Farmacologie

Facultatea de Medicina Dentara

FARMACOLOGIE
- SUPORT DE CURS CURS 1
FARMACOLOGIA este tiina care se ocup cu toate aspectele interaciunii dintre biosisteme i substanele chimice, proprietile fizico-chimice i utilizrile biologice ale substanelor studiate, precum i de unele aspecte privind sursele substanelor farmacologic active (29). Farmacologia studiaz relaiile de cauzalitate i legile dup care se desfoar fenomenele din cadrul domeniului de studiu. Mai concret, dup dicionarul Robert, farmacologia se ocup cu studiul medicamentelor, aciunea lor i modul de utilizare. Noiunea de medicament sau drog definete, n sens larg, orice substan care poate influena natura vie, iar n sens restrns, o substan utilizat n vederea prevenirii, ameliorrii sau diagnosticrii bolii (30). Deci, medicamentul este o molecul bine definit a crui parcurs n organism este bine cunoscut, iar efectele benefice sunt suficient de importante pentru a putea fi pus n circuitul terapeutic (1).

Farmacocinetica
DEFINIIE
Farmacocinetica studiaz parcursul medicamentului n organism, dar i influena organismului asupra medicamentului. Organismul poate aciona limitnd absorbia, inactivnd substana de baz sau grbind eliminarea renal, digestiv sau pulmonar.

Farmacologie
Farmacocinetica studiaz fenomene ce intervin n: absorbie (influx) distribuie biotransformare eliminare (eflux),

mai ales sub aspect cantitativ n relaie cu aciunea farmacologic n timp a medicamentului. Farmacocinetica permite: cunoaterea profilului farmacocinetic parametrii micrii i transformrii medicamentului n organism concentraia plasmatic (tisular) efectul farmacologic (43).
Medicament la situsul de administrare

1. ABSORBIE influx

Medicament n plasm

2. Distribuie
Medicament intratisular 3. BIOTRANSFORMARE Medicament i/sau metaboliii n urin, EFLUX fecale, bil

4. ELIMINARE Metabolii n esuturi Fig. 1: Reprezentarea schematic a absorbiei, distribuiei, biotransformrii i eliminrii unui medicament. Farmacocinetica permite o mai bun alegere a cii de administrare, a momentului administrrii, o dozare optim pentru a obine efectul terapeutic cel mai bun (ntotdeauna corelarea se va face n context clinic i evolutiv al bolii) (1). Scopul farmacocineticii este de a furniza cunotinele necesare adaptrii posologiei pentru a obine concentraiile plasmatice ale unui medicament cu un efect optim, adic cea mai bun eficacitate, cu efecte indezirabile minime (1). Prezena medicamentelor n organism depinde de proprietile lor fizico-chimice ct i de procesele biochimice i fiziologice care intervin: predominant fizico-chimice: n cazul absorbiei, distribuiei i eliminrii,

Farmacologie
predominant biochimice: n cazul metabolizrii. se poate lrgi sfera de cunoatere a

Avnd cunotine de farmacocinetic

medicamentului prin prospectarea de structuri medicamentoase noi, innd seama de relaia dintre structur, proprietile fizico-chimice i cele farmacocinetice, farmacodinamice i toxicologice (43). n farmacologia clinic, singurul parametru direct accesibil fiind concentraia plasmatic a medicamentului, se studiaz variaia acestei concentraii (poate urca, cobor sau rmne constant) ntr-un interval de timp considerat (1). Diferenele farmacocinetice ntre medicamente provin esenial din facilitatea cu care acestea traverseaz membranele biologice i de viteza lor de biotransformare (1). Dispoziia medicamentului sau a metaboliilor si activi la nivelul organului receptor depinde de trei factori: viteza i nivelul de eliberare a substanelor active din produsul farmaceutic i absorbia consecutiv, efectul primului pasaj ceea ce determin trecerea n circulaia sanguin a unei fraciuni intacte din medicamentul absorbit la nivel gastro-intestinal i care a trecut bariera hepatic, un proces complex de legare i transportare de ctre proteinele plasmatice, fixare tisular, repartizare n lichidele organismului, de metabolizare i eliminare. n concluzie, cinetica medicamentelor implic urmtoarele etape: absorbia, distribuia, metabolizarea (biotransformarea) i excreia (eliminarea) (29, 33).

PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI Farmacocinetica se ocup de studiul concentraiei plasmatice a medicamentului, singurul parametru accesibil. Pentru a aborda acest termen trebuie s definim: a.timpul de njumtire (T1/2): timpul necesar pentru ca valoarea concentraiei plasmatice s diminue la jumtate; cunoaterea timpului de njumtire permite evaluarea numrului de prize pe zi pentru a obine concentraia plasmatic dorit. n marea majoritate a cazurilor timpul de njumtire este independent de doza de medicament administrat. Doar n cteva cazuri excepionale el variaz n funcie de doz: poate crete sau

Farmacologie
diminua n funcie de saturarea unui mecanism (de eliminare, catabolism sau fixarea pe proteinele plasmatice) (1). b. ASC (aria de sub curb) sau AUC (area under curve) corespunde integralei

concentraiei plasmatice ntr-un interval de timp dat. n practic se utilizeaz urmtoarea formul: unde,

ASC = ([C] x t)
[C] = concentraia msurat t = intervalul de timp ntre cele dou msurtori. ASC-ul se exprim n miligrame sau grame/liltru/or. Rolul su principal este de a permite msurarea biodisponibilitii unui medicament (1). c. biodisponibilitateareprezint procentul de medicament administrat care ajunge n

compartimentul central. n general, este msurat comparnd ASC obinut dup administrarea aceluiai medicament pe cale intravenoas cu o alt cale, cel mai adesea oral. d. termenul de compartimentcuprinde: primul compartiment care este un volum real (volumul sanguin) al doilea compartiment care este un volum fictiv n care medicamentul este distribuit (ansamblul organismului, exceptnd sngele) (1). e. Volumul aparent de distribuie (Vd) este un volum fictiv, exprimat n litri/kg, n care este distribuit medicamentul, presupunnd c este omogen (concentraia tisular medie este egal cu cea plasmatic).

Vd = D/C0
n care, Vd = volumul de distribuie, D = doza, C0 = concentraia iniial, Exemplu: dac doza este de 100 mg administrat i.v., iar concentraia sa iniial n plasm este de 10 mg/l, se poate deduce c volumul de distribuie este de 10 litri (1). f. Clearance-ul este fracia unui volum teoretic totalmente epurat pe unitatea de timp.

Farmacologie
Clearance-ul plasmatic este volumul aparent de plasm epurat n unitatea de timp. Clearance-ul total sau global este fraciunea volumului aparent de distribuie, care este totalmente epurat n unitatea de timp. n concluzie, clearance-ul total depinde de constanta de eliminare i, deci, de timpul de njumtire i de volumul de distribuie (1). g. Platoul (steady state) Corespunde unei stri de echilibru atins dup un numr de administrri. Dac doza i frecvena de administrare sunt stabile, atunci i concentraia obinut va fi stabil (platoul se atinge dup aproximativ cinci timpuri de njumtire) (1).

CILE DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

Calea de administrare este determinat de: proprietile medicamentului (hidrosolubilitate, liposolubilitate, ionizare) scopul terapeutic urmrit (aciune imediat, administrare controlat, restricie pe o cale de administrare) (29). Administrarea medicamentelor se realizeaz n principiu pe dou ci principale: enteral parenteral. A. ENTERAL. 1. Oral Este cea mai comun cale de administrare, dar este i cea mai variabil i implic cel mai complicat parcurs ctre locul int. Unele medicamente sunt absorbite la nivelul stomacului, dar duodenul este frecvent situsul major de intrare n circulaia sistemic datorit suprafeei mari de absorbie. Cele mai multe medicamente absorbite n tractusul gastro-intestinal, ptrund n circulaia portal i trec prin ficat nainte de a fi distruibuite n circulaia general. Aici are loc efectul primuluipasaj unde sunt metabolizate majoritatea medicamentelor i astfel este diminuat eficacitatea medicaiei administrat oral. De exemplu, mai mult de 90% din nitroglicerin este neutralizat n cursul unui singur pasaj hepatic, ceea ce face ca locul de administrare de elecie a acestui medicament n urgen s fie sublingual tocmai pentru a evita metabolizarea hepatic. Ingestia alimentelor concomitent administrrii medicamentoase poate influena absorbia; prezena alimentelor n stomac ntrzie evacuarea gastric, astfel nct medicamentele care sunt degradate de ctre sucul gastric (ex. penicilina G) devin non-disponibile pentru absorbie.

Farmacologie
Medicamentele enterosolubile sunt protejate de mediul gastric acid, iar administrarea lor sub aceast form medicamentoas poate preveni iritaia gastric. Dup modul de condiionare medicamentele pot cpta valene multiple, care favorizeaz absorbia intestinal (efervescente, capsule , comprimate cu efect retard sau eliberare controlat). 2. Sublingual. Plasarea sublingual a medicamentului permite un contact direct i prelungit cu mucoasa i circulaia local capilar, ceea ce permite ptrunderea direct a principiului activ n torentul sanguin. Administrarea unui agent pe aceast cale are avantajul c medicamentul unteaz efectul primului pasaj hepatic. 3. Rectal Se utilizeaz pentru administrarea local sau pentru a unta calea de metabolizare hepatic, pentru c 50% din circulaia rectal nu se vars n port, de asemenea se folosete aceast cale de administrare pentru a evita aciditatea gastric sau n afeciunile care se manifest cu vrsturi. Este una din principalele ci de administrare a medicamentelor la copii sau la persoanele incontiente (29, 33, 43).

B. PARENTERAL Administrarea parenteral este utilizat pentru medicamentele care sunt slab absorbite n tractul gastro-intestinal i pentru agenii instabili pe aceast cale de administrare, cum este insulina. Administrarea parenteral este utilizat deasemenea n cazul pacientului incontient, precum i n situaii care necesit instalarea rapid a efectului medicamentului Administrarea parenteral ofer cel mai bun control al dozei i efectului medicamentului n corp. 1. Intravascular Injectarea intravenoas (i.v.) este cea mai comun cale parenteral. Pentru medicamentele care nu se absorb enteral, frecvent constituie singura alternativ. Prin administrare intravenoas medicamentul evit tractul gastro-intestinal i deci primul pasaj metabolic hepatic.

Farmacologie
Reprezint o cale de administrare n care se obine efect rapid, dar i cu un grad mare de risc, pentru c substana activ introdus intravenos nu mai poate fi eliminat (prin vom ca n cazul medicaiei din tractul gastro-intestinal). Prezint un mare grad de risc de contaminare bacterian, poate induce hemoliz sau poate cauza reacii adverse prin eliberarea prea rapid a concentraiilor mari de medicament n plasm i esuturi; de aceea rata injectrii trebuie controlat cu atenie. Aceeai pruden se cere i n administrarea medicamentelor intraarterial. 2. Intramuscular (i.m.) Medicamentele administrate intramuscular pot fi soluii apoase sau preparate dept (suspensie de medicament ntr-un vehicul non apos - etilenglicol sau ulei de alune) care au grade de absorbie difereniate (preparatul dept se absoarbe mai lent furniznd o doz susinut de-a lungul unei perioade lungi de timp). 3. Subcutanat (s.c.) Aceast cale de administrare, ca i cea muscular, implic un proces de absorbie i este mai lent dect cea venoas. Administrarea subcutan minimalizeaz riscurile asociate administrrii intravenoase. Alte exemple de medicamente ce se utilizeaz prin administrare subcutanat includ solidele precum i capsulele din silastic, care conin contraceptivul levonorgestrel i care sunt administrate sub form de implant cu aciune pe termen lung i infuzoarele mecanice programabile care pot elibera insulin n anumite cazuri de diabet. C. ALTE CI DE ADMINISTRARE 1. Inhalarea Permite eliberarea medicamentului pe o suprafa mare de mucoas a tractului respirator i a epiteliului pulmonar, producnd un efect aproape la fel de rapid ca i injectarea intravenoas. Se utilizeaz ca i cale de administrare pentru substanele gazoase sau pentru cele ce pot fi vaporizate. Calea este n mod particular eficient i convenabil pentru pacienii cu afeciuni respiratorii deoarece medicamentul este eliberat direct ctre situsul de aciune, iar efectele adverse sistemice sunt minimizate. 2. Intranazal Desmopresinul este administrat intranazal n tratamentul pacienilor cu diabet insipid; calcitonina este un hormon peptidic utilizat n tratamentul osteoporozei i este disponibil sub form de spray nazal. Cocaina este administrat de dependeni tot intranazal pentru a obine un efect rapid i comod. Este necesar ns, o stare normal a mucoasei nazale.

Farmacologie
3. Intratecal / intraventricular n anumite afