.3 Qu exploraciones complementarias solicitarias?

Hemograma y estudio de coagulacin Bioqumica general: glucosa, urato, creatinina, protena total, iones, perl lipdico y pruebas de funcin heptica. Hormonas: hormonas tiroideas y anticuerpos antitiroideos. Marcadores tumorales: CEA, CA 19.9, CA 125, CA 15.3 y alfa1-fetoprotena. Estudio inmunolgico: - Proteinograma e inmunojacin en suero - Cuanticacin de inmunoglobulinas sricas: IgG, IgA, IgM, IgE. - Cuanticacin de IgE especca a parsitos: scaris, Echinococcus y anisakis. - Cuanticacin de triptasa srica. - Cuanticacin de protenas C3, C4, C1q, C1-inhibidor. - Determinacin de la actividad del C1-inhibidor. - Cuanticacin de anticuerpos antinucleares (ANA). - Investigacin de crioglobulinas Serologa microbiana: hepatitis A, B y C
2.4 Estara indicada alguna otra prueba para alcanzar el diagnstico?

Estudio de autoanticuerpos IgM frente a C1 inhibidor.
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Angioedema adquirido tipo II o autoinmune debido a la produccin de autoanticuerpos IgM frente a C1 inhibidor.

Hemograma, estudio de coagulacin, bioqumica general, hormonas y marcadores tumorales: normales Cuanticacin de inmunoglobulinas ( IgG, A, M, E): normal IgE especca frente a parsitos: negativa Cuanticacin de triptasa srica: normal Proteinograma sin alteraciones destacables. (Figura 1) Inmunojacin: se observa una banda muy tenue en IgM sin que se observen bandas homogneas en cadenas ligeras (Figura 2). Posteriormente se conrm la presencia de Anticuerpos frente a C1 inhibidor de clase IgM. ANA: 1/320 patrn moteado, cromtida negativa. Crioglobulinas: negativas Estudio del complemento: - Complemento C3: 50.1mg/dL (83-175) - Complemento C4: < 1.67 mg/dL (15-45) - C1q: 6 mg/dL (15-25) - C1 Inhibidor (protena): < 3 mg/dL (22-45) - C1 Inhibidor (actividad): < 10% (70-130) Figura 1. Proteinograma sin alteraciones destacables, tan slo las fracciones alfa1 y alfa2 ligeramente aumentadas.
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Figura 2. Inmunojacin en la que se observa una banda tenue en IgM sin que se observen bandas homogneas en cadenas ligeras. (Ver a color pag: 484).
3. Discusin y revision actual del tema

El AEA es menos frecuente que el AEH: hay descritos menos de 200 casos en la literatura, los rasgos que distinguen al AEH del AEA son que en este ltimo no existe historia familiar de angioedema y que su edad de presentacin es a edades avanzadas, a partir de la cuarta dcada de la vida. En el AEA es frecuente encontrar asociacin con una patologa autoinmune o linfoproliferativa de base. El hallazgo analtico ms importante para diferenciar este angioedema del hereditario es una marcada reduccin del nivel de C1, medida funcionalmente en la subunidad C1q, mientras que en el AEH el nivel de esta protena es normal. Por lo dems, la clnica es la misma para ambos tipos de angioedema. Las manifestaciones clnicas que se describen son: brotes de hinchazn o angioedema no pruriginoso autolimitados que duran entre 12 y 72 horas, con afectacin a mltiples niveles (cara, tronco, extremidades, aparato gastrointestinal, genitourinario y/o vas respiratorias superiores). Las crisis que afectan a las extremidades son las ms frecuentes. El dolor abdominal agudo puede simular un clico o una apendicitis aguda, y puede ser la nica manifestacin. Los episodios pueden ser espontneos o desencadenados por pequeos traumatismos, estrs, menstruacin, embarazo, frmacos que contengan estrgenos e IECA. La gravedad clnica viene determinada por la frecuencia, la intensidad de los brotes y la afectacin de la va area que es potencialmente mortal. El C1 inhibidor forma parte de una familia de inhibidores de proteasas sricas, las serpinas, que incluye tambin la antitrombina III y el inhibidor de alfa-1proteasa. Su funcin principal es actuar como inhibidor de la C1- esterasa y es tambin la principal protena reguladora del sistema de contacto, inhibiendo el factor XII activado, la calicrena y el factor XI activado. El angioedema se cree que es debido a una disregulacin de los sistemas del complemento y de contacto. Los pacientes con la forma adquirida sintetizan C1 inhibidor normal. En la forma I catabolizan el C1 inhibidor de forma acelerada. Este aumento del catabolismo parece ser debido a una activacin exagerada de C1 con protenas anormales (globulinas o inmunocomplejos), que producen un aumento de la unin C1- C1 inhibidor y deplecin de ambos. Se han demostrado tambin anticuerpos antiidiotipo que reaccionaran con el componente M. Estos inmunocomplejos idiotipo-antiidiotipo activan C1 y llevan a un consumo de C1 inhibidor y a la activacin de los componentes del complemento.
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En la forma II los autoanticuerpos anti-C1 inhibidor estn dirigidos frente al centro de unin a C1s, bloqueando su actividad. Se han demostrado autoanticuerpos de las clases IgG, IgA e IgM. En estos pacientes el C1-inhibidor puricado tiene un peso molecular ms bajo, 96 KD (normal 104 KD), porque el C1 inhibidor cuya zona de unin est ocupada por el autoanticuerpo es ms vulnerable al C1s activado. Una caracterstica de este tipo de AEA es la discrepancia entre la baja actividad funcional del C1 inhibidor y los niveles sricos de C1 inhibidor, que pueden ser prcticamente normales, aunque en nuestro caso no fue as (tanto niveles sricos como actividad fueron bajos). Por otro lado, comentar que se han descrito algunas enfermedades asociadas al AEA como son algunas enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistmico, vasculitis leucocitoclstica, crioglobulinemias, anemias autoinmunes) y algunas infecciones (VHC, VHB, VIH, Echinococcus granulosus, Parvovirus, Helicobacter pylori). Teniendo en cuenta la edad de presentacin, la historia, la exploracin y los datos de laboratorio de nuestra paciente se trata de un caso de AEA. A juzgar por los hallazgos en la inmunojacin y posterior conrmacin de la presencia de anticuerpos frente a C1-Inhibidor de clase IgM se trata de un AEA tipo II o autoinmune. Parmetros a destacar para caracterizar el AEA: Niveles de C1q, C1 Inhibidor (suero y actividad),C3, C4 Presencia o no de paraprotena en suero o existencia de otro proceso linfoproliferativo Presencia de anticuerpos anti-C1-inhibidor.
4. Bibliografa
Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and Acquired C1-Inhibitor Deciency: Biological and Clinical Characteristics in 235 Patients. Medicine 1992; 71(4):206-15. Asociacin Aragonesa de Alergia. Disponible en: http://www.alergoaragon.org/2004/ tercera4.html. [Consulta 02-03-2011] Caballero Molina T, Lpez Serrano, M C. Seminario. Angioedema por dcit de C1Inhibidor. Alergol Immunol Clin 2000;15 (Extraordinario Nm. 2):148-59. He S, Tsang S, North J, Chohan N, Sim RB, Whaley K. Epitope Mapping of C1 Inhibitor Autoantibodies from Patients with Acquired C1 Inhibitor Deciency. The Journal of Immunology 1996; 156:2009-13. Mandle R, Baron C, Roux E, Sundel R, Geefand J, Aulak K, Davis AE, Rosen FS, Bing DH. Acquired CI inhibitor deciency as a result of an autoantibody to the reactive center region of C1 inhibitor. J Immunol 1994; 152: 4680-5. Orfan NA, Kolski GB. Angioedema and C1 inhibitor deciency. Ann Allergy 1992; 69: 902-10. Schreiber AD, Zweiman B, Atkins P. Acquired angioedema with lymphoproliferative disorder: Association of C1 inhibitor deciency with cellular abnormality. Blood 1976; 48:567.
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CASO 47 SNDROME DE CHURG-STRAUSS

Daniel Pineda Tenor; Julin Carretero Gmez; Concha Tapia-Ruano Daz-Quetcuti; Raquel Ramos Corral. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
1.- Introduccin
El sndrome de Churg-Strauss constituye un tipo de vasculitis sistmica necrotizante poco frecuente descrito originariamente en 1951 por los patlogos Churg y Strauss. Tambin conocida como angetis alrgica y granulomatosa, su frecuencia en la poblacin se estima entre los 2,4 y 6,8 casos por milln de habitantes y ao. Los pacientes aquejados de esta patologa presentan como rasgos principales un asma severo, una marcada eosinolia en sangre perifrica y sintomatologa tpica de vasculitis, siendo frecuente la afectacin de mltiples rganos y sistemas tales como el sistema nervioso, la piel, el corazn, el tracto gastrointestinal y el sistema musculoesqueltico. Es posible adems que tenga lugar una elevacin en los niveles de inmunoglobulina E (IgE) y de reactantes de fase aguda durante las crisis, as como ebre, prdida de peso y malestar general. La presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrlo (ANCAs) asociados al antgeno mieloperoxidasa (MPO), presente en alrededor del 70% de los casos, orienta al diagnstico frente a otros tipos de vasculitis. El tratamiento se basa en la aplicacin de corticoesteroides, pudiendo ser administrada ciclofosfamida como adyuvante.

Mujer de 65 aos que reere desde principios de ao catarros de repeticin que no mejoran con los tratamientos habituales, de forma que en ningn momento permanece asintomtica. Actualmente se halla en seguimiento en consultas de neumologa por sospecha de asma. La paciente acude a urgencias debido a un episodio agudo de 4 das de duracin de parestesias en manos y pies, acompaado de un eritema malar en frente y perioral, que se asocia a cuadro de bronquitis y ebre. Tras su valoracin por el servicio de neurologa, se determina la presencia de polineuropata y mononeuritis mltiple, destacando en su exploracin pie izquierdo cado, mano derecha cada, claudicacin de miembro superior en maniobra de Barr e hipoestesia en manos y pies. La realizacin de un TAC toraco-abdomino-plvico revel la presencia de hipertroa del lbulo heptico izquierdo, mltiples adenopatas mediastnicas calcicadas a nivel paratraqueal derecho y subcarinales. Como rasgo principal se observaron alteraciones en el parnquima pulmonar con inltrados de caractersticas alveolares
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en ambos lbulos (Figura 1A), las cuales son tambin apreciables en radiografa de trax (Figura 1B). En este contexto, tras practicar una brobroncoscopia, se obtuvo un aspirado homogneamente hemtico compatible con hemorragia alveolar difusa, mientras que un estudio de resonancia magntica nuclear determin la existencia de una extensa leucoencefalopata de probable origen vascular. Figura 1. Infiltrados alveolares en ambos lbulos pulmonares detectables mediante pruebas de imagen. A: TAC en el que se observan opacidades bilaterales difusas. B: Radiografa anteroposterior de trax con reas bilaterales multifocales de distribucin irregular.
Se solicit al laboratorio de anlisis clnicos una bioqumica general, as como sistemtico de orina, estudio de lquido cefalorraqudeo, perl tiroideo, marcadores tumorales, proteinograma, cuanticacin de inmunoglobulinas y reactantes de fase aguda. Los nicos hallazgos con signicacin clnica fueron una elevacin en los niveles de PCR (92,8 mg/L. IR: 0,0-8,0 mg/L), factor reumatoide 42,8 UI/mL (0,0-20,0 UI/mL), IgE total 847 KU/L (<130) y homocisteina (15 umol/L (4,5-13,5. Deseable < 10), as como una ligera disminucin en la concentracin de protenas totales (6,14 g/dL (6,4-8,3) y albmina 3,3 g/dL (3,4-4,8). El laboratorio de hematologa realiz por su parte un hemograma completo, as como estudios de coagulacin (incluyendo trombolia y anticoagulante lpico). La principales alteraciones clnicas observadas fueron una importante leucocitosis 19,1 x109/L. (4,5-11) con elevacin en los niveles de eosinlos 10,1 x 109/L (0,02-0,6) / 52,8% (0,5-6,0), concentraciones de bringeno derivado altas (701 mg/dL (150,0-600,0) y aumento del factor VIII (211,6% (70,0150,0) y IX 213,9% (70,0-150,0) de la va intrnseca de la coagulacin.
2.2.- A la vista de la historia clnica, Qu diagnstico diferencial planteara?

Los rasgos clnicos previamente expuestos sugieren como patologa principal una vasculitis sistmica con afectacin pulmonar y del sistema nervioso perifrico. Se sospecha que puede tratarse de sndrome de Churg-Strauss o de granulomatosis de Wegener.
2.3.- Que exploraciones complementarias solicitara?

Se solicita al laboratorio de autoinmunidad la deteccin de anticuerpos antinucleares (ANAs), as como la cuanticacin en caso necesario de los anticuerpos frente a
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antgenos extrables del ncleo (ENAs) asociados al patrn de inmunouorescencia indirecta (IFI) obtenido. Se requiere adems la deteccin de anticuerpos anticitoplasma de neutrlos (ANCAs), junto a la cuanticacin de anti-PR3 (proteinasa 3) y anti-MPO (mieloperoxidasa). Finalmente, se solicita la determinacin de anticuerpos anti-neuronales paraneoplsicos IgG anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-CV2, antiMa2 y anti-amsina.

Los resultados obtenidos en el cribado para la deteccin de ANAs (tcnicas de ELISA) fueron negativos, por lo que la realizacin de IFI y determinacin de ENAs asociados no se consider procedente. El anlisis de los ANCAs fue positivo, observndose un patrn de IFI caracterstico de c-ANCA (Figura 2), con un ttulo 1/320 (se consideran signicativos ttulos mayores o iguales a 1/20). La cuanticacin de anticuerpos IgG frente a antgenos citoplasmticos revel niveles ligeramente elevados de anti-MPO (7,8 U/mL (0-7) con concentraciones dentro del intervalo de referencia para anti-PR3 (<0,6 U/mL (0-2,6). Dado que la combinacin c-ANCA/anti-MPO es muy poco habitual, los resultados fueron contrastados mediante su envo a un laboratorio externo, que conrm nuestros resultados. Figura 2. Deteccin de anticuerpos contra citoplasma de granulocito mediante tcnicas de inmunouorescencia indirecta. Patrn observado c-ANCA. A: Granulocitos jados sobre etanol. B: Granulocitos jados sobre formalina. (400 aumentos). (Ver en color pag: 484).
La determinacin de anticuerpos anti-neuronales paraneoplsicos fue negativa en todos los casos.
2.5.- Estara indicada alguna otra prueba complementaria para alcanzar el diagnstico?
Se solicit una biopsia de nervio, msculo y bronquio. El anlisis determin la presencia de vasculitis necrotizante y degeneracin walleriana en el nervio, as como atroa por denervacin en el msculo. La biopsia transbronquial revel un inltrado linfocitario intenso en tabiques alveolares y alrededor de los vasos, compatible con vasculitis.
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El cuadro clnico observado seala como diagnstico denitivo con un alto grado de evidencia al sndrome de Churg-Strauss (Ver apartado 3.2.- Criterios diagnsticos).

3.1.- Epidemiologa y manifestaciones clnicas
El sndrome de Churg-Strauss se considera una vasculitis sistmica necrotizante poco frecuente, con una frecuencia en la poblacin que se estima entre los 2,4 y los 6,8 casos por milln de habitantes y ao. Suele aparecer en edades comprendidas entre los 14 y los 75 aos, sin que se aprecien diferencias signicativas entre hombres y mujeres. Pese a que la media de edad se ha establecido en la quinta dcada de la vida, recientes estudios han descrito su aparicin en nios de hasta 4 aos. El cuadro clnico del sndrome es muy variado, y puede ser estructurado en 3 fases parcialmente superpuestas: Fase alrgica: se caracteriza por la presencia de asma con sintomatologa inicialmente leve que se agrava de forma progresiva, de tal forma que aproximadamente el 77% de los pacientes requieren tratamiento con esteroides para su control. Se ha descrito que el asma precede a la vasculitis una media de 3 a 8 aos, pudiendo esta aparecer hasta 30 aos despus. Tambin son frecuentes en esta fase la rinitis alrgica (47-93%), los plipos nasales, las obstrucciones y la sinusitis paranasal (62-77%). Fase eosinoflica: tiene lugar una marcada eosinolia, con un recuento diferencial usualmente superior al 10%, o con una concentracin de eosinlos mayor de 1,5 x 109/L. Es posible que se produzcan inltrados eosinoflicos en pulmones y tracto gastrointestinal. Fase de vasculitis: las manifestaciones clnicas de la vasculitis sistmica se originan en esta fase, implicando a gran parte del organismo. Las manifestaciones neurolgicas son frecuentes, con afectacin de los nervios perifricos en un 5070% de los casos, derivando en ocasiones hacia mononeuritis mltiple. Las enfermedades del sistema nervioso central son menos abundantes (25% de los casos), e incluyen infartos cerebrales y hemorragias. Los sntomas gastrointestinales son tambin frecuentes en el sndrome, siendo el dolor abdominal el ms habitual. La gastroenteritis eosinoflica con diarrea sanguinolenta puede preceder a la perforacin intestinal, habiendo sido descrita adems la presencia de peritonitis, ascitis, pancreatitis y colecistitis. El dao cardiaco es la principal causa de mortalidad (50% de los casos), incluyendo la endomiocarditis eosinoflica, vasculitis coronaria, enfermedad valvular, fallo cardiaco congestivo, hipertensin y pericarditis. Las lesiones en la piel son comunes y variables (40% de los casos), incluyendo lesiones eritematosas, maculopapulares y pustulares. La aparicin de ndulos ha sido advertida en cabeza, tronco y extremidades. Los inltrados pulmonares se han descrito en muchos de los pacientes diagnosticados (77% de los casos), siendo las lesiones observables en TAC y radiografa de
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trax. Como norma general estos inltrados son simtricos, con la distribucin perifrica caracterstica de neumona eosinoflica. Las efusiones pleurales estn presentes en el 29% de los casos. A diferencia de lo que sucede con otros tipos de vasculitis necrotizantes, tales como la granulomatosis de Wegener, el dao renal es poco frecuente (26% de los casos), y puede incluir hematuria microscpica, proteinuria, hipertensin, glomerulonefritis, insuciencia renal e infarto renal.
3.2.- Criterios diagnsticos

Las diferentes manifestaciones del sndrome de Churg-Strauss se encuentran presentes en mayor o menor medida en otras muchas patologas, dependiendo su diagnstico diferencial de la fase en la que se encuentre el sndrome (tabla 1). Este hecho, en conjuncin con su escasa frecuencia, tiene como consecuencia una elevada dificultad por parte del clnico para establecer un diagnstico definitivo. Desde su descripcin original por Churg y Strauss en 1951 han sido propuestos diferentes criterios para definir al sndrome, siendo los ms empleados los del colegio americano de reumatologa (1990) y los de la conferencia de consenso de Chapel Hill (1994). Las caractersticas de cada uno de ellos se resumen en la tabla 2. Tabla 1. Diagnstico diferencial dependiente de fase del sndrome de Churg-Strauss. Fase Alrgica Alergia broncopulmonar Sarcoidosis Fase Eosinoflica Eosinolia pulmonar secundaria a drogas o parsitos Eosinolia crnica por pulmona Sndrome hipereosinoflico Hipersensibilidad por neumonitis gastroenteritis eosinoflica artritis reumatoide Fase de Vasculitis Granulomatosis de Wegener Poliangilitis microscopica Poliartritis nodosa La presencia de ANCAs positivos es de gran de utilidad en el diagnstico, habiendo sido propuesta su inclusin en los criterios expuestos en la tabla 2. Se han descrito pacientes con ANCAs en el 67-70% de los casos, asociados como norma general a un patrn perinuclear. Sin embargo, pese a ser muy poco frecuente, el patrn citoplasmtico tambin ha sido observado. Los anticuerpos MPO son comunes en el sndrome, aunque el papel jugado en su patogenia es an desconocido. No se ha determinado la utilidad del anlisis seriado de los ANCAs para la monitorizacin del desarrollo de la patologa.
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Tabla 2. Diferentes criterios diagnsticos propuestos para el diagnstico del Sndrome de Churg-Strauss. Churg y Strauss (1951) Historia de Asma Eosinolia tisular Vasculitis sistmica Granulomas extravasculares Necrosis brinoide del tejido conectivo Lanham y colaboradores (1984) Asma Eosinoflia > 1,5 x x 109/L Evidencia de vasculitis que implique al menos a dos rganos Colegio Americano de Reumatologa (1990) Diagnstico probable en presencia de al menos 4 de los 6 criterios Asma Eosinolia > 10% Neuropata, ya sea mononeuropata o polimononeuropata Inltrados pulmonares Anormalidad en senos paranasales Initrados eosinoflicos extravasculares o hallazgos en biopsia Conferencia de Consenso de Chapel Hill (1994) Asma Inamacin granulomatosa con abundante eosinolia en tracto respiratorio Vasculitis necrotizante que afecta a los vasos de pequeo y medio calibre La biopsia de los rganos implicados puede conrmar la presencia de procesos inamatorios eosinoflicos o de vasculitis en el paciente, considerndose sin embargo estas prcticas como no esenciales para alcanzar el diagnstico.
3.3.- Hallazgos de laboratorio

Junto a la previamente descrita eosinolia mayor del 10% y al patrn de ANCAs con positividad MPO apreciable en gran parte de los pacientes, existen otras caractersticas de laboratorio frecuentemente alteradas en presencia del sndrome, siendo stas sin embargo altamente inespeccas. As, se ha descrito la presencia de anemia normocrmica normoctica, elevados ratios de sedimentacin eritrocitaria e incrementos en los niveles de protena C reactiva, especialmente durante la fase de vasculitis. Adems, se han observado elevaciones en la IgE srica en ms del 75% de los casos, as como concentraciones elevadas de factor reumatoide en el 60% de los pacientes.
3.4.- Fisiopatologa
El origen del sndrome de Churg-Strauss es desconocido. Se ha postulado que la inhalacin de algn tipo de agente infeccioso o de sustancia antignica puede dar lugar
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en individuos predispuestos genticamente a procesos de inamacin alrgica que derivan en rinosinusitis y asma. Posteriormente, y tras una importante elevacin en los niveles de eosinlos, tiene lugar la aparicin de neumonia o de gastroenteritis eosinoflica. La inamacin vascular resulta de la adhesin clulo-endotelial y de la activacin de los leucocitos, con la subsecuente vasculitis necrotizante en numerosos rganos y sistemas, como el pulmn, corazn, sistema nervioso perifrico, piel y tracto gastrointestinal. Se han descrito elevaciones en la concentracin de protenas catinicas eosinoflicas (que sugieren la activacin de eosinlos), receptor de interleukina 2 soluble (que sugiere activacin de clulas T) y trombomodulina soluble (que indica dao endotelial) en los pacientes de Churg-Strauss.
3.5.- Tratamiento
El tratamiento del sndrome es similar al de otras vasculitis sistmicas. La terapia inicial debe incluir prednisona (1 mg/Kg/da) o algn esteroide equivalente. Las altas dosis de corticoesteroides deben ser aplicadas durante al menos 1 o 2 meses, aunque los signos clnicos de vasculitis remitan con anterioridad. Si transcurrido este periodo la enfermedad contina incontrolada, puede emplearse ciclofosfamida como adyuvante, mediante administracin intravenosa de 750 a 1000 mg/m2 en infusin lenta 3 a 4 veces por semana durante 6 meses. El objetivo de la terapia es el de prevenir daos orgnicos irreversibles y minimizar la sintomatologa.
3.6.- Pronstico
En ausencia de tratamiento, el ratio de mortalidad alcanza una media del 50% tras el diagnstico de la enfermedad. Por el contrario, la introduccin de los esteroides mejora en gran medida el pronstico de la enfermedad, de tal forma que la supervivencia media es del 90% un ao tras el diagnstico, del 62% al 75% tras 5 aos y del 50% tras 7 aos.
4.- Bibliografa
Baldini C, Talarico R, Della Rossa A, Bombardieri S. Clinical manifestations and treatment of Churg-Strauss syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2010; 36(3): 527-43. Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritis nodosa. Am J Pathol 1951; 27: 277301. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides: proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994; 37: 18792 King TE. Clinical Features and Diagnosis of Churg-Strauss Syndrome (Allergic Granulomatosis and angiitis). Up to Date. Last literature review version 18.3: september 2010 Lanham JG, Elkon KB, Pusey CD, et al. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: a clinical approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicine (Baltimore) 1984; 63: 6581. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classication of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum 1990; 33:1094100. Noth I, Strek ME, Leff AR. Churg-Strauss syndrome. Lancet. 2003; 361(9357): 587-94. Sinico, RA, Bottero, P. Churg-Strauss angiitis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009; 23:355
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CASO 48 GLOMERULONEFRITIS SECUNDARIA A POLIANGETIS MICROSCPICA EN UN PACIENTE PEDITRICO

Ana Martnez Ruiz; Juan F. De la Torre Bulnes; Natalia Sancho Rodrguez; Juan Gabriel Calle Luna. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia.
1. Introduccin
Las vasculitis son una serie de enfermedades que tienen en comn la presencia de inamacin, necrosis e inltracin de la pared vascular. Los vasos afectados pueden ser de cualquier tamao y localizarse en diferentes rganos o sistemas. Las vasculitis representan un ejemplo de enfermedad autoinmune clsica en las cuales pueden operar mecanismos humorales y celulares. La demostracin, mediante tcnicas de inmunouorescencia indirecta, de que el suero de estos pacientes contiene autoanticuerpos reactivos contra antgenos del citoplasma de los neutrlos (ANCA) proporciona evidencias de la implicacin de mecanismos autoinmunes en el desarrollo de las vasculitis primarias. Las lesiones vasculares consisten en necrosis brinoide de la pared vascular con inltracin de polimorfonucleares, eosinlos y monocitos. Las lesiones vasculares son ms frecuentes en rin y piel, aunque pueden observarse en cualquier otro rgano, fundamentalmente en pulmn y bazo. La afectacin glomerular consiste en una glomerulonefritis necrotizante segmentaria con formacin de semilunas. Los glomrulos no suelen mostrar un aumento de la celularidad. Las membranas basales glomerulares y la cpsula de Bowman estn rotas en las reas de necrosis, las cuales presentan numerosos polimorfonucleares. Independientemente de la edad, hasta un 25% de los pacientes presentan factores desencadenantes como: infecciones bacterianas o vricas, tratamientos de hipersensibilizacin, ingesta de frmacos (antiinamatorios no esteroideos, antibiticos, diurticos, D-penicilamina, hidralazina, antitiroideos, etc.) o manifestaciones alrgicas previas. Alguna de estas vasculitis puede presentar una recurrencia coincidiendo con una infeccin intercurrente. Un 20% de los pacientes con vasculitis renal presentan enfermedades asociadas. A continuacin se muestra en la tabla 1 las enfermedades asociadas a las vasculitis con afectacin renal predominante.
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Tabla I. Enfermedades asociadas a las vasculitis con afectacin renal predominante. Con afectacin Pulmonar: Silicosis, asbestosis, asma-neumona eosinla, sndrome de Goodpasture. Con afectacin renal: Litiasis renal, nefropata diabtica, glomerulonefritis membranosa, nefropata lpica, enfermedad renal glomeruloqustica. Enfermedades linfoproliferativas: *Neoplasias: digestivas, respiratorias, urinarias, mama. *Trombosis venosa: asociada o no a anticuerpos antifofolpidos *Miscelneas: lupus eritomatoso diseminado, polimialgia reumtica-arteritis de la temporal, poliartritis seronegativas, polimiositis, diabetes mellitus, gastropata hipertca.

2.1 Anamnesis y exploracin fsica.
Paciente de 7 aos que acude a la puerta de Urgencias el da 23/02/2011 por epistaxis abundante desde hace una semana. Importante decaimiento con prdida de peso y diuresis conservada. Cribado metablico normal, desarrollo pondoestatural y psicomotor normal. Diagnosticado desde hace un ao de uvetis crnica bilateral. Exploracin fsica por Reumatologa (diciembre 2010) por dolor y limitacin cervical y en muecas. Sin signos inamatorios locales. Resto de exploracin articular normal. Se inici tratamiento (diciembre 2010) con metotrexato semanal (sbado) 15 mg y Acfol. Exploracin fsica: TA: 95/62, frecuencia cardiaca: 168 latidos por minuto. Coloracin plida de piel y mucosas. Sin presencia de petequias. SNC: consciente y orientado. Taquicardia, sin soplos signicativos. Buena ventilacin bilateral sin ruidos patolgicos. Abdomen excavado, blando y depresible, sin masas ni visceromegalias. Datos del laboratorio: Hemograma: hemoglobina 6,3 g/dL (14-18), plaquetas 46000/L (125-400 x106), leucocitos 470/L (4-11 x103). Frotis de sangre: hemates microcticos, algunos hipocromos, con presencia de 2% de esquistocitos y 2% de dacrioctos. Reticulocitos bajos. Trombopenia com-
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probada. Leucopenia comprobada con neutropenia severa. Linfocitos normales, no activados y no predominio de clulas atpicas ni blastos. Bioqumica: urea 243 mg/dL (10-50); creatinina 5,23 mg/dL (0,32-0,59); cido rico 14,4mg/dL (3,4-7); calcio 8,3 mg/dL (8,8-10,8); fsforo 7 mg/dL (2,7-4,5); LDH 338 U/L (135-225); ferritina 771ng/mL (20-200); PCT 1,11 ng/mL (0-0,5). Resto de parmetros bioqumicos dentro de la normalidad. Coagulacin normal. Gasometra: pCO2 22 mmHg (35-48); HCO3- 12,7 mmol/L (21-28); SBC 15 mmol/L (22,5-26,9); tO2 3,1 mmol/L (8,4-9,9). Resto de parmetros normales. Sedimento urinario: leucocitos 128/L (0-20); hemates 80/L (0-20); elevada concentracin de protenas en orina, con presencia aislada de cilindros granulosos. El paciente fue ingresado por presentar: epistaxis, ebre, pancitopenia e insuciencia renal a estudio.

Se plantea la posibilidad (en espera de niveles) de mucositis, mielosupresin e insuciencia renal secundaria a toxicidad por metotrexato. Podra plantearse tambin una explicacin global de los sntomas por enfermedad autoinmune-reumtica de base.

Estudio inmunolgico (anticuerpos organoespeccos y no organoespeccos)

Glomerulonefritis secundaria a vasculitis (poliangetis microscpica) presentado Anticuerpos Anti-mieloperoxidasa (p-ANCA) de 89 U/mL (valores normales <6) y Anticuerpos Anti-proteinasa 3 (c-ANCA) dentro de los valores normales.
2.5 Evolucin
El paciente es dado de alta asintomtico en tratamiento con prednisona, omeprazol, mastical D. En el anlisis de orina se observa: hemoglobina: ++++, protenas 213 mg/ dL, creatinina 44 mg/dL, iones en orina normales.

Las vasculitis renales ms frecuentes son: la poliangetis microscpica (PAM), la granulomatosis de Wegener (GW) y el sndrome de Churg Straus (SCHS). Nuestro paciente presenta PAM, siendo poco frecuente esta enfermedad en pacientes peditricos, ya que la media de presentacin oscila entre los 50 y 60 aos. La forma de inicio de la PAM es en la mayora de los casos extrarrenal (60%), afectando fundamentalmente piel y pulmn, o bien renal y extrarenal combinada (38%). La GW se presenta en un 82% de los casos con afectacin exclusivamente extrarre-
305
nal (de vas areas superiores y pulmn, principalmente) y en un 15% con afectacin extrarrenal y renal combinada; la presentacin de la GW de forma exclusivamente renal es excepcional.
3.1 Manifestaciones clnicas

En los diferentes tipos de vasculitis son frecuentes las manifestaciones renales en el momento de la aparicin de la enfermedad, y dichas manifestaciones incluyen hematuria y proteinuria (ocasionalmente nefrtica) en prcticamente todos los casos. Las manifestaciones clnicas de la PAM son: afectaciones musculoesquelticas y cutneas (prpura); afectacin del tracto respiratorio superior (poco comn); afectacin cardaca (tambin es infrecuente); tambin puede observarse afectacin del tracto intestinal. Los sntomas constitucionales (ebre, malestar general y prdida de peso) son muy frecuentes.
3.2 El laboratorio en el diagnstico de la vasculitis predominantemente renal

Frecuentemente se detecta anemia, leucocitosis con neutrolia e hipoalbuminemia. El factor reumatoide y los anticuerpos antinucleares (ANA) suelen ser negativos o ligeramente elevados. Se detectan inmunocomplejos circulantes en la mayora de los pacientes. Los ANCA (generalmente con patrn citoplasmtico [c-ANCA]) son positivos en un 90% de los pacientes con GW y afectacin renal; en una pequea proporcin de pacientes con GW se pueden detectar ANCA con patrn perifrico (p-ANCA). Los anticuerpos antiproteinasa 3 (anti- PR3) identican la GW clnicamente activa con una sensibilidad y especicidad del 65 y 88%, respectivamente. En un 90% de pacientes con PAM y con vasculitis limitadas al rin (VLR) se detectan ANCA, generalmente del tipo p-ANCA. Se detectan anticuerpos antimieloperoxidasa (anti-MPO) en la PAM con afectacin renal y pulmonar con una sensibilidad y especicidad del 75 y 98%, respectivamente. Los ttulos de ANCA son tiles en la GW y, en menor medida, en la PAM, para el seguimiento de la actividad de la enfermedad y en el diagnstico de las posibles recadas.
3.3 Tratamiento
Los corticoides y los inmunosupresores constituyen los pilares fundamentales del tratamiento de las vasculitis. En general se administran a dosis altas en la fase aguda de la enfermedad y a dosis menores en la fase de remisin. La duracin del tratamiento no est estandarizada, aunque se aconseja continuarlo al menos durante 18 meses. Para monitorizar el tratamiento la mayora de los centros determinan los ttulos de ANCA, aunque en algunos pacientes los niveles de ANCA pueden ser elevados sin que exista evidencia alguna de actividad de la enfermedad; por el contrario, una pequea proporcin de pacientes tienen una vasculitis activa con ANCA negativos.
3.4 Pronstico de la enfermedad

El pronstico actual (con tratamiento) de los pacientes de edad avanzada con PAM es malo si se compara con el de los pacientes ms jvenes.
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El pronstico renal depende de la gravedad clnica de la afectacin renal y de la severidad de las lesiones histolgicas (porcentaje de glomrulos con semilunas, porcentaje de glomrulos esclerosados, brosis intersticial extensa, atroa tubular). Algunos pacientes que superan la fase aguda de la vasculitis llegan a la insuciencia renal terminal y requieren dilisis. Los ms jvenes son trasplantados.
4. Bibliografa
Barsoum RS. Glomerulonephritis in disadvantaged populations. Clin Nephrol. 2010 Nov; 74 Suppl 1. Fernandes P, Lopes JA, Correia L, Gonalves S, Jorge S. Coexistence of anti-GBM antibodies and MPO-ANCA in a patient with systemic vasculitis and crescentic glomerulonephritis. Nefrologia. 2010;30(6):709-10. Lockwood CM. New treatment strategies for systemic vasculitis: the role of intravenous immune globulin therapy. Clin Exp Immunol. 1996: 104 (Suppl.1): 77-82. Parry R, Sherwin S, Fletcher V, Medcalf P. ANCA-associated vasculitis: diagnosis and treatment in the elderly. Postgrad Med J.1996: 72: 423-6. Takato H, Yasui M, Waseda Y, Sakai N, Wada T, Fujimura M. A Case of Microscopic Polyangiitis Following Mycoplasma Infection in a Patient with MPO-ANCA Positive Pulmonary Fibrosis. Allergol Int. 2011 Mar;60(1):93-6. Epub 2010 Nov 24. Valls M. Tratamiento de la afectacin glomerular en las vasculitis sistmicas. Nefrologia. 1990: 10 (Suplem 5): 46-51. Wiik A. Clinical and pathophysiological signicance of anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies in vasculitis syndromes. Mod Rheumatol. 2009;19(6):590-9. Review.
307
CASO 49 DIFERENTES PRESENTACIONES CLNICAS DE LA INMUNODEFICIENCIA COMN VARIABLE

Aurora Menndez-Gonzlez; Esther Escanlar-Montesern; Ricardo Gmez de la Torre; Lourdes Tricas-Aizpn Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo.
1. Introduccin
La inmunodeficiencia comn variable (IDCV) es una inmunodeficiencia primaria que se caracteriza por anormalidades cuantitativas y cualitativas en la funcin humoral, por expresin inmunofenotpica heterognea y por etiologa desconocida. Se ha definido clnica e inmunolgicamente por una concentracin baja de inmunoglobulinas (Ig) en suero, un defecto en la produccin de anticuerpos (Ac) y una susceptibilidad incrementada a infecciones bacterianas. En algunos pacientes existe una reduccin tanto en IgG como en IgA; en otros, las 3 principales clases (IgG, IgA e IgM) de Ig se pueden encontrar reducidas. La IDCV tiene una prevalencia de aproximadamente uno en 30000, siendo similar entre mujeres y hombres. Los sntomas clnicos varan desde moderados hasta severos. Infecciones respiratorias frecuentes e inusuales pueden ocurrir durante la primera infancia, adolescencia o la vida adulta, muchas veces acompaadas de otras manifestaciones clnicas por lo que su presentacin es heterognea. En la mayora de los pacientes, sin embargo, el diagnstico no se realiza sino hasta la tercera o la cuarta dcada de la vida. Entre el 10 y el 20% de los casos de IDCV presentan una herencia familiar, habindose demostrado un patrn de herencia autosmica dominante en muchos de ellos. Hasta el momento se han identificado 4 defectos monognicos: ICOS, CD19, TACI y BAFF-R que nicamente explicaran entre el 15 y el 20% de los casos de IDCV.

Se presentan 3 pacientes con IDCV. Caso 1. Mujer de 17 aos, con antecedentes personales de mltiples infecciones urinarias de repeticin y neumona en base derecha, que acude a urgencias por infeccin respiratoria. Caso 2. Varn de 35 aos, con madre fallecida de leucemia y antecedentes personales de infecciones respiratorias, sinusitis crnica, candidiasis y aftas orales,
308
seguido por su mdico de atencin primaria (AP) por episodios regulares de despeos diarreicos sin hematemesis, ni melenas, ni rectorragias; derivado para estudio en el Servicio de Medicina Interna. Caso 3. Mujer de 46 aos con antecedentes familiares de hermana fallecida por enfermedad gentica probable inmunodeciencia comn variable y consanguinidad en segundo grado. Acude a urgencias por dolor abdominal y deposiciones lquidas.
2. 1. Anamnesis y exploracin fsica

Caso 1. Desde hace 2-3 meses reconoce tos, expectoracin amarillenta y disnea. Buen estado general. No adenopatas en territorio de otorrinolaringologa. Auscultacin cardiaca y pulmonar normal. Caso 2. Perdida de peso. Sin perdida de apetito, ni ebre, ni prurito, ni lesiones cutneas. Caso 3. Buen estado general y astenia. Discreta palidez de piel. Abdomen: blando, doloroso a la palpacin en mesogastrio, no se delimitaron masas, borde heptico no e indoloro.
2. 2. Exploraciones complementarias
Caso 1. Se solicit una radiografa de trax donde se observ un patrn intersticial que posteriormente se conrm mediante Tomografa Axial Computarizada de Alta Resolucin (TACAR) de trax. No se observaron adenopatas patolgicas a ningn nivel. Espirometra normal y test de sudor negativo. Se complemento el estudio con hemograma, bioqumica general, proteinograma y cuanticacin de Ig sricas. Presentaba un dcit de IgG e IgA por lo que se solicit un estudio inmunolgico completo. Caso 2. Se solicit ecografa abdominal donde se observaron adenopatas retroperitoneales por lo que se ingres para realizar un estudio ms completo, que incluy un TAC que confirm la presencia de adenopatas abdominales patolgicas en raz de mesenterio y en el marco clico. Se realiz una colonoscopia y una biopsia que mostr una hiperplasia nodular linfoide y una inflamacin crnica inespecfica. Mediante laparoscopia se extirparon las adenopatas y se observ en biopsia una adenitis reactiva inespecfica. El paciente present adems una parasitacin intestinal por Giardia lamblia. El proteinograma revel una notable hipogammaglobulinemia por lo que se solicit un estudio inmunolgico completo. Caso 3. Se realiz una ecografa donde se observ esplenomegalia. En el proteinograma se detect una hipogammaglobulinemia por lo que se solicit un estudio inmunolgico completo. El estudio inmunolgico en los 3 casos incluy la cuanticacin de Ig sricas, la cuanticacin de las protenas C3 y C4, la actividad funcional del complemento, la cuanticacin y distribucin de linfocitos T, B y NK y el ratio CD4/CD8 en sangre perifrica. Como pruebas complementarias se cuantic mediante ELISA la respuesta inmune a
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la vacunacin frente al toxoide tetnico y el neumococo, y se analiz mediante citometra de ujo la subpoblacin de linfocitos B de memoria (CD19+ IgD-CD27+).
2. 3. A la vista de la historia clnica qu diagnstico diferencial planteara?

En los 3 casos es necesario realizar un diagnstico diferencial con otras posibles causas de hipogammaglobulinemia tales como: enteropatas con prdida primara de protenas, sndrome nefrtico, sndromes linfoproliferativos o hipogammaglobulinemia inducidas por drogas.
2. 4. Informe del Laboratorio de Inmunologa

Caso 1. En la cuanticacin de las Ig sricas se observa un dcit de IgG e IgA: IgG 4.5 g/L (6.6-16.2), IgA <0.07 g/L (0.62-3.43), IgM 0.73 g/L (0.50-3.09). Los valores de C3 y C4 son normales as como la actividad funcional del complemento. El porcentaje y la distribucin de los linfocitos T, B y NK son normales. El porcentaje de clulas B de memoria est disminuido. La paciente presenta anticuerpos IgG anti-toxoide tetnico pero no anti-polisacrido de neumococo. Caso 2. La cuanticacin de Ig sricas revela una notable hipogammaglobulinemia a expensas fundamentalmente de IgG e IgM: IgG 6.2 g/L (6.6-16.2), IgA 0.65 g/L (0.623.43), IgM 0.09 g/L (0.50-3.09). Los valores de C3 y C4 son normales, as como la actividad funcional del complemento. El porcentaje y la distribucin de los linfocitos T y NK son normales, y el porcentaje de clulas B est discretamente incrementado, con una poblacin de linfocitos B de memoria disminuida. El paciente presenta tanto anticuerpos IgG anti-toxoide tetnico como anti-neumococo. Caso 3. En la cuanticacin de las Ig sricas se observa un dcit de IgG e IgA: IgG 3.6 g/L (6.6-16.2), IgA <0.07 g/L (0.62-3.43), IgM 0.63 g/L (0.50-3.09). Los valores de C3 y C4 son normales as como la actividad funcional del complemento. El porcentaje y la distribucin de los linfocitos T, B y NK son normales. La poblacin de clulas B est muy disminuida. La respuesta a la vacunacin con toxoide tetnico es positiva. Sin embargo, no hay produccin de anticuerpos IgG anti-polisacrido capsular de neumococo.
2. 5. Cul sera el diagnstico denitivo?

Uno de los aspectos ms importantes para el diagnstico de la IDCV es la sospecha clnica de la misma y la realizacin de los estudios inmunolgicos pertinentes que incluyen la cuanticacin de Igs sricas, el estudio de la respuesta inmune a la vacunacin y el anlisis de las subpoblaciones de linfocitos T, B, NK y la subpoblacin de linfocitos B de memoria mediante citometra de ujo. En los tres casos el diagnstico de IDCV se conrm en base a la clnica, a la exclusin de otras causas de hipogammaglobulinemia y a los resultados del laboratorio: hipogammaglobulinemia, ausencia de respuesta a la vacunacin frente al neumococo, en dos de los casos, y disminucin en la poblacin de clulas B de memoria (CD19+ IgD-CD27+) (Figura 1).
310
Figura 1. Anlisis mediante citometra de ujo de la subpoblacin de clulas B de memoria (CD19+IgD-CD27+) en a) control sano y b) paciente con IDCV.
2. 6. Evolucin
Todos los casos recibieron un tratamiento sustitutivo con Ig intravenosa (Flebogamma) con muy buena respuesta clnica y con normalidad en los valores de IgG. El diagnstico temprano es crtico en la prevencin de dao tisular y secuelas a largo plazo originadas por procesos inamatorios concomitantes a infecciones. El retraso en el diagnstico as como la disminucin de linfocitos B de memoria se asocia con complicaciones irreversibles y aumento en la mortalidad.

La IDCV es la ms comn de las inmunodeciencias primarias en adultos. El sntoma clnico ms habitual son las infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio. Tambin se pueden encontrar casos con afectacin gastrointestinal, desordenes linfoproliferativos, esplenomegalia, fenmenos autoinmunes, particularmente citopenias, inltrados granulomatosos tipo sarcoidosis y patologa osteoarticular. Los tres casos presentados en este trabajo son un buen ejemplo de que la manifestacin clnica inicial de la IDCV puede ser muy variada. Se han descrito alteraciones cualitativas y cuantitativas en las clulas presentadoras de antgenos, principalmente en clulas dendrticas y macrfagos, en la produccin de citocinas por parte de la clula T que fueron estimuladas va receptor de clula T (TCR), en el desarrollo de clulas T memoria, as como tambin en la expresin de ciertas molculas de adhesin leucocitaria. La clula B madura migra desde la mdula sea a sangre perifrica donde se conoce como clula B naive, su fenotipo es CD19+CD27-IgD+IgM+ y representa el 40% de las clulas B perifricas en un individuo normal, cuya funcin es identicar por primera vez a su antgeno especco en rganos linfticos secundarios. Cuando
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esto ocurre interacciona con linfocitos T cooperadores y clulas dendrticas para transformarse en clulas plasmticas o en clulas B de memoria. As los linfocitos B de memoria pueden ser B no switch CD19+CD27+IgD+IgM+ representando el 30% de las clulas B perifricas en un individuo normal. En el caso de que la clula B realice un cambio en el isotipo de Ig se denomina clula B de memoria switch CD19+CD27+IgD-IgM-, IgG+ o IgA+ representando el 30% restante de las clulas B perifricas en un individuo normal (Figura 2). La molcula CD27 es un importante marcador que adquiere el linfocito B durante la maduracin en rganos linfoides secundarios al ser estimulado por antgenos. La expresin de este marcador junto con la de CD21, CD19, IgM e IgD mediante citometra de ujo, fue utilizada por Warnatz K y col. (2002) para proponer otra clasicacin de la IDCV. En este esquema se encontraba una asociacin del nmero de clulas B de memoria con esplenomegalia o autoinmunidad. Este hallazgo fue conrmado por Piqueras y col. (2003) que tambin demostraron que la disminucin de linfocitos B de memoria tiene valor predictivo en la evolucin clnica de los pacientes con IDCV. Con el n de lograr un consenso y establecer un nico sistema de clasicacin, se desarroll un ensayo europeo multicntrico en el que se usaron marcadores inmunolgicos como factor pronstico. Esta clasicacin distingue entre pacientes con ausencia casi total de clulas B (menos del 1% de los linfocitos totales), reducida poblacin de clulas B de memoria switch (menos del 2% de los linfocitos B), y expansin de los linfocitos B CD21low (ms del 10% de los linfocitos B). El primer grupo contendra aquellos pacientes con defectos severos en la diferenciacin temprana de las clulas B, mientras que el nmero reducido de linfocitos B de memoria switch indicara una alteracin a nivel de los centros germinales. Esta clasicacin junto con las anteriores conrman que la homeostasis de la poblacin de clulas B y la capacidad para producir anticuerpos son parmetros que han de ser estudiados, ya que tienen signicacin diagnstica y clnica, por lo que el papel del laboratorio en esta patologa es esencial. Figura 2. Desarrollo y diferenciacin de las clulas B. Imagen tomada y modicada de Cunningham-Rundles & Ponda, 2005. (Ver en color pag: 485).
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4. Bibliografa
Agarwal S, Cunninghham- Rundles C. Autoimmunity in common variable immunodeciency. Curr Allergy Asthma Rep. 2009; 9: 347-52. Baccheli C, Buckridge S, Thrasher AJ, Gaspar HB. Translational mini-review series on immunodeciency : molecular defects in common variable immunodeciency. Clin Exp Immunol 2007;149:401-9. Cuningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeciency: clinical and immunological features of 248 patients. Clin Immunol 1999; 92: 34-48. Daniels JA, Lederman HM, Maitra A, Montgomery EA. Gastrointestinal tract pathology in patients with common variable immunodeciency (CVID). Am J Surg Pathol 2007;31:1800-12. Fasano MB, Sullivan KE, Sarpong SB, Wood RA, Jones SM, Johns CJ, Lederman HM, Bykowsky MJ, Green JM, Winkelstein JA. Sarcoidosis and common variable immunodeciency. Report of 8 cases and review of the literature. Medicine 1996;75: 251-61. Piqueras B, Lavenu-Bombled, C, Galicier L, Bergeron-Van Der Cruyssen F, Mouthon L, Chevret S, Debre P, Schmitt C, Oksenhendler E. Common variable immunodeciency patient classication based on impaired B cell memory differentiation correlates with clinical aspects. J Clin Immunol 2003 ; 23 : 385-400. Warnatz K, Denz A, Drager R, Braun M, Groth C, Wolff-Vorbeck G, Eibel H, Schlesier M, Peter HH. Severe deciency of switched memory B cells (CD27(+)IgM(-) IgD(-)) in subgroups of patients with common variable immunodeciency: a new approach to classify a heterogeneous disease. Blood 2002; 99:1544-51. Wehr C, et al. The EUROclass trial: dening subgroups in common variable immunodecieny. Blood 2008;111:77-85.
313
CASO 50 RECHAZO AGUDO POR ANTICUERPOS ANTI-HLA-DQ EN TRASPLANTE RENAL

Alberto Toro Ruiz; Ernesto J. Fernndez Tagarro; Olga Montes Ares; Rita Guerra Rodrguez. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.
1. Introduccin
El trasplante renal es la alternativa teraputica de eleccin para los pacientes con insuciencia renal crnica terminal (IRC), ofreciendo mayores tasas de supervivencia y una mejor calidad de vida que la dilisis. La supervivencia de los injertos renales se ve limitada por el desarrollo de una entidad clnico-patolgica de origen multifactorial denominada nefropata crnica del injerto (NCI). Los factores inmunolgicos implicados en el desarrollo de la NCI incluyen el rechazo agudo (celular o humoral), la presencia de anticuerpos (Acs) anti-HLA en el pretrasplante, el desarrollo posttrasplante de Acs especcos contra el donante, el grado de compatibilidad HLA, el retrasplante y el mal cumplimiento del tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, aunque parece bien establecido el papel que desarrollan los Acs anti-HLA de clase I en el rechazo humoral, no existe consenso sobre el papel que desempean los Acs anti-HLA de clase II. Presentamos el caso de un paciente trasplantado renal con dos identidades en HLA de clase II (HLA-DR), que sufri rechazo agudo humoral tardo por Acs anti-HLA-DQ.

Varn de 73 aos con IRC en estadio V con enfermedad de base diabetes mellitus tipo II de larga evolucin en tratamiento con insulina, y complicaciones metadiabticas severas: retinopata proliferativa e hipertensin arterial con repercusin orgnica. Receptor de primer trasplante renal de donante cadver compartiendo los dos alelos HLA-DR (tipaje HLA del receptor: A*01, A*24 / B*40, B*57 / DRB1*07, DRB1*13; tipaje HLA del donante: A*23, A*30 / B*13, B*38 / DRB1*07, DRB1*13), con funcin renal inmediata, creatinina: 1,7 mg/dL (0,6-1,5). Trasplantado con prueba cruzada negativa por citotoxicidad dependiente de complemento (CDC), sin Acs anti-HLA pretrasplante tanto por CDC como por tecnologa luminex (Lifecodes HLA Class I/II Deluxe Antibody Screen Test). Tratamiento inmunosupresor con triple terapia (esteroides, micofenolato mofetil y tacrolimus), procedindose a la suspensin precoz de esteroides dadas la diabetes y la patologa vascular asociada a los seis meses post-trasplante. Dentro del protocolo de monitorizacin inmunolgica post-trasplante se realiza determinacin de Acs anti-HLA a los 4 meses post-trasplante, siendo
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negativos tanto para clase I como para clase II (por CDC y luminex), y determinacin de la funcin de la inmunidad celular, Cylex Immukow test: 481 ng ATP/ mL (225-525), con creatinina de 1,6 mg/dL. A los 8 meses post-trasplante el paciente ingresa por deterioro severo de la funcin renal, creatinina: 3,2 mg/dL, asociado a hipertensin arterial severa no controlada y edemas maleolares. Adems se objetiva en ecografa doppler una hidronefrosis ligera y empeoramiento de los ndices de resistencia vasculares con respecto a los controles previos.

