UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE GRIGORE T.

POPA- IAI FACULTATEA DE MEDICIN GENERAL

Influena compoziiei corporale i a greutii asupra masei osoase. Obezitatea i densitatea mineral osoas

Conductor tiinific, Prof. Dr. CARMEN VULPOI

Doctorand, CORINA CRISTINA MORCOV (BUA ) IAI 2012

Cuvinte cheie :os, compoziie corporal, osteoporoz, menopauz, leptin.

CUPRINS
A. Stadiul actual al cunoaterii I. Introducere.......................................................................................1 II.Osteoporoz- date generale.............................................................2 II.1. Epidemiologia osteoporozei........................................................2 II.2. Definiia osteoporozei................................................................3 II.3. Etiopatogenie ..3 II.3a. Diferenierea osteoblastilor...5 II.3b.Diferenierea osteoclastelor....6 II.4.. Masa osoas: factori ce o influeneaz...8 II.5. Influena greutii corporale i a componentelor corpului asupra masei osoase..........................................................................13 II.5a. Masa muscular i masa osoas..13 II.5b. Rolul endocrin al esutului adipos .13 II.6. Genetica osteoporozei........20 III. Diagnosticul osteoporozei...24 III.1. Examenul clinic....26 III.2. Paraclinic..26 III.3. Imagistic...28 IV. Prevenie i tratament..31 IV.1. Activitate fizic.. 31 IV.2.Calciu31 IV.3. Vitamina D...32 IV.4. Terapia hormonal de substituie.33 IV.5. Modulatori selectivi ai receptorilor de estrogeni (SERM).....35 IV.6. Calcitonina. 35 IV.7. Bifosfonaii..36 IV.8. Parathormon.38 IV.9. Ranelat de stroniu39 IV.10. Denosumab.39 IV.11. Noi terapii...40 V. Ghiduri de recomandri privind prevenia i tratamentul osteoporozei de postmenopauz....41 B.PARTEA PERSONAL I. Introducere.47

I.1. Motivaia studiului..47 I.2. Ipoteza cercetrii.........................................................................47 II. Obiectivele studiului.48 III. Pacieni i metod........48 III.Pacieni.48 III.1.1.Criterii de includere............49 III.1.2. Criterii de excludere......49 III.2. Metod......49 III.3. Aspecte de etic a cercetrii ..51 III.4. Metode de prelucrare statistic.53 IV. Rezultate..........54 IV.1. Caracteristicile loturilor studiate......54 IV.1.1 Lotul A- paciente postmenopauzate osteoporotice.54 IV.1.2 Lotul B- paciente postmenopauzate fr osteoporoz56 IV.2. Caracteristici clinice ale pacientelor din lot A comparativ cu pacientele din lotul B.62 IV.3. Caracteristici clinice ale pacientelor din lot B1 comparativ cu pacientele din lotul B2......................................................................65 IV.4.Corelaii.69 IV.4.1. Relaia dintre diveri parametri la pacientele din lotul A i lotul B....69 IV.4.2. Relaia dintre diveri parametri la pacientele din lotul B1 i lotul B2...72 IV.5.Caracteristicile clinice i paraclinice ale ntregului grup de femei pre i postmenopauzate...........................................................76 IV.6. Caracteristici clinice i paraclinice ale pacientelor din lot C comparativ cu pacientele din lotulD.................................................80 IV. 7. Caracteristici clinice i paraclinice ale pacientelor din lotul C1 comparativ cu pacientele din lotulD1................................................84 IV. 8. Caracteristici clinice i paraclinice ale pacientelor din lotul C2 comparativ cu pacientele din lotul D2...............................................85 IV. 9. Caracteristici paraclinice ale pacientelor din lotul C1 comparativ cu pacientele din lotul C2...............................................87 IV. 10. Caracteristici clinice i paraclinice ale pacientelor din lot D1 comparativ cu pacientele din lotul D2...............................................88

IV. 11. Caracteristici paraclinice prezentate comparativ la lotul C2 n funcie de BMI..................................................................................89 IV.12. Caracteristici paraclinice prezentate comparativ la lotul D2 n funcie de BMI...................................................................................90 IV.13 Graficele frecvenei parametrilor studiai ..............................91 IV.14 Testarea distribuiei normale a parametrilor studiai P-P plot.....................................................................................................94 V. Corelaii......................................................................................103 V. 1. Relaia dintre BMI i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D......................................................................................103 V. 2. Relaia dintre leptin i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D......................................................................................107 V. 3. Relaia dintre adiponectin i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D...............................................................111 V. 4. Relaia dintre IGF 1 i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D......................................................................................115 V.5. Relaia dintre testosteron i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D................................................................................119 V.6. Relaia dintre estron i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D......................................................................................121 V.7. Relaia dintre estradiol i paraclinici la pacientele din lotul C i D.....................................................................................................123 V.8. Relaia dintre activitatea fizic i paraclinici la pacientele din lotul C i D......................................................................................125 V.9. Relaia dintre T scor lombar i parametri paraclinici la pacientele din lotul C i D...............................................................130 V.10. Relaia dintre Z scor lombar i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D...............................................................131 VI. Discuii......................................................................................132 VII. Concluzii..................................................................................144 VIII. Perspective pe care le deschide teza.......................................145 BIBLIOGRAFIE.............................................................................146 ANEXE...........................................................................................159 Lista de lucrri publicate i co municate din tematica tezei.................................................................................................165

INTRODUCERE Osteoporoza este o afeciune cronic a sistemului osos caracterizat prin diminuarea masei osoase i anomalii de microarhitectur a esutului osos avnd ca rezultat apariia fragilitii osoase i a riscului de fractur (consens 1991). Semnificaia clinic a osteoporozei este dat de riscul de fractur, riscul fiind mai mare la femei dect la brbai, avnd variaii semnificative ntre ri. Organizaia Mondial de Sntate (OMS) a dezvoltat un algoritm care integreaz factori clinici de risc pentru fracturi, cu ajutorul cruia se poate calcula probabilitatea pe 10 ani de fractur de old sau alte fracturi majore osteoporotice (vertebre, antebra, humerus). Algoritmul a fost denumit FRAX i poate fi accesat pe adresa de internet http://www.shef.ac.uk/FRAX (Kanis 2000). n 1994, Comitetul de experi al Organizaiei Mondiale de Sntate (OMS) a stabilit o definiie lucrativ a osteoporozei care are la baz densitatea mineral osoas (DMO), msurat prin metoda absorbiometriei bifotonice cu raze X (DXA- Dual X Ray Absorbtiometry), i raportat la valoarea adultului tnr (scorul T). n ultimii ani exist date din ce n ce mai numeroase care atest c n afar de DMO exist i ali factori ce au rol determinant n creterea riscului de fractur i care contureaz conceptul de calitate a osului (Crabtree i colab. 2002). Astfel, definiii recente a osteoporozei ncearc s integreze n termenul general de rezisten osoas cele dou noiuni separate: DMO i calit atea osului (Siao-pin, Boloiu 2004) Osteoporoza reprezint o problem de sntate public, n prezent se apreciaz c peste 150 de milioane de oameni sunt diagnosticai cu osteoporoz, n Romnia numrul acestora fiind de aproximativ 1,5 milioane dup datele apreciate de International Osteoporosis Foundation (IOF), de unde interesul pentru o mai bun cunoatere a factorilor ce favorizeaz apariia osteoporozei, precum i determinarea implicrii diferiilor factori hormonali, corelaia pozitiv sau negativ a greutii corporale, a esutului adipos sau a masei musculare cu masa osoas. 1

n ceea ce privete costurile pentru ngrijirea unei fracturi secundare osteoporozei, acestea sunt extrem de ridicate, justificnd astfel interesul pentru o mai bun cunoatere a factorilor ce pot determina sau mpiedica pierderea osoas. n Europa costul total al ngrijirilor, legate doar fractura de old, sunt estimate la 14,7 milioane de euro anual, iar costurile totale pentru tratarea fracturilor aprute pe os osteoporotic depesc 25 miliarde de euro pe an. Se preconizeaz c aceste costuric auzate de fracturile secundare osteoporozei vor atinge 31,8 miliarde de euro anual pn n 2025 (Fia 2009).

Partea personal Motivaia studiului Cunoaterea factorilor ce influeneaz masa osoas i posibilitatea determinrii densitii minerale osoase este deosebit de important, deoarece ne ajut la prevenirea apariiei osteoporozei la pacienii cu risc sau tratarea acesteia, evitnd astfel apariiei unei posibile fracturi cu toate consecinele ce decurg ulterior. n ultimile decenii osteoporoza a devenit o important problem de sntate public, cu repercursiuni majore asupra morbiditii i mortalitii. Cunoscnd costurile extrem de mari ale tratamentului pentru osteoporoz, incidena mare a osteoporozei, mortalitatea ridicat legat n special de fractura de old, precum i alterarea calitaii de via a persoanelor diagnosticate cu osteoporoz, considerm oportun ncercarea de a depista eventualii factori ce pot influena metabolismul osos i cum pot fi ei modificai astfel nct s putem preveni sau ntrzia scderea masei osoase. n literatura de specialitate sunt multiple studii care subliniaz influena pe care o are esutul adipos asupra metabolismului osos, obezitatea fiind considerat ca un factor protectiv n osteoporoz, fracturile osteoporotice fiind corelate invers cu BMI. Efectul protectiv al obezitii pe os poate fi explicat prin de efectul de mas, stress-ul gravitaional stimulnd formarea osoas (Leslie 2008). Adipocitele i osteoblastele au origine mezenchimal comun, astfel nct legtura dintre esutul adipos i sistemul locomotor ar putea depi interferena pur mecanic. esutul adipos reprezint un izvor hormonal ce ar putea influena metabolismul osos (Breitling 2009). Adipocitul poate sintetiza prin aromatizare estrogeni din precursori androgenici (Dieudonn 2006), putnd fi o resurs estrogenic important n protejarea masei osoase la femeile postmenopauzale (Vulpoi 2002). Adipocitul secret hormoni peptidici specifici, numii adipocitokine (Breitling 2009). Acestea acioneaz pe receptori proprii, cu localizri i efecte multiple, nc parial neelucidate. Precizarea rolul diferitelor compartimente corporale, mas slab, mas de esut adipos asupra masei osoase i a turnoverului osos, precum i elucidarea relaiei ntre masa osoas i factorii 3

