ARTICOLE DE ORIENTARE

MARKERII BIOCHIMICI AI METABOLISMULUI OSOS (II APLICAII CLINICE)

Laura Muntean, H. D. Boloiu Centrul de Cercetare n Boli Reumatismale i Centrul de Osteoporoz Osart, Clinica Reumatologic, UMF I. Haieganu, Cluj-Napoca

APLICAII CLINICE ALE MARKERILOR OSOI

De mai bine de trei decenii, clinicienii au utilizat markerii de turnover osos n evaluarea bolilor metabolice osoase, cum ar fi boala Paget, hiperparatiroidismul i osteomalacia. La majoritatea pacienilor, anomaliile remodelrii osoase erau foarte marcate, astfel nct sensibilitatea i specificitatea testelor disponibile la acea dat nu reprezentau o problem. n ultimul deceniu au fost dezvoltai noi markeri cu o sensibilitate i specificitate mult mai bune, ceea ce a permis utilizarea lor pentru evaluarea modificrilor de turnover osos mult mai subtile ce apar la femeile n post-menopauz i n osteoporoz (OP). n OP post-menopauz, au fost dezvoltate trei arii principale de utilizare a markerilor osoi n practica clinic i anume: evaluarea masei osoase i a ratei de pierdere osoas, evaluarea riscului fracturar i monitorizarea tratamentului.

EVALUAREA MASEI OSOASE I A RATEI DE PIERDERE OSOAS

Stabilirea relaiei dintre markerii osoi i densitatea mineral osoas (DMO) este important pentru clinician din dou motive. Dei patogeneza fracturilor osteoporotice este complex, se consider c DMO sczut i turnover-ul osos crescut reprezint factorii de risc majori pentru fracturi la femeile n post-menopauz. Prin urmare, un obiectiv major al clinicianului este identificarea precoce a acelor paciente care au o DMO sczut i/sau sunt la risc de a pierde rapid mas osoas. Mai mult dect att, identificarea pacientelor care pierd rapid mas osoas (fast bone loser) d posibilitate clinicianului de a stabili care sunt candidatele pentru terapia de prevenie a osteoporozei i care ar putea beneficia de terapia antiresorbtiv. Mai multe studii au artat c, cu ct este mai sczut DMO i mai crescut rata de turnover osos, cu att mai bun este rspunsul
REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL . XVI NR. 2 - 2007

la terapia antiresorbtiv (63,64). Relaia dintre markerii osoi ca i deteminani ai DMO i capacitatea acestora de a prezice valoarea DMO la diferite sedii a fost analizat n mai multe studii, care au artat o slab corelaie negativ. Exist unele date care sugereaz c aceast corelaie devine mai puternic odat cu naintarea n vrst (55). Prin urmare, markerii osoi disponibili la ora actual nu sunt utili n predicia valorilor DMO la pacientele n postmenopauz, poate cu excepia celor vrstnice. n ceea ce privete utilitatea markerilor n predicia ratei de pierdere osoas, rezultatele obinute n studiile longitudinale pe cohorte ce au inclus un numr mare de paciente n post-menopauz netratate sunt mai promitoare. ntr-un studiu care examina asocierea mai multor markeri-fosfataza alcalin (FA) osoas, osteocalcina (OC), piridinolina (PYD), deoxipridinolina (DPD), telopeptidul C-terminal al colagenului de tip I (CTX ) cu modificrile DMO la nivelul calcaneului pe o perioad de 13 ani, toi markerii s-au corelat puternic cu o rat crescut de pierdere osoas. Astfel, creterea cu 1 deviaie standard (DS) peste valoarea de referin din premenopauz a unui anumit marker s-a asociat cu o cretere de 1,8-2 ori a probabilitii de a pierde rapid mas osoas. Rezultatele acestui studiu au sugerat c aproximativ 80% dintre pacientele n postmenopauz pot fi caracterizate cu acuratee ca fiind fast sau slow bone loser, pe baza valorii unui singur marker osos (65). O putere predictiv similar a fost raportat i n alte studii. Astfel, n studiul OFELY valorile iniiale ale OC, propeptidul N-terminal al procolagenului de tip I (PINP), CTX sau telopeptidul N-terminal al colagenului de tip I (NTX), s-au corelat negativ cu rata de pierdere osoas la nivelul antebraului pe o perioad de urmrire de 4 ani. Pacientele care aveau nivelul markerilor cu mai mult de 2 DS peste nivelul de referin au avut o rat de pierdere osoas de 2 pn la 6 ori mai mare (66). Markerii de resorbie osoas au avut o putere predictiv semnificativ pentru pierderea de mas
69

70

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL . XVI NR. 2 - 2007

osoas la nivelul oldului pe o cohort de paciente vrstnice (67). Rezultate similare au fost obinute i la pacientele mai tinere aflate n post-menopauz, dar nu i la femeile n pre-menopauz (68). n concluzie, markerii osoi ar putea fi utilizai n practica clinic pentru predicia ratei de pierdere osoas i deci indirect a riscului fracturar la pacientele n post-menopauz.

EVALUAREA RISCULUI FRACTURAR

Consecina major a OP este creterea riscului fracturar. Prin urmare, n evaluarea utilitii clinice a markerilor osoi, cea mai important problem este stabilirea capacitii acestora de a prezice riscul fracturar. Mai multe studii prospective au demonstrat c o scdere cu 1 DS a DMO se asociaz cu creterea riscului fracturar de 2 pn la 4 ori. Pe de alt parte, pentru aceeai valoare a DMO, pacientele mai vrstnice au un risc fracturar mult mai mare dect femeile mai tinere. Aceasta s-ar putea datora n parte unei rate crescute a turnover- ului osos. Relaia markerilor osoi cu riscul fracturar a fost investigat iniial n studii retrospective, iar mai recent n studii prospective. Studiile retrospective care compar nivelul markerilor osoi ai pacienilor care au avut o fractur cu cel al pacienilor de control nu sunt adecvate, ntruct dup o fractur turnover-ul osos se poate modifica datorit imobilizrii i formrii calusului. Studiile prospective pe cohorte suficient de mari, care s fie urmrite o perioad lung de timp pentru a putea nregistra un numr suficient de cazuri de fracturi, reprezint unica metod valid pentru evaluarea utilitii clinice a markerilor n stabilirea riscului fracturar (69). Studiile prospective care analizeaz relaia markerilor de formare cu fracturile au furnizat rezultate contradictorii. Astfel, fie nu au gsit nici o relaie (70, 71), fie nivelul crescut al OC, FA osoase, propeptidul C-terminal al procolagenului de tip I (PICP) i PINP s-a asociat cu un risc fracturar crescut (66). n acest ultim studiu, asocierea a fost semnificativ doar pentru FA osoas. Acest rezultat a fost confirmat i de un alt studiu care a artat c FA osoas este predictiv pentru fracturile vertebrale i periferice, dar nu i pentru fractura de old (72). Aceste rezultate contradictorii sunt oarecum neateptate, ntruct s-a demonstrat c nivelurile crescute ale markerilor de formare se asociaz cu o rata de pierdere osoas semnificativ crescut la femeile n post-menopauz (73). De asemenea, se tie c rata de formare osoas msurat prin histomorfometrie se coreleaz cu fracturile vertebrale. S-a sugerat c dac riscul fracturar este mediat printr-o pierdere

mai rapid de mas osoas este necesar o urmrire de mai muli ani pentru a detecta aceast corelaie. Deci o posibil explicaie a discrepanelor aparente ntre studii ar fi durata diferit de urmrire a pacienilor (69). Singurul marker de formare osoas pentru care s-a demonstrat clar asocierea cu riscul de fractur de old este OC parial carboxilat (ucOC). n dou studii prospective nivelul seric crescut al ucOC s-a asociat cu un risc relativ pentru fractura de old de 2-3 ori mai mare dect n populaia general. Aceast asociere este mai probabil consecina unei deficiene de vitamina K sau D i deci mai degrab reflect calitatea osului dect creterea turnover -ului osos (18, 70). n contrast, datele privitoare la relaia markerilor de resorbie cu fracturile sunt mai consistente i mai promitoare. Dei exist puine studii prospective care au analizat aceast relaie, toate au artat c nivelul crescut al markerilor de resorbie urinari (PYD, DPD, CTX) s-a asociat cu o cretere semnificativ a riscului fracturilor vertebrale, de old i periferice. Date similare au fost obinute i pentru CTX seric, dac recoltarea probelor s-a fcut standardizat i cu respectarea perioadei de post de dinaintea recoltrii (66, 70, 74). Studiile populaionale au demonstrat c markerii de turnover osos, n special cei de resorbie, prezic riscul fracturar la femeile n post-menopauz, independent de DMO. Turnover-ul osos crescut i DMO sczut au aproximativ aceeai putere predictiv a riscului fracturar. S-a sugerat c resorbia osoas crescut, care poate fi evaluat prin msurarea markerilor specifici, determin o cretere a fragilitii scheletale prin dou mecanisme. n primul rnd, creterea turnover-ului osos duce la o pierdere accelerat de mas osoas (MO), determinnd n civa ani DMO sczut, care este principalul determinant al rezistenei osului. n al doilea rnd, creterea numrului de situsuri de resorbie duce la deteriorri microarhitecturale, cu pierderea conectivitii trabeculare i fragilizarea osului. Prin urmare, spre deosebire de msurarea DMO prin metoda osteodensitometric, evaluarea markerilor de resorbie reflect i modificrile calitative ce au loc la nivelul esutului osos (69). Datele obinute din studiile populaionale au sugerat c anumii markeri osoi ar putea fi utili pentru identificarea femeilor n post-menopauz care au un risc fracturar crescut. S-a demonstrat c dac se combin msurarea unui marker de resorbie osoas sau a ucOC cu evaluarea DMO la nivelul oldului crete specificitatea evalurii riscului fracturar, fr afectarea sensibilitii. Astfel, pacientele care aveau un marker de resorbie crescut

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 2- 2007

71

i DMO sczut au avut un risc fracturar de 4-5 ori mai mare dect n populaia general. Consecina practic este o reducere semnificativ (cu 30%) a numrului de femei care trebuie tratate pentru a preveni o fractur de old, deci o strategie terapeutic mai bun sub raportul cost-eficien. Prin urmare, markerii osoii nu pot fi utilizai ca i surogat pentru msurarea DMO, ci mai degrab cele dou metode trebuie combinate pentru a mbunti evaluarea riscului individual al pacientelor cu osteoporoz (70). n concluzie, markerii de resorbie ar putea fi utilizai pentru evaluarea riscului fracturar n anumite cazuri selectate, la care DMO i factorii clinici de risc nu sunt suficieni pentru a lua o decizie terapeutic.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Obiectivele tratamentului antiresorbtiv sunt prevenirea pierderii de MO i reducerea riscului fracturar. Mai multe studii populaionale placebo controlate au artat c agenii terapeutici antiresorbtivi determin o supresie rapid a turnover-ului osos, urmat de creterea progresiv a MO i reducerea riscului fracturar. A fost raportat o scdere precoce (nc din primele sptmni) a makerilor osoi ca efect al tuturor terapiilor antiresorbtive. Astfel, iniial se produce o scdere a nivelului markerilor de resorbie care atinge un platou n primele 3 luni, ce se menine pe toat durata tratamentului. Scderea markerilor de formare apare mai tardiv i atinge platoul doar dup 6-12 luni de tratament. Magnitudinea scderii markerilor de turnover osos depinde de potena i doza agentului terapeutic i de markerul utilizat. Dup oprirea majoritii terapiilor antiresorbtive se produce creterea rapid a markerilor de resorbie (n primele 3 luni), urmat de cea a markerilor de formare, dar n cazul bisfosfonailor markerii se pot menine la un nivel sczut pn la un an de la oprirea terapiei. Aceste modificri sunt valabile pentru toate terapiile antiresorbtive potente care se administreaz continuu. Tiparul modificrilor markerilor osoi difer pentru bisfosfonaii care se administreaz intermitent. i n acest caz se constat o scdere rapid a markerilor de resorbie, urmat dup cteva sptmni de o uoar cretere care poate s ating nivelul iniial la momentul celei de a doua cure terapeutice. Descreterea markerilor de formare este mai lent i mai puin important, cu minime fluctuaii dup cteva cure de bisfosfonai. Numeroase studii au artat c scderea pe termen scurt a markerilor osoi sub terapia antiresorbtiv se coreleaz semnificativ

cu creterea pe termen lung a DMO. Prin urmare, ar putea fi utilizai ca i markeri surogat pentru monitorizarea eficienei terapeutice (1, 63, 75, 76, 77, 78). Cel de al doilea obiectiv major al tratamentului antiresorbtiv este reducerea riscului fracturar. Pn n prezent exist puine studii care au ncercat s coreleze modificrile markerilor osoi cu eficacitatea antifracturar a terapiilor antiresorbtive. Modificrile pe termen scurt ale markerilor de formare osoas (OC i FA) sub tratament cu raloxifen s-au corelat cu riscul de fracturi vertebrale, n timp ce modificrile DMO la nivelul oldului nu au fost predictive (79). Mai recent, s-a demonstrat c la pacientele cu OP post-menopauz tratate cu risendronat, modificrile CTX i NTX dup 3-6 luni prezic riscul de fracturi vertebrale dup 1-3 ani, iar aceste modificri sunt responsabile de 50-70% din efectul antifracturar al risendronatului (80). Pentru a putea trage o concluzie cu privire la aceste corelaii sunt ns necesare studii clinice populaionale pe femei osteoporotice aflate sub diferite tratamente antiresorbtive i care s aib ca obiectiv principal eficacitatea anti-fracturar. Astfel de studii trebuie s defineasc rspunsul markerilor asociat cu o probabiliate redus de fracturi osteoporotice (78). Pentru clinician, principalul obiectiv este identificarea ct mai precoce a pacienilor care nu rspund la tratament. Dei markerii osoi nu au capacitatea de a prezice cu acuratee valoarea absolut a ctigului de MO la un anumit pacient, msurarea lor nainte de tratament i dup 3-6 luni poate furniza informaii similare cu privire la eficacitatea terapeutic ca i msurarea DMO, dar mai precoce. O scdere semnificativ a markerilor sub tratament poate fi considerat un indiciu al creterii DMO sau cel puin c nu exist o pierdere important de MO. Lipsa de rspuns la tratament poate avea mai multe cauze printre care, noncompliana (probabil cel mai important factor independent), absorbia intestinal sczut (de exemplu la bisfosfonai), prezena unor cauze secundare care contribuie la pierderea de MO. Detectarea precoce a unui rspuns pozitiv prin utilizarea markerilor osoi este posibil s creasc compliana la tratament, dar acest efect trebuie demonstrat prin studii clinice. Markerii osoi ar putea fi utili i n ajustarea terapiei. n situaia n care constat o lips de rspuns a acestora, clinicianul poate opta pentru creterea dozei, shimbarea cii de administrare, schimbarea agentului terapeutic sau utilizarea unei terapii combinate (1). n practica clinic, heterogenitatea i variabilitatea marcat a markerilor osoi face dificil utilizarea individualizat a acestora n scopul

