Sunteți pe pagina 1din 79

PURPURA TROMBOCITOPENICA

Confereniar Dr. Adriana Coli


1

PURPURA TROMBOCITOPENICA

SINDROM HEMORAGIC PURPURA

TR. < 150.000/mmc

TR. < 50.000/mmc TR. < 30.000/mmc

TR. > 50.000/mmc + Alte anomalii ale hemostazei


2

ASPECTE CLINICE IN RAPORT CU GRADUL TROMBOCITOPENIEI

Nr. trombocite / mmc


> 100.000 50.000 100.000

Manifestari hemoragice
Absente Dupa traume sau dupa interventii chirurgicale

30.000 50. 000

Dupa traume minore Sangerari spontane rareori


Sangerari spontane frecvent Risc crescut de sangerari severe ( SNC )
3

< 30.000 < 10.000

PURPURA

EXTRAVAZARE DE HEMATII
Localizare

Piele
Petesii Echimoze

Mucoase
Epistaxis Gingivoragii Bule hemoragice bucale Metroragii HDS Hematurii

USCATA

PURPURA

UMEDA

! HEMORAGIE SNC
4

TROMBOCITE < 150.000 / mmc

Repetarea numaratorii tr.

Frotiul de sange recoltat fara anticoagulant


False trombocitopenii EDTA aglutinare plachetara

PSEUDOTROMBOCITOPENII

0.09 0.21 % Cauze: - aglutinare in vitro ( recoltare pe EDTA ) - atasare pe leucocite ( Sg, MO ) cu formare de rozete ( satelitism )
Aglutinarea: - creste cu timpul scurs pana la intinderea frotiului ( e max. la 90o ) - la to < 37o ( max. intre 22 si 4oC) ( aglutinine plachetare la rece ) - Mecanisme : 1. Atc. naturali inocenti ( IgG, IgA sau IgM ) care recunosc epitopi expusi in prezenta EDTA : = pe complexul GPIIbIIIa 2. Asociere cu Atc. anticardiolipinici. Satelitismul:

- semnificatie clinica neprecizata - asociere mai frecventa cu B.A.I.


7

TROMBOCITOPENII
1. TULBURARE DE PRODUCTIE - Aplazie medulara - Inlocuire ( LA, LM, MIELOM, CANCERE, FIBROZA ) - Toxice - Infectii virale - Trombocitopenii congenitale - Trombocitopoieza inefectiva: - Deficit B12, acid folic - Sindroame mielodisplazice 2. TULBURARE DE DISTRIBUTIE - Splenomegalie congestiva infiltrativa 3. TULBURARE DE DISTRUCTIE - Imuna: - Autoimuna ( PTI idiopatica si secundara ) - Indusa de medicamente - Alloimuna : post transfuzionala feto materna - Neimuna: - CID - PTT / SHU - vasculite - proteze valvulare 4. PIERDERI NEINLOCUITE
9

MK din MO :

TROMBOCITOPENII

Trombocitopenia asociata cu transfuziile masive ( dilutionala )

dupa administrare de ME se coreleaza cu nr. de unitati de ME administrate in sangerari masive, in 24 h ex. : 10 15 U. ME Tr 47.000 100.000 / mmc ~ 20 U. ME Tr 25.000 61.000 / mmc Mecanisme posibile: - pierdere neinlocuita de Tr. - CID ( ? )

Prevenire: administrare de MT daca nr. unitati de ME > 12 in 24 ore.

10

TROMBOCITE SPLENOMEGALIE SPLINA NORMALA

M.O. NORMALA
SPLENOMEGALIE CONGESTIVA
CIROZA HEPATICA TEZAURISMOZE TUMORA

M.O. ANORMALA
BOLI HEMATOLOGICE
LEUCEMII LIMFOAME MIELOFIBROZA

M.O. ANORMALA
BOLI HEMATOLOGICE
ANEMIE APLASTICA ANEMII REFRACTARE PRELEUCEMII METASTAZE CANCER

M.O. NORMALA

SECHESTRARE CRESCUTA

TULBURARI COMPLEXE

TULBURARE PRODUCTIE
IMUNA

DISTRUCTIE CRESCUTA
NEIMUNA
CID PTT / SHU VASCULITE
11

IDIOPATIC ALLOANTICORPI MEDICAMENT

Trombocitopenie detectata de analizor automat Confirmarea prin evaluarea frotiului de sange ( excluderea pseudotrombocitopeniei ) Exista cauza evidenta pt. trombocitopenie ? ( chimioterapie / radioterapie recenta, splenomegalie, hemodilutie ) DA

M.O. ( MK )

NU

MK = Infiltrare M.O. Aplazie Normale

MK = N sau Alte elemente ale M.O. Anormale


Evaluare pt. boala hematologica primara
12

Distructie de Tr. in periferie Se exclude CID, PTT, LES, medicamente


Wintrob` s Clinical Hematol., 2005

SINDROMUL DE PURPURA TROMBOCITOPENICA IMUNOLOGICA

1. NUMAR SCAZUT DE TROMBOCITE IN SANGE 2. NUMAR CRESCUT DE MK IN MADUVA OSOASA 3. SCURTAREA DURATEI DE VIATA A TROMBOCITELOR

4. PATOGENIE IMUNA.

13

PURPURELE TROMBOCITOPENICE AUTOIMUNE

I.

PRIMARE ( IDIOPATICE ) : - ACUTE - CRONICE


SECUNDARE asociate cu : a ) Alte boli autoimune : - AHAI ( S. Evans) - LES - Poliartrita reumatoida - Tiroidite b) Boli limfoproliferative : - LLC - Limfoame c) Infectii : - HIV - EBV

II.

14

Cauze de trombocitopenie mediata imun Primara


Purpura trombocitopenica autoimuna idiopatica (acuta/cronica)

Secundara
Boala autoimuna: LES, SAFL, HAI, tiroidita autoimuna Boli limfoproliferative: LLC, BH, LNH, LGL Infectii: HIV, helicobacter pylori Sindrom mielodisplazic Agamaglobulinemie, hipogamaglobulinemie, deficit de IgA Medicamente: chinidina, aur, heparina, penicilina, penicilinamida, -metildopa, sulfamethoxazol
15

FIZIOPATOLOGIA PTI ( Bithell T.S., 1993 ) COMPLEXE Atg. Atc. SENSIBILIZAREA TROMBOCITELOR ANTICORPI ANTITROMBOCITARI

LEZAREA

MEGAKARIOCITELOR
ACCELERAREA SECHESTRARII SI DISTRUGERII Tr. PRODUCTIE DE Tr.

AFECTAREA FUNCTIEI

TROMBOCITARE

ACCELERAREA PRODUCTIEI COMPENSATORII DE Tr.


HIPERPLAZIE MEGAKARIOCITARA

TROMBOCITOPENIE

TULBURAREA HEMOSTAZEI
16

P.T.I.

COPII VARSTA

PTI
ADULTI
PRIMAR / IDIOPATIC

+ / - ALTA BOALA

PTI
SECUNDAR

ACUT DURATA BOLII

PTI
CRONIC > 6 LUNI; Tr. < 150.000 / MMC

17

P.T.I. ACUTA (TROMBOCITOPENIA POSTINFECTIOASA)


-

DEBUT BRUTAL (Trombopenie severa) ISTORIC RECENT DE INFECTIE VIRALA ( Rubeola, Varicela, VEB) EVOLUTIE AUTOLIMITATA recuperara spontana
2 / 3 dintre trombopenii; ~ 90% dintre trombopeniile la copil varsta : 2 5 ani; B / F = 1 incidenta : sezonul rece patogenie : CIC Adsorbtie de Atg. virale pe Tr. Auto.Atc ( PTI cr. ) caracteristic : sangerari grave ( instalate in ore ) bule hemoragice pe mucoasa bucala splina palpabila ( ~ 10% cazuri ) infectii virale vaccinari Tr. < 20.000 / mmc Durata de viata a Tr. scazuta ( ore ) IgG asociate cu Tr. ( CIC, Atc. ) Recuperare : saptamani pana la 6 luni ( 90% cazuri )

> 6 l - 12 l
- tratament : CS; MT IgG i.v.

PTI cr.
18

19

P.T.I. CRONICA ( P.T.I. AUTOIMUNA )

Cea mai frecventa boala hematologica nemaligna Boala adultului tanar ( 20 40 ani ) B:F=1/3 Debut insidios Evolutie cronica, autointretinuta evolutie in timp spre alte boli autoimune

Complicatii : hemoragii severe care ameninta viata

Caracteristic : lung istoric de sangerari usoare sau moderate evolutie fluctuanta cazuri descoperite intamplator nr. Tr. > 30.000 100.000 / mmc remisiunea spontana : rara risc crescut de sangerari la nivelul SNC.
20

DATE DE LABORATOR
Nr. Trombocite scazut < 20.000 / mmc = PTI ac. > 30.000 80.000 / mmc = PTI cr. Anizocitoza trombocitara MACROTROMBOCITE = Tr. tinere ( productie accelerata ca raspuns la distructie accelerata )

34 VTM

Nr. Eritrocite scazut - anemie normocitara post sangerare - anemie hipocroma feripriva ( PTI cr. ) - AHAI ( Sdr. Evan`s ) Nr. Leucocite : N sau crescut FL : N deviere la stanga ( sangerari ) Eozinofile crescute ( copii ) Limfocite crescute la copii, asemanatoare celor din Mo Inf. MO : MK crescute, forme tinere, bazofile TESTE DE HEMOSTAZA TS TH PTTK, RL + TPS RC

TQ,

Fibrinogen :

N
21

Atc. anti-trombocitari ( Tirc. , T. Karpatkin, Capture P )

TESTE PENTRU ANTICORPI ANTITROMBOCITARI


TESTE DE FAZA 1
( ser pacient + trombocite de control ) Agregare, aglutinare a Tr. Reactii de eliberare din granule Trombocitoliza Sensibilitate scazuta

Nespecifice Fara valoare diagnostica

TESTE DE FAZA 2 - a
IgG asociata TR ( IgG. ATR ) IgG totale sau ale suprafetei TR IgG. ATR : trombocitopenii imune si nonimune la persoane sanatoase

Sensibilitate 90% Specificitate (nivelul Ig plamatice influenteaza cantitatea de IgG. ATR) Nu pot diferentia trombocitopeniile imune de cele nonimune

TESTE DE FAZA 3 - a
Atc. specifici GP trombocitare;

Immunobloting;
Immunoprecipitation; GP immobilisation assay

Sensibilitate scazuta Specificitate Nu sunt utile pentru screening

22

23

CRITERIILE DE DIAGNOSTIC PURPURA TROMBOCITOPENICA AUTOIMUNA

CRITERII CLINICE

CRITERII DE LABORATOR

1. SANGERARI CUTANATE SI MUCOASE 2. ABSENTA SPLENOMEGALIEI 3. ABSENTA UNOR AFECTIUNI CARE PRODUC TROMBOCITOPENIE

4.

TROMBOCITOPENIE CU NUMAR CRESCUT DE MEGATROMBOCITE 5. MK NORMALE SAU CRESCUTE IN MADUVA OSOASA 6. SUPRAVIETUIRE INTRAVASCULARA SCURTATA A TROMBOCITELOR 7. NIVELE CRESCUTE DE ANTICORPI ANTITROMBOCITARI.

24

DIAGNOSTICUL PTI SE FACE IN ETAPE SUCCESIVE

1. Trombocitopenie cu numar normal sau crescut de megakariocite in M.O.

2. Excluderea trombocitopeniilor prin tulburare de distributie, prin pierderi si prin distructie neimunologica
3. Excluderea trombocitopeniilor imune secundare ( LED, boli limfoproliferative, boli ale tiroidei ) Stabilirea formei : acuta / cronica criterii timp : 6 luni la adult 12 luni la copii.

25

CARACTERISTICI PTI LA COPII SI LA ADULT

COPII

ADULTI

F=B DEBUT BRUTAL PRODROM INFECTIOS > 80 % DIN CAZURI = FORME ACUTE

F>B DEBUT INSIDIOS ABSENTA PRODROM INFECTIOS MAJORITATEA CAZURILOR = FORME CRONICE ( Nr. Tr. < 150.000 / mmc PESTE 6 LUNI ) FORME SECUNDARE FRECVENTE

26

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL P.T.I. ( George J.N. si col., 1994 ) Numar fals scazut de trombocite - Aglutinarea in vitro a trombocitelor produsa de aglutinine dependente de
EDTA sau de aglutinine la rece

- Trombocite gigante Cauze obisnuite de trombocitopenie - Sarcina ( trombocitopenie gestationala, preeclampsie )

- Trombocitopenie indusa de medicamente ( heparina, chinina, chinidina,


sulfonamide )

- Hipersplenism asociat cu boala cronica de ficat Alte cauze de trombocitopenie care pot duce la confuzii cu PTI - Mielodisplazia - Trombocitopenii congenitale - PTT si SHU - CID Trombocitopenii asociate cu alte boli - Boli autoimune ( LES ) - Boli limfoproliferative ( LLC, LNH )
27

TROMBOCITE < 100.000 EVALUARE FROTIU SANGE


TROMBOCITOPENIE VERIFICATA TROMBOCITOPENIE FALSA

TESTE TRIAJ HEMOSTAZA

FACTORI DE COAGULARE

MODIFICARI ALE TROMBOCITULUI

BOALA DE FICAT CID

TS , FRAGILITATE CAPILARA TCP RC

M.O.
MK . HIPOPLAZIE MEDULARA INFILTRATIE MEDULARA SANGERARE ACUTA PTI ac. ; Sepsis; PTT PTI medicamentoasa P. post transfuzionala transfuzii masive ASPECTUL CLINIC

MK. N sau

DEBUT INSIDIOS +/ - SANGERARE PTI cr. ; Infectie HIV; CID cr. ; Hipersplenism Boli de colagen.

28

29

30

2005

Cines

31

PTI la adult Tratamentul iniial


Puine studii randomizate Traramentul trebuie decis pentru fiecare pacient n parte Scop = oprirea sngerrii creterea nr. de Tr. la nivel de siguran pt. hemostaz prevenirea apariiei de noi sngerri prevenirea cronicizrii bolii Pacienii cu nr. Tr. > 30.000/L nu necesit tratament dect dac sunt supui unor
proceduri medicale care induc sngerri Numrul sigur de trombocite dup Ghidul Britanic pentru tratamentul PTI: Dentist 10x109/L Extracii 30x109/L
Chirurgie minor 50x109/L Chirurgie major 80x109/L Natere pe cale vaginal > 50x109/L* (coagularea este normal) Cezarian i anestezie rahidian epidural > 80x109/L* (dac testele de coagulare sunt normale)
Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenia purpura in adults, children and in pregnancy Brit J Haematol, 2003, 120, 574-596)

32

Prezentare: PTI acut ? PTI cronic ?

33

Spitalizare si masuri generale


Indicatii de spitalizare:

Sngerri severe ale mucoaselor (purpura umed), tegumentelor, hemoragii interne (g.i., hematurii) Tr 10.000/L - < 20.000/L Istoric de sngerri severe Lips de complian a bolnavului Prezena de factori predispozani la infecie Complicaii ale terapiei Msuri generale Oprirea oricrei medicaii care intefer cu funcia TR Controlul TA Minimalizarea riscului de traumatisme Tratamente cu efect local asupra sngerrii: - ac. epsilon aminocaproic pentru epistaxis - progesteron pentru sngerri genitale

34

35

Masa trombocitar (MT)


1 u MT de la un donator luat la ntmplare crete nr. Tr. cu 12.000/L pentru o hemostaz eficient (Tr > 50.000/L) sunt necesare 4 uniti de MT /m2 la un adult cu 1,5 - 2 m2 sunt necesare 6-8 uniti MT

Evaluarea eficienei: numrarea Tr. la 1 or (arat prezena Tr. n circulaie) numrarea Tr. la 20 ore (arat supravieuirea Tr. transfuzate ~ 65% din nr. Tr. prezente n prima or)
n cazul administrrilor pe termen lung: recoltarea prin aferez de la un donator unic (reduce riscul alloimunizrii)
36

Terapia presplenectomie a PTI la adult

(Cines & Bussel, Blood, 2001,106, 2244-2251)

37

Terapia de prim linie Corticosteroizii Doze standard


Scad producia de anticorpi Inhib funcia macrofagelor (splenectomie chimic) Aciune asupra peretelui capilar Cresc producia de trombocite
Prednison Doza standard iniial: 0,25 1,5 mg/kg/zi Rspuns imediat: 1-4 spt. 70% din pacieni rspund cu o cretere a nr.de Tr. > 50.000/L Remisiune complet continu: 10-30% din cazuri Remisiune parial cu tratament de ntreinere: 10-20% din cazuri Recdere la reducerea dozei sau oprirea tratamentului Tratament de ntreinere: Doz < 10 mg/zi Efecte adverse: hipertensiune, hiperglicemie, ulcer duodenal, hipopotasemie, retenie de ap i sare, miopatie, osteoporoz, cataract, infecii, psihoz Pacienii care nu rspun la Prednison sau necesit doz mare pentru a menine un numr hemostatic de Tr. au indicaie de splenectomie 38 sau alte terapii medicale (Rituximab)

Tratament iniial cu doze mari de Dexametazon


(Cheng & col., NEJM, 2003, 349, 831)

Studiu pe 125 cazuri consecutive de PTI nou diagnosticai Criteriu de includere: Tr. < 20.000/L sau < 50.000/L + sngerri Schema de tratament: Dexametazon 40 mg/zi p.o. X 4 zile Rspuns bun imediat: creterea Tr. > 30.000/L i numr de Tr. > 50.000/L n ziua a 10-a de la nceperea tratamentului i oprirea sngerrii Rspuns susinut: Tr. > 50.000/L la 6 luni de la nceperea tratamentului Rezultate: 85% rspunsuri bune imediate din care 80% din pacieni au avut Tr. 100.000/L n ziua 10 50% dintre cei cu rspuns bun imediat, au avut un rspuns susinut la 6 luni recderile s-au produs la cei cu Tr. < 90.000/L n ziua a 10-a Concluzii: Tratamentul cu Dexametazon n doz mare identific pacienii cu rspuns la corticosteroizi (~30%) Cura scurt evit efectele secundare ale terapiei pe termen lung 39

(Cheng J & col., NEJM, 2003, 349, 831-6)

40

Blocarea sistemului monocito/macrofagic cu doze mari de IgG iv


IgG polivalente cu administrare iv Introdus n terapie n 1981 PTI acut la copil Mecanism de aciune: Blocarea receptorilor Fc pe macrofage Supresia produciei de anticorpi antitrombocitari Modulare rspun imun prin anticorpi antiidiotip care se leag la anticorpi antitromb. mpiedic clearance-ul Tr. invelite de IgG prin activarea inhibitorului recept.Fc R IIb Rspuns: La 75-80% din cazuri Tr. cresc n 48 ore > 50.000/L i n 60% din cazuri cresc peste 100.000/L n ziua a 7-a Efect 2-4 spt. Necesit repetarea perfuziei la 7-21 zile Doz: 1 g /kg/corp iv (perfuzie) x 2-3 zile 0,400 mg/kg corp iv x 5 zile Toxicitate: Cefalee, rash, febr, rar meningit aseptic, hemoliz, tromboze, insuf. renal, Indicaii: reacii anafilactice, (deficit IgA)
Agent ideal n urgene care amenin viaa Pregtire pentru splenectomie Pregtire pentru investigaii invazive sau intervenii chirurgicale n sarcin pentru a evita agenii teratogeni i nainte de natere ngrijirea cronic a pacienilor cu PTI-R sever n ateptarea rspunsului la ageni cu aciune lent

41

Anti D: Globuline imune Rho ( D ) iv


Mecanism de aciune: Blocare sistem macrofagic de ctre eritrocitele sensibilizate de IgG Modulare sistem imun Doz: 50 g - 75g/kg iv. n 5 minute Rspuns: Creterea Tr. (> 20.000/l) la 80% din pacienii RhD (+) aduli cu PTI Creterea Tr. se produce n 7 zile de tratament i persist la 50% din cazuri peste 21 zile i la 30% peste 30 zile (Scaradavou A & col., Semin Hemat, 2000, 37, 42-44) Ineficient la pacienii RhD (-) i la splenectomizai Toxicitate: Anemie hemolitic cu scdere cu 1 g/dL a Hb; rar (<1%), hemoliz iv. sever Indicaii:
Aceleai ca la IgG iv. dar mai ieftin i mai uor de administrat Trombocitopenie la infectaii HIV Se poate substitui Prednisonului la pacienii RhD (+) cu test antiglobulinic negativ care sunt intolerani la sau au contraindicaii la corticosteroizi

42

Diferena ntre imunoglobulinele de administrare intravenoas (IG iv) i anti-D n PTI


IG iv. Rspuns la pacienii cu Rh (-) Rspuns la splenectomizai Rata creterii trombocitelor IG iv. 1 g/kg 50 g/kg Anti-D iv.

+
+ Repede 24 ore Nu FcR II b

Lent 72 ore + Da
FcR III

Efect la pacieni HIV+


Cretere de durat a Tr. Receptor Fc implicat n efectul acut

43

44

PTI persistent
Dou opiuni terapeutice: A. Tratament medical B. Splenectomie

A. Tratamentul medical Scopul: meninerea numrului de Tr. la nivel de siguran (2030.000/L) fr sngerri Doze mici de Prednison ( 10 mg/zi) Perfuzii intermitente cu anti-D pentru a menine trombocitele la 30.000/L rspuns la 20-30% din cazuri cu amnarea sau chiar evitarea splenectomiei) Anti CD20 (Rituximab): 375 mg/m2 sapt x 4 Danazol: 10-15 mg/zi p.o. Tratamentul medical meninut 3-12 luni dup diagnostic Decizie de splenectomie pentru cei care: - nu au rspuns favorabil - au intoleran pentru terapie

45

B. Splenectomia Tratament standard de prim linie sau de a doua linie Recomandri: - boal sever cu imposibilitate de a menine Tr. la un nivel de siguran - efecte secundare severe ale terapiei anterioare - ngrijirea medical devine prea mpovrtoare pentru bolnav - preferina bolnavului Alegerea momentului splenectomei: Cines DB & Bussel JB (Blood, 2005, 106, 2244) Recomand splenectomia la 3 6 luni (dac > 10 mg/zi de Prednison sunt necesare pentru a menine nr. de Tr. > 30.000 /L Perioade mai lungi (>12 luni) sub tratament de meninere (doze mici de Prednison, anti-D perfuzii intermitente (Cooper N, Blood, 2002, 99, 1922) subset de pacieni care prezint remisiuni tardive fr splenectomie

46

Rspunsul la splenectomie 75% - 80% remisiuni complete fr terapie Recderi: 25% - 40% ntr-un interval peste 5-10 ani Factori de predicie ai rspunsului la splenectomie: Nu rspund pacieni refractari total la multiple forme de tratament, pacienii n vrst i cei cu sechestrare hepatic a trombocitelor autologe marcate cu Indiu Un rspuns bun la IgG iv. se coreleaz cu rspunsul bun la splenectomie; nr. de Tr. > 500.000/L n ziua a 7-a 10-a se coreleaz cu procent crescut de remisiuni complete Mortalitatea: 1% (splenectomie prin laparotomie) i 0,2% (splenectomie laparoscopic) Complicaii imediate 12% (splenectomie prin laparotomie) i 9,6% (splenectomie laparoscopic) Complicaii care apar dup ani: septicemii bacteriene fulminante (< 1% la adult), atac ischemic cerebral, infarct miocardic, hipertensiune pulmonar Prevenirea infeciilor post splenectomie: - vaccinare profilactic antipneumococic, anti H. influenzae, antimeningococic cu cel puin 2 sptmni nainte de splenectomie - vaccinare anual, antigripal - profilaxie cu antibiotice (phenoxy-methylpenicilin, eritromicin) per os - revaccinare antipneumococic la 5 ani - antibiotic intravenos de urgen n cazul oricrei boli sistemice cu febr > 380C 47 pn cnd infecia bacterian poate fi exclus

48

49

2005

Cines

50

PTI la adult Tratamentul iniial


Puine studii randomizate Traramentul trebuie decis pentru fiecare pacient n parte Scop = oprirea sngerrii creterea nr. de Tr. la nivel de siguran pt. hemostaz prevenirea apariiei de noi sngerri prevenirea cronicizrii bolii Pacienii cu nr. Tr. > 30.000/L nu necesit tratament dect dac sunt supui unor
proceduri medicale care induc sngerri Numrul sigur de trombocite dup Ghidul Britanic pentru tratamentul PTI: Dentist 10x109/L Extracii 30x109/L
Chirurgie minor 50x109/L Chirurgie major 80x109/L Natere pe cale vaginal > 50x109/L* (coagularea este normal) Cezarian i anestezie rahidian epidural > 80x109/L* (dac testele de coagulare sunt normale)
Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenia purpura in adults, children and in pregnancy Brit J Haematol, 2003, 120, 574-596)

51

Prezentare: PTI acut ? PTI cronic ?

52

Spitalizare si masuri generale


Indicatii de spitalizare:

Sngerri severe ale mucoaselor (purpura umed), tegumentelor, hemoragii interne (g.i., hematurii) Tr 10.000/L - < 20.000/L Istoric de sngerri severe Lips de complian a bolnavului Prezena de factori predispozani la infecie Complicaii ale terapiei Msuri generale Oprirea oricrei medicaii care intefer cu funcia TR Controlul TA Minimalizarea riscului de traumatisme Tratamente cu efect local asupra sngerrii: - ac. epsilon aminocaproic pentru epistaxis - progesteron pentru sngerri genitale

53

54

Masa trombocitar (MT)


1 u MT de la un donator luat la ntmplare crete nr. Tr. cu 12.000/L pentru o hemostaz eficient (Tr > 50.000/L) sunt necesare 4 uniti de MT /m2 la un adult cu 1,5 - 2 m2 sunt necesare 6-8 uniti MT

Evaluarea eficienei: numrarea Tr. la 1 or (arat prezena Tr. n circulaie) numrarea Tr. la 20 ore (arat supravieuirea Tr. transfuzate ~ 65% din nr. Tr. prezente n prima or)
n cazul administrrilor pe termen lung: recoltarea prin aferez de la un donator unic (reduce riscul alloimunizrii)
55

Terapia presplenectomie a PTI la adult

(Cines & Bussel, Blood, 2001,106, 2244-2251)

56

Terapia de prim linie Corticosteroizii Doze standard


Scad producia de anticorpi Inhib funcia macrofagelor (splenectomie chimic) Aciune asupra peretelui capilar Cresc producia de trombocite
Prednison Doza standard iniial: 0,25 1,5 mg/kg/zi Rspuns imediat: 1-4 spt. 70% din pacieni rspund cu o cretere a nr.de Tr. > 50.000/L Remisiune complet continu: 10-30% din cazuri Remisiune parial cu tratament de ntreinere: 10-20% din cazuri Recdere la reducerea dozei sau oprirea tratamentului Tratament de ntreinere: Doz < 10 mg/zi Efecte adverse: hipertensiune, hiperglicemie, ulcer duodenal, hipopotasemie, retenie de ap i sare, miopatie, osteoporoz, cataract, infecii, psihoz Pacienii care nu rspun la Prednison sau necesit doz mare pentru a menine un numr hemostatic de Tr. au indicaie de splenectomie 57 sau alte terapii medicale (Rituximab)

Tratament iniial cu doze mari de Dexametazon


(Cheng & col., NEJM, 2003, 349, 831)

Studiu pe 125 cazuri consecutive de PTI nou diagnosticai Criteriu de includere: Tr. < 20.000/L sau < 50.000/L + sngerri Schema de tratament: Dexametazon 40 mg/zi p.o. X 4 zile Rspuns bun imediat: creterea Tr. > 30.000/L i numr de Tr. > 50.000/L n ziua a 10-a de la nceperea tratamentului i oprirea sngerrii Rspuns susinut: Tr. > 50.000/L la 6 luni de la nceperea tratamentului Rezultate: 85% rspunsuri bune imediate din care 80% din pacieni au avut Tr. 100.000/L n ziua 10 50% dintre cei cu rspuns bun imediat, au avut un rspuns susinut la 6 luni recderile s-au produs la cei cu Tr. < 90.000/L n ziua a 10-a Concluzii: Tratamentul cu Dexametazon n doz mare identific pacienii cu rspuns la corticosteroizi (~30%) Cura scurt evit efectele secundare ale terapiei pe termen lung 58

(Cheng J & col., NEJM, 2003, 349, 831-6)

59

Blocarea sistemului monocito/macrofagic cu doze mari de IgG iv


IgG polivalente cu administrare iv Introdus n terapie n 1981 PTI acut la copil Mecanism de aciune: Blocarea receptorilor Fc pe macrofage Supresia produciei de anticorpi antitrombocitari Modulare rspun imun prin anticorpi antiidiotip care se leag la anticorpi antitromb. mpiedic clearance-ul Tr. invelite de IgG prin activarea inhibitorului recept.Fc R IIb Rspuns: La 75-80% din cazuri Tr. cresc n 48 ore > 50.000/L i n 60% din cazuri cresc peste 100.000/L n ziua a 7-a Efect 2-4 spt. Necesit repetarea perfuziei la 7-21 zile Doz: 1 g /kg/corp iv (perfuzie) x 2-3 zile 0,400 mg/kg corp iv x 5 zile Toxicitate: Cefalee, rash, febr, rar meningit aseptic, hemoliz, tromboze, insuf. renal, Indicaii: reacii anafilactice, (deficit IgA)
Agent ideal n urgene care amenin viaa Pregtire pentru splenectomie Pregtire pentru investigaii invazive sau intervenii chirurgicale n sarcin pentru a evita agenii teratogeni i nainte de natere ngrijirea cronic a pacienilor cu PTI-R sever n ateptarea rspunsului la ageni cu aciune lent

60

Anti D: Globuline imune Rho ( D ) iv


Mecanism de aciune: Blocare sistem macrofagic de ctre eritrocitele sensibilizate de IgG Modulare sistem imun Doz: 50 g - 75g/kg iv. n 5 minute Rspuns: Creterea Tr. (> 20.000/l) la 80% din pacienii RhD (+) aduli cu PTI Creterea Tr. se produce n 7 zile de tratament i persist la 50% din cazuri peste 21 zile i la 30% peste 30 zile (Scaradavou A & col., Semin Hemat, 2000, 37, 42-44) Ineficient la pacienii RhD (-) i la splenectomizai Toxicitate: Anemie hemolitic cu scdere cu 1 g/dL a Hb; rar (<1%), hemoliz iv. sever Indicaii:
Aceleai ca la IgG iv. dar mai ieftin i mai uor de administrat Trombocitopenie la infectaii HIV Se poate substitui Prednisonului la pacienii RhD (+) cu test antiglobulinic negativ care sunt intolerani la sau au contraindicaii la corticosteroizi

61

Diferena ntre imunoglobulinele de administrare intravenoas (IG iv) i anti-D n PTI


IG iv. Rspuns la pacienii cu Rh (-) Rspuns la splenectomizai Rata creterii trombocitelor IG iv. 1 g/kg 50 g/kg Anti-D iv.

+
+ Repede 24 ore Nu FcR II b

Lent 72 ore + Da
FcR III

Efect la pacieni HIV+


Cretere de durat a Tr. Receptor Fc implicat n efectul acut

62

63

PTI persistent
Dou opiuni terapeutice: A. Tratament medical B. Splenectomie

A. Tratamentul medical Scopul: meninerea numrului de Tr. la nivel de siguran (2030.000/L) fr sngerri Doze mici de Prednison ( 10 mg/zi) Perfuzii intermitente cu anti-D pentru a menine trombocitele la 30.000/L rspuns la 20-30% din cazuri cu amnarea sau chiar evitarea splenectomiei) Anti CD20 (Rituximab): 375 mg/m2 sapt x 4 Danazol: 10-15 mg/zi p.o. Tratamentul medical meninut 3-12 luni dup diagnostic Decizie de splenectomie pentru cei care: - nu au rspuns favorabil - au intoleran pentru terapie

64

B. Splenectomia Tratament standard de prim linie sau de a doua linie Recomandri: - boal sever cu imposibilitate de a menine Tr. la un nivel de siguran - efecte secundare severe ale terapiei anterioare - ngrijirea medical devine prea mpovrtoare pentru bolnav - preferina bolnavului Alegerea momentului splenectomei: Cines DB & Bussel JB (Blood, 2005, 106, 2244) Recomand splenectomia la 3 6 luni (dac > 10 mg/zi de Prednison sunt necesare pentru a menine nr. de Tr. > 30.000 /L Perioade mai lungi (>12 luni) sub tratament de meninere (doze mici de Prednison, anti-D perfuzii intermitente (Cooper N, Blood, 2002, 99, 1922) subset de pacieni care prezint remisiuni tardive fr splenectomie

65

Rspunsul la splenectomie 75% - 80% remisiuni complete fr terapie Recderi: 25% - 40% ntr-un interval peste 5-10 ani Factori de predicie ai rspunsului la splenectomie: Nu rspund pacieni refractari total la multiple forme de tratament, pacienii n vrst i cei cu sechestrare hepatic a trombocitelor autologe marcate cu Indiu Un rspuns bun la IgG iv. se coreleaz cu rspunsul bun la splenectomie; nr. de Tr. > 500.000/L n ziua a 7-a 10-a se coreleaz cu procent crescut de remisiuni complete Mortalitatea: 1% (splenectomie prin laparotomie) i 0,2% (splenectomie laparoscopic) Complicaii imediate 12% (splenectomie prin laparotomie) i 9,6% (splenectomie laparoscopic) Complicaii care apar dup ani: septicemii bacteriene fulminante (< 1% la adult), atac ischemic cerebral, infarct miocardic, hipertensiune pulmonar Prevenirea infeciilor post splenectomie: - vaccinare profilactic antipneumococic, anti H. influenzae, antimeningococic cu cel puin 2 sptmni nainte de splenectomie - vaccinare anual, antigripal - profilaxie cu antibiotice (phenoxy-methylpenicilin, eritromicin) per os - revaccinare antipneumococic la 5 ani - antibiotic intravenos de urgen n cazul oricrei boli sistemice cu febr > 380C 66 pn cnd infecia bacterian poate fi exclus

67

68

Aspecte ultrastructurale n spline de PTI


69

Modificri tipice dup splenectomie n eritrocite (pitting i corpi Jolly).

Splin accesorie evideniat prin scintigram cu tehneiu Tc99m la un pacient cu PTI n recdere.

70

TRATAMENTUL PTI CRONIC REFRACTAR (PTI-R)


PTI-R persistena trombocitopeniei dup tratamentul iniial care include i splenectomia 30 - 40% din pacienii aduli nu au un rspuns la splenectomie sau recad dup splenectomie

Nu toi aceti pacieni necesit tratament


Criterii pentru tratament : severitatea manifestrilor hemoragice i nu numrul de trombocite Scopul tratamentului : atingerea unui numr hemostatic de trombocite cu efecte toxice minime Nu exist studii randomizate care s susin eficiena uneia din modalitile de tratament Agenii terapeutici utilizai sunt : 1) Inhibitori ai clearance-ului trombocitar (Prednison, IgG, Alcaloizi de Vinca, Danazol, Dapson, Colchicin) 2) Ageni imunosupresivi : (Azatioprina, Ciclofosfamida, Ciclosporina, Micofenolat mofetil, SPD, Anti-CD20) 3) Ageni noi : Anti-CD20, Anti-CD154 (CD40L), Transplant de CSH, Trombopoietina
71

PTI-R
Mc Millan R (ASH 2004) recomand urmtoarea secven de linii de tratament :
I. Terapie de prim linie : a) Corticosteroizi (n doze mici sau doze mari : Dexametazon 40 mg/zi x 4 zile la 28 zile, 6 cicluri b) Corticosteroizi cu trecere la Colchicin (0,6 mg p.o.) sau Dapson (75 mg/zi) c) Danazol 200 mg x 3/zi p.o. 3-6 luni + corticosteroizi d) Rituximab (375 mg/m2 i.v. / spt. x 4 spt.

II. Terapie de a doua linie : Ciclofosfamida (150 mg/zi p.o.) 3- 6 luni Azatioprin (150 mg/zi p.o. (12 - 18 luni) Ciclosporin 1,25 - 2,5 mg/kg x 2/zi sub controlul nivelului de Ciclosporin sau/i creatinin Micofenolat mofetil 500 mg x 2/zi III. Terapie de a treia linie pentru pacieni cu sngerri care le amenin viaa i trombocite < 10.000/L Ciclofosfamid n doze mari 1000 mg/ m2 i.v. la interval de 4 spt. Terapie combinat (CVP, CHOP)
Terapie experimental - Transplant de celule stem hematopoietice - Factori de cretere trombopoietici - AMG 531 - molecul care activeaz receptorul trombopoietinei

72

Tratamentul postplenectomie al PTI la adult

(Cines & Bussel, Blood, 2001,106, 2244-2251)

73

Tratamentul combinat n PTI-R


Tratament iniial:
(Bussel JB, ASH, 2001)

IG iv. 1g/kg; Solumedrol 1 g (30 mg/kg) VCR 0,03 mg/kg (1-1,5 mg PIV) i /sau Anti-D 75 g/kg 70% rspunsuri rapide la pacienii cu PTI-R care nu rspund la IG iv. singure

Tratament de ntreinere:
Danazol 600-800 mg/zi i Azathioprin* 2 mg/kg/zi
* Poate fi nlocuit cu: Ciclosporin, Dapson, CellCept, Ciclofosfamid

70% rspunsuri dup 3-4- luni Se reduce treptat doza de Danazol i/sau Azathioprin Rata rspunsului pe termen lung ?

74

RITUXIMAB (anti CD20) n PTI


Cooper N.i col., Br.J. Haemat., 2004, 125, 232

57 pacieni aduli cu PTI cronic Trombocite < 30.000 /L Tratamente anterioare 2 ; 31 splenectomizai RITUXIMAB 375 mg/m2/ spt. x 4 spt. REZULTATE : 31 (54%) rspunsuri Trombocite > 50 x 109/L 18 RC (Trombocite : 150 x 109/L) 13 RP (Trombocite 50 - 150 109/L) RASPUNS la 8 spt. dup prima perfuzie 16/18 cu RC RC la 72,5 spt. 15/16 cu RC > 1 an de la prima perfuzie EFECTE ADVERSE grad 1-2 Limfocite B < 0,03 x 109/L

(Cooper N.i col., 2004)

( Blood, 2001, 98, 75 955)

Helicobacter pylori i PTI cronic


Eradicarea infeciei cu H. Pylori la pacienii cu PTI duc la creterea nr. de Tr.:

(Jarque I. & col., BJ of Haem, 2001,115, 1002)


76

77

78

Tratamente n PTI Mecanisme de aciune


(Cines & col., NEJM, 2002, 345, 995)

79