hormonali ca leptina i adiponectina, IGF-1, testosteron, estron, estradiol, poate avea impact asupra unor noi modaliti de prevenie i tratament. Ipoteza cercetrii Informaiile teoretice ne aduc date importante legate de multitudinea de factori ce pot influena masa osoas. Osul e un esut viu, n continu remodelare, esenial adaptrii scheletului la solicitrile mecanice. Procesul de remodelare osoas poate fi afectat oricnd n timpul vieii de diveri factori, alternd balana dintre formare i resorbie osoas. n mod fiziologic odat cu naintarea n vrst, liza osoas depete formarea osoas, ajungndu-se la demineralizare i implicit la scderea calitii osoase i creterea riscului de fractur, fenomen cunoscut sub numele de osteoporoz (Seeman 2008). Ipoteza cercetrii a plecat de la ideea c greutatea corporal influeneaz metabolismul osos att printr-un efect direct, prin stresul gravitaional, dar i printr-un efect modulat hormonal. S-a pornit de la premiza c analiznd interrelaia dintre greutatea corporala i DMO, dar i dintre diverse compartimente ale organismului, masa gras, mas slab, precum i diveri factori hormonali corelai masei slabe i musculare sau factori hormonali secretai de esutul adipos, am afla date noi care s ne ajute n prezervarea masei osoase la anumite categorii populaionale i n anumite perioade ale vieii. Obiectivele studiului n acest lucrare ne-am propus s analizm efectul factorilor ponderali, de compoziie corporal, i hormonali asociai, implicai n metabolismul osos, precum i ierarhizrii importanei acestora n subgrupuri de vrst i greutate corporal. Obiectivul principal a fost acela de a evaluarea rolului predictiv al greutaii corporale asupra masei osoase la femei pe ntregul lot i pe grupuri de vrst i greutate i de a evaluarea rolu lui predictiv al diverselor compartimente corporale, mas slab versus 4

mas de esut adipos, asupra masei osoase i importana lor relativ pe grupe de vrst. Ulterior ne-am propus ca obiective secundare s evalum relaia dintre masa esutului adipos i nivelul de adipocitokine, a rolului predictiv asupra achiziiei de mas osoas a factorilor hormonali corelai masei slabe i musculare - IGF1 i testosteronul, precum i evaluarea rolului predictiv asupra achiziiei de mas osoas a factorilor hormonali corelai esutului adipos - estradiolul, estrona, leptina, adiponectina. Pacieni i metod Pacieni Lucrarea de fa este structurat n dou pri. Prima parte este un studiu prospectiv care a urmrit 112 de paciente menopauzate internate n clinica de Endocrinologie Iai n perioada IanuarieDecembrie 2009 ( menopauza reprezentnd ncetarea definitiv a menstruaiei mpreun cu ntreg ansamblu de fenomene neurovegetative ce nsoesc ncetarea definitiv a funciei ovariene) . A doua parte a lucrrii este un studiu prospectiv care a cuprins 67 de paciente pre i postmenopauzate la care a existat posibilitatea unor investigaii suplimentare, cercetrile efectuate i prezentate fiind parte integrant a grantului ctigat prin concurs intern n cadrul UMF Grigore T. Popa Iai, denumit Influena greutii i a compoziiei corporale asupra metabolismului osos - efect direct sau modulat hormonal?, condus de Dr. D. Brniteanu. Prin premenopauz se nelege perioada n care ciclul menstrual este neregulat, i precede instalarea menopauzei, se nsoete de apariia ciclurilor menstruale neregulate i a episoadelor de amenoree mpreun cu diverse simptome datorate dispariiei progresive a efectului estrogenic protector. Prima parte a studiului a mprit femeile menopauzate n funcie de scorul T lombar (obinut n urma efecturii osteodensitometriei prin absorbiometriei dubl cu raze X-DXA), n patru grupuri: grupul A format din 33 de paciente cu osteoporoz, grupul B cu 79 de paciente fr osteoporoz, care u lterior a fost mprite n funcie de DMO n grupul B1 cuprinznd 49 de paciente 5

cu osteopenie i grupul B2 incluznd 30 de paciente cu densitate mineral osoas normal. A doua parte a studiului a fost realizat pe 67 de voluntare, ce au fost mprite n dou loturi mari, lotul C cupriznd 31 de femei premenopauzate i lotul D ce conine 37 de femei postmenopauzate. Ulterior loturile au fost submprite n funcie de BMI, n sublotul C1 (16 paciente) cu un BMI inferior sau egal la 24,9 kg/m 2 i sublotul C2 (15 paciente) cu un BMI superior de 25 kg/m 2 . La rndul lor femeile postmenopauzate au fost mprite funcie de BMI n sublotul D1 (8 paciente) cu BMI < 24,9 kg/m 2 i sublotul D2 (16 paciente) cu BMI mai mare sau egal de 25 kg/m 2 . Criterii de includere n primul studiu criteriile de includere au fost: - femei aflate n postmenopauz (peste un an de la instalare menopauzei) - femei ce nu au fost explorate anterior prin osteodensitometrie DXA - ras caucazian n al doilea studiu criteriile de includere au fost: I - femei aflate n postmenopauz (peste un an de la instalare) - ras caucazian II - femei premenopauzate fr istoric de osteoporoz - ras caucazian Criterii de excludere Criteriile de excludere au fost aceleai att pentru prima parte a studiului, ct i pentru a doua parte: 1. osteoporoza sub tratament, altul dect calciu i vitamina D, pe o perioad mai lung de 5 ani, pentru voluntarii aflai sub tratament pe o perioad mai scurt nu se vor lua n considerare parametrii de turnover osos 2. traumatisme osoase recente severe 3. femei sub terapie de substituie hormonal 4. afeciuni care pot influena turnoverul osos: - diabetul zaharat sub medicaie - afeciuni hepatice sau renale severe 6

- hipertiroidie sau antecedente de hipertiroidie n perioada postmenopauzal, hipertiroidia iatrogen, tratamentul supresiv la pacientii operai de cancer tiroidian - hiperparatiroidism primar - deficit de hormon de cretere GH congenital sau dobndit - hipogonadism substituit sau nu din copilrie cu incapacitatea declanrii spontane a pubertii - sindrom Cushing, terapie corticoid mai lung de un an - malabsorbie sever sau anorexie nervoas. Metod Pacientele au fost supuse unei anamneze riguroase i unui examen clinic complet. n cadrul primului studiu parametrii urmrii la fiecare pacient au fost: - vrsta - vrsta de instalare a menopauzei - nlime (m), greutate (kg), BMI (body mass index) (kg/m 2 ), - densitatea mineral osos (DXA, Hologic). Osteodensitometru DXA Hologic folosit n studiu este un model DELPHI (2002), soft 11.1, manevrat de doi tehnicieni omologai cu experien, cu o evaluare a compozitie corporal ntreg corpul ,,whole body n 5 minute. Exprimarea valorilor densitii minerale osoase se face prin raportarea la msurtorile unor grupe semnificative de subieci, femei i brbai, de diverse vrste i rase: scorul Z reprezint raportarea la aceeai grup de vrst, scorul T reprezint raportarea la valorile individului tnr sntos (25 de ani). Diagnosticul de osteoporoz este definit ca un scor T sub - 2,5 DS (WHO, 1994). DMO pentru osul normal este peste 1 DS, ntre -1 DS i - 2,5 DS folosindu-se termenul de osteopenie. n studiu densitatea mineral osoas a fost msurat la nivelul coloanei lombare L1-L4. Primul studiu a fost unul preliminar, pornind de la aceste date s-a extins cercetarea i s-a realizat un studiu ce a inclus de aceast dat i femei premenopauzate. Voluntarii sunt persoane de sex feminin, ce au semnat un consimmnt informat.

Protocol de investigaii Au fost nrolai ntre 1 i 3 voluntari pe zi, ntre luni i vineri, n prealabil programai. n ziua programrii pacienii au fost examinai clinic, au fost cntrii folosind o balan electronic, greutatea fiind expromat n kilograme (kg) i msurai cu ajutorul unui taliometru, talia fiind exprimat n metri (m).Ulterior s-au recoltat a jeun 10 ml de snge, centrifugat, iar serul a fost stocat la 30 de grade, pn n momentul evalurii biologice. Dup recoltare voluntarii au fost supusi masurtorii DXA, absorbiometria dual cu raze X. Parametrii investigai la fiecare voluntar au fost: - compoziia corporal (DXA, Hologic) * masa de esut slab sau adipos (kg) * procentajul de esut slab sau adipos % - DMO densitatea mineral osoas g/cm 2 - scor Z (numarul de DS fa de DMO medie pentru acelai sex i aceeai vrst pentru masa caucazian) - scor T (numrul DS fa de DMO medie la vrsta de 25 de ani pentru acelai sex si ras caucazian), la nivelul vertebrelor L1-L4. Investigaii hormonale Dozarea plasmatic a testosteronului s-a efectuat prin ELISA (NovaTec Immundiagnostica GmbH, Dietzenbach, Germany) cu coeficient de variaie intradeterminri de 4,6% i coeficient de variaie interdeterminri de 7,5%. Sensibilitatea este de 0,075 ng/ml, iar valorile normale au fost cuprinse ntre 0,2-1,2 ng/ml. Adiponectina i leptina au fost determinate cantitativ prin metode ELISA utiliznd kituri Quantiquine cu sensibilitate nalt (R&D System Inc., Minneapolis, MN, USA). Coeficientele de variaie intra- i inter-determinri pentru adiponectin (Quantiquine Human Total Adiponectin Immunoassay) a fost mai mici de 6,9% , cu o sensibilitate de 0,246 ng/ml, iar valorile normale au fost cuprinse ntre 0,865-21,424 ng/ml. Leptina (Quantiquine Human Total Leptin Immunoassay) coeficientele de variaie intra- i inter-determinri au fost mai mici de 5,4%, cu o sensibilitate de 7,8 pg/ml i cu valori normale cuprinse ntre 3,877-77,273 ng/ml. 8

Dozarea plasmatic a IGF-1 s-a efectuat prin ELISA (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, Germany), cu coeficiente de variaie intra- i inter-determinri mai mic de 7,22% cu o sensibilitate de 1,292 ng/ml, cu valori normale cuprinse ntre 150-350 ng/ml. Dozarea plasmatic a estronei s-a efectuat prin ELISA (NovaTec Immundiagnostica GmbH, Dietzenbach, Germany) cu coeficient de variaie intradeterminri de 4,8% i coeficient de variaie interdeterminri de 8,8%. Sensibilitatea este de 1pg/ml, iar valorile normale au fost cuprinse ntre 25-350 pg/ml. Dozarea plasmatic a estradiolului s-a efectuat prin ELISA (NovaTec Immundiagnostica GmbH, Dietzenbach, Germany) cu coeficiente de variaie intradeterminri i interdeterminri mai mici de 10%. Sensibilitatea este de 8,68 pg/ml, iar valorile normale pentru menopauz au fost considerate sub 60 pg/ml . Activitatea fizic a fost evaluat prin completarea unui chestionar de activitate fizic tradus n romn i validat (GP physical activity questionnaire) - http://www.patient. co. uk/showdoc/27001115/ (Anexa 2). Aceste chestionare las pacientul s i autoevalueze activitatea fizic pe care o implic munca acestuia, s i aprecieze ritmul de mers i s aprecieze cte ore de activitate fizic face pe perioada unei sptmni. BMI a fost calculat ca raportul dintre greutate (kg)i nlimea la ptrat (m 2 ). Un BMI ntre 20 si 24,9 kg/m 2 este considerat normal (World Helt h Organisation WHO ), ntre 25 i 29,9 kg/ m 2 a fost considerat ca index pentru suprapondere, iar peste 30 kg/m 2 a fost considerat diagnostic pentru obezitate. Obezitatea a fost clasificat n gradul I BMI ntre 30 i 34,9 kg/m 2 , gradul II BMI ntre 35 i 39,9 kg/ m 2 i gradul III sau obezitate morbid BMI peste 40 kg/ m 2 (WHO 1995).

REZULTATE Relaia dintre diveri parametri la pacientele din lotul A i lotul B Relaia dintre vrst i parametri clinici i paraclinici la pacientele din loturile A i B Analiznd relaia dintre vrsta pacientelor i diversi parametri clinici i paraclinici (Tabel B17), s-a constatat c la lotul A exist o corelaie negativ semnificativ ntre vrst i BMI (r = -0,614, p = 0,044) i o corelaie negativ, dar nesemnificativ (r = -0,429, p = 0,189) ntre vrst i scorul T lombar la lotul A. n schimb la lotul B corelaia ntre vrst i BMI este pozitiv, dar nesemnificativ (r = 0,004, p = 0,973), iar vrst i T scor lombar exist o corelaie negativ, nesemnificativ (r = -0,144, p = 0,206). Tabel B17. Relaia dintre vrst i diveri parametri la lotul A i lotul B Vrsta versus r P BMI Lot A -0,614 0,044 Lot B 0,004 0,973 Tscor lombar Lot A -0,429 0,189 Lot B -0,144 0,206 n schimb cnd s-a urmrit corelaia dintre BMI i scorul T lombar, s-a observat c exist o corelaie negativ i nesemnificativ pentru lotul A (r = -0,175, p = 0,607), pe cnd pentru lotul B aceast corelaie este pozitiv si semnificativ (r = 0,329, p =0,003). De menionat c, dei corelaia este semnificativ statistic, ea este slab (r < 0,4). Al doilea studiu urmrete voluntare pre sau postmenopauzate la care s-au facut explorri suplimentare i s-au urmrit mai muli parametri ce influeneaz masa osoas, cum ar fi 10

masa slab, masa gras, adiponectina, leptina, IGF-1, testosteronul, estrona, estradiolul, activitatea fizic. Repartiia a fost fcut pe grupuri de vrst n premenopauzale i postmenopauzale (peste un an de la instalare)i pe grupuri de greutate n normoponderale IMC sub 25 kg/m 2 , supraponderale IMC ntre 25 i 30 kg/m 2 , obeze IMC peste 35 kg/m 2 Ele au fost mprite n lotul C femei premenopauzate (31de femei) i lotul D femei postmenopauzate (34 de femei). Acestea la rndul lor funcie de BMI n sublotul C1 sub i normoponderale (16 paciente) i C2 supraponderale i obeze (15 paciente). Lotul D a fost la rndul su mprit funcie de BMI n sublotul D1 normo sau subponderale (8 paciente) i D2 supraponderale si obeze (26 de paciente). Relaia dintre BMI i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D Analiznd relaia dintre BMI i diveri parametri paraclinici (Tabel B34), s-a constatat c exist ntre BMI i leptin o corelaie pozitiv, puternic semnificativ att la lotul C (r = 0,693, p = 0,000), ct i la D (r = 0,704, p = 0,000 ) Corelaia este puternic r > 0,6. ntre adiponectin i BMI exist o corelaie negativ semnificativ, att la lotul C (r = -0,566, p = 0,003), ct i la lotul D (r = -0,479, p = 0,011). Corelaia este moderat. Testosteronul prezint o corelaie slab semnificativ doar pentru lotul C (r = 0,371, p = 0,068). Masa gras prezint o corelaie pozitiv foarte puternic semnificativ, att pentru lotul C (r = 0.963, p = 0,000), ct i pentru lotul D (r = 0,934, p = 0,000). Aceleai corelaii pozitive foarte puternic semnificative sunt i n ceea ce privete masa slab, att pentru lotul C (r = 0,830, p = 0,000), ct i pentru lotul D (r = 0,810, p = 0 ,000). La pacientele din lotul C exist o corelaie pozitiv moderat semnificativ pentru BMD (r = 0,460, p = 0,011), scor T lombar (r = 0,458, p = 0,009) , scor Z lombar (r = 0,510, p = 0,003 ), ct i pentru lotul D, dar aici exist o corelatie pozitiv puternic semnificativ pentru BMD (r = 0,631, p = 0,000), pentru scor T lombar (r = 0,653, p = 0,000) i pentru scor Z lombar (r = 0,632, p = 0,000). 11

Tabel B34. Relaia dintre BMI i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D BMI versus Leptin Adiponectin IGF1 Testosteron Estron Estradiol Masa gras Masa slab DMO Scor T lombar Scor Z lombar r 0,693 0,566 0,404 0,371 0,098 0,386 0,963 0,830 0,460 0,458 0,510 Lot C R2 0,4804 0,3198 0,1636 0,1378 0,0097 0,1488 0,9277 0,6887 0,2120 0,2102 0,2606 Lot D R2 0,4959 0,2298 0,0005 0,0525 0,0013 0,0493 0,8717 0,6558 0,3982 0,4035 0,4000

P 0,000 0,003 0,045 0,068 0,640 0,057 0,000 0,000 0,011 0,009 0,003

r 0,704 0,479 0,023 0,229 0,036 0,222 0,934 0,810 0,631 0,635 0,632

p 0,000 0,011 0,908 0,250 0,859 0,266 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

Relaia dintre leptin i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D Urmrind diferenele statistic semnificative dintre cele dou loturi (Tabel B35), am observat c ntre leptin i testosteron exist o corelaie pozitiv moderat semnificativ la lotul C, nesemnificativ la lotul D (r = 0,408, p = 0,043). Corelaii pozitive foarte puternic semnificative se ntlnesc ntre leptin i masa gras att pentru lotul C (r = 0,811, p = 0,000 ), ct i corelaii puternice pentru lotul D(r = 0,657, p = 0,000). De asemeni se nregistreaz corelaii pozitive semnificative, moderat ntre leptin i masa slab, att pentru lotul C (r = 0,530, p = 0,000), ct i puternic pentru lotul D (r = 0,758 , p = 0,000). Corelaii pozitive puternic semnificative se nregistraz ntre leptin i scor T lombar pentru lotul D (r = 0,685, p = 0,000) aceeai corelaie pozitiv puternic semnificativ se nregistreaz i ntre leptin i scor Z lombar pentru lotul D (r = 0,714, p = 0,000). 12

Tabel B35. Relaia dintre leptin i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D Leptin versus Adiponectin IGF1 Testosteron Estron Estradiol Masa gras Masa slab DMO Scor T lombar Scor Z lombar Lot C R2 Lot D R2 0,0185 0,1370 0,0020 0,0002 0,0089 0,4316 0,5746 0,4683

r 0,136 0,370 0,045 0,014 0,094 0,657 0,758 0,684

P 0,499 0,057 0,823 0,943 0,640 0,000 0,000 0,000 0,000

0,1410 0,064 0,375 0,164 0,0269 0,434 0,408 0,1665 0,043 0,059 0,0035 0,777 0,342 0,811 0,530 0,242 0,1171 0,6583 0,2814 0,0606 0,094 0,000 0,006 0,244

0,247 0,0610 0,234 0,250 0,0626 0,228

0,685 0,4686 0,714 0,5093

0,000

Relaia dintre adiponectin i parametrii pacientele din lotul C i D

paraclinici la

Comparnd relaia adiponectin i diveri parametrii paraclinici din lotul C i D (Tabel B36), am observat c exist o corelaie negativ moderat semnificativ ntre adiponectin i IGF1 (r = -0,405, p = 0,045), ntre estradiol i adiponectin( r = -0,402, p = 0,046), i corelaii negative puternic semnificative ntre scor T lombar i adiponectin (r = - 0,727, p = 0,000), ct i pentru scor Z lombar i adiponectin (r = - 0,705, p = 0,000) pentru lotul C, nu i pentru lotul D. Doar masa gras i masa slab sunt corelate att pentru lotul C, ct i pentru lotul D, corelaia fiind negativ, puternic semnificativ pentru masa gras pentru lotul C (r = -0,623, p = 0,001) i pentru lotul D (r = -0,553, p = 0,003 ). Pentru masa slab corelaia 13

este negativ puternic semnificativ pentru lotul C (r = -0,611, p = 0,001) i corelaie negativ slab semnificativ pentru lotul D (r = 0,389, p = 0,045). Tabel B36. Relaia dintre adiponectin i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D Adiponectin versus IGF1 Testosteron Estron Estradiol Mas gras Mas slab DMO Scor T lombar scor Z lombar Lot C R2 0,1637 0,1222 0,0066 0,1615 0,3886 0,3736 0,5353 0,5291 0,4971 Lot D R2 0,0571 0,0208 0,0208 0,0202 0,3054 0,1511 0,1159 0,1171 0,0678

r 0,405 0,350 0,081 0,402 0,623 0,611 0,732 0,727 0,705

p 0,045 0,087 0,699 0,046 0,001 0,001 0,000 0,000 0,000

r 0,239 0,144 0,144 0,142 0,553 0,389 0,340 0,342 0,260

p 0,230 0,473 0,473 0,480 0,003 0,045 0,079 0,081 0,190

Relaia dintre IGF 1 i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D Urmrind relaia dintre IGF1 i diveri parametri paraclinici la lotul C i D (Tabel B37), am observat c exist corelaii doar la lotul C, o corelaie pozitiv puternic semnificativ cu estradiolul (r = 0,605, p = 0,001), i corelaii pozitive moderat semnificative ntre IGF1 i masa gras (p = 0,411, p = 0,041) la lotul C, ntre IGF1 i masa slab (r = 0,505, p = 0,010), ntre IGF1 i T scor lombar (r = 0,437, p = 0,029), ntre IGF1 i Z scor lombar (r = 0,431, p = 0,032). 14

Tabel B37. Relaia dintre IGF1 i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D IGF1 versus Testosteron Estron Estradiol Mas gras Mas slab DMO scor T lombar scor Z lombar Lot C R2 0,0326 0,0012 0,3661 0,1688 0,2546 0,1931 0,1911 0,1854 Lot D R2 0,0013 0,1109 0,0286 0,0030 0,0411 0,0579 0,0574 0,0844

R 0,181 0,035 0,605 0,411 0,505 0,439 0,437 0,431

p 0,388 0,870 0,001 0,041 0,010 0,027 0,029 0,032

r 0,036 -0,333 -0,169 0,055 -0,203 -0,241 -0,240 -0,291

P 0,861 0,090 0,399 0,788 0,310 0,228 0,229 0,142

Relaia dintre testosteron i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D Privind relaia testosteron i diveri parametri paraclinic i n loturile C i D, am observat c exist corelaii pozitive moderat semnificative ntre testosteron i estron, pentru lotul D (r = 0,552, p = 0,003), ct i ntre testosteron i estradiol, corelaii pozitive puternic semnificative att pentru lotul C (r = 0,686, p = 0,000), ct i pentru lotul D (r = 0,639, p = 0,000). ntre testosteron i masa gras exist o corelaie pozitiv moderat semnificativ (r = 0,448, p = 0,025), doar pentru lotul C. Relaia dintre estron i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D Comparnd estrona cu diveri parametri din lotul C i D am observat c exist o corelaie pozitiv puternic semnificativ (r = 0,689, p = 0,000), doar ntre estron i estradiol i doar pentru lotul D.