A la vista de la historia clnica y la exploracin fsica se plantean los siguientes diagnsticos diferenciales: rechazo agudo, estenosis de arteria renal del injerto.

Se solicita angioresonancia de arteria renal del injerto, con resultado de estenosis no significativa de arteria renal que no justifica el deterioro funcional. Se comprueba que los niveles de tacrolimus estn ajustados dentro del rango teraputico: 6,1 ng/mL (5-15), y se realiza determinacin de Acs donante especficos por luminex (Lifecodes Donor Specific Antibody test), con resultado de Acs anti-HLA clase I negativos y anti-HLA clase II positivos. Empleando los Lifecodes Single Antigen kits se detectan Acs con especificidad anti-HLADQB1*02:02 con intensidad media de fluorescencia (IMF) superior a 10.000 (menor de 1.500), siendo negativos tanto los Acs anti-HLA clase I como los Acs anti-MICA. Ante el inesperado hallazgo de los Acs anti-HLA de clase II teniendo en cuenta que el paciente se haba trasplantado con dos identidades HLADR, se ampla el tipaje HLA realizndose la determinacin por alta resolucin de los alelos HLA de clase II tanto en la muestra del donante (DRB1*07:01, DRB1*13:01 / DQB1*02:02, DQB1*06:03) como en la del receptor (DRB1*07:01, DRB1*13:01 / DQB1*03:03, DQB1*06:03). Los resultados descartan un error en la asignacin del tipaje HLA confirmndose la especificidad anti-donante de los Acs anti-HLA clase II de novo detectados. Dado el deterioro progresivo de la funcin renal se realiza biopsia renal del injerto, donde se conrma el diagnstico de rechazo agudo mediado por clulas T grado II A (endarteritis leve), asociado a rechazo mediado por Acs grado 1-2 de la clasicacin de Banff con C4d positivo policlonal en capilares peritubulares.

Con estos resultados se emite el siguiente informe por parte del laboratorio de Inmunologa: Por metodologa luminex se detectan Acs anti-HLA de clase II donante especcos de novo, con especicidad DQB1*02:02 y alta IMF (superior a 10.000).

Rechazo agudo tardo celular tipo II-A de Banff y humoral con Acs anti-HLA-DQ donante especcos.
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2.6.- Evolucin
Una vez conrmado el diagnstico de rechazo agudo, se inicia tratamiento con bolos de esteroides (500 mg/da de metilprednisolona endovenosa durante 3 das, y posteriormente 0,5 mg/kg/da de prednisona va oral en pauta descendente hasta 20 mg/ da) para tratar el componente celular del rechazo. Posteriormente se realizan 7 recambios plasmticos con infusin de rituximab a dosis de 375 mg/m2 de supercie corporal administrada tras primera y ltima plasmafresis para el tratamiento del componente humoral del rechazo. Se monitoriza la determinacin de Acs anti-HLA por luminex durante el tratamiento con rituximab y recambios plasmticos. Tras la primera infusin de rituximab se correlaciona la recuperacin de la funcin renal con disminucin de creatinina a 2,3 mg/dL, junto con el descenso de la intensidad de los Acs anti-HLA-DQ que pasan a IMF de 3.200. Al alta del paciente, tras dos semanas del inicio de tratamiento, la intensidad de los Acs anti-HLA-DQ ha disminuido hasta negativizarse (IMF inferior a 1.000), recuperndose la funcin renal con creatinina de 1,8 mg/dL. En las determinaciones de Acs anti-HLA realizadas en el seguimiento del paciente en la consulta de trasplante esta situacin se ha mantenido (Acs anti-HLA-DQB1*02:02 negativos con IMF menor de 500), y contina 24 meses post-trasplante junto a una buena funcin renal, creatinina: 1,7 mg/dL.

La incidencia del rechazo humoral mediado por Acs se estima que oscila entre el 2 y el 10%. Mientras que el rechazo agudo celular suele controlarse con esteroides, el humoral agudo puede ser ms grave y precisa un tratamiento especco, pudiendo ser el origen a largo plazo del rechazo crnico humoral y la prdida del injerto. El desarrollo de tcnicas altamente sensibles de deteccin de Acs anti-HLA, como la citometra de ujo en fase slida (luminex), ha posibilitado caracterizar la presencia y especicidad de los Acs anti-HLA a niveles que anteriormente no era posible detectar. Adems es un mtodo rpido de diagnstico, que ha eliminado los problemas existentes en los mtodos celulares de deteccin de Acs como la necesidad de disponer de clulas viables del donante. Actualmente se recomienda realizar monitorizacin post-trasplante de los Acs anti-HLA, especialmente durante el primer ao, permitiendo as llevar un control estrecho de la evolucin del los Acs que puedan anticipar los sntomas clnicos, y en consecuencia posibilitar la adopcin de medidas teraputicas para inhibir su produccin o neutralizar su accin. Tal como se demuestra en el caso aqu descrito, los Acs anti-HLA clase II tambin estn directamente implicados en el desarrollo del rechazo humoral. Adems, algunos estudios sealan que la presencia de los Acs anti-HLA clase II sera un factor independiente en la reduccin de la supervivencia del injerto. Por ello, es necesario conservar muestras de donantes y receptores para que en caso de que se detecten Acs contra especificidades que no se tipan en el momento de trasplante (p. ej. HLA-C, -DQ, -DP, MICA) poder ampliar el tipaje y confirmar la especificidad anti-donante de los mismos.
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El tratamiento del rechazo humoral incluye tres aspectos: disminuir la produccin de Acs, eliminar los mediadores de la lesin (Acs y complemento), y controlar la respuesta humoral y celular. Dentro de la batera teraputica disponible actualmente para reducir la produccin de Acs y eliminar sus efectos, se emplean combinaciones de los siguientes tratamientos: - Plasmafresis / inmunoadsorcin. Son el mtodo ms rpido y efectivo para disminuir el nivel de Acs. Con la ventaja de que la plasmafresis tambin reduce rpidamente los niveles del complemento. - Inmunoglobulinas intravenosas. Aunque el mecanismo de accin no est completamente denido, tienen propiedades inmunomoduladoras que regulan la respuesta inmune e inamatoria inhibiendo el sistema del complemento y la sntesis de Acs. - Rituximab. Ac monoclonal quimrico anti-CD20 empleado inicialmente en el tratamiento de linfomas, produce una deplecin de linfocitos B sostenida en el tiempo y que al reducir los niveles de Acs es utilizado en mltiples enfermedades inmunolgicas. - Bortezomib. Inhibidor del proteosoma que induce apoptosis en las clulas plasmticas, empleado en el tratamiento del mieloma mltiple, tambin se ha demostrado su actividad anti-humoral al reducir los niveles de Acs donante especcos en el rechazo. - Eculizumab. Ac monoclonal humanizado que se une al componente del sistema de complemento C5, empleado en el tratamiento de los pacientes con hemoglobinuria paroxstica nocturna, y que ha sido recientemente utilizado en el rechazo humoral al inactivar el sistema del complemento.
4.- Bibliografa
Crespo M, Sol M, Arstegui JI, et al. Rechazo agudo humoral o rechazo agudo mediado por anticuerpos anti-HLA post-trasplante renal. Nefrologa 2006;26(S7):15-31. Gloor J, Coso F, Lager DJ, Stegall MD. The spectrum of antibody-mediated renal allograft injury: implications for treatment. Am J Transplant 2008;8:1367-73. Jordan SC, Reinsmoen N, Peng A, et al. Advances in diagnosing and managing antibody-mediated rejection. Pediatr Nephrol 2010;25:2035-45. Langan LL, Park LP, Hughes TL, et al. Post-transplant HLA class II antibodies and high soluble CD30 levels are independently associated with poor kidney graft survival. Am J Transplant 2007;7:847-56. Lee PC, Zhu L, Terasaki PI, Everly MJ. HLA-specic antibodies developed in the rst year posttransplant are predictive of chronic rejection and renal graft loss. Transplantation 2009;88:568-74. Mark D. Stegall MD, Gloor JM. Deciphering antibody-mediated rejection: new insights into mechanisms and treatment. Cur Opin Organ Transplant 2010;15:810. Singh N, Pirsch J, Samaniego M. Antibody-mediated rejection: treatment alternatives and outcomes. Transplant Rev 2009;23:34-46. Taylor CJ, Kosmoliaptsis V, Summers DM, Bradley JA. Back to the future: application of contemporary technology to long-standing questions about the clinical relevance of human leukocyte antigen-specic alloantibodies in renal transplantation. Hum Immunol 2009;70:563-8.
317
Miscelnea
51 52 53 54 55 56
Falsa pleocitosis en lquido cefalorraqudeo (LCR) en paciente a tratamiento intratecal con Citarabina liposomal Sndrome de Boerhaave: empiema pleural protozoario Mordedura de serpiente cascabel Hiponatremia severa en paciente esquizofrnico Quilotrax secundario a intervencin quirrgica Dcit de alfa-1 antitripsina con presentacin de clnica atpica
CASO 51 FALSA PLEOCITOSIS EN LQUIDO CEFALORRAQUDEO (LCR) EN PACIENTE CON TRATAMIENTO INTRATECAL CON CITARABINA LIPOSOMAL
Victoria Lpez Gmez; Mara Isabel Gonzlez Garca; Teresa Aparicio Casans; Antonio Moreno Martnez. Complejo Hospitalario de Pontevedra. Pontevedra.
1. Introduccin
La meningitis linfomatosa es una inltracin menngea de clulas del tumor primario. Ocurre ms frecuentemente en la enfermedad no Hodking, como es el caso de esta paciente con linfoma de Burkitt. Uno de los tratamientos quimioterpicos utilizados actualmente en este proceso es la Citarabina liposomal (Depocyte) por va intratecal.

Mujer de 77 aos referida desde hospital de segundo nivel por anemizacin, trombopenia con cuadro leucoeritroblstico y clnica neurolgica. En este centro se le haba realizado una resonancia magntica nuclear (RMN) cerebral, presentando una lesin intracraneal compatible con meningioma. Antecedentes personales: hipertensin arterial. Colecistectoma. Reseccin colnica por diverticulitis. Osteoartropata degenerativa. Tratamiento actual. Micardis 80 (1-0-0), Artilog 200 (0-1-0), Sutril Neo 5mg (2-0-0), Ibuprofeno 600 (1-0-0), Ordal (0-0-1), Dacortin 30 (1-0-0) en descenso, Nolotil 1 ampolla oral si dolor. Enfermedad actual. Desde hace una semana aparicin de hematomas en extremidades superiores e inferiores, as como edemas en ambas extremidades inferiores (EEII). Dolor en rodilla derecha que atribuye a su artrosis y hormigueo y parestesias de rodilla hacia abajo en la pierna derecha en las ltimas semanas. Exploracin fsica. Peso: 86.4 Kg. Talla: 1.50 m. Buen estado general. Consciente, orientada y colaboradora. Palidez mucocutnea. Hbito cushingoide. Exploracin cabeza y cuello: No ingurgitacin venosa yugular. Dilatacin vena a nivel cervical anterior. Cartidas y temporales con latido rtmico y simtrico. Exploracin neurolgica: funciones superiores conservadas. Ptosis izquierda. No diplopa. Midriasis ja izquierda. Por el ojo izquierdo
320
la paciente slo ve una mancha central. Sin defectos groseros en el campo visual del ojo derecho. No desviacin de la comisura bucal. No trastorno auditivo grosero. Sensibilidad conservada. Fuerza conservada en las cuatro extremidades. No signos menngeos. Reejo plantar exor derecho, izquierdo indiferente. Exploracin cardaca: soplo sistlico panfocal. Exploracin abdominal: globuloso blando y depresible, con cicatriz de laparotoma media. No se palpan masas ni megalias. No dolor a la palpacin. Edemas en pies hasta regin maleolar en ambas EEII. Otras: no adenopatas perifricas salvo una pequea adenopata inguinal derecha profunda de 1-2 cm ovoidea.
2.2. Qu diagnstico diferencial planteara?

- Meningioma - Leucemia aguda - Sndrome linfoproliferativo crnico leucemizado - Metstasis

A. Pruebas de laboratorio Bioqumica de sangre (tabla 1) Bioqumica de orina: normal. Hemograma (tabla 1) Frotis de sangre perifrica (tabla 1) Proteinograma (tabla 1) Protenas especcas en suero (tabla 1) Autoanticuerpos antinucleares y anticardiolipinas: negativos Marcadores tumorales: negativos Serologa: nada destacable B. RMN: masa en seno cavernoso izquierdo de caractersticas no agresivas. C. TC cuello: adenopatas redondeadas milimtricas en espacios cervicales posteriores, submandibulares bilaterales, supraclavicular izquierda y en espacio yugulocarotdeo. Masa paraselar izquierda. D. TC abdominoplvico: aislados ganglios mesentricos milimtricos y algunas formaciones nodulares de densidad en partes blandas sugestivas de adenopatas. E. Rx trax: no patologa pleuropulmonar aguda. F. Colonoscopia: Plipos colnicos. No malignidad. G. EKG: hipertroa ventricular izquierda. H. Ecocardiografa transtorcica: Insuciencia mitral moderada. Insuciencia artica ligera. Insuciencia tricspide ligera. No derrame pericrdico. I. Biopsia de mdula sea (tabla 1) J. Puncin lumbar (tablas 1 y 2). Resultados del LCR - Hemates: 54/mm3, Clulas nucleadas: 575/mm3 de predominio mononuclear (99%), protenas: 0,29 g/dL, glucosa 54 mg/dL.
321
2.4. Informe del Laboratorio.

Ver tabla 1. Tabla 1. Resultado de las pruebas de laboratorio.
BIOQUMICA BSICA Glucosa Urea Creatinina Sodio Potasio cido rico LDH Hierro I.B.C Saturacin de transferrina Ferritina cido flico Vitamina B12 HEMATES Hemoglobina Hematocrito Volumen Corpuscular Medio Hemoglobina Corpuscular Media Concentracin Hemoglobina Corpuscular Media Ancho distribucin de hemates LEUCOCITOS - Neutrlos - Linfocitos - Monocitos - Eosinlos - Baslos - Neutrlos - Linfocitos - Monocitos - Eosinlos - Baslos PLAQUETAS Volumen Plaquetar Medio Ancho Distribucin Plaquetas 7.05 17.20 105.2 141 4 726 9090 26.1 41.5 63 10.91 2.4 4.13 HEMATOLOGA 3 92 27 89.9 30.6 340 13.8 12.2 7.1 4 0.8 0.21 0.02 58.4 32.8 6.9 1.7 0.2 30 7.8 16.6 1012/L g/L % fL pg g/L % 10 /L 109/L 10 /L 10 /L 109/L 109/L % % % % % 10 /L fL %
9 9 9 9
mmol/L mmol/L mol/L mmol/L mmol/L mol/L U/L mol/L mol/L % g/L ng/dL pmol/L
[4.16-6.38] [2.84-7.51] [44.2-88.4] [135-145] [3.5-5] [143-339] [240-480] [6.6-25.9] [44.7-80.5] [15-40] [0.3-4] [2.2-17.5] [1.48-6.16] [4-5.2] [120-160] [36-46] [80-98] [26-32] [310-370] [11.5-15.5] [4.5-11] [1.8-8] [1.1-4.8] [0.1-0.9] [0.05-0.5] [0.01-0.2] [40-72] [24-44] [2-8] [0-5] [0-2] [130-400] [7.4-10.4] [12-17]
322
PROTEINOGRAMA PROTENAS TOTALES Albmina -1- globulinas -2- globulinas - globulinas - globulinas Albmina -1- globulinas -2- globulinas - globulinas - globulinas Cociente Albmina/Globulinas Inmunoglobulina G Inmunoglobulina A Inmunoglobulina M Cadenas kappa Cadenas lamda Cociente kappa/lambda Ceruloplasmina -2- microglobulina 50 32 2.3 6.3 6.6 2.90 64.10 4.50 12.50 13.10 5.80 1.79 3.36 0.78 0.22 3.0 0.99 0.03 0.35 0.004 g/L g/L g/L g/L g/L g/L % % % % % g/L g/L g/L g/L g/L g/L g/L g/L [65-85] [37-52] [2-5] [4-8] [5-10] [3.1-3.7] [55-70] [1.50-4] [6-12.50] [7.5-14] [8-20] [1.4-2.6] [6.8-15.3] [0.71-4] [0.60-2.63] [5.7-12.8] [2.69-6.38] [0.01-0.03] [0.25-0.63] [0-0.002]
PROTENAS ESPECFICAS EN SUERO
BIOPSIA DE MDULA SEA Inltracin por neoplasia linfoide morfo e inmunohistoqumicamente concordante con Linfoma de Burkitt. PRUEBAS DE DIAGNSTICO MOLECULAR EN ASPIRADO DE MDULA SEA Cariotipo Hibridacin In Situ (FISH) normal t (8;14) en el 50% de las clulas [0-5] [0-0.45] -
1 EXAMEN DE LQUIDO CEFALORRAQUDEO: al ingreso Clulas nucleadas predominio /L 575 mononuclear (99%) Protenas 0.29 g/L Glucosa 3 mmol/L

A la vista de los resultados del Laboratorio de Anlisis Clnicos y de Anatoma Patolgica junto con el resto de las pruebas solicitadas, se emite el diagnstico de Leucemia aguda linfoblstica L-3 de la FAB/Leucemia tipo Burkitt con inltracin en sistema nervioso central (LCR positivo).
323
2.6. Evolucin
Se decide iniciar tratamiento quimioterpico segn protocolo Pethema Burkimab para mayores de 55 aos. Al nalizar el primer ciclo de quimioterapia, la paciente no presenta complicaciones y es dada de alta. Pasado un tiempo, la paciente acude al hospital para recibir el 2 ciclo y se le somete a una nueva puncin lumbar. Se observa mejora de la inltracin menngea. Resultados del 2 LCR - Hemates: 50/mm3, clulas nucleadas: 0/mm3, protenas: 0,24 g/ dL, glucosa 89 mg/dL (tabla 2). Una quincena ms tarde nueva puncin lumbar, esta vez previa a la administracin de un nuevo frmaco antineoplsico para el tratamiento de la afectacin menngea, Citarabina liposomal (Depocyte). Resultados del 3 LCR: - Hemates: 80/mm3, clulas nucleadas: 3/mm3, protenas: 0,30 g/dL, glucosa 72 mg/dL (tabla 2). Dos semanas ms tarde, nueva administracin de Depocyte y nuevo examen de lquido cefalorraqudeo. Resultados del 4 LCR: - Hemates: 6/mm3, clulas nucleadas: 540/ mm3, protenas: 0,24 g/dL, glucosa 92 mg/dL (tabla 2). Los resultados obtenidos tras el examen de LCR llaman la atencin. Se emite un comentario a la prueba de LCR (tabla 2). Tambin se observa una marcada disminucin de la LDH srica, situndose en valores normales. La paciente se encuentra clnicamente estable, asintomtica y sin incidencias. No obstante, se informa a la familia del mal pronstico que supone la inltracin linfomatosa del Sistema Nervioso Central. Se administra nueva dosis de Depocyte. Quince das ms tarde, nueva puncin lumbar tras la 2 administracin de Citarabina liposomal. Resultados del 5 LCR - Hemates: 0/mm3, clulas nucleadas: 3500/mm3, protenas: 0,98 g/dL, glucosa 65 mg/dL. Nuevo comentario a la prueba (tabla 2). Los sucesivos estudios de Lquido Cefalorraqudeo realizados en el seguimiento de la paciente resultaron no patolgicos, advirtindose de la presencia de liposomas en los mismos. Tabla 2- Resultados de los exmenes de Lquido Cefalorraqudeo.
1 LCR: al ingreso Hemates Clulas nucleadas Protenas Glucosa Hemates Clulas nucleadas Protenas Glucosa Hemates Clulas nucleadas Protenas Glucosa 54 575 0.29 3.0 50 0 0.24 4.94 80 3 0.30 4.0 L L g/L mmol/L L L g/L mmol/L L L g/L mmol/L [0-5] [0-0.45] [0-5] [0-0.45] [0-5] [0-0.45] -
2 LCR: tras 1 ciclo de quimioterapia
3 LCR: con la 1 administracin de Citarabina liposomal (Depocyte)
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4 LCR: 15 das despus de la 1 administracin de Citarabina liposomal (Depocyte) Hemates Clulas nucleadas Protenas 6 540 0.24 L L g/L [0-5] [0-0.45]
Glucosa 5.1 mmol/L Observacin realizada por el analista: El examen de LCR, en fresco, muestra clulas de gran tamao y morfologa atpica compatibles, probablemente con su proceso hematolgico. No pudo valorarse la extensin teida del LCR por algn tipo de interferencia en la muestra. 5 LCR: 15 das despus de la 2 administracin de Citarabina liposomal (Depocyte) Hemates Clulas nucleadas Protenas Glucosa 0 3500 0.98 3.6 L L g/L mmol/L [0-5] [0-0.45] -
Observacin realizada por el analista: La cifra de recuento no corresponde a clulas sino a partculas liposomales de Citarabina con la que la paciente est siendo tratada por va intratecal.
3. Discusin
Presentamos un hallazgo inusual en el examen del LCR que tiene importancia en el seguimiento por el laboratorio de la inltracin menngea. El antineoplsico Citarabina puede formularse suspendido en el interior de liposomas (Depocyte) para su administracin intratecal. De esta manera, el frmaco se distribuye uniformemente por el LCR y se va liberando lentamente. En el LCR de pacientes tratados con Citarabina liposomal se puede observar, en el examen microscpico en fresco, la presencia de unas esfrulas (gura 1) que semejan clulas nucleadas (clulas de morfologa atpica, lipofagos o principalmente como leucocitos) y que son contabilizadas como tales en los contadores automticos. Estas partculas son de tamao variable (3-30 micras) con un interior de aspecto granuloso y una inclusin refringente caracterstica (gura 2). No se tien usando el protocolo de Wright- Giemsa modicado y no se detectan por citometra de ujo. En nuestro caso, se han visualizado despus de 15 das de la administracin del frmaco. A da de hoy se ha detectado el mismo problema en otros pacientes en tratamiento con Depocyte.
325
Figura 1. Liposoma en cmara Fuchs- Rosenthal (Ver a color pag: 485).
Figura 2. Liposomas con inclusin (Ver a color pag: 485).
Esto pone de maniesto la importancia de aportar informacin clnica y teraputica del paciente cuando se solicita al laboratorio el estudio citolgico del LCR, especialmente ante la sospecha de una inltracin menngea. En este caso, el recuento de clulas en el LCR debe llevarse a cabo en cmara de Fuchs- Rosenthal para observar la posible presencia de partculas liposomales, y evitar as interpretar errneamente como inltracin menngea un recuento celular anmalo realizado por un contador automtico. Creemos que los facultativos del laboratorio clnico deben tener conocimiento de este posible hallazgo y estar alerta ante cualquier discrepancia entre la observacin de clulas nucleadas o recuentos celulares alterados que no se conrmen tras centrifugacin y posterior tincin de la muestra.
4. BIBLIOGRAFA
Boyd K, Jenner M, Treleaven J, Kenny J, Rhoades E. Liposomal cytarabine in cerebrospinal uid. Br J Haematol. 2009;145:679 European medicines agency. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/. [Consulta: 29-03-2011]. Jabbour E, OBrien S, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Ferrajoli A, Ravandi F et al. Neurologic complications associated with intrathecal liposomal cytarabine given prophylactically in combination with high-dose methotrexate and cytarabine to patients with acute lymphocytic leukemia. Blood 2007;109:3214-8. Mangraciti D, Genzen JR. Clinical laboratory identication of liposomal cytarabine in cerebrospinal uid. Am J Hematol. 2010; 85(6):459-60. Mathai S, Jones GL. Spurious pleocytosis. Blood 2010;116(5):678. Sancho JM, Morgades M, Alonso N et al. Prospective study on the practice of central nervous system prophylaxis and treatment in non- Hodgkins lumphoma in Spain. Med Clin. 2008;131:441-6. Swords R, ORafferty C, Giles F, P Browne. Spurious elevation of the cerebrospinous uid white cell counts in three patients receiving liposomal cytarabine as part of post- remission therapy. Leukemia 2008; 22:2277-8.
326
CASO 52 SINDROME DE BOERHAAVE: EMPIEMA PLEURAL PROTOZOARIO

Jos L. Bancalero Flores; Silvia Izquierdo lvarez, Pilar Bocos Terraz; Antonio L. Ruiz Aguilar. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
1.- Introduccin
El Sndrome de Boerhaave es una entidad poco frecuente. Se dene como la rotura de esfago no relacionada con traumatismos, exploraciones invasivas, patologa esofgica previa o cuerpos extraos. De la precocidad depende primordialmente el pronstico, siempre muy grave, de estos enfermos. La coleccin purulenta en la cavidad pleural o empiema, es la causa de una alta mortalidad. Habitualmente su etiologa es bacteriana; sin embargo, en un pequeo grupo de pacientes, generalmente inmunocomprometidos, puede originarse por otros microorganismos. Muy raramente en individuos predispuestos puede ser causado por parsitos. En la bsqueda del factor causal el laboratorio representa un gran papel y la informacin remitida desde este con orientacin diagnostica es fundamental en los algoritmos de decisin teraputica para el clnico.

Se presenta el caso clnico de un varn de 86 aos, con antecedentes personales de enfermedad de Paget, demencia de inicio e intervenido de hernias inguinales bilaterales, sin antecedentes de ulcus gstrico. Es trasladado a Urgencias en UVI mvil por dolor torcico intenso en hemitorax izquierdo, con el que present sudoracin, mareos y disnea. Previamente haba tenido un vmito alimenticio. Se constatan saturaciones de oxigeno bajas, instaurando uidoterapia con oxigenoterapia, y se le administra Petidina y Ketorolaco. Previamente en su Centro de Salud se le administr Nitroglicerina-cafena y acido acetil saliclico. Exploracion fsica: aceptable estado general, consciente y orientado, normohidratado, normocoloreado. Dolor a la palpacin de la pared torcica. Auscultacin cardaca: tonos cardiacos rtmicos. Ruido de chasquido en regin precordial sin poder liar su procedencia. Auscultacin pulmonar: hipoventilacin en hemitorax izquierdo. Abdomen: blando y depresible, no doloroso. Peristaltismo conservado. No se palpan masas ni visceromegalias. Circulatorio. No edemas ni signos
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de trombosis venosa profunda. Pulsos distales palpables amplios y simtricos en las cuatro extremidades. Exploracin neurolgica: sin focalidades. TA: 120/70 mmHg, FC: 76 lpm, T: 34,9 C, SatO2: 97% (con oxigenoterapia)
2.2.- Que diagnstico diferencial planteara?

El dolor torcico se produce por la transmisin al cerebro de los estmulos dolorosos originados por la lesin de cualquiera de los rganos localizados en la cavidad torcica. Sus causas, por tanto, son mltiples e incluyen: 1 Causas msculo-esquelticas o de origen en la pared torcica: contusiones o fracturas costales, costocondritis, roturas o desgarros musculares 2 Causas cardiolgicas: infarto agudo de miocardio, angina de pecho, pericarditis 3 Causas vasculares: embolismo pulmonar, diseccin de aorta 4 Causas pulmonares y pleurales: neumonas, pleuritis, tumores pulmonares, neumotrax 5 Causas digestivas: esofagitis, hernia de hiato, espasmos esofgicos, rotura o perforacin esofgica 6 Causas mediastnicas: la inamacin de esta zona o la lesin de las estructuras que por ella discurren puede originar dolor 7 Causas neurolgicas: herpes zoster intercostal 8 Causas psicgenas: dolor subjetivo sin que exista lesin signicativa de ninguno de los rganos internos y que se produce asociado a cuadros de ansiedad.

Hemograma: Hto: 45% (39-51), Hb: 15,2 g/dL (13,2-18), Leucocitos: 10,5.103/L (3,7.103 9,5.103). Bioqumica: glucemia: 219 mg/dL (74-106), urea: 57 mg/dL (17-43), GOT: 22 U/L (0-50), ionograma: normal, CPK: 114 U/L (0-171), mioglobina: 49 ng/mL (14,365,8), troponina: < 0,01 ng/mL (0,00-0,06). Estudio Coagulacin: actividad protrombina: 90% (80-120), dmero D: 488 g/L (0-192). G.A.B.: pH: 7,36(7,35-7,45), pCO2: 42 mmHg (35-45), pO2: 94 mmHg, bicarbonato: 23 mEq/L (21-28), E.B.: -2 mEq/L (-2,0-3,0), SatO2: 97% (con O2 a 12 litros/min). RX trax: aumento de la trama intersticial y alveolar en hemitrax izquierdo que no se modica con la inspiracin y la espiracin. ECG: ritmo sinusal 70 latidos por minuto, eje normal, sin alteraciones de la repolarizacin.
2.4.- Evolucin
Descartndose origen cardiolgico se ingresa en planta con la impresin diagnostica de dolor torcico broncoaspiracin. Evolucion con ebre y aumento de la disnea por lo que se le practic TAC torcico que inform de derrame pleural masivo izquierdo y neumotrax, por lo que se le instaur tubo de drenaje torcico, remitiendo muestra de liquido pleural (LP) segn protocolo al laboratorio, que inform al da siguiente como exudado segn criterios de Light (tabla 1), con presencia de abundantes bacterias. En el informe de microbiologa se asl Morganella morganii, comentndose posible contaminacin si la muestra se ha obtenido a travs del tubo de drenaje. En estudios sucesivos se observan abundantes leucocitos con abundante ora aerobia-anaerobia mixta y escasas levaduras.
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Tabla 1. Criterios de Light. 1- Relacin protenas del lquido pleural y protenas sricas >0,5 2- Relacin LDH del lquido pleural y LDH srica >0,6 3- LDH del lquido pleural > 2/3 por encima del lmite normal del nivel srico de LDH * Criterios de Light (uno o ms de los anteriores) Ante la persistencia del drenaje y la evolucin trpida del paciente se deriv a nuestro hospital, donde ingres en la UCI, que remiti nueva muestra de LP en el que se observaron abundantes acmulos leucocitarios y parsitos agelados de estructura compatible con Trichomonas, decidindose en el laboratorio ampliar el estudio con determinacin de amilasa: 22218 U/L (25-125). Desde el laboratorio se inform la posibilidad del origen digestivo del foco sptico, por lo que se solicit TAC aprecindose perforacin en pared posterolateral izquierda de esfago distal hacia cavidad pleural izquierda, instaurndose tratamiento antibitico con metronidazol y alimentacin parenteral. La Unidad de Ciruga Esofagogastrica indic colocacin de prtesis esofgica. Se realiz esofagograma, sin objetivar fugas, por lo que se decidi su paso a planta. En la nueva valoracin del paciente se observ higiene bucal muy decitaria, recogindose muestras de la cavidad oral en la que tras cultivo se inform de Candida albicans. No se observaron trichomonas. En la evolucin clnica sigui presentando un exudado purulento del drenaje torcico de unos 120 cc/da. Se realizaron TAC y esofagograma evidencindose la emigracin de la prtesis, por lo que se coloc una nueva. El exudado disminuy y la tolerancia digestiva fue buena por lo que se retir el drenaje, realizndose radiografa de trax dos das despus comprobndose normalidad, por lo que fue dado de alta hospitalaria.

LP (drenaje torcico): volumen de muestra 11 cc. Aspecto purulento. Color amarillo vainilla. Turbio 4+. No se aprecian cogulos. Se observan abundantes grumos. Al microscopio se observan abundantes acmulos leucocitarios, por lo que el resultado obtenido del recuento ser orientativo. Se observa ora bacteriana. Se observan parsitos agelados: Estructura compatible con Trichomona. Recuento y formula del LP: hemates 6400/mm3, leucocitos: 160000/mm3 (polimorfonucleares 96% Linfocitos 4%) Bioqumica del LP: glucosa 0.63 g/L (0,70-1,10), amilasa 22218 U/L (25-125), pH: 6.45 (7,3-7,7), protenas 19 g/L (20-40), LDH 13679 UI/L (0-128). Se inform de exudado (tabla 2) y se realiz estudio morfolgico microscpico por el que se clasic de Trichomonas tenax.
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Tabla 2. Criterios para el diagnstico diferencial entre Exudado y Trasudado. CRITERIOS DIAGNSTICO EXUDADOS DIFERENCIAL Protenas (g/dL) Cociente protenas pleurales/protenas sricas LDH (UI/L) Cociente LDH pleural/ LDH 0,6 srica pH Glucosa (mg/dL) Colesterol (mg/dL) Leucocitos (/mm3) <7,3 <60 >60 >1000 7,3 60 60 1000 >200 200 <0,6 3 >0,5 <3 0,5 TRASUDADOS
2.6.- Cul seria el diagnstico denitivo?

Perforacin espontnea esofgica complicada con empiema pulmonar con parasitosis protozoaria por trichomonas.

La perforacin esofgica espontnea (PEE) o sndrome de Boerhaave es una entidad poco frecuente. Se dene como la rotura de esfago no relacionada con traumatismos, exploraciones invasivas, patologa esofgica previa o cuerpos extraos. La mayora de los casos es posterior a nauseas y vmitos. El sndrome se caracteriza por una rotura de todo el espesor de la pared esofgica debido a un barotrauma dado por un aumento rpido de la presin intraabdominal. Las elevaciones agudas de la presin intraluminal producen una rotura completa sobre el lado izquierdo del esfago inferior en el 90% de los pacientes. La predileccin por esta zona se debe a la existencia de un debilitamiento de la pared, condicionado por la disminucin del grosor de la capa muscular, la entrada de vasos y nervios, la angulacin anterior del esfago a su paso por el diafragma y la falta de estructuras de soporte. Las manifestaciones clnicas de la PEE son muy variables. La historia tpica es la de un varn de edad media, a menudo con antecedentes de consumo de alcohol, que tras una ingesta copiosa presenta vmitos seguidos de dolor torcico intenso, disnea, neumomediastino, ensema subcutneo y nalmente sepsis y shock. La relacin temporal entre los vmitos y la aparicin del dolor torcico tiene un gran valor semiolgico; con frecuencia se recoge en la historia que el episodio de vmito fue el evento inicial que, posteriormente, se acompa de dolor torcico intenso; sin embargo, la ausencia de vmitos se ha descrito en un 25 % de los casos. Un complejo sintomtico muy caracterstico, y poco frecuente, es la triada de Mackler (vmitos,
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dolor torcico, ensema subcutneo). El dolor torcico es muy intenso, se localiza en regin subesternal o hemitrax izquierdo y puede irradiar a cuello, hombros o espalda; generalmente se precisan dosis elevadas de analgsicos para su control. En algunos casos puede estar ausente. En ocasiones, si la perforacin es muy distal, puede presentarse como un abdomen agudo. Puede aparecer disnea, por participacin pulmonar o pleural, ebre, relacionada con la aparicin de infeccin mediastnica, y hematemesis, generalmente de escasa cuanta. Su frecuencia ha aumentado en los ltimos aos por la realizacin de manipulaciones endoscpicas diagnsticas o teraputicas sobre el esfago; sin embargo, su rareza hace que constituyan un desafo desde el punto de vista diagnstico y teraputico. Independientemente de su mecanismo de produccin, la perforacin esofgica se considera como la ms grave del tracto digestivo. El depsito de contenido gstrico y ora microbiana en los tejidos del mediastino conduce a infecciones graves y potencialmente letales. El hallazgo de valores elevados de amilasa en un derrame pleural se relaciona al igual que la presencia de determinados organismos con esta patologa digestiva. La PEE es responsable de aproximadamente el 20 % de las perforaciones esofgicas y su mortalidad es mayor que la de otras etiologas, ya que la naturaleza violenta de la rotura conduce a una contaminacin e infeccin mediastnicas ms rpidas e intensas. Su rareza y la inespecicidad de sus manifestaciones clnicas hacen que en muchas ocasiones el diagnstico no se considere en la valoracin del dolor torcico o abdominal. La mortalidad est en relacin con la localizacin de la perforacin (aumenta cuanto ms distal es) y con la situacin previa del enfermo. El diagnstico diferencial de la perforacin esofgica es muy amplio; el primer paso para realizarlo es considerar la posibilidad de su existencia, como causa de dolor torcico potencialmente mortal, sobre todo si se descartan otros procesos ms frecuentes. Debe diferenciarse en las primeras horas de otras entidades como lcera perforada, infarto agudo de miocardio, diseccin artica, pancreatitis aguda y embolismo pulmonar, entre otros. La radiografa de trax presenta alteraciones en ms de un 90 % de los casos, aunque los hallazgos son inespeccos y se interpretan, en un primer momento, como compatibles con PEE en menos del 30 % de las ocasiones. Pueden observarse neumomediastino, ensema subcutneo, ensanchamiento o niveles hidroareos mediastnicos, inltrados pulmonares, derrame pleural, neumotrax o hidroneumotrax. En un 20 % de los casos se detecta el signo de la V de Naclerio, que consiste en la presencia de aire en los planos faciales del mediastino y pleura diafragmtica. La aparicin de los signos radiolgicos puede retrasarse varias horas desde el comienzo de la sintomatologa y, en ocasiones, los hallazgos iniciales son muy sutiles y pasan desapercibidos en la primera valoracin, por lo que puede ser de utilidad reevaluar o repetir la exploracin, incluso con intervalos de tiempo muy breves, por la posibilidad de aparicin de nuevos signos. La tricomoniasis es una infeccin humana producida por unos protozoos agelados pertenecientes al gnero Trichomonas, que se localizan en la cavidad bucal (Trichomonas tenax, Dobel 1939), en el intestino (Trichomonas hominis, Leuckart 1879) y en el aparato urogenital (Trichomonas vaginalis, Donn 1837). De estas tres especies slo la ltima es considerada patgena en su mbito de localizacin general, y produce una enfermedad concreta.
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Trichomonas tenax es generalmente considerado como un comensal inocuo de la boca humana, y la infeccin se propaga a travs de la saliva, los besos o fmites contaminados. Adems, T. tenax se encuentra tpicamente en la cavidad oral en personas con mala higiene bucal y es oportunista en procesos patolgicos cercanos a la cavidad oral, incluyendo sinusitis, amigdalitis, esofagitis, abscesos de la mandbula, neumona, empiema, linfadenitis, e incluso el cncer de lengua. La tricomoniasis pulmonar generalmente es causada por la aspiracin de T. tenax, y la mayora de los pacientes presentan enfermedades subyacentes, tales como SIDA, diabetes mellitus, asma, lupus eritematoso sistmico, cncer, deterioro senil o el abuso crnico de alcohol. La infeccin por tricomonas de la cavidad pleural es muy rara, con slo 14 casos reportados en la literatura: 6 casos en los Estados Unidos, 3 en Francia, 2 en Japn, y 1 en Tailandia, Rusia y Yugoslavia respectivamente. No hemos encontrado ningn caso en la bibliografa registrado en Espaa. La importancia de tricomonas en el tracto respiratorio de los seres humanos an no est clara, y a pesar de la rareza de la infeccin pulmonar por Trichomona, debe incluirse en el diagnstico diferencial de las infecciones del tracto respiratorio. La presencia de tricomonas en un husped enfermo no implica que el organismo sea un factor causal; sin embargo, estos agelados pueden agravar un mal estado general y prolongar la duracin de la enfermedad. La mayora de los casos de tricomoniasis pulmonar han sido tratados con metronidazol con buena respuesta. El tamao de un organismo identicado en un portaobjetos teido es de valor en la identicacin de especies de tricomonas: T. tenax tiene una longitud de 5.12 m y un ancho de 4.10 m, y T. vaginalis es 9.19 m de longitud y 5.13 m de ancho. El organismo en nuestro paciente fue identicado como T. tenax en funcin de su tamao y morfologa. En los diferentes tratados en los que se hacen recomendaciones sobre el estudio de lquidos biolgicos serosos en el laboratorio de urgencias se postula que el estudio del lquido debe realizarse lo antes posible, siendo recomendable analizarlo dentro de las primeras horas despus de su obtencin ya que pasado este tiempo tienen lugar procesos de lisis celular que pueden inuir en los resultados de las magnitudes estudiadas. Tambin que en circunstancias excepcionales es posible demorar el recuento celular hasta 24 horas, conservando la muestra a 4 C. Sin embargo, nosotros siempre hemos estado en desacuerdo con la excepcionalidad en la demora y consideramos que en la totalidad de los casos es prioritario el estudio de la muestra de forma rpida, especialmente en los lquidos purulentos, para evitar la alteracin de los parmetros bioqumicos y el que determinados microorganismos involucrados en la produccin del mismo, como en nuestro caso el protozoo trichomona, pierdan su actividad y puedan ser confundidos con otras clulas.
4.- Bibliograa
Chiche L, Donati S, Corno G, Benoit S, Granier I, Chouraki M, Arnal JM, DurandGasselin J. Trichomonas tenax in pulmonary and pleural diseases. Presse Med. 2005 Nov 5;34(19 Pt 1):1371-2 Hingston CD, Saayman AG, Frost PJ, Wise MP. Boerhaaves syndrome - rapidly evolving pleural effusion; a radiographic clue. Minerva Anestesiol. 2010 Oct;76(10):865-7. Epub 2010 Jul 16
332
Lewis KL, Doherty DE, Ribes J, Seabolt JP, Bensadoun ES. Empyema caused by trichomonas. Chest. 2003 Jan;123(1):291-2. Review. Martnez-Girn R, Esteban JG, Ribas A, Doganci L. Protozoa in respiratory pathology: a review. Eur Respir J. 2008 Nov;32(5):1354-70. Review. Martnez-Ordaz JL, Cornejo-Lpez GB, Blanco-Benavides R. Boerhaaves Syndrome. Case report and literature review. Rev Gastroenterol Mex. 2002 JulSep;67(3):190-4. Review Noguera Bennaser, A. Galn Ortega, E. Guilln Campuzano, M.L. Hortas Nieto, J.L. Marn Soria, G. Padrs Soler. Recomendaciones para el estudio de lquidos biolgicos serosos en el laboratorio de urgencias. Qumica Clnica 2004; 23(3):141-5 Porcel Prez, Jos Manuel. ABC del lquido pleural. Semin Fund Esp Reumatol. 2010;11:77-82. Wang HK, Jerng JS, Su KE, Chang SC, Yang PC. Trichomonas empyema with respiratory failure. Am J Trop Med Hyg. 2006 Dec;75(6):1234-6.
333
CASO 53 MORDEDURA DE SERPIENTE CASCABEL

Miriam Menacho Romn; Marta Rosillo Coronado; Ana Mara Garca Cano; Jos Manuel Del Rey Snchez. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
1. Introduccin
De las ms de las 3.000 especies de serpientes que existen en el mundo, nicamente 375 son venenosas; stas pertenecen a cinco familias diferentes, que son las siguientes: Crotalidae, Elapidae, Viperidae, Hydrophidae, Colubridae. La mayora de las mordeduras se producen cuando se manipula, se molesta o se juega con serpientes. El veneno se produce en las glndulas salivales y se inyecta a travs de los colmillos huecos de la serpiente. La mayor parte de las mordeduras ocurren en las manos o en las piernas. La mordedura de una serpiente venenosa no siempre provoca sntomas de intoxicacin. Alrededor del 25% de todas las serpientes de la familia de los crtalos, y del 50% de las mordeduras de cobras y de serpientes de coral, no inyecta veneno. El veneno de las serpientes es una compleja mezcla que contiene protenas que desencadenan reacciones perjudiciales. Puede afectar a casi todos los rganos del cuerpo de una forma directa, o indirecta. El veneno de las serpientes de cascabel y otras vboras lesiona el tejido que rodea la mordedura, produce cambios en las clulas sanguneas, evita que la sangre coagule y lesiona los vasos sanguneos, ocasionando prdidas a travs de los mismos. Estos cambios pueden provocar hemorragias internas e insuciencia cardaca, respiratoria y renal.

Paciente varn de 41 aos que acude al Servicio de Urgencias por mordedura de serpiente cascabel (Crotalus durissus) en la eminencia tenar de su mano izquierda. El paciente tena en su casa como mascota a una serpiente cascabel. Estaba cambiando el agua a la serpiente, son el telfono y se despist, fue entonces cuando el animal le mordi. Antecedentes personales: portador de prtesis valvular mecnica aortica desde 1985 por valvulopata reumtica, tratado con Sintrom. Diabetes Mellitus tipo 2 en tratamiento con antidiabticos orales. En la exploracin inicial, el paciente est consciente y colaborador, slo destaca un edema limitado en la mano izquierda, sin sntomas neurolgicos. Tensin arterial: 124/79; frecuencia cardiaca 108 latidos por minuto.
334
Ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos hemodinamicamente estable, afebril. Est bien perfundido e hidratado, no presenta icteria subconjuntival. Auscultacin cardiaca: rtmico, soplo sistlico eyectivo en foco artico con clic de apertura valvular. Auscultacin pulmonar: murmullo vesicular conservado. Abdomen blando y depresible, no doloroso, ruidos positivos. Extremidades: miembro superior izquierdo con edema delimitado a la mano, doloroso, se visualizan dos heridas incisas, puntiformes en eminencia tenar. Neurolgico: fuerza y sensibilidad conservadas, pares craneales bien, no diplopa.
2.1 A la vista de la historia clnica, qu diagnstico diferencial planeara?

Mordedura de serpiente/accidente crotlico Coagulopata de consumo asociada a la mordedura?.

Electrocardiograma: RS a 130 latidos por minutos, eje 10, no alteraciones de la repolarizacin. Se debe solicitar un hemograma, una bioqumica y una coagulacin: Al ingreso: glucosa 331 mg/dL [70110]; creatinina 0,81 mg/dL [0,601,30]; bilirrubina total (BT) 2,16 mg/dL [0,201,20]; GOT 236 UI/L [450], GPT 137 UI/L [540]. En el hemograma destaca el bajo recuento de plaquetas: 39.500/L [140.000450.000]. En la coagulacin: I.N.R. 2,20 [0,79 1,20].

Una vez reestablecido del envenenamiento por la mordedura se observan resultados hepticos y hematolgicos anmalos persistentes. Por ello, se solicitan las siguientes pruebas: Analtica (24 horas despus de la analtica al ingreso en Urgencias): glucosa 334 mg/dL [7010]; creatinina 0,77 mg/dL [0,601,30]; BT 2,15 mg/dL [0,201,20]; bilirrubina directa 1,36 mg/dL [0,100.50] y bilirrubina Indirecta 0,8 mg/dL [0,100,50]; GOT 212 UI/L [450], GPT 114 UI/L [540]. En el hemograma: hemoglobina 12,4 g/dL [13,017,5]; hematocrito 35% [4054]; VCM 105 [8298]; HCM 37 [2731]; leucocitos 4.000/L [4.00011.000]; frmula: neutrlos 65% [4274], linfocitos 26% [1645]. El nmero de plaquetas es bajo 24.000/L [140.000450.000]. En la coagulacin: actividad de protrombina 45 % [80130]; I.N.R. 1.5 [0,79-1,20]; tiempo de tromboplastina parcial activado 39 segundos [2838] y bringeno 126 mg/dL [150450]. En el Proteinograma (7 das despus de la analtica al ingreso en Urgencias): Protenas Totales 6,10 g/dL [6 8]; Albmina 49,30 % [59 69]; alfa-1-globulina 1,9% [2 4]; alfa-2-globulina 1,5 % [6 11]; beta-globulina 31,9% [8 14] gammaglobulina 31,90 % [9 17]. Alfa-1-Antitripsina 91,4 mg/dL [90200]; Ferritina 553,85 ng/mL [14 179]. Estudio de Inmunoglobulinas: IgG 1940 mg/dL [7001600]; IgA 380 mg/dL [70 400]; IgM 268 mg/dL [40 230]. No se detectan ningn componente monoclonal por inmunojacin.
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Estudio de la coagulacin (9 das despus de la analtica al ingreso en urgencias): actividad de protrombina 45% [80130], tiempo de tromboplastina parcial activado 43 segundos [2838]; bringeno 85 mg/dL [150450]; prueba de mezcla corrige; factor II 35 u/dL [55110]; factor V 46 u/dL [55110]; factor VII 37 u/dL [55110]; factor VIII 200 u/dL [55110]; factor IX 54 u/dL [55110]; factor X 51 u/dL [55110]; factor XI 46 u/dL [55110]; factor XII 90 u/dL [55110]; tiempo de trombina de 31 segundos sobre un control de 20 segundos, y tiempo de reptilase de 22 segundos, sobre un control de 16; estudio de coagulacin compatible con disfuncin heptica. Haptoglobina 0,80 mg/dL [30200]; test de coombs directo positivo; crioglobulina positiva; complemento C3 56,80 mg/dL [90180] y C4 8,18 mg/dL [1045]. Autoinmunidad: anticuerpos antimitocondriales (ama), anticuerpos antinucleares (ana), anticuerpos antimusculo liso (asma), anticuerpos microsomales contra higado y rion (lkm) y anticuerpos anti-celulas parietales: negativos Serologa vrica: vhc positivos; vhb: anticuerpo antisupercie positivos, antgeno de supercie negativo y anticore positivos.

Mordedura de serpiente/accidente crotlico. Coagulopata de consumo, en el contexto de envenenamiento por veneno de serpiente, autolimitado. Hepatopatia crnica por vhc, con signos de hipertensin portal e hiperesplenismo. Crioglobulinemia mixta esencial con hipocomplementemia marcada en el contexto de infeccin crnica por vhc. Anemia hemoltica. Coombs directo positivo, en el contexto de infeccin por infeccin por virus de hepatitis c y crioglobulinemia.
2.5 Evolucin
Ingresa en la unidad de cuidados intensivos y se inicia el tratamiento con suero antiofdico, presentando una buena respuesta y sin reaccin analctica. Se mantuvo hemodinmicamente estable y a las 12 horas la coagulopata evoluciona a severa. Estuvo ingresado 5 das en esta unidad; en la zona de la mordedura se produjo un aumento inicial del edema, coincidiendo con la elevacin de creatinquinasa hasta un pico de 2000 UI/L [38174], y en dos das disminuy, presentando al alta un edema leve y hematoma perilesional. Al alta presentaba hiperbilirrubinemia y las transaminasas altas, por lo que se decidi su hospitalizacin en medicina interna para reexploracin profunda. Se le objetivo icteria escleral y abdomen blando y depresible, con hepatomegalia palpable de 2 cm bajo reborde costal derecho y esplenomegalia palpable hasta la fosa iliaca izquierda. Histricamente se le objetiva un bajo recuento de plaquetas. Permaneci estable durante su ingreso en planta sin focalidad neurolgica alguna. No precis de la administracin de nuevas dosis de antdoto, ni tampoco soporte hematolgico. No present sangrado a ningn nivel a pesar de las cifras extremadamente bajas de plaquetas, y de los niveles persistentes de bringeno. Se ha puesto en relacin lo anterior ms con su hepatopata crnica y su hiperesplenismo en el contexto de la infeccin por VHC que con el propio envenenamiento, dado que no remontaron ni las cifras de bringeno ni la de plaquetas al cabo de las 3 semanas de ingreso, una vez restablecido del envenenamiento.
336

La mordedura de serpiente cascabel constituye un problema mdico grave, con una mortalidad anual mundial superior a cuarenta mil casos. El veneno de la serpiente presenta sustancias muy complejas. Tienen una accin proteoltica, coagulante y hemoltica, y en algunas especies como es en este caso presenta una accin neurotxica. En los casos por mordedura por crtalos existe de forma inmediata destruccin del tejido lesionado produciendo dolor intenso que se irradia a toda la extremidad e inamacin de aparicin inmediata que aumenta en 3672 horas. El mecanismo de accin sobre la coagulacin es debido a la agregacin plaquetaria seguida a la lesin vascular, y a la activacin del paso de protrombina a trombina y de bringeno a brina, produciendo la coagulopatia de consumo. Este paciente maniesta inicialmente unas alteraciones bioqumicas que podran ser debidas al efecto del veneno de la serpiente. Pero despus del tratamiento con suero antiofdico y su posterior alta de la unidad de cuidados intensivos se decide su ingreso en planta para valorar estos resultados hepticos y hematolgicos anmalos persistentes, no explicados por la mordedura de odio. Este paciente, como hemos visto en las pruebas complementarias, tiene una hepatopata de base, debida a infeccin por el VHC. Es de destacar que la enfermedad de base de este paciente nos condujo al error de pensar que el envenenamiento era ms grave de lo que al nal fue.
4. Bibliograa:
Nancy J. Denke. Urgencias medioambientales. Sheehy. Manual de urgencia de enfermera (6 edicin), 2007;492-511 Martin Sierra MC, Bernal Prez M. Serpientes Exticas: nueva moda, nueva urgencia. Med Intensiva 2001, 25: 66 -75 Manual Merck de Informacin Mdica para el Hogar. Disponible en http://www.msd. es/publicaciones/mmerck_hogar/seccion_24/seccion_24_287.html. Consulta [ 2101 2011]
337
CASO 54 HIPONATREMIA SEVERA EN PACIENTE ESQUIZOFRNICO

Mara Santamara-Gonzlez; Cecilia Asinari; Sebastin Menao Guillen. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
1. Introduccin
La hiponatremia se dene como una concentracin plasmtica de sodio inferior a 136 mEq/L. Los sntomas clnicos pueden aparecer con cifras inferiores a 130 mEq/L y se considera un cuadro grave cuando las cifras son inferiores a 125 mEq/L. El cuadro clnico de presentacin va a depender de la magnitud de la hiponatremia y de su velocidad de instauracin. La hiponatremia aguda debuta con sntomas gastrointestinales. A medida que descienden las cifras de sodio, aumenta la gravedad de la sintomatologa, hasta que se produce un edema cerebral que puede concluir en convulsiones y coma. Existen dos mecanismos principales que explican el descenso de las cifras de sodio en sangre: la ganancia neta de agua y la prdida de sodio corporal. En base al desequilibrio de agua y sales se establece una clasicacin de la hiponatremia en hipervolmica o hipovolmica respectivamente.

Paciente varn, de 49 aos, que acude a urgencias por un cuadro de confusin y desorientacin acompaado de vmitos lquidos. Adems, reere mareos desde esta tarde. Est consciente, orientado en tiempo y espacio, normocoloreado, normohidratado y bradipsiquico. El resto de la exploracin fsica es anodina. Como antecedentes personales se destacan hipertensin arterial, esquizofrenia, enolismo y tabaquismo (40-60 cigarrillos/da). No presenta alergias medicamentosas conocidas hasta la fecha. Como antecedentes quirrgicos reere un transplante de cornea por queratocono. Toma actualmente Paliperidona 9 mg (2 comprimidos al da) y Enalapril 20 mg (1 comprimido al da, por las maanas).

El papel del Laboratorio Clnico fue fundamental en este caso, ya que a la vista de los resultados obtenidos en sangre para sodio (112.9 mEq/L) y cloro (79.4 mEq/L) se diagnostic al paciente una hiponatremia severa. (Tabla 1) En la gasometra venosa se observ una ligera alcalosis (Tabla 2) y en el hemograma un leve descenso de la hemoglobina y el hematocrito, sin ms alteraciones acompaantes. (Tabla 3)
338
Tabla 1. Bioqumica general al ingreso. GLUCOSA BASAL UREA CREATININA SODIO POTASIO CLORO RESULTADO 115 0.03 0.4 112.9 3.7 79.4 UNIDADES mg/L g/L mg/dL mEq/L mEq/L mEq/L INTERVALO DE REF. 74 106 0.16 0.5 0.7 1.2 132 145 3.1 5.1 96 111
Tabla 2. Hemograma al ingreso. RESULTADO HEMATIES HEMOGL HEMATOCRITO VCM HCM CHCM ADE LEUCOCITOS NEUTRFILOS LINFOCITOS MONOCITOS EOSINFILOS BASFILOS PLAQUETAS VPM 4.01 12.9 38.8 96.8 32.3 33.4 11.2 13.5 86.5 5.6 7 0.6 0.3 241 7.3 UNIDADES mill/mm3 g/dL % Fl pg g/dL % mil/mm3 % % % % % mil/mm3 INTERVALO DE REF. 4.5-5.9 13-17.4 41.5-50.4 82-98 27-32 30-34 12.0-15.0 4-11 40-75 20-45 2-10 0.0-5.0 0-2 150-400 8-11
Tabla 3. Gasometra venosa al ingreso. pH pO2 pCO2 Sat. O2 CO3H TCO2 Ex. Base Lactato basal MetaHb CarboxiHb RESULTADO 7.45 59 36 93.3 25 26.1 1.3 0.9 0.7 4.5 UNIDADES mmHg mmHg % mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L % % INTERVALO DE REF. 7.33 7.43 30 50 38 - 50
0.5 2.2 0.4 1.5 Fumadores: 4.0 5.0
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Ante la cnica y el examen de laboratorio de este paciente se plantea el diagnstico de hiponatremia. Entre las causas mas frecuentes de esta patologa encontramos tres situaciones: a) Hiponatremia hipovolmica en la que la perdida de sodio se acompaa de perdida de agua. El uso de diurticos tiacdicos es la causa mas frecuente de las hiponatremias de este tipo; adems, puede deberse a una insuciencia suprarrenal o a una acidosis metablica. Tambin existen causas extrarrenales como la diarrea y los vmitos. b) Hiponatremia hipervolmica, en la que la retencin de agua es mayor que la retencin de sodio. Se produce una dilucin de sodio aunque hay un incremento del contenido total de este ion en el organismo. El caso mas frecuente es el sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica (SIADH) y se desarrolla mas comnmente en personas que han sufrido importantes traumatismos o ciruga. Otra causa de hiponatremia por dilucin es la excesiva extravasacin de lquido desde el compartimiento plasmtico como ocurre en individuos con cirrosis, sndrome nefrtico o enfermedad cardaca congestiva. Por ltimo, la polidipsia primaria tambin puede producir hiponatremia. Este cuadro consiste en la ingesta excesiva de lquidos que, en ausencia de trastornos orgnicos, farmacolgicos o txicos primarios, se denomina polidipsia psicgena. c) Hiponatremia hiperosmtica; en estos casos hay una elevada concentracin de compuestos osmticamente activos que producen hiperosmolalidad y provoca desplazamiento de agua intracelular. La causa ms frecuente es la hiperglucemia.

Se le realiz una radiografa de trax que result sin alteraciones y un electrocardiograma con ritmo sinusal a 90 latidos por minuto y onda Q en cara posterior. Se le solicit al Laboratorio de Urgencias un sedimento de orina y al Servicio de Hematologa un estudio de coagulacin, resultando ambas pruebas normales. Finalmente, se le realiz un anlisis toxicolgico de sangre y orina (para etanol y drogas de abuso) obteniendo un resultado negativo. Una prueba de restriccin hdrica estara indicada para realizar un correcto diagnstico diferencial, para ello es necesario determinar la osmolaridad en orina y la concentracin plasmtica de sodio. Sin embargo, la prueba no ha sido considerada ya que los antecedentes personales tan claros del paciente evidenciaron el diagnstico.

Sndrome confusional agudo con hiponatremia secundaria a la polidipsia psicgena producida por su esquizofrenia.
2.5 Evolucin
Al paciente se le administr solucin salina hipertnica al 3% y al da siguiente, dada la mejora clnica y la normalizacin de los parmetros bioqumicos (sodio 133.1 mEq/L y cloro 99.2 mEq/L), se decide el alta de urgencias. (Tabla 4)
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Tabla 4. Bioqumica general al alta. UREA CREATININA SODIO POTASIO CLORO RESULTADO 0.06 0.6 133.1 3.79 99.2 UNIDADES g/L mg/Dl mEq/L mEq/L mEq/L INTERVALO DE REF. 0.16 0.5 0.7 1.2 132 145 3.1 5.1 96 111

El conocimiento de estos trastornos hidroelectrolticos se remonta a 1933; Hoskins y Sleeper fueron los primeros en detallar diuresis elevadas en pacientes con esquizofrenia, y posteriormente Jenilleck y Sleeper en 1936 demostraron que esta poliuria era secundaria a una ingesta excesiva de agua. No fue hasta 1938 cuando Barahal report el primer caso de intoxicacin hdrica grave. En 1956 Barlow y DeWardener excluyen la diabetes inspida como causa de esta polidipsia. En 1963 Hobson y English describieron un caso de SIADH en un esquizofrnico con ingesta compulsiva de agua. A partir de aqu se suceden los trabajos que abordan este tema. La polidipsia psicgena suele presentarse de 5 a 15 aos tras los primeros episodios de esquizofrenia, aunque por lo general no se detecta el trastorno hasta que el paciente presenta una hiponatremia severa con su sintomatologa caracterstica. Se postula que, en estos pacientes, deberan coexistir con la intoxicacin hdrica y la consecuente hiponatremia una serie de factores desencadenantes como podran ser: ciertos frmacos (neurolpticos y antidepresivos tricclicos, que provocan sequedad de la mucosas), secrecin inadecuada de ADH (acarreada por la misma psicosis, tabaquismo o frmacos) o la disfuncin de los ncleos hipotalmicos reguladores de la sed, excrecin de agua y osmolaridad que predisponen a una intoxicacin hdrica en pacientes con polidipsia psicgena. A nivel molecular se ha descrito la dopamina como el nexo entre polidipsia y psicosis, ya que este neurotransmisor est anormalmente elevado en patologas psicticas. El tratamiento de la hiponatremia aguda grave constituye una urgencia vital independientemente de la causa, pues su mortalidad alcanza cifras del 15%. Cuando alcanza sintomatologa neurolgica con convulsiones y cifras de sodio inferiores a 115 mmol/L debe tratarse con perfusin salina hipertnica al 3%, teniendo en cuenta que la concentracin de sodio en plasma debe estabilizarse progresivamente para evitar dao cerebral secundario.
4. Bibliografa
Barahal HS. Water Intoxication in a Mental Case. Mental Q. 1938; 12:767-71. Barlow ED, De Wardener HE. Compulsive Water Drinking. J.Med.1959; 28:235-58. Fraser CL, Ari eff AI. Epidemiology, pathophysiology and management of hyponatremic encephalothy. Am. J. Med. 1997; 102: 67-77.
341
Gonzlez Hernndez A. Principios de bioqumica y patologa molecular. 1ra ed. Madrid. Elsevier. 2010. Hobson JA, English JT: Self-Induced Water Intoxication. Ann. Intern. Med.1963; 58: 324-32. Hoskins RG, Sleeper FH. Organic Functions of Schizophrenia. Arch. Neurol. Psychiatry. 1933; 30:123-40. Jenilleck EM, Sleeper FH. A Comparative Physiologic, Psychologic and Psychiatric Study of Poly uric and Non-Polyuric Schizophrenic Patients. J. Nerv. Ment. Dis. 1936; 83:557-63. Jimnez-Murillo L, Montero Prez J. Compendio de Medicina de Urgencias: gua teraputica. 2 ed. Madrid. Elsevier. 2006
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CASO 55 QUILOTRAX SECUNDARIO A INTERVENCIN QUIRRGICA

Natalia Sancho Rodrguez; Ana Martnez Ruiz, Francisco Avils Plaza; Soledad Parra Pallars. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia.
1. Introduccin
El quilotrax es la presencia de linfa en la cavidad pleural. Existen dos tipos de quilotrax: el congnito, con frecuencia asociado a cromosomopatas (sndromes de Down, Turner o Noonan), y el secundario, que es mucho ms frecuente y est producido por rotura del conducto torcico. El mecanismo ms frecuente de produccin es el traumatismo directo del conducto torcico durante la ciruga (atresia de esfago, hernia diafragmtica y, sobre todo, en ciruga cardiovascular) y su incidencia oscila entre el 0,56% y el 1,9%. La morbilidad del quilotrax es debida a sus posibles complicaciones (linfopenia, hipoalbuminemia, malnutricin, infecciones y hospitalizacin prolongada) o por su tratamiento (canalizacin de vas centrales, nutricin parenteral, toracocentesis y procedimientos quirrgicos adicionales). El diagnstico se basa en la sospecha clnica reforzada por la alteracin de la auscultacin cardiopulmonar. La radiografa de trax es obligada y la puncin y aspiracin del derrame pleural es diagnstica. Con estos datos y para identicar el origen del quilotrax se debe realizar un scanner mediastnico. El tratamiento inicialmente es mdico (conservador), recuperando una adecuada funcin respiratoria. Es necesario vaciar el quilotrax por drenaje continuo o por punciones repetidas. Cuando fracasa el tratamiento conservador se recurre al tratamiento quirrgico que consistir en la ligadura del conducto torcico (principal vaso que transporta la linfa), establecer una derivacin pleuroperitoneal (desde el espacio pleural a la cavidad abdominal), o favorecer la adherencia y brosis de las hojas pleurales entre las que se encuentra el drenaje (pleurodesis).

Antecedentes: lactante de cuatro meses de vida con sndrome de Down (conrmado con cariotipo), portadora de una cardiopata congnita. Present insuciencia cardaca de difcil manejo e hipertensin pulmonar secundaria con defecto septal aurculo-ventricular completo. Es sometida a ciruga cardaca a los
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tres meses de vida, con correccin quirrgica del defecto septal, y en una segunda intervencin se corrige la comunicacin interventricular mediante cierre con parche. Motivo de reingreso en la Unidad de Cuidados Intesivos Peditrica: evoluciona estable desde el punto de vista cardiovascular, aunque a los 5 das de la intervencin presenta un cuadro de bronquiolitis aguda. Exploracin fsica: T 36,9 C, frecuencia cardiaca 115 latidos por minuto, frecuencia respiratoria 40 respiraciones por minuto, saturacin O2 97%, soplo sistlico en mesocardio, hipoventilacin generalizada con subcrepitantes en ambos campos pulmonares. En las ltimas 48 horas presenta tos, dicultad respiratoria, vmito alimentario y rechazo parcial del alimento.

El diagnstico diferencial podra ser con bronquiolitis causada por VRS (virus respiratorio sincitial), por lo que se le realiza una analtica completa y un estudio microbiolgico, cuyos resultados se muestran en la tabla 1. Tabla 1. Resultados bioqumicos (suero) y microbiolgicos (secrecin nasal). Parmetro Glucosa Urea Creatinina cido rico Protenas totales Calcio Alanina aminotransferasa Aspartato aminotransferasa Protena C reactiva Colesterol Triglicridos Virus respiratorio sincitial (VRS) Virus Inuenza A y B Resultado 105 mg/dL 23 mg/dL 0,49 mg/dL 6,0 mg/dL 4,4 g/dL 9,0 mg/dL 15 U/L 3 U/L 3,4 mg/dL 45 mg/dL 473 mg/dL Valores de referencia 50-80 mg/dL 10-50 mg/dL 0,17-0,42 mg/dL 2,4-5,7 mg/dL 5,1-7,3 g/dL 9-11 mg/dL 5-31 U/L 5-31 U/L 0-0,5 mg/dL 50-230 mg/dL 50-200 mg/dL Negativo Negativo

Ante el hallazgo de altas concentraciones de triglicridos en el suero de la paciente, se decide realizar toracocentesis diagnstico-teraputica y analizar lquido pleural para su estudio bioqumico y microbiolgico y poder descartar la presencia de quilotrax (tabla 2). Tabla 2. Resultados del anlisis del lquido pleural (LP). Parmetro Colesterol LP Triglicridos LP Cultivo microbiolgico Resultado 45 mg/dL 97 mg/dL Valores de referencia 0-60 mg/dL 0-50 mg/dL Negativo
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En la imagen tomada en la radiografa de trax se puede observar el derrame pleural bilateral (Figura 1). Figura 1. Radiografa de trax que muestra el derrame pleural bilateral de la paciente.
Se realiza adems un electrocardiograma (ECG) y un ecocardiograma como revisin cardiolgica despus de la intervencin quirrgica: - ECG: se observa ritmo sinusal, potenciales y repolarizaciones normales, y bloqueo de la rama derecha. - Ecocardiograma: se informa de que no se registra cortocircuito interauricular residual ni interventricular. No hay insuciencia tricspide. Insuciencia mitral leve-moderada. Buena contractilidad del ventrculo izquierdo. Insuciencia artica excntrica leve, con chorro no de insuciencia artica.

Para la determinacin de la presencia de quilomicrones en lquido pleural, y ante concentraciones sricas de triglicridos superiores al rango superior de normalidad, se realiz una electroforesis de lipoprotenas en gel de agarosa, donde se pudo observar una banda ancha al nal del lipidograma, obtenindose as una fraccin de quilomicrones del 68,2% (equivalentes a 70,31 mg/dL de triglicridos). El lipidograma obtenido se muestra en la Figura 2. Figura 2. Lipidograma del lquido pleural realizado mediante electroforesis de lipoprotenas en gel de agarosa.
345

Ante la presencia de la fraccin de quilomicrones en el lquido pleural, el diagnstico denitivo es el de Quilotrax secundario a intervencin quirrgica.
2.6 Evolucin
La paciente evolucion favorablemente con remisin del quilotrax en las posteriores revisiones. El tratamiento mdico que recibi fue conservador, requiriendo un drenaje pleural inicial, pero posteriormente remiti a los dos das. Se le cit en la consulta de Cardiologa Peditrica para realizar un nuevo ecocardiograma, y se le administr tratamiento para la insuciencia mitral y artica residual hasta prxima revisin.

El quilo es un uido linftico rico en quilomicrones provinente del tubo digestivo, que asciende por el ducto torcico y entra a la circulacin sistmica. Se caracteriza por presentar una concentracin de triglicridos mayor de 1,1 mmol/L y un recuento celular superior a 1000 /L, con ms de 80% de linfocitos. Existen condiciones en las que el quilo se acumula de forma patolgica en cavidades como la pleural o la peritoneal. La etiologa del quilotrax como complicacin postoperatoria se reduce a dos posibilidades: lesin inadvertida del conducto torcico provocada por una herida torcica penetrante que requiere toracotoma, o lesin iatrognica de ste o de una de sus ramas principales durante una intervencin quirrgica. Se sospechar de quilotrax frente a un derrame de instalacin progresiva sin signos de shock, y con gran deplecin nutricional del paciente. El diagnstico de sospecha de quilotrax es en principio visual, al identicarse un lquido pleural blanco lechoso en la toracocentesis o en el drenaje pleural, en la mayora de los casos mezclado con sangre. El anlisis del lquido pleural es esencial para establecer el diagnstico, demostrndose en el mismo un predominio de linfocitos y un alto contenido en triglicridos. Un contenido de triglicridos en el lquido superior a 110 mg/dL es diagnstico de quilotrax; niveles menores de 50 mg/dL excluyen el diagnstico, y entre 50 y 110 mg/ dL se debe realizar un anlisis de lipoprotenas en lquido pleural; en estos casos la deteccin de quilomicrones conrma el quilotrax. Especficamente, el quilotrax postoperatorio es una complicacin poco comn de la ciruga torcica, con una prevalencia menor al 1%, pero muy significativa, con una mortalidad que ha disminuido de hasta un 50% a menos del 10% y morbilidad caracterizada principalmente por deficiencias nutricionales por prdida de electrolitos, vitaminas liposolubles y protenas, deshidratacin y trastornos de la inmunidad. Sus complicaciones obligan a realizar un diagnstico precoz y certero de la causa y el sitio de la obstruccin o ruptura, que permita escoger la mejor estrategia teraputica, considerando que la anatoma linftica es altamente variable de un individuo a otro.
346
El quilotrax puede resolverse de forma espontnea, lo que suele justicar un ensayo de tratamiento no quirrgico durante 7-10 das: disminuir la produccin de quilo, suprimiendo la ingestin oral, apoyando al paciente con alimentacin parenteral oral, y conservar expandido el pulmn contra el mediastino. Es posible eliminar el lquido de manera intermitente mediante toracocentesis repetida o drenaje por pleurotoma mnima. Cuando estas medidas no son satisfactorias debe recurrirse a la ligadura del conducto torcico en el diafragma. La derivacin pleuroperitoneal es otra opcin cuando la ligadura no es posible. Como conclusin, se debe tener en cuenta esta complicacin en las intervenciones quirrgicas, poniendo especial inters en los pacientes peditricos como en este caso.
4. Bibliografa
Buchan KG, Hosseinpour AR, Ritchie AJ. Thoracoscopic thoracic duct ligation for traumatic chylothorax. Ann Thorac Surg 2001 Oct;72(4):1366-7. Buttiker V, Fanconi S, Burger R. Chylothorax in children: guidelines for diagnosis and management. Chest 1999 Sep;116(3):682-7. Caserio S, Gallego C, Martin P, Moral MT, Pallas CR, Galindo A. Congenital chylothorax: from foetal life to adolescence. Acta Paediatr 2010 Oct;99(10):1571-7 Fahimi H, Casselman FP, Mariani MA, van Boven WJ, Knaepen PJ, van Swieten HA. Current management of postoperative chylothorax. Ann Thorac Surg 2001 Feb;71(2):448-50. Kettner BI, Aurisch R, Ruckert JC, Sandrock D, Munz DL. Scintigraphic localization of lymphatic leakage site after oral administration of iodine-123-IPPA. J Nucl Med 1998 Dec;39(12):2141-4. Medici MC, Arcangeletti MC, Rossi GA, Lanari M, Merolla R, Paparatti UD, et al. Four year incidence of respiratory syncytial virus infection in infants and young children referred to emergency departments for lower respiratory tract diseases in Italy: the Osservatorio VRS Study (2000-2004). New Microbiol 2006 Jan;29(1):35-43. Qureshy A, Kubota K, Ono S, Sato T, Fukuda H. Thoracic duct scintigraphy by orally administered I-123 BMIPP: normal ndings and a case report. Clin Nucl Med 2001 Oct;26(10):847-55.
347
CASO 56 DFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINA CON PRESENTACIN DE CLNICA ATPICA

Isabel Fort Gallifa; Mara I. Llovet Lombarte; Mara M.O. Prez-Moreno; Anna M. Jard-Baiges. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa.
1. Introduccin
La 1-antitripsina (AAT) es una glucoprotena de 52 KDa formada por una cadena polipeptdica de 394 aminocidos que se sintetiza principalmente en los hepatocitos y en menor medida en los monocitos y clulas epiteliales del tejido pulmonar. Esta protena de fase aguda es el principal componente de la regin de las alfa1-globulinas del proteinograma. Su funcin principal consiste en la inhibicin de las proteasas, mayoritariamente de las elastasas de los neutrlos, y protege as a los tejidos alveolares pulmonares de la destruccin. La 1-antitripsina ejerce el 90% de esta proteccin bloqueando la accin de las proteasas liberadas por los neutrlos, en su misin reparadora y de limpieza de agentes externos en el lugar donde se necesita. El gen que codica la 1-antitripsina se denomina gen de la SERPINA I (serina proteasa inhibitoria) y se encuentra en el cromosoma 14 locus q31-32.3. Este gen contiene 4 exones codicantes, 3 exones adicionales y unos elementos conocidos como enhancers que modulan la expresin durante la inamacin.

Se presenta a continuacin el caso clnico de un varn de 23 aos de edad de etnia marroqu que acude a urgencias en marzo de 2009 por un cuadro de dos semanas de evolucin. El paciente presenta en la extremidad inferior derecha un edema y eritema pretibial no doloroso acompaado de artritis, compatible con una paniculitis o celulitis. El paciente reri ebre de hasta 38C durante el periodo que dur este episodio, que en su inicio se describi como un cuadro doloroso en el tobillo sin ebre ni inamacin. El paciente no present espasticidad del gemelo de la extremidad ni signos de trombosis venosa profunda en la misma. Antecedentes personales: no presenta enolismo, hbito tabquico ni alergias medicamentosas. No existen otros antecedentes de inters. Antecedentes familiares: carecen de inters. Familia compuesta por 6 hermanos, dos de los cuales residen en Espaa y el resto en Marruecos con los padres. Exploracin fsica: el paciente se encuentra hemodinmicamente estable. La auscultacin pulmonar muestra ruidos sibilantes aislados en ambos campos pulmonares.
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Frecuencia cardaca: 140 latidos por minuto. Presin arterial: 77/49 mmHg. Temperatura axilar en el momento del ingreso: 35C. En el abdomen no se observan megalias ni masas. El tratamiento al que se le somete consiste en antinamatorios no esteroideos (AINE) y amoxicilina-clavulnico. Primer informe analtico: bioqumica: glucosa: 96 mg/dL (65-110), urea: 18 mg/ dL (10-45), creatinina 0,5 mg/dL (0,4-1,20), sodio: 139 mmol/L (135-145), potasio: 3,9 mmol/L (3,5-5,1), aspartato aminotransferasa: 32 UI/L (5-27), alanina aminotransferasa: 30 UI/L (5-40), creatina cinasa: 74 UI/L (38-234), protena C reactiva (PCR): 83 mg/L (menor de 10). Estudio bsico de orina: pH=7, leucocitos:+, metilcetona:+, hemates:+, nitritos, protenas, glucosa, urobilingeno y bilirrubina: negativos. Sedimento automatizado: leucocitos: 49/ L (menor de 10), hemates: 49/L (menor de 10), y bacterias: 8462/L (menor de 1500). Hemograma: hemates: 5,34 x 1012/L (4,50-5,70), hemoglobina: 15,2 g/dL (13-17,5), hematocrito: 45,2% (36-51), volumen corpuscular medio: 84,9 fL (78-92), leucocitos 8 x 109/L (3,5-10,5), plaquetas: 429 x109/L (100-440). Hemostasia: tiempo de protrombina: 13,4 s (9-13,5), INR: 1.23 (0,80-1,20); TTPA: 29,89 s (25,20-37,80), Ratio TTPA: 1 (0,80-1,20).

En un principio, ante una lesin eritematosa inamatoria acompaada de ebre se realiza un diagnstico diferencial para buscar una etiologa que comparta estas manifestaciones clnicas: Viral: mononucleosis, infeccin por VIH, citomegalovirus. Bacteriana: estreptococo beta-hemoltico, tuberculosis, borreliosis, Yersinia enterocolitica, difteria, meningococia, estalococia, salmonelosis, leptospirosis, lepra, Bartonella henselae (enfermedad del araazo de gato), linfogranuloma venreo, Clamidiophila psitacci. Fngica: Trichophyton, blastomicosis, coccidiomicosis. Factores mecnicos: tatuajes, picadura de artrpodo. Dcit de factores: dcit de C4, dcit de alfa-1-antitripsina. Hormonal: ingesta de anovulatorios, embarazo. Maligna: pseudolinfoma, linfoma cutneo de clulas T (micosis cutnea). Autoinmune: LES, esclerodermia, vasculitis por LES, dermatomiositis, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Inducida por frmacos: salicilatos, barbitricos, codena y otros. A continuacin se aade una clasicacin de las paniculitis, pues el paciente presenta una clnica compatible con este trastorno inamatorio: A. Paniculitis septal racional: eritema nodoso tpico, migratorio y crnico; paniculitis subaguda migratoria. B. Paniculitis septal asociada: esclerodermia, fascitis eosinoflica.
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C. Paniculitis lobulillar reaccional: eritema Indurado de Bazin, vasculitis nodular. D. Paniculitis mixta asociada a lupus. E. Otras paniculitis: asociada a enfermedad pancretica, traumtica, del recin nacido, facticia y a dcit de alfa-1-antitripsina.

Las exploraciones complementarias que permitan realizar un diagnstico diferencial de las patologas anteriormente nombradas, teniendo en cuenta que en el primer informe analtico slo destaca el incremento de la PCR (protena inflamatoria inespecfica): Examen fsico detallado para descartar factores mecnicos, afectacin de la piel y malignidad (presencia de ganglios). En el caso de existir ganglios se deber realizar una puncin de la lesin para estudio analtico. Interrogatorio al paciente acerca de la medicacin tomada y los viajes realizados para descartar causa farmacolgica e infecciones propias del lugar donde ha viajado, adems de dirigir las preguntas hacia otra posible sintomatologa que nos lleve a conocer la causa de la lesin. Solicitud de una analtica con las pruebas bioqumicas, hematolgicas y de coagulacin bsicas y otras dirigidas a descartar las siguientes etiologas: - Causa infecciosa: hemocultivos, cultivo de la lesin, serologa infecciosa y Mantoux. - Patologa autoinmune: determinacin de anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos contra antgenos extrables del ncleo (ENA), anticuerpos frente al citoplasma de los neutrfilos (ANCA), anticuerpos relacionados con las enfermedades musculares autoinmunes, anticuerpos anticitrulina, anticuerpos anti-Saccharomyces cerevesiae (ASCA), factor reumatoide y estudio de trombofilia. - Dcit de protenas: proteinograma, determinacin de concentracin de alfa-1 antitripsina y factores del complemento, - Causas de malignidad: determinacin de concentraciones de marcadores tumorales como 2-microglobulina y lactato deshidrogenasa. Al tratarse de una persona de sexo masculino descartamos el embarazo y la ingesta de anovulatorios (conrmado mediante el interrogatorio sobre medicacin).
2.4 Informe de pruebas diagnsticas

Hemocultivos negativos; serologa Borrelia burgdorferi: negativa (IgG e IgM); anticuerpos anti-VIH negativos; PCR: 94 mg/dL (menos de 3); FR: menor de 20 UI/ml (menor de 20); Ac. anticitrulina, ANA, ENA, ANCA, y autoanticuerpos de enfermedades musculares autoinmunes: negativos; perl heptico y hemograma normal; dmero-D: 3126 ng/mL (50-232). Estudio trombofilia: protena C, protena S y resistencia a la protena C activada: normales Proteinograma: regin alfa-1: 0,9% (2-4), alfa-2 14,5% (7-11), resto de fracciones normales (gura 1).
350
Figura 1. Proteinograma.
A la vista de los resultados obtenidos en la electroforesis de protenas, se estudia la protena de la fraccin alfa-1 del proteinograma: 1-antitripsina: 23 mg/dL (88-174): fenotipo no concluyente y genotipo homocigoto Pi Mmalton. Resultados de otras pruebas diagnsticas: ECO-DOPPLER extremidad inferior derecha: no se observa trombosis venosa profunda.
2.5 Cul sera el diagnstico denitivo?:

Dcit de alfa-1-antitripsina con manifestacin atpica (paniculitis).
2.6 Evolucin:
El paciente fue ingresado en medicina interna y tratado con amoxicilina-clavulnico y AINE durante un periodo de 7 das. Tras este periodo, la lesin y la ebre desaparecieron. El paciente fue dado de alta para seguimiento en consultas externas de neumologa.

El estudio de casos descritos hasta el momento y el anlisis genmico de esta protena enzimtica demuestran que la mayora de individuos con variantes allicas que causan dcit de AAT tienen un origen caucsico. La incidencia de dcit de 1antitripsina es excepcional en personas de color e incluso en asiticos. Esta glicoprotena es altamente polimrca y existen ms de 120 variantes conocidas hasta el momento. Las deciencias ms comunes y clnicamente ms importantes estn relacionadas con los alelos Z, S y Null. 1) Alelo Z: mutacin en el exn 5, posicin 342, que provoca un cambio en la traduccin de Glutmico por Lisina lo que da lugar a una molcula no funcional por plegamiento incorrecto. Este cambio en la estructura provoca que en la zona del centro activo se forme una hoja plegada beta extra que disminuye la exibilidad de
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la molcula a la vez que permite la unin de otra molcula de 1-antitripsina en esta zona. La consecuencia es la formacin de polmeros que se almacenan en el retculo endoplasmtico del hepatocito y una escasa liberacin de esta protena. 2) Alelo S: mutacin en posicin 264, en lugar de codicarse un Glutmico se codica una Valina y se obtiene una protena inestable con menor vida media ya que se degrada fcilmente fuera del hepatocito. La concentracin de 1-antitripsina en suero de enfermos que tienen el alelo S es mayor que en los que poseen el alelo Z pero menor que en los que presentan el alelo M (variante normal). 3) Variante Null: no se codica la sntesis de 1-antitripsina con lo que no se detecta esta protena en suero. Los estudios realizados sobre la frecuencia de presentacin de este dcit en diferentes zonas geogrcas proporcionan los siguientes datos: Estados Unidos: alelo Pi*S: raza blanca USA: nivel polimrco; raza negra USA: espordico; raza negra africana: ausente. Alelo Pi*Z: No detectado en poblacin negra estudiada. Europa: alelo Pi*S: fenotipo ms frecuente en la pennsula ibrica, parece haber surgido en esta zona. Alelo Pi*Z: fenotipo ms frecuente en la costa noroeste, parece haber surgido en el sur de Escandinavia. frica: los estudios ms recientes sugieren que la frecuencia de presentacin de este dcit en la poblacin del norte de frica podra ser similar a la encontrada en la poblacin caucsica; ahora bien, los fenotipos ms prevalentes corresponderan a aquellos que consideramos variantes del alelo M y, por tanto, de ms baja frecuencia en nuestra poblacin, tales como Pi*Mmalton o Pi*Mprocida, entre otros. El alelo Pi*Mmalton, que es el que presenta nuestro paciente, est relacionado con ensema y enfermedad heptica y est asociado con inclusiones en los hepatocitos, como el alelo Z. Los estudios genticos han revelado que deriva del alelo normal Pi*M2. Las manifestaciones clnicas del dcit de 1-antitripsina son: 1) Enfermedad heptica: respuesta aguda a la polimerizacin de la protena dentro de los hepatocitos que lleva a la brosis y cirrosis heptica y menos frecuentemente a carcinoma hepatocelular o colangiomedular. La frecuencia de estas manifestaciones en la niez es baja pero se incrementa considerablemente hacia los 50 aos de edad. (El paciente no presenta, por el momento, afectacin heptica). 2) Enfermedad pulmonar: se maniesta cmo ensema pulmonar o EPOC y su desarrollo est condicionado por los hbitos tabquicos. Si la persona es fumadora se maniesta ms temprano (30 - 40 aos) que si no lo es (50 - 60 aos). El mecanismo por el cual el tabaco contribuye al desarrollo de la enfermedad es el siguiente: el humo del cigarrillo oxida el residuo de metionina 358, fundamental en el lugar activo de la protena AAT, lo que reduce 2000 veces su capacidad para inhabilitar la elastasa de los neutrlos. (El paciente que nos ocupa no reere hbitos tabquicos y no ha desarrollado patologa pulmonar importante derivada del dcit de la protena, aunque presenta sibilancias que requieren seguimiento).
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Los individuos homocigotos Pi*S o los heterocigotos Pi*SZ tienen ms altos niveles de 1-antitripsina en suero que los homocigotos Pi*Z o los Pi*Null, y por tanto son menos propensos a desarrollar ensema. Cabe apuntar que estos ltimos desarrollan la enfermedad ms temprano que los homocigotos Pi*Z. 3) Desrdenes de la piel: la manifestacin cutnea es la paniculitis, durante muchos aos llamada paniculitis de Weber-Christian por la similitud con la sintomatologa de esta enfermedad. La paniculitis se relaciona con el fenotipo Z, es una enfermedad inamatoria de la piel caracterizada por la formacin de ndulos dolorosos solitarios o mltiples en la grasa del tejido subcutneo, que pueden ulcerarse y drenar un uido claro estril. Las principales zonas afectadas son glteos, brazos y extremidades. Secundariamente, se puede producir una vasculitis que puede acabar en necrosis. La duracin de las lesiones oscila entre una y ocho semanas y ocasiona a veces un rea pigmentada y deprimida en el sitio afectado, como consecuencia de la necrosis del tejido adiposo acompaante. Pueden estar acompaadas de ebre, alteraciones en la funcin heptica, ditesis hemorrgica, lesiones pulmonares nodulares y disfuncin pancretica. Por ltimo, queremos destacar la contribucin del laboratorio, concretamente del estudio electrofortico de las protenas sricas, en el diagnstico precoz de la enfermedad, en un paciente con clnica atpica y de una etnia poco relacionada con el dcit de A1AT, ya que unas recomendaciones sobre hbitos tabquico y enlico pueden retrasar la aparicin de la patologa respiratoria y heptica.
4. Bibliografa
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353
Nefrologa
57 58 59 60
Acidosis tubular distal tipo 1 Paciente con peritonitis eosinoflica Cristales de cistina en orina como primer hallazgo diagnstico en un caso de cistinuria Mujer de 85 aos con fracaso renal agudo.
CASO 57 ACIDOSIS TUBULAR DISTAL TIPO 1

Arantza Arza Ruesga; Izaskun Rubio Ollo; Amaia Garcia de Vicua Melendez; Maria Unceta Suarez. Hospital de Cruces. Barakaldo. (Vizcaya).
1. Introduccin
La acidosis tubular renal (ATR) es un sndrome clnico de acidosis metablica hiperclormica debido a una incapacidad de acidicar normalmente la orina. En las formas ms graves los sntomas se maniestan desde las primeras semanas de vida, a travs de vmitos e interrupcin del desarrollo ponderoestatural. La forma asociada a sordera nerviosa presenta un carcter familiar y se transmite por herencia autosmica recesiva. Estudios recientes han demostrado que esta tubulopata depende de mutaciones en el gen ATP6V1B1 que codica una H-ATPasa vacuolar presente en la membrana luminal de las clulas de la nefrona distal.

Nia de 26 das de vida que ingresa desde la unidad de lactantes por dicultad respiratoria progresiva en contexto de bronquiolitis de cuatro das de evolucin. Motivo de la consulta: tos y dicultad respiratoria de doce horas de evolucin. Antecedentes personales: RNT 40 semanas PN= 3.510 Kg Soplo sistlico (foramen oval permeable) Bronquiolitis VRS + Antecedentes familiares: reeren hermano fallecido a los dos aos (no conocen la causa) y otro hermano con retraso mental y nefropata. Exploracin fsica: peso 3.480. afebril, TA 112/50. Aceptable estado general, bien nutrida e hidratada, buena perfusin perifrica, pulsos presentes simtricos. No exantemas. Soplo sistlico. Abdomen: blando, depresible, ligera distensin. No se palpan masas ni megalias. Pruebas complementarias al ingreso: Analtica: ver tabla 1 Gasometra: acidosis metablica severa
356
Hemograma: sin alteraciones importantes Bioqumica: hiperglucemia (124 mg/dL), resto normal. Tabla 1. Analtica. Parmetro Gasometra venosa pH HCO3 pCO2 Lactato Amonio Glucosa Creatinina Urea GPT Sodio Potasio Cloro Procalcitonina Anin Gap (suero) Anin Gap (orina) Valor 7.13 15 39 43 383 124 0,32 21 9 136 3,7 108 0.5 13 28 Valores referencia 7,34- 7,45 22-26 40-50 5-18 20-80 67-110 0,1-0,5 5-36 5-47 135-148 3,7-5,6 95-113 0-0.1 8-16 -20-0 Unidades mM/L mmHg mg/dL g/dL mg/dL mg/dL mg/dL U/L mM/L mM/L mM/L ng/mL mEq/L mEq/L
Suero

La orientacin diagnstica debe enfocarse a esclarecer la causa de la acidosis metablica (AM), que se dene como un pH sanguneo inferior a 7.35. Dado que la paciente presenta una acidosis metablica hiperclormica y ante la sospecha diagnstica de una tubulopata hay que descartar un origen glomerular y realizar estudios de imagen para demostrar que los riones y el tracto urinario son normales y no hay signos de obstruccin. La ATR dene una clase de alteracin en la que la excrecin de iones hidrgeno o la reabsorcin del bicarbonato ltrado son defectuosas, instaurndose as una acidosis metablica crnica (bajos niveles de bicarbonato y un pH disminuido en plasma) con un anin gap (AG) normal. La hipercloremia suele estar presente, y secundariamente al proceso tambin pueden estar alterados otros electrolitos, como el potasio y el calcio. El siguiente paso es el clculo del AG en orina, que es til para diferenciar pacientes con una excrecin de amonio disminuida por alteracin de la acidicacin distal de aquellos otros con acidosis metablica hiperclormica de otras causas, fundamentalmente por prdidas gastrointestinales de bicarbonato. Cuando el AG en orina es elevado, como es nuestro caso, se puede determinar el potasio en plasma para poder diferenciar entre una ATR distal o de tipo I (nivel de potasio normal o bajo y orina alcalina) de un hipoaldosteronismo (ATR tipo 4) que se caracteriza por la presencia de hiperkaliemia que no est asociada a suplementos de potasio, diurticos ahorradores de potasio o en el contexto de una enfermedad renal crnica.
357
La ATR tipo 1 es conrmada con la determinacin del pH urinario que no disminuye por debajo de 5,5 aunque estemos ante una situacin de acidosis sistmica. La acidosis puede ocurrir espontneamente o puede ser inducida mediante un test de acidicacin urinaria mediante la administracin de cloruro amnico (100 mg/Kg po) o furosemida. Un rin normal es capaz de reducir el pH por debajo de 5,2 tras 6 horas de acidosis. El diagnstico diferencial con la ATR tipo 2 se realiza determinando el pH urinario y la excrecin fraccional de bicarbonato tras una infusin de bicarbonato sdico (NaHCO3, 0.5-1 mEq/Kg/h IV). En este caso el pH aumenta hasta 7,5 y la excrecin de bicarbonato es mayor del 15%. Figura 1. Diagnstico diferencial de la acidosis tubular renal.

Evolucin acidosis metablica (pH y bicarbonato) y de los niveles de amonio Evaluacin de la funcin renal: - Orina: inspeccin, tiras reactivas y sedimento
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- Volumen y concentracin urinaria - Clculo del ltrado glomerular - Hiato aninico - Plasmtico [Na+ (Cl- + bicarbonato)]; normal (ATR) o elevado (academias orgnicas) - Urinario (Na+ + K+ Cl-); (positivo o negativo) diferencia los tipos de ATR. - Funcin tubular: Clculo de ndices (determinacin simultnea en plasma y orina): - ndice osmolar (valora la hidratacin y la concentracin renal) - Excreciones fraccionales de Na+, K+ y Cl- (estima la prdida salina urinaria) - Reabsorcin fraccional de fosfato - Excrecin de Ca2+, Mg2+, glucosa y cido rico en orina PTH y vitamina D Estudio metablico - Lctico y pirvico en suero - Cuerpos cetnicos en orina - Aminocidos en plasma y orina - cidos orgnicos en orina - Carnitinas y perl de acilcarnitinas - Acido ortico Otros estudios: - Ecografa renal - Audiometra - Examen oftalmolgico Estudio molecular de ATRD con sordera

En la gasometra de control al ingreso se constata acidosis metablica mantenida con anin gap normal que se asocia a hiperamoniemia moderada y acidosis lctica leve, sin presentar cetosis, glucosuria ni hipoglucemia. Con cuerpos reductores en orina negativos. Se inicia estudio metablico. Con restriccin proteica y aporte de suplementos de bicarbonato se consiguen controlar los niveles de amonio y lactato. En el estudio de aminocidos presenta aminoaciduria a expensas de excrecin mayoritaria de aminocidos dibsicos, y disminucin generalizada de aminocidos en plasma. Con todo esto no se puede hablar de un trastorno clsico del ciclo de la urea, pero si sugiere una intolerancia a protenas. En el resto del estudio presenta cidos orgnicos en orina y perl de acilcarnitinas normales, descartndose un trastorno de la -oxidacin. Con aportes proteicos de 0.8-1 g/Kg/da se observa una normalizacin de los aminocidos en plasma, mantenindose la excrecin de algunos aminocidos en orina (cistinosis descartada, lisinuria leve). La excrecin de cido ortico es normal.
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A la vista del diagnstico diferencial anteriormente expuesto, nos encontramos ante un cuadro de acidosis metablica hiperclormica con un gap normal en plasma y elevado en orina, que nos da el diagnstico de ATR distal. Al tratase de una nia con una presentacin precoz que se maniesta desde las primeras semanas de vida, un pH urinario de 8,03 y valores de potasio en el lmite bajo de la normalidad, el diagnstico orienta hacia una acidosis tubular distal tipo I. El estudio auditivo revel una sordera bilateral y ante estos resultados se solicit el diagnstico molecular de la ATR distal de herencia autosmica recesiva asociada a sordera neurosensional. Se estudiaron por secuenciacin los 14 exones codicantes de la isoforma 1 de la subunidad B-V1 de la bomba de transporte de H+ lisosomal (gen ATP6V1B1). Esta paciente presenta una mutacin en el exn 12 que conlleva un cambio en la pauta de lectura de la protena y la aparicin de un codn de parada prematuro. Esta mutacin ya ha sido descrita asociada a la clnica. Por lo tanto queda conrmado el diagnstico.
2.6 Evolucin
Tras la conrmacin de la infeccin respiratoria por VRS mediante PCR y respuesta al tratamiento, se le retira la mascarilla de adrenalina y se normaliza la auscultacin pulmonar. Posteriormente no presenta nuevos problemas respiratorios. En cuanto al panorama metablico-renal la paciente se mantiene bioqumicamente compensada con suplementos de bicarbonato (5 mEq/Kg) y potasio en forma de citrato (2,5 mEq/Kg). Se le retira el tratamiento con carbagl que se le haba instaurado debido a la hiperamoniemia, manteniendo alimentacin con 1,5 g/Kg de protenas. El control de amonio posterior es normal (60 mcg/dL). Progresivamente se va elevando el aporte oral de protenas hasta 1,9 g/kg comprobndose una ligera elevacin de las cifras de amonio que oscilan entre 77 y 114 g/dL. La nia permanece asintomtica con exploracin normal. Las ecografas renales no demuestran anomalas. Los hallazgos bioqumicos, junto con la parcial intolerancia a protenas con aumento del amonio han hecho plantear nuevos estudios si fuera preciso, a medida que se realicen controles y se obtengan resultados de forma ambulatoria.

La ATR es un sndrome clnico de acidosis metablica hiperclormica sin prdida aninica y con una tasa de ltracin glomerular normal debido a una incapacidad del tbulo para acidicar normalmente la orina. Las tubulopatas se pueden clasicar en genticas y adquiridas, siendo estas ltimas las ms frecuentes. Las de base gentica, a su vez, pueden dividirse en primarias, cuando no hay evidencia de enfermedad sistmica o compromiso de otros sistemas, y secundarias a otros procesos, generalmente enfermedades autoinmunes como el sndrome de Sjogren o el lupus eritematoso sistmico, frmacos (anfotericina B, litio) o uropatas obstructivas.
360
La clasicacin clsica en base a la clnica y datos funcionales distingue cuatro tipos de acidosis tubulares: el tipo 1 o distal, el tipo 2 o proximal, el tipo 3 o mixta y el tipo 4 distal con hiperpotasemia. La biologa molecular ha permitido caracterizar mejor la siologa tubular y la patognesis de las tubulopatas, abriendo nuevas perspectivas. Figura 2. Tipos de acidosis tubular renal. ATR tipo I Defecto primario Acidicacin distal disminuida ATR tipo II Reabsorcin proximal del bicarbonato disminuida 14-20 mEq/L Variable ATR tipo IV Disminucin en la secrecin o efecto de aldosterona >15 mEq/L Normalmente < 5.3
Bicarbonato plasmtico pH en orina Potasio plasmtico
Variable (<10mEq/L) > 5.5 Normal o reducido, existen formas hiperkalmicas
Normal o reducido
Elevado
La ATR distal primaria o de tipo 1 es la ms comnmente observada en nios. Bioqumicamente est caracterizada por la imposibilidad de los tbulos colectores de producir una orina cida en una situacin de acidosis metablica sistmica con una funcin renal normal. Esto es debido a una alteracin de los intercambiadores de iones hidrgeno en el tbulo distal lo que provoca secundariamente un dcit de excrecin de amonio. El pH urinario elevado reduce la eciencia tanto del tamponamiento de hidrgeno mediante cidos titulables, como del atrapamiento de amonio en el lumen tubular. Esta enfermedad puede ser espordica o hereditaria, con un patrn autosmico dominante o recesivo. En la ATR distal hereditaria pueden estar implicados dos transportadores: la ATPasa vacuolar de la membrana luminal, implicada en la excrecin de los iones hidrgeno, y el intercambiador aninico AE1 en la membrana basolateral, implicado en la reabsorcin de los bicarbonatos. La forma asociada a sordera nerviosa presenta un carcter familiar y se transmite por herencia autosmica recesiva. Esta tubulopata se debe a mutaciones en el gen ATP6V1B1 que codica la subunidad B1 de la H-ATPasa vacuolar, de las clulas intercaladas tipo de la nefrona distal. Este gen est situado en el cromosoma 2p13.1. Se han descrito hasta 15 mutaciones diferentes, casi todas ellas asociadas con sordera neurosensorial. Este gen tambin se expresa en la cclea y saco endolinftico, por lo que puede deducirse que la homeostasis del pH del lquido endolinftico es importante para alcanzar una audicin normal y que la subunidad B1 de la H-ATPasa debe contribuir a este efecto. En las formas ms graves los sntomas se maniestan desde las primeras semanas o meses de vida, muchas veces asociado a un proceso agudo que puede facilitar el diagnstico por encontrarse el rin en una situacin de sobrecarga. Hay que pensar en una ATR ante la conjuncin de acidosis metablica y orina insucientemente cida
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con un pH que permanece superior a 6,5-7. Existe, por otra parte, hipercalciuria, hipocitraturia y, muy a menudo, hipopotasemia, as como un trastorno de concentracin de la orina. El citrato urinario es bajo porque se reabsorbe en el tbulo proximal para producir ms bicarbonato (1 citrato = 2 bicarbonato). La hipercalciuria puede ser atribuida en parte debido a esta hipocitraturia y, por otra parte, a la alcalosis urinaria. La acidosis persistente y las bajas concentraciones de bicarbonato suponen frecuentemente un retraso del desarrollo ponderoestatural y un raquitismo osteomalcico grave en ausencia de tratamiento. Una nefrocalcinosis asociada con el aumento de excrecin de calcio, muy visible en la ecografa, constituye un sntoma frecuente incluso en las formas tratadas precozmente. La enfermedad puede manifestarse ms tardamente en el adolescente o en el adulto con una presentacin ms leve. La aplicacin de un tratamiento precoz, regular y bien controlado permite un crecimiento prcticamente normal. La nefrocalcinosis, sin embargo, persiste sin cambios a pesar de un tratamiento adecuado. El objetivo teraputico consiste en restaurar los niveles de bicarbonato mediante la administracin de dosis equivalentes a 1-3 mmol/Kg/da (ya que una dosis excesiva podra favorecer la nefrocalcinosis y la litiasis) que normalmente corregir la acidosis, la hipokalemia y la hipocitraturia. Es preciso tambin reducir la calciuria por debajo de 4,5 mg/kg/d y, eventualmente, mantener la potasemia igual o superior a 3,5 mmol/L. El citrato es generalmente mejor tolerado que el bicarbonato sdico y puede ser administrado como sal sdica o potsica dependiendo de la severidad de la hipokaliemia. El diagnstico de la ATR requiere una evaluacin de la funcin auditiva. Una vez conrmada la sordera el tratamiento debe instaurarse lo ms precozmente posible.
4. Bibliografa
Bouzidi H, Daudon M, Najjar M.F. Primary distal renal tubular acidosis. Ann Biol Clin 2009; 67(2):135-40. Gonzalez-Lamuo D, Garca Fuentes M. Tubulopatas congnitas. Pediatr Integral 2009; XIII(6):557-78. Joshua B, Kaplan DM, Raveh E, et al. Audiometric and imaging characteristics of distal renal tubular acidosis and deafness. J Laryngol Otol 2008; 122:193 Karet F. Inherited Distal Renal Tubular Acidosis. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2178-84. Karet FE, Fry AC. Inherited renal acidoses. Physiol 2007; 22:202-11. Qiongqiong Y, Guangmu L, Satish K, et al. Vacuolar H+ -ATPase B1 Subunit Mutations that cause inherited distal renal tubular acidosis affect proton pump assembly and trafcking in hinner medullary collenting duct cells. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1858-66. Ruf R, Rensing C, Topaloglu R, et al. Conrmation of the ATP6B1 gene as responsible for distal renal tubular acidosis. Pediatr Nephrol 2003; 18:105-9. Stover EH, Borthwick KJ, Bavalia C, et al. Novel ATP6V1B1 and ATP6V0A4 mutatios in autosomal recessive distal renal tubular acidosis with new evidence for hearing loss. J Med Genet 2002; 39:796-803.
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CASO 58 PACIENTE CON PERITONITIS EOSINOFLICA

Patricia Nogueira Salgueiro; Lidia Ruiz Garcia; Lucia Loreto Quintana Hidalgo; Eduardo Wood Garca . Hospital Universitario Doctor Negrin. Las Palmas de Gran Canaria.
1.Introduccin
Presentamos el caso de un paciente que sufri una serie de episodios de peritonitis eosinoflica. La peritonitis eosinoflica es una complicacin que ocurre durante la dilisis peritoneal y que posiblemente sea inducida por estmulos qumicos que pasan a travs del catter de dilisis. El diagnstico se realiz mediante el anlisis del lquido peritoneal en cada episodio clnico, siempre con el mismo resultado: recuento celular mayor de 100 leucocitos/mm3 con ms del 30 % de eosinfilos, cultivo del efluente peritoneal negativo y hemograma con predominio de eosinfilos. Es importante que en el laboratorio se conozca esta posible complicacin de la dilisis peritoneal, para su correcto diagnstico. Debido a esta peritonitis eosinoflica, el paciente tuvo que ser tratado con antihistamnicos por va oral, suspender la dilisis peritoneal, debido a la alergia que le producan algunos componentes de las bolsas, y pasar a hemodilisis.