72

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL . XVI NR. 2 - 2007

monitorizrii terapeutice. n primul rnd, alegerea markerului cel mai potrivit este nc subiect de dezbatere. Att markerii de formare ct i cei de resorbie osoas pot fi utilizai. Predicia optim a eficacitii antiresorbtive se obine cnd markerul osos este supresat la un nivel stabil, adic dup 3-6 luni n cazul markerilor de resorbie i dup 9-12 luni n cazul celor de formare. Majoritatea studiilor au artat o mai bun performan a markerilor de resorbie. Dintre acetia, se pare c CTX i NTX se coreleaz mai puternic cu rspunsul DMO n cursul terapiei antiresorbtive (78, 81). ntr-un studiu recent s-a artat c CTX seric are avantajul de a combina un rspuns marcat la terapia antiresorbtiv cu o variabilitate redus pe termen lung. Acest rezultat sugereaz c CTX seric ar putea deveni markerul ideal pentru monitorizarea eficienei tratmentului antiresorbtiv (82). n al doilea rnd, trebuie stabilit nivelul prag al modificrilor markerilor care indic un rspuns pozitiv sau lipsa de rspuns la tratament. Modificarea unui marker sub efectul unui anumit agent terapeutic este considerat clinic semnificativ dac este mai mare dect variabilitatea msurtorii. Aceast modificare, numit modificare minim semnificativ (MMS), se calculeaz n funcie de variabilitatea intra-individual i analitic a fiecrui marker. Astfel, pentru markerii de formare o modificare de peste 25% este considerat clinic semnificativ, n timp ce pentru markerii de resorbie osoas MMC este de aproximativ 60-80%. O alt metod utilizat pentru evaluarea modificrilor induse terapeutic este compararea nivelului actual al markerului cu o valoare de referin stabilit anterior (similar cu utilizarea scorului T i Z n evaluarea DMO). Astfel, se consider un rspuns favorabil la terapia antiresorbtiv revenirea markerilor osoi la valorile de referin considerate normale (valorile din pre-menopauz). Aceast metod, dei i-a dovedit utilitatea n unele studii clinice, are i o serie de limite. Valorile de referin pentru majoritatea markerilor nu au fost nc definite. n plus, o reducere a markerilor la valorile de referin poate fi obinut numai dac valorile anterioare tratamentului sunt foarte mari, ceea ce se ntmpl la mai puin de jumtate din pacienii cu OP (5). S-a artat c markerii au o mai bun putere predictiv dac se utilizeaz raportarea lor la valorile iniiale. Rezultatele studiilor clinice au sugerat c dac se utilizeaz un nivel prag bine definit pentru scderea semnificativ a markerilor dup 3 sau 6 luni de tratament, markerii osoi pot prezice cu acuratee eficiena terapeutic la pacienii individuali (81, 83).

Deocamdat se cunosc puine lucruri despre capacitatea markerilor osoi de a prezice rspunsul la terapiile anabolizante. La femeile n postmenopauz i brbaii aflai sub tratament cu parathormon markerii osoi cresc semnificativ cu cel puin 100%. n mod caracteristic modificrile markerilor de formare le preced pe cele ale markerilor de resorbie osoas. Nivelul lor atinge un platou n primele 12 luni i apoi descresc spre valorile iniiale n urmtoarele 12-24 luni. Nu se cunoate dac acest tipar al modificrilor turnover-ului osos reprezint o form de tahifilaxie care determin o scdere a rspunsului scheletal n timp (84). ntr-un studiu recent randomizat i controlat placebo, pe o cohort de femei n post-menopauz sub tratament cu ranelat de stroniu s-a constatat c markerii de formare cresc n timp ce cei de resorbie scad. Aceste modificri sunt mai pronunate n primele ase luni de tratament, dar se menin pe toat durata acestuia. Mecanismul acestei disocieri aparente a formrii i resorbiei osoase nu este nc elucidat (85). Pe baza datelor existente pn n prezent nu se pot trage concluzii cu privire la utilitatea clinic a markerilor osoi n monitorizarea tratamentelor anabolizante. n concluzie, msurarea markerilor biochimici dup 3-6 luni de tratament antiresorbtiv poate prezice rspunsul DMO pe termen lung. CTX i NTX par s fie superiori altor markeri n predicia rspunsului individual la terapia antiresorbtiv.

CONCLUZII
Utilizarea pe scar larg a markerilor biochimici ai turnover-ului osos, care reprezint o metod neinvaziv, rapid i relativ ieftin, a nsemnat un progres major n evaluarea i tratamentul pacienilor cu risc crescut sau cu OP definit. n ultimele trei decenii au fost dezvoltai noi markeri de formare i resorbie osoas, mai sensibili i mai specifici, care au avut o contribuie esenial n studierea patogenezei osteoporozei i nelegerea mecanismelor de aciune a diferitelor terapii antiosteoporotice. Markerii realizeaz o evaluare dinamic a scheletului, care este complementar msurtorilor statice ale DMO prin metoda osteodensitometric. ntruct markerii au o mai mare variabilitate dect msurtorile DMO, clinicienii trebuie s cunoasc sursele de variabilitate i strategiile pentru minimalizarea acestora i s aprecieze corect utilitatea lor n practica clinic. Exist la ora actual numeroase studii care demonstreaz c markerii osoi au rol predicitv pentru pierderea de MO, riscul fracturar i rspunsul terapeutic la tratamentele antiresobtive. n practic, acetia trebuie considerai mai

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 2- 2007

73

degrab un instrument pentru evaluarea riscului, la fel cum colesterolul este utilizat pentru boala coronarian. Sunt ns necesare studii adiionale pentru definirea unei strategii optime de utilizare n practica clinic. De asemenea, n viitor se ateapt dezvoltarea unor noi markeri cu o mai mare sensibilitate i specificitate pentru metabolismul osos i cu o variabilitate biologic ct mai redus.

Cu toate aceste limitri, prin utilizarea markerilor osoi disponibili la ora actual, clinicianul are posibilitatea de a face o mai bun selecie a pacienilor care sunt candidai la terapia antiresorbtiv profilactic sau curativ, de a individualiza tratamentul i a monitoriza eficiena terapiei.

BIBLIOGRAFIE
1. Miller PD, Baram DT, Bilezikian JP etc Practical clinical application of biochemical markers of bone turnover (consensus of an expert panel), J Clin Densitom 1999, 2: 323-342 Looker AC, Bauer DC, Chestnut III CH etc Clinical use of biochemical markers of bone remodeling: current status and future directions, Osteop Int 2000, 11: 467-480 Cummings SR, Black DM, Vogt TM, for the FIT Research Group, Changes in BMD substantially underestimate the anti-fracture effects of alendronate and other antiresorptive drugs, J Bone Miner Res 1996, 11: S102 Delmas PD, Garnero P Utility of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis, in: Marcus R, Feldman D, Kelsey J, Osteoporosis, Academic Press Ltd, London, 1996: 1075-1087 Seibel MJ Biochemical markers of bone turnover. Part I: Biochemistry and variability, Clin Biochem Rev 2005, 26: 97- 122 Garnero P, Bianchi F, Carlier MC etc Les marqueurs biologique du remodelage osseux: variations pr-analytiques et recommandations pour leur utilisation, Ann Biol Clin 2000, 58: 683-704 Garnero P, Delmas PD Assessment of the serum levels of bone alkaline phosphatase with a new immunoradiometric assay in patients with metabolic bone disease, J Clin Endocrinol Metab 1993, 77:1046-1053 Milligan TP, Park HR, Noonan K etc Assessment of the performance of a capture immunoassay for the bone isoform of alkaline phosphatase in serum, Clin Chim Acta 1997, 25:165-75 Ducy P, Desbois C, Boyce B etc Increased bone formation in osteocalcin-deficient mice, Nature 1996, 382: 448452. Chenu C, Colucci S, Grano M etc, Osteocalcin induces chemotaxis, secretion of matrix proteins and calcium-mediated intracellular signaling in human osteoclast-like cells, J Cell Biol 1994, 4:11491158 Ivaska KK, Hentunen TA, Vrniemi J etc Release of intact and fragmented osteocalcin molecules from bone matrix during resorbtion in vitro, J Clin Biochem 2004, 279: 18361-18369 Garnero P, Grimaux M, Seguin P etc Characterization of immunoreactive forms of human osteocalcin generated in vivo and in vitro, J Bone Miner Res 1994, 9: 255-264 Gundberg CM, Osteocalcin, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, Bone markers. Biochemical and clinical perspectives, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 65-72 Delmas PD, Christiansen C, Mann KG etc Bone gla-protein (osteocalcin) assay standardization report, J Bone Miner Res 1990, 1: 5-11 Garnero P, Grimaux M, Demiaux B etc Measurement of serum osteocalcin with a human specific two site immunoradiometric assay, J Bone Miner Res 1992, 7: 1389-1398 Takahashi M, Kazuhiro K, Hoshino H etc Investigation of the performance of ELISA for N-terminal midfragment of osteocalcin, J Bone Miner Res 1997, 15: 132-137 Cairns JR, Price PA Direct demonstration that vitamin Kdependent bone Gla protein is incompletely gamma-carboxylated in humans, J Bone Miner Res 1994, 9: 1989-1997 Vergnaud P, Garnero P, Meunier PJ etc Undercarboxylated osteocalcin measured with a specific immunoassay predicts hip fracture in elderly women: the EPIDOS study, J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 719-724 Ivaska KK, Kakonen SM, Gerdhem P etc Urinary osteocalcin as a marker of bone metabolism, Clin Chem 2005, 5:618-628 20. Brandt J, Kroch T, Jensen CH etc Thermal instability of the trimeric structure of the N-terminal propeptide of human procollagen type I in relation to the assay technology, Clin Chem 1999, 45: 47-53 21. Melkko J, Hellevik T, Risteli L etc Clearance of NH2-terminal propeptides of type I and III procollagen is a physiological function of the scavenger receptor in liver endothelial cells, J Exp Med 1994, 179: 405- 412 22. Jensen CH, Hansen M, Brandt J etc Quantification of the Nterminal propeptide of human procollagen type I (PINP): comparison of ELISA and RIA with respect to different molecular forms, Clin Chim Acta, 1998, 269: 20-41 23. Brandt J, Frederiksen JT, Jensen CH etc The N- and C-terminal propeptides of human procollagen type I (PINP and PICP): molecular heterogeneity and assay technology, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 73-81 24. Garnero P, Vergnaud P, Delmas PD Amino terminal propeptide of type I collagen (PINP) is a more sensitive marker of bone turnover than C-terminal propeptide in osteoporosis, J Bone Miner Res 1997, 12: S 497 25. Al-Dehaimi AW, Blumsohn A, Eastell R Serum galactosyl hydroxylysine as a biochemical marker of bone resorbtion, Clin Chem 1999, 45: 676-681 26. Robins SP, Woitge H, Hesley R etc Direct enzyme-linked immunoassay for urinary deoxypyridinoline as a specific marker for measuring bone reabsorbtion, J Bone Miner Res 1994, 9:1643-1649 27. Weitz S, Benham P, Leung S Total deoxypyridinoline in serum and urine as measured by a novel adaptation of the Pyrilinks-D enzyme immunoassay, J Bone Miner Res, 1999, 14(suppl.1): S371 28. Risteli J, Elomaa I, Niemi S etc Radioimmunoassay for the pyridinoline cross-linked carboxy-terminal telopeptide of type I collagen: a new serum marker of bone collagen degradation, Clin Chem 1993, 39: 635-640 29. Sassi ML, Eriksen H, Risteli L etc Immunochemical characterization of assay for carboxy-terminal telopeptide of type I collagen: loss of antigenicity by treatment with cathepsin K, Bone 2000, 26:367-373 30. Bonde M, Qvist P, Fledelius C etc Immunoassay for quantifying type I degradation products in urine evaluated, Clin Chem 1994, 40: 2022-2025 31. Fledelius C, Johnsen AH, Cloos PAC etc Characterization of urinary degradation products derived from type I collagen. Identification of a beta-isomerized Asp-Gly sequence within the Cterminal telopeptide (alpha1) region, J Biol Chem 1997, 272: 97559763 32. Bonde M, Fledelius C, Qvist P etc Coated-tube radioimmunoassay for C-telopeptides of type I collagen to assess bone resorbtion, Clin Chem 1996, 42: 1639-1644 33. Cloos PAC, Fledelius C Collagen fragments in urine derived from bone resorbtion are highly racemized and isomerized: a biological clock of protein aging with clinical potential, Biochem J 2000, 345: 473-480 34. Garnero P, Sornay-Rendu E, Duboeuf F etc Markers of bone turnover predict postmenopausal forearm bone loss over 4 years: the Ofely study, J Bone Miner Res 1999, 15: 1526-1536 35. Rosenquist C, Fledelius C, Christgau S etc Serum Crosslaps One Step ELISA. First application of monoclonal antibodies for measurement in serum of bone-related degradation products from Cterminal telopeptide of type I collagen, Clin Chem 1998, 44: 22812289

2.

3.

4.

5. 6.

7.

8.

9. 10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

74
36. Hanson DA, Weis MA, Bollen AM etc A specific immunoassay for monitoring human bone resorbtion: quantitation of type I collagen cross-linked N-telopeptides in urine, J Bone Miner Res 1992, 12: 1028-1034 37. Robins SP Colaggen crosslinks in metabolic bone disease, Acta Orthop Scand 1995, 266: 171-175 38. Hannon RA, Sacco-Gibson N, Mallinak N etc Comparison of ELISA and Direct Response Device to measure urinary type I collagen N-telopeptide (NTX) in postmenopausal women, Arthr Rheum 1999, 42: S290 39. Bianco P, Fisher LW, Young MF etc Expression of bone sialoprotein (BSP) in developing human tissues, Calcif Tissue Int 1991, 49: 421-426 40. Bellahcne A, Bonjean K, Fohr B etc Bone sialoprotein mediates human endothelial cell attachment and migration and promotes angiogenesis, Circ Res 2000, 86: 885-891 41. Fohr B, Woitge HW, Seibel MJ, Bone sialoprotein, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 83-89 42. Seibel MJ, Woitge HW, Pecherstorfer M etc Serum immunoreactive bone sialoprotein as a new marker of bone turnover in metabolic and malignant bone disease, J Clin Endocrinol Metab 1996, 81: 3289-3294 43. Halleen JM, Karp M, Vilom S etc Two-site immunoassays for osteoclastic tartrate-resistant acid phosphatase based on characterisation of six monoclonal antibodies, J Bone Miner Res 1999, 14: 464-469 44. Halleen JM, Alatalo SL, Suominem H etc Tartrate-resistant acid phosphatase 5b: a novel serum marker of bone resorbtion, J Bone Miner Res 2000, 15: 13337-1345 45. Gerdhem P, Ivaska KK, Alatalo SL etc Biochemical markers of bone metabolism and prediction of fractures in elderly women, J Bone Miner Res 2004, 19:386-393 46. Nenonen A, Cheng S, Ivaska KK etc Serum TRACP 5b is a useful marker for monitoring alendronate treatment: comparison with other markers of bone turnover, J Bone Miner Res 2005, 20:18041812 47. Kafienah W, Bromme D, Buttle DJ etc Human cathepsin K cleaves native type I and II collagens at the N-terminal end of triple helix, Biochem J 1998, 331: 727-732 48. Goto T, Yamaza T, Tanaka T Cathepsins in the osteoclast, J Electron Microsc 2003, 52: 551-558 49. Gelb BD, Shi GP, Chapman HA etc Pycnodysostosis, a lysosomal disease caused by cathepsin K deficiency, Science 1996, 273: 12361238 50. Warnick R Variation in biochemical markers of bone turnover: sources, quantification, minimization, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 131-139 51. Hannon R, Eastell R Preanalytical variability of biochemical markers of bone turnover, Osteop Int 2000, 11 (suppl. 6): S30-S44 52. Looker AC, Bauer DC, Chesnut III CH etc Clinical use of biochemical markers of bone remodeling: current status and future directions, Osteop Int 2000, 11: 467-480 53. Greenspan SL, Dresner-Pollak R, Parker RA etc Diurnal variation of bone mineral turnover in elderly men and women, Calcif Tissue Int 1997, 60: 419-423 54. Wichers M, Schmidt E, Bidlingmaier F etc Diurnal rhythm of Crosslaps in human serum, Clin Chem 1999, 45: 1858-1860 55. Garnero P, Sornay-Rendu E, Chapuy MC etc Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis, J Bone Miner Res 1996, 11: 337-349 56. Mezquita-Raya P, Munoz-Torres M, Luna JD etc Relation between vitamin D insufficiency, bone density and bone metabolism in healthy postmenopausal women, J Bone Miner Res 2001, 16: 14081415 57. Fatayerji D, Eastell R Age-related changes in bone turnover in men, J Bone Miner Res 1999, 14: 1203-1210 58. Henry YM, Eastell R Biochemical markers of bone turnover: age, gender and race as sources of biological variability, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 95-106 59. Chesnut III CH Sources of biological bone markers variability, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, Bone markers.

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL . XVI NR. 2 - 2007

Biochemical and Clinical Perspectives, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 119-121 Ingle BM, Hay SM, Botjjer HM etc Changes in bone mass and bone turnover following distal forearm fracture, Osteop Int 1999, 10: 399-407 Zerwekh JE, Ruml LA, Gottschalk F etc The effects of twelve weeks of bed rest on bone histology, biochemical markers of bone turnover, and calcium homeostasis in eleven normal subjects, J Bone Miner Res 1998, 13: 1594-1601 Seibel MJ, Lang M, Geilenkeuser WJ Interlaboratory variation of biochemical markers of bone turnover, Clin Chem 2001, 47: 14431450 Rosen C, Chestnut CH III, Malinak NJS The predictive value of biochemical markers of turnover for bone mineral density in early postmenopausal women treated with hormone replacement or calcium supplementation, J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 1904-1910 Ravn P, Clemmesen B, Christiansen C for the Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group, Biochemical markers can predict the response in bone mass during alendronate treatment in early postmenopausal women, Bone 1999, 24: 237-244 Ross PD, Knowlton W Rapid bone loss is associated with increased levels of biochemical markers, J Bone Miner Res 1998, 13: 297-302 Garnero P, Sornay-Rendu E, Claustrat B etc Biochemical markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of fractures in postmenopausal women: the OFELY study, J Bone Miner Res 2000, 15: 1526-1636 Cummings SR, Black D, Ensrud K etc Urine markers of bone resorption predict hip loss and fractures in older women: the Study of Osteoporotic Fractures, J Bone Miner Res 1996, 11: S128 Gorai I, Yoshikata H, Kikuchi R etc The predictive value of biochemical markers of bone turnover for BMD in postmenopausal Japanese women, J Bone Miner Res 1999: S365 Garnero P Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk, Osteoporos Int 2000, suppl. 6: S55-S65 Garnero P, Husher E, Chapuy MC etc Markers of bone resorption predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS prospective study, J Bone Miner Res 1996, 11:1531-1538 Bauer DC, Black DM, Ensrud K etc, Serum markers of bone turnover and fractures of the hip and spine: a prospective study, J Bone Miner Res 1999, 14 (suppl. 1): S147 Ross PD, Wasnich RD, Knowlton WK etc Skeletal alkaline phosphatase (Tandem R-R OstaseR ) measurements predict vertebral fractures: a prospective study, J Bone Miner Res 1997, 12 (supl. 1): S 150 Garnero P, Sornay-Rendu E, Duboeuf F etc Markers of bone turnover predict postmenopausal forearm bone loss over 4 years: the OFELY study, J Bone Miner Res 1999, 14:1614-1621 van Daele PLA, Seibel MJ, Burger H etc Case-control analysis of bone resorbtion markers, disability, and hip fracture risk: the Rotterdam study, Brit Med J 1996, 312:482-483 Garnero P, Shih WJ, Gineyts E etc Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response to alendronate treatment, J Clin Endocrinol Metab 1994, 79: 1693-1700 Greenspan SL, Parker RA, Ferguson L etc Early changes in biochemical markers of bone turnover predict the long-term response to alendronate therapy in representative elderly women: a randomised clinical trail, J Bone Miner Res 1998, 13: 1431-1438 Ravn P, Christensen JO, Baumann M etc Changes in biochemical markers and bone mass after withdrawal of ibandronate treatment: prediction of bone mass changes during treatment, Bone 1998, 22: 559-564 Delmas PD Markers of bone turnover for monitoring treatment of osteoporosis with antiresorptive drugs, Osteop Int 2000, suppl. 6: S66S76 Bjarnason NH, Christiansen C, Sarkar S etc Six month change in biochemical markers predict 3-year response in vertebral fracture rate in postmenopausal, osteoporotic women: results from the MORE study, J Bone Miner Res 1999, 14 (suppl. 1): S157 Eastell T, Barton I, Hannon RA etc Antifracture efficacy of risendronate: prediction by change in bone resorption markers, J Bone Miner Res 2001, 16 (suppl. 1): S163 Ravn P Prediction of response in bone mass by biochemical markers of bone turnover during antiresorptive therapy for prevention