15

Relaia dintre estradiol i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D n ceea ce privete relaia dintre estradiol i diveri parametri din lotul C i D, am observat c exist o corelaie pozitiv moderat semnificativ ntre estradiol i masa slab (r = 0,469, p = 0,018) doar la lotul C. Relaia dintre activitatea fizic i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D S-a urmrit relaia activitii fizice i a diversilor parametri din loturile C i D, i s-a constat c exist o corelaie negativ moderat semnificativ ntre activitatea fizic i leptin (r = -0,526, p = 0,007), doar pentru lotul C. De asemenea exist o corelaie negativ slab semnificativ ntre activitatea fizic i masa gras, dar doar pentru lotul D (r = -0,339, p = 0,050). Relaia dintre T scor lombar i parametri paraclinici la pacientele din lotul C i D Am urmrit relaia scor T lombar, mas gras (r = 0,463, p = 0,009), i scor T lombar i masa slab (r = 0,630, p = 0,000) la femeile premenopauzate, ct i relaia scor T lombar, mas gras (r = 0,643, p = 0,000), i scor T lombar masa slab (r = 0,746, p = 0,000) la cele postmenopauzate i am observat c exist o corelaie pozitiv semnificativ (Tabel B42) Tabel B42. Relaia dintre scor T lombar i mas gras / mas slab la pacientele din loturile C i D Scor T lombar versus Mas gras Mas slab Lot C R2 Lot D R2

r 0,463

p 0,009

r 0,643

P 0,000

0,2144 0,630 0,3970 0,000 0,746

0,4140 0,000 0,5561

16

Relaia dintre scor Z lombar i parametrii paraclinici la pacientele din lotul C i D Am constatat c exist, de asemeni, o corelaie pozitiv semnificativ ntre scorul Z lombar i masa gras la lotul C (r = 0,491, p = 0,005), ct i la lotul D (r = 0,607, p = 0,000), precum i ntre scor Z lombar i masa slab att la lotul C (r = 0, 680, p = 0,000), ct i la lotul D (r = 0,734, p= 0,000). Dac corelaia este moderat ntre scor Z i masa gras la lotul C, n celelalte trei cazuri este puternic semnificat iv.

Discuii
Coninutul mineral osos este puternic influenat de menopauz i de depleia estrogenic. Osul trabecular este caracterizat prin turnover crescut, vertebrele fiind primele oase unde pierderea mineral devine semnificativ dupa menopauz (Genant, Jiang 2006, Gong i colab.1996). Femeile postmenopauzale netratate pierd aproximativ 5 procente din continutul mineral osos n primii 3 ani dup menopauz (Gong i colab. 1996). n ultimii ani au fost publicate multiple studii clinice ce arat legatura ntre masa osoas, compoziia corporal i parametrii hormonali. Concluziile sunt c greutatea corporal are un efect predictiv important asupra masei osoase. Reid a studiat relaia ntre esutul adipos i os. Astfel autorul arat n lucrarea sa c greutatea corporal are impact att asupra turnoverului osos ct i asupra densitii osoase, fiind un important factor de risc pentru fracturile vertebrale i de old. Greutatea corporale influeneaz att prin masa gras ct i prin masa slab densitatea mineral osoas. Masa gras acioneaz prin mai multe mecanisme, odat prin presiunea scheletal ce o exercit, apoi prin asocierea cu secreia de hormoni activi pe os de ctre celulele beta pancreatice ca insulina, amilina, precum i secreia de ctre adipocite: a estrogenilor i leptinei (Re id 2008). Greutatea i indicele de mas corporal sunt factori predictivi pozitivi ai masei osoase la adult, sugernd ideea c cine este supraponderal sau obez ar putea avea un risc mai sczut de osteoporoz, iar alte studii susin c masa corporal scazut este un 17

factor independent de risc pentru osteoporoz la femeile pre i postmenopauzale (Guerrini i colab. 2008). Totui, studii recente sugereaz c la copii i adolesceni, obezitatea este asociat cu mas osoas mai sczut dect la normoponderali (Wang i colab. 2005). Ali autori sugereaz c masa corporal influeneaz coninutul mineral osos (Gueguen i colab.1995). Femeile obeze postmenopauzale au o medie a densitii minerale osoase lombare care se suprapune cu femeile premenopauzale. Riscul de osteoporoz la femeile postmenopauzale pare s fie scazut de greutatea corporal mare (Guerrini i colab. 2008). Actual este mai puin clar modul n care diferite compartimente ale organismului influeneaz masa osoas, uneori rezultatele diferitelor studii fiind conflictuale. Datele din literatur demonstreaz c masa slab este un factor de predicie mai bun pentru masa osoas dect masa gras i greutatea corporal total, att la femeile pre ct si postmenopauzale. Ali autori descriu masa slab ca fiind mai predictiv la femei dect la brbai (Jankowska i colab. 2001, Jee i colab. 2011). O mas muscular mai mare corelat cu activitatea fizic va favoriza achiziia de mas osos la persoane tinere (Jiang i colab. 2007, Jurimae i colab. 2006). Masa muscular nu este doar dependent de activitatea fizic, dar i de hormonii care au efect direct pe os, ca IGF1 i testosteronul (Jurimae i colab. 2007, Harris i colab. 1999). Date n ceea ce privete esutul adipos i osul sunt nc i mai conflictuale, anumii autori sugereaz c masa gras pare s fie mai important n predicia masei osoase, n special la femei postmenopauzale (Heiss i colab.1995). Acest efect poate fi mediat de adipocitokine (Herzog 2003) sau de rezervorul estrogenic extragonadal reprezentat de adipocite (Himms-Hagen i colab.1999). Adipocitele i osteoblastele au origini mezenchimale comune. esutul adipos reprezint un important rezervor hormonal ce influeneaz metabolismul osos (Christian i colab.1989, Clifford 2011, Cooper i colab. 1992). 18

Aceti hormoni au receptori specifici localizai n multiple esuturi i avnd multiple efecte parial neelucidate. Adipocitul poate sintetiza prin aromatizare estrogeni din precursori androgenici putnd fi o surs estrogenic important n protejarea masei osoase la femeile postmenopauzale (Brniteanu i colab. 2002). Adipocitul secret hormoni peptidici specifici, numii adipocitokine (Breiting 2009). Leptina influeneaz comportamentul alimentar prin mecanisme centrale via conexiunilor hipotalamice (Elefteriou i colab. 2005). Leptina este considerat n prezent ca fiind un mediator ntre adipocite i metabolismul osos (Huang i colab. 2001, Hutano i colab. 2009). Receptorii pentru leptina au fost descrii pe osteoblati, dar n vitro i n vivo efectele asupra metabolismului sunt multiple i frecvent antagoniste (Chikayu i colab. 2001). Este demonstrat c leptina stimuleaz formarea osoas prin mecanism direct, dar inhib recrutarea precursorilor osteoclastici (Farooqi, O Rahilly 2009, Filip i colab. 2009). Totui efectul central al leptinei prin stimularea sistemului nervos simpatic cauzeaza demineralizarea osoas la modelele animale (Elefteriou i colab.2005). Efectul leptinei pe os este complicat, dar rolul stimulativ central pe axa somatotrop i inhibiia neuropeptidului Y stimuleaz acumularea masei osoase. Efectele pleiotrope exercitate de leptin pe os poate fi explicat n mod parial de studiile clinice (Fitzpatrick i colab.2012). Anumite efecte ale leptinei devin mai importante n momente critice pentru os ca pubertatea sau dup menopauz (Jankowska i colab. 2001, Jee i colab. 2011) Efectele benefice ale leptinei pe os au fost descrise n diferite studii (Herzog 2003, Himms-Hagen 1999), astfel pe cnd unii au gsit lept inei legturi strnse cu masa gras, alii au artat c leptina normalizat la unitatea de mas gras nu ar avea impact direct pe os sau chiar ar exista corelaii negative (Dieudonne i colab. 2006). n vitro i la modelele animale, adiponectina pare a avea efecte directe mediate de receptorii situai pe osteoblast, determinnd creterea turnoverului osos cu predominana activitii osteoclastice, posibil asociat pierderii de mas osoas (Chikazu i colab.2001). 19

Efectele observate in vitro au fost confirmate de unele studii clinice (Farooqi 2009). FRAX instrumentul OMS de calculare a riscului de fractur nu a fost folosit intruct acesta nu era validat pentru Romnia atunci cnd a fost fcut studiul de fa. n schimb pacientele nscrise n al doilea studiu au rspuns la un chestionar n care au precizat ce tip de activitate fizic implic munca lor, care este ritmul de mers, cte ore de activitate fizic au fost fcute pe perioada ultimei sptmni. n funcie de rspunsul dat pacientele au fost mprit e n persoane inactive, moderat inactive, moderat active i active. Lucrarea de fa este structurat n dou pri. ntr-o prim parte au fost analizate comparativ caracteristicile paraclinice pentru dou loturi de femei aflate n postmenopauz, unele cu osteoporoz lotul A si altele fr osteoporoz lotul B, submprite n sublotul B1 cu osteopenie i sublotul B2 cu densitate mineral normal. S-a observat c pacientele cu osteoporoz au o vrst mai naintat dect cele cu DMO normal (63 versus 56,8 a ni), cel mai bine reprezentat fiind grupul de peste 65 de ani, aproximativ 45,4%. Pacientele fr osteoporoz au un BMI mai crescut (30,13 2 kg/m versus 25,25 kg/ m2). Intervalul de timp scurs de la instalarea menopauzei pare s nu fi influenat DMO, neexistnd diferene semnificative ntre vrsta de instalare a menopauzei la pacientele cu osteoporoz i cele cu DMO normal (50,7 versus 47,09 ani). S-a observat c urmrind doar BMI i vrsta pacientei sau intervalul scurs de la instalare a menopauzei nu reuim s explicm de ce unele paciente dezvolt osteoporoz i altele nu, pacientele cu osteoporoz aveau BMI mai sczut fa de cele cu osteopenie sau cu DMO normal, dar n aceelai timp intervalul scurs de la instalare a menopauzei era mai mic la pacientele din grupul A fa de cele din grupul B. Pornind de la aceste date s-au fcut investigaii suplimentare evalundu-se leptina, adiponectina, IGF 1, estrona, estradiolul, testosteronul, masa gras, masa slab, scor T lombar, scor Z lombar, la un lot de femei premenopauzate lotul C (31 de paciente), submprit funcie de BMI n sub i normoponderale lotul C1 (16 paciente) i lotul C2 supraponderale i obeze (15 paciente), i un lot de 34 de femei postmenopauzate lotul D, mprit funcie de BMI n 20

lotul D1 format din 8 femei sub i normoponderale i lotul D2 cuprinznd 26 de femei supraponderale i obeze. S-a pornit de la premiza c, analiznd interelaiile dintre diferii hormoni, relaia acestora cu masa gras, masa slab, scor T lombar sau scor Z lombar, am putea afla date noi despre factorii implicai n scderea densitii minerale osoase, putnd influena evoluia acesteia. BMI Greutatea i indicele de mas corporal sunt factori predictivi pozitivi ai masei osoase la adu lt, sugernd ideea c cine este supraponderal sau obez ar putea avea un risc mai sczut de osteoporoz. Totui, studii recente sugereaz c la copii i adolesceni, obezitatea este asociat cu mas osoas mai sczut dect la normoponderali (Wang i colab.2005). Pe ntregul grup de voluntare s-a observat c BMI este corelat pozitiv cu DMO, scor T i scor Z lombar. Cea mai buna corelaie a fost atins pentru scorul Z , deoarece acest parametru a exclus influena vrstei asupra osului. Pentru ntregul grup de femei exist o corelaie pozitiv ntre DMO i BMI (r2 = 0,1458), de asemeni exist o corelatie pozitiv ntre scor T i BMI (r 2 = 0,1487). n lotul D se observ c femeile postmenopauzale obeze, IMC peste 30 kg/m 2 , au o DMO lombar semnificativ mai mare dect a celor normoponderale i comparabil cu DMO femeilor premenopauzale (lot C). Femeile postmenopauzale cu BMI <25 kg/ m 2 (lot D1) au avut DMO semnificativ mai mic dect cea a femeilor premenopauzale indiferent de greutate (p < 0,05). Analiznd relaia dintre BMI i diversi parametri paraclinici, s-a constatat c exist o corelaie pozitiv puternic semnificativ, ntre BMI i leptin att la lotul C (r = 0,693, p = 0,000 ), ct i la D (r = 0,704, p = 0,000 ). ntre adiponectin i BMI exist o corelaie negativ semnificativ, att la lotul C (r = -0,566, p = 0,003), ct i la lotul D ( r = -0,479, p = 0,011). Corelaia este moderat. Testosteronul prezint o corelaie slab semnificativ doar pentru lo tul C (r = 0,371, p = 0,068). Masa gras prezint o corelaie pozitiv foarte puternic semnificativ , att pentru lotul C (r = 0,963, p = 0,000), ct i pentru lotul D (r = 0,934, p = 0,000). Aceleai corelatii 21

pozitive foarte puternic semnificative sunt i n ceea ce privete masa slab, att pentru lotul C (r = 0,830, p = 0,000), ct i pentru lotul D (r = 0,810, p = 0,000). La pacientele din lotul C exist o corelaie pozitiv moderat semnificativ pentru DMO (r = 0,460, p = 0,011), scor T lombar (r = 0,458, p = 0,009), scor Z lombar (r = 0,510, p = 0,003 ), ct i pentru lotul D, dar aici exist o corelatie pozitiv puternic semnificativ pentru DMO (r = 0,631, p = 0,000), pentru scor T lombar (r = 0,653, p = 0,000) i pentru scor Z lombar (r = 0,632, p = 0,000) . Similar datelor din literatur (Schoenau, Fricke 2008) BMI se coreleaz pozitiv cu DMO, pacientele supraponderale sau obeze avnd o DMO mai mare dect cele sub sau normoponderale indeferent de statusul menopauzal. BMI se coreleaz pozit iv att cu masa gras, ct i cu masa slab, concordant cu datele din literatur (Leslie WD 2008) care arat c att masa gras , dar i o mas slab bine reprezentat au efect protector pe DMO. Leptina Leptina este primul hormon secretat de adipocite identificat , este un aminoacid cu 146 de proteine ce acioneaz predominant ca un factor de semnalizare a tesutului adipos ctre sistemul nervos central, reglnd aportul de alimente i consumul energetic. Leptina, fie prin intermediul celulelor grase, fie prin intermediul osteoblastelor determin inhibarea osteoclastelor, prin stimularea de factori anti osteoclastogenici. Ea determin celulele osteoblastice sa sintetizeze IGF1 i TGF care la r ndul lor stimuleaz celulele osteoprogenitoare, stimulnd mineralizarea matricei osoase, prevenind astfel suicidul apoptotic al osteoblastelor i osteoclastelor (Thomas i colab. 1999). Di Carlo i colaboratorii au realizat o evaluare longitudional a nivelului seric al leptinei i densitatea mineral osoas la feme i aflate n postmenopauz, ei concluzionez c exist o corelaie ntre nivelul de leptin i DMO n perioada de postmenopauz imediat, acest corelaie pierzndu-se odat cu naintarea n postmenopauz, independent de administrarea sau nu a terapiei de substituie hormonal (Di Carlo i colab 2006). Alte studii susin c leptina ar fi 22

corelat cu masa gras, i nu ar avea impact osos direct (Di Carlo i colab. 2007) sau chiar s -a observat un impact osos negativ, dup ce a fost ponderat la masa gras (Jiang i colab. 2007). Di Carlo i colaboratorii au realizat o evaluare longitudional a nivelului seric al leptinei i densitatea mineral osoas la femei aflate n postmenopauz. Au evaluat DMO total, i la nivele specifice i au determinat nivelul seric de leptin la femei aflate n postmenopauz la care s-a administrat suplimente calcice, iar la altele terapie hormonala de substituie. 44 de femai au fost incluse, 22 au primit suplimente calcice i au fost mprite n grupul A, i 22 au primit transdermal 50 mg de 17 beta estradiol pe zi i progesteron 5 mg pe zi, 12 zile pe lun n regim secvenial, grupul B. La toate au fost determinate DMO la nceputul studiului i 12 luni dup. Dup 12 luni, nivelul leptinei era semnificativ mai mare la grupul A dect n grupul B, n timp ce DMO era mai mic n grupul A comparativ cu grupul B. O corelaie semnificativ a fost gsit ntre nivelul de leptin, BMI i DMO total, la nceputul studiului. Dup 12 luni leptina a fost corelat cu BMI n ambele grupuri, dar corelaia cu DMO a disprut. Acest studiu confirm c exist o corelaie ntre nivelul de leptin i DMO n perioada de postmenopauz imediat, acest corelaie pierzndu-se odat cu naintarea n postmenopauz, independent de administrarea sau nu a terapiei de substituie hormonal (Di Carlo i colab. 2007). Diferite rezultate, a priori contradictorii, au fost puse pe seama efectelor multiple antagonice ale leptinei asupra masei osoase (Martin i colab.2007). Martine i colaboratorii au studiat efectele opuse ale leptinei asupra densitii minerale osoase. Ei au observat c leptina poate avea pe os fie efect negativ, fie efect pozitiv funcie de nivelul de leptin. Au fcut dou grupuri de studiu de obolani, tratate cu dou doze diferite de leptin. Grupul ce a primit doze mici de leptin a reuit s previn scderea masei osoase, att la nivelul osului trabecular ct i la cel cortical. Densitatea mineral osoas a fost msurat prin microtomografie tridemensional. n cellalt grup, la care s-a dministrat doze mari de leptin, s-a observat inhibiia creterii osoase i reducerea de mas osoas prin descreterea formrii osoase i creterea resorbiei, unul din mecanisme pare s fie 23

descreterea de mas gras abdominal i a nivelului de IGF-1 (Martin i colab.2007). n studiul nostru s -a stabilit o corelaie pozitiv ntre leptina seric cu scorul Z lombar (r2 = 0,3642) pe ntreg grupul de femei, precum i o corelaie pozitiv ntre leptin i masa de esut adipos (r 2 = 0,3894). Cnd leptina a fost normalizat la masa de esut adipos, cantitatea de leptin secretat pe unitatea de mas gras a rmas corelat pozitiv cu scorul Z (r2 = 0,226), sugernd c leptina ar putea avea un efect suplimentar pe masa osoas, i este mai mult dect o reflecie a masei grase. Ulterior s-a urmrit leptina n funcie de statusul pre sau postmenopauzal, lotul C, respectiv lotul D. Valorile medii sunt de 7,72 +/-9,35 ng/ml cu valori cuprinse ntre 0,90 si 32 ng/ml la lotul C fa de 16,37 +/-29,5 ng/ml la lotul D cu valori cuprinse ntre 0,30 i 153,8 ng/ml. Pacientele din lotul C2 au nivele mai crescute de leptin fa de pacientele din lotul C1, diferenele fiind semnificative statistic (p = 0,001), similar pacientele din lotul D2 au nivele medii mai mari dect cele din lotul D1 (20,19+/- 33,49ng/ml versus 5,49+/-6,39 ng/ml). Pe lng corelaia pozitiv semnificativ ntre leptin i BMI, att la lotul C, ct i la lotul D, am constatat c exist corelaii pozitive foarte puternic semnificative ntre leptin i masa gras att pentru lotul C (r = 0,811, p = 0,000 ), ct i corelaii puternice pentru lotul D ( r = 0,657, p = 0,000). De asemeni s-au nregistrat corelaii pozitive semnificative, moderat ntre leptin i masa slab pentru lotul C ( r = 0,530, p = 0,000), ct i puternic pentru lotul D (r = 0,758, p = 0,000). Corelaii pozitive puternic semnificative s-au nregistrat ntre leptin i T scor lombar pentru lotul D (r =0,685, p = 0,000), aceeai corelaie pozitiv puternic semnificativ se nregistreaz i pentru lotul D (r =0,714, p = 0,000). Concluzionnd s-au nregistrat nivele mai ridicate ale leptinei la femeile supraponderale i obeze, comparativ cu cele sub sau normoponderale. n studiul nostru valorile leptinei s-au corelat nu numai cu BMI i cu masa gras, ci i cu masa slab, iar corelaia pozitiv puternic semnificativ cu scorul T sugereaz un efect protectiv al acesteia pe os. 24

Adiponectina Adiponectina este un hormon polipeptidic cu greutate molecular de 30 KDa, secretat de adipocite, cu efect antiaterogen, antiinflamator, cardioprotectiv i cu rol n reglarea sensibilitii la insulin. Adipocitele i osteoblastele au origini comune n mesoderm, Berner i colegii au demonstrat transcripia , translaia i secreia adiponectinei in vitro de ctre osteoblastele umane. Aceeai echip a demonstrat existena expresiei adiponectinei in osul mandibular la soareci. Adipokinele par s fie corelate cu esutul adipos visceral, n timp ce leptina crete corelat pozitiv cu esutul adipos visceral, adiponect ina scade odat cu scderea raportului dintre adipozitatea visceral i esutul adipos subcutanat (Breitlin 2009, Lenchik i colab. 2008, Ungur-Altun, Altun 2007), adiponectina pare a avea in vitro efecte directe pe osteoblast, crescnd turnoverul osos, posibil asociat cu pierderea masei osoase i inhibnd osteoclastogeneza (Luo i colab. 2006). Studiile din literatur sunt numeroase i contradictorii, adiponectina a fost corelat cu creterea turnoverului osos i scderea masei osoase (Jurimae, Jurimae 2007, Richards i colab. 2007). Adiponectina a fost corelat cu creterea turnoverului osos i scderea masei osoase (Jurimae i colab. 2007, Richars i colab. 2007). Asocierea dintre nivelul seric al adiponectinei i densitatea mineral osoas a fost urmrit n mai multe studii. Astfel Richards i colaboratorii au studiat corelaia dintre nivelul de adiponectin i DMO la femei nediabetice. Ei au pornit de la ideea c ntre DMO i greutatea corporal exist o asociere pozitiv care se menine i la nivele ale scheletului care nu sunt supuse unei presiuni mecanice, sugernd c un factor nemecanic, cum ar fi hormonii secretai de adipocite pot modula DMO. Au fost nrolate n studiu 1735 de femei, cu vrsta cuprins ntre 18 i 81ani, vrsta medie fiind de 50 de ani. Au fost utilizate metode de regresie liniar, pentru a explica relaia ntre adiponectin i DMO. Utiliznd analiza ajustat la vrst, nivelul seric de adiponectin a fost asociat cu o diminuare medie de 2,7% a DMO, la nivelul gtului femural -3,1%, la nivelul coloanei lombare -2,6%, la nivelul oldului scorul total -3,2%. 25

Dup o ajustare a potenialilor factori ce pot influena DMO, inclusiv BMI, leptina, masa gras, terapia de substituie hormonal, fumatul, exerciiul fizic relaia, persist dar mai diminu ca magnitudine. Relaia ntre DMO i adiponectin persist n postmenopauz, dar dispare n premenopauz. Un alt studiu a fost fcut de Jaak i Toivo Jurimae ce a urmrit concentraia plasmatic a adiponectinei la 153 de femei sntoase pre i postmenopauzale. Concentraia de adiponectin la ntreg grupul de femei a fost 12,2 6,3 ng/ml i a fost corelat pozitiv cu vrsta, p < 0,05. Complementar, o asociere negativ a fost observat ntre adiponectin i obezitatea central, densitatea mineral i leptin. Analizele de regresie multipl artnd c doar leptina i vrsta pot fi considerai predictori ai concentraiei adiponectinei. n alte articole se consider c nivelul de adiponectin nu ar avea o cauzalitate direct cu masa osoas . n lucrarea noastr valorile medii ale adiponectinei au fost similare n cele dou grupuri de paciente C i D (15,89 5,67 ng/ml versus 15,16 6,29 ng/ml). Urmrind comparativ valorile medii la pacientele postmenopauzate normoponderale (lotul D1) i a celor supraponderale sau obeze (lotul D2) , s-a observat c exist diferene semnificative statistic cu valori medii mai mari n lotul D1 (p 0,005).Concordant cu literatura persoanele cu BMI crescut au o valoarea adiponectinei mai mic ca a femeilor cu BMI normal, influennd astfel probabil masa osoas. Comparnd valorile medii ale pacientelor premenopauzate normoponderale (lotul C1) i suproponderale i obeze (lotul C2) , am observat c exist diferene semnificative n ceea ce privete valorile medii ale adiponectinei, cu valori medii mai mari la lotul C1 (p = 0,031). Comparnd relaia adiponectin i diveri parametrii paraclinici din lotul C i D, am observat c exist o corelaie negativ moderat semnificativ ntre adiponectin i IGF1 (r = -0,405, p = 0,045), ntre estradiol i adiponectin ( r = -0,402, p = 0,046) i corelaii negative puternic semnificative ntre scor T lombar i adiponectin (r = - 0,727, p = 0,000), ct i pentru scor Z lombar i adiponectin (r = -0,705, p = 0,000) pentru lotul C, nu i pentru lotul D. Doar masa gras i masa slab sunt corelate att pentru lotul C, ct i pentru lotul D, corelaia 26

fiind negativ puternic semnificativ pentru masa gras pentru lotul C (r = -0,623, p = 0,001) i pentru lotul D (r = -0,553, p = 0,003), ct i pentru masa slab corelaia este negativ puternic semnificativ pentru lotul C (r = -0,611, p = 0,001) i corelaie negativ slab semnificativ pentru lotul D (r = -0,389, p = 0,045). Concluzionnd adiponectina n studiul nostru se coreleaz negativ cu DMO doar n premenopauz, nu i n postmenopauz , este corelat negativ cu masa slab, dar i cu masa gras. n concordan cu literatura, am remarcat o corelaie negativ a adiponectinei cu masa osoas, cu meniunea c n literatur corelaia adiponectin BMD este independent de statusul menopausal (Jurimae J, Jurimae T 2007). IGF 1 Insulin-like growth factor I (IGF-I) este un hormon polipeptidic, cu structur similar proinsulinei i insulinei, avnd efecte insulin-like, este sintetizat predominant n ficat, dar i n alte esuturi, sub influena hormonului de crestere (hGH). Un nivel sczut de IGF 1 este considerat predictiv pentru o mas osoas mic i osteoporoz (Liu i colab.2008). n sprijinul acestei afirmaii vine studiul fcut de Liu i alii ce au urmrit efectul IGF-1 pe densitatea mineral osoas la femei pre i post menopauzate. Ei au determinat pe lng nivelul de IGF-1, osteoprotegerina, leptina, osteocalcina, i excreia urinar de telopeptid N terminal al tipului I de colagen (NTx) i au urmrit dac acetia pot fi utilizai ca markeri ai osteopeniei sau osteoporozei la femeile pre sau postmenopauzale. Astfel au inclus 282 femei aparent sntoase premenopauzate i 222 femei postmenopauzate, cu vrste cuprinse ntre 20 i 75 de ani, la care s-a urmrit BMD la nivelul coloanei lombare, a gtului femural, msurat prin absorbiometrie dubl cu raze X. S-a observat c IGF-1 i leptina se modific primii, ambii markeri descrescnd semnificativ p 0,0001 sau respectiv crescnd p 0,020 raportai la vrst. La femeile premenopauzale scderea masei osoase se coreleaz cu nivelul sczut de IGF-1 i mas slab mai sczut. Concluzionnd autorii sugereaz c nivelul seric de IGF-1 la femeile tinere poate ajuta la identificarea timpurie a 27

riscului de a dezvolta pierderea de mas osoas i apariia osteoporozei (Liu i colab. 2008). Ali autori au observat dispariia corelaiei cu masa osoas a IGF 1 atunci cnd valoarea lui a fost raportat la masa de esut adipos i respectiv la masa slab (Jurimae i colab. 2006). Este posibil, aadar, ca n pofida rezultatelor conflictuale, fiecare studiu luat n parte s fi adus o informaie corect, parametrii legai de compoziia corporal i esutul adipos pot avea importan diferit n achiziionarea, meninerea sau pierderea de mas osoas la anumite categorii populaionale i n anumite perioade ale vieii. n studiul nostru, la lotul C, IGF 1 are valori medii de 21,8 +/7,75 ng/ml, iar la lotul D de 17,9 +/- 7,96 ng/ml, stiindu-se c secreia de IGF-1 scade odat cu naintarea n vrst. Urmrind relaia dintre IGF1 i diveri parametri paraclinici la lotul C i D am observat c exist corelaii doar la lotul C, o corelaie pozitiv puternic semnificativ cu estradiolul (r = 0,605, p = 0,001) i corelaii pozitive moderat semnificative ntre IGF1 i masa gras (p = 0,411, p = 0,041), ntre IGF1 i masa slab (r = 0,505, p = 0,010), ntre IGF1 i scor T lombar (r = 0,437, p =0,029), ntre IGF1 i scor Z lombar (r = 0,431, p = 0,032). Astfel, concordant cu literatura, am demonstat c exist o coralaie pozitiv cu masa slab, cu leptina, cu scor T lombar i scor Z lombar, n studiul nostru existnd o corelaie pozitiv i cu masa gras, aceste corelaii regsindu-se doar femeile premenopauzate. Am demonstrat c nivelul de IGF1 e corelat pozitiv cu masa osoas, putnd explica n parte corelaia dintre masa slab, surs de sintez de IGF1 i masa osoas. Hormoni sexoizi Legat de influena factorilor hormonali, au aprut articole care arat c nivelul seric al estrogenilor, ct i al testosteronului (Sun i colab.2003, Filip, Rasyewski 2009 ) sunt corelate pozitiv cu masa osoas indiferent de sex i vrst. Sun i colaboratorii au realizat un studiu urmrind asocierea dintre densitatea mineral osoas i hormonii sexuali la adult. Nu au fost observate corelaii semnificative ntre DMO i SHBG, DHEAS sau insulin. n analizele de regresie multipl a DMO cu vrsta, BMI, estradiol, testosteron i 28

leptina ca variabile, doar vrsta (p < 0,05), BMI (p < 0.001)i leptina (p = 0.004) au fost semnificativ corelate cu DMO (Sun i colab. 2003). n 2000, Barrett-Connor i colaboratorii au fcut un studiu n care urmreau att la femei postmenopauzate dar i la brbai corelaia dintre apariia fracturilor i nivelele plasmatice de estradiol total i biodisponibil, testosteron total i biodisponibil, estron, androstendion, dehidrotestosteron i dehidroepiandrostendion. S-a remarcat c nivele crescute de estradiol total i biodisponibil se asocia cu o prevalen sczut a fracturilor, pe cnd persoanele ce aveau un nivel sczut de estradiol se asociau cu o rat mai mare de apariie a fracturilor vertebrale, sugernd c n postmenopauz estrogenii ar avea rol protector asupra DMO de la un anumit nivel (Barrett-Connor i colab.2000). Testosteronul Privind relaia testosteron i diveri parametri paraclinici n loturile C i D (Tabel B33), am observat c exist corelaii pozitive moderat semnificative ntre testosteron i estron , pentru lotul D(r = 0,552, p = 0,003), ct i ntre testosteron i estradiol (figura B107), corelaii pozitive puternic semnificative att pentru lotul C (r = 0,686, p = 0,000), ct i pentru lotul D (r = 0,639, p = 0,000), corelaiile dintre testosteron i estradiol i estron sunt fireti , innd cont ca de procesul de aromatizare la nivelul esutului adipos. ntre testosteron i masa gras exist o corelaie pozitiv moderat semnificativ (r = 0,448 , p = 0,025), doar pentru lotul C. Testosteronul acioneaz asupra osului att direct, ct i n urma aromatizrii acestuia n estrogeni (Damien i colab.1998 ). Dei n literatur exist date sugestive fa de corelaia pozitiv dintre androgeni i masa osoas la femei (Dawson-Huges i colab.1997 ), nu am gsit o astfel de corelaie n lotul de studiu. Estradiol n ceea ce privete relaia dintre estradiol i diveri parametri din lotul C i D , am observat c exist o corelaie pozitiv moderat semnificativ ntre estradiol i masa slab (r 0,469, p = 0,018) doar la lotul C. 29

Estron Comparnd estrona cu diveri parametri din lotul C i D, am observat c exist o corelaie pozitiv puternic semnificativ (r = 0,689, p = 0,000), doar ntre estron i estradiol i doar pentru lotul D. n lotul nostru de studiu am constatat c att estradiolul, estrogen secretat predominant ovarian, ct i estrona, estrogen produs suplimentar prin aromatizare androgenic n esutul adipos, nu sunt corelate cu masa osoas msurat la nivel lombar nici la femeile premenopauzale, nici la cele postmenopauzale, sugernd c presupusul rol al esutui adipos de rezervor estrogenic suplimentar n perioada postmenopauzal este neglijabil n pstrarea unei mase osoase adecvate. Acest lips de corelaie ar putea fi explicat i prin faptul c estrogenii influeneaz n special calitatea osului i mai puin DMO, calitatea osului nu a putut fi determinat ntruct ar fi presupus eventuale biopsii osoase. Masa gras n ceea ce privete relaia mas gras i os, sunt multiple evidene ce susin c masa gras, component a greutii co rporale, are efecte benefice pe creterea masei osoase i reducerea riscului de osteoporoz (Kholsla i colab.1996, Gnudi i colab.2007). La femei pre i post menopauzale masa gras total se corelez pozitiv cu densitatea mineral osoas la nivelul ntregului schelet (Reid i colab.1992, Reid i colab. 1992, Salomone i colab.1995). Un studiu longitudinal arat c modificri ale densitii minerale osoase sunt corelate pozitiv cu modificrile ale masei grase, astfel studiul EPIC (Moayyeri, 2012) a artat c persoanele cu pierdere rapid de mas osoas au o mas gras mai mic ca persoanele ce au o pierdere lent de mas osoas. n contrast, cteva grupuri independente sugereaz ca masa gras excesiv nu protejeaz mpotriva descreterii masei osoase (De Laet 2005). Multiple studii si-au propus s demonstreze corelaia direct mas gras-os. Acest interes deosebit n punerea n eviden a diferitelor corelaii ntre masa gras i os sunt date de multiplele relaii dintre osteopororoz i obezitate, amndou sunt influenate de factori genetici i de mediu, cu naintare n vrst crete incidena osteoporozei, dar i a obezitii, 30

remodelarea osoas i adipozitatea fiind reglate de ctre ci hipotalamice i sistemul nervos simpatic, i nu n cele din urm de reamintit c att adipocitele ct i osteoblastele au un progenitor comun reprezentat de celulele stem mezenchimale. n postmenopauz administrarea de terapii hormonale de substituie atenueaz pierderea de mas osoas, dar i de mas slab. S-au fcut studii ce au artat relaia raportului dintre circuferina abdominal i cea msurat la nivelul oldului (WHR) i cea a masei abdominale grase msurate prin CT sau RMN cu masa osoas, i s-a observat c exist o corelaie pozitiv i semnificativ (Heiss i colab. 1995).Totui Jankowska i colaboratorii au raportat c WHT este n legtur invers cu masa osoas la brbaii polonezi (Jankowska i colab. 2001), iar Huang i alii au demonstrat c o mas visceral crescut este asociat cu scderea BMD la brba ii infectai cu HIV (Huang i colab. 2001), iar alte studii efectuate pe copii sntoi arat c exist o corelaie negativ ntre masa osoas i esutul subcutanat abdominal (Afghani, Goran 2006).Aceste rezultate conflictuale sugereaz c masa gras are e fecte complexe asupra masei osoase, corelaiile fiind influenate de sex, etnicitate, structura studiului, metodele de analiz. Studiul fcut de Pluijm i alii confirm efectele positive ale masei grase pe DMO la femeile albe, dar nu i la brbai, acest studiu a fost fcut pe 264 femei premenopauzale i 258 brbai (Pluijm i colab. 2001). Castro i alii raporteaz c obezitatea crescut este asociat cu un BMD crescut la femeile albe, dar cu un BMD semnificativ mai mic la femeile negre (Castro i colab. 2005) Afghani i Goran raporteaz o corelaie invers ntre esutul adipos cutanat abdominal i DMO la rasa alb, nu i la cea neagr de asemenea raporteaz o asociere invers ntre esutul adipos intraabdominal i DMO la rasa neagr, nu si la cea alb (Afghani, Goran 2006). Aceste diferene arat c rezultatele obinute la anumite grupuri etnice nu pot fi transferate la alt grup etnic, i c studiile mari au o putere de a detecta asociaii ce nu pot fi detectate la grupuri mici. Reid i alii au propus idea c exerciiul fizic poate disocia relaia ntre masa gras i DMO. Ei au gsit o asociere pozitiv ntre 31

masa gras i DMO la femeile sedentare, dar nu i la cele ce fceau exerciii fizice (Reid i colab. 1995). Efectul masei grase asupra osului poate fi de asemenea afectat de cretere. Un studiu longitudinal pe personae de sex feminin gemene, cu vrste cuprinse ntre 8 i 26 de ani, indic c pe perioada creterii liniare, perioada de 4 ani n postmenarh, DMO la nivelul coloanei lombare, oldului total i a colului femural sunt independente de masa gras. Ulterior acestei perioade de 4 ani, s-a observat c modificrile de mas gras influeneaz densitatea mineral osoas (Young i colab. 2001) Wearing i colaboratorii susin c relaia ntre obezitate i risul de fractur este legat de vrst. Adipozitatea crescut este considerat a fi asociat cu risc crescut de fractur distal la copii, dar pare s protejeze mpotriva fracturii de old i de pumn la btrni (Wearing i colab. 2006). n ceea ce pr iveste relaia obezitate extrem i densitate mineral au fost studii care susin c atunci cnd masa gras este excesiv ar aparea o corelaie negativ ntre masa gras i densitatea mineral osoas. Este cunoscut faptul c obezitatea prin nivelul crescut de estrogeni crete BMD, autorii din acest studiu au urmrit leptina la oareci obezi si la femei cu obezitate extrem la menopauz i sugereaz c creterea dramatic a nivelurilor de leptin ar influena masa osoas. Ali autori spun c odat ce masa gras a fost exprimat n procente din greutatea corporal total, efectul predictiv asupra osului a disparut (Jiang i colab.2007, Loretzon i colab. 2006) sau a devenit negativ (Hsu i colab. 2006, Huang i colab. 2001). Masa gras prezint o corelaie pozitiv foarte puternic semnificativ cu BMI , att pentru lotul C (r = 0.963, p = 0,000), ct i pentru lotul D (r = 0,934, p = 0,000), cu leptin att pentru lotul C (r = 0,811, p = 0,000 ), ct i pentru lotul D( r = 0,657, p = 0,000), cu adiponectina corelaia este negativ puternic semnificativ pentru masa gras pentru lotul C (r = -0,623, p = 0,001) i pentru lotul D (r = -0,553, p = 0,003 ), cu IGF1 (p = 0,411, p = 0,041) i cu testosteronul (r =0,448 , p = 0,025) la lotul C. Am constatat c ntre scor T lombar i masa gras exist o corelaie pozitiv semnificativ att n premenopeuz (r = 0,463, p = 0,009), ct i n postmenopaz 32

(r = 0,643, p = 0,000), ca i pentru scor Z lombar i masa gras la lotul C (r = 0,491, p = 0,005) ct i la lotul D (r = 0,607, p = 0,000). Aadar n studiul nostru masa gras este corelat pozitiv cu DMO, cu leptina i cu adiponectina att n premenopauz ct i n postmenopauz, date similare cu cele existente n literatur (Reid i colab.1992, Reid i colab. 1992, Salomone i colab.1995). Masa slab Sunt studii n literatur n care autori suin c masa slab ar fi predictiv pentru masa osoas la femei pre (Wang i colab. 2005) i postmenopauzale (Sahin i colab. 2003), precum i la brbai indiferent de vrst (Loretzon i colab. 2007, Peng i colab. 2008, Douchi i colab.2003). n unele studii se sugereaz c masa slab ar fi corelat cu DMO n premenopauz, pe cnd masa gras ar fi corelat cu DMO doar n postmenopauz (Iguin i colab. 2002). n SUA s-a fcut un studiu de ctre Wang i colaboratorii care a examinat 921 de femei tinere cu vrste cuprinse ntre 20 i 25 de ani, de diverse grupe etnice, 317 erau afroamericane, 154 asiatice, 322 caucaziene i 128 latinoamericane la care s -a determinat masa slab, masa gras i densitatea mineral osoas prin metoda DEXA folosindu-se un osteodensitometru Lunar. S-a constatat c masa slab i masa gras sunt corelate pozitiv cu densitatea mineral osoas la toate siturile scheletare. Cnd contribuia masei grase i a masei slabe au fost examinate simultan, ele aveau efect pozitiv pe masa osoas, dar efectul masei grase s-a notat a fi mult mai mic ca efectul pozitiv al masei slabe. La femei postmenopauzale, masa de esut adipos ar fi mai important n prezicerea masei osoase, pe cnd la femei premenopauzale masa slab ar prezice masa osoas (Wang i colab. 2005). Ali autori suin c masa slab ar fi predictiv pentru masa osoas la femei pre i postmenopauzale (Sahin 2003) precum i la brbai indiferent de vrst (Lorentzon i colab. 2006, Peng i colab. 2008). Corelaii pozitive semnificative sunt i n ceea ce privete masa slab i BMI, att pentru lotul C (r = 0,830, p = 0,000), ct i pentru lotul D (r = 0,810, p = 0 ,000), ntre leptin i masa slab, att pentru lotul C ( r = 0,530, p = 0,000), ct i pentru lotul D (r = 0,758, p = 0,000). Cu adiponectina corelaia este negativ semnificativ 33

pentru lotul C (r = -0,611, p = 0,001) i pentru lotul D(r = -0,389, p = 0,045). ntre IGF1 i masa slab corelaia este pozitiv i semnificativ (r = 0,505, p = 0,010) doar pentru lotul C. Corelaii pozitive semnificative exist ntre T scor lombar i masa slab (r = 0,630, p = 0,000) la femeile premenopauzate, ct si postmenopauzate (r = 0,746, p = 0,000), precum i ntre Z score lombar i masa slab att la lotul C (r = 0,680, p = 0,000), ct i la lotul D (r = 0,734, p= 0,000). Similar datelor din literatur (Sahin 2003) masa slab este corelat cu DMO att n premenopauz ct i postmenopauz. Activitatea fizic Reid i alii au propus idea c exerciiul fizic poate disocia relaia ntre masa gras i DMO. Ei au gsit o asociere pozitiv ntre masa gras i DMO la femeile sedentare, dar nu i la cele ce faceau exerciii fizice (Reid i colab. 1995). n alt studiu realizat pe femei postmenopauzale sedentare i femei ce fceau exerciiu fizic, s-a observat c masa slab se coreleaz cu DMO la femeile ce practicau sport (Douchi i colab. 2003). Un studiu recent au urmrit pe lng DMO i coninutul mineral osos i geometria osoas la nivelul colului femural, observndu-se o cretere a rezistenei femurale n special prin adugarea de os la nivelul suprafeei corticale a femurului (Beck i colab. 2011). S-a urmrit relaia activitii fizice i a diversilor parametri din loturile C i D, i s-a constat c exist o corelaie negativ moderat semnificativ ntre activitatea fizic i leptin (r = -0,526, p = 0,007) doar pentru lotul C. De asemenea exist o corelaie negativ slab semnificativ ntre activitatea fizic i masa gras, dar doar pentru lotul D (r = -0,339, p = 0,050)(figura B140). De menionat c intensitatea i periodicitatea activitii fizice nu au fost urmrite. Concordant cu datele din literatur, nu am gsit asocieri pozive ntre activitatea fizic i DMO, dar s-a observat c activitatea fizic scade masa gras, n special la femeile postmenopauzate. n studiul efectuat nu am avut posibilitatea de a evalua efectul activitii fizice asupra rezistenei osoase. 34

Limitri ale studiului : - numrul mic de cazuri, care permite prelucrarea statistic, dar nu i generalizarea rezultatelor - absena determinrii a unor factori care ar fi putut influena masa osoasa si a caror influen ar putea modifica rezultatele studiului cum ar fi consumul sau nu de alcool i n ce cantitate, dac persoanele participante la studiu sunt fumtoare sau nu, dac exist un aport optim de calciu i de vitamin D, nivelul parathormonului - dozarea doar a estradiolului total , estonei i a testosteronului total nu sunt suficiente pentru a caracteriza statusul hormonal, ar fi fost necesar i dozarea estradiolului liber, a testosteronului liber sau dozarea sex hormone binding globuline (SHBG) - nu a fost urmrit intensitatea i periodicitatea efortului fizic.