Varn de 73 aos, raza blanca, no fumador y diabtico tipo II. No reere alergias conocidas. Desde hace 25 aos acude a consulta de nefrologa por presentar hipertensin arterial (HTA) con escasa repercusin visceral, sin afectacin de rganos diana. En los ltimos 3 aos el paciente presenta deterioro de la funcin renal secundaria a enfermedad de las arterias renales o nefroangioesclerosis, e hiperparatiroidismo secundario debido al fracaso renal. Se decide por parte del servicio de nefrologa de nuestro hospital incluirlo en el programa de depuracin extrarrenal, debido a que el paciente ya se encuentra en un estadio IV de Insuciencia renal K-DQKI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) y comienza a presentar signos de neuropata perifrica. Se opta por la dilisis peritoneal. Cuatro meses despus de empezar el tratamiento dialtico el paciente acude al servicio de nefrologa por presentar dolor abdominal, nauseas y febrcula. A la exploracin fsica presenta abdomen ligeramente doloroso a la palpacin,
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sin masas ni megalias. No se auscultan soplos abdominales, ni femorales. Los pulsos perifricos estn conservados y simtricos.

Se sospecha que el paciente est ante una peritonitis debido a la presencia de febrcula, dolor abdominal y el aspecto ligeramente turbio que presentan los lquidos de dilisis.
2.3 Que exploraciones complementarias solicitara?

Hemograma: para valorar la leucocitosis y el porcentaje de eosinlos. Recuento celular del lquido peritoneal. Estudio microbiolgico para descartar peritonitis de origen bacteriano o fngico; en este caso el paciente siempre presentaba cultivos negativos.

El paciente sufre desde la insercin del catter peritoneal que tuvo lugar en febrero del 2010 tres episodios de peritonitis eosinoflica. - El primero ocurre a comienzos de Julio de 2010. Se observaron lquidos peritoneales de aspecto turbio con aumento del recuento de leucocitos (Figura 1), predominio de polimorfonucleares y presencia de ms de 30% de eosinlos. En el hemograma se observ un aumento de eosinlos en sangre de ms del 15% (0-5%) mayor de 1600 UI (0-500UI) durante la peritonitis, para regresar a la normalidad despus de resuelta sta. Tras el tratamiento con antihistamnicos y corticoides se observ mejora clnica con normalizacin del hemograma y presencia de lquidos peritoneales claros y transparentes. - El segundo episodio ocurri en noviembre de ese mismo ao, siendo este menos agresivo (Figura 2) y cumpliendo los criterios de peritonitis eosinoflica: recuento celular mayor de 100 leucocitos/mm3 en el lquido peritoneal, ms del 30 % de eosinlos y cultivo del euente peritoneal negativo, aunque no se detect eosinolia en sangre. - El tercer episodio ocurri en diciembre de 2010, encontrndose en el lquido peritoneal un recuento de 1000 leucocitos por L con un 90% de polimorfos, el 80% de ellos eosinfilos. En el hemograma de este paciente encontramos una leucocitosis de 13.300/l (3000-12000/l), con un eosinofilia del 36% (0-5%). Es entonces cuando se decide tratar al paciente con hemodilisis, debido a los continuos episodios de peritonitis eosinoflica que sufre durante su periodo en dilisis peritoneal. Los controles hematolgicos que se realizaron despus de retirar la dilisis peritoneal evidenciaron la normalizacin del porcentaje de eosinlos en sangre.
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Figura 1. Primer episodio de PE.
Figura 2. Segundo episodio de PE.
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Fecha

Con los datos existentes, y en vista de los resultados de los anlisis de los lquidos peritoneales, estaramos ante una peritonitis eosinoflica en un paciente en tratamiento conservador mediante dilisis peritoneal.

La peritonitis es una de las complicaciones de los pacientes que estn sometidos a dilisis peritoneal ambulatoria (CAPD). Una de sus causas, que pasa muchas veces desapercibida y cuyo origen no est claro, es la que conocemos como peritonitis eosinoflica. Puede aparecer desde los primeros das hasta incluso 6 meses despus de la insercin del catter. La peritonitis eosinoflica se dene y diagnostica por: - En el lquido peritoneal: - Recuento celular mayor de 100 leucocitos/ mm3. - Ms del 30 % de eosinlos. - Cultivo del euente peritoneal negativo. - En sangre perifrica, un recuento de eosinlos mayor del 10% del total de leucocitos.
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Los primeras referencias de peritonitis eosinoflica se describieron en 1968 por Lee y Schoen. En un estudio retrospectivo realizado a 112 pacientes que se encontraban en dilisis peritoneal ambulatoria, un 4.4% de ellos desarrollaron peritonitis eosinoflica y el 80% de estos presentaban eosinoflia en sangre. Las causas de la peritonitis eosinoflica no estn claras; parece que se asocian con una reaccin de hipersensibilidad causada por algunos componentes de los sistemas de dilisis peritoneal, como pueden ser: plsticos que forman parte del catter, sustancias que forman parte de las bolsas de dilisis peritoneal, componentes que forman parte de ciertas medicaciones, o incluso los propios medicamentos como los antibiticos o la heparina que se usan en estos pacientes. Existe descrito algn caso de peritonitis eosinoflica asociada a infeccin microbiana, siendo la infeccin fngica la que se ha visto que tiene una asociacin ms importante con este cuadro. La sintomatologa que presentan estos pacientes consiste en dolor abdominal, ebre, prurito maculopapular, artritis o problemas respiratorios asociados a esta eosinolia. El lquido peritoneal es turbio. En principio estos pacientes no necesitaran tratamiento. Tan slo se tratan los pacientes que presentan dolor abdominal o los que tienen que continuar con el catter peritoneal y mantienen el lquido peritoneal turbio. En estos ltimos, el tratamiento consiste en esteroides (hidrocortisona o prednisolona) o Ketotifeno por va oral o antihistamnicos. El papel del laboratorio es muy importante a la hora del diagnstico de la peritonitis eosinoflica, como queda claro en este caso. El conocimiento e intercambio de informacin de los facultativos del laboratorio con el nefrlogo responsable, ayuda a que el diagnstico del paciente sea lo ms precoz posible.
4. Bibliografa
Chan MK,Chown L. Peritoneal eosinophilia in patients on continuos ambulatory peritoneal dialysis: a prospective study. Am J Kidney Dis.1988;11:180-3. Colucci P, Scalamogra A, De Veccia A. Peritonitis following surgical procedures in peritoneal dialysis. Perit Dial Int 2001;21(2):198-9 Ejaz AA , Fitzpatrick PM. Pathophysiology of peritoneal uid eosinophilia in peritoneal dialysis patients. Nephron 1999;81:125-30 Lee S , Schoen I. Eosinophilia of peritoneal uid and peripheral blood associated with chronic peritoneal dialysis. Am J Clin Pathol.1967;47:638-40. Prez Fontn M, Rodrguez-Carmona A. Incidence and signicance of peritoneal eosinophilia during peritoneal dialysis-related peritonitis. Peritoneal Dialysis International 2003;23:460-4. Se Young Oh, Hyang Kim, MD. Eosinophilic peritonitis in a patients with continuos ambulatory peritoneal dilisis (CAPD). The Korean journal of internal medicine 2004;19:121-3. Tintiller M, Pochet JM.Transient sterile chemical peritonitis with icodextrin: clinical presentation, prevalence and literature review. Perit Dial Int 2002;22:534-7.
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CASO 59 CRISTALES DE CISTINA EN ORINA COMO PRIMER HALLAZGO DIAGNSTICO EN UN CASO DE CISTINURIA
Julia Romero Aleta; Gema Prez Moya; Ana lvarez Ros; Toms Gallego Gragera. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla.
1. Introduccin
La cistinuria fue descrita a principios del siglo XIX e incluida entre los primeros errores congnitos del metabolismo conocidos. Es una enfermedad hereditaria, que se trasmite con un patrn autosmico recesivo, producida por un defecto en el transporte tubular renal e intestinal de la cistina y los aminocidos dibsicos (lisina, ornitina y arginina). Hasta la fecha, segn hallazgos moleculares recientes, se han identicado 2 genes como responsables de esta enfermedad, que son SLC 3A1 y SLC 7A9. Una correcta identicacin fenotpica o genotpica de los pacientes cistinricos permitir una mejor prolaxis y terapia para esta patologa.
2. Caso clnico
Presentamos el caso de un varn de 1 ao de edad que ingresa para estudio de sndrome febril con retencin urinaria, sin otra sintomatologa asociada. No reere antecedentes familiares de litiasis renal. Abuelo paterno diagnosticado de cncer vesical. No presenta antecedentes personales de inters. Embarazo y parto normales. Peso al nacer normal (3000 g). Vacunacin segn calendario. No alergias medicamentosas conocidas. Exploracin fsica: presenta buen estado general, reactivo, sonriente. Bien hidratado y perfundido, con buena coloracin de piel y mucosas. No presenta exantemas ni petequias. Fontanela a punta de dedo. Eupneico. A la auscultacin cardiopulmonar presenta buen murmullo vesicular sin ruidos patolgicos sobreaadidos. Abdomen blando depresible, no doloroso a la palpacin, no se palpan masas ni visceromegalias, no presenta signos de peritonismo. Exploracin otorrinolaringolgica sin hallazgos patolgicos.
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Hemograma normal. Perl bioqumico: calcio 10.8 mg/dL (8.5-10.5), fsforo 5.9 mg/dL (2.7-4.5), cido rico 4.3 mg/dL (3.5-7), creatinina 0.32 (0.5-1.1), urea 32 mg/dL (10-40) y resto de parmetros dentro de la normalidad. Orina elemental: pH 8.5 (4.6-7.5), leucocitos 68 U/L (0-30), resto de parmetros normales. Sedimento urinario realizado con el analizador Aution Max- Sedimax (Menarini): se observan cristales hexagonales y planos, compatibles con cristales de cistina. (Figura 1). Posteriormente se realiza el test de Brand, determinacin cualitativa de la concentracin de cistina en orina, con resultado positivo. Se realiza el anlisis del clculo renal obtenido, por espectrometra de infrarrojos (Nicolet IR 200), y se conrma que est compuesto por cistina (95%) y carboxiapatita (5%) (Figura 2). El resto de estudios analticos resultaron sin alteraciones. En la radiografa simple de abdomen se objetivan imgenes sugestivas de litiasis renal izquierda. Se realiza una ecografa renal en la que se observa ectasia pilica e imgenes de litiasis renal bilateral, con hidronefrosis izquierda secundaria a la obstruccin. La pielografa intravenosa muestra un retraso en la concentracin y eliminacin del contraste en el rin izquierdo. Figura 1. Cristales de cistina observados mediante microscopa ptica en el sedimento urinario.
Figura 2. Anlisis del clculo de cistina por espectrometra de infrarrojos.
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Litiasis renal bilateral secundaria a cistinuria.
2.4 Evolucin clnica

A los seis meses del diagnstico se interviene quirrgicamente al paciente mediante pielolitotoma izquierda y se le coloca un catter doble J. El paciente evoluciona favorablemente tras la intervencin quirrgica y en el ltimo control ecogrco realizado se observa el catter correctamente posicionado y ambos riones de tamao normal, sin ectasia pielocalicial. Pequea litiasis en rin izquierdo no obstructiva. Desde su diagnstico se aconsejan medidas dietticas con restriccin de sal y abundante ingesta hdrica y mantiene tratamiento mdico con citrato potsico para alcalinizar la orina y con captopril como agente quelante de la cistina.

La cistinuria es responsable de aproximadamente el 6-10% de los clculos en edad peditrica. La prevalencia global de la enfermedad es de 1/7000 nacidos vivos, existiendo una gran variabilidad geogrca y de razas, afectando la enfermedad a 1/2500 judos libios y a 1/100000 suecos. Ms de un 50% de los pacientes cistinricos desarrollan litiasis a lo largo de su vida y en un 75% de ellos es bilateral. El aumento de la excrecin de cistina en orina asociado a un pH cido favorece la formacin de cristales y da lugar a clculos renales y vesicales, habitualmente bilaterales. La cistinuria se maniesta clnicamente por urolitiasis que habitualmente es recurrente. El clico nefrtico suele ser la forma ms frecuente de presentacin clnica. La hematuria, el dolor lumbar crnico y las infecciones urinarias son formas menos frecuentes de manifestacin clnica. En el caso que nos ocupa se present con infeccin urinaria. En nuestro caso el primer hallazgo diagnstico fue la observacin de cristales hexagonales planos en el sedimento urinario, que son prcticamente patognomnicos de esta patologa y que segn la bibliografa disponible, slo logramos encontrarlos en el 25 % de los pacientes peditricos. La cistinuria se considera como una enfermedad litisica compleja y nos gustara resaltar la importancia del diagnstico precoz y del estrecho seguimiento de la evolucin y del tratamiento de las complicaciones en estos pacientes, dado el alto riesgo de recurrencias y de desarrollar una insuciencia renal crnica con la necesidad de hemodilisis y trasplante renal en la edad adulta. El tratamiento mdico tiene una ecacia limitada y en muchas ocasiones es necesario recurrir a los procedimientos quirrgicos y urolgicos.
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4. Bibliografa
Jungers P, Joly D, Barbey F, Choukroun G, Daudon M. ESRD caused by nephrolithiasis: prevalence, mechanisms, and prevention. Am J Kidney Dis. 2004;44:799-805. Knoll T, Zllner A, Wendt-Nordahl G, Michel MS, Alken P. Cystinuria in childhood and adolescence: recommendations for diagnosis, treatment, and follow-up. Pediatr Nephrol. 2005;20:19-24. Orts Costa, J.A.; Zuniga Cabrera, A. y Martinez de la Camara y Salmeron, J. Actualizacin de la cistinuria: aspectos clnicos, bioqumicos y genticos. An. Med. Interna (Madrid) 2003;20(6):47-56. Palacn M, Goodyer P, Nunes V, Gasparini P. Cystinuria. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly SW, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, eds. The Molecular and Metabolic Bases of Inherited Disease, 8th edition. New York: McGraw-Hill; 2001, p. 4909-32. Purohit RS, Stoller ML. Laterality of symptomatic cystine calculi. Urology 2003;62:421-4. Rogers A, Kalakish S, Desai RA, Assimos DG. Management of cystinuria. Urol Clin N Am 2007;34:347-62.
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CASO 60 MUJER DE 85 AOS CON FRACASO RENAL AGUDO

Miguel Rodrguez Manotas; Diego Bentez Bentez; Ismael L Llorca Escun; Obdulia V Noguera Moya. Hospital Vega Baja de Orihuela. Alicante.
1.- Introduccin
La osteomalacia (OM) oncognica es un sndrome clnico-patolgico raro que se caracteriza por hipofosfatemia, hiperfosfaturia y osteomalacia secundaria a neoplasia. La mayora de los casos estn causados por tumores seos y tumores benignos de partes blandas (hemangiopericitomas y otras neoplasias de origen mesenquimal con vascularizacin prominente y clulas del estroma gigantes). Tambin se ha descrito la OM oncognica asociada a tumores hematolgicos productores de inmunoglobulinas (mieloma mltiple, gammapata monoclonal de signicado incierto, linfoma linfoplasmoctico, plasmocitoma y leucemia linfoctica crnica). Es un sndrome de difcil diagnstico y manejo debido a que es difcil localizarlo dado su pequeo tamao.

Se trata de una paciente de 85 aos que es remitida por su mdico de familia por presentar mal estado general, sndrome constitucional (prdida de 15 kilos en un ao) y deterioro en la funcin renal.
2.1- Anamnesis y exploracin fsica

Paciente de 85 aos con mal estado general que en el ltimo ao ha perdido 15 kilos y presenta: urea 123 mg/dL [10-45 mg/dL), aumento de la creatinina desde 1,40 mg/ dL a 2,40 mg/dL (0,4-1,3 mg/dL), sodio 127 mmol/L (136-145 mmol/L). Presenta reacciones alrgicas medicamentosas a las pirazolonas y oxicams. No presenta diabetes mellitus (DM), hipertensin o dislipemias. Ha sido intervenida de colecistectoma, hernioplastia umbilical, apendicectoma y hallux valgus. Su tratamiento habitual consiste en Venoruton, Flatoril, Codiovan forte, Almax, Pariet 20, Bonviva, Ordal, Norvas y Arcoxia. A la exploracin presenta: temperatura de 36,2C, 88 pulsaciones por minuto, presin arterial de 90/45 mm de Hg. Paciente consciente y orientada, no hay evidencia de focalidad neurolgica, auscultacin cardio-pulmonar sin hallazgos valorables. Abdomen blando, depresible, sin evidencia de masas ni visceromegalias. Extremidades inferiores sin hallazgos valorables.
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Insuciencia renal crnica reagudizada. Fracaso renal agudo de origen prerrenal dados los signos de deshidratacin. Hiponatremia. Artrosis en la columna. Aplastamiento en D7 y estenosis del canal medular.
2.3.- Exploraciones complementarias. Informe de laboratorio.

Hematologa: Hemograma: leucocitos 7,43*109/L (3,8-11*109/L), 82,7% neutrlos, 10,7% linfocitos, 4,5% monocitos, 0,4% eosinlos, 0,2% baslos y 1,4% clulas grandes no identicadas. Hemates 3,87*1012/L (3,8-5,2*1012), hemoglobina 110 g/L (130-177), 34% hematocrito (39-52), VCM 86,8 fL (80-99), HCM 28,4 pg (26,6-33,8), plaquetas 353*109/L (130-350*109). Hemostasia: ndice de Quick 109% (80-150%), TP 10,9 segundos (11-15), bringeno 555 mg/dL (150-450), APTT 24,9 segundos (25-35). Bioqumica: Bioqumica sangunea: glucosa 132 mg/dL (70-110), urea 126 mg/dL (10-45), creatinina 2,80 mg/dL (0,4-1,3), bilirrubina total, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH y amilasa normales. Sodio 127 mmol/L (136-145), potasio 4,6 mmol/L (3,6-5,2), fsforo 3,6 mg/dL (2,4-4,9), protena C reactiva 1,02 mg/dL (<1,0 mg/dL), osmolalidad 283 mosm/kg (275-295). Colesterol 109 mg/dL (150-220), albmina 1,6 g/dl (3,4-5,0). Filtrado glomerular estimado (Cockrotf) 17 mL/min, fraccin de excrecin de sodio 0,18%. Urinanlisis: indicios de protenas en la tira de anormales. En el sedimento se observan 4-6 leucocitos /campo y abundantes fosfatos amorfos. Fsforo en orina 27,8 mg/dL (20,0-60,0) Pruebas de imagen: Radiografa de trax: ligera cardiomegalia. Radiografa abdominal: sin hallazgos valorables. Serie sea: osteoporosis generalizada con fractura y aplastamiento antiguo en D7. Ecografa abdominal: riones de tamao y morfologa normal. No se observa dilatacin de las vas urinarias. Conservada la relacin de grosor crticomedular. TAC abdominal: aumento del tamao de la cabeza de pncreas y litiasis renal izquierda. RMN: ectasia de la va biliar extraheptica sin claro valor patolgico dado los antecedentes de colecistectoma. Electrocardiograma: Ritmo sinusal con mltiples extrasstoles.
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Fracaso renal por tratamiento con un antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARA II) reagudizado dados los signos de deshidratacin y la fraccin de excreccin de sodio del 0,18%. La fraccin de excrecin de sodio (FENa) se dene como el porcentaje de sodio ltrado que se excreta por orina, y se calcula mediante la frmula: FENa= (sodio en orina*creatinina plasmtica/ creatinina en orina*sodio plasmtico)*100. Su valor normal es de 0,7%. La FENa puede verse alterada por la depleccin en la volemia debido a diurticos, diuresis osmtica y enfermedad renal.
2.5.- Evolucin
La paciente es ingresada en medicina interna y reere anorexia, nuseas, vmitos y disminucin en la ingesta de lquidos. Reere dolor generalizado por artrosis en tratamiento con mrcos por va cutnea y dolor a la movilizacin de los miembros inferiores con limitacin en el movimiento. Dado el deterioro fsico y renal, se descarta por parte de anestesia la intervencin quirrgica por estenosis de canal medular sintomtica. Ante la presencia de osteoporosis generalizada y la presencia de dolores ante mnimos movimientos se solicita estudio de 25-OH-vitamina D 5,8 ng/mL (se considera dcit si es <7 ng/mL), 1-25 OH2 vitamina D 19,1 pg/mL (16,4-42,4 pg/mL), hormona paratiroidea (PTH) 41,0 pg/mL (20,0-70,0). Se instaura tratamiento con 1-25 OH vitamina D. Ante la presencia de hipocolesterolemia, anemia, hipoalbuminemia y sndrome constitucional asociado y teniendo en cuenta la normalidad de la PTH, se solicita factor de crecimiento de los broblastos (FGF-23) 136,0 kRU/L (26-110) para descartar osteomalacia oncognica. Se realiza gammagrafa de extensin tumoral con 111 In-octetrido. La exploracin es negativa para la presencia de lesiones tumorales que sobreexpresen receptores de somatostatina. Tras normalizacin de la funcin renal y los iones, se atribuye el fracaso renal agudo a Codiovan forte (principios activos: valsartn que es un ARA II e hidroclorotiazida -diurtico tiazdico-). Entre los posibles efectos adversos del Codiovan se encuentran deshidratacin, disminucin de la diuresis, hiponatremia e hipokaliemia.

El nivel de fsforo en el organismo viene determinado por el equilibrio entre la absorcin intestinal, la resorcin renal de fsforo y las prdidas a nivel renal e intestinal. La regulacin de la homeostasis del fsforo es un proceso complejo que implica a la PTH y a la vitamina D. Tambin se han implicado en este proceso otros factores como: fosfatoninas, ingesta de fsforo con la dieta, dopamina, actividad adrenrgica y pH sanguneo. El trmino fosfatonina se acu en 1994 para denominar un factor fosfatrico circulante presente en el suero de pacientes con osteomalacia oncognica u osteomalacia inducida por el tumor (TIO). El fenotipo bioqumico de estos pacientes (hipofosfatemia, hiperfosfaturia, disminucin de 1-25 OH2 vitamina D) y la OM se resolvan tras la exresis del tumor. La resolucin de estos trastornos bioqumicos y seos tras la exresis del tumor sugiere la presencia de un factor secretado por el propio tumor (fosfatonina).
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Las fosfatoninas son un grupo de pptidos identicados como consecuencia del estudio de varias enfermedades asociadas con hipofosfatemia. Se han identicado como potenciales fosfatoninas: el FGF-23, factor de crecimiento de los broblastos 7 (FGF-7), fosfoglicoprotena de la matriz extracelular (MEPE), y la protena sFRP-4 (secreted frizzled-related protein-4). Probablemente desempeen un papel importante en la patognesis de los trastornos relacionados con el metabolismo del fsforo como TIO, raquitismo hipofosfatmico ligado al cromosoma X (XLH), raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante (ADHR), hipofosfatemia autosmica recesiva (ARHP) y calcinosis tumoral. En la tabla 1 podemos ver un esquema de la siopatologa de algunos de estos trastornos hipo e hiperfosfatmicos. El raquitismo hipofosfatmico ligado al cromosoma X, raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante y la hipofosfatemia autosmica recesiva, son trastornos fenotpicamente semejantes a la TIO. Tabla 1. Fisiopatologa de los trastornos en la homeostasis del fosfato asociados con alteraciones en la produccin y niveles circulantes de las fosfatoninas. Trastorno clnico Fenotipo
Hipofosfatemia, hiperfosfaturia, disminucin de 1,25(OH)2D o niveles inadecuadamente normales para el fosfato srico, osteomalacia O defectos en la mineralizacin Como en osteomalacia inducida por tumor (TIO) Raquitismo
Fisiopatologa
Trastornos hipofosfatmicos
Exceso de produccin de fosfatoninas (FGF-23,sFRP-4, MEPE, FGF-7
Osteomalacia inducida por tumor (TIO)
Raquitismo hipofosfatmico ligado al cromosoma X (XLH) Raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante (ADHR) Hipofosfatemia autosmica recesiva (ARHP)
Mutaciones en el gen de la endopeptidasa PHEX que resultan en concentraciones aumentadas de FGF-23, sFRP4 y MEPE Mutaciones en el gen de FGF-23 que resultan en una forma de FGF-23 reistente a la proteolisis Mutaciones en el gen de DMP-1; asociado con concentraciones elevadas de FGF-23 Mutaciones en los genes de Ga1NAc transferasa 3 (GALNT3), FGF-23 y Klotho. Algunos pacientes con mutaciones en GALNT3 y FGF-23 tienen concentraciones bajas de FGF-23 intacta pero concentraciones elevadas de sus fragmentos. Aumento de FGF-23 y FGF-7
Como en osteomalacia inducida por tumor (TIO) Raquitismo
Como en osteomalacia inducida por tumor (TIO)
Trastornos hiperfosfatmicos
Calcinosis tumoral
Hiperfosfatemia, hipofosfaturia, aumento o cifras normales de 1,25(OH)2D, calcicaciones ectpicas
Fracaso renal
Hiperfosfatemia, hipofosfaturia, disminucin de 1,25(OH)2D
374
El FGF-23 es una protena circulante de 32 Kda que se expresa fundamentalmente en los osteocitos y en las clulas endoteliales de los sinusoides venosos de la mdula sea y el timo. La presencia de este factor circulante en los humanos sanos sugiere su posible implicacin en el mantenimiento de la homeostasis del fsforo inorgnico. Cambios a corto o largo plazo en la ingesta de fsforo inorgnico tienen escaso efecto en las concentraciones de FGF-23. Es posible que el incremento srico de fsforo inorgnico que ocurre tras la administracin de 1-25 OH2 vitamina D estimule el aumento de FGF-23, lo cual a su vez disminuye el fsforo inorgnico srico promoviendo la fosfaturia. La TIO es un sndrome debido a la presencia de tumores mesenquimales y que est asociado a hipofosfatemia, hiperfosfaturia, concentracin srica inapropiadamente baja de 1-25 OH2 vitamina D y OM. La resolucin de estos trastornos bioqumicos y seos tras la exresis del tumor suqiere la presencia de un factor secretado por el propio tumor (fosfatonina). sFRP-4, MEPE y FGF-7 tambin se han demostrado en pacientes con tumores asociados con TIO. La presencia de diferentes fosfatoninas en TIO seala la compleja patognesis de esta condicin clnica.
4. Bibliografa
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Neurologa
61 62 63 64 65 66 67
Enfermedad de McArdle (glucogenosis tipo v) Sndrome de Horner secundario a neuroblastoma Encefalitis lmbica secundaria a cirrosis biliar primaria Estudio de marcadores de demencia tras descartar accidente isqumico transitorio (AIT) Meningitis qumica Sndrome de Guillain-Barr Carcinomatosis leptomenngea derivada de cncer gstrico: estudio del LCR.
CASO 61 ENFERMEDAD DE MCARDLE (GLUCOGENOSIS TIPO V)

Aitor Delmiro Magdalena (1); Nagore Garn Fernndez (2); Ins Garca-Consuegra Galiana (1); Miguel ngel Martn Casanueva (1). (1) Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid (2) Hospital Universitario de Fuenlabrada. Fuenlabrada (Madrid).
1. Introduccin
La enfermedad de McArdle, tambin conocida como glucogenosis tipo V, es una enfermedad de origen gentico (OMIM 232600). Su nombre proviene del Dr. Brian McArdle quien la describi por primera vez en 1951. Se trata de una miopata metablica causada por el dcit de la enzima miofosforilasa (isoforma en el msculo esqueltico de la enzima glucgeno fosforilasa). El caso original descrito por el Dr. McArdle era un hombre de 30 aos de edad que presentaba intolerancia al ejercicio con mialgias, debilidad, edema muscular con dolor y contracturas que se aliviaban con el reposo. La contraccin repetida de los msculos del antebrazo en situacin de isquemia (manguito de presin en el brazo a una presin mayor que la sistlica), provocaba la aparicin de contracturas musculares en el antebrazo desprovistas de actividad electromiogrca. Durante todo este ejercicio no se produjo la elevacin esperada en el lactato venoso. En los pacientes afectos se observa una acumulacin de glucgeno subsarcolemal y con frecuencia tambin en posicin intermiobrilar. En general, la enfermedad presenta una gran heterogeneidad clnica aunque resulta tpica la intolerancia al ejercicio que suele hacer aparicin en crisis agudas (con fatiga de aparicin temprana, mialgias, rigidez, contracturas que generan en ocasiones rabdomiolisis y mioglobinuria) desencadenadas por ejercicios estticos o dinmicos. La enfermedad de McArdle es la alteracin ms frecuente del metabolismo de carbohidratos en el msculo esqueltico y se considera una de las miopatas ms frecuentes (prevalencia estimada 1:100.000). Los pacientes con enfermedad de McArdle presentan mutaciones en ambos alelos del gen que codica la miofosforilasa (PYGM, localizado en el cromosoma 11q13) y en consecuencia presentan un dcit en la actividad de dicha enzima. La herencia es autosmica recesiva y aparece por igual en ambos sexos (aunque se ha indicado en algunos estudios que el sexo podra ser un factor modicador del fenotipo clnico).

Varn de 45 aos (altura 174 cm, peso 89,7 Kg) que padece diabetes mellitus tipo 2 y dislipemia mixta (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia). Tabaquismo inactivo en la actualidad. Sufri un infarto agudo de miocardio (IAM) no Q hace 2 aos. Sin
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alergias conocidas. lcera duodenal diagnosticada hace 4 aos. En tratamiento con Dianben, Euglucon, Acovil, Tenormin, Adiro 100 y de forma recurrente con Dacortin/ Zamene y Vasonase retard. Antecedentes familiares sin inters excepto padre fallecido por IAM a los 72 aos. Tiene 2 hijos sanos. Presenta desde la infancia un cuadro de calambres y debilidad muscular desencadenados por el esfuerzo. En ocasiones, tras ejercicio intenso, reere la emisin de orinas oscuras. Tambin indica dolor rizomlico suave espordico. No presenta diplopia, ni alteraciones en la fonacin o deglucin. En la historia clnica destaca la presencia de elevaciones de la actividad de CK en plasma (EC 2.7.3.2, creatina quinasa) de hasta 40.000 U/L que fueron relacionadas inicialmente con la toma de estatinas, aunque tras suprimirlas siguieron encontrndose valores basales de CK en plasma elevados. En la actualidad reere calambres espordicos y dolores musculares cuya frecuencia ha ido incrementndose a lo largo del tiempo, cervicobraquialgia derecha, parestesias matutinas en la mano derecha no metamrica. Tos habitual, sin expectoracin, hemoptisis ocasional (esputos manchados). En la exploracin, el paciente se encuentra consciente, orientado, con buen estado general. La facies no es mioptica, ni tampoco la voz. No se observan cataratas, ni bocio, ni adenopatas, ni ingurgitacin yugular. Presenta tonos cardacos rtmicos sin soplos. El abdomen es normal a la palpacin, as como las extremidades. No se aprecian tampoco lesiones cutneas. A nivel neurolgico el nivel de consciencia, habla, pares craneales, vas motoras largas, fuerza y tono muscular, sensibilidad tctil epicrtica, nociceptiva y artrocintica se encuentran dentro de la normalidad.

Las elevaciones de CK (hiperCKemias) abren un amplio abanico de posibilidades diagnsticas, entre las que se hallaran: a. Alteracin endocrinometablica: cetoacidosis diabtica, patologa tiroidea, alteraciones electrolticas. b. Miopatas diversas (metablicas, por cuerpo de inclusin, distales, de origen autoinmune: polimiositis, dermatomiositis.). c. Distroas musculares. d. Dcit de carnitina palmitoiltransferasa II muscular (CPT II). e. Dcit de mioadenilato desaminasa muscular.

Se solicita un nuevo anlisis de CK, as como aldolasa, enzimas hepticas, eje suprarrenal, eje tiroideo, pruebas de autoinmunidad, sistemtico y sedimento de orina. Tambin se realiza una prueba anaerbica de ejercicio en isquemia (PAEI, curva de lactato-amonio), biopsia muscular, electromiograma (EMG) y una prueba de esfuerzo para valoracin funcional.
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Se encuentran niveles elevados de CK (13.000 U/L) y de aldolasa (8,9 U/L). Las enzimas hepticas (AST, ALT), IGF (factor de crecimiento insulnico), ACTH (hormona adrenocorticotropa), hormonas tiroideas (TSH y T4 libre), cortisol en sangre y en orina se encuentran dentro de los rangos de normalidad. Orina: tira reactiva positiva para hemoglobina sin observarse hemates en la revisin del sedimento urinario al microscopio ptico, sugestivo de presencia de mioglobina. Marcadores de autoinmunidad: ANA, ENAs (jo-1, anti-DNA, Sm RNP) negativos. Velocidad de sedimentacin globular (VSG) normal. Patrn EMG de miopata incipiente. En la prueba de ejercicio bajo isquemia en el antebrazo se obtiene una curva de lactato plana (patognomnica de ciertas miopatas metablicas) con curva de amonio normal. Resultados de Anatoma Patolgica en tejido muscular: se observan abundantes depsitos de glucgeno y ausencia de actividad miofosforilasa en la histoqumica especca. Determinacin bioqumica de la glucgeno fosforilasa en homogenado muscular: no se detecta actividad. En la prueba de esfuerzo destacan los siguientes resultados: - Desacondicionamiento muscular: la fuerza de trabajo alcanzada fue de 1 W/Kg, que es baja para su edad. - Consumo pico de oxgeno bajo (VO2pico 18 mL/Kg/min): clase B Weber y Janicki. - Cociente respiratorio (RER, VCO2/VO2) menor de 1, lo que indica que el metabolismo oxidativo de las grasas se encuentra operativo. - No se produjo una ruptura muscular importante durante la prueba (CK 42 U/L). Pruebas complementarias Ante estos resultados se realiza un genotipado de las mutaciones ms frecuentes en la poblacin espaola en el gen PYGM mediante PCR-RFLP (reaccin en cadena de la polimerasa-anlisis de polimorsmos en la longitud de los fragmentos de restriccin) y secuenciacin directa mediante el que se detect, en forma heterocigota, la mutacin p.R50X (c.148C T), la ms comn en pacientes de origen caucsico (aproximadamente un 50% de los afectos). No presenta ninguna de las otras dos mutaciones ms prevalentes p.W798R y p.G205S. Con el fin de identificar el otro alelo mutante, se secuencian los 20 exones del gen PYGM, y no se llega a identificar ninguna otra mutacin en el ADN genmico (gDNA). Se procede a la extraccin de ARN de msculo y se realizan estudios en el cDNA, mediante los cuales se encuentra en heterocigosis la delecin completa del exn 17 del gen PYGM.
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Para determinar la causa molecular de esta delecin y determinar si el origen es genmico o un fallo en el correcto corte y empalme de exones (splicing), se procede a realizar una estrategia de paseo cromosmico (primer walking) a travs de los intrones adyacentes al exn 17 identicndose los puntos de ruptura (breakpoints) de la delecin en zonas intrnicas. Se concluye que se trata de una delecin de 1094 pb en el gDNA que incluye el exn 17: c.(1969+214)_(2177+369)del.

Enfermedad de McArdle (glucogenosis tipo V). El paciente presenta las siguientes mutaciones en el gen PYGM: p.R50X + p.V657_G726del
2.6.- Evolucin
No existe tratamiento denitivo para esta patologa y los tratamientos farmacolgicos ensayados hasta la fecha han mostrado un efecto limitado. En este caso se decide tratar al paciente con dosis bajas de creatina monohidrato (20g/da de creatina durante 7 das en tres tomas; posteriormente se pasar a 5g/da) y la adopcin de una dieta rica en carbohidratos complejos. Asimismo se le recomienda un tratamiento basado en ejercicio fsico controlado que permita mantener su masa muscular activa y sin atroa. Una vez controlada adecuadamente la glucemia (ya que el paciente es diabtico) se propone un entrenamiento progresivo guiado por sensaciones con una intensidad mxima de 90-95 latidos por minuto (lpm) consistente en caminar con paso rpido al menos 30 minutos al da (subiendo y bajando cuestas si es posible). Es importante un calentamiento previo durante 15 minutos (a menos de 90 lpm). A medio/largo plazo debera aumentarse hasta una hora de camino. En todo momento debe mantenerse una buena hidratacin (con bebida energtica con contenido en hidratos de carbono del 6-8%). Por otro lado, se recomienda no permanecer en ayunas durante mucho tiempo (periodos interdigestivos menores de 2 horas).

Las miopatas metablicas constituyen un grupo heterogneo de trastornos genticos que afectan a las vas de utilizacin del glucgeno, lpidos, purinas o metabolismo mitocondrial y dan lugar a un tejido muscular incapaz de producir la energa necesaria. Son enfermedades poco comunes que generan un msculo esqueltico disfuncionante. Aunque no se ha establecido el mecanismo preciso de necrosis muscular, es probable que la insuciente produccin de energa durante el ejercicio lleve a una deplecin de ATP que comprometa el mantenimiento de la integridad de la bra muscular. Las manifestaciones clnicas varan en funcin del defecto subyacente y suelen cursar con intolerancia al ejercicio, mialgias y rabdomiolisis de esfuerzo.
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Tabla 1. Miopatas metablicas (Toledo, R., 2009). Grupo Tipo

Glucogenosis tipo II (enfermedad de Pompe) Glucogenosis tipo III (enfermedad de CoriForbes) Glucogenosis tipo IV (enfermedad de Andersen) Trastornos del metabolismo Del glucgeno Glucogenosis tipo V (enfermedad de McArdle) Glucogenosis tipo VII (enfermedad de Tauri) Glucogenosis tipo VIII Glucogenosis tipo IX Glucogenosis tipo X Glucogenosis tipo XI Trastornos del metabolismo De las purinas Dcit de mioadenilato deaminasa Dcit de carnitina Alteraciones del metabolismo lipdico Dcit de carnitnpalmitoil-transferasa Dcit acilcoenzima A deshidrogenada Epilepsia mioclnica y bras rojas rasgadas (MERRF) Miopatas mitocondriales Encefalomiopata mitocondrial, acidosis lctica y episodio tipo ictus (MELAS) Varias protenas de la fosforilacin oxidativa Complejo enzimtico I de la cadena respiratoria
Defecto enzimtico
Maltasa cida
Caractersticas Clnicas
Infancia: hipotona, cardiomegalia, hepatomegalia Adultos: debilidad muscular progresiva persistente, atroa muscular, macroglosia Infancia: hipotona Adultos: debilidad muscular progresiva persistente Infancia: debilidad muscular generalizada, cardiomiopata, hepatomegalia Adultos: debilidad muscular proximal o distal de reposo, ataxia, demencia, vejiga neurgena Intolerancia al ejercicio, mialgias, mioglobinuria Intolerancia al ejercicio, mialgias, mioglobinuria, anemia hemoltica Intolerancia al ejercicio, calambres, mioglobinuria Intolerancia al ejercicio, calambres, anemia hemoltica Intolerancia al ejercicio, calambres, mioglobinuria Intolerancia a ejercicio, calambres, mioglobinuria Intolerancia al ejercicio, mialgias, mioglobinuria Debilidad muscular proximal, atroa, insuciencia cardiaca Infantil: encefalopata, hepatomegalia, arritmias Adultos: intolerancia a ejercicio prolongado, mioglobinuria Infantil: miocardiopata Adultos: intolerancia a ejercicio prolongado, mioglobinuria Convulsiones, mioclonas, ataxia, atroa ptica, debilidad muscular
Fosforilasa
Glucgeno sintetasa
Miofosforilasa Fosfofructocinasa Fosforilasa cinasa Fosfogliceratocinasa Fosfoglicerato mutasa Lactato deshidrogenasa Mioadenilato deaminasa Carnitina Carnitn-palmitoiltransferasa II
Encefalopata, miopata, ebre
En estas afecciones musculares metablicas la debilidad puede tener su origen en un menor suministro de energa o en un defecto de acoplamiento entre excitacin y contraccin muscular. Ambas condiciones son reversibles dado que no comprenden una alteracin estructural del msculo. La fuente inmediata de energa para la contraccin muscular se encuentra en el ATP el cual se obtiene de la glucolisis anaerbica o a travs de la cadena transportadora de electrones (ya sea de cidos grasos o de hidratos de carbono como fuente de energa). Slo en condiciones de excepcin en que las vas mencionadas sean decitarias se puede generar ATP a partir de ADP mediante la va de la adenilato quinasa. La enfermedad de McArdle es el trastorno de almacenamiento del glucgeno ms frecuente y la segunda miopata metablica causante de rabdomiolisis. Se presen-
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ta como una miopata pura debido a que ni la sntesis de la isoforma heptica ni la cerebral estn afectadas: nicamente se afecta la sntesis de la miofosforilasa. Esta enzima inicia el catabolismo muscular mediante la movilizacin del glucgeno escindiendo los enlaces alfa-1,4-glicosdicos de las ramas externas de la molcula de glucgeno y liberando unidades de glucosa 1-fosfato que en ltima instancia generarn lactato tras el ejercicio mantenido. Su dcit diculta la metabolizacin del glucgeno (glucogenolisis) que constituye la principal fuente de energa muscular, sobre todo cuando se realizan ejercicios breves e intensos. Los pacientes afectos presentarn intolerancia al ejercicio de corta duracin, con aparicin de calambres o debilidad muscular. No suele debutar antes de los 20 aos y, en funcin del grado de afectacin, la calidad de vida se ver perjudicada en mayor o menor medida. Hasta la mitad de los casos cursa con episodios de rabdomiolisis, y la mitad de stos se complica con fracaso renal agudo. Tabla 2. Escala de severidad clnica de la enfemedad de McArdle (Martinuzzi, A., 2003). Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Pacientes asintomticos que presentan fatiga como nico sntoma relevante. Pacientes sintomticos, con dolor, contracturas y/o calambres. Pacientes que han presentado mioglobinuria. Pacientes con debilidad ja o atroa proximal en cinturas escapular y/o pelviana.
Por otro lado, la enfermedad de McArdle es tambin causa de dislipemia secundaria (aumento de triglicridos) debido a la imposibilidad de obtencin de energa a partir del glucgeno. La oxidacin de los cidos grasos es un mecanismo clave para la obtencin de energa metablica (ATP) por parte de los organismos aerbicos. Dado que los cidos grasos son molculas muy reducidas, su oxidacin libera mucha energa. El almacenamiento en forma de triacilglicridos es ms eciente y cuantitativamente ms importante que el almacenamiento de glcidos en forma de glucgeno. Por estos motivos los pacientes con deciencia de fosforilasa muscular no toleran el ejercicio intenso y de corta duracin, pero si toleran relativamente bien los ejercicios prolongados y de moderada intensidad. Tambin presentan una mejora objetiva en su eciencia muscular tras algunos minutos de ejercicio inicial (fenmeno denominado Second Wind que es patognomnico de esta enfermedad). Durante el ejercicio de moderada intensidad el msculo usa durante los primeros minutos sus depsitos de glucgeno; pasados de 5 a 10 minutos utiliza fundamentalmente la glucosa sangunea y despus de una hora comienza a catabolizar preferentemente lpidos como sustrato energtico. Nuestro paciente, debido a su miopata y a su imposibilidad de emplear la energa almacenada como glucgeno presentaba unos niveles elevados de triglicridos que eran empleados como modo alternativo para obtener energa. Los problemas musculares del paciente y la elevacin persistente de CK y aldolasa tras retirar el tratamiento con estatinas gener la sospecha de miopata. Las estatinas se emplean como frmacos hipolipemiantes debido a su capacidad de inhibir la enzima HMGCoA reductasa. Reducen los niveles de triglicridos, elevan la fraccin HDL y en mayor medida se produce una reduccin de la fraccin del colesterol LDL. En general,
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las estatinas son bien toleradas, el efecto adverso ms grave est relacionado con la afeccin muscular, que puede ir desde las mialgias (dolor muscular proximal y/o debilidad muscular con un valor CK normal o ligeramente aumentado) hasta formas ms graves, como la miopata (dolor o debilidad ms la presencia de CK muy elevada, generalmente superior a 10 veces el valor normal) o la rabdomiolisis (con debilidad y dolor muscular, presencia de CK muy elevada, mioglobinuria y fallo renal). Figura 1. Principales vas metablicas en la sntesis, degradacin del glucgeno y gluconeognesis (tomado de Pagliara AS., 1973).
(1) Glucosa-6-fosfatasa. (2) Glucocinasa. (3) Amilo-1,6-glucosidasa. (4) Fosforilasa. (5) Fosfoglucomutasa. (6) Glucgeno sintetasa. (7) Galactocinasa. (8) Galactosa-1-fosfato uridil transferasa. (9) Uridin difosfogalactosa-4-epimerasa. (10) Fosfofrutocinasa. (11) Fructosa 1,6-difosfatasa. (12) Fructosa 1,6difosfato aldolasa. (13) Fructocinasa. (14) Fructosa 1-fosfato aldolasa. (15) Fosfoenolpiruvato carboxicinasa. (16) Piruvato carboxilasa.
384
La demostracin de la falta de aumento del cido lctico sanguneo durante el ejercicio en isquemia indica el defecto enzimtico y permite sospechar la enfermedad. Durante los calambres el electrocardiograma es silencioso, despus de ellos puede haber mioglobinuria. El diagnstico denitivo depende de la falta de actividad fosforilasa en la muestra del msculo biopsiado y del estudio molecular. Hasta la fecha se han identicado ms de 100 mutaciones diferentes en el gen PYGM que incluyen mutaciones con cambio de aminocido, deleciones, inserciones y corte y empalme de exones. En la poblacin espaola, como se ha indicado anteriormente, las mutaciones ms frecuentes son: p.R50X, p.W798R, p.G205S y suponen aproximadamente un 75% del total de casos. Este dato de epidemiologa molecular, junto a una buena historia clnica, permite realizar el primer abordaje de diagnstico de laboratorio de la enfermedad utilizando ADN extrado de sangre y evitando la biopsia muscular en un gran nmero de pacientes. Actualmente no existe un tratamiento curativo. Tan slo pueden adoptarse medidas higinico-dietticas orientadas a prevenir las crisis de mioglobinuria. Es necesario controlar la actividad fsica y se recomienda aumentar el contenido proteico de la dieta, ya que mejora la resistencia y la funcionalidad muscular en la mayora de los casos. En la actualidad se ensayan en modelos animales estrategias de reemplazo gnico que pudiesen restaurar, al menos en parte, la funcin del gen PYGM.
4. Bibliografa
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385
CASO 62 SNDROME DE HORNER SECUNDARIO A NEUROBLASTOMA

Carmen M Puche Morenilla; Zineb Boundi; Francisco Caizares Hernndez; Fernando Lpez Azorn. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia
1. Introduccin
El neuroblastoma es uno de los tumores slidos malignos ms frecuentes en los nios. El 95% de los casos se diagnostica antes de los 10 aos de edad y el 90% ocurre en menores de 5 aos. Se origina en la cresta neural, durante la embriognesis, y puede aparecer en cualquiera de los sitios anatmicos a lo largo de la cadena ganglionar simptica desde el cuello a la pelvis, as como en la glndula suprarrenal. La afectacin de los ganglios simpticos cervicales en el cuello puede producir oculosimpaticoparesia (sndrome de Horner). La clasicacin ms utilizada es la INSS (International Neuroblastoma Staging System), que considera cinco estadios de la enfermedad: estadio I, cuando el tumor esta restringido al lugar de origen; estadio II, cuando se extiende fuera del rgano de origen pero no cruza la lnea media del cuerpo; estadio III, cuando cruza la lnea media; estadio IV, cuando el tumor se extiende y se disemina a distancia (especialmente, a huesos y mdula sea); estadio IVS, cuando se trata de un paciente de menos de un ao de edad, con tumor de pequeo tamao que se extiende nicamente al hgado, la mdula sea o la piel.

Paciente de 8 meses (abril/2002) que ingresa por ptosis palpebral izquierda de unas tres semanas de evolucin, sin otros sntomas. Peso: 8.5 kg, talla 71 cm. Buen estado general. Bien nutrido e hidratado. Coloracin cutneo-mucosa normal salvo lesin acrnica en muslo derecho. Ptosis izquierda leve. No se aprecia anisocoria. No presenta otros signos de focalidad neurolgica, ni adenopatas perifricas. En fosa supraclavicular izquierda se palpa masa en profundidad, de consistencia ptrea. Auscultacin cardiopulmonar normal. Abdomen blando y depresible, sin masas ni visceromegalias. Resto compatible con la normalidad.
2.2 A la vista de la historia clnica, Qu diagnstico diferencial planteara?

El sndrome de Horner es un sndrome neurolgico caracterizado por miosis, ptosis palpebral incompleta y anhidrosis. La causa congnita ms frecuente es secundaria
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a trauma del parto, otras menos frecuentes son neuroblastoma, varicela congnita, lesiones de las arterias cartida interna o subclavia, malformaciones de tronco cerebral y tumores cervicales.

Radiografa simple de trax y columna cervical: la columna cervical es normal y en el trax se aprecia imagen de masa paravertebral torcica. Ante el hallazgo en la historia clnica de ptosis palpebral y de una masa mediastnica en la radiografa de trax y columna cervical, deberamos plantearnos estar ante un caso de neuroblastoma u otro tumor, como podra ser un ganglioneuroma. Resonancia magntica cervical y torcica: tumoracin mediastnica posterior extendindose entre D2 y D5-D6, de unos 3.5 x 5 x 3 cm. Existe invasin del espacio extradural del canal medular a nivel de D3. Ante los hallazgos obtenidos en la RMN se le realiza aspirado de mdula sea observndose celularidad normal con representacin de las tres series hematopoyticas y ausencia de blastos. Gammagrafa con MIBG: el estudio gammagraco realizado muestra un depsito patolgico del trazador a nivel laterocervical izquierdo (paravertebral). En el resto de territorios anatmicos estudiados no se observan alteraciones signicativas en la captacin del trazador que sugieran la existencia de metstasis a distancia.

Bioqumica plasmtica: se obtienen valores normales de las pruebas bioqumicas incluyendo la ferritina de 28 ng/mL (15-150), salvo enolasa: 63.4 ng/mL (0-15) y LDH 1710 U/L (230-460). Series roja, blanca y plaquetas normales. Coagulacin: normal Se solicita estudio de factores pronsticos biolgicos: amplicacin del N-myc y delecin 1p36, siendo el resultado negativo. Catecolaminas y metabolitos en orina: los resultados se expresan en la tabla 1, siendo signicativo el aumento en los valores de cido vanilmandlico (VMA) y cido homovanlico (HVA). Tabla 1. Resultados de catecolaminas en orina. Determinacin Noradrenalina Adrenalina Dopamina Metanefrinas cido vanilmandlico cido homovanlico Concentracin (4/2002) 42.1 g/gr creat 11.8 g/gr creat 1375 g/gr creat 1396 g/gr creat 28.9 mg/gr creat 48.2 mg/gr creat Concentracin (2/2010) 23.4 g/gr creat 2.68 g/gr creat 393 g/gr creat 635 g/gr creat 3.9 mg/gr creat 10.3 mg/gr creat Intervalo de referencia 4-310 2-380 0-1300 23-4600 4-25 5.5-33
387

Neuroblastoma cervicotorcico estadio III y sndrome de Bernard Horner secundario.
2.6 Evolucin
Ante la sospecha de neuroblastoma se somete al paciente a exresis parcial de tumoracin mediastnica. Se inicia tratamiento quimioterpico parenteral segn protocolo para neuroblastoma estadio III en nios menores de 1 ao con Vincristina y Ciclofosfamida. A las 24 horas de inicio de dicha quimioterapia se evidencia debilidad en miembro superior izquierdo, y en RMN urgente presenta aumento de componente intraraqudeo del tumor con desplazamiento de mdula espinal. Se intensica entonces tratamiento quimioterpico con Etopsido y Carboplatino con buena respuesta, mejorando sintomatologa. Tras la remisin total del tumor, la paciente ha permanecido libre de la enfermedad tras 8 aos de seguimiento.

El neuroblastoma es una neoplasia maligna, intrigante y frustrante. Es compleja desde el punto de vista biolgico y con un pronstico que va desde la curacin casi segura hasta la muerte casi segura, dependiendo de las caractersticas biolgicas del tumor. El neuroblastoma proviene de los neuroblastos adrenrgicos primitivos de tejido de la cresta neural en la mdula adrenal, los ganglios simpticos paravertebrales y los paraganglios simpticos. Estos tumores aparecen presumiblemente durante la vida fetal o en pocas postnatales precoces. As pues, est claro que la mayora de estas lesiones involucionan o regresan de forma espontnea; sin embargo, el resto experimentan maduracin/diferenciacin o proliferacin agresiva. La transformacin maligna puede deberse a una respuesta inapropiada de estas clulas a las seales normales de diferenciacin morfolgica. En la actualidad el diagnstico de neuroblastoma incluye la determinacin de HVA y VMA en orina de 24 horas y enolasa neuronal especca en suero como marcadores bioqumicos. La enolasa neuronal especca se emplea como marcador tumoral en tumores neuroendocrinos: neuroblastoma, tumor carcinoide, gastrinoma o tumor de Wilms, as como en algunos sarcomas y en carcinomas indiferenciados de clulas pequeas de pulmn, con una sensibilidad del 30-40 % en los estadios intratorcicos y del 7080 % en los estadios extratorcicos. Pueden detectarse incrementos moderados en otros tipos histolgicos de carcinoma broncopulmonar. Sin embargo, los estudios de la enolasa neuronal especca como un marcador tumoral se han concentrado principalmente en los pacientes con neuroblastoma. Se correlaciona proporcionalmente con el estadio de la enfermedad e inversamente con la supervivencia de los pacientes. Esta elevado en el 96% de los sujetos con metstasis al diagnstico.
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El cido homovanlico es el principal metabolito de la DOPA y la dopamina, mientras que el cido vanilmandlico es el principal metabolito de la noradrenalina y la adrenalina. Concentraciones elevadas de ellos en la orina son marcadores importantes en la progresin en neuroblastomas sin amplicacin de N-myc, y sus valores sirven como indicadores pronsticos. La sensibilidad para detectar un neuroblastoma utilizando VMA y HVA es de 96% usando cromatografa lquida de alta ecacia (HPLC). Los pacientes excretan niveles altos de catecolaminas y sus metabolitos en orina (HVA, VMA) debido a que en las clulas tumorales es muy baja la actividad de metiltransferasa, una de las enzimas que metabolizan la dopamina. Si las catecolaminas no estn aumentadas, debe determinarse la dopamina srica o urinaria para identicar tumores indiferenciados. En el 10% de los neuroblastomas no se produce aumento de las catecolaminas. Se han observado niveles elevados de ferritina aproximadamente en la mitad de los pacientes con neuroblastoma en estadio avanzado, y ello se ha asociado con mal pronstico. Su incremento puede ser signo de crecimiento tumoral, de produccin de ferritina por las clulas tumorales, o incremento de ferritina-hierro que puede potenciar el crecimiento tumoral. Evans encontr que los lactantes menores de 1 ao de vida con estadios I, II y IV S tenan signicativamente mejor pronstico. Los pacientes mayores de 1 ao y aquellos con estadios ms avanzados, o sea, III y IV eran de peor pronstico. La localizacin del tumor primario tambin ha sido considerada predictiva de supervivencia. En cuello, pelvis y mediastino tienen mejor pronstico frente a aquellos que presentan tumores en el retroperitoneo (paraespinal o suprarrenal). Desde el punto de vista gentico-molecular existen 2 tipos de neuroblastoma con pronsticos muy distintos, pudindose determinar factores de riesgo desfavorables: N-myc amplicado, delecin de 1p, DNA euploide, falta de expresin de CD44 y N-ras. Estos factores de riesgo rara vez se presentan en menores de 1 ao, pero s estn presentes en 1/3 de los neuroblastomas etapa III y IV de nios mayores de 1 ao. Cambios cromosmicos. En los pacientes con neuroblastoma es frecuente encontrar una delecin del brazo corto del cromosoma 1 (del. 1p 36.3), pudiendo representar la delecin de un gen supresor tumoral. Ms recientemente se han observado ganancias en el cromosoma 17 en el 54% de los tumores. Estas aberraciones son caractersticas de enfermedad avanzada, y se asocian con delecin 1p y amplicacin de N-myc. Amplicacin del protooncogn. En neuroblastoma la regin amplicada del brazo corto distal del cromosoma 2 contiene al protooncogen N-myc. La amplicacin del N-myc (ms de 10 copias por genoma diploide) sucede en aproximadamente 25 % de los neuroblastomas primarios y est asociada principalmente con estadios avanzados de la enfermedad en aproximadamente del 30 al 40%, con rpida progresin del tumor y mal pronstico. El grado de amplificacin parece ser una propiedad biolgica intrnseca de cada neuroblastoma, que se mantiene desde el momento del diagnstico hasta estadios de enfermedad progresiva. Es interesante subrayar que la sobreexpresin del gen para la protena asociada con resistencia a mltiples frmacos (PRF), que se ha relacionado con la resistencia a la quimioterapia, se correlaciona con
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la amplificacin del oncogn N-myc. As pues, los niveles elevados de PRF son una explicacin posible de la asociacin entre la amplificacin de N-myc y la disminucin de la supervivencia (4). La caracterizacin biolgica de las clulas malignas ha permitido diferenciar tres subtipos de Neuroblastoma: a) Neuroblastoma de bajo riesgo (30%): Corresponde a tumores localizados en abdomen o mediastino y aparece tpicamente en el primer ao de vida como una masa asintomtica resecable. La histologa es ms diferenciada y no hay amplicacin del oncogn N-myc. Casi todos los pacientes se curan con reseccin tumoral. La subvariedad de neuroblastoma metastsico IV-S se incluye en esta categora por la tendencia a regresar espontneamente. b) Neuroblastoma de riesgo intermedio (10%): Son tumores localmente avanzados, irresecables (estadio III), en nios de cualquier edad y no presentan amplicacin de N-myc. La mayora remite con tratamiento quirrgico y quimioterapia en dosis moderada. c) Neuroblastoma de alto riesgo (60%): Ms frecuente en nios mayores de 1 ao, con metstasis en hueso y mdula sea, que presenta amplicacin de N-myc. Tienen el peor pronstico y reciben el tratamiento ms intenso, con quimioterapia de induccin, ciruga, radioterapia y consolidacin con ciclos de quimioterapia de alta dosis y rescate con clulas precursoras hematopoyticas autlogas. Aun as, no ms de un 45% de estos nios consigue remisin a largo plazo. Los lactantes con neuroblastoma localizado suelen parecer sanos, siendo una masa la principal caracterstica de presentacin. A la inversa, los nios mayores de un ao suelen tener enfermedad diseminada, pudiendo presentar manifestaciones sistmicas, como ebre, prdida de peso, malestar general y fatiga. Las formas de presentacin dependen de la localizacin del tumor. Las masas torcicas son visibles en la radiografa de trax. Las masas plvicas pueden afectar a la funcin intestinal y vesical por compresin. Las masas cervicales suelen diagnosticarse como adenopatas. En los pacientes con sndrome de Horner o heterocroma del iris hay que sospechar neuroblastoma. El sndrome de Horner u oculosimpaticoparesia es causado por la interrupcin de la va simptica que va desde el cerebro hasta el ojo. Se maniesta por la trada de ptosis, miosis y enoftalma, pudiendo ir asociado a heterocroma, elevacin del prpado inferior y anhidrosis. El diagnstico de neuroblastoma incluye, segn recomendacin de la segunda Conferencia Internacional sobre el Sistema de Estadicacin del Neuroblastoma: Diagnstico anatomopatolgico inequvoco del tejido tumoral. Aspirado de mdula sea con presencia de clulas tumorales. Aumento de catecolaminas urinarias. A diferencia de otros tumores embrionarios de nios, como leucemia, rabdiomiosarcoma, tumor de Wilms, linfoma y hepatoblastoma, en los que gracias a la teraputica combinada antineoplsica la supervivencia ha aumentado considerablemente, en tumores neuroblsticos el pronstico sigue siendo incierto. Esto se debe a que estos
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tumores muestran una marcada heterogeneidad biolgica que se maniesta en un comportamiento y evolucin muy variables. Como factores pronsticos se incluyen la edad y la etapa de enfermedad. Actualmente el N-myc es considerado el mejor parmetro gentico-molecular para denir grupos de riesgo.
4. Bibliografa
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CASO 63 ENCEFALITIS LMBICA SECUNDARIA A CIRROSIS BILIAR PRIMARIA

David Lamuo Snchez; Daniel Pineda Tenor; Julin Carretero Gmez; Concha Tapia-Ruano Daz-Quetcuti. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
1. Introduccin
La encefalitis lmbica (EL) es un trastorno neurolgico identicado por Corsellis en 1968, caracterizado clnicamente por alteraciones de comportamiento, trastornos de memoria reciente y crisis epilpticas. El trmino encefalitis signica inamacin del encfalo y fue asociado en un principio a causas vricas, siendo la encefalitis herptica la causa ms comn en el mundo occidental. Sin embargo, se sabe que la encefalitis puede ir asociada a otro tipo de causas, como son una reaccin alrgica a vacunas, enfermedad autoinmune, presencia de bacterias (como en el caso de la enfermedad de Lyme, de la slis o de la tuberculosis), presencia de parsitos en pacientes con el sistema inmune debilitado, relacionada con determinados tipos de cncer.

Paciente mujer de 44 aos que acude a urgencias reriendo un cuadro de ebre en torno a 38-39 C junto con tos, ruido de secreciones, malestar general y mialgias de cinco das de evolucin. Es ingresada en neurologa por este cuadro y por sufrir tres crisis tnico-clnicas en las ltimas 24 horas, una mientras dorma con mordedura de lengua, otra en el traslado en ambulancia y la ltima en el servicio de urgencias. Dentro de los antecedentes personales cabe sealar hipotiroidismo secundario a tratamiento de I-131 por enfermedad de Graves. La paciente es fumadora de 20 cigarrillos/da y dice no consumir alcohol. En el momento de la exploracin la temperatura corporal es de 38,5C con una tensin arterial de 160/80 mm de Hg y frecuencia cardiaca de 100 latidos por minuto. Pupilas isocricas y normorreactivas. No se detecta bocio ni adenopatas. El abdomen es blando y depresible y no es doloroso a la palpacin. No se detectan signos de irritacin peritoneal. No tiene rigidez de nuca ni signos menngeos. Se pide de manera urgente una bioqumica y un hemograma, en los que se observa una hiponatremia leve donde aparecen unos niveles de sodio en suero de 132,5 mmol/L (135 145), GOT de 62 U/L (5 32), GPT de 81 U/L (7 30), PCR de 53 mg/L (0 8) y procalcitonina normal; se realiza tambin la determinacin de drogas de abuso en orina
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siendo resultado negativo para todas ellas. En el hemograma se observan recuentos de leucocitos normales, plaquetopenia con un recuento de 78000 plaquetas/mm3 (150000 y 400000 plaquetas/mm3) y sin signos de anemia. Se realiza examen bsico del lquido cefalorraqudeo (LCR) siendo normal, adems de investigar la presencia de virus herpes y de enterovirus en el LCR por medio de la reaccin en cadena de la polimerasa, siendo negativos. Se realiza un TAC craneal que tambin es normal. La paciente es derivada a UCI debido a un empeoramiento generalizado. Se inicia tratamiento emprico con aciclovir, ceftriaxona, ampicilina y keppra. Por otra parte, la paciente presenta infecciones nosocomiales con disfuncin multiorgnica requiriendo soporte vasoactivo con noradrenalina. La infeccin urinaria por E. faecalis y la neumona asociada a ventilacin mecnica por S. aureus meticilin sensible fueron resueltas segn los cultivos de control realizados posteriormente.

En principio, desde el servicio de Neurologa se tiene sospecha de encefalitis debido a la presencia de ebre elevada junto con los ataques epilpticos y la desorientacin de la paciente. Las causas por las que puede aparecer la encefalitis son: enfermedad vrica o bacteriana patologa autoinmune presencia de parsitos sndrome paraneoplsico. Se realiza tambin un estudio desde el servicio de Digestivo debido a la elevacin de la actividad de GOT y GPT. Las causas hepticas que pueden elevar las transaminasas son: hepatitis cirrosis biliar primaria lesin txica o isqumica metstasis heptica

Se realiza una nueva puncin lumbar en la que se solicita el estudio bioqumico y microbiolgico del LCR. Se solicita bioqumica general, determinacin de anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos onconeuronales, anticuerpos contra canales de potasio (anti-VGKC), anticuerpos anticitoplasma de neutrlo (ANCA), hemograma, serologas de toxoplasma y leishmania y presencia de antgenos capsulares. Los resultados ms signicativos vienen recogidos en la tabla 1. Se solicita un electroencefalograma (EEG) en el que se objetiva actividad bioelctrica cerebral que muestra un predominio de ritmos theta-delta difusos con un ritmo delta en hemisferio izquierdo, mientras en hemisferio derecho aparecen superpuestas desde el inicio anomalas epileptiformes de tipo ondas agudas de localizacin fronto-temporal que se repiten de forma aislada a lo largo de todo el registro sin modicarse por la apertura y cierre ocular pasivos. En algunos momentos del registro tienden a repetirse en breves series pseudoperidicas sin mantenerse ms de escasos segundos.
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Tabla 1. Resultados de las pruebas complementarias. Determinacin FA GGT FR ANA Ac anti-DNA ANCA Ca-125 Ac anti-TPO Ac anti TTG Ac anti-Hu Ac anti-Yo Ac anti-Tr Ac anti-Ri Ac anti-VGKC Resultado 200 U/L 293 U/L 23 U/mL Positivo Negativo Positivo p-ANCA 111 UI/mL 0,5 UI/mL Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo Valor de normalidad 40 140 U/L 11 34 U/L 0 39 U/mL Negativo Negativo Negativo <34 UI/mL 0,0 2,0 UI/mL Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo
Se solicita una resonancia magntica craneal (RM) en la que se visualiza edema citotxico cortical crtico subcortical en lbulo temporal derecho con restriccin a la difusin y sin realce al contraste, adems de dudosa afectacin del lbulo frontal derecho. Los hallazgos radiolgicos con clnica compatible podran corresponder a una encefalitis viral sin componente necrohemorrgico. Se realiza una ecografa abdominal en la que se objetivan litiasis mltiples en la vescula. Posteriormente se solicita un TAC toraco-abdominal en el que se observa colelitiasis. Se realiza una biopsia heptica transyugular en la que se observan alteraciones mnimas histolgicas, ms concretamente focos aislados de necrosis hepatocelulares con pigmento biliar en los citoplasmas.
2.4. Informe de Laboratorio

El estudio microbiolgico fue negativo para grmenes multirresistentes en exudado y hemocultivos aerobio y anaerobio; el estudio del LCR fue negativo en la PCR de enterovirus, herpes simple y varicela zoster. El estudio de micobacterias tambin fue negativo, al igual que el estudio de hongos. En la bioqumica aparecen alterados la fosfatasa alcalina (FA) y la gamma glutamil transpeptidasa (GGT) (tabla 1). El screening de ANA basado en tcnicas de ELISA fue positivo y por tanto se realiz la determinacin de inmunouorescencia indirecta (IFI) sobre clulas Hep-2, obtenindose un patrn citoplasmtico compatible con anticuerpos anti-mitocondriales. El ttulo obtenido fue 1/320. A la vista de este resultado se realiz un estudio de estos anticuerpos sobre triple tejido, obtenindose un patrn de anticuerpos anti-M2. Se realiz estudio de anticuerpos anticitoplasma de neutrlo en el que se obtuvo un ttulo 1/160 de anticuerpos p-ANCA. La determinacin de anticuerpos onconeuronales fue negativa, al igual que la determinacin de anticuerpos anti-VGKC. Dentro de la determinacin de marcadores tumorales se obtuvo un resultado para Ca-125 alterado mientras que el resto de marcadores tumorales fue-
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ron negativos. En el estudio de LCR no se objetiv ningn tipo de clulas, adems de obtener resultados negativos para las serologas de Borrelia, Brucella y Mycoplasma.

Con los resultados microbiolgicos se descarta que el origen de la encefalitis sea por una infeccin vrica o bacteriana. El valor elevado de Ca-125 hace sospechar que el origen de la encefalitis pueda ser debido a un tumor ovrico, pero se descarta con las pruebas ecogrcas realizadas por el servicio de Ginecologa. La negatividad de los anticuerpos onconeuronales hace que se descarte sndrome paraneoplsico. Con todo esto se cree que la encefalitis puede tener un origen autoinmune. Con los datos obtenidos de la bioqumica se aprecian valores de GOT, GPT, FA y GGT elevados, adems de la presencia de ANA positivo compatible con AMA. En el anlisis del triple tejido se obtienen patrn compatible con anticuerpos anti mitocondriales M2. Con todo esto se diagnostica cirrosis biliar primaria. En denitiva, a la vista de los resultados obtenidos en la RM y en el EEG, combinados con la clnica que presentaba la paciente, se diagnostica una encefalitis lmbica de origen autoinmune secundaria a cirrosis biliar primaria diagnosticada de acuerdo a los hallazgos de laboratorio.
2.6.- Evolucin
La paciente se estabiliza mediante el uso de cuatro frmacos anticonvulsionantes (Keppra, cido valproico, fenobarbital y fenitona) durante su estancia en UCI. Posteriormente es ingresada durante 3 meses en planta de Neurologa donde se monitoriza la evolucin mediante EEG objetivndose una mejora lenta. Las crisis parciales complejas y los trastornos de memoria empiezan a tener un mejor control despus de quitar el tratamiento con cido valprico y ajustar el resto de dosis. Finalmente se medica slo con Keppra como frmaco anticonvulsionante. Se produce buena respuesta al tratamiento de la cirrosis biliar primaria, de modo que las transaminasas recuperan valores de normalidad.

La encefalitis es un trastorno neurolgico que se caracteriza clnicamente por crisis epilpticas, alteraciones del comportamiento y trastornos de la memoria reciente. La tres causas ms frecuentes de encefalitis son el la infeccin viral, siendo el herpes simplex el agente causal ms frecuente, el sndrome paraneoplsico y la asociacin de anticuerpos anti-VGKC. Se han descrito en la literatura unos pocos casos en los que aparece encefalitis asociada a enfermedad autoinmune en la que se excluye el sndrome paraneoplsico, siendo la tiroiditis de Hashimoto la enfermedad autoinmune asociada ms frecuente. El diagnstico de EL se basa fundamentalmente en la clnica y en los hallazgos de EEG. En la actualidad, debido a las causas que producen encefalitis, se estn asociando marcadores de laboratorio a las causas de encefalitis. Es por tanto la determinacin de anticuerpos onconeuronales, relacionndolos con el sndrome paraneoplsico desencadenante, la deteccin de herpes simplex en LCR y la determinacin de Ac anti-VGKC, las pruebas de laboratorio ms usadas con nes diagnsticos. Por otro lado, la cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad crnica del hgado de etiologa desconocida, caracterizada por la inamacin y destruccin de los
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conductos biliares intrahepticos, que da lugar a un cuadro de colestasis crnica y nalmente a una cirrosis heptica. Ocurre principalmente en mujeres con una ratio de 9:1 frente a los hombres. Por encima del 95 % de los pacientes tienen presencia de anticuerpos antimitocondriales. En nuestro caso se presenta una EL de origen autoinmune secundaria a CBP, diagnstico obtenido por exclusin del resto de posibles causas de encefalitis. Segn AlonsoNavarro et al. la coincidencia de EL de origen autoinmune y CBP sugiere que existe una relacin entre ambas patologas. Adems en la bibliografa no se encontraron informes de casos clnicos similares. De hecho, los casos de EL autoinmune con anticuerpos anti-VGKC negativos presentaban tiroiditis de Hashimoto como patologa asociada. La nota distintiva al caso clnico reportado por Alonso et al. es que en la historia clnica de nuestra paciente aparece la enfermedad de Graves-Basedow, por lo que coexisten tres enfermedades autoinmunes. Este efecto de enfermedades autoinmunes mltiples se puede observar en el sndrome de Schmidt o sndrome autoinmune poliglandular de tipo II donde se produce enfermedad autoinmune en distintos rganos, como es enfermedad de Addison y diabetes mellitus tipo I, adems de afectacin tiroidea que aparece siempre en este sndrome. Por ltimo, decir que el tratamiento de eleccin para estos pacientes, en ausencia de evidencia de enfermedad neoplsica o infecciosa, consiste en una combinacin de plasmafresis e inmunoglobulinas intravenosas, aunque otros autores recomiendan el uso de metilprednisolona por va intravenosa y, en casos refractarios, el uso de plasmafresis e inmunoglobulinas intravenosas.
4. Bibliografa
Alonso Navarro H, Martn R, Arenas JA, Jimnez Jimnez FJ. Limbic encephalitis associated with primary biliary cirrhosis. Euro Neurol 2006 May; 55:174-6. Borgaonka MR, Morgan DG. Primary biliary cirrhosis and type II autoimmune polyglandular syndrome. Can J Gastroenterol 1999;13(9): 767-70. Dalmau J, Bataller L. Encefalitis Lmbica: los nuevos antgenos de membrana y propuesta de una clasicacin clinicoinmunolgica con implicaciones terapeuticas. Neurologa 2007; 22(8): 526-37 Fica A, Prez C, Reyes P, Gallardo S, Calvo X, Salinas AM. Encefalitis herptica. Serie clnica de 15 casos conrmado por reaccin de cadena de la polimerasa. Rev Chil Infect 2005; 22(1): 38-46. Pars A. Cirrosis Biliar Primaria. Documento C-23. Asociacin Espaola para el Estudio del Hgado. [Online]. [cited 2011 Abril 5.] disponible: www.aeeh.org. Prez Fernndez T, Lpez Serrano P, Toms E, Gutirrez ML, Lled JL, Cacho G, et al. Diagnostic and therapeutic approach to cholestatic liver disease. Rev Esp Enferm Dig 2004; 96(1):60-73. Sobas MA, Galiano Leis MA, de la Fuente Cid R, Pereiro Zabalda I. Encefalitis lmbica paraneoplsica y carcinoma epidermoide del seno piriforme. Anales de Medicina Interna 2006; 23(7): 331-4. Tzn E, Dalmau J. Limbic Encephalitis and Variants: Classication, Diagnosis and Treatment. The Neurologist 2007; 13( 5):261-71
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CASO 64 ESTUDIO DE MARCADORES DE DEMENCIA TRAS DESCARTAR ACCIDENTE ISQUMICO TRANSITORIO (AIT)
Ana Cosmen Snchez; Maria Carmen Lorenzo Lozano; Cristina Frau Socias. Hospital Santa Brbara. Puertollano (Ciudad Real).
1. Introduccin
La demencia se dene como un deterioro de las funciones mentales superiores (memoria con o sin afectacin del lenguaje, pensamiento abstracto y razonamiento) sin alteracin del nivel de consciencia. Existen unas serie de factores predisponentes como son: edad, hipertensin arterial, diabetes, obesidad y otros factores causales como enfermedades neurolgicas, tumores cerebrales, enfermedad de Parkinson, trastornos inmunolgicos, dcit de vitamina B12, etc Las demencias se clasican en: Demencias degenerativas primarias Demencias vasculares Demencias secundarias

Motivo de consulta: Varn de 67 aos que acude al servicio de urgencias por afectacin del estado general, presentar disminucin de la fuerza en miembros inferiores e incontinencia urinaria de 2 meses de evolucin. En la exploracin fsica, el paciente se encuentra despierto, eupneico, afebril y normocoloreado. Abdomen: blando, depresible, no doloroso a la palpacin, ruidos hidroaereos positivos. No masas ni megalias. No edemas, no signos de trombosis venosa profunda. Frecuencia cardiaca: 114 latidos por minuto. Sin signos de isquemia aguda. TA: 148/78. Saturacin de O2: 92% Se le realiza una evaluacin neurolgica y se objetiva una fuerza de tres quintos en el hemicuerpo izquierdo y dos quintos en el hemicuerpo derecho Antecedentes personales: Accidente cerebrovascular agudo hace 7 aos con hemiparesia residual derecha
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Hemorragia digestiva alta secundaria a antiinamatorios Diabetes mellitus tipo II de 20 aos de evolucin en tratamiento insulnico con complicaciones micro y macro vasculares ( retinopata diabtica) Infartos lacunares crnicos Atroa cerebelosa cortical Accidente isqumico transitorio hace 4 aos No alergias medicamentosas No antecedentes quirrgicos de inters. Con la sintomatologa presentada por el paciente junto con los antecedentes personales, se decide desde el servicio de urgencias solicitar las siguientes pruebas: Al servicio de Anlisis Clnicos: bioqumica, hemograma, coagulacin y serologa Al servicio de Radiologa: TAC craneal. Resultados: Resultados de laboratorio: al paciente se le realiz una analtica de ingreso que inclua bioqumica, hemograma, coagulacin y sistemtico de orina. Datos destacables: Glucosa 150 mg/dL (70-110). Troponina y resto de parmetros: normal. Resultados TAC: se observa en fosa posterior la existencia de infarto lacunar antiguo. No se evidencia ACVA agudo de distribucin vascular o hemorragia. Dilatacin generalizada del sistema ventricular, probable hidrocefalia normotensiva sin poder descartar origen atrco. No se evidencian cambios signicativos respecto a TAC previos. Con estos resultados se decide el ingreso del paciente en el servicio de Medicina Interna para proseguir su estudio.
2.2 A la vista de la historia clnica qu diagnstico diferencial planteara?

Al evaluar al paciente en el servicio de urgencias y debido a sus antecedentes personales, se sospecha un accidente isqumico transitorio (por afectacin del estado general, disminucin de fuerza, etc). Se le solicita una TAC craneal para su diagnstico pero no se objetiva que exista un accidente cerebrovascular agudo ya que los datos aportados por ste no evidencian que existan grandes cambios respecto a los realizados anteriormente Adems, en el informe aportado por el servicio de Radiologia, se menciona la existencia de hidrocefalia normotensiva ya conocida. El deterioro progresivo del paciente puede ser secundario a esa hidrocefalia normotensiva referida en los resultados del TAC, por lo que se decide solicitar una Resonancia Magntica (RM). En los resultados de la RM no existen imgenes que evidencien signos de hipertensin endocraneana, masas ocupantes u obstruccin intra o extra ventricular, por lo que se descarta que la sintomatologa del paciente sea debido a esta patologa. Una vez descartadas estas dos patologas, se decide guiar el estudio hacia una posible demencia.
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Como ya hemos mencionado anteriormente, las demencias se clasican en: Demencias degenerativas primarias: son aquellas en las que existe una afectacin precoz de la memoria. Cabe destacar: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington Demencias vasculares: son aquellas en las que existe una disminucin en el aporte de sangre u oxgeno al cerebro Demencias secundarias: pueden estar provocadas por: - Txicos: alcohol, medicamentos, monxido de carbono, etc - Infecciones: meningitis, etc - Traumatismos - Dcits: B12, acido flico.. - Hidrocefalia - Metablicas: hipertiroidismo, hipotiroidismo, hipo o hipercalcemia, etc - Neoplasias, sndrome paraneoplsico. Podemos descartar las demencias vasculares, ya que las pruebas radiolgicas lo corroboran, por lo que el diagnstico diferencial se puede plantear mediante el estudio de demencias degenerativas primarias y demencias secundarias.
2.3 Que exploraciones complementarias solicitara?

Desde el servicio de MI tras interconsulta con Neurologa, se decide solicitar la siguiente batera de pruebas al servicio de laboratorio: bioqumica, hemograma, coagulacin, serologa, marcadores tumorales, estudio de anticuerpos, hemocultivos. Diversas pruebas radiolgicas y estudio de lquido cefalorraqudeo.

Autoinmunidad: ANA: positivos al 1/80. Patrn moteado no. DNA y ENA: Negativos Perl tiroideo: normal Calcio: normal Vitamina B12: 290 pg/mL (132-857) Acido flico: 13.50 ng/mL (4.82-18.99) Perl lipdico: normal Proteinograma: normal VSG: 55 mm (0-15) Hemocultivos: negativos Serologa: Anticuerpos anti-VIH: negativos. RPR: Negativo. PCR para enterovirus, Brucella, Treponema pallidum y Borrelia burgdoferi: negativas Marcadores tumorales:
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AFP: 1.55 mcg/L (0-11); CEA: 2.1 ng/mL (0-5); CA 15.3: 17.9 UI/mL (0-31.3); CA 19-9: < 2 UI/mL (0-37); PSA: 1.98 ng/mL (0-4); enolasa neuronal especica (NSE): 4.3 ng/mL (<16.3) Estudio de Anticuerpos antineuronales: (2)(3)(7) Anticuerpos anti tirocinasa musculo especca (MUSK): negativos Anticuerpos IgG anti monosialogangliosidos GM1: negativos Anticuerpos anti CV2(anti neuronales): negativos Anticuerpos anti MAG ( glucoproteina asociada a mielina): negativos Anticuerpos anti ansina( anti neuronales): negativos Anticuerpos anti Hu (anti neuronales): negativos Anticuerpos anti Ri ( anti neuronales): negativos Anticuerpos anti Yo ( anti neuronales): negativos Otras pruebas complementarias: cidos grasos de cadena muy larga: normal EEG: se solicita el electroencefalograma para descartar crisis comiciales. No se evidencia actividad epileptiforme. Se evidencian algunas ondas lentas hemisfricas izquierdas (referidas a ictus anterior) ECO-DOPPLER: sin evidencia de imgenes que sugieran placas de riesgo. Ateromatosis leve carotidea. Estudio neurosiologico: resultados compatibles con una polineuropata sensitivomotora crnica de tipo mixto que a nivel de miembros inferiores es de grado moderado y en miembros superiores es de grado leve, con afectacin preferentemente de tipo sensitivo. Puncin lumbar: Estudio bioqumico y citoqumico del liquido cefalorraqudeo: lquido de aspecto claro, sin celularidad presente. Glucosa: 154 mg/dL (50-80); protenas: 148 mg/dL (15-45); LDH: 14 UI/L (20-50). (Las protenas elevadas en el lquido cefalorraqudeo pueden estar relacionadas con sndromes paraneoplasicos). ndice de Tibbling: 0.36 ( 0.34-0.58) Estudio de bandas oligoclonales: no se observan. Protena 14.3.3: negativa Protena S100: 0.683 mcg/L (<3.3 mcg/L) Protena TAU: 129 pg/mL (116-360 pg/mL) Protena beta amiloide: 728 pg/mL (576-1012 pg/mL) Rm columna: no se objetivan tumoraciones intra ni extra-medulares. Alteraciones compatibles con discopata degenerativa que afectan fundamentalmente a la columna crvico-lumbar, sin signos de estenosis del canal.

A la vista de los resultados de las pruebas se fueron descartando las siguientes patologas.
400
1. En cuanto a las demencias degenerativas primarias quedan descartadas: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, encefalitis espongiforme, etc, gracias a los resultados de las pruebas bioqumicas realizadas en el liquido cefalorraqudeo (protena beta amilode, protena Tau, protena 14.3.3, etc.) adems de las pruebas radiolgicas y el estudio neurosiolgico realizado. 2. En cuanto a las demencias de causa vascular, ya fueron descartadas debido a los resultados de las pruebas radiolgicas. 3. De las posibles causas de demencia secundaria, se descartaron: - Infecciones: los resultados de hemocultivos fueron negativos y el lquido cefalorraqudeo fue normal. - Dcits: la vitamina B12 y el cido flico estaban dentro de la normalidad - Presencia de hidrocefalia: se realiz la resonancia magntica y no se pudo conrmar. - Causas metablicas: no se evidencia ninguna causa metablica con los datos de laboratorio. - Neoplasias: no se objetivaron tumoraciones ni elevacin de marcadores tumorales. - Estudio de bandas oligoclonales: normal. Se descarta posible deterioro por esclerosis mltiple, panencefalitis esclerosante subaguda, adrenoleucodistroa, etc. - Bateria completa de anticuerpos antineuronales: negativos. No se evidencia sndrome paraneoplasico. Diagnstico denitivo: demencia subaguda de causa no liada. Se deriva al paciente a neurociruga para completar estudio.

Ante una sospecha de demencia, es obligado realizar un estudio exhaustivo, secuencial y completo hasta alcanzar, si es posible, un diagnstico nal. Son mltiples las posibles causas de demencia y ante todo deben ser orientadas segn edad y situacin del paciente a valorar. En el caso clnico presentado, nuestro objetivo es hacer una revisin de las pruebas ms especcas de laboratorio que ayudan al diagnstico de esta patologa. Una vez realizadas las pruebas de rutina ms generales, empezamos a valorar: Estudio en liquido cefalorraqudeo: Protena beta amiloide y protena tau: el aumento de protena beta amiloide es lo que da lugar a todas las caractersticas patolgicas de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo la hiperfosforilacin de la protena tau, la formacin de ovillos neurofibrilares, la disfuncin sinptica y la muerte neuronal. La protena tau regula el equilibrio de las interacciones entre clulas nerviosas. En la enfermedad de Alzheimer, esta protena se acumula de forma anormal en las neuronas. La valoracin conjunta de estas dos protenas permite discriminar la enfermedad de Alzheimer de otras patologas neurolgicas. En la enfermedad de Alzheimer la concentracin de protena beta amiloide est disminuida y la de protena Tau aumentada.
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Protena S-100: descarta dao cerebral, hipoxia, accidente cerebrovascular, traumatismo craneoenceflico, etc. Estudio de cidos grasos de cadena muy larga: un resultado dentro de los rangos de normalidad descarta un defecto de la beta oxidacin peroxisomal, alterada en los trastornos generalizados de la biogensis del peroxisoma (Zellweger, adrenoleucodistroa neonatal, enfermedad de Refsum, etc.) Estudio de anticuerpos: Anticuerpos IgG anti monosialogangliosidos GM1: son anticuerpos que se relacionan con neuropatas perifricas (sndrome de Guillen Barr). Anticuerpos anti CV2: relacionados con neuropatas sensitivas, degeneracin cerebelosa paraneoplsica. Los tumores ms frecuentemente relacionados con estos anticuerpos son el carcinoma pulmonar de clulas pequeas y el timoma. La sintomatologa de este tipo de pacientes exhibe desorganizacin del movimiento y ataxia. Anticuerpos anti tirocinasa musculo especca (MUSK): su positividad se relaciona con miastenias autoinmunes. Este marcador es til en aquel grupo de pacientes con clnica de miastenia gravis y anticuerpos anti receptor de acetilcolina negativos. Anticuerpos anti ansina: los sndromes neurolgicos asociados a estos anticuerpos son: sndrome de persona rgida, Eaton-Lambert y polineuropatias motosensoriales. Se asocia a cncer de mama y cncer de pulmn de clulas pequeas. En pacientes con ausencia de cncer parece relacionarse con la glutamato descarboxilasa que en muchos casos se relaciona a su vez con Diabetes mellitus tipo I. Anticuerpos anti-Yo, anti-Hu y anti-Ri: tambin asociados a sndromes paraneoplasicos siendo las asociaciones ms frecuentes con el cncer de mama en anticuerpos anti-Ri y anti-Yo y con cncer de pulmn de clulas pequeas para los anticuerpos anti-Hu. Hay que resaltar que en estos sndromes paraneoplasicos podemos encontrar diferentes patrones de positividad para varios anticuerpos antineuronales.
4. Bibliografa
Alonso Cerezo C, Barreiro Gonzlez FJ, Carrillo Redondo A, et al. Guas clnicas de ayuda a la peticin de exploraciones de laboratorio clnico en Algoritmos. Ed. Roche Diagnostics S.L. 2008. Captulo II, pg. 33-152 ISBN: 978-84-691-5401-4. Disponible en: http://www.aebm.org/Algoritmos. [Consulta: 04-03-2011]. Avila J, Lucas JJ, Perez M, Hernndez F. Role of Tau protein in both physiological and phatological conditions. Physiol Rev 2004 Apr;84:361-84 Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes: diagnosis and treatment. Current Opinion in Neurology 2007,20:732-7 Graus F, Delattre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, Honnorat J, Smitt PS, Vedeler Ch, Verschuuren JJ, Vincent A, Voltz R. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1135-40
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Lidia Ruiz Garcia, Lucia Quintana Hidalgo, Inmaculada Alarcn Torres. Anticuerpos antineuronales en sndromes neurolgicos. Taller del laboratorio clnico. Curso de formacin continuada a distancia 2010-2011. Asociacin Espaola de Biopatologa Mdica. Rinaldi S, Willison HJ. Ganglioside antibodies and neuropathies. Current Opinion in Neurology 2008,21:540-546. Simon AM, Frechilla D, del Rio J. Perspectivas sobre la hiptesis de la cascada del amiloide en la enfermedad de Alzheimer. REV NEUROL 2010;50:667-75
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CASO 65 MENINGITIS QUMICA

Alberto Prez Hernndez; Marta Garca de Burgos; Victoria Villalta Robles; Rosa Mara Fisac Herrero. Complejo Hospitalario de Segovia. Segovia.
1. Introduccin
La meningitis consiste esencialmente en la inamacin de la piamadre y aracnoides, que se reeja en el lquido cefalorraqudeo (LCR) que las rodea a lo largo de todo el neuroeje, incluyendo los ventrculos cerebrales. La meningitis se identica por las alteraciones de las caractersticas fsico-qumicas y del recuento de leucocitos en el LCR, junto a manifestaciones clnicas de un sndrome menngeo. Existen diferentes formas de clasicacin de las meningitis. Segn la etiologa se puede clasicar como infecciosas (virales, bacterianas, parasitarias, micticas y tuberculosas) o no infecciosas. Las meningitis no infecciosas y las virales suelen cursar con pleocitosis leves, pero en ocasiones la pleocitosis es tal que es difcil diferenciarlas de otras causas de meningitis infecciosas. Es comn que en el inicio de estas meningitis predomine la proporcin de linfocitos polimorfonucleares, y en la enfermedad ms avanzada los mononucleares sean mayoritarios. Los niveles de glucosa y de protenas del LCR son muy variables y poco especcos, si bien la glucosa suele ser normal y las protenas habitualmente estn ligeramente aumentadas. Algunas causas de meningitis no infecciosa son: - Circulatorias: hemorragia subaracnoidea o intraventricular, trombosis de senos cavernosos, hematoma subdural. - Neoplsicas: leucemia, linfoma, tumor del sistema nervioso central (SNC). - Inmunitarias: sarcoidosis, lupus, sndrome de Behet, enfermedad de Kawasaki - Qumicas: inyecciones intratecales, sulfamidas, AINES, carbamacepina, tratamiento con inmunoglobulina intravenosas a altas dosis, yodo, plomo, arsnico, etc.

Motivo de consulta: paciente varn de 37 aos de edad que acude al servicio de urgencias por cefalea de predominio frontal que evoluciona hasta la aparicin de una cefalea ms intensa asociada a nauseas, vmitos, escalofros y sudoracin. Antecedentes personales: - Leucemia aguda Linfoblstica (LAL). Transplante alognico de mdula sea. Recada extramedular de la LAL en el SNC. Ha recibido tratamiento intratecal, radioterapia holocraneal y tratamiento quimioterpico. Intratecalmente ha recibido Citarabina liposomal ms Metotrexate. - Pancitopenia por toxicidad farmacolgica. - Episodio de shock sptico.
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Exploracin fsica: tensin arterial 118/71 mmHg, Temperatura de 38.1C, no manchas ni petequias. Fondo de ojo: plido, papila normal. Resto de exploracin normal. Exploracin neurolgica: consciente, colaborador, coordinacin normal. Lenguaje sin afasia, sin disartria. Nomina, obedece y repite sin dicultad. No alteraciones campimtricas por confrontacin. Sin rigidez de nuca. Reejo fotomotor normal. Sensibilidad tacto-algsica normal. Pruebas radiolgicas: tomografa axial computarizada sin hallazgos de inters.

Hay que descartar: meningitis aguda infecciosa o no infecciosa incluyendo una nueva recada de su LAL en el SNC.

Ante una sospecha de un sndrome menngeo est indicada la puncin lumbar para la obtencin de LCR. Adems se solicitara bioqumica (glucosa, sodio, potasio, creatinina en suero) y hematimetra (recuento leucocitario y frmula).

Los resultados de la bioqumica de urgencia fueron: glucosa 114 mg/dL (75110), sodio 133,4 mmol/L (135-145), potasio 4,5 mmol/L (3.5-5.1), creatinina 0,9 mg/dL (0.5-1.0). Hematimetra: leucocitos 15950/L (4500-11500/L): 85% de segmentados, 6% de linfocitos, 7% de monocitos, 2% de cayados. Estudio del LCR: Aspecto macroscpico: lquido claro y transparente. Recuento celular: - Automtico (citometra ujo/uorescencia, Sysmex XE 5000): leucocitos 18/L (05): polimorfonucleares 28%, mononucleares 72%. - Manual (microscopa ptica, cmara Fuchs-Rosenthal): leucocitos 22/L (0-5), y adems se observan estructuras 4-6 veces mayores que un leucocito, con aspecto celular pero sin morfologa clara. (FIGURA 1). Anlisis bioqumico del LCR: glucosa 64,9 mg/dL (60-70% del valor plasmtico). Protenas totales 49,5 mg/dL (15-45). Tincin de Gram: se observan leucocitos aislados pero no se observan las estructuras anteriormente descritas. No se observan grmenes. Cultivo LCR: negativo.
2.5 Cal sera el diagnstico denitivo?

Gracias a la comunicacin entre el staff mdico y el laboratorio se averigu que al paciente se le haba administrado una dosis intratecal de citaribina liposomal en otro hospital cinco das antes del comienzo de los sntomas menngeos, y que stos haban coincidido con la suspensin del tratamiento con corticoides.
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A la vista de los datos disponibles, el diagnstico denitivo sera meningitis (aracnoiditis) qumica y las estructuras resultaron ser liposomas de Citarabina. gura 1. Figura 1. Parte superior izquierda se aprecia un leucocito. Parte intermedia morfologa no liada. (Liposoma de Citarabina). (Ver a colo pag: 486).
3. Discusin: revisin del estado actual del tema

La aracnoiditis es un sndrome manifestado fundamentalmente por cefalea, nuseas, vmitos, fiebre, rigidez del cuello, dolor en el cuello o la espalda, meningismo, convulsiones, hidrocefalia y pleocitosis del LCR, con o sin alteracin del estado de consciencia. Es la reaccin adversa ms frecuente que sufren los pacientes que reciben citarabina liposomal y todos ellos deben ser tratados simultneamente con dexametasona para atenuar los sntomas. Los efectos txicos pueden estar relacionados con una dosis aislada o con las dosis acumulativas. Dado que los efectos txicos pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento (aunque son ms probables dentro de los cinco das siguientes a la administracin), los pacientes que reciban el tratamiento deben ser monitorizados de forma continuada para descartar la aparicin de neurotoxicidad. Si no se trata, la aracnoiditis puede ser fatal. En algunas ocasiones la meningitis infecciosa de estos pacientes puede estar asociada con la administracin intratecal. El liposoma es una formulacin que pretende mejorar las propiedades farmacocinticas del medicamento en cuestin aumentando la semivida de eliminacin, manteniendo los niveles constantes en el tiempo, disminuyendo los efectos sistmicos y reduciendo la frecuencia de administracin. Parte de sus caractersticas son debidas a que los liposomas son vesculas huecas que encapsulan parte del disolvente en el que se han preparado y cuya membrana est formada por una o varias capas lipdicas, generalmente fosfolpidos. Dado que las partculas de liposoma son de tamao y apariencia similar a los leucocitos, se debe tener especial precaucin cuando se interprete un examen de LCR tras su administracin intratecal. La utilizacin de un sistema automatizado de citometra de ujo/uorescencia obvia la presencia de estas estructuras, y gracias a esto se reducen los posibles falsos positivos que ofrece la microscopa ptica, pero a su vez tendramos una herramienta menos para llegar a un diagnstico rpido y certero. Conclusin: en los casos de meningitis no infecciosa de etiologa no clara es especialmente importante la comunicacin entre el laboratorio y el mdico peticionario, ya que en muchos de estos casos de meningitis los datos del laboratorio no son
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concluyentes. Igual de importante es la revisin de la historia clnica porque puede arrojar datos de mucho valor para el diagnstico denitivo. En nuestro caso ha sido un plus la revisin ptica del LCR en combinacin con el contaje automatizado.
4. Bibliografa
Daz S, Lpez M, Asensio J, Castillo A, Del Castillo L, Valdemoro, M. Liposomas de citarabina en LCR. Lab Clin 2008; 1 Supl 1: S1-S514 Garca A, Arza A, Martnez C, Gorostiza-Guerrica C, Lpez-Urrutia A. Incorporacin del equipo Sysmex XT 4000i en la automatizacin del anlisis de lquidos biolgicos en el laboratorio y modicacin del protocolo de trabajo. Servicio de Bioqumica Clnica, Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya. Roche Diagnostic informa 2010. Ficha tcnica DepoCyte. Agencia espaola del medicamento y productos sanitarios. Disponible en https://sinaem4.agemed.es/consaem. (Consulta 02-02-2011). Jabbour E, OBrien S, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Ferrajoli A, Ravandi F, Cabanillas M, Thomas D. Neurologic complications associated with intrathecal liposomal cytarabine given prophylactically in combination with high-dose methotrexate and cytarabine to patients with acute lymphocytic leukemia. Blood 2007 109; 3214-8. New, R.R.C. Liposomes: A practical Approach. New York: Oxford University Press. 1997. Palomeque, A. Meningitis aspticas y encefalitis. Sndrome de Reye. Tratado de Pediatra en Cruz M. 7 Edicin. Barcelona: Espaxs, S.A. 1993: 1841-1842. Phuphanich S, Maria B, Braeckman R, Chamberlain M. A pharmacokinetic study of intra-CSF administered encapsulated cytarabine (DepoCyte) for the treatment of neoplastic meningitis in patients with leukemia, lymphoma, or solid tumors as part of a phase III study. J Neurooncol 2007;81:2018
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CASO 66 SINDROME DE GUILLAINBARR

Mara Palacios Gass; Mercedes Inda Landaluce; Jos Manuel del Rey Snchez; Eduardo Ripoll Sevillano. Hospital Universitario Ramn y Cajal, Madrid.
1. Introduccin
En el sndrome de la parlisis cida aguda, el Sndrome de Guillain-Barr (SGB) es la causa ms frecuente e importante. Esta urgencia mdica tiene una evolucin natural aceptable; sin embargo, en los que desarrollan parlisis respiratoria, la deteccin oportuna (ventana teraputica ideal menor de tres semanas) permite establecer un diagnstico que inuye considerablemente en la toma de decisiones, tales como asistencia ventilatoria, IgG IV y la plasmafresis. Cada uno de los subtipos de SGB permite establecer otros diagnsticos diferenciales. La siopatologa inmunolgica, as como la medicin de anticuerpos y el estudio del lquido cefalorraqudeo (LCR) genera una mayor especicidad de diagnstico.

Paciente mujer de 51 aos que acude a urgencias. Reere desde hace una semana parestesias distales en extremidades y debilidad progresiva que le impide caminar. Posteriormente progresa a afectacin de miembros superiores de forma homognea, proximal y distal, de predominio izquierdo. No presenta disartria ni disnea. Disfagia leve. La paciente se encuentra consciente y orientada en las tres esferas. Se observa ligera debilidad de orbiculares y masticadores y ligera rigidez de nuca (Brudzynski +). Debilidad 3/5 de cintura escapular y exoextensora. Imposibilidad para caminar. Arreexia tendinosa generalizada. Resto de exploracin general normal.
2.2 A la vista de la historia clnica, qu diagnstico diferencial nos planteara?

Existe una gama de enfermedades que pueden presentarse como una parlisis cida aguda: Neuropatas agudas: porrias, neuropata del paciente crtico, difteria, toxinas, vasculitis, enfermedad de Lyme. Enfermedades de la placa neuromuscular: botulismo, miastenia gravis. Enfermedades musculares: hipokalemia e hipofosfatemia, polimiositis, rabdomiolisis.
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Enfermedades del sistema nervioso central: poliomielitis, rabia, mielitis transversa, trombosis de la arteria basilar En la gura 1 se presenta el diagnstico diferencial de las parlisis cidas. Figura 1. Diagnstico diferencial de la parlisis cida.

Se solicita estudio neurosiolgico: explorados ambos nervios medianos, cubitales, radial izquierdo, peroneos superciales y tibiales posteriores se revel bloqueo de la conduccin perifrica sensitiva y motora. Se solicita bioqumica completa, estudio de LCR con anlisis de bandas oligoclonales (BOC) en paralelo en LCR y suero, deteccin de anticuerpos anti-ganglisido en suero, serologa vrica y anlisis bacteriolgico.

Se realiza una bioqumica completa con resultados dentro de la normalidad excepto ligera elevacin de colesterol (202mg/dL), calcio (10.95 mg/dL) y homocistena (17 M/L). Se realiza estudio serolgico (brucelosis, salmonelosis, Borrelia, H. pylori, Listeria, Clamidias, toxoplasmosis, les, rubeola, hepatitis B y C, VIH, VEB, citomegalovirus, sarampin, parotiditis, enterovirus), resultando todos los anticuerpos negativos excepto los de rubola (inmunizacin vacunal) y H. pylori. El estudio del LCR presenta los resultados siguientes (tabla 1):
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Tabla 1. Resultados del estudio del LCR. Los ndices se calculan segn las ecuaciones: Parmetro Albmina Albmina LCR Cociente Alb LCR/suero IgG IgG LCR Indice IgG (LINK) IgA IgM Cadena ligera Kappa Cadena ligera Lambda Aspecto del LCR Leucocitos Hemates Glucosa Protenas Resultado 4.29 14.6 3.45 909 1.63 0.52 202 171 932 441 Cristalino 0 220 61 0.25 Unidades g/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL cl/mm3 cl/mm3 mg/dL g/L Val. Ref. 3.5-5.5 11-35 <9 900-1500 1-4 0.3-0.7 140-290 70-250 570-1280 270-640 0-3 0-5 50-80 0,15-0,30
Los cocientes se calculan con las siguientes ecuaciones: Cociente Albmina LCR/suero: Alb LCR (mg/dL) Alb suero (g/dL) x 1000 ndice de LINK para IgG: IgG LCR X Alb suero IgG suero X Alb LCR Se determina la presencia de bandas oligoclonales en paralelo en LCR y suero (isoelectroenfoque, transferencia a membrana e inmunojacin) con el siguiente resultado: presencia de BOC tanto en LCR como en suero con patrn tipo 4 o en espejo. Se analiza la presencia de anticuerpos antiganglisidos (inmunoblot) con los siguientes resultados: GM1, GM2, GM3, GM4, GDA1, GDB1, GD2, GD3, GT1b negativos; GT1a, GQB1 positivos.

