Curs nr.

2 Antibiotice betalactamice
Peniciline cu actiune prelungita
-retard; -dept; -de depozit. Eliminarea rapida a benzilpenicilinei , dupa administrare injectabila, pe cale renala prin secretie tubulara si necesitatea mentinerii unei concentratii optime terapeutice la nivel sanguin , au canalizat cercetarile spre gasirea unor noi modalitati de prelungire a actiunii prin: - micsorarea vitezei de eliminare -realizata prin administrarea concomitenta de antibiotic si de substante inhibitoare ale transportului tubular renal , ca de exemplu Probenicid sau Caronamid , - scaderea vitezei de resorbtie , prin utilizarea unor uleiuri sau stearati . Solutia gasita si utilizata in tratamentele de lunga durata cu penicilina , a fost obtinerea unor forme de suspensii apoase sau uleioase , prin asocierea sarurilor de sodiu sau de potasiu ale benzilpenicilinei cu diferite substante organice care , formeaza depozite la locul injectarii si care permit o resorbtie si o difuzare lenta a antibioticului Acest tip de peniciline sunt cunoscute sub denumirea de peniciline dept, retard sau de depozit. Benzyl penicilinii procainicum Sinonime : Benzil penicilina procainica
CH2 CO NH O N S CH3 CH3 COOH5C2 + HN H5C2 CH2 CH2 O CO NH2

Penicilina G - procaina

Este o sare a benzilpenicilinei cu procaina (amina aromatica). Obtinere: prin tratarea penicilinei G-sodice cu clorhidrat de procaina. Proprietati fizice: pulbere cristalina alb-galbuie, miros slab caracteristic, gust amar, putin solubila in apa, mai solubila in alcool si cloroform. Administrare: sub forma de suspensii apoase, i.m. profund la interval de 12 h in doze de 600.000 pana la 1.200.000. UI/zi Avantaj: prezenta procainei inlatura durerea la locul administrarii datorita proprietatilor anestezice ale acesteia. P.f. EFITARD: flacoane cu pulbere sterila, resuspendabila de 600.000 si 1.200.000 u.i. Benzatin-penicilina G Similar Moldamin

O CH2 C NH N O

CH3 CH3 COOH

-

CH2 H 2 N CH2 CH2 H

+

CH2 N H H
+

Proprietati fizice: pulbere alba microcristalina fara gust, fara miros, foarte putin solubila in apa, putin solubila in alcool, insolubila in cloroform si eter. Are o buna stabilitate si o durata de actiune prelungita. Spectrul de activitate: streptococul beta-hemolitic si treponema pallidum. Utilizari: in scarlatina, gonoree, sifilis, angina streptococica. Administrare: injectabila, i.m. profund, sub forma de suspensii apoase in doze de 600.000 u.i. la intervale de 3-5 zile, 1.200.000 u.i. la intervale de 6-10 zile, si 2.400.000 u.i. la 12-20 de zile. Prezentare: MOLDAMIN flacoane cu pulbere sterila de 600.000 si 1,2 mil u.i. RETARPEN de 1,2-2,4 mil u.i. Clemizol-penicilina Sinonim clemizol
O CH2 C NH N O

CH3 CH3 COOHN

CH2 CH2 NH+

Cl

Este sarea benzilpenicilinei cu 1-p-clorobenzil-2-(1prim-pirolodilmetil)-benzimidazol. Proprietati fizice: pulbere cristalina greu solubila in apa. Utilizare: -tratamentul de lunga durata a gonoreei, -actiune antifungica, -proprietati antihistaminice si antialergice, contribuind la diminuarea alergiilor produse de peniciline. Administrare: sub forma de suspensie apoasa, i.m. profund 1 mil u.i. /zi.

B. Peniciline de semi-sinteza
Clasificare: 1. peniciline stabile in mediu acid (rezistente fata de sucul gastric) 2. peniciline stabile fata de penicilinaza (enzimo-rezistente) 3. peniciline cu spectrul larg de actiune 1.Penicilinele stabile in mediu acid 1.1.Phenoxymethylpenicillinum (DCI)-FRX Sinonim: Penicilina V
2

O CH2 CO NH N O Penicilina V

CH3 CH3 COOH

Obtinere - A fost obtinuta pt. prima data prin biosinteza dirijata de Behrens , folosind ca prescursori in mediul de cultura acid fenoxiacetic sau alcool -fenoxietilic. -O alta metoda de obtinere prin semisinteza dar cu randamente mai mari , porneste de la acidul 6-aminopenicilanic (6APA) prin tratare cu clorura acidului fenoxiacetic in prezenta unei amine tertiare (trietilamina).
H2N O N 6-APA O CH2 CO NH N O Penicilina V S CH3 CH3 COOH S CH3 CH3 COOH + O O CH2 C Cl N(C 2H5)3 - NH+(C 2H5)3Cl-