60.

61.

62.

63.

64.

65.

66.

67.

68.

69. 70.

71.

72.

73.

74.

75.

76.

77.

78.

79.

80.

81.

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 2- 2007

of osteoporosis, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 167-178 82. Rosen HN, Moses AC, Garber J etcm Serum CTX: a new marker of bone resorption that shows treatment effect more often than other markers because of low coefficient of variability and large changes with bisphosphonate therapy, Calcif Tissue Int 2000, 66: 100-103 83. Garnero P, Darte C, Delmas PD A model to monitor the efficacy of alendronate treatment in women with osteoporosis using a biochemical marker of turnover, Bone 1999, 24: 603-609

75
84. Body JJ, Gaich GA, Scheele WH etc A randomized double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone (1-34)] with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis, J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 45284535 85. Meunier PJ, Roux C, Seeman E etc The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis, N Engl J Med 2004, 5: 459- 468

n actualitate Corelaii ale gonalgiei la subieci relativ tineri Artroza este cea mai comun form de afectare articular n rile dezvoltate, iar genunchiul este unul din cele mai frecvente localizri ale acesteia, cu o prevalen de 30% la persoane de peste 65%. Gonalgia i disabilitatea rezidual sunt manifestri clinice importante ale gonartrozei, ns durerea se coreleaz n mic msur (doar 50%) cu constatrile radiologice. Acest fapt se datoreaz capacitii limitate de evaluare radiologic a prilor moi. Introducerea rezonaei magnetice nucleare (RMN) permite evaluarea coleciilor intraarticulare, a chistelor popliteale, a ngrosrii sinoviale i a edemului osos care n rapoarte recente se asociaz cu durerea de genunchi. Un studiu efectuat pe 371 subieci relativ tineri, cu vrst medie de 45 ani (ntre 26 i 61 ani) suferind de gonartroz, a urmrit corespondentul clinic al constatrilor utiliznd chestionare pentru evaluarea durerii, iar defectele condrale, volumul cartilajului i aria osoas a genunchiului drept au fost evaluate prin prin rezonan magnetic nuclear RMN, n paralel cu radiografiile aceluiai genunchi. Telopeptidul de legare C-terminal al colagenului tip II n urin (CTX-II) a fost determinat prin ELISA. S-au determinat nlimea i indicele de mas corporal (IMC). Prevalena durerii a fost de 35%. Scorurile defectelor condrale (femural i patelar, nu i tibial ns) au fost semnificativ asociate cu gonalgia ntr-o manier dependent de doz (toate p<0.01). Volumul cartilajului i aria osoas nu s-au asociat cu durerea n analize multivariate. Nivelul urinar al CTX-II a fost mai mare la subiecii cu gonalgie (p<0.04), dar aceast asociere a devenit nesemnificativ dup ajustarea pentru IMC i osteofite. n concluzie, gonalgia se asociaz cu defectele condrale subtotale (n special femural i patelar), prezena osteofitelor, nivelul CTX-II i obezitatea, dar nu i cu ali factori. Pe lng radiografie, RMN i markerii biochimici pot aduce informaii suplimentare n explicarea cauzelor gonalgiei la subieci relativ tineri.

Zhai G, Cicuttini F, Correlates of knee pain in younger subjects. Clin Rheumatol 2007, 26: 75-80

Vizitai site-ul

SOCIETII ROMNE DE REUMATOLOGIE www.srreumatologie.ro