Tras los resultados del estudio neurosiolgico (compatible con acusada polineuropata sensitivo-motora, axonal y desmielinizante) y del LCR (BOC presentes tanto en LCR como en suero, positividad para anticuerpos anti-ganglisidos GT1a y GQB1): sndrome de Guillain-Barr con la variante denominada sndrome de Millar-Fisher.
2.6 Evolucin
La paciente recibe como tratamiento inmunoglobulina intravenosa. Adems recibe cinco sesiones de plasmafresis en das alternos y tratamiento con corticoides. No precis intubacin gracias al rpido diagnstico e instauracin del tratamiento. Los sntomas se estabilizan en el sptimo da de evolucin. Es dada de alta el da 20 tras el inicio del proceso, con buen estado general. Se le recomienda valoracin por rehabilitacin y sesiones de sioterapia si fueran necesarias.
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El SGB es consecuencia de un proceso inamatorio agudo de los nervios perifricos mediado por mecanismos autoinmunolgicos. Se produce la degradacin de las vainas de mielina de los nervios perifricos, lo que conlleva a parlisis motoras de distinta gravedad. Se caracteriza por: Histologa: inamacin y desmielinizacin de los nervios perifricos y de las races espinales (radculo-neuropata). Estudio del LCR: elevacin de protenas con recuento celular normal (disociacin albmino-citolgica), presencia de BOC. La electromiografa muestra anormalidad de la conduccin nerviosa aproximadamente en un 90% de los casos, reejo de la desmielinizacin multifocal asociada con degeneracin axonal secundaria. Las caractersticas mayores incluyen latencia de onda F, ausencia de onda F, reduccin en el componente de potencial de accin muscular evocado, y enlentecimiento de las velocidades de conduccin nerviosa. Su incidencia mundial es de alrededor de 1-2 casos en 100.000 habitantes/ao. Generalmente los pacientes presentan como antecedente previo un proceso agudo febril de duracin e intensidad variables, entre 1 y 3 semanas antes del cuadro neurolgico. Principalmente se ha encontrado relacin con Campilobacter jejuni pero tambin con otras bacterias como Salmonella, E. coli, Mycoplasma pneumoniae; con virus como Herpes zster, Herpes simple, Hepatitis A y B, Epstein-Barr, VIH, Citomegalovirus, Inuenza, Sarampin o tras inmunizacin frente a Haemophilus inuenzae, Viruela, Inuenza, Toxoide tetnico, Rabia o difteria. La clnica se presenta inicialmente como debilidad de comienzo en partes distales de los miembros con avance rpido (parlisis ascendente). Este sndrome tiene un trasfondo autoinmune, celular y humoral, contra antgenos del nervio perifrico. Estos antgenos son glicolpidos con similitud molecular con ciertos lipopolisacaridos o protenas capsdicas de los agentes infecciosos. Los linfocitos T activados por clulas presentadoras de antgenos atraviesan la BHE y una vez dentro del nervio reclutan macrfagos con capacidad fagoctica y producen citoquinas inflamatorias como xido nitroso o TNF alfa. Este fenmeno aumenta la permeabilidad de la barrera, permitiendo as el paso de los anticuerpos antimielina. Papel del laboratorio: El laboratorio tiene un papel muy importante en cuanto al diagnstico se reere. Como se ha comentado ms arriba, es una caracterstica principal el estudio del LCR, principalmente la disociacin albmino-citolgica (aumento de las protenas en el LCR con recuento celular normal) y el estudio de las BOC. El estudio de las protenas en LCR nos permite: Evaluar el grado de afectacin de la barrera hematoenceflica (BHE). Detectar procesos que impliquen una respuesta inmune en el SNC. Observar la liberacin de protenas especcas desde SNC hacia el LCR existente en procesos degenerativosdestructivos.
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El cociente albumina LCR/albmina suero va a ser muy til, como en este caso, para estudiar la integridad de la BHE. El ndice de Link permitir investigar la sntesis local de IgG. El estudio de las BOC es importante porque nos va a ayudar a diferenciar: Aumento policlonal o monoclonal de IGs en suero con paso al LCR an con barrera hematoenceflica (BHE) intacta. Alteracin de BHE con paso de IGs desde el plasma. Aumento por sntesis local (infecciones o inamaciones agudas o crnicas, enfermedades desmielinizantes y autoinmunes). Los ganglisidos se encuentran en las clulas ganglionares del SNC, principalmente en las terminaciones nerviosas. Representan el 6% de los lpidos de membrana de la materia gris del cerebro. Se localizan en la zona externa de la membrana, donde realizan funciones de receptores de membrana. Un nmero reciente de estudios indican que hay anticuerpos antiganglisido particulares, relacionados especcamente con subtipos de SGB. El mejor ejemplo es la asociacin entre Millar-Fisher e IgG anti-GQB1, que se encuentran en el 90% de los pacientes con este sndrome. Todava no se sabe si los anticuerpos antiganglisidos estn directamente involucrados en la patognesis. Algunos estudios postulan que pueden causar disfuncin de los canales inicos. Otro de los mecanismos postulados es la jacin y activacin del complemento. Estudios recientes realizados en torno a los anticuerpos antiganglisidos revelan el papel cada vez ms importante de su determinacin tanto en el diagnstico como en la clasicacin de los diferentes subtipos del SGB. Se demuestra en este caso la asociacin entre la presencia del IgG anti-GQB1 y la sintomatologa clnica de la paciente. Este caso presenta inicialmente cierta dicultad porque tanto las protenas en el LCR como los ndices proticos estn dentro de los valores de normalidad cuando, como hemos comentado, deberamos encontrar disociacin albmino citolgica (lo que implica ndice de albmina elevado) e ndice de Link elevado. Como observamos en la Figura 2, si nos basamos en los ndices obtendramos un LCR normal, que no sera compatible con SGB. Pero si seguimos el algoritmo de las BOC (+ en LCR y suero con patrones idnticos) llegaramos directamente al diagnstico al haberse descartado las otras patologas relacionadas.
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Figura 2. Diagnstico diferencial de enfermedades desmielinizantes basndose por un lado, en el ndice de albmina y en el de LINK, y por otro lado en la presencia o ausencia de Bandas Oligoclonales en LCR y suero.
LCR: lquido cefalorraqudeo; BHE: barrera hematoenceflica; SNC: sistema nervioso central; PEES: Panencefalitis esclerosante subaguda. (Tomado de A. Prez Guirado, Potocolos de Neurologa).
4. Bibliografa
Arthur K. Asbury. Nuevos conceptos sobre el Sndrome de Guillain-Barr. Journal of child neurology. 2000;15:183-91 Govoni V, Granieri E. Epidemiology of the Guillain-Barre syndrome. Current Opinion in Neurology 2001, 14:605-13. GS Garca Ramos y B. Cacho Daz. Sndrome de GuillainBarr. Diagnstico Diferencial. Rev Mex Neuroci 2005; 6(5) 448-54. Prez Guirado y J de Juan Frigola. Sndrome de Guillain-Barr. Departamento de Pediatra. Hospital Universitario Central de Asturias. BOL PEDIATR 2006; 46(SUPL. 1): 49-55.
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CASO 67 CARCINOMATOSIS LEPTOMENNGEA DERIVADA DE CNCER GSTRICO: ESTUDIO DEL LCR

Mara Hernndez lvarez; Laura Martnez Conde; Ricard Snchez Prez; Carlos lvarez Vzquez. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
1. Introduccin
La inltracin de las leptomeninges o del espacio subaracnoideo por el cncer se denomina carcinomatosis leptomenngea (CLM) o meningitis carcinomatosa. La invasin neoplsica del espacio subaracnoideo suele producirse por va hematgena. La CLM es una de las complicaciones ms serias que puede tener lugar en pacientes con cncer, apareciendo en el 5-8% de los pacientes. Las neoplasias que con ms frecuencia desarrollan CLM son el cncer de pulmn (adenocarcinoma y el de clulas pequeas), el cncer de mama, melanoma, leucemia linfoblstica aguda y linfoma no Hodgkin de grado intermedio o alto. La metstasis leptomenngea est asociada a una baja esperanza de vida y su tratamiento es frecuentemente paliativo. El desarrollo de una CLM a partir de un cncer gstrico es muy poco frecuente, slo se produce en el 0.06% de los casos. Para el diagnstico de la CLM es necesario el examen del lquido cefalorraqudeo (LCR) y el estudio de la resonancia magntica (RM). nicamente el 3% de los pacientes con carcinomatosis leptomenngea tienen un LCR normal. Existen evidencias inespeccas que podran diagnosticar incorrectamente una CLM, como la leve hipoglucorraquia, la pleocitosis o la hiperproteinorraquia, pero la demostracin denitiva de una CLM est basada en la observacin de clulas neoplsicas en el LCR. Se observa una citologa neoplsica positiva en el 50% de los casos en la primera puncin lumbar; que aumenta hasta el 90% a partir de la tercera puncin lumbar. La determinacin de marcadores tumorales en el LCR podra ayudar al diagnstico en caso de que fueran positivos o elevados, pero nunca pueden sustituir a la citologa.
2. EXPOSICIN DEL CASO

Motivo de consulta: mujer de 40 aos, natural de Per, que presenta cefalea de 2 semanas de evolucin y disminucin de agudeza visual. Antecedentes personales: alergia a azitromicina, asma estacional, anemia microctica en tratamiento con hierro oral. Ciruga reciente de quiste sebceo palpebral.
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Antecedentes familiares: sin inters neurolgico. Enfermedad actual: la paciente acude al servicio de Urgencias hasta cuatro veces durante el mes de diciembre de 2010 por presentar dolor cervical. En las cuatro ocasiones es diagnosticada de cervicalgia. Progresivamente aparecen nuevos sntomas: dolor en miembro superior derecho, prdida de conciencia, sudoracin, nuseas, episodios de alucinaciones, por lo que nalmente pasa a ser examinada por el servicio de neurologa. Exploracin fsica. General: normal. Neurolgica: consciente, atenta, orientada y con evidentes gestos de dolor durante la exploracin. En el fondo de ojo se observa atroa ptica de ojo izquierdo y papiledema derecho (tumefaccin o hinchazn en la papila ptica que se produce por aumento de la presin del lquido cefalorraqudeo)
2.2 A la vista de la historia clnica, qu diagnstico diferencial plantearas?

Sndrome de hipertensin craneal con afectacin de la agudeza visual. Opciones ms probables: Afectacin neoplsica. Tumor cerebral. Proceso inflamatorio o infeccioso: absceso cerebral, encefalitis, cerebritis, meningitis Cuadro txico Hemorragia subaracnoidea antigua Traumatismo craneoenceflico

Ante este cuadro clnico, de etiologa desconocida, se solicita anlisis del lquido cefalorraqudeo (clulas, bioqumica, cultivo y citologa), analtica completa (bioqumica, hematologa, gases), marcadores tumorales: antgeno carcinoembrionario (CEA), CA 125, CA 15.3, enolasa neuroespecca, txicos en orina y pruebas radiolgicas: tomografa axial computarizada (TAC) craneal, resonancia magntica craneal y radiografa de trax.

Puncin lumbar. Presin de apertura >50 cm de agua [<18 cm agua], 3 hemates/mm3, 10 leucocitos/mm3 [0-10], glucosa 46 mg/dL [50-80], protenas 0.44 g/L [0.15-0.45]. En la observacin en fresco del LCR se aprecian clulas de estirpe no hematolgica de lo que, desde el Laboratorio de Urgencias, se informa a Neurologa. Cultivo: negativo. Citologa en LCR: carcinoma, positiva para clulas malignas. Se observa la morfologa anormal de las clulas epiteliales, marcadas con MOC-31, as como la cromatina condensada (gura 1A). Analtica completa. Bioqumica: lactato deshidrogenasa (LDH) 610 U/L [240-480], glucosa 117 mg/dL [70-110]. Resto sin alteraciones. Hemograma y gases normales. Marcadores tumorales: CEA 6.3 ng/mL [<5]; CA125, CA15.3 y enolasa neuroespecca normales.
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Txicos en orina: positivo para benzodiacepinas. Pruebas radiolgicas: - TAC craneal: normal. - Resonancia magntica craneal: meningitis mediante afectacin inamatoria crnica menngea y pial de la convexidad cerebral bilateralmente, con dilatacin de cisternas de la base y captacin positiva de contraste. Cerebritis focal a nivel occipital medial y derecho, en la corteza calcarina. - Radiografa de trax: sin alteraciones.

Meningitis carcinomatosa sin liar origen
2.6 Evolucin
La paciente es derivada al servicio de Oncologa Mdica. Dada la afectacin funcional importante y las escasas posibilidades teraputicas, la paciente no es subsidiaria de tratamiento quimioterpico sistmico o intratecal. Tras permanecer estable de su focalidad neurolgica durante las dos semanas iniciales del ingreso, finalmente la paciente fallece en relacin con hipertensin intracraneal no controlada. En la autopsia se conrma el diagnstico de carcinoma gstrico con adenopatas metastsicas y carcinomatosis menngea (gura 1B). Posteriormente, se observa la localizacin del tumor primario en la parte externa del estmago, tal y como puede apreciarse en la gura 1C, tras un corte histolgico observado al microscopio. Figura 1. (Ver a color pag: 486).

Algunos tumores slidos pueden metastatizar en las estructuras intracraneales, entre ellas las meninges, invadiendo el espacio subaracnoideo. La meningitis carcinomatosa o metstasis leptomenngea, se dene como la invasin del espacio subaracnoideo por clulas neoplsicas. Afecta al 5% de los pacientes con mets-
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tasis, llegando al 20% tras conrmacin por autopsia. De ellos, los que con mayor frecuencia invaden el SNC son los adenocarcinomas de mama y pulmn, melanoma y neoplasias gastrointestinales. El espacio subaracnoideo, situado entre la aracnoides y la duramadre, contiene el LCR. ste es formado por los plexos coroideos del SNC y, en situaciones siolgicas, su volumen es de 150 mL. Las clulas neoplsicas pueden acceder al LCR por mltiples vas: extensin directa desde el tumor primario o metstasis, diseminacin hematgena, metstasis del plexo coroideo o por diseminacin perineural, por difusin retrgrada nerviosa desde un nervio perifrico o el nervio craneal, a travs del espacio subaracnoideo. Una vez en el LCR, las clulas pueden invadir las meninges y otras localizaciones cerebrales. Las zonas ms comunes de desarrollo del tumor son las cisternas basales, la fosa posterior o folias cerebelosas, la cisura de Silvio y la cauda equina. Esto es debido probablemente al menor ujo del LCR en estas reas y al efecto de la gravedad. En la gura 1D se observa un corte histolgico de la corteza frontal de la paciente, donde se observa la inltracin de clulas carcinomatosas. La meningitis carcinomatosa se presenta con sntomas poco especficos como cefalea, cambios en la conducta y alteraciones motoras y sensitivas. Las manifestaciones clnicas pueden ser producidas por mltiples mecanismos fisiopatolgicos: las clulas neoplsicas producen oclusin del flujo del LCR, que origina hidrocefalia e hipertensin intracraneal; la alteracin de la barrera hematoenceflica (BHE) produce edema cerebral; y las propias clulas del tumor compiten con las clulas del cerebro en la obtencin de metabolitos esenciales (incluyendo glucosa y oxigeno). Los signos y sntomas especcos dependen de la localizacin del tumor y estn recogidos en la Tabla 1. Tabla 1. Sntomas y signos en la meningitis carcinomatosa. SNTOMAS Cerebrales Dolor de cabeza Alteraciones mentales Nauseas/vmitos Dcits cognitivos Convulsiones Alteraciones sensitivas Nervios Craneales Diplopia Prdida auditiva y visual Disfagia Parestesias Debilidad Cervicalgia Alteraciones de diversos pares craneales (II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XII) Espinales Asimetra reeja Prdida sensitiva Rigidez de nuca SIGNOS
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Para el diagnstico se utiliza, adems de la clnica del paciente, el anlisis del LCR, radiologa del SNC (RM con contraste de Gadolinio o tomografa por emisin de positrones, PET) y biopsia. En el estudio del LCR se observa un aumento de la presin de apertura (superior a 18 cm de agua), elevada concentracin de protenas (como consecuencia del dao en la BHE), disminucin de los niveles de glucosa (probablemente por el incremento del metabolismo por parte del tumor), elevacin leve del nmero de leucocitos, con predominio linfocitario, y citologa positiva para clulas malignas. Se puede observar xantocroma en el caso de que el tumor primario sea un melanoma. La alta sensibilidad en la captacin de contraste por las leptomeninges en RM puede ayudar al diagnstico de metstasis parenquimatosas y ndulos por acumulacin de clulas neoplsicas en el espacio subaracnoideo (en general en la regin lumbosacra). Los hallazgos tpicos son refuerzo menngeo difuso, mltiples depsitos nodulares en el espacio subaracnoideo, folia del cerebro o de la superficie cortical y masas tumorales, especialmente en la base del cerebro, con o sin hidrocefalia. La captacin de contraste por las leptomeninges no es, sin embargo, patognomnica de una CLM, ya que en procesos inflamatorios y tras hipotensin intracraneal se puede causar la captacin de contraste en las meninges. Puede ser muy til en los casos en que no se observan clulas neoplsicas en un LCR obtenido a la tercera puncin. En pacientes con encefalopata y sin hallazgos significativos en la RM est indicado realizar un PET, que demuestra una utilizacin disminuida de glucosa en comparacin con un cerebro normal. El diagnstico definitivo se realiza con la identificacin de clulas neoplsicas en el LCR (son detectadas en el 70-89% de los casos, Figura 1A). La inmunohistoqumica puede ayudar a descubrir el lugar del tumor primario cuando ste es desconocido. Figura 1: A) Clulas del lquido cefalorraqudeo marcadas con MOC-31; B) Parte superior del estmago con detalle de adenoma carcinomatoso; C) Corte histolgico del cuerpo del estmago a 4x aumentos teido con hematoxilina-eosina; D) Corte histolgico de la corteza del lbulo frontal del cerebro a 10x aumentos teido con hematoxilina-eosina. Detalle de la infiltracin a 20x aumentos. El tratamiento de CLM ayuda a aumentar la supervivencia y a estabilizar la progresin de los sntomas neurolgicos. Pese al mal pronstico de la enfermedad, aproximadamente un 20% de los pacientes tratados de manera intensiva puede esperar una respuesta sostenida de 6 meses o ms. La administracin de quimioterapia intratecal (metotrexato, citarabina o tiotepa) expone al tumor a grandes concentraciones de frmaco sin toxicosis generalizada, por lo que se recomienda en aquellos pacientes con buenos factores pronsticos (Tabla 2). Para ciertos tumores en los que la quimioterapia intratecal es ineficaz, o en pacientes con peores factores pronsticos, se utiliza radioterapia local dirigida a las zonas afectadas. Tambin es importante la terapia sintomtica dirigida a disminuir el dolor de cabeza, convulsiones o edema en caso de hidrocefalia, recurriendo incluso a ciruga. Por ello, y aunque el pronstico de la enfermedad es malo, es importante estratificar a los pacientes para administrarles el tratamiento adecuado en cada caso.
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Tabla 2. Factores pronsticos en la meningitis carcinomatosa. FACTORES PRONSTICOS BUENOS Sexo femenino Tumor intraparenquimatoso Breve duracin de los sntomas Enfermedad sistmica controlada Histologa del tumor primario Buena respuesta al tratamiento FACTORES PRONSTICOS NEGATIVOS Edad >55 aos Aumento protenas del LCR Hipoglucorraquia Parlisis de los nervios craneales Encefalopata carcinomatosa Baja puntuacin en la escala de Karnofsky Enfermedad sistmica progresiva Bloqueo del ujo del LCR persistente En el caso clnico que se presenta lo que llam la atencin fue que la paciente debutara con una clnica neurolgica de CLM que dicult el diagnstico del tumor primario. El origen de la CLM no pudo ser conrmado hasta que se realiz la necropsia, donde se comprob que se trataba de un cncer gstrico; causante tan solo de un 0,06% de las CLM. En este caso, se desconoce el mecanismo de diseminacin del tumor hasta la leptomeninge. Queremos manifestar nuestro agradecimiento a Jaime Herreros, del Servicio de Neurologa, a Oscar Toldos, del Servicio de Anatoma Patolgica y a Juan Seplveda, del Servicio de Oncologa, del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid.
4. Bibliografa
Fishman RA. Cerebrospinal Fluid in Diseases of the Nervous System. Philadelphia: WB Saunders Company; 1992. Gleissner B, Chamberlain MC. Neoplastic meningitis. Lancet Neurol 2006; 5(5):443-52. Grossman SA, Krabak MJ. Leptomeningeal carcinomatosis. Cancer Treat Rev 1999; 25(2):103-19. Kesari S, Batchelor TT. Leptomeningeal metastases. Neurol Clin 2003; 21(1):25-66. Kim M. Intracranial involvement by metastatic advanced gastric carcinoma. J Neurooncol 1999; 43(1):59-62. Pentheroudakis G, Pavlidis N. Management of leptomeningeal malignancy. Expert Opin Pharmacother 2005; 6(7):1115-25. Straathof CS, de Bruin HG, Dippel DW, Vecht CJ. The diagnostic accuracy of magnetic resonance imaging and cerebrospinal uid cytology in leptomeningeal metastasis. J Neurol 1999; 246(9):810-4.
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Oncologa
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Pseudomixoma peritoneal secundario a neoplasia mucinosa de apndice Germinoma intracraneal en regin pineal en un nio de 6 aos Paraganglioma carotdeo Fallo heptico fulminante por metstasis heptica inducido por paracetamol Polineuropata periferica en paciente con carcinoma de pulmn de clulas pequeas asociado a anticuerpo antineuronal anti-HU
CASO 68 PSEUDOMIXOMA PERITONEAL SECUNDARIO A NEOPLASIA MUCINOSA DE APNDICE

Carlos Martnez Laborde; Mara ngeles Asensio; ngeles Cabezas Martnez; Manuel Gmez Serranillos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
1. Introduccin
El pseudomixoma peritoneal (PMP) es una entidad clnica de muy baja prevalencia, uno a dos casos por cada milln de habitantes al ao. Clsicamente se caracteriza por una acumulacin difusa e intraabdominal de material gelatinoso con localizacin de implantes mucinosos en superficies peritoneales. En la mayora de los casos son descubiertos accidentalmente durante las pruebas realizadas para diagnosticar otra patologa. En el trascurso de un PMP se produce una diseminacin silente de clulas productoras de material mucinoso por todo el peritoneo hasta que comienzan a aparecer los primeros sntomas, tales como dolor abdominal, desnutricin, disnea y obstruccin intestinal. La gravedad de estos sntomas puede llegar a producir la muerte del paciente si no se lleva a cabo una ciruga correctora.

Motivo de consulta: varn de 81 aos que acude desde el Hospital Virgen del Valle al Servicio de Digestivo de nuestro hospital por un cuadro de astenia, prdida de peso no cuanticada y aumento progresivo del permetro abdominal. Antecedentes personales y familiares: no existen alergias medicamentosas conocidas, diabtico, dislipmico, no hipertenso. Ex-fumador de 40 cigarrillos/da y ex-bebedor importante. Presenta alteracin de la bioqumica heptica probablemente secundaria a etilismo crnico. En la actualidad est en seguimiento por urologa por hiperplasia benigna de prstata (HBP). Antecedente familiar de tuberculosis peritoneal. Exploracin fsica: no presenta adenopatas cervicales ni supraclaviculares. Auscultacin cardaca y pulmonar sin hallazgos patolgicos. Abdomen distendido, blando y depresible, no doloroso. Ruidos audibles. No presenta edemas en las extremidades. No reere haber tenido ebre, escalofros, sudoracin, alteracin del ritmo intestinal, disnea, dolor torcico, tos, hemoptisis ni expectoracin.
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Las caractersticas observadas en la palpacin abdominal junto con el aumento del dimetro del abdomen referido por el paciente sugieren la presencia de abundante lquido intraperitoneal, siendo necesario establecer su naturaleza y su origen. Como diagnsticos posibles se valoran: tuberculosis peritoneal, ascitis, pseudomixoma peritoneal y, en menor medida debido a su escasa prevalencia, carcinomatosis.

Ser necesario descartar en primer lugar la tuberculosis peritoneal mediante pruebas microbiolgicas, realizar tcnicas de imagen (endoscopia, ecografa abdominal, TAC toraco-abdominal, laparoscopia, etc.) as como llevar a cabo un estudio bioqumico y anatomopatolgico del lquido intraperitoneal. Ecografa abdominal: hgado de bordes ligeramente festoneados, si bien en parte de la supercie heptica el borde no se identica ntidamente por la presencia de contenido ecognico peritoneal. El parnquima heptico es homogneo sin lesiones ocupantes de espacio. Porta comn de 10,5 mm permeable con ujo hepatpeto. A nivel de porta izquierda imagen ecognica en su interior sin ujo aparente con el doppler pulsado y color que corresponde a trombosis portal. Bazo de 12 cm. Vescula con litiasis. Va biliar extraheptica no identicable, intraheptica normal. Pncreas normal. Rin derecho de pequeo tamao. Vejiga con pared engrosada. Abundante ascitis en todo el peritoneo, incluida pelvis, de aspecto ecognico, trabeculado, formando imgenes en panal, que engloba las asas intestinales que se movilizan con lentitud. En la mayor parte del abdomen no se consigue identicar la lnea del peritoneo ni se ven con nitidez los bordes de las vsceras. TAC Toraco-abdominal con PAAF: se realiza estudio con contraste intravenoso (fases arterial, portal y eliminacin). Signos de enfisema centroacinar de predominio en lbulos superiores. Engrosamiento peribroncovascular con bronquiectasias y bronquioloectasias en lbulo inferior derecho con contenido mucoso en su interior. No se visualiza derrame pleural. No se observan adenopatas mediastnicas, hiliares ni axilares de tamao patolgico. Hgado y bazo de tamao y morfologa normal sin visualizarse lesiones focales. Vescula, va biliar, pncreas, glndulas suprarrenales y riones sin alteraciones de inters. Quistes corticales renales derechos. Aumento del tamao prosttico. Gran cantidad de lquido libre intraperitoneal observndose discreto aumento de la densidad a nivel del omento mayor. No se observa engrosamiento del peritoneo, ni masas abdominales, ni plvicas. No se observan adenopatas mesentricas, retroperitoneales ni plvicas de tamao patolgico. Diverticulosis colnica sin signos de complicacin. Apndice dilatado con pared engrosada parcialmente calcificada y ocupado por masa hipodensa. Se realiza PAAF de ascitis y microbiopsia del omento. (Figura 1). Endoscopia alta: esfago normal. Estmago con gran cantidad de alimentos retenidos. Las zonas de mucosa limpia son normales. Bulbo y duodeno normales Laparotoma: no se realiza debido a la edad y el estado nutricional del paciente.
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Figura 1. Imgenes de TAC toraco-abdomial donde se aprecia la gran cantidad de lquido contenido en el peritoneo (A-D). Obsrvese como la presencia del lquido produce presin sobre los distintos rganos de la cavidad abdominal, como el hgado (B) o los intestinos (C).

Bioqumica Suero: glucosa 89.0 mg/dL (80-110), urea 117.8 mg/dL (15-45), creatinina 1.30 mg/ dL (0.7-1.3), sodio 135.5 mEq/L (135-145), potasio 5.48 mEq/L (3.5-5.0), cloro 98.3 mEq/L (98-107), protena total 8.08 g/dL (6.3-8.0), albmina 3.4 g/dL (3.4-5.5), bilirrubina 0.37 mg/dL (0.2-1.0), bilirrubina directa 0.06 mg/dL (0-0.3), cido rico 5.4 mg/dL (3.4-7.0), calcio 9.2 mg/dL (8.5-10.5), fsforo 3.7 mg/dL (2.4-4.1), AST 46 U/L (5-37), ALT 38 U/L (5-40), GGT 11 U/L (6-50), fosfatasa alcalina 70 U/L (40-129), LDH 337 U/L (230-480), amilasa 51 U/L (30-110), lipasa 121 U/L (23-300), PCR 142.0 mg/L (0-8), TSH 1.51 U/mL (0.5-4), T4L 1.2 ng/dL (0.8-2.0), T3L 2.04 ng/mL (1.7-4.0), alfa-1 antitripsina 279 mg/dL (88-174), ceruloplasmina 57 mg/dL (22-58), CA-125 68.5 U/mL (0-35), CA 19-9 0.6 U/mL (0-37), CEA 256.2 U/mL (0.0-5.0), PSA 2.570 ng/mL (0.0-4.0). Proteinograma: albmina 36.6%, Alfa-1 globulina 6%, alfa-2 globulina 12.8%, beta globulina 16.3%, gamma globulina 28.3%, albmina 2.96 g/dL (3.5-5.0), alfa-1 globulina 0.48 g/dL (0.1-0.3), alfa-2 globulina 1.03 g/dL (0.6-1.0), beta globulina 1.32 g/dL (0.7-1.2), gamma globulina 2.29 g/dL (0.7-1.6), cociente albmina/globulina 0.58. Lquido intraperitoneal: la muestra de lquido intraperitoneal enviada al laboratorio de bioqumica presenta un aspecto gelatinoso altamente viscoso, compatible con la secrecin mucosa caracterstica del PMP. Dada su elevada viscosidad, por tanto, no se pueden realizar las determinaciones bioqumicas solicitadas ni el recuento celular. Hemograma Hemoglobina 9,8 g/dL (13-17), hemates 4.1x106//L (4.5-5.5x106), plaquetas 282 x103/L (130-400x103) y leucocitos 6.9x103/L (4-10x103). Frmula leucocitaria: neu-
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trlos 70.8% (50-70), linfocitos 17.1% (25-40), monocitos 9.8% (2.5-13), eosinlos 2.1% (0.5-6) y baslos 0.2% (0-1). Citologa Puncin-aspiracin de la regin apendicular del peritoneo y microbiopsia. La citologa es negativa para clulas malignas. Se observa material mucinoso y grupos de clulas hepticas. Resultado compatible con tumor mucinoso de la regin apendicular. Microbiologa Tincin Ziehl-Nelseen: no se observan bacilos a-a-r, cultivo de micobacterias: negativo, Quantifern: positivo.

Pseudomixoma peritoneal secundario a neoplasia mucinosa de apndice.
2.6.- Evolucin
Tras realizarse una consulta con el Servicio de Ciruga se descarta cualquier tratamiento quirrgico por el alto riesgo que conllevara. Tampoco es candidato a quimioterapia intraabdominal debido a la edad y al estado de desnutricin severa que presenta el paciente. Actualmente se encuentra sin dolor abdominal, con ascitis media no tensa, molestias abdominales difusas y mantiene el apetito con adecuada tolerancia oral a la comida y a los suplementos nutricionales. Se tramita con el Servicio de Geriatra del Hospital Virgen del Valle el seguimiento del paciente por la Unidad de Cuidados Paliativos.

El pseudomixoma peritoneal (PMP) es una entidad clnica de muy baja prevalencia caracterizada por una acumulacin difusa e intraabdominal de material gelatinoso con localizacin de implantes mucinosos en supercies peritoneales. El inicio de un PMP se encuentra en el crecimiento de un adenoma de apndice formado por clulas mucinosas productoras de un material gelatinoso cuyo progreso acaba por ocluir el lumen y producir distensin del apndice. Posteriormente tiene lugar una ruptura o perforacin del apndice, normalmente carente de sintomatologa, que produce la subsecuente liberacin de las clulas mucinosas por todo el peritoneo dando lugar a los llamados apndices peritoneales que continuarn su proliferacin produciendo grandes cantidades de moco. A medida que la enfermedad progresa, la masa de material gelatinoso comienza a producir presin sobre diversos rganos de la cavidad peritoneal como el estmago, el bazo y los intestinos produciendo una creciente compresin en el tracto gastrointestinal que culminar con una obstruccin intestinal. Actualmente existe una creciente controversia respecto a qu entidad clnica constituye realmente un PMP. Est claramente establecido que el trmino PMP se reere a una acumulacin peritoneal de material mucinoso originado por un tumor primario de apndice, aunque existen otras entidades clnicas de ms difcil caracterizacin, que van desde una perforacin local del apndice con clulas productoras de moco connadas en una determinada regin del peritoneo hasta mucoceles no
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perforados que presentan una sintomatologa similar. En cualquier caso, todos los autores coinciden en sealar que un paciente que presenta perforacin de apndice con existencia de clulas productoras de moco, tiene riesgo de desarrollar en algn momento de su vida un PMP, lo cual ocurrir en la mayora de los casos entre 2 y 5 aos despus de ocurrir la perforacin. Dado que el PMP evoluciona de manera asintomtica durante aos, se ha sugerido la determinacin anual de marcadores tumorales (CEA, CA-125, CA19-9) y la realizacin de un TAC toracoabdominal como el protocolo de seguimiento durante los cinco aos posteriores al descubrimiento de una perforacin de apndice, as como la realizacin de una laparoscopia cuando alguna de las dos pruebas anteriores den indicios del desarrollo de la enfermedad. El tratamiento tradicional del PMP consiste en una citorreduccin peridica con el objetivo de aliviar la sintomatologa; sin embargo, este procedimiento no tiene propsito curativo y proporciona expectativas limitadas de supervivencia a largo plazo. La baja prevalencia del PMP ha hecho adems que existan muy pocos estudios referentes a cul es el protocolo de tratamiento ms adecuado. Se han publicado algunos estudios en los que se muestra la supervivencia a 10 aos de grupos de pacientes sometidos a distintas combinaciones de tratamientos, tales como citorreduccin junto con quimioterapia sistmica o citorreduccin junto con radioterapia o quimioterapia intraperitoneal, reportando resultados sin diferencias signicativas. Una opcin de tratamiento ms agresivo consiste en la combinacin de una citorreduccin total seguida de un tratamiento de quimioterapia hipertrmica intraperitoneal. En este caso el propsito es curativo y es apto para pacientes con depsitos mucinosos residuales tras ciruga con un tamao inferior a 2,5 mm. Finalmente, el seguimiento de los pacientes ir destinado a detectar posibles recidivas y a evaluar la opcin de tratamiento ms adecuada en cada caso. La recomendacin de la mayora de los autores consiste en la determinacin anual de marcadores tumorales y la realizacin de un TAC toraco-abdominal un ao despus de la ciruga, teniendo siempre en cuenta que una vez que aparecen nuevas recidivas la probabilidad de curacin es muy escasa.
4. Bibliografa
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CASO 69 GERMINOMA INTRACRANEAL EN REGIN PINEAL EN UN NIO DE 6 AOS

Juan Antonio Vlchez Aguilera; Francisco Avils Plaza; Juan F. Martnez-Lage Snchez; Soledad Parra Pallars. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.
1. Introduccin
Los tumores de la glndula pineal constituyen uno de los tumores germinales ms frecuentes, suponiendo el 0,4-1 % de todos los tumores intracraneales y siendo ms frecuentes en la edad peditrica (aproximadamente el 5% de los tumores en esta edad) que en el adulto. Adems son ms frecuente en varones en una proporcin 8:1. Dada la localizacin de los mismos, su crecimiento puede dar lugar a diferentes sntomas tales como: 1. Sndrome de hipertensin intracraneal, por hidrocefalia (80%) causada por obstruccin del acueducto de Silvio. 2. Trastornos oculomotores: son caractersticos y aparecen muy precozmente. Se deben a la afectacin de los ncleos oculomotores mesenceflicos. 3. Trastornos endocrinos como una pubertad precoz o diabetes inspida, que hara sospechar la extensin del tumor hacia el hipotlamo. 4. Trastornos cerebelosos como ataxia (2-50%). 5. Afectacin medular. Muy rara vez se ha descrito una disminucin de la audicin cuyo mecanismo se deba al aumento de la presin intracraneal o compresin indirecta de los ncleos auditivos mesenceflicos.

Motivo de consulta: paciente de 6 aos de edad que debido a cefalea de predominio matutino e intensidad progresiva, alteracin del sueo, vmitos, visin doble, as como estrabismo con tendencia a la endotropa del ojo izquierdo, acude al oftalmlogo el cual detecta un edema de papila por lo que se deriva a Neuropediatra. Antecedentes familiares: el paciente presenta numerosos casos de familiares directos diagnosticados de diferentes tipos de cncer, pero en edades avanzadas. Examen fsico: buen estado general, buena hidratacin y nutricin, coloracin cutnea y de mucosas normal, respiracin espontnea. Buena ventilacin bilateral. Arritmia con algunas extrasstoles ventriculares, no soplos. Abdomen blando y depresible, no
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megalias. SNC: consciente y orientado. Pares craneales: centrados, salvo anisocoria, con midriasis arreactiva izquierda. Fondo de ojo: edema de papila bilateral. Analtica al ingreso: Hemograma: Leucocitos 7.8 x 10/L (Neutrlos 45%, Linfocitos 42%, Monocitos 7%, Eosinlos 5%, Baslos 1%), Hemates 5.1 x 106/mcL, Hb 15.0 g/dL, VCM 85.8 fL, HCM 29.3 pg, CHCM 34.1 g/dL, Plt 251 x 109/L. Coagulacin: TTPA 26.8 s.; Actividad protrombina 100 %; Fibringeno 322 mg/dL. Bioqumica plasmtica: Glucosa 75 mg/dL, Urea 33 mg/dL, Creatinina 0.7 mg/ dL, Protenas 7.5 g/dL, Albmina 4.5 g/dL, Calcio 10.8 mg/dL, Fsforo 5.2 mg/ dL, Bilirrubina total 0.6 mg/dL, Colesterol 170 mg/dL, Triglicridos 60 mg/dL, GOT-GPT 24-15 U/L, Hierro 119 g/dL. HCG 0 U/L; -fetoprotena(AFP): 0.9 ng/ ml (Valores normales < 11); CEA: 1.4 ng/ml (VN: 0 - 5). Fosfatasa alcalina (ALP): 628 U/L (VN: 35-390).

Un diagnstico diferencial inicial que se podra plantear tras valorar la presencia de los diferentes sntomas neurolgicos descritos anteriormente, edema de papila e hidrocefalia obstructiva, sera una tumoracin craneal conrmada con las pruebas de imagen y a espera de apoyar el diagnstico y el tipo de tumor con la evaluacin de marcadores tumorales elevados.

TC craneal: se le detecta masa hiperdensa con calcicaciones en regin pineal que provoca hidrocefalia secundaria a obstruccin del acueducto de Silvio. Radiografa: simple de trax normal. Resonancia magntica craneal (RMN): el paciente presenta proceso expansivo en regin pineal de 3x2 cm, de bordes bien denidos. La lesin comprime el tectum mesenceflico y provoca importante hidrocefalia obstructiva. Se repite RMN ampliada a columna vertebral para ver el estado de la mdula espinal, que presenta una morfologa e intensidad de seal normales en todo su recorrido. Figura 1. Figura 1. Imagen de RMN del paciente, donde tras el contraste se observa el tumor (zona blanca central).
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Audiometra: normal. Anlisis de isoenzimas de fosfatasa alcalina y citologa de LCR.

Isoenzimas de fosfatasa alcalina: se determina la actividad srica de ALP total antes y despus de someter a desnaturalizacin trmica a 56C, 30 minutos el suero del paciente. Dado que la isoenzima de ALP placentaria y PLAP-like son las nicas que resisten la termodesnaturalizacin, la actividad remanente de ALP tras este tiempo corresponde al porcentaje de ALP tumoral conocida tambin como fraccin de Reagan o Nagao que es la forma oncofetal o carcinoembrionaria. El resto de fracciones de isoenzimas se identican por electroforesis en gel de agarosa en combinacin con mtodos qumicos, y se calculan las diferentes actividades porcentuales emitindose el siguiente informe en el paciente: ALP sea: 17 %, ALP heptica 8 %; PLAP-like: 75 % (normal: 0 %). Lquido cefalorraqudeo: citologa de LCR negativa para clulas neoplsicas. Fosfatasa alcalina en LCR: 2 U/L confirmando as, junto a la RMN, la no afectacin de la mdula.

Tras el anlisis de todas la pruebas realizadas al paciente se concluye como diagnostico denitivo: germinoma intracraneal en regin pineal que provoca a su vez hidrocefalia triventricular obstructiva.
2.6. Evolucin
El paciente es sometido a una intervencin neuroquirrgica con ventriculostoma del tercer ventrculo y comunicacin del mismo a cisterna basilar para disminuir as la hidrocefalia que presentaba. Postoperatorio sin complicaciones. El paciente comienza a continuacin con quimioterapia: protocolo SIOP CNS GCT 96 con Carboplatino, etopsido e ifosfamida. Como complicaciones presenta paresia del tercer par craneal izquierdo.
3. Discusin: revisin del tema

Los tumores de la glndula pineal son un tipo de tumor de clulas germinales (TCG), derivados de las clulas germinales primordiales, que en la vida embrionaria migran desde el sistema nervioso central primitivo hasta localizarse en las gnadas. Se cree que un bloqueo en la maduracin de las clulas germinales, iniciado desde la vida fetal e inducido posiblemente por alteraciones en el microambiente celular, pueda originarlos, con una presentacin masculina en el 90% de los casos, pudiendo causar tambin neoplasias ovricas. Su incidencia se ha duplicado en los ltimos 40 aos con un incremento anual del 3% al 6%, posiblemente por edad materna avanzada y por la teora que postula un posible efecto carcinognico de sustancias similares a estrgenos y antiandrgenos tanto en la vida fetal como durante la primera infancia. Generalmente predominan los germinomas y teratomas, mientras que del 2% que corresponden a neoplasias intracraneales,
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predominan los tumores de la regin pineal (51%) y supraselar (30%), habiendo localizaciones menos frecuentes como el sacro, la tiroides, los senos paranasales y los tejidos blandos de cabeza y cuello. Debido a la localizacin craneal profunda y a la vascularizacin intrnseca tumoral, la biopsia de este tipo de tumores puede ser de mayor riesgo que las biopsias estereotxicas de otros tipos de tumores en otras regiones. Por ello el valor de la prueba de imagen (TC o RMN) y de una buena interpretacin de marcadores tumorales asociados, es crucial para el comienzo del tratamiento de estos pacientes, ya que son tumores radio y quimiosensibles con buena respuesta. Los marcadores han de ser utilizados con precaucin, en el sentido de que no puede basarse el diagnstico diferencial en su presencia o ausencia, puesto que muchos tumores pueden no producirlos o, por el contrario, tener un componente celular mixto (coriocarcinoma + tumor del seno endodrmico), por ejemplo. Pero, en el caso de los tumores de origen pineal, podemos encontrar ciertos marcadores, HCG, CEA y AFP normales, como ocurre en este caso, mientras que desde el ingreso se observaba una ALP total elevada y su isoenzima tumoral (PALP-like) elevada, con un 75% de actividad. Es por tanto crucial el dato de este marcador a la hora de clasicar tumores de localizacin craneal, ya que pueden darse casos de ser el nico que marque, con alta especicidad, en este tipo de tumores germinales de localizacin pineal. Adems, en el seguimiento, la disminucin de estos marcadores indica la buena respuesta al tratamiento establecido en estos pacientes, ya sea radioterapia o quimioterapia como es en nuestro caso, que present una buena respuesta y en pocos meses remiti el tumor como podemos observar en la gura 2 con el seguimiento de marcadores, y en la gura 3 en la imagen de RMN tras el tratamiento. Figura 2. Seguimiento de ALP total y PALP-like desde el ingreso y comienzo del tratamiento del caso en 2001. A partir de 2002, se le hacen controles del marcador, que aunque presentaron picos de la isoenzima PLAP-like no tuvieron repercusin clnica. (Ver a color pag: 486).
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Figura 3. RMN tras tratamiento quimioterpico.
4. Bibliografa
Kristensena DM SSOAPRNJAKeal. Origin of pluripotent germ cell tumours: The role of microenvironment during embryonic development. Mol Cel Endoc 2008;288:111-8 Lutterbach J, Fauchon F, Schild SE, Chang SM, Pagenstecher A, Volk B, et al. Malignant pineal parenchymal tumors in adult patients: patterns of care and prognostic factors. Neurosurgery 2002 Jul;51(1):44-55. Nouri AM, Torabi-Pour N, Dabare AA. A new highly specic monoclonal antibody against placental alkaline phosphatase: a potential marker for the early detection of testis tumour. BJU Int 2000 Nov;86(7):894-900. Satoh H, Uozumi T, Kiya K, Kurisu K, Arita K, Sumida M, et al. MRI of pineal region tumours: relationship between tumours and adjacent structures. Neuroradiology 1995 Nov;37(8):624-30. Scheithauer BW. Neuropathology of pineal region tumors. Clin Neurosurg 1985;32:351-83. Sharp DS, Carver BS, Eggener SE, Kondagunta GV, Motzer RJ, Bosl GJ, et al. Clinical outcome and predictors of survival in late relapse of germ cell tumor. J Clin Oncol 2008 Dec 1;26(34):5524-9. Ulbright TM. Germ cell tumors of the gonads: a selective review emphasizing problems in differential diagnosis, newly appreciated, and controversial issues. Mod Pathol 2005 Feb;18 Suppl 2:S61-S79. Walsh TJ, Davies BJ, Croughan MS, Carroll PR, Turek PJ. Racial differences among boys with testicular germ cell tumors in the United States. J Urol 2008 May;179(5):1961-5.
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CASO 70 PARAGANGLIOMA CAROTDEO

Miguel A. Ruiz Gins; Juan A. Ruiz Gins; Isabel Sicilia Bravo. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
1. Introduccin
Los tumores del cuerpo carotdeo tambin denominados glomus carotdeo, quemodectomas o paragangliomas, son raras neoplasias originadas a partir de los rganos quimiorreceptores localizados en la adventicia de la bifurcacin carotdea. Las clulas cromanes de la mdula suprarrenal y las ganglionares del sistema nervioso simptico derivan embriolgicamente de las clulas de la cresta neural. La mdula suprarrenal se encuentra adecuadamente desarrollada a partir de la 12 semana de gestacin, si bien la mayor parte de las clulas cromanes fetales se localizan dispersas fuera de la mdula, conformando estructuras paraganglionares, de predominio paraartico, denominadas en su conjunto rgano de Zuckerkandl. Tras el nacimiento se produce la atroa progresiva, a lo largo de los tres primeros aos, de estas estructuras extraadrenales. Sin embargo, puede ocurrir que acmulos de clulas de la cresta neural queden acantonadas en puntos de los trayectos de migracin de las mismas. As, aquellas clulas de la cresta localizadas a nivel del plexo simptico paravertebral preartico, que derivarn en clulas cromanes, pueden producir al proliferar el denominado paraganglioma. Las clulas de la cresta que migran a nivel de la mdula suprarrenal se especializarn, bien en neuroblastos, que darn lugar a las clulas ganglionares simpticas y cuyo defecto migratorio puede degenerar en los neuroblastomas, bien en feocromoblastos, que acabarn madurando en las clulas cromanes medulares productoras de adrenalina y cuyo defecto en la migracin producir los feocromocitomas. Las clulas cromanes situadas a nivel paraganglionar son productoras predominantemente de noradrenalina, mientras que las situadas en la mdula suprarrenal suelen segregar una mayor cantidad de adrenalina que de noradrenalina. Constituyen el 1,6 % de los tumores de partes blandas, representando el 0,12 % de los tumores de cabeza y cuello. Pueden ser espordicos o familiares. Son de crecimiento lento y curso indoloro. La inmensa mayora son benignos, encontrndose malignidad en el 3-10% de los casos. Los paragangliomas pueden ser encontrados en cuatro grandes localizaciones: Branquimrica (o de localizacin ygulo-timpnica, carotdea, larngea, subclavia o territorio aorto-pulmonar). A nivel del glomus yugular. Localizacin simptica paraartica. A nivel del sistema nervioso autnomo visceral. En el presente trabajo nos centraremos en un caso de paraganglioma del cuerpo carotdeo.
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Paciente de 48 aos de edad, sin alergias medicamentosas conocidas. Factores de riesgo cardiovascular: hipertensin arterial de reciente diagnstico, en tratamiento a base de ARAII, y fumadora de 15 cigarrillos/da. Dentro de los antecedentes mdico-quirrgicos de inters cabe destacar apendicectoma y ligadura de trompas. Respecto al cuadro clnico motivo de consulta, la paciente reere la aparicin de una tumoracin a nivel laterocervical derecha, bajo el ngulo mandibular, de crecimiento lento pero progresivo, junto con dolor asociado, de irradiacin mastoidea. No reere tinnitus, trastornos de visin, parlisis facial ni afectacin de ningn otro par craneal. Exploracin fsica: consciente, orientada globalmente, normohidratada y normocoloreada. Eupneca. Cabeza y cuello: tumoracin laterocervical derecha visible, de unos 4 cm de dimetro, discretamente dolorosa a la palpacin. Cartidas rtmicas y simtricas. Soplo carotdeo ipsilateral. No incremento de la presin venosa yugular. No adenopatas ni bocio palpables. Trax: auscultacin cardaca rtmica, sin soplos ni extratonos audibles. Auscultacin pulmonar: murmullo vesicular conservado, sin ruidos patolgicos sobreaadidos. Abdomen: ruidos hidroareos presentes. A la inspeccin, sin anomalas. A la palpacin, blando, depresible, sin masas, organomegalias ni signos de irritacin peritoneal. Extremidades: pulsos pedios y radiales conservados, sin signos de insuciencia venosa crnica ni de trombosis venosa profunda.

El diagnstico diferencial de las tumoraciones cervicales es muy amplio, incluyendo entidades congnitas, inamatorias y neoplsicas. As, cabe destacar los siguientes, como los ms frecuentes (Tabla 1). Tabla 1. Diagnstico diferencial de las tumoraciones cervicales.
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1. Holter de cifras tensionales: se pudo objetivar la presencia de una hipertensin arterial grado 1, motivo por el que se instaur terapia hipotensora a base de ARAII. 2. Estudios analticos: estudio bioqumico (con perles lipdico, inico, renal y tiroideo) sin alteraciones. Hemograma y coagulacin dentro de la normalidad. Respecto al estudio de catecolaminas, metanefrinas y cido vanilmandlico, tanto en sangre como en orina de 24 horas, mostr resultados normales. Sin embargo, la determinacin de cromogranina A mostr cifras muy elevadas, siendo normal el valor de la enolasa neuronal especca. Cromogranina A plasmtica (CgA): 445,2 ng/ mL (19,4-98,1). cido vanilmandlico: Normal (<6,8mg/24h). 5-HIAA: 3,1 mg/24 h. (2-8). Catecolaminas en orina: noradrenalina: 37,7 ug/L. Excrecin de noradrenalina 24 h: 64.1 ug/24h (12,1-85,5). Adrenalina: 4,9 ug/L. Excrecin de adrenalina 24 h: 8.3 ug/24h (1,7-22,4). Dopamina: 181,0 ug/L. Excrecin de dopamina 24 h: 307,7 ug/24h (0,0-498,0). 5-HIAA: 4,7 mg/24h (2,0-8,0). Metanefrinas plasmticas: metanefrina en plasma: 91 pg/mL (hasta 90). Normetanefrina en plasma: 116 pg/mL (hasta 180). 3. Estudio radiolgico (Figura 1): Figura 1A. TAC de cuello con contraste. B y C: Angio-RMN de TSA con contraste (signo de lira).
a. TAC y RMN cervicales: Lesin ovoidea de 19 x 43 x 60 mm, de ejes AP, TR y L, respectivamente, localizada en espacio carotdeo derecho, suprahioidea y un centmetro bajo el foramen yugular, produciendo desplazamiento anteromedial del paquete vascular, con ampliacin de la bifurcacin carotdea y colapso de la vena yugular interna. Importante realce tras la administracin de contraste endovenoso. No adenopatas signicativas. Todos estos hallazgos seran sugerentes de paraganglioma carotdeo.
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b. Angio-RMN de troncos suprarticos (TSA): lesin ovoidea en espacio carotdeo derecho de 19 x 43 x 60 mm de dimetros TR, AP y LG. La lesin se localiza en regin posterior del espacio carotdeo derecho, a nivel de cartida interna cervical alta, a 8 cm de la bifurcacin carotdea, anterior al espacio perivertebral y medial al lbulo profundo parotdeo. La lesin presenta importante realce con contraste. c. Estudio de extensin traco-abdomino-plvico: sin alteraciones, excepto angioma heptico. 4. Estudio isotpico: se emple Meta-Yodo-Benzilguanidina como trazador, mostrando una importante captacin laterocervical derecha, compatible con el diagnstico de paraganglioma carotdeo. 5. Octreoscan: positivo para localizacin de tumor con receptores de somatostatina a nivel mastoideo derecho. 6. Estudio anatomopatolgico preoperatorio (puncin-aspiracin con aguja na ecoguiada): no concluyente (presencia de acinos serosos sin otras alteraciones). 7. Estudio anatomopatolgico postquirrgico y estudio gentico: tumoracin de naturaleza epitelioide, brosa, con ausencia de actividad mittica y atipias, pero con marcadores neuroendocrinos positivos (CD56, Cromogranina, Sinaptosina, Protena S-100 y Enolasa neuroespecca). Se detecta mutacin en el gen SDHAF2.