-Obtinerea prin sinteza totala nu prezinta interes din cauza randamentelor scazute. Proprietati fizice: -pulbere alba , cristalina , miros slab caracteristic ,foarte greu solubila in apa , solubila in alcool cloroform si glicerina . Spectrul de activitate: - asemanator benzilpenicilinei Farmacocinetica : -se absoarbe in intestinul subtire , asigurand concentratii sanguine aproape egale cu cele obtinute prin administrarea injectabila de benzilpenicilina , care desi sunt relativ scazute , sunt uniforme si se ating rapid. Administrare: - datorita rezistentei la hidroliza acida a sucului gastric , se administreaza oral . Dozele sunt mai mari decat cele de Penicilina G (1,2mil/zi) 500.000 la 4 ore . Produse farmaceutice : -PENICILINA V- comprimate 1mil.UI( echivalentul a 625mg) -OSPEN comprimate filmate de 500, 1000,1500 mg/cp - sirop -400.000 UI/5ml uz pediatric 1.2.Phenethycillinum (DCI) Sinonim :Feneticilina Este prima penicilina obtinuta prin semisinteza de Y.C.Perron in
3

1959 , prin acilarea

H2N O N 6-APA S

6-APA cu acid 1-fenoxipropionic ( fenetidina)

+ O O CH C Cl CH3 Clorura acidului alfa -fenoxipropionic O CH CO NH CH3 FENETICILINA N O S CH3 CH3 COOH N(C 2H5)3 - NH+(C 2H5)3Cl-

CH3 CH3 COOH

-Atomul de carbon metilenic situat intre grupa carbonil si oxigenul de la gruparea acil a moleculei fenetidinei, este asimetric , ceea ce explica existenta izomerilor optici , fara ca o forma sa fie mai activa terapeutic decat cealalta.Din acest motiv in practica medicala se utilizeaza amestecul racemic. -Gruparea CH3- de la fragmentul acil , imprima : - o stabilitate ridicata in solutii acide, - o rezistenta buna la actiunea penicilinazelor, - atingerea unei concentratii plasmatice superioare Penicilinei V , dupa administrarea orala. Spectrul antibacterian : Diplococcus pneumoniae,Naisseria si Staphylococcus Aereus. Administrare : orala 125 mg la 4-8 h, dozele putand fi crescute pana la 500 mg o data Prezentare: sirop 2,5% - sub forma de sare de K ,comprimate. 1.3.Propicillinum (DCI) Sinonim propicilina Se utilizeaza sub forma unui amestec de stereoizomeri ai sarii de potasiu. Prezinta avantajul unei absorbtii mai bune , realizeaza concentratii serice maxime in timp scurt. Administrare : Oral , in doze de 200.000 UI (125mg.)si mai mari in functie de gravitatea infectiei la interval de 8 ore. Obtinere :Pornind de la 6-APA prin acilare cu clorura acidului alfa fenoxibutiric

H2N O N 6-APA

CH3 CH3 COOH +

O O CH C Cl CH2 CH3 Clorura acidului alfa-fenoxibutiric

N(C 2H5)3 - NH+(C 2H5)3Cl-

O CH CO NH CH2 CH3 N O

CH3 CH3 COOH

PROPICILINA

1.4.Phenbenicillinum (DCI) Sinonim: Fenbencilina Este o fenoxibenzil-penicilina Obtinuta prin acilarea 6-APA cu clorura acidulului alfa-fenoxi-benzil-acetic
H2N O N 6-APA S CH3 CH3 COOH + O O CH C Cl C6H5 Clorura acidului alfa-fenoxi-benzilacetic N(C 2H5)3 - NH+(C 2H5)3Cl-

O CH CO NH C 6H5 N O

CH3 CH3 COOH

FENBENCILINA

Administrare : Este o penicilina acido-rezistenta , poate fi administrata oral , la intervale de 6-8 ore , in doze de 125mg., realizand conc.plasmatica maxima dupa ora de la administrare. 1.5.Clometocillinum (DCI) Sinonim :Clometocilina

Cl Cl

O CH CO NH CH3 N O

CH3 CH3 COOH

3,4-dicloro-alfa metoxibenzil-penicilina Se utilizeaza sub forma de sare de K , usor solubila in apa. Activa fata de germeni gram pozitivi . Atinge concentratii plamatice mai ridicate decat celelalte peniciline din aceasta categorie Are o durata lunga de actiune fata de fenoximetilpenicilina. 2.Penicilinele stabile fata de penicilinaza 2.1.Methycillinum natricum (DCI) Sinonim: Meticilina sodica Obtinere: A fost prima penicilina rezistenta la penicilinaza ,obtinuta prin semisinteza (1960) ,prin reactia dintre clorura acidului 2,6-dimetoxibenzoic cu 6-APA cand , se formeaza acidul 6-(2,6-dimetoxibenzamido)-penicilanic.Reactia are loc in prezenta trietilaminei ca acceptor de protoni.
OCH3 CO NH OCH3 N O S CH3 CH3 COO-Na+

Sarea de sodiu este f. solubila in apa , formand solutii neutre incolore. S-a constatat ca absenta radicalului acil din Penicilina G si prezenta gruparilor metoxi in pozitiile 2,6 - care ,confera o protectie sterica , fac ca acest compus sa fie in mod special rezistent la hidroliza enzimatica .Se administreaza in infectii stafilococice grave ( septicemii , endocardite )deoarece are actiune si asupra suselor cu rezistenta dobandita. Poate induce producerea de penicilinaza , deaceea nu se recomanda ca dupa un tratament cu peniciline rezistente la penicilinaza sa se continue cu un tratament cu penicilina G , deoarece aceasta va fi inactivata . Administrare: Nu se administreaza oral . Se administreaza: parenteral i.m si i.v dar si i.a si intra-pleural si sub forma de aerosoli. Dozele administrate pot ajunge pana la 2g.la 3-4 ore , in infectiile grave . Nu se asociaza cu alte antibiotice beta-lactamice. Reactii adverse : nefrotoxicitate reversibila la intreruperea tratamentului Reactii hematologice : anemie , leucopenie Produse farmaceutice: METICILINA flacoane continand 1g. pulbere sterila STAPHICILLIN AZAPEN
6

2.2.Peniciline izoxazolice: a)Oxacillinum natricum (DCI)-FRX Sinonim : Oxacilina (5-metil-3-fenil-4-izoxazolil)-penicilina

3 4

CO CH3

NH N O

CH3 CH3 COO-Na+

N 2

O 1

-Se foloseste sub forma de sare de sodiu monohidrat ; -Are o rezistenta crescuta la actiunea penicilinazelor; -Degradarea inelului beta lactamic este impiedicata de prezenta radicalilor sterici 3-fenil si 5-metil ale nucleului izoxazolinic; -Este rezistenta la hidroliza acida motiv pt. care , poate fi administrata si pe cale orala; -Este bine absorbita dupa administrare orala , la nivelul tractului gastro-intestinal , atingand niveluri plasmatice ridicate dupa numai o ora de la administrare; -Poate fi administrata si i.m sau i.v , in functie de gravitatea infectiei; -Este mai activa asupra stafilococilor si mai putin activa asupra pneumococilor si streptococilor; -Dozele administrate sunt , functie de gravitatea infectiei , intre : 250mg.si 500-1 g la interval de 6 ore . -Indicatii : infectii ale tesuturilor moi ( furuncule , abcese), infectii respiratorii, septicemii cu stafilococ) -Forme farmaceutice : OXACILINA flacoane injectabile continand pulbere sterila de 250mg.,500mg. - capsule pt. administrare orala de 250mg. si 500mg. b)Cloxacillinum natricum (DCI)FRX (3-o-clorofenil-5-metil-4-izoxazolil)- penicilina
Cl
3 4

CO CH3

NH N O

CH3 CH3 COO-Na+

N 2

O 1

-Atomul de clor , din pozitia orto pe ciclul aromatic , determina o crestere a activitatii acestui compus comparativ cu oxacilina , prin cresterea nivelului sanguin . - Este mai rezistenta decat oxacilina fata de penicilinaza si la aciditatea sucului gastric. c)Dicloxacilina [ 3-(2,6-diclorofenil)- 5-metil -4-izoxazolil ]-penicilina
Cl
3 4

CO CH3

NH N O

CH3 CH3 COO-Na+ 7

Cl

N
2

O 1

-Actiune superioara oxacilinei si cloxacilinei , datorita prezentei a doi atomi de Cl pe nucleul fenilic in pozitia orto , fata de locul de legare a acestui nucleu de inelul izoxazolil.Acest fapt asigura o mai mare stabilitate antibioticului si obtinerea unor concentratii plasmatice ridicate . -Administrata oral se absoarbe mai bine decat Cloxacilina. d)Floxocillinum Sinonim: Flucoxacilina [3-(2-cloro-6-fluorofenil) -5-metil-4-izoxazolil]-penicilina
Cl
3 4