Concluzii
1. Masa osoas e corelat cu greutatea corporal la femei caucaziene pre- i postmenopauzate, n mare parte probabil printr-un efect de mas direct, cauzat de stresul gravitaional. Masa corporal crescut previne pierderea de mas osoas la femeile n postmenopauz. 2. Diversele compartimente corporale influeneaz achiziia de mas osoas n mod diferit, inclusiv prin mecanisme independente de efectul de mas. Astfel, masa de esut slab are un rol predictiv mai important asupra masei osoase dect cel pe care l joac masa de esut adipos sau greutatea corporal total. Masa slab este cel mai bun predictor al coninutului mineral osos indiferent de vrst, greutate sau status pre- sau postmenopauzal. 3. esutul adipos poate influena structura osoas prin masa sa, contribuind cu efect de mas n atingerea unei greuti mai mari, care s determine consecutiv o mas osoas superioar dar i prin profilul secretor adipokinic. 4. Leptina este factor de predicie pozitiv a masei osoase la femeile postmenopauzate independent de masa gras r2= 0,596 sau greutatea 35

corporal r2 = 0,620. Densitatea mineral osoas este corelat pozitiv cu leptina normalizat la unitatea de mas gras r2 = 0,226. 5. Concordant cu datele din literatur adiponectina este un factor de predicie negativ al masei osoase doar n premenopauz, n postmenopauz neexistnd corelaii semnificative, sugernd existena a unor mecanisme mai complexe ce influenez densitatea mineral osoas n postmenopauz . 6. Lipsa de corelaie, aparent paradoxal, dintre hormonii sexoizi i masa osoas ar putea fi explicat prin faptul c, pentru a avea rol protectiv, estrogenii trebuie s depseasca un anumit prag. 7. Rolul predictiv important al masei de esut slab asupra masei osoase ar putea fi explicat printr-un profil hormonal favorizant dezvoltrii matricei colagenice, cum ar fi un nivel mai crescut de IGF1. n studiul nostru IGF1 se coreleaz pozitiv cu masa osoas doar la femeile premenopauzate, sugernd c nivelul seric de IGF-1 la femeile tinere poate ajuta la identificarea timpurie a riscului de pierderea de mas osoas i apariia osteoporozei. 8. Concordant cu datele din literatur, nu am gsit asocieri pozive ntre activitatea fizic i DMO, dar s-a observat c activitatea fizic scade masa gras, n special la femeile postmenopauzate. 9. Concluzionnd, meninerea unei mase osoase acceptabile n perioada postmenopauzal e influenat esenial de achiziia premenopauzal de mas osoas, care depinde de greutate, masa slab, nivelul de IGF1, i leptin ca factori pozitivi, dar i de adiponectin ca posibil factor de prognostic negativ. .Originalitatea tezei n literatura de specialitate sunt peste 57000 de lucrri ce au ca subiect principal osteoporoza, din care peste 14000 abordeaz osteoporoza de postmenopauz, iar dintre aceste un numr mult mai redus studiaz influena diferitelor compartimente ale organismului 36

asupra masei osoase, i n acelai timp studiaz corelaiile dintre diveri factori hormonali si densitatea mineral osoas, att la femeile aflate n postmenopauz, dar i la cele premenopauzate. n Romnia nu a mai fost publicat o lucrarea care s abordeze toi aceti factori, iar n literatura strain de specialitate am identificat: - 163 de articole ce urmresc influena leptinei sau a adiponectinei asupra osului, 10 din ele erau la femei premenopauzate i 18 la femei n postmenopauz - 168 de articole ce urmreau corelaii ntre mas gras, mas slab i DMO - 14 articole urmreau relaia IGF1 i DMO , iar n 57 de articole se urmreau relaia ntre estron, estradiol, testosteron i os (US Natonal Library of Medicine National Institutes of Health). Dei nu elucideaz toate aspectele, lucrarea a reuit s gseasc corelaii interesante ntre diferite compartimente ale organismului i DMO, ce ar putea ajuta n viitor la identificarea de noi factori predictivi de pierdere de mas osoas, prin corijarea crora s-ar putea ameliora prognosticul osteoporozei.

37

Bibliografie selectiv 1. Afghani A, Goran MI. Racial differences in the association of subcutaneous and visceral fat on bone mineral content in prepubertal children. Calcif Tissue Int 2006; 79:383388. 2. Barrett-Connor E, Mueller JE, Von Muhlen DG, Laughlen GA, Schneider DL, Sartoris D. Low levels of estradiol are associated with vertebral fractures in older men but not women: The Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 (1): 219-224. 3. Beck TJ, Kohlmeier LA, Petit MA, Wu G, Leboff WS, Cauley JA, Nicholas S, Chen Z. Confounders in the association between exercise and femur bone in postmenopausal women. Med Sci Sports Exerc 2011; 43 (1): 80-9. 4. Bianchi G, Czerwinski E, Kenwright A, Burdeska A, Recker RR, Felsenberg D. Long-term administration of quarterly IV ibandronate is effective and well tolerated in postmenopausal osteoporosis: 5-year data from the DIVA study long-term extension. Osteoporos Int 2012; 23: 1769-1778. 5. Breitling R. Robust signaling networks of the adipose secretome. Trends Endocrinol Metab 2009; 20 (1): 1-7. 6. DeLaet C, Kanis JA, Oden A, Johanson H, Johnell O, Delmas P, Eisman JA, Kroger H, Fujiwara S, Garnero P, McCloskey EV, Mellstrom D, Melton LJ 3rd, Meunier PJ, Pols HA, Reeve J, Silman A, Tenenhouse A. Body mass index as a predictor of fracture risk: A meta-analysis. Osteoporos Int 2005; 16:1330 1338. 7. Di Carlo C , Tommaselli GA, Di Spiezio Sardo A, Sammartino A, Attianese W, Gargano V. Longitudinal evaluation of serum leptin and bone minerl density in early postmenopausal women. Menopause 2007;14: 450-454. 8. Farooqi I S, ORahilly S. Leptin : a pivotal regulator of human energy homeostasis. Am J Clin Nutr 2009; 89: 980S-984S. 9. Filip R, Raszewski G. BMD and bone turnover in relation to leptin, 17-ketoglutarate and sex steroids in obese postmenopausal women. Clin Endocrinol 2009; 70 (2): 214-220. 10. Genant HK, Jiang YA. Advanced imaging assessment of bone quality. NY Acad Sci 2006; 1068: 410-415. 38

11. Guerrini MM, Sobacchi C, Cassani B, Abinun M, Kilic SS, Pangrazio A, Moratto D Mazzolari E, Clayton-Smith J, Orchard P, Coxon FP, Helfrich MH, Crockett JC, Mellis D, Vellodi A, Tezcan I, Notarangelo LD, Rogers MJ, Vezzoni P, Villa A, Frattini A. Human osteoclast-poor osteopetrosis with hypogammaglobulinemia due to TNFRSF11A (RANK) mutations. Am J Hum Genet 2008; 83: 64-76. 12. Jankowska EA, Rogucka E, Medras M. Are general obesity and visceral adiposity in men linked to reduced bone mineral content resulting from normal ageing? A population-based study. Andrologia 2001; 33: 384389. 13. Jee WSS, Li X, Tian XY, Paszty C, Ke HZ. Anti-Sclerostin Antibody Increases Bone Mass by Stimulating Bone Formation and Inhibiting Bone Resorption in a Hindlimb-Immobilization Rat Model. Abstracts of the 30 th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research 2011; 48:197201. 14. Jiang YX, Tang SY, Wu XP, Yang LF, Liao EY. Serum leptin with bone mineral density and body fat mass in males. J Bone Mineral Res 2007; 32 :1075-1079. 15. Jurimae J, Jurimae T. Influence of insulin-like growth factor-1 and leptin on bone mineral content in healthy premenopausal women . Expl Biol Med 2006; 231:1673-1677. 16. Jurimae J, Jurimae T. Plasma adiponectin concentration in healthy pre- and postmenopausal women: relationship with body composition, bone mineral, and metabolic variables. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: E42-7. 17. Huang JS, Rietschel P, Hadigan CM, Rosenthal DI, Grinspoon S. Increased abdominal visceral fat is associated with reduced bone density in HIV-infected men with lipodystrophy. AIDS 2001; 15: 975982. 18. Hunter D, De Lange M, Snieder H, MacGregor AJ, Swaminathan R, Thakker RV, Spector TD. Genetic contribution to bone metabolism, calcium excretion, and vitamin D and parathyroid hormone regulation. J Bone Miner Res 2001; 16: 371-378.

39

19. Hutano Y , Masatsumoto M, Isikawa S, Kajii E. Plasma adiponectin level and myocardial infarction. The JMS cohort Study. J Epidemiol 2009; 19: 49-55. 20. Leslie WD. Elevated bone mass:a weighty matter? Skeletal Radiol 2008; 37: 1063-1067. 21. Luo XH, Guo LJ, Yuan LQ, Yuan LQ, Wu XP, Zhou HD, Liao EY. Adiponectin stimulated RANKL and inhibits OPG in human osteoblasts throught the MAPK signaling pathway. J Bone Miner Res 2006; 21: 1648-1652. 22. Reid IR. Relationships between fat and bone .Osteoporos Int 2008; 19: 595-606. 23. Vulpoi C, Preda C, Mogos V, Brniteanu DD, Zbranca E. The predictive role of body and fat mass upon bone mineral density at premenopausal and postmenopausal women. RJEM 2002; 1(2): 82-87. 24. Zhao LJ, Jiang H, Papasian CJ, Maulik D, Drees B, Hamilton J, Denq HW. Corelation of obesity and osteoporosis: effect of fat mass on the determination of osteoporosis. J Bone Miner Res 2008; 23 :17-29. 25. Zhao LJ, Liu YJ, Liu PY, Hamilton J, Recker RR, Deng HW. Relationship of obesity with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 16401646. 26. Zofkova I. Hormonal aspects of the muscle-bone unit. Physiol Res 2008; 57: S159-169.

40