Sunteți pe pagina 1din 10

Neoplazia

Neoplasmul (n accepiune restrns) este o mas anormal de celule ce cresc ntr-un mod necontrolat, chiar i dup ncetarea stimulului iniiator i care au capacitatea de a invada i disemina la distan de locul de origine. Tumorile cu cretere rapid comprim esuturile din jur i pot forma o pseudocapsul. Pierderea celular se datoreaz unui metabolism anormal; ischemia datorat creterii celulare nestvilite, poate duce la necroz tumoral central. Rata creterii tumorale depinde de proporia de celule aflate n mitoz, de durata ciclului celular i de pierderea celular (n particular prin apoptoz). Abilitatea celulelor tumorale de a trece de limita esutului normal (invazie), de a intra n vasele de snge sau limfatice i diseminare la distan (metastazare) este un criteriu important de malignitate. In cadrul unei displazii aprute ntr-un esut supus unor cauze diverse (genetice, chimice, fizice i care vor fi discutate n continuare), celulele sufer un proces de transformare, trec printr-o faz de carcinom in situ CIS (nu depesc membrana bazal !), strbat membrana bazal, invadeaz esuturile adjacente i ptrund n vasele sangvine diseminnd la distan. Celulele tumorale au capacitatea de a se lega de componente ale membranei bazale prin receptori pentru laminin; colagenazele sunt apoi eliberate din celulele tumorale, diger membrana bazal, permind invazia celulelor n matrixul extracelular. Celulele emit pseudopode, cu care se deplaseaz prin interstiiu i ajung ntr-un vas sangvin sau limfatic, de unde disemineaz la distan (metastazare). Din punct de vedere epidemiologic tumorile maligne reprezinta a doua cauza majora de deces la specia umana, urmata de accidente si traumatisme, pe primul loc situandu-se bolile cardio-vasculare. Localizarile maligne la barbat si la femeie sunt infatisate comparativ in graficele de mai jos. Cauze genetice Retinoblastomul (tumor ocular, cu celule mici, rotunde, albastre, uneori dispuse n rozete) poate fi motenit autosomal recesiv i se caracterizeaz prin deleii ale genei Rb de pe cromozomul 13q. Limfomul Burkitt (limfom non-Hodgkin difuz cu celul B) este caracterizat prin translocaia t(8;14), cu amplificarea genei c-myc Cromozomul Philadelphia Ph1+ este marker pentru leucemia granulocitar cronic Cromozomul inelar +r12 apare n liposarcomul bine difereniat Translocaia t(2;13) apare frecvent n rabdomiosarcomul alveolar Agenti carcinogeni fizici Radiaiile ultraviolete (RUV), n special tipul B cu = 290-370 nm sunt asociate cu apariia tumorilor cutanate (carcinoame bazocelulare, spinocelulare, melanoame), cu predilecie la albi, n zonele expuse la soare. RUV produc dimeri de pirimidin, deteriornd lanul DNA. In xeroderma pigmentosum, o afeciune autosomal recesiv n care exist o reparare ineficient a DNA, tumorile induse de RUV apar chiar i fr expunerea la lumin puternic. Radiaiile ionizante produc ionizarea bazelor azotate, cu rupturi catenare ale DNA. Ele sunt reprezentate de particule (nuclee de heliu), particule (electroni) i particule (fotoni).

Tumorile produse sunt n special leucemii i limfoame. Iradierea timusului la copil poate duce la apariia unui cancer tiroidian la adult; torotrastul (substan de contrast iodat, radioactiv) folosit n angiografii poate produce hemangiosarcom hepatic.

Fibrele de azbest (cele subiri, lungi de crocidolit) pot produce mezotelioame pleurale sau peritoneale dup o laten de ~ 20 de ani.
Agenti carcinogeni chimici Carcinogenii chimici necesit activare metabolic nainte de a reaciona cu produi celulari; activarea metabolic este produs de un iniiator ce determin modificri nedetectabile i ireversibile celulare. Celula iniiat necesit un al doilea agent carcinogenic (ce produce modificri adiionale) numit promotor, pentru a-i ncepe dezvoltarea. Agenii chimici pot fi:

carcinogeni direci, ce determin leziuni directe ale ADN, cu dezvoltarea unei neoplazii sau carcinogeni indireci (numii pro-carcinogeni), ce pot fi activai de citocromul P 450 sau inactivai de glutation S-transferaza (GST). Carcinogeneza chimic este un proces tristadial ce cuprinde iniierea, promoia i progresia.

Tipul

Mecanism de aciune

Exemplu Ageni alkilani Nitrosamine Hidrocarburi policiclice aromatice

Genotoxic Leziuni directe DNA cu formarea unui adduct - DNA Mitogenic Leziuni indirecte DNA prin legarea de receptori celulari i stimularea diviziunii celulare Determin leziuni celulare cu hiperplazia i regenerarea ciclic tisular

Citotoxic

Exemple de ageni carcinogeni chimici Hidrocarburile policiclice aromatice (HPA), cum ar fi benzpirenul i dibenzantracenul sunt metabolizate de oxidaze dependente de citocromul P450 i transformai n epoxizi care reacioneaz cu acizii nucleici, cauznd mutaii; HPA se gsesc n fumul de igar Aminele aromatice i coloranii azoici sunt metabolizai n ficat i detoxifiai prin glucuronare; hidroliza lor n vezica urinar i transform n hidroxi-amine active ce pot iniia un cancer tranziional Nitrozaminele sunt implicate n cancerele digestive; ele se formeaz din nitrii adugai n alimente pentru conservare Unele metale (Pb2+, Ni2+) sunt electrofilice i reacioneaz cu DNA-ul inducnd mutaii; pot produce carcinoame nazo faringiene i bronhopulmonare.

Ageni biologici Agentii biologici pot fi nevirali sau virali (virusuri cu genom RNA sau DNA). Agentii biologici nevirali sunt reprezentati de: Bacteriile (Helicobacter Pylori, ce poate produce limfoame non-Hodgkin de tip MALT gastrointestinale) Paraziii (Schistosoma Haematobium ce poate produce carcinom tranziional de vezic urinar) Mucegaiurile (de tipul aflatoxinelor ce pot produce cancere hepatice) Virusuri DNA :

HPV (human papilloma virus) produce veruci vulgare la nivel cutanat, condiloame acuminate pe vulv, vagin, penis sau papiloame laringiene; serotipurile 16 i 18 sunt asociate cu apariia carcinomului de col uterin. Virusul Epstein Barr produce carcinoame nazo-faringiene i limfom Burkitt prin transformarea limfocitelor B n limfoblaste. Virusul herpetic HHV8 este asociat cu apariia sarcomului Kaposi Virusul hepatitic B (HBV) este asociat cu apariia carcinomului hepatocelular. Virusuri ARN : Singurul virus ARN cunoscut ce produce tumori la om este virusul HTLV1 ce determin leucemii i limfoame cu celule T ale adultului, endemice n Caraibe i Japonia. ARN-ul viral este transcris n DNA printr-o reverstranscriptaz; DNA-ul nou format este integrat n DNA-ul gazd. Virusurile ARN cu capacitate rapid de transformare conin o oncogen viral derivat prin transducie dintr-o proto-oncogen celular; aceast oncogen viral este convertit n DNA prin revers-transcriptaz n celula infectat, iniiind un proces neoplazic. Virusurile ARN cu capacitate lent de transformare au o gen promotor ce deregleaz proto-oncogenele celulare (mutagenez inserional).

Biologia molecular n neoplazie


Proto-oncogenele sunt gene funcionale, ce pot fi activate i transformate n oncogene prin mutaie punctiform, translocare sau amplificare genic. Mutaiile punctiforme constau n modificarea arhitecturii DNA prin nlocuirea unei baze azotate cu alta. Pot fi de 3 feluri : sinonime (cnd aminoacidul codificat rmne acelai ), mis-sens (cnd codific alt aminoacid) i non-sens (codon stop ce codific un aminoacid terminator). Translocaiile reprezint schimbul de gene ntre 2 cromozomi omologi. Pot fi: reciproce (fr pierdere de material genetic), nereciproce (cu pierdere de material genetic) sau de tip robertsonian (fuziunea centric). Consecinele translocaiilor pot fi : amplificarea genic (prin inserarea unui fragment DNA lng un promotor) cu supraexpresie proteic i juxtapoziia genic (prin suprapunerea genelor) cu apariia unei proteine de fuziune. Amplificarea genic reprezint creterea numrului de copii n genom prin alterri ale DNA-ului. Amplificarea poate fi intracromozomial (sub forma benzilor de colorare omogen) sau extracromozomial sub forma corpusculilor double-minute (fragmente cromatidice mici, fr centromere dispuse n perechi). Antioncogenele sunt gene supresoare tumorale ce pot fi inactivate prin deleii sau mutaii somatice, cu scparea celulelor de sub controlul replicrii i promovarea unui tip de neoplasm.

Deleia reprezint pierderea unei poriuni din cromozom i poate periferic sau interstiial. In urma deleiilor, antioncogenele pot suferi pierderi ale heterozigozitii (LOH = loss of heterozygozity) cu instabilitate cromozomial i aneuploidie. LOH reprezint pierderi de segmente cromozomiale corespunztoare unor alele n celulele tumorale, asociate cu pierderea funciei genelor supresoare tumorale, n timpul progresiei tumorale. Genele de reparare ale DNA-ului sunt gene arhitect, ce repar DNA-ul lezat i care pot suferi mutaii cu apariia unei instabiliti a secvenei microsateliilor, cu expansiunea unor secvene repetitive trinucleotidice i formarea unui fenotip cu erori pozitive de replicare.
Proto-oncogene si anti-oncogene Proto-oncogena Funcia ras myc c-erb-B1 bcl-2 abl Legare GTP Activare Mutaie punctiform

Activator transcripional Translocare EGFR Protein mitocondrial Tirozinkinaza Amplificare Translocare Translocare

Anti-oncogena P53 Rb WT APC

Cromozom Tumora 17p 13q 11 5 Variate Retinoblastom Nefroblastom Adenocarcinom de colon

Tipuri de anomalii citogenetice Tumora Leucemia granulocitar cronic Limfom Burkitt Anomalia t(9;22) Cz Ph 1+ Efectul Gena de fuziune bcr-abl, cu formarea unei proteine cu aciune tirozin-kinazic Fuziunea genei c-myc cu gena pentru IgH, cu supraexpresia c-myc Amplificarea genei n-myc Gena de fuziune PAX3-FKHR, cu apariia unei proteine cu rol de factor de transcripie Gena de fuziune FLT1-EWS

t(8;14) Regiuni de colorare omogene i corpusculi double-minute t(2;13) t(11;22)

Neuroblastom

Rabdomiosarcom alveolar Sarcomul Ewing

Celula tumorala maligna


Caracteristic unei tumori maligne sunt pleomorfismul celular, mitozele atipice i hipercromazia nuclear. Pleomorfismul reprezint variaia n dimensiuni i form a celulelor tumorale, precum i un raport N : C -> 1, cu nucleoli proemineni Mitozele atipice sunt asimetrice i multipolare (cele tipice sunt simetrice i bipolare)

Celulele tumorale benigne au multe mitocondrii, puini ribozomi, un nucleu cu un nucleol. Celulele tumorale maligne au puine mitocondrii, muli ribozomi, nucleu neregulat cu muli nucleoli.
Aspecte ultrastructurale in tumorile maligne Tipul tumoral Carcinom scuamos ADK pulmonar ADK colonic Mezoteliom Carcinom cu celule mici Carcinom acinar Melanom Neuroblastom Leiomiosarcom Angiosarcom Histiocitoza X Schwannom Sarcom sinovial Caractere MET Tonofilamente, desmozomi Microvili, corpi lamelari i.c., incluzii nucleare tubulare Microvili cu glicocalix, jonctiuni stranse Microvili fara glicocalix Granule secretorii cu miez dens (neuroendocrine) Granule secretorii mari Premelanosomi, melanosomi Procese celulare, granule secretorii dense Filamente subtiri, cu densitate focala si placi de adeziune Corpusculii Weibel-Palade (contin E-selectina) Granule Birbeck Procese celulare cu membrane bazale extinse Jonctiuni celulare, filopodii, microvili

Sarcom alveolar de parti moi Structuri cristaloide

Carcinogeneza
Reprezint o succesiune de evenimente n urma creia o celul normal este transformat ntr-una malign prin mutaii adiionale sub aciunea unor ageni iniiatori i promotori cu dezvoltarea unui fenotip de cancer. Fazele carcinogenezei sunt : iniierea, promoia, conversia, progresia, invazia i metastazarea Faza de carcinom in situ (CIS) este o faz de dezvoltare n care celula transformat e capabil s genereze alte celule sub form de clon, ce va alctui un fenotip de cancer, la care particip unele oncogene. n faza de carcinom in situ (CIS), celulele nu depaesc membrana bazal, fiind n numr de aproximativ 105 celule (1mg); ele se hrnesc prin imbibiie i difuziune, n aceast faz neexistnd nici vascularizaie sangvin proprie, nici limfatic astfel nct neoplasmul nu se extinde (iar dimensiune tumorii nu vor depi 1-2 mm). Faza CIS ocup 75% din timp, dar nu prezint semne clinice i imagistice. n decursul carcinogenezei, creterea numrului celulelor tumorale se coreleaz cu greutatea tumorii i evoluia.

Hormonii si cancerul Unele tumori se afl sub influen hormonal sau au receptori pentru hormoni. Astfel, celulele tumorale din cancerul de sn pot avea receptori pentru estrogen sau progesteron detectabili imunohistochimic i pot rspunde favorabil la tramentul cu Tamoxifen; tot n cancerul de sn, supraexpresia genei Her-2/neu (ce codific c-erbB2 = un receptor EGFR-like, cu functie tirozin-kinazica) este un indicator necesar nceperii tratamentului cu Herceptin. Carcinoamele prostatice se afl sub influena testosteronului secretat de celulele Leydig testiculare i pot avea receptori androgenici; astfel, pot rspunde favorabil la tratament estrogenic sau la orhiectomie. Incidena cancerului endometrial este mai mare la femei cu tumori de granuloas la care ovarul secret estrogeni. Carcinomul vaginal cu celule clare (mezonefroid) poate apare la ~ 0,1% din femeile expuse in utero la dietilstilbestrol, pn la vrsta de 20 de ani. Altele pot dezvolta adenoz vaginal, care este benign. Tumorile endocrine produc hormoni i se prezint clinic cu sindroame paraneoplazice de tip neuroendocrin. Tumorile derivate din sistemul neuroendocrin difuz APUD secret hormoni polipeptidici. Ele se numesc carcinoide i sunt compuse din celule mici, rotunde aezate n insule, ce conin granule neuroendocrine vizibile electrono-microscopic sau cu coloraie Grimelius. Unele tumori produc hormoni, ce nu sunt asociai cu celulele de origine (ex.: carcinomul pulmonar cu celule mici produce ACTH i ADH). Diseminarea tumorilor maligne Carcinoamele metastazeaz pe cale limfatic; primii invadai sunt ganglionii loco-regionali, mai nti la nivelul sinusului marginal, apoi n toat structura. Tumorile tributare venei porte dau metastaze n ficat (ex.: cancerul de colon), n timp ce cele tributare venei cave inferioare dau metastaze n plmn (ex.: tumorile renale).

Tumorile pot disemina de-a lungul cavitilor transcelomic, pleural, pericardic sau peritoneal (ex.: tumora Krukenberg : metastaz de carcinom gastric mucinos n ovar). Diseminarea intraepitelial apare n mod particular, la nivelul snului (ex.: boala Paget a mamelonului). Poate apare diseminare venoas retrograd (ex.: metastaze lombare n carcinomul prostatic). Sarcoamele metastazeaz pe cale sangvin, n special n plmn. Celula tumoral ader la o component a membranei bazale (laminina) prin intermediul integrinei, apoi elibereaz o serie de enzime proteolitice (ca de exemplu, matrix-metal proteinaze care degradeaz colagenul IV), cu care penetreaz membrana bazal i invadeaz matrixul extracelular. Celula tumoral emite pseudopode, dezvoltnd o for de propulsie, deplasndu-se liber i ptrunznd ntr-un vas sangvin sau limfatic (intravazare); celula este vehiculat prin vas i se oprete ntr-un esut unde extravazeaz i se nideaz dnd metastaze

Metastazele pot apare oriunde n organism, cu excepia corneei (care nu e vascularizat). Organele rezistente la metastaze sunt splina (care are o bogie de limfocite), pancreasul (care are enzime litice) i miocardul (care determin fragmentarea mecanic a celulelor tumorale). Nu metastazeaz carcinomul bazocelular i tumorile primitive cerebrale! Markeri tumorali serici
CEA (antigenul carcino-embrionar) n cancerul de colon HCG (hormonul coriogonadotrop) in coriocarcinom CA 125 n tumori ovariene (CA = antigen carbohidrat) CA 15-3 i TAG 73 n tumori mamare CA 19-9 in cancerul colonic Alfa feto-proteina n carcinomul hepatic i tumori cu celule germinale (tumora de sac Yolk) Fosfataza acid n carcinomul de prostat Fosfataza alcalina in tumorile osoase Tipuri de markeri tumorali Marker feto-proteina -HCG Tumora Carcinom hepatic, tumori cu celule germinale Tumori trofoblastice

Fosfataza acid Carcinom de prostat CEA Hormoni Tumori gastrointestinale Tumori endocrine

Apararea antitumorala Tumorile sunt asociate cu un infiltrat inflamator compus n special din limfocite (TIL = infiltratul limfocitar asociat tumorii). In carcinomul medular mamar i seminomul testicular, prezena unui infiltrat limfocitar masiv se asociaz cu un prognostic relativ favorabil ! In boala Hodgkin apare un complex de celule mixte (celule Reed-Sternberg, eozinofile, plasmocite i limfocite). Forma numit cu depleie limfocitar are prognosticul cel mai rezervat.

In aprarea anti-tumoral sunt implicate limfocite T citotoxice CD8+, celule NK i LAK = limfokine activated killer (celule NK stimulate repetitiv cu IL-2). Macrofagele distrug celulele tumorale printr-un mecanism nespecific, iar celulele NK o fac prin citotoxicitate celular anticorp dependent (ADCC) Din punct de vedere antigenic, tumora e un mozaic celular, puterea antigenic a unei tumori fiind maxim in faza G1 a ciclului celular, iar antigenele tumorale sunt histotipice. Angiogeneza tumorala La nivelul oricrui neoplasm se dezvolt o serie de capilare de neoformaie, cu rol n vascularizaia i nutriia tumorii, proces numit angiogenez tumoral. Angiogeneza tumoral se refer la creterea de noi vase n jurul i n interiorul tumorilor; aceasta presupune proliferarea i migrarea celulelor endoteliale, astfel nct s formeze noi lumene, plexuri i reele vasculare . Angioblastele prolifereaz sub influena VEGF i FGF, urmat de formarea unor lumene delimitate de celule endoteliale imature, dup care se dezvolt canale vasculare mrginite de celule endoteliale mature. Legarea Ang1 (angiogenina) de celulele endoteliale duce la recrutarea de celule suport pentru vase, iar sub influena Ang2 se produce maturarea i remodelarea vaselor sangvine. Studiile fcute pe culturi in vitro au artat c celulele endoteliale nu cresc pe suprafee de plastic, ci pe membrane care conin fibronectin sau gelatin (proteoglicani), adic pe componente ale esutului conjunctiv.

In depistarea markerilor angiogenici, metodele imunohistochimice sunt folosite pentru :

aprecierea precis a densitii microvasculare a tumorii urmrirea raportului vaselor cu celulele tumorale evidenierea receptorilor pentru factori de cretere (ex.: EGF, TGF) Valoarea densitii microvasculare ca factor de prognostic a fost acceptat pentru carcinoame mamare ductale in situ, CIS de col uterin, prostat, tumori invazive pulmonare i glioblastoame. Caracterele vascularizaiei tumorale sunt :

permeabilitate i friabilitate crescut vascularizaie inegal (mai abundent la periferie i mai srac n centru) vasele de angiogenez sunt de tip venular sau capilar, ramificate sau neramificate, cu lumene mici exist o corelaie direct proportional ntre densitatea vascularizaiei tumorale i probabilitatea de metastazare dispoziia vaselor de angiogenez este de 2 tipuri : 1. capilare izolate satelite tumorii; 2. arcade vasculare mari ce nconjoar insulele tumorale vasele de angiogenez sunt mai frecvente la nivelul frontului de invazie tumoral dect n centrul tumorii

Tumori benigne vs tumori maligne


Tumori benigne ncapsulate Cresc lent Nu invadeaz Nu recidiveaz Nu metastazeaz Tumori maligne Nencapsulate Cresc rapid Invadeaz Recidiveaz Metastazez

Se pot opri n evoluie Evoluie continu pn la deces

Sistemul TNM Tis tumor in situ non-invaziv T1 tumor mic, cu invazie minim T2 tumor medie, cu invazie n limitele organului afectat T3 tumor mare, cu invazie dincolo de limitele organului afectat T4 tumor foarte mare, cu invazie n organele adiacente N0 fr invazie ganglionar N1 invazia ganglionilor regionali N2 invazia ganglionilor juxtaregionali N3 invazia ganglionilor la distan M0 fr metastaze M1 cu metastaze G1 bine difereniat G2 mediu difereniat G3 slab difereniat G4 nedifereniat

Gb grad border-line Gx cu grad nedeterminat de difereniere Sindroame paraneoplazice


Carcinomul pulmonar scuamos:

Hipercalcemie Osteoartropatia hipertrofianta pneumica Carcinomul pulmonar cu celule mici:

Sindromul secretiei ectopice de ACTH (Cushing) Sindromul secretiei inapropiate de ADH cu hiponatremie (Schwartz Barter) Sindromul miastenic Eaton Lambert Carcinomul renal:

Policitemie prin hipersecretie de eritropoietina HTA prin hipersecretie de renina Hipercalcemie prin secretie de PTH-like Sindromul Trousseau: Tromboflebita migratorie ce apare in tumorile pancreatice si ovariene, prin descarcarea de citokine vasoactive de tip TGF alfa si beta.