CO CH3

NH N O

CH3 CH3 COO-Na+

N 2

O 1

- De zece ori mai activa decat Meticilina. - La doze echivalente realizeaza concentratii plasmatice de de doua ori mai mari decat Cloxacilina . - Se elimina din organism f. repede , necesitand administrarea la intervale scurte de timp pt.mentinerea unei conc. plasmatice optime ( 3 ore) , ceea ce nu-i confera o buna complianta. e)Nafcilina 6- ( 2-etoxi -1- naftil)-penicilina
CO NH N O O C2H5 S CH3 CH3 COO-Na+ . H2O

-Radicalul etoxi si cel de al doilea ciclu condensat la nucleului naftil , contribuie la cresterea rezistentei antibioticului la actiunea penicilinazelor . -Este eficient si asupra pneumococilor si streptococilor beta-hemolitici . -Dupa administrare orala , se absoarbe lent din intestin dar , realizeaza niveluri plasmatice satisfacatoare dupa 1 ora de la administrare. -Pt. obtinerea de niveluri plasmatice ridicate , este necesra administrarea i.m sau i.v.

Penicilinele cu spectrul larg de actiune

1.Aminopeniciline Ampicilina Acid 6 (D--aminofenilacetamido)-penicilanic
CH NH2 CO NH N O 8 S CH3 CH3 COOH

-Prezenta gruparii amino , da posibilitatea antibioticului sa traverseze peretele celulei bacteriene ,impenetrabila pt. alte peniciline. -Se presupune ca forma dextrogira , obtinuta din (-)-fenilalanina este mai activa decat forma levogira. -Este rezistenta la actiunea acida a sucului gastric si mai stabila decat Penicilina V -Tolerabilitate buna indiferent de doza administrata , nu este toxica , nu distruge flora intestinala . -Nu este metabolizata in organism si este eliminata ca atare prin rinichi Spectrul de activitate: -activa asupra germenilor gram-negativi fiind chiar bactericida; -asupra germenilor gram pozitivi are o activitate inferioara Penicilinei G , dar superioara altor antibiotice. Utilizari: - Antibiotic de electie in tratamentul infectiilor produse de Haemophilus influentzae si in gonoree ( Neisseria gonorrhea) asociata cu Probenicid pt. inhibarea excretiei tubulare .In ultimul timp se constata o crestere a rezistentei bacteriene la ampicilina , prin aparitia de tulpini producatoare de -lactamaze ceea ce pune in pericol tratamentul pt. infectiile cu H.influenzae si Neisseria gonorrhea pt. care nu exista tratamente alternative. - Activa asupra diferitor specii de Schigella si Salmonella- fiind intrebuintata in tratamentul febrei tifoide. - Utilizata in tratamentul infectiilor urinare, provocate de E.Coli , Proteus mirabilis. - Inactiva pe Pseudomonas aeruginosa , Enterobacter. Dezavantaje - Ampicilina nu este rezistenta la actiunea penicilinazelor . - Absorbtie intestinala redusa - in proportie de 40-50%. - Risc crescut de reactii alergice . Administrare -Se administreaza oral, in doze de 250mg- 750mg.la interval de 6 ore , atingand concentratii plasmatice ridicate la 2 ore de la administrare. -Sarea de sodiu se administreaza i.m, sau i.v. sub forma de perfuzii , in cazuri de urgenta. Incompatibilitati - cu unele antibiotice :cloramfenicolul,gentamicina,polimixine,clortetraciclina.,sulfafurazol Forme farmaceutice: AMPICILINA capsule 250mg,500mg. - flacoane cu pulbere injectabila de 250mg.,500mg - pulbere resuspendabila de 125mg/5ml si 250mg/5ml. STANDACILLIN- capsule - pulbere resuspendabila

DERIVATI AI AMPICILINEI I .Derivati biologic-reversibili ai ampicilinei : -Se mai numesc prodrug -Se transforma in Ampicilina in vivo , datorita labilitatii chimice si actiunii enzimatice. -Au spectru de actiune identic. -Avantajele farmaceutice sunt: - o mai buna absorbtie dupa administrare orala cu cresterea biodisponibilitatii; - realizeaza nivele plasmatice ridicate , ceea ce permite ajustarea dozelor administrate ( 175-350mg. La intervale de 6-8 ore) Reprezentanti: Pivampicillinum hidrochloridum, Bacampicilina Talampicillinum HCl
S N O CH3 CH3 COOR .

CH NH2

CO NH

R=

CH2 O C C O

CH3 CH3 CH3

CH3 HOOC C CH3 CH3 acid pivalic

PIVAMPICILINA

R= CH3

CH2 COO

C 2H5

BACAMPICILINA

O R= O TALAMPICILINA

10