Los estudio de catecolaminas en orina y metanefrinas plasmticas estaban dentro de la normalidad, asociados a niveles de CgA patolgicos (importante marcador srico y tisular de tumores neuroendocrinos). La muestra anatmica result positiva para CD56, Cromogranina A, Sinaptosina, S100 y Enolasa neuroespecca. El screening gentico revel ausencia de mutaciones germinales en los genes VHL, RET, SDHB, SDHC, SDHD, KIF1BBeta, SDHA y TMEM127 y la presencia de una mutacin infrecuente en el gen SDHAF2.

Partiendo de los resultados obtenidos en las oportunas pruebas complementarias practicadas se puede concluir el diagnstico de paraganglioma carotdeo o quemodectoma no funcionante.
2.6. Evolucin
La evolucin del paciente va a depender de un correcto tratamiento. As, a la hora de establecer las opciones teraputicas, es necesario considerar la velocidad de crecimiento (se considera del orden de 1 mm al ao, con un tiempo de duplicacin de cuatro aos), el tamao de la lesin (a mayor tamao al diagnstico, mayor velocidad de crecimiento) y las manifestaciones clnicas asociadas. Considerando todos estos aspectos, se decidi proceder a la intervencin quirrgica, dado que actualmente es el tratamiento de eleccin. La planicacin quirrgica debe incluir la secrecin o no de catecolaminas (negativa en este caso), a n de proceder a la adecuada preparacin prequirrgica, la posibilidad de embolizacin teraputica preoperatoria con objeto de minimizar el sangrado quirrgico y la recomendacin de extirpar todas las adenopatas posibles en las cadenas ganglionares implicadas, a pesar del bajo riesgo de metstasis que presenta este tumor.
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La paciente fue intervenida bajo anestesia general mediante un abordaje petrocervical, consiguindose una reseccin macroscpicamente completa de la lesin. Como complicaciones derivadas de la ciruga se produjo una afectacin de los pares craneales IX, X, XI y XII, as como el desarrollo de un sndrome de Horner, al afectarse la cadena simptico-cervical. El estudio anatomopatolgico denitivo se recogi anteriormente, en el apartado correspondiente. La lesin recidiv, por lo que se decidi tratamiento con anlogos de la Somatostatina, muy tiles en el seguimiento post-operatorio (4). Las concentraciones de CgA se normalizaron: 1) 445 ng/mL, 2) 184,7 ng/mL, 3) 130,1 ng/mL y 4) 75.0 ng/mL, por lo que se objetiv el control del crecimiento tumoral. La determinacin de la CgA es fundamental en el seguimiento de los tejidos cromanes.

El paraganglioma es un raro tumor derivado de las clulas de la cresta neural, con capacidad para sintetizar y liberar catecolaminas y neuropptidos. Se presentan entre la quinta y sexta dcadas de la vida. Su incidencia es baja, con preferencia por el sexo femenino. Con frecuencia son observados en pacientes que viven en zonas elevadas o sometidos a hipoxia crnica. Hasta 1990 menos de 1.000 casos haban sido informados en la literatura y su incidencia se estima en 1 de cada 30.000 personas. La localizacin carotdea es la ms frecuente. Las manifestaciones clnicas de nuestra paciente son enmarcables dentro del cuadro clnico tpico. Cabe destacar la presencia de hipertensin arterial, a pesar de ser una lesin sin actividad secretora catecolamnica, que atribuimos a un aumento del tono simptico, como han descrito otros autores. Un aspecto esencial en el estudio y diagnstico de este tumor, aparte de la amplia batera de pruebas analticas, radiolgicas y anatomopatolgicas, es descartar una base hereditaria, ya que existen diferencias con respecto a las formas espordicas en varios aspectos; as, en pacientes con formas hereditarias se desarrolla la enfermedad de forma ms temprana, se incrementa el porcentaje de mujeres afectas y de localizacin mltiple y hay mayor riesgo de malignizacin. Hasta la fecha se han descrito mutaciones germinales asociadas al desarrollo de paragangliomas en los genes VHL, RET, SDHB, SDHC, SDHD y ms recientemente KIF1BBeta, SDHAF2, SDHA y TMEM127. El cribado gentico es un aspecto que tiende a practicarse de forma habitual, siendo particularmente relevante en los casos en que existan antecedentes personales y familiares, donde la probabilidad de encontrar una mutacin patognica se eleva al 78-85%. La paciente estudiada mostr una mutacin infrecuente y poco conocida en el gen SDHAF2, propia de lesiones espordicas sin potencial diseminador. La determinacin de la CgA tiene un papel fundamental en el diagnstico y seguimiento de los paragangliomas no funcionantes. Se trata de una familia de protenas secretoras acdicas (incluyen la CgA, CgB, y la secretogranina II) extensamente distribuidas por todo el sistema neuroendocrino en grnulos secretores, donde son almacenadas y secretadas junto con hormonas peptdicas, aminas y neurotransmisores peptdicos. La CgA es una protena de 439 aminocidos codicada por el cromosoma 14, cuya
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funcin no es del todo conocida, participando en actividades de inhibicin enzimtica, precursora de pptidos funcionales y reguladora de su almacenamiento. Respecto al tratamiento en esta paciente, la opcin quirrgica, a pesar de la complejidad anatmica de la zona a intervenir y, por tanto, la posibilidad de secuelas, era la opcin electiva. Aunque la extirpacin tumoral sea macroscpicamente completa, se requiere un seguimiento estricto a largo plazo, debido al alto riesgo de recidiva tumoral. El presente caso ilustra la importancia del laboratorio clnico, tanto en su vertiente analtica como gentica, en el estudio diagnstico y pronstico de numerosas patologas de ndole tumoral embrionaria, como es el caso del paraganglioma carotdeo, donde la evaluacin de la actividad hormonal tumoral es fundamental para orientar acerca de la etiologa y naturaleza de la lesin, las opciones teraputicas, los estudios de extensin y las posibilidades de recidiva.
4. Bibliografa
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CASO 71 FALLO HEPTICO FULMINANTE POR METSTASIS HEPTICA INDUCIDO POR PARACETAMOL
Eva M. Casado Valentinetti; Luca M. Guerri Cebollada; Fidel Velasco Pea; Carmen Garca del Castillo Prez de Madrid. Hospital Virgen de Altagracia de Manzanares (Ciudad Real).
1. Introduccin
El fallo heptico fulminante (FHF) es un sndrome clnico caracterizado por un deterioro severo y agudo de la funcin heptica asociado a encefalopata, en pacientes sin evidencia de existencia previa de enfermedad heptica. Se produce como resultado de una destruccin masiva del parnquima heptico, que puede tener lugar por mecanismos diversos (mediados inmunolgicamente o por dao directo del hepatocito). La importancia clnica de este sndrome deriva de su elevada mortalidad a corto plazo debido a que dos tercios de los pacientes pueden llegar a fallecer en el curso natural del mismo. Sin embargo, a diferencia de lo que acontece en los pacientes con hepatopatas crnicas, si en el FHF cesa la necrosis hepatocitaria se inicia la regeneracin de los hepatocitos y el paciente es capaz de superar la fase de mximo deterioro de funcin heptica. El cuadro es potencialmente reversible, evolucionando hacia la recuperacin completa.

Mujer de 50 aos de edad con antecedentes de fracturas de hmero y pelvis secundarias a accidente de trco hace cuatro aos. Posibles alergias a AAS y a marisco. Probables problemas de alcoholismo por depresin. Ingresa en Urgencias, trasladada por el Servicio de Emergencias. Es encontrada por un familiar, tumbada en el suelo de su casa, inconsciente y fra al tacto. Ingresa con sospecha de crisis convulsiva y sncope. Tensin arterial 120/90; glucosa: 45 mg/dL; auscultacin cardiorrespiratoria: murmullo vesicular conservado; escasa respuesta a estmulos; eupneica; abdomen depresible. Tumoracin de consistencia ptrea en FID; no aparente focalidad neurolgica; pupilas isocricas y normorreactivas.
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Resultados al ingreso (laboratorio de urgencias): Hematimetra: hemates: 3.55 x106/L; hemoglobina:13.0 g/dL; VCM:108.8 fL; Plaquetas: 343x106/L; VPM: 9.9 fL; Leucocitos: 47.1x103/L; neutrlos %: 91,5%; linfocitos %: 5.3%; monocitos %: 0.3%; eosinlos %: 2.3%; neutrlos: 43.1x103/L; linfocitos: 2.5x103/L; monocitos: 0.1x103//L; eosinlos: 1.1x103/L; baslos: 0.3 X 103 / L. Coagulacin: Actividad TP: 11%; INR: 7.87; APTT: 84.1 seg; bringeno calculado: 311 mg/dL. Bioqumica suero: creatinina: 1.74 mg/ dL (0.5-0.9); glucosa: 82 mg/dL (70-110); GOT: >7000 UI/mL (10-40); GPT: > 7000 UI/mL (10-40) PCR: 1.5 mg/dL (0-0.5); sodio: 136 mEq / L ( 136-146 ); potasio: 5.3 mEq/L (3.5-5.1); cloro: 92 mEq/L (98-107); tropo Ic: 0.03 (0.01-0.05); mioglobina: 344.6 mg/mL (5-70); CKMB (masa): 9.2 (0.3- 4.0); procalcitonina: > 10 ng/mL. Gasometra venosa: pH: 6.835; pCO2: 20.0 mmHg; pO2: 36.7 mmHg ; HCO3: 3.2 mmoL/ L; Beb: -30.4 mmoL / L; Ca ionico: 4.32 mg/ dL (4.5-5.3); lactato: 23 mmol / L (0.5-2.2). Sistemtico orina: protenas: 150 mg/dL; cuerpos cetnicos: 5 mg/dL; hemates: 25/L. Anlisis cualitativo de drogas en orina: positivo para paracetamol y benzodiacepina.

A la vista de la historia clnica y los primeros datos de laboratorio se plantean los siguientes diagnsticos diferenciales: sepsis, coagulacin intravascular diseminada, fallo heptico inducido por una intoxicacin por paracetamol, lisis tumoral.

Como exploraciones complementarias se solicitaran: hemograma, coagulacin bioqumica en sangre, urianlisis, gasometra, marcadores tumorales, ecografa, cultivo microbiolgico, txicos en orina, niveles de paracetamol en sangre, niveles de amonio.
2.4. Informe del Laboratorio.

Resultados en el trascurso de los das posteriores: Marcadores tumorales: CEA: 5.1 ng/mL; CA19.9: 63.4 UI/mL; CA125: 174.4 UI/mL; CA15.3: 18.2 UI/mL. Nivel de paracetamol en sangre: 31.93 g/dL (10-25) Examen microbiolgico: hemocultivo negativo; serologa de hepatitis (A, B y C) y de Citomegalovirus negativa.

Fallo heptico fulminante inducido por dosis altas de paracetamol en paciente con metstasis heptica de tumor ovrico.
2.6. Evolucin
Desgraciadamente la evolucin concluy con su xitus al da siguiente de su ingreso.
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Aunque, por denicin, el FHF aparece siempre en pacientes sin evidencia de enfermedad heptica previa, en ocasiones este sndrome puede ser la forma de debut clnico de enfermedades de curso evolutivo crnico que hasta entonces han permanecido asintomticas, como en el caso descrito. En el fallo heptico, sea cual sea la etiologa, se produce una destruccin masiva del tejido heptico, y a su vez la puesta en marcha de mecanismos reparadores del parnquima heptico, que muchas veces no sern capaces de compensar la prdida de funcin heptica, apareciendo la insuciencia hepatocelular. El resultado de esta insuciencia hepatocelular se maniesta como alteraciones de diversos rganos entre las cuales destacamos: encefalopata heptica (debido a que el hgado no depura los elementos txicos de origen intestinal tales como el amonio), trastornos hemorrgicos dependientes del dcit de factores de la coagulacin, hipoglucemia debido a la disminucin de las reservas de glucgeno heptico y acidosis lctica. La etiologa del FHF es diversa. En su conjunto, las hepatitis vricas son responsables de la mayor parte de los casos de hepatitis fulminantes, seguidas por las hepatitis txicas y las relacionadas con las tomas de frmacos. En cuanto a los agentes etiolgicos que pueden causar un FHF hablamos de: a/ Hepatitis vricas: - Hepatitis A: el riesgo de evolucin clnica fulminante en el caso de la hepatitis A es muy bajo, ya que es la hepatitis vrica con mejor pronstico. - Hepatitis B: hasta un 1 % de las hepatitis agudas B sintomticas pueden evolucionar como una hepatitis fulminante. El pronstico es peor que en los casos de hepatitis A. La mayora de los casos incide en personas jvenes, con factores de riesgo de exposicin al virus: adictos a drogas o en parejas sexuales de portadores crnicos del virus. Tambin se ha observado la reactivacin del virus, con evolucin clnica fulminante, en pacientes portadores crnicos sin datos de replicacin vrica, sometidos a tratamiento inmunosupresor o con quimioterapia antineoplsica, y, menos frecuentemente, de forma espontnea. - Virus delta: es un virus RNA defectivo que requiere la presencia del virus de la hepatitis B para su replicacin. La coexistencia de ambos virus puede darse de dos formas: como COINFECCIN, en la que ambos son adquiridos de forma simultnea en un paciente previamente sano, o como SOBREINFECCIN, en la que el virus de la hepatitis delta infecta a un paciente que previamente era portador crnico del virus de la hepatitis B. - Hepatitis E: tiene un elevado riesgo de evolucin como hepatitis fulminante cuando afecta a mujeres embarazadas, especialmente en el tercer trimestre. Con excepcin de su agresividad durante el embarazo, su comportamiento clnico es muy parecido al de la hepatitis A. - Hepatitis C: es responsable de la mayor parte de los casos de hepatitis relacionados con transfusiones o de pacientes con factores de riesgo por exposicin a sangre. Evoluciona frecuentemente a la cronicidad, de la que deriva su morbilidad por el riesgo de transformacin en cirrosis. Por el contrario, parece que su evolucin a la hepatitis fulminante es muy infrecuente.
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b/ Otros agentes vricos: - Virus Herpes simple tipos 1 y 2: la lesin heptica es poco frecuente y suele ocurrir en infecciones generalizadas que afectan a pacientes inmunodeprimidos. - Virus Varicela-Zoster: tambin en pacientes inmunodeprimidos. - Virus de Epstein-Barr y Citomegalovirus: son responsables de cuadros mononuclesicos, generalmente con afectacin heptica leve, ligeramente ms frecuente en el caso del citomegalovirus, y excepcionalmente son causa de hepatitis fulminante. - Otros virus: parvovirus B19, cosackie B, arbovirus y paramixovirus. c/ Hepatitis fulminante por frmacos: - Sobredosis de paracetamol: dentro de las hepatitis inducidas por frmacos merece especial atencin la provocada por sobredosis de paracetamol, habitualmente como intento de suicidio. En determinadas zonas geogrcas constituye la principal causa de insuciencia heptica fulminante. Basta con la ingesta de dosis nica superior a 12 gramos para provocar una toxicidad heptica letal, aunque tambin est descrito el cuadro con consumos de hasta 5 gramos diarios en pacientes con antecedentes de etilismo crnico (pudiera ser el caso que presentamos). La toxicidad del producto depende de la formacin de un metabolito txico e inestable del mismo, que se forma por efecto de la actuacin sobre el paracetamol del sistema enzimtico del citocromo P450. Este metabolito txico es desactivado por conjugacin con glutatin. El exceso de formacin del metabolito txico (por sobredosis del frmaco o por induccin previa del sistema enzimtico del citocromo P450 con frmacos como el fenobarbital), o la disminucin de las reservas corporales de glutatin, como ocurre en los pacientes desnutridos y alcohlicos crnicos, incrementa el riesgo de toxicidad. El uso precoz de N-acetil-cistena a dosis altas resulta ecaz en el tratamiento de la intoxicacin por paracetamol, pues aumenta las reservas hepticas de glutatin. d/ Hepatitis fulminantes por otros frmacos: la lista de frmacos implicados en el desarrollo de hepatitis fulminante es muy amplia e incluye a casi todos los grupos farmacolgicos: antidepresivos, antiinamatorios, tuberculostticos, etc. En su conjunto, y si exceptuamos el paracetamol, los frmacos son responsables de aproximadamente el 10-15 % de las hepatitis fulminantes. e/ Insuciencia heptica fulminante secundaria a txicos: setas del gnero Amanita, exposicin a disolventes industriales (tetracloruro de carbono, tricloroetileno), aatoxina, fsforo amarillo. f/ Otras causas: - Necrosis isqumica heptica - Obstruccin al drenaje de las venas suprahepticas (sndrome de Budd-Chiari) - Inltracin neoplsica masiva del hgado (por metstasis) - Esteatosis microvesicular: dentro de esta entidad anatomopatolgica se distinguen tres cuadros clnicos diferentes (sndrome de Reye, esteatosis aguda del embarazo, y por uso de tetraciclinas intravenosas y empleo de cido valproico) - Enfermedad de Wilson - Hepatitis autoinmune
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En cuanto a las alteraciones bioqumicas que debemos destacar son que las transaminasas invariablemente estn altas en pacientes con FHF, siendo frecuente que alcancen picos superiores a 50-60 veces el lmite superior de la normalidad, aunque este dato no tiene valor pronstico. Se excepta el fallo heptico inducido por enfermedad de Wilson o por esteatosis heptica, en las que las cifras de transaminasas estn bajas en relacin a la disfuncin heptica. Inicialmente la concentracin de albmina puede ser normal, para descender poco despus por disminucin de la sntesis heptica. El FHF puede estar asociado a complicaciones que si no se resuelven a tiempo darn lugar a un desenlace fatal, como o son: 1. Edema cerebral 2. Coagulopata y sangrados masivos 3. Sepsis 4. Insuciencia renal 5. Alteraciones metablicas, electrolticas y del equilibrio cido-base: hipoglucemia, hiponatremia, hipopotasemia, hipocalcemia e hipomagnesemia. 6. Complicaciones pulmonares: sndrome del distrs respiratorio. 7. Alteraciones cardiocirculatorias: vasodilatacin. 8. Pancreatitis. En cuanto al pronstico que cabe esperar hay un 20-25% de los casos que remiten totalmente. Las cifras de transaminasas descienden como signo del cese de destruccin heptica y se observa mejora en otros indicadores como el tiempo de protrombina, que son un reejo de la capacidad de sntesis heptica. Otras protenas sricas como la alfa-fetoprotena es marcador de regeneracin heptica. En el caso de un mal pronstico la nica solucin es el transplante heptico. Destacar que la hepatitis ocasionada por sobredosis de paracetamol presenta una supervivencia global del 52 %, mientras que el pronstico global de supervivencia de las restantes hepatitis fulminantes por frmacos est alrededor de 12-15%.
4. Bibliografa
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CASO 72 POLINEUROPATA PERIFERICA EN PACIENTE CON CARCINOMA DE PULMON DE CELULAS PEQUEAS ASOCIADO A ANTICUERPO ANTINEURONAL ANTI-HU
Quintana Hidalgo Luca L.; Naranjo Santana Yurena; Ruiz Garca Lidia; Alarcn Torres Inmaculada. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrn. Las Palmas de Gran Canaria.
1. Introduccin
Los sndromes neurolgicos paraneoplsicos (SNPN) son un grupo de disfunciones del sistema nervioso causadas por una neoplasia maligna, pero no producidas por la invasin tisular directa o metastsica del tumor. Su patogenia se explica por mecanismos inmunolgicos y se piensa que la expresin por parte del tumor de protenas normalmente restringidas a las neuronas conduce a una respuesta inmune que se caracteriza por la presencia de ttulos altos de anticuerpos antineuronales en suero y/o lquido cefalorraqudeo (LCR). La afectacin neurolgica paraneoplsica ocurre en menos del 1% de los pacientes con cncer y es ms frecuente cuando se asocian a determinadas neoplasias, como en el cncer de pulmn de clulas pequeas (CPCP), que afecta al 3-5 % de los pacientes, mama y ovario. La identicacin de un SNPN en un paciente sin cncer conocido nos permitir diagnosticar un cncer en una etapa temprana, hacindolo potencialmente curable. En un 70% de los pacientes con SNPN, los sntomas neurolgicos preceden el diagnstico del cncer. Adems, en algunos casos, el tratamiento ecaz del cncer puede inuir favorablemente en la evolucin del sndrome neurolgico. Los SNPN en pacientes con una neoplasia conocida son raros, por ello debemos descartar otras complicaciones que son ms frecuentes en estos pacientes y que se maniestan con sntomas neurolgicos. Presentamos el caso de una polineuropata sensitiva subaguda asociada a anticuerpos antineuronales anti-Hu en una paciente diagnosticada de CPCP.

2.1 Anamnesis y Exploracin Fsica
Paciente mujer de 58 aos de edad diagnosticada en marzo de 2009 de CPCP.
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Consulta en octubre del mismo ao por dolor pleurtico derecho de 10 das de evolucin, con tos seca al inicio, que posteriormente se vuelve productiva. No sndrome constitucional, ni otros sntomas asociados. Antecedentes personales: aneurisma cerebral sacular de la unin de la arteria cerebral posterior con la arteria cerebelosa superior izquierda de unos 10 mm de dimetro, diagnosticado en 2006, que se resolvi mediante tratamiento quirrgico. Hipertensin arterial en tratamiento mdico. Fumadora de un paquete de cigarrillos al da. No alergias conocidas. Exploracin fsica: paciente consciente, orientada, con buena coloracin de piel y mucosas. Se auscultan ruidos cardacos rtmicos, no soplos y murmullo vesicular conservado. Abdomen blando depresible y sin megalias. Pulsos perifricos presentes y simtricos, sin signos de trombosis venosa profunda, ni signos trcos de insuciencia venosa. A la exploracin neurolgica no se aprecian signos de focalidad, no nistagmo ni dismetra. La paciente reere prdida de sensibilidad en ambas extremidades inferiores. Se realiza el estudio de extensin, resultando negativo para la deteccin de metstasis incluida la TAC y se plantea iniciar tratamiento quimioterpico. En el momento actual la paciente presenta buen estado general y se diagnostica polineuropata sensitiva asociada a CPCP.

En un paciente con cncer conocido y clnica neurolgica debemos descartar la existencia de un SNPN, adems de otras complicaciones ms frecuentes como metstasis, infecciones o efectos del tratamiento antineoplsico.

Estudio analtico completo: pruebas de funcin renal y heptica, glucosa, iones, estudio tiroideo, proteinograma e inmunoglobulinas en suero, hemograma, velocidad de sedimentacin globular y estudio de coagulacin. Se realizan determinaciones de hierro, ferritina, acido flico y vitaminas B12, B1 y B6. Todos los parmetros resultaron dentro de la normalidad, salvo una anemia normoctica normocrmica al inicio del proceso y alteraciones de la funcin renal postquimioterapia ( urea: 52-179 mg/dL y creatinina: 1.1-2.24 mg/dL). El estudio autoinmune, ante la sospecha de un posible SNPN, revel la presencia de anticuerpos anti-Hu positivos. Radiografa de trax: se visualiz derrame pleural derecho con prevolumen de hemitrax sugestivo de atelectasia de lbulo inferior derecho. Espirometra: restriccin moderada y leve obstruccin. Tomografa axial computerizada (TAC) toraco-abdominal: se apreci una masa en lbulo inferior derecho (LID) de 64 mm de dimetro que engloba bronquio principal derecho y colapsa el lbulo inferior derecho con derrame pleural derecho y adenopatas paratraqueales. Mltiples lesiones qusticas hepticas simples. Resto del estudio dentro de la normalidad.
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Fibrobroncoscopia: se observaron pliegues engrosados en la pared posterior del bronquio principal y a 2 cm de la carina la mucosa estaba muy engrosada de aspecto blanquecino y fcilmente sangrante, obstruyendo el bronquio casi en su totalidad. Se tomaron mltiples biopsias y se realiz un aspirado bronquial. Estudio anatomopatolgico: conrm el diagnstico de CPCP diferenciado. Estudio del lquido pleural: La muestra obtenida por toracocentesis present una aspecto muy turbio y serohemtico con un contaje celular de 190 leucocitos/L y 16400 hemates/L. En la diferenciacin celular se observ un 65 % de polinucleares. La bioqumica del lquido pleural lo deni como un exudado y la determinacin de adenosn deaminasa dio como resultado 20.5 U/L (menor de 45 U/L). La citologa fue negativa para clulas malignas. El estudio de hibridacin in situ con uorescencia (FISH), realizado en un multidiana para los centrmeros de los cromosomas 3, 7 y 17 y para la banda especca 9p21, result positivo. Puncin lumbar para estudio citolgico: citologa negativa para clulas malignas. TAC cerebral: normal. Se apreci un aneurisma trombosado ya conocido. Resonancia magntica (RM) dorsal: fracturas osteoporticas a nivel de D6-D7-D8. RM cerebral: aneurisma trombosado, leucoencefalopata de pequeo vaso y discreta hidrocefalia. Electromiograma: se realiz al inicio del cuadro neurolgico, cuando la paciente comenz con prdida de sensibilidad en las extremidades inferiores. Informado como normal.

La aportacin ms relevante del laboratorio, en este caso, fue la que nos ofreci el estudio autoinmune de la paciente. Se realiza inmunouorescencia indirecta (IFI), en portas Hep II y Crithidia luciliae observndose la presencia de anticuerpos (ac.) antinucleares (ANA) a ttulo 1/320 con patrn moteado y ac. anti-DNA negativos. El estudio autoinmune de neuropatas ofreci los siguientes resultados: ac. antimsculo estriado negativo, ac. anti-receptor de acetilcolina < 0.1 mmol/L (0-0.20), ac. anti-canales de calcio < 5 pmol/L (0-25) y los ac. anti-clulas de Purkinje (anti-Yo) negativos, mientras que los ac. anti-neuronales (anti-ANNA-1/Hu) y los ac. anti-neuronales (anti-ANNA-2/Ri) no pudieron ser observados correctamente por IFI debido a la presencia de ANA positivos en suero que intereren la observacin de ac. anti-Hu, por lo que se realiza el estudio de ac. anti-neuronales por inmunotransferencia (WESTERN BLOT Yo.Hu.Ri) y se constata la presencia de una banda proteica que se corresponde con ac. anti-Hu.

Polineuropata sensitiva subaguda asociada a anticuerpos antineuronales anti-Hu en una paciente diagnosticada de CPCP.
2.6 Evolucin
La paciente fue remitida al Servicio de Oncologa de nuestro hospital dnde se decidi establecer tratamiento quimioterpico con cisplatino etopsido, administrndosele 6 ciclos entre abril y agosto de 2009 con tolerancia aceptable. En julio de 2009
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se realiz una TAC y se observ disminucin de la masa hiliar derecha (5x2.3 cm) y adenopatas menores de 1 cm, siendo la respuesta favorable al tratamiento con disminucin de la masa tumoral y del colapso obstructivo. En octubre de 2009 se apreci un buen estado general de la paciente salvo la existencia de polineuropata sensitiva que se present clnicamente como perdida de sensibilidad en las extremidades inferiores, aprecindose en la exploracin fsica como sensacin de entumecimiento difuso de ambos miembros y que se consider asociada a la quimioterapia. Se inici tratamiento radioterpico con intencin paliativa. La tolerancia al tratamiento fue buena, presentando eritema seco en cuero cabelludo con prurito asociado y esofagitis a los 22 Gy que precis tratamiento sintomtico. En enero de 2011 es ingresada para valoracin por presentar clnica neurolgica sugestiva de afectacin metastsica, que se manifest como prdida de fuerza en las extremidades, disminucin de la visin y cierto grado de desorientacin. Se realiz puncin lumbar, TAC cerebral, RM dorsal y cerebral y se solicit al laboratorio el estudio de ac. antineuronales. A la vista de los resultados de la pruebas de imagen se concluy que se trataba de un cuadro neurolgico en una paciente con carcinoma microctico de pulmn en progresin pulmonar, considerndose su posible relacin con los cambios post-radioterapia. Los resultados del laboratorio aportaron la positividad de los ac. anti-Hu, lo que explic en el contexto clnico de la paciente, la existencia de un SNPN. La paciente ingres nuevamente en febrero de 2011 por disminucin de conciencia y somnolencia. Durante su ingreso permanece estable con mnimo trastorno cognitivo, prdida de la visin parcial del ojo izquierdo y fasciculaciones en la extremidad superior derecha. Se consider no candidata a tratamiento oncolgico y se decidi el alta para control en domicilio por la Unidad de Cuidados Paliativos.
3 Discusin: revisin actual del tema

En 2004, un grupo de expertos propuso los criterios diagnsticos y la clasicacin de los SNPN teniendo en cuenta el sndrome clnico, la respuesta clnica del sndrome neurolgico al tratamiento del cncer asociado, la relacin cronolgica entre el sndrome neurolgico y el diagnstico de la neoplasia y la presencia de anticuerpos onconeuronales. Los SNPN son un grupo heterogneo de enfermedades neurolgicas raras, de probable etiologa autoinmunitaria, que comparten la asociacin a una neoplasia conocida o, ms frecuentemente, oculta en el momento en que se presentan los sntomas neurolgicos. No estn producidos por la invasin del sistema nervioso central (SNC) por clulas neoplsicas, por trastornos metablico-carenciales, ni por complicaciones vasculares o infecciosas del cncer. Los ac. anti-Hu identican a un grupo de protenas ligadoras de RNA que se encuentran restringidas a las neuronas. El trmino ac. nuclear anti-neuronal tipo I (ANNA1) los distingue de los ac. anti-Ri (ANNA-2), ac. asociado con el SNPN ataxia axialopsoclonus. Los ac. anti-Hu son anticuerpos contra una ncleoprotena neuronal de
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35-40 kDa, protenas unidas al ARN neuronal. El ac. anti-Hu puede detectarse por anlisis Western blot o inmunohistoqumica, siendo la primera una tcnica de mayor sensibilidad. El mecanismo patognico de estos ac. sera por acumulacin intraneuronal en el sistema nervioso. Se han descrito ac. frente a HuD, HuC y el Hel-N1/N2. Los ac. anti-Hu positivo con encefalomielitis y neuropata sensitiva paraneoplsica (NSP) reaccionan frente a HuD, HuC y Hel-N1 aunque el HuD es el nico presente en los CPCP. La patogenia de los ac. anti-Hu en la NSP se basa en la mayor facilidad de acceder a las neuronas de los ganglios de las races dorsales, lo que explica la evidente ataxia con pseudoatetosis. La deteccin en suero y/o LCR de autoanticuerpos dirigidos contra antgenos localizados en las clulas tumorales y en neuronas de determinadas reas del sistema nervioso (anticuerpos onconeuronales) apoyan la hiptesis autoinmunitaria. Esto en la prctica clnica, proporciona marcadores diagnsticos que identican como paraneoplsico un sndrome neurolgico. En algunos casos, estos anticuerpos se asocian a un sndrome clnico y a un tumor especco, lo que nos orientan sobre dnde se localiza el tumor y qu pruebas pueden ser ms ecientes. En otros casos, un mismo anticuerpo se puede asociar a varios sndromes clnicos y a distintos tumores. Ante la sospecha de un SNPN, debemos buscar anticuerpos onconeuronales en el suero y/o el LCR, pero los procedimientos diagnsticos y teraputicos para la neoplasia se deben iniciar sin esperar los resultados de estas determinaciones, ya que la ausencia de anticuerpos especcos no descarta que el sndrome sea paraneoplsico, porque estos mismos sndromes pueden presentarse con y sin anticuerpos. La afectacin simultnea o sucesiva de distintas regiones del sistema nervioso en un paciente nos debe hacer pensar en un SNPN. En la mayora de los SNPN se produce un empeoramiento en das o semanas y posteriormente una estabilizacin, en la que con frecuencia el paciente queda incapacitado, como en el caso de nuestra paciente. Esta evolucin clnica corresponde a una fase inicial inamatoria, seguida de una fase crnica donde el dao neuronal es irreversible. Esta es la evolucin tpica de los SNPN asociados a ac. anti-Hu. La neuropata sensitiva subaguda (NSS) es la manifestacin clnica ms frecuente de la encefalomielitis paraneoplsica (EMP) asociada a anti-Hu y en un 24 % de los pacientes se maniesta de forma aislada. En la EMP se producen prdida neuronal e inltrados inamatorios en mltiples reas del sistema nervioso. Los pacientes con EMP presentan durante el curso clnico sntomas y signos que se corresponden con la afectacin de varias reas del sistema nervioso. La mayora presentan en suero y/o LCR ac. anti-Hu y se asocian a CPCP. El sustrato anatomopatolgico de la NSS es la lesin de las neuronas del ganglio raqudeo posterior. Los sntomas iniciales son dolor y parestesias, de distribucin asimtrica, que afectan inicialmente ms a brazos que a piernas. Posteriormente, hay sensacin de entumecimiento, ataxia de extremidades y movimientos pseudoatetsicos en manos por desaferentacin. En la exploracin, destaca la arreexia y la afectacin de todas las modalidades sensitivas, especialmente la sensibilidad vibratoria y artrocintica. La evolucin es subaguda, en semanas o meses, y afecta a las 4 extremidades hasta dejar al paciente gravemente incapacitado. Puede producirse una afectacin motora concomitante por afectacin del nervio perifrico o del asta anterior.
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La aparicin de sntomas neurolgicos en pacientes con una neoplasia conocida se deber con ms probabilidad a una complicacin no paraneoplsica del cncer. Los SNPN son raros en estos pacientes y debemos descartar otras complicaciones ms frecuentes, como metstasis, infecciones o efectos del tratamiento antineoplsico, siendo fundamental el estudio del LCR y la RM de crneo o espinal. El SNPN asociado a ac. anti-Hu es un sndrome raro, que se asocia principalmente c con el CPCP. La evolucin del cncer es, en general, menos agresiva de lo habitual y su pronstico est vinculado a la gravedad de la afectacin neurolgica.
4. Bibliografa:
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Pediatra
73 74 75 76 77
Raquitismo vitamina D dependiente o tipo I Ferritina muy elevada en una nia de 5 meses Dcit de metilacetoacetato tiolasa Complicacin en el diagnstico de una porria eritropoytica congnita Hipocalcemia infantil severa por pseudohipoparatiroidismo
CASO 73 RAQUITISMO VITAMINA D DEPENDIENTE O TIPO I

Zineb Boundi; Carmen M. Puche Morenilla; Francisco Caizares Hernndez; Isabel Tovar Zapata. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia.
1. Introduccin.
El raquitismo orido era una enfermedad erradicada en Espaa, pero la llegada de inmigrantes ha dado lugar a casos espordicos. Obedece a un fallo para mineralizar el tejido osteoide (tejido seo no mineralizado), y slo ocurre antes de la fusin de las epsis. Se expresa clnicamente como retardo en el crecimiento y deformidad de huesos largos. Su etiologa se asocia a problemas carenciales, sndrome de malabsorcin, enfermedad renal, enfermedad metablica del fosfato y dependiente de vitamina D, ya sea por resistencia (tipo II) o por deciencia (tipo I)

2.1. Anamnesis y examen fsico.
Varn de 23 meses que consulta por tos y dificultad respiratoria de 24 horas de evolucin, con fiebre de corta duracin. Madre 35 aos sana, padre 36 aos sano, de origen marroqu, no consanguneos. Hermana de 4 aos sana. Hermano fallecido a los 30 meses de vida por patologa respiratoria no filiada. No antecedentes familiares de retraso mental ni de crecimiento. Alimentacin: lactancia materna, leche, patatas, arroz y pescado, y de modo ocasional huevo, fruta y verdura. Parto eutcico, peso de 4,2 Kg, Apgar 9/10. Periodo neonatal sin incidencias. Desarrollo psicomotor: no ha iniciado deambulacin. Estancamiento pondero estatural desde los 12 meses de vida. Peso actual 9,3 Kg (percentil <1), talla 76 cm (percentil <1), temperatura tica 38,5 C, saturacin de O2 95%. Coloracin plida de piel y mucosas. Escaso panculo adiposo con signos claros de malnutricin. Bien hidratado. Estable hemodinmicamente. Pulsos normales. Trax campaniforme. Pectus carinatum. Se palpan uniones condrocostales. Hipoventilacin generalizada, con sibilantes diseminados. Tonos rtmicos sin soplos. Abdomen distendido, blando y depresible, sin masas ni visceromegalias. Orofaringe hipermica, con moco claro. Otoscopia normal. No adenopatas. Fontanela anterior 0.5 cm x 0.5 cm, consciente y orientado. Sin signos menngeos ni de focalidad neurolgica. Hipotona generalizada. Aparato locomotor impresiona de aracnodactilia y de ensanchamiento metafisario a nivel tibial, femoral y ambas muecas. El resto de la exploracin es anodino. La orientacin diagnstica fue de raquitismo y se solicitaron las correspondientes pruebas complementarias.
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2.2. Diagnstico diferencial.

a. Raquitismo carencial: se caracteriza a nivel humoral por un valor normal o levemente disminuido del calcio, hipofosfatemia e incremento de la fosfatasa alcalina (FA). El nivel de 25(OH) vitamina D est descendido y la paratirina (PTH) aumentada. Otros hallazgos comprenden una alteracin en la capacidad de acidicacin renal, pudiendo encontrarse tambin hiperfosfaturia, glucosuria y aminoaciduria. b. Sndromes de malabsorcin: generan carencia de vitamina D y un perl humoral similar al raquitismo carencial. c. Raquitismo hipofosfatmico familiar: defecto a nivel renal para reabsorber suciente fosfato. Cursa con calcemia normal y sin hiperparatiroidismo. Se trata de un defecto en el transporte tubular proximal de fosfato y en la 1-alfa-hidroxilacin de la vitamina D. d. Sndrome de Fanconi: se produce una expoliacin de fosfato a nivel renal, junto con aminoaciduria y glucosuria, siendo las causas genticas o adquiridas. e. Raquitismo vitamina D dependiente tipo I: se produce una hipocalcemia grave, siendo variable la concentracin de fsforo (normal o levemente descendido), con elevacin de FA y de PTH. La dosicacin de la 1,25(OH)2D muestra valores muy descendidos o an inexistentes, mientras que los valores de 25(OH)D son normales o elevados. Resulta de una deciencia gentica de la enzima 1alfa-hidroxilasa. f. Raquitismo vitamina D dependiente tipo II: presentan niveles de 1,25(OH)2D muy elevados en sangre. Se debe a defecto heredado de forma recesiva a nivel del receptor del calcitriol.

Mapa seo: Crneo: desosicacin de las porciones superiores y anteriores de huesos frontales y de las porciones superiores y posteriores de ambos huesos parietales y occipitales. Se aprecia un ensanchamiento de suturas craneales. Columna: cuerpos vertebrales de altura, morfologa y densidad sea conservada en regin lumbar, evidenciando una alteracin de la osicacin en regin dorsal, con aumento de la densidad de los platillos vertebrales y osteopenia central. Trax: trquea en lnea media. Aumento de densidad peribroncovascular parahiliar bilateral y en lbulo inferior derecho, probablemente relacionado con bronquitis. No evidencia de pinzamiento de senos costofrnicos. Alteracin de la osicacin costal con abultamiento de las porciones condroides de las costillas, similar al rosario raqutico. Pelvis: severa desosicacin metasaria y episaria proximal de ambos fmures (ausencia de ncleos de osicacin de caderas), con ensaamiento y acoplamiento metasario e irregularidad de la cortical sea. Miembros: severa falta de osicacin generalizada, con mayor afectacin de regin metasaria de huesos largos, acoplamiento y ensanchamiento metasario y alteracin de la morfologa con angulacin de ambos perons. Lneas de fractura patolgica en disis proximal de cubito derecho, proximal y media de cubito izquierdo, y media de ambos perons. Importante retraso en la edad sea con ausencia de algunos de los huesos del carpo y tarso. Desosicacin de metatarsianos y metacarpianos. Rx trax: refuerzo perihiliar bilateral sin imgenes de condensacin pulmonar.
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2.4. Informe del laboratorio.

Gasometra inicial y control: pH 7,389 (7,35-7,47); pCO2 36,2 mmHg (32-45), HCO3 21,4 mmol (21-28), calcio inico 1,19 mg/dL (5-35) en control posterior 0,97 mg/dL. Bioqumica plasmtica inicial: calcio 8,8 mg/dL (9-11), fsforo1,4 mg/dL (2,7-4,5), FA 1401U/l (35-390), magnesio 2.06 mg/dL (1,7-2,4), PCR 0.5 mg/dL (0-0,5), osteocalcina 24,5 ng/mL (24-70), NTx 28,3 nMECO (nanomoles de equivalente de colgeno seo) (5-24), PTH 217 pg/mL (9-65), 1,25(OH)D2 18 pg/mL (40-120); 25(OH)D 31 ng/ mL (30-100), Factor 23 de crecimiento de broblasto C-terminal 34 kru/L (26-110). Orina 24h: microalbuminuria 2,8 mg/24h (0-30), calciuria 1,5 mg/24h (5-35), fsforo 12,9 mg/24h (40-136), cido rico 776.9 mg/24h (275-750), aclaramiento de creatinina 26 mL/minuto (0,4-35), magnesio 5 mg/24h( 25-132). Las series roja, blanca y plaquetar eran normales. Las pruebas de coagulacin no mostraban alteracin.

Ambas pruebas complementarias conrmaron el diagnstico clnico de raquitismo vitamina D dependiente tipo I.
2.6. Evolucin.
Tras su ingreso se instaura tratamiento con nebulizaciones de salbutamol, oxigeno en gafas nasales y pauta corta de corticoides. Por sospecha de sobreinfeccin bacteriana se aade al tratamiento cefotaxima a las dosis habituales. Queda afebril al tercer da de su ingreso y paulatinamente se disminuyen las necesidades de oxigeno hasta suprimir. Valorado por nefrologa infantil se pauta tratamiento con fsforo (Frmula de Joulie), Vitamina 1,25(OH)2D (Rocaltrol) y calcio oral. Se insiste en la modicacin de los hbitos de alimentacin y se ofrece una dieta equilibrada (que es frecuentemente rechazada, volviendo a tomar pecho materno).

Las manifestaciones clnicas del raquitismo, aunque varan dependiendo de la causa subyacente, estn fundamentalmente relacionadas al dolor y la deformidad esqueltica, fracturas patolgicas, deformidad de las epsis y trastornos en el crecimiento. En el raquitismo, la primera manifestacin suele ser el craneotabes, aunque tambin pueden aparecer en forma precoz el ensanchamiento de las articulaciones condro-costales (rosario raqutico) y los rodetes en muecas, reejo de las epsis ensanchadas de cubito y radio. De la anamnesis surgen sntomas como no haber iniciado la deambulacin y el estancamiento pondero-estatural desde los 12 meses, lo que sumado al aspecto general, con las deformaciones descritas a nivel de crneo, miembros inferiores, metsis de huesos de miembros y costillas, nos conduce al diagnstico de raquitismo severo, que conrma el mapa seo. La severa hipocalcemia, as como los niveles normales de 25(OH)D descarta la posibilidad de un raquitismo carencial. Es improbable que se trate de un sndrome ma-
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labsortivo, en ausencia de sntomas digestivos y sin otras carencias nutricionales, calricoproteicas ni de minerales. El hiperparatiroidismo descarta la posibilidad de la hipofosfatemia familiar ligada al comosoma X. El perl humoral y urinario del nio disminua la posibilidad del sndrome de Fanconi, aunque inicialmente la fosfaturia e hipercaliuria fue elevada, lo que puede originar una hipocalcemia transitoria, que conlleva a un hiperparatiroidismo secundario, con disminucin de la reabsorcin tubular de fosfato, que a su vez originar hipofosfatemia. Nos orientamos hacia otro tipo de raquitismo, vitamina D resistente. Un primer grupo est constituido por los hipofosfatmicos, y el segundo por los pseudodecientes o vitamina D dependientes tipos I y II. En este ltimo grupo podemos incluir el defecto de la 25 hidroxilasa. En los raquitismos vitamina D resistentes, la clnica presenta alteraciones radiolgicas severas de los huesos largos, en presencia de hipocalcemia grave, normofosfatemia, hiperparatiroidismo secundario y gran aumento de la FA. Este perl humoral puede hallarse en cualquiera de las 3 formas: defecto de la 25 hidroxilasa, raquitismo vitamina D dependiente tipo I (RVDD I) y raquitismo vitamina D dependiente tipo II (RVDD II). El defecto de la 25 hidroxilasa, la forma ms rara de las tres, se descart en el paciente por la dosicacin de 25(OH)D srica, que estaba en un valor normal. El diagnstico diferencial entre las otras dos formas (RVDD I y RVDDII) se aclar de forma rpida y denitiva mediante la dosicacin de 1,25(OH)2D. Aunque la PTH es la molcula que principalmente controla la funcin de la 1-alfahidroxilasa, las concentraciones sricas de fosfato, calcio ionizado y de la propia 1,25(OH)2D tambin regulan su actividad. La megalina es una protena de la membrana de las clulas del tbulo renal que permite la endocitosis de la vitamina D; una vez dentro de la clula renal, se convierte en el aparato mitocondrial en ercalcitriol y calcitriol tras hidroxilacin renal. La vitamina D es una hormona, y como tal cumple funciones endocrinas, paracrinas y autocrinas. Su sntesis est regulada por la PTH, y el factor de crecimiento broblstico 23 (FGF23, factor regulador negativo de la vitamina D, lo que explica cmo la excesiva produccin de este factor provoca concentraciones muy bajas de esta hormona en determinadas patologas), se encarga de la absorcin intestinal de fsforo y calcio, la reabsorcin de calcio a nivel renal y la liberacin de calcio y fsforo a nivel seo. Los niveles de 25(OH)D, se pueden considerar como un reejo de los depsitos de vitamina D. La hidroxilacin renal est sujeta a un control metablico hormonal complejo en el que los activadores principales son la PTH y la hipofosfatemia, y los inhibidores principales el FGF23, la hipercalcemia y los niveles de calcitriol circulantes. La disminucin inicial de calcio en sangre puede ocasionar un aumento de la PTH, que a su vez provocar resorcin sea y, por tanto, salida de calcio y fsforo para compensar la hipocalcemia; de forma paralela, la accin de la PTH provoca una falta de reabsorcin de fsforo en el tbulo renal, lo que ocasiona hipofosfatemia. El incremento de la actividad osteoblstica en respuesta a la resorcin de hueso por las clulas osteoclsticas se expresa bioqumicamente por un aumento de la FA.
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El raquitismo dependiente de la vitamina D puede ser de tipo I y de tipo II. En el tipo I la causa es el dcit de la enzima 25(OH)D 1-alfa-hidroxilasa y se caracteriza por producirse un raquitismo grave con hipocalcemia, hipofosfatemia e hiperparatiroidismo, con los niveles de 1,25(OH)2D3 bajos; este es un rasgo raro de carcter autosmico recesivo, localizndose el gen responsable en el cromosoma 12q14. En el tipo II, la alteracin parece encontrarse en los receptores de la vitamina, bien por un fallo en la unin de la vitamina D al receptor, por falta de anidad del receptor, o bien por situaciones intermedias; es un trastorno raro causado por mutaciones en el receptor de la vitamina D que impiden la respuesta de trascripcin a esta vitamina. Este rasgo autosmico recesivo se caracteriza por raquitismo grave, hipocalcemia, concentraciones normales de 25(OH)D y aumento en las concentraciones circulantes de la 1,25(OH)2D. En el raquitismo resistente a la vitamina D existe un defecto en la reabsorcin tubular del fosfato o una falta de aporte del mismo, por lo que cursan fundamentalmente con hipofosfatemia. El tratamiento debe ser seguido con controles clnicos y sricos para adaptarlo a los requerimientos variables de calcio y calcitriol en un paciente en crecimiento. Nuestro objetivo es lograr la curacin y devolverle as su potencial ptimo de crecimiento y desarrollo que estaban afectados con su enfermedad no tratada.
4. Bibliografa.
Balasubramanian S, Ganesh R. Vitamin D deciency in exclusively breastfed infants. Indian J Med Res. 2008;127:2505. Einhorn T, Gill S. Metabolismo seo y enfermedad metablica sea. En Beaty J. Orthopaedic Knowledge Update. New York: Ed American Academy of Orthopaedic Suergeons. Edicin en espaol,1999:8-12. Gregory M, Schwartz G. Diagnosis and treatment of renal tubular disorders. Semin Nefrol, 1998; 18:317-29. Heird WC. Vitamin deciencias and excesses. En Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Textbook of Pediatrics. 17 edicin. Philadelphia: Ed. Saunders, 2004: 186-9. Lerch C, Meissner T. Interventions for the prevention of nutritional rickets in term born children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007(Issue 4). Pea J. Vitamina D. Raquitismos. En Cruz Hernndez M. Tratado de Pediatra, 8 edicin. Madrid: Ed. Ergon, 2001: 220-53. Prieto S. Fisiologa del hueso. En Tresguerres JA. Fisiologa Humana. 2 edicin. Barcelona: Ed Mc Graw Hill Interamericana Espaa, 1999: 994-1004. Smith SJ, Rucka AK, Berry JL, Davies M, Mylchreest S, Paterson CR, et al. Novel mutations in the 1 alphahydroxylase (P450c1) gene in three families with pseudovitamin D deciency rickets resulting in loss of functional enzyme activity in blood derived macrophages. J Bone Miner Res 1999; 14(5): 730-9.
456
CASO 74 FERRITINA MUY ELEVADA EN UNA NIA DE 5 MESES

Miguel Rodrguez Manotas; Diego Bentez Bentez; Obdulia V Noguera Moya; Ismael L Llorca Escun. Hospital Vega Baja de Orihuela.
1. Introduccin
El sndrome hemofagoctico (SH) recibe tambin los nombres de linfohistiocitosis fagoctica o sndrome de activacin del macrfago. Es un sndrome grave y poco frecuente que requiere un diagnstico y tratamiento precoz para evitar una evolucin rpida y fatal. Es una enfermedad rara que predomina en nios, aunque puede presentarse a cualquier edad. Consiste en la proliferacin benigna de macrfagos activados en mdula sea, bazo, hgado y ganglios linfticos. Se asocia con fiebre, citopenias, esplenomegalia e hipertrigliceridemia. El diagnstico es complicado y debe distinguirse entre primario y secundario, tanto por las posibilidades terapeticas como por el pronstico. Este ltimo siempre depender de la causa subyacente. A continuacin presentamos el caso de una paciente de 5 meses con este sndrome.
2. Exposicin del caso:

Paciente de 5 meses de edad que acude a urgencias de nuestro hospital por presentar un cuadro de ebre prolongada con picos diarios de 40C y resistencia al tratamiento antibitico. En la anamnesis presenta historial clnico perinatal sin incidencias, no enfermedades previas, vacunaciones correctas, no reacciones alrgicas medicamentosas conocidas. A la exploracin presenta: paciente con buen estado general, activa y sin aspecto sptico. No presenta exantemas ni petequias. Exploracin otorrinolaringolgica, auscultacin cardio-pulmonar y neurolgica sin hallazgos valorables. A la exploracin abdominal se palpa el polo del bazo por debajo del reborde costal. Temperatura 39,8C.
2.2.- Diagnsticos diferenciales

Se plantea diagnstico diferencial con enfermedades infecciosas (Tabla 1) y reacciones vacunales.
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Tabla 1. Enfermedades asociadas al sndrome hemofagoctico reactivo. Virales (CMV, Epstein-Barr, HIV, rubeola) Bacterias (neumococos, Brucella, Haemophillus) Hongos (Candida, histoplasmas, criptococos) Parsitos (Leishmania, Chlamydia) Enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin Leucemias agudas y crnicas Sndromes mielodisplsicos Mieloma mltiple Carcinomas de variada localizacin Frmacos (fenitona, tratamiento inmunosupresor) Enfermedad de Kawasaki Sndrome de Chediak-Higashi LES Sarcoidosis Vacunas
Infecciones
Neoplasias
Varias
CMV: citomegalovirus HIV: virus de la inmunodeciencia humana LES: lupus eritematoso sistmico
2.3.- Exploraciones complementarias. Informe de laboratorio.

Hematologa: Hemograma: 5,5*109 leucocitos/L (3,8-11*109), 16% neutrlos, 76% linfocitos, 2% monocitos, 6% clulas grandes no identicadas. 3,59*1012/L hemates (3,85,2*1012/L), 89 g/L de hemoglobina (130-177), 27% hematocrito (39-52%), VCM 75 fL (80-99 ), HCM 24,5 pg (26,6-33,8), plaquetas 110,0*109/L (130-350*109). Hemostasia: ndice de Quick 95,0% (80-150), TP 13,5 segundos (11-15), bringeno 180 g/L (150-450), APTT 26,9 segundos (25-35). Frotis de sangre perifrica: se observan anisocitosis, anisocroma, dianocitos, ovalocitos, algn dacriocito aislado. Se observa tambin neutropenia, linfocitos maduros y no se observan blastos ni agregados plaquetares. Biopsia de mdula sea: ausencia de metstasis y de hemoparsitos en busca intencionada. Imgenes sugestivas de hemofagocitosis. Bioqumica: Bioqumica sangunea: glucosa 116 mg/dL (70-110), urea 15 mg/dL (10-45), sodio 134 mmol/L (136-145), potasio 4,2 mmol/L (3,6-5,2), protena C reactiva 4,66 mg/dL (<1,0), procalcitonina 1,65 ng/mL (<0,5). Colesterol 184 mg/dL (150-220), triglicridos 486 mg/ dL (50-160), bilirrubina 0,3 mg/dL (<1,0), AST/GOT 204 U/L (<37), ALT/GPT 114 U/L (<42), GGT 24 U/L (5-85), LDH 1112 U/L (100-190), CK 67 U/L (24-195), ferritina 13491,28 g/L (10,0-300,0), hierro 52 g/dL (35-150), transferrina 291 mg/dL (200-400), IgA 17,4 mg/ dL (18,0-37,0), IgG 333 mg/dL (219,0-660,0), IgM 67 mg/dL (23,0-54,0).
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Urinanlisis: tres cruces de protenas en la tira de anormales, resto negativo. En el sedimento se observan 3-4 leucocitos /campo, 10-12 hemates /campo, algunos cilindros hialinos y abundantes fosfatos amorfos. Microbiologa: Coprocultivo, urocultivo y hemocultivos negativos. Heces: antgenos de rotavirus, adenovirus y criptosporidium negativos Antgeno del virus de la gripe A+B negativo. Virus respiratorio sincitial en secreciones nasofarngeas negativo. Serologa: CMV, VEB y toxoplasma negativos IgG e IgM. Rosa de Bengala negativo. Serologa de micoplasma, virus herpes 6, parvovirus B19, adenovirus y virus del herpes simple negativos. Serologa de Leishmania positiva (ttulo 1/80). PCR de Leishmania negativo. Pruebas de imagen: Radiografa de trax: sin hallazgos patolgicos Ecografa abdominal: hgado y bazo aumentados de tamao sin lesiones de focalidad. Resto normal.

La sospecha clnica es de infeccin por leishmanias (ebre persistente, esplenomegalia, anemia y neutropenia). Con el resultado de la serologa de la Leishmania positiva y la respuesta al tratamiento con Ambisome (Anfotericina B en liposomas) se le diagnostic de leishmaniasis.
2.5.- Evolucin
Debido al buen estado general y a la mejora clnica (disminucin de la esplenomegalia) tras 48 horas de iniciado el tratamiento con Ambisome y debido tambin a la mejora analtica, se decide el alta con revisiones posteriores en consultas externas.
3. Discusin y revisin actual del tema

El sndrome hemofagoctico (SH) recibe tambin los nombres de linfohistiocitosis fagoctica o sndrome de activacin del macrfago. Es un sndrome grave y poco frecuente que requiere un diagnstico y tratamiento precoz para evitar una evolucin rpida y fatal. Se estima una incidencia en nios de 1/200.000 y en adultos de 1/560.000. Se caracteriza por una respuesta inflamatoria exagerada debida a la activacin de los macrfagos y linfocitos T, as como un fenmeno de hemofagocitosis. Puede ser: Primario o familiar: en este caso el defecto gentico ms frecuente es la mutacin en el gen PRF1 que codica la perforina. Secundario a procesos infecciosos (virus de Epstein-Barr, leishmaniosis): enfermedades autoinmunes (LES, sndrome Still del adulto), procesos malignos (hemopatas malignas), ver tabla 1.
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En el SH hay inltracin de numerosos rganos (hgado, bazo, ganglios, sistema nervioso central) por histiocitos (macrfagos y clulas dendrticas) y linfocitos T activados. Tambin hay liberacin de citoquinas proinamatorias (factor de necrosis tumoral , IL-1, IL-6). Estas dos circunstancias explicaran tanto los hallazgos clnicos como los de laboratorio. La clnica se caracteriza por ebre persistente y hepatoesplenomegalia. Pueden aparecer tambin sntomas neurolgicos, exantema cutneo y adenopatas. Las alteraciones bioqumicas ms frecuentes son hipertrigliceridemia y aumento de la ferritina. Las cifras de ferritina son muy elevadas (superiores a 10.000 g/L) y caractersticamente presenta una menor glicosilacin. Tambin puede haber aumento de las transaminasas, LDH y bilirrubina. Puede haber afectacin menngea con pleocitosis linfocitaria o hiperproteinorraquia. Hay activacin deciente de las clulas NK y aumento de la 2-microglobulina y del receptor soluble CD25 de la IL-2. Hematolgicamente hay citopenias, hipobrinogenemia, hemofagocitosis y pueden estar alargados el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina activada. El diagnstico precoz es fundamental para instaurar tratamiento lo antes posible y evitar una evolucin rpida y fatal. Se basa en criterios clnicos, de laboratorio e histolgicos (tabla 2). El tratamiento consiste en tratar la enfermedad de base en los casos de SH secundario, corticoides, etopsido, ciclosporina A e inmunoglobulina intravenosa. En las formas familiares transplante de mdula sea. Tabla 2. Criterios diagnsticos en el Sndrome hemofagoctico. 1.- Enfermedad familiar/defecto gentico (Sndrome Hemofagoctico familiar) 2.- Criterios clnicos y de laboratorio: Fiebre Esplenomegalia Citopenia en dos o ms lneas Hemoglobina <90 g/L <100 g/L en nios < 4 semanas Neutrolos <1*109/L Plaquetas <100*109/L Hipertrigliceridemia y/o hipobrinogenemia: Triglicridos > o igual 265 mg/dL (3mmol/l y/o bringeno <1.5 g/L Ferritina > o igual 500 g/L sCD25 > o igual 2400 U/mL Actividad de clulas NK disminuida o ausente Hemofagocitosis en mdula sea, lquido cefalorraqudeo o ndulos linfoides Otros signos clnicos de sospecha: sntomas cerebrales con moderada pleocitosis y/o protenas elevadas, transaminasas y bilirrubina elevadas, LDH > 1000 U/L
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4. Bibliografa
Astigarraga Aguirre I, Navajas Gutierrez A, Fernndez-Teijeiro lvarez A, Latorre Garca J, Aldamiz-Echevarria Azuara L. Difculties in the diagnosis of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. An Esp Pediatr 2002;56:168-70. Hystiocytosis Association of America. Disponible en: http://www.histio.org. Consulta: 16-03-2011. Janka GE. Hemophagocytic syndromes. Blood Rev 2007;21:245-53. Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 2007;166:95-109. Janka GE, Zur Stadt U. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematology 2005;1:82-94 Sastre Urgells A. Hemophagocytic syndromes: think of them because they are a reality. An Esp Pediatr 2002;56:95-8. Soult Rubio JA, Garca Bernabeu V, Snchez lvarez MJ, Muoz Sez M, Lpez Castilla JD, Tovaruela Santos A. Macrophage activation syndrome: a diagnostic challenge. An Esp Pediatr 2002;56:165-7. Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F, et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science 1999;286:1957-9.
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CASO 75 DFICIT DE METILACETOACETATO TIOLIASA

Raquel Ramos Corral (1); ngeles Cabezas Martnez (1); Fernando Andrade Lodeiro (2); Sergio Lage Medina (2). (1) Hospital Virgen de la Salud. Toledo. (2) Hospital de Cruces. Barakaldo.
1. Introduccin
El dficit de metilacetoacetato tiolasa (MAT) (OMIM 203750), tambin denominado dficit de -cetotiolasa, dficit de 3-oxotiolasa o aciduria alfametilacetoactica, es un defecto congnito del metabolismo de herencia autosmica recesiva y penetrancia variable que afecta al catabolismo de los cuerpos cetnicos y de la isoleucina. Clnicamente la enfermedad se caracteriza por episodios agudos de cetoacidosis desencadenados por situaciones que cursan con aumento del metabolismo basal tales como infecciones intercurrentes, crisis febriles o en ayuno prolongado. La prevalencia de este raro trastorno metablico es desconocida. En la actualidad se han publicado 40 casos y, al menos, otros 20 estn documentados.

2.1 Anamnesis y exploracin fsica.
Lactante de 6 meses que acude al Servicio de Urgencias de nuestro hospital por ebre de 48 horas de evolucin (mximo 38C), quejido y vmitos con todas las tomas en las ltimas 24 horas. El da anterior haba sido examinada en urgencias siendo diagnosticada de infeccin respiratoria de vas altas. Como antecedentes familiares sealar que sus padres son consanguneos (primos hermanos) y con respecto a los antecedentes personales fue diagnosticada prenatalmente de crecimiento intrauterino retardado severo con huesos largos en percentiles bajos y se encuentra en seguimiento en la Consulta de Endocrinologa Infantil por displasia sea pendiente de liar. En la exploracin fsica las caractersticas a destacar fueron mal estado general afebril, decaimiento, palidez cutnea, fenotipo peculiar, polipnea con tiraje subcostal moderado y una llamativa distensin abdominal blanda y depresible. Se solicit al laboratorio de urgencias una gasometra venosa con lactato, bioqumica general y sistemtico de orina. Los datos analticos alterados se reejan en la tabla 1, siendo el resto de los parmetros normales.
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Tabla 1. Parmetros alterados en la analtica inicial realizada en Laboratorio de Urgencias. Gasometra venosa pH pCO2 pO2 HCO3 Saturacin Oxgeno Bioqumica general Glucosa Protena C Reactiva Procalcitonina Sistemtico de orina pH Cuerpos cetnicos 6,85 21 48 3,7 46% 40 mg/dL 23 mg/L 2,40 ng/mL 5 150 mg/dL Intervalo referencia 7,33-7,43 38-50 30-50 23-27 60-85 Intervalo referencia 50-80 0-8 0,5-2 Intervalo referencia 5-8 Negativo
Ante la sospecha de sepsis por elevacin de marcadores de infeccin ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos Peditricos y se realiza un hemocultivo en el que se asla Corynebacterium sp sensible a Cefotaxima y Vancomicina. En las siguientes 24 horas persiste la acidosis metablica requirindose para su control aportes de bicarbonato de 25 mEq/Kg/da.
2.2 A la vista de la historia clnica, Qu diagnstico diferencial planteara?

La acidosis metablica es un hallazgo frecuente en los pacientes peditricos observndose en una gran variedad de trastornos adquiridos, como infecciones, estados catablicos graves, anoxia tisular, deshidratacin grave e intoxicacin; todos ellos deben ser descartados. Sin embargo, estos procesos tambin pueden ser los responsables de desencadenar la descompensacin aguda de un error congnito del metabolismo.

Con el objetivo de descartar una intoxicacin se solicit cribado de txicos y nivel de paracetamol en orina junto con nivel de salicilatos en suero. Para el estudio de una posible enfermedad metablica se recogieron muestras de orina de 24h para la determinacin de aminocidos, cidos orgnicos y carnitinas, y se obtuvieron muestras de sangre para la cuanticacin de aminocidos.

Los txicos y paracetamol en orina y los niveles de salicilatos arrojaron resultados negativos. En el estudio de los metabolitos relacionados con los errores congnitos del metabolismo se obtuvieron los siguientes perles: - Aminocidos: no se aprecia anormalidad evidente excepto una hipoaminoacidemia e hipoaminoacidura.
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- Carnitinas en orina: carnitina libre 223 mol/g creatinina (IR indicativo hasta 1066), carnitina estericada 613 mol/g creatinina (IR indicativo hasta 613) y carnitina total 900 mol/g creatinina (IR indicativo hasta 1710). - cidos orgnicos en orina: elevada eliminacin de cido 3-hidroxibutrico, acompaada de grandes aumentos de tiglilglicina, 2-metil-3-hidroxibutrico, 3-metilglutacnico, adpico y subrico. (gura 1). Figura 1. Cromatograma de cidos orgnicos en orina.

El perl de cidos orgnicos obtenido muestra niveles elevados de metabolitos de la isoleucina, lo que es compatible con un defecto cetoltico, en concreto con el dcit de MAT. Para conrmarlo se realiz una biopsia de piel para el estudio de la actividad enzimtica en broblastos en la que se obtuvo como resultado un dcit total en la actividad de la MAT, con una actividad residual indetectable (tabla 2). Tabla 2. Determinacin de succinil-CoA transferasa y acetoacetil-CoA tiolasa en presencia (+) y ausencia () de potasio en broblastos de piel. (Estudio realizado en el Centro de Diagnstico de Enfermedades Moleculares. Departamento de Biologa Molecular. Universidad Autnoma de Madrid). AcetoacetilCoA tioliasa (nmol/min/mg protena) +K+ Paciente Control intraensayo 1.4 8.05 -K+ 1.4 2.95 Relacin +K+/-K+ 1.0 2.7 Citrato sintetasa (nmol/min/mg protena) 36.9 29.1
Observacin: la actividad citrato sintetasa se ha medido como control interno mitocondrial.
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2.6 Evolucin
Tras el diagnstico, a la paciente se le instaur un tratamiento basado en medidas dietticas hipoproteicas as como a evitar el ayuno prologado o situaciones que propicien el catabolismo (infecciones, quemaduras, cirugas, etc.). Fue remitida a la consulta de Neurologa infantil donde se le realiza el seguimiento.

El dcit de MAT, inicialmente denominado aciduria alfametilacetoactica, fue descrita en 1971 por Daum y colaboradores. Observaron este desorden en un nio que presentaba acidosis metablica severa junto con una elevacin de alfametilacetoacetato en orina. Sus padres eran consanguneos y en ambos se observ una elevada excrecin de cido alfa-metil-betahidroxibutrico en orina que aumentaba con la administracin de isoleucina. La MAT cataliza la transferencia reversible de un grupo acetilo de dos molculas de acetil-CoA, obtenidas en el proceso catablico de la isoleucina, para formar acetoacetato CoA y CoA libre (gura 2). En el hgado la reaccin de la MAT aporta acetoacetato CoA para la cetognesis mientras que en los tejidos extrahepticos participa en la formacin de acetil-CoA y energa. Por ello, puede considerarse a la MAT como la primera enzima de la cetognesis y la ltima que interviene en la cetolisis. Figura 2. Vas metablicas para la sntesis yutilizacin de cuerpos cetnicos.
(-OX: -oxidacin; MAT: Metilacetoacetato tioliasa; AACoA: Acetoactico-CoA; AcCoA: Acetil-CoA; mHS: Hidroximetilglutaril CoA sintasa mitocondrial; HMG CoA: Hidroximetilglutaril CoA; HL: Hidroximetilglutaril CoA liasa; AA: Acetoacetato; 3HB: 3-hidroxibutirato; HBD: Hidroxibutirato deshidrogenasa, SCOT: Succinil-CoA oxocido transferasa). Clnicamente se maniesta como episodios cetoacidticos intermitentes. Sin embargo, no existen sntomas clnicos entre cada crisis. En la mayora de los casos descritos la crisis cetoacidtica ocurri entre los dos meses y los cinco aos de edad despus de una gastroenteritis o de enfermedades que cursan
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con ebre tales como infecciones de las vas respiratorias superiores, sarampin u otitis media. Tambin pueden aparecer sntomas ms inespeccos como vmitos cclicos, deshidratacin, polipnea o letargia, que pueden evolucionar a coma o a aversin a la ingesta proteica. El dcit de MAT se transmite de forma autosmica recesiva a travs de mutaciones en el gen ACAT1 localizado en el cromosoma 11q22.3-q23.1. El diagnstico bioqumico se basa en la presencia de un patrn sugerente de cidos orgnicos en orina consistente en un aumento de la eliminacin de metabolitos de la isoleucina (2-metilacetoacetato, 2-metil-3-hydroxibutirato y tiglilglicina) junto con un marcado aumento de acetoacetato y 3-hidroxibutirato. No obstante, recientemente ha sido descrito un grupo de pacientes que no exhiben este patrn anormal de cidos orgnicos entre los episodios agudos, cuestin que en ocasiones diculta su diagnstico. En estas situaciones de ausencia de marcadores bioqumicos podra ser til la sobrecarga de leucina. Para confirmar el dficit de MAT es necesaria la realizacin del ensayo enzimtico. La MAT es la nica tiolasa que requiere de iones potasio para ejercer su actividad. En este mtodo se mide la actividad enzimtica de la MAT en presencia y ausencia de iones potasio usando como sustrato fibroblastos. De esta forma la relacin de la actividad de la MAT en presencia/ausencia de iones potasio en fibroblastos es aproximadamente 1 en el caso de dficit de dicha enzima mientras que sus valores oscilan entre 1.7-2.3 y 1.3-1.9 para los controles y los portadores heterocigotos respectivamente. El tratamiento no est consensuado, pero la mayora de los autores aconsejan la restriccin proteica (aportes mximos entre 1,5 y 2 g/kg/da) y de las grasas en la dieta y el control de las situaciones de estrs metablico, especialmente el ayuno prolongado y los estados febriles. Es importante el diagnstico y el tratamiento precoz del dcit de MAT para evitar que los episodios de descompensacin puedan ser fatales o la aparicin de secuelas neurolgicas graves debidas a la acumulacin de los metabolitos de la isoleucina. El pronstico con buen control es excelente.
4. Bibliografa
Cubillo Serna I, Surez Fernndez J, Merino Arribas JM, Daz Ruiz J, Bustamante Hervs C y De Frutos Martnez C. Dcit de acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial: inicio en el perodo neonatal. An Pediatr (Barc). 2007;67:381-4. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Disponible en: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/omim/203750. [Consulta: 14-4-2011]. Orphanet. Fukao, T. Beta-ketothiolase deciency. Actualizada en Septiembre 2004. Disponible en: http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-T2.pdf. [Consulta: 13-4-2011]
466
Pintos Morell G, Daz A, Galn A. Defectos de sntesis y utilizacin de los cuerpos cetnicos. En: Sanjurjo P, Baldellou P, editores. Diagnstico y tratamiento de las enfermedades metablicas hereditarias. Madrid: Ediciones Ergn; 2001:295-305. Yeste Fernndez D, Castell Girona F, Mora Graupera J, Ruidor Taravila E, Arranz Amo JA, Ribes Rubi A, et al. Coma cetoacidtico en el lactante como forma de debut de un dcit de 2-metil acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial. An Esp Pediatr 1996;44:620-2.
467
CASO 76 COMPLICACIN EN EL DIAGNSTICO DE UNA PORFIRIA ERITROPOYTICA CONGNITA

Javier Garca Villanova Ruiz (1); Rafael Poyatos Martnez (2); Jos M. Romero Noguera (1); Jordi To Figueras (3). (1) Hospital Virgen de las Nieves de Granada. (2) Hospital Clnico San Cecilio de Granada. (3) Hospital Clnic, Universitat de Barcelona
1. Introduccin
Las porrias son un grupo de enfermedades que se producen por alteraciones en la va de biosntesis del grupo hemo. Esta sntesis consta de una secuencia de ocho reacciones qumicas catalizadas por ocho enzimas distintas codicadas a su vez por ocho genes (Figura 1) Cada tipo de porria se asocia a un incremento de alguno de los intermediarios de la va metablica, que es el responsable directo o indirecto de los sntomas y efectos clnicos de estas enfermedades. Po lo tanto, los patrones de alteracin bioqumica y el anlisis de porrinas en lquidos biolgicos como sangre, orina o heces en el laboratorio permite el diagnstico y la tipicacin de las porrias con elevada precisin. La porria eritropoytica congnita o enfermedad de Gnther es una enfermedad autosmica recesiva muy rara (250-300 casos descritos en el mundo). Se caracteriza por dcit marcado, no total, de actividad de la cuarta enzima de la ruta de biosntesis del grupo hemo, uroporringeno III cosintetasa (UROS) cuyo gen est localizado en el cromosoma 10q25.2-q26.3. Se produce una fuerte elevacin de intermediarios no siolgicos de la serie I (uroporrina I y coproporrina I).
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Figura 1: Ruta de biosntesis de grupo hemo, El dcit de Uroporringeno III sintetasa produce incremento de Hidroximetilbilano que se transformar espontneamente en Uroporringeno I y ste por accin de Uroporringeno descarboxilasa en Coproporringeno I. Ambos metabolitos pasan al torrente sanguneo donde se oxidarn a Uro- y Coproporrinas I respectivamente.

Recin nacido con 3.030 g de peso que trasladan a la UCI neonatal a las ocho horas de vida por sospecha de sepsis precoz que precisa de inotropos y ventilacin mecnica. Se pauta antibioterapia de amplio espectro emprica. En la exploracin fsica se observa una piel con aspecto ictrico terroso y presencia de petequias y equimosis difusas. Taquipnea. En la ecografa de abdomen impresiona de hepato y esplenomegalia. Con tres das de vida se detecta un tapn de sangrado en el tubo endotraqueal que hace sospechar un proceso hemorrgico multiorgnico que precisa a los ocho das de vida reincubacin, masaje cardiaco y ventilacin mecnica por hemorragia pulmonar. Hemocultivos seriados negativos, exudado rectal (?) negativo. Orina negativa para antgeno de CMV. Urocultivo negativo. Aspirado traqueal negativo. Presenta anemia (Hgb 7.8 g/dL, Hcto 24.4%) y plaquetopenia de 30.000 plaquetas /mL que precisa de tres transfusiones de concentrado de hemates y cinco de plaquetas. Antecedentes familiares sin inters. Embarazo y parto controlado sin incidencias. Tras 15 das en UCI, se traslada a Cuidados Intermedios. El hemograma muestra normales la serie roja y la blanca. Al mes de vida, dado su buen estado hemodi-
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nmico, sin necesidad de oxgenoterapia y con tolerancia a la lactancia materna, recibe el alta. No obstante, permanecen elevados los niveles de transaminasas y de bilirrubina. A los veinte das del alta vuelve a ser ingresado para transfusin de hemates y se detectan lesiones cutneas de imptigo facial papulo-costrosas.

Durante el perodo de hospitalizacin del recin nacido se plantearon los siguientes diagnsticos: a) Sepsis precoz: los datos de laboratorio, sobre todo durante los primeros das de vida, orientaron hacia un proceso infeccioso con niveles muy elevados de procalcitonina. As mismo, las gasometras venosas del paciente registraron acidosis respiratoria hipoglucmica e hiperlactacidmica que se asoci con el proceso infeccioso y la fuerte anemizacin que bloqueaba la cadena respiratoria mitocondrial. b) Anemia hemorrgica con trombopenia e ictericia. Secundariamente se produca una trombopenia, posiblemente de consumo, consecuencia del dcit de factores de coagulacin debido a las hemorragias y la hepatopata. El examen morfolgico de sangre perifrica destac un cuadro leucoeritroblstico con anemia y plaquetas bajas con signos de hemlisis y regeneracin intensa de mdula sea. c) Anemia hemoltica. El estudio de celularidad en mdula sea concluy como Hiperplasia eritroide compatible con proceso hemoltico. La elevacin de los niveles de bilirrubina total a expensas de la bilirrubina no conjugada conrmaba el diagnstico de etiologa incierta con un Coombs directo negativo. d) Hepatitis neonatal por infeccin vrica durante el embarazo o posteriormente. e) El reingreso hospitalario tras la exposicin del recin nacido a la luz solar aport nuevos signos dermatolgicos compatibles con diagnstico de porria.

Observacin de la orina tras exposicin a la luz. Realizacin de barrido espectrouorimtrico del plasma sanguneo a longitud de onda de emisin de 405 nm. Determinacin de porrinas (coproporrinas y uroporrinas en orina).
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Tabla 1. Prmetros de Urgencias ms signicativos medidos.
La presencia de lesiones cutneas junto con la anemia hemoltica esclareci el diagnstico. Los datos de laboratorio iniciales (Tabla 1), as como los signos clnicos de evolucin del recin nacido en la UCI no apuntaron claramente al diagnstico denitivo. La coloracin de la orina habra sido decisiva si el color hubiese virado hacia el rojo tpico de vino de Oporto. Sin embargo la orina era muy hemorrgica, con altos niveles de bilirrubina. Tericamente la presencia de urobilingeno con ausencia de bilirrubina en orina es indicativo de hemlisis, pero las tres orinas que se recibieron fueron fuertemente hemorrgicas. Se detectaron niveles muy elevados de uroporrinas y coproporrinas en orina, por lo que se enviaron muestra de orina al Servicio de Bioqumica y Gentica Molecular del Hospital Clnic de Barcelona para conrmacin por HPLC: Determinacin Porrinas totales en orina Uroporrina I Uroporrina III Heptaporrina III Hexaporrina III Pentaporrina III Coproporrina I Coproporrina III Resultado 33.250,0 mmol /mol Creat 15.851,0 mmol /mol Creat 1.044,0 mmol /mol Creat 1.250,0 mmol /mol Creat 5,0 mmol /mol Creat 3.109,0 mmol /mol Creat 11.966,0 mmol /mol Creat 5.0 mmol /mol Creat Valor de referencia < 35.0 < 4.0 < 2.0 < 1.3 < 0.7 < 1.0 < 8.5 < 25.0
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El informe indicaba: Perl HPLC de porrinas en orina caracterstico de porria eritropoytica congnita, porria de Gnther, predominio anormal de serie isomrica I). Procede el estudio del gen de la UROS.

Porria eritropoytica congnita (PEC) o porria de Gnther.
2.6. Evolucin
Una vez conocido el diagnstico, el paciente precis de dos transfusiones de concentrados de hemates irradiados, amplindose el intervalo de transfusiones desde que se preserv de la exposicin a la luz solar. No obstante, se coloc reservorio venoso central para facilitar sucesivas transfusiones, y continu la alimentacin con lactancia materna exclusivamente. Se traslad a otro hospital donde fue aceptado para trasplante de progenitores hematopoyticos de acuerdo con las recomendaciones de la Asociacin Espaola contra la Porria. La exploracin previa a la ltima transfusin manifest un peso adecuado para la edad, buen estado general, sin lesiones cutneas, aunque an persista la hepatomegalia. El hemograma present una hemoglobina de 4,8 g/dL y hematocrito de 13,2 %, Cuatro meses despus del trasplante y an con tratamiento esteroideo e inmunosupresor, fue ingresado por proceso viral y en la exploracin se observ una adecuada coloracin de piel, facies cushingoide e hipertricosis. La hematimetra mostr una hemoglobina de 12,5 g/dL y un hematocrito de 35,4 %; normalizacin de transaminasas y abdomen sin hepatoesplenomegalia. En el ltimo anlisis de porrinas en sangre y orina stas fueron indetectables. Actualmente permanece en su domicilio con tolerancia progresiva a la luz, alimentacin diversicada de acuerdo a su edad, bien tolerada, y contina sin precisar transfusiones desde el alta del trasplante.

Las deciencias de la enzima URO III sintetasa repercuten en una elevacin de la serie I de las porrinas: Uroporrina I y Coproporrina I. Estos componentes se encuentran en plasma, orina y heces y se depositan en muchos tejidos. Su excrecin en orina queda patente por la coloracin roja de la misma. La PEC muestra un caracterstico patrn de excrecin urinario donde predominan los ismeros de la serie I sobre los de la serie III. El depsito de porrinas en tejidos, y la accin de la luz (en el rango de 400-410 nm) que produce una excitacin electrnica en estas molculas, da lugar a la formacin de radicales libres. Estos pueden producir reacciones de peroxidacin de las membranas lipdicas, en particular de las membranas lisosomales con liberacin de enzimas que daan las capas subyacentes de la piel. Aparecen lesiones epidrmicas con ampollas que sanan muy lentamente, que pueden sufrir infecciones secundarias. Este proceso se repite continuamente originando una piel muy cicatrizada y calcicada con caractersticas semejantes a la esclerodermia. Se puede producir hipertricosis.
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El espectro clnico de la porria eritropoytica congnita es muy variable y puede provocar desde una hidropesa fetal como consecuencia de una anemia hemoltica en el tero, hasta la aparicin tarda de lesiones cutneas en el adulto. Estos sntomas son muy similares a los de la porria hepatoeritropoytica, la forma dominante de la porria cutnea tarda tipo II, con deciencia de URO descarboxilasa que produce acumulacin de porrinas tanto en hgado como en mdula sea. La esperanza de vida en pacientes con porria eritropoytica congnita est disminuida en los casos severos, debido a las complicaciones hematolgicas y al elevado riesgo y frecuencia de infecciones. No existe terapia correctora para esta enfermedad. Se recomienda preventivamente la proteccin de la luz ultravioleta y solar y el uso de protectores solares. Una vez detectada la anemia hemoltica el paciente requerir terapia transfusional sangunea, que inducir una policitemia y consecuentemente una reduccin por feedback de la sntesis de porrinas en mdula sea. Los pacientes con afectacin menos severa pueden tratarse exitosamente con transfusiones peridicas. El nico tratamiento curativo es el trasplante de mdula sea, cuyo objeto es la sustitucin de los eritroblastos medulares. De esta forma se normaliza la actividad de la URO III sintetasa, reduciendo los niveles de porrinas en sangre con el resultado de menores fotosensibilidad y fragilidad cutnea. Quizs en el futuro una de las opciones teraputicas sea la terapia gnica, consistente en la traduccin en clulas madre hematopoyticas de un vector que exprese el cDNA del gen de la UROS. Este experimento se ha comprobado in vitro en clulas en cultivo, con una considerable reduccin de la carga de porrinas. Sin embargo hasta la fecha no se ha comprobado in vivo.
4.- Bibliografa.
Bari AU. Congenital erythropoietic porphyria in three siblings. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2007;73(5):340-2. Desnick RJ. Glass IA, Xu W, Solis C, Astrin K. Molecular Genetics of Congenital Erythropoietic Porphyria Semin Liver Dis 1998;18(1):77-84 Freesemann, AG,Gross U, Bensidhoum M, De-Vmeuil H, Otto-Doss M. Immunological, enzymatic and biochemical studies of uroporphyrinogen III-synthase deciency in 20 patients with congenital erythropoietic porphyria.. Biochem 1998;257(1):149-53. Harada FA, Shwayder TA, Desnick RJ.Treatment of severe congenital erythropoietic porphyria by bone marrow transplantation. J Am Acad Dermatol 2001;45:279-82. To-Figueras J ; Badenas C, Mascar JM , Madrigal I, Merino A, Bastida P, Lecha M , Herrero C.Study of the genotype-phenotype relationship in four cases of congenital erythropoietic porphyria. Blood Cells Molecules and Diseases 2007:38:242-6. To-Figueras J. Porrias. Ed Cont Lab Cln 2007:11:1-8 Thomas Hindmarsh J, Oliveras L, Greenway DC. Biochemical Differentiation of the Porphyrias. Clinical Biochemistry, 1999;32(8):60919
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CASO 77 HIPOCALCEMIA INFANTIL SEVERA POR PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO

Alea Pastor Ruiz; Javier Nuez Rodrguez; Mara Martnez Mat; Francisco Javier Aguayo Gredilla. Hospital de Basurto. Bilbao.
1. Introduccin
La hipocalcemia es la disminucin de la concentracin de calcio srico por debajo de su valor de referencia (8.4-10.4mg/dL). Los signos de hipocalcemia se maniestan cuando el calcio inico es inferior a 2.8 mg/dL, lo que equivale a 7.0-7.5 mg/dL de calcio srico total. Las principales causas de la hipocalcemia crnica son la insuciencia renal crnica, el hipoparatiroidismo hereditario y adquirido, el dcit de vitamina D, el pseudohipoparatiroidismo (PHP) y la hipomagnesemia. Se presenta hipocalcemia transitoria en casos de septicemia grave, quemaduras, insuciencia renal aguda y grandes transfusiones de sangre citratada. Ciertos frmacos como protamina, heparina y glucagn pueden causar hipocalcemia transitoria. Las manifestaciones de la hipocalcemia consisten en espasmos musculares, espasmos carpopedios y gesticulacin facial. La severidad de los sntomas y signos se correlaciona con la magnitud y velocidad del descenso de los niveles de calcio. En pacientes con hipocalcemia severa puede haber hipertensin intracraneal y alteraciones mentales (irritabilidad, depresin, psicosis,). Para conrmar la presencia de tetania se pueden explorar los signos de Chvostek (espasmo anormal de los msculos faciales al percutir suavemente el nervio facial) y de Trousseau (induccin del espasmo carpiano mediante presin en el brazo). En el diagnstico diferencial de las hipocalcemias se deben cuanticar las concentraciones de paratohormona (PTH) y de fsforo. En los casos en los que adems exista hipofosfatemia se debe cuanticar la vitamina D.
2.-Exposicin del caso

2.1-Anamnesis y exploracin fsica
Motivo de consulta: paciente varn de 13 aos de edad remitido a la consulta de Pediatra por presentar en la analtica de rutina una concentracin de calcio srico disminuida con fosfatemia elevada. A la vista de estos resultados, se realiza en el Laboratorio adicionalmente la determinacin de PTH y de vitamina D 25-hidroxi. Los resultados se comunican de manera urgente al facultativo solicitante.
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Antecedentes personales: nio procedente del Sahara (llegado hace ao y medio) que se reere dbil. Presenta lentitud motora, adormecimiento y rigidez de manos, llegando alguna vez al espasmo carpopedal. Est escolarizado presentando cierta dicultad para relacionarse con sus compaeros pero con buen rendimiento escolar general. ltimamente presenta dicultad para la expresin y le cuesta redactar, alterando incluso el orden de las palabras. Come bien y tiene un trnsito intestinal normal. No toma medicacin habitual. Exploracin fsica: Tensin arterial 120/70 mmHg. Peso 61.6 Kg. Talla 165.4 cm. Buen estado general. Facies redondeada. No signos dismrcos ni fenotipo caracterstico alguno. Signo de Chvostek positivo. Signo de Trousseau positivo.

Antes de realizar un diagnstico de hipocalcemia, se debe descartar la existencia de pseudohipocalcemia debida a concentraciones bajas de albmina en suero, ya que un descenso de 1g/dL de albmina origina una disminucin aproximada de 0.8 mg/ dL de calcio en suero. En caso de duda debe determinarse calcio inico. El diagnstico diferencial de la hipocalcemia debe establecerse entre: - Alteraciones estructurales o funcionales de las glndulas paratiroides (ausencia de paratiroides o de PTH, alteraciones en la secrecin o resistencia en el rgano diana) - Alteraciones del metabolismo de la vitamina D (dcit o prdidas excesivas, alteracin de la hidroxilacin, resistencia en el rgano diana) - Otras causas como quelacin con ciertos frmacos (contrastes radiogrcos con EDTA), metstasis osteoblsticas, pancreatitis o hiperfosforemia causada por disminucin de la sntesis renal de vitamina D 1.25-dihidroxi.

Se debera realizar una analtica ampliada que incluya determinacin de niveles de calcio total y calcio inico, fosfato, PTH y vitamina D 25-hidroxi. Adems, se incluir la determinacin de otras hormonas para evaluar la resistencia plurihormonal, la medida de la concentracin de magnesio y de albmina para descartar pseudohipocalcemia, y la medicin de vitamina D 1.25-dihidroxi para comprobar su sntesis renal. Se debera solicitar una radiografa de crneo, antebrazo, carpo y mano izquierda para evaluar rasgos dismrcos
2.4.-Informe de laboratorio
Analtica inicial de atencin primaria ampliada por el laboratorio: Bioqumica general: glucosa 81 mg/dL (70-110); creatinina 0.45 mg/dL (0.40-0.80); colesterol total 159 mg/dL (<200); triglicridos 32 mg/dL (<150); GPT 8 U/L (5-41);
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fosfatasa alcalina 251 U/L (91-390); fsforo 10.53 mg/dL (3.40-6.20); calcio 5.97 mg/ dL (8.40-10.40); sodio 142 mmol/L (135-145); potasio 4.84 mmol/L (3.50-5.10); hierro 131 g/dL (59-158); ferritina 30 ng/mL (20-200); PTH intacta 190 pg/mL (12-65); vitamina D 25-hidroxi <4 ng/mL (ptimo >32). Se instaura un tratamiento con calcitriol ms carbonato clcico y se controla al paciente peridicamente con la medicin de calcio total, calcio inico y fsforo en suero. Inicialmente las mediciones se realizan cada 2-3 das pasando posteriormente a ser controlado cada 10 das. Se observa como las concentraciones de calcio total y calcio inico se elevan desde el inicio del tratamiento (25 de enero) hasta el ltimo da de control (7 de marzo) con valores que van desde 4.93 mg/dL hasta 6.06 mg/dL para el calcio total y desde 2.53 mg/dL a 2.97 mg/dL para el calcio inico. En el caso de la concentracin de fsforo se observa un descenso en sus valores desde 10.03 mg/dL al inicio a 9.70 mg/dL el ltimo da de control. Otros parmetros analizados: Albmina: 4.73 g/dL (3.50-5.50) Magnesio: 1.77 mg/dL (1.77-2.55) pH: 7.35 (7.35-7.45) TSH: 5.82 U/mL (0.27-4.20) T4 libre: 12.9 pmol/L (12.0-26.0) Cortisol 8 horas: 10.5 g/dL (5-25) Vitamina D 1.25-dihidroxi: 40 pg/mL (16-56) Calcio total (orina de 24 horas): 18 mg/24h (100-300) Fsforo (orina de 24 horas): 380 mg/24h (400-1300)

Pseudohipoparatiroidismo con deciencia de vitamina D asociada. La ausencia de fenotipo de Albright (talla baja, obesidad, cara redonda, acortamiento de los metacarpianos y calcicaciones subcutneas) y la ausencia de resistencia a otras hormonas descarta el PHP de los tipos Ia y Ic. La clasicacin nal entre PHP tipo Ib y II queda pendiente de conrmacin por estudio molecular. (Ver tabla 1 en el apartado de discusin).
2.6 Evolucin
Despus de un mes y medio de tratamiento el paciente se encuentra mejor, sin las molestias seas que presentaba anteriormente. En la exploracin no se observan signos de hipocalcemia latente. El signo de Chvostek se mantiene positivo pero de menor intensidad. Gana 1.5 kg de peso y 0.3 cm de altura. (Peso 63.1 Kg, talla 165.7 cm) Se cita al paciente para revisin pasado un mes.
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El organismo de un sujeto sano contiene de 1 a 1.3 kg de calcio y alrededor de 700 g de fsforo. Ambos son iones que destacan por sus importantes funciones. Slo un 1% del calcio se encuentra en tejidos blandos y plasma. Existe en tres formas distintas: libre que es la forma biolgicamente activa (50% del calcio srico), unido a aniones (10%) y unido a protenas plasmticas (40%). Participa en funciones vitales como secrecin hormonal, contraccin muscular o conduccin nerviosa. El 15% del fsforo est distribuido en tejidos blandos. Contribuye al mantenimiento de estructuras, divisin celular y produccin y almacenamiento de energa. Es necesario para la contraccin muscular y para el transporte electroltico y de oxgeno. La clasicacin de la hipocalcemia se basa en que la PTH debera regular de forma instantnea la concentracin plasmtica de calcio. La aparicin de hipocalcemia indica un fallo de la accin homeostsica de la PTH. Los casos de ausencia o destruccin de las paratiroides cursan con niveles bajos de PTH. En cambio, los defectos en la accin de la PTH en los rganos diana cursan con niveles de PTH elevados. Dentro de estas causas se encuentra el PHP. En nuestro caso, se encuentra una concentracin de calcio baja con unos niveles de fsforo elevados. Adems presenta una concentracin de PTH elevada y unos valores de vitamina D 25-hidroxi disminuidos, asociados probablemente a la dieta del paciente. No se evidenciaron hallazgos radiolgicos de hipovitaminosis ni otras alteraciones signicativas en el estudio radiolgico. Adems se descartan otras causas de hipocalcemia debidas a frmacos o hipoalbuminemia. Es por esto que se orienta el diagnstico hacia un PHP. La clasicacin de las distintas formas de PHP se basa en los signos de inecacia de la PTH (calcio disminuido y fsforo elevado), en la respuesta del AMPc urinario a la PTH exgena, en la presencia o ausencia de osteodistroa de Albright y en la mutacin del gen GNASI (produce una disminucin de la actividad de la subunidad alfa de la protena estimulante del acoplamiento del nucletido de guanina). Adems, alguno de los tipos puede presentar resistencia a otras hormonas. (Tabla 1) Tabla 1: Clasicacin del pseudohipoparatiroidismo (PHP) y del pseudopseudohipoparatiroidismo (PPHP).
Respuesta del AMPc urinario a PTH baja baja baja normal normal Mutacin inactivadora del gen GNASI s no no no s Resistencia a otras hormonas s no s no
Tipo
calcio fsforo s s s s no
PTH srica normal
Fenotipo Albright s no s no s
PHP Ia PHP Ib PHP Ic PHP II PPHP
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A raz de los hallazgos bioqumicos encontrados y de la ausencia del fenotipo de Albright, sera necesario realizar ms pruebas para poder clasicar este PHP. La prueba de estimulacin con PTH sinttica permite diferenciar entre PHP tipo Ib, donde ni AMPc ni fosfatos se ven aumentados en orina, o PHP tipo II, donde se pueden dar aumentos de AMPc pero no de fosfatos. Esta es una prueba que no se pudo realizar porque no se encuentra PTH sinttica disponible actualmente en el mercado. Por tanto, la nica forma correcta de clasicar este pseudohipoparatirodismo sera el estudio molecular, que se solicita al paciente. Actualmente esperamos los resultados.
4. Bibliografa
Granada Ybern ML. Hipercalcemia e hipocalcemia. Diagnstico etiolgico. Mauri M, lvarez E, Berlanga E. Actualizacin en la exploracin bioqumica del metabolismo fosfoclcico. Barcelona: Comit de publicaciones de la SEQC; 2007:35-52. Hristova IN, Henry JB. Intermediarios metablicos, iones inorgnicos y marcadores bioqumicos del metabolismo del hueso. John Bernard Henry. El laboratorio en el diagnstico clnico. Madrid: Marbarn libros; 2007:180-210. Holick MF, Krane SM, Potts JT Jr. Metabolismo seo, del calcio y del fsforo: hormonas reguladoras del calcio. Kart J. Isselbacher, Eugene Braunwald, Jean D. Wilson, Joseph B. Martin, Anthony S. Fauci, Dennis L. Kasper. Harrison. Principios de medicina interna. 13 edicin. Madrid: Interamericana - Mc Graw-Hill; 1994:2461-77. John T. Potts Jr. Enfermedades paratiroideas y otros trastornos hiper e hipocalcmicos. Kart J. Isselbacher, Eugene Braunwald, Jean D. Wilson, Joseph B. Martin, Anthony S. Fauci, Dennis L. Kasper. Harrison. Principios de medicina interna. 13 edicin. Madrid: Interamericana - Mc Graw-Hill; 1994:2477-500. Lpez JM, Carmen MA, Carrasco M. Pseudohipoparatiroidismo o dcit de vitamina D?. Rev Md Chile 2004;132:1527-31. Maeda SS, Fortes EM, Oliveira UM, Borba VCM, Lazaretti-Castro M. Arq Bras Endocrinol Metab 2006;50:664-73. Martnez de Osaba Madariaga MJ. Homeostasis del calcio y fosfato. Regulacin hormonal. Mauri M, lvarez E, Berlanga E. Actualizacin en la exploracin bioqumica del metabolismo fosfoclcico. Barcelona: Comit de publicaciones de la SEQC; 2007:13-34.
478
Imgenes a color
Anexo
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IMAGENES A COLOR
Caso 15. Figura 1. Variabilidad clnica de ectrodactilia.
Caso 16.
Fotografa 1. Patau Calero.
480
Figuras, grcos y tablas a color
Caso 17. Figura 1. Estudio de FISH de la paciente con Sndrome de Wolf-Hirschhorn.
Caso 24. Figura 1. Extensin de sangre perifrica. Visin de esquistocitos y eritoblastos.
481
Caso 28. Figura 3. Tincin de Gram de Fusobacterium necrophorum.
Caso 28.. Figura 4. Crecimiento de agar Schaedler de Fusobacterium necrophorum.
Caso 29. Fotografa 1. Colonias de Paecilomyces variotii en agar glucosado de Sabouraud con cloranfenicol a los 5 das de incubacin a 25-30C.
Caso 29. Fotografa 2. Examen microscpico de Paecilomyces variotii con azul de lactofenol (x400) en el que se aprecian los conidiforos digiformes y las conidias caractersticas.
Caso 32. Fotografa 1.

Tincin de gram.
482
Caso 33. Figura 1. Fotos de trofozotos observados al microscopio ptico

tras realizacin de tinciones, con esquema ilustrativo.
Caso 33. Figura 2. Ciclo celular de Balantidium coli y fase de multiplicacin.
483
Caso 33.Tabla 1. Tipos de derivaciones urinarias no continentes (Castao Gonzlez Letal).
Caso 34. Figura 1. Examen por microscopa ptica (x100 aumentos por objetivo de inmersin en aceite), de frotis de sangre perifrica teido con May-Grunwald-Giemsa. Se observan eritrocitos infectados con parsitos en estadio asexual (formas en anillo). Se observa un eritrocito con forma sugerente de drepanocito.
Caso 36. Figura 2. Frotis de sangre perifrica (x100 aumentos - tcnica MGG): hemties de tendencia microctica en el fondo, junto a nuetrlo con ncleo mal segmentado y con acmulos cromalticos; en su citoplasma se observa alteracin de la granulacin, vacuolizacin txica e inclusiones corpusculares fagocitadas (Histoplasma capsulatum).
484
Caso 39. Figura 1. Gram de LCR en la que se observa al microorganismo intracelular.
Caso 39. Figura 2. LCR: Gran cantidad de diplococos Gram negativos intracelulares.
Caso 39. Figura 3. Datos de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiolgica: La incidencia de NM serogrupo C, presenta tendencia decreciente tras la introduccin de la vacuna.
Caso 41. Grco 1. Evolucin de la actividad de la actividad de los isoenzimas musculares en el curso de la enfermedad.
485
Caso 45. Figura 1. Mordedura de rata en pulpejos.
Caso 45. Figura 2. Capilaroscopia: Presencia de capilar arborescente.
Caso 46. Figura 2. Inmunojacin en la que se observa una banda tenue en IgM sin que se obseven bandas homegneas en cadena ligeras.
Caso 47. Figura 2. Deteccin de anticuerpos contra citosplasma de granulocito mediante tcnicas de inmunouorescena indirecta. Patrn observado c- ANCA. A: Granulocitos jados sobre etanol. B: Granulocitos jados sobre formalina. (400 aumentos).
486
Caso 49. Figura 2. Deserrollo y diferenciacin de las clulas B. Imagen tomada y modicada de Cunningham-Rundles & Ponda, 2005.
Caso 51. Figura 1. Liposoma en cmara Fuchs - Rosenthal.
Caso 51. Figura 2. Liposoma con inclusin.
487
Caso 65. Figura 1. Parte superior izquierda se aprecia un leucocito. Parte intermedia morfologa no liafda. (Liposoma de Citarabina).
Caso 67. Figura 1.
Caso 69. Figura 2. Seguimiento de ALP total y PALP-like desde el ingreso y comienzo del tratamiento del caso en 2001. A partir de 2002, se le hacen controles del marcador, que aunque presentaron picos de la isoenzima PLAP-like no tuvieron repercusin clnica.
488

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LABORATORIO Y ENFERMEDAD.

DIRECTORES: DRA. CONCEPCIN ALONSO CEREZO DR. MIGUEL A. GARCA MONTES

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLNICOS

ndice de casos clnicos

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CASO 1 ENCEFALOPATA, SIGNOS CUTNEOS Y CONSUMO DE ALCOHOL. ES TODO LO QUE PARECE?

2.- Exposicin del caso

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLNICOS

2.2.- A la vista de la historia clnica qu diagnstico diferencial planteara?

2.3.- Qu exploraciones complementarias solicitara?

2.4.- Informe del laboratorio

2.5.- Cul sera el diagnstico denitivo?

3.- Discusin: revisin actual del tema

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLNICOS

CASO 2 HIPONATREMIA DILUCIONAL EN PACIENTE CON CIRROSIS HEPTICA ENLICA AVANZADA

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLNICOS

2. Exposicin del caso

2.2. A la vista de la historia clnica, qu diagnstico diferencial planteara?

2.3. Cul sera el diagnstico denitivo?

2.4. Qu exploraciones complementarias solicitara?

2.5. Evolucin del caso

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Figura 1. Evolucin de la hiponatremia dilucional en paciente con cirrosis y ascitis.

3. Discusin del caso: revisin actual del tema

3.1. Evolucin de la ascitis en pacientes cirrticos

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3.2. Tratamiento de la hiponatremia dilucional

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CASO 3 A PROPOSITO DE UN CASO: ENFERMEDAD DE WILSON

2.- Exposicin del caso

2.2.- A la vista de la historia clnica, qu diagnstico diferencial planteara?

2.3.- Qu exploraciones complementarias solicitara?

2.4.- Informe de laboratorio.

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLNICOS

405 475 2.39 115 267 26.10

U/L U/L mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL

(140-240) (42-141) (20-60) (90-200) (200-360) (30-200)

2.5.- Diagnostico denitivo

2.6.- Evolucin y tratamiento

3.- Discusin: revisin actual del tema

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10. Macroadenoma hiposario: hiperproduccin de GH y sndrome

CASO 4 PANHIPOPITUITARISMO PRIMARIO POR HIPOPLASIA ADENOHIPOFISARIA

2.- Exposicin del caso

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLNICOS

2.2.- A la vista de la historia clnica, qu diagnstico diferencial planteara?

2.3.- Qu exploraciones complementarias solicitara?

2.4.- Informe de Laboratorio

2.5.- Cul sera el diagnstico denitivo?

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLNICOS

3.- Discusin: revisin actual del tema

Figura 2. algoritmo diagnstico.

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CASO 5 SNDROME DE HIPERESTIMULACIN OVRICA Y LABORATORIO

2. Exposicin del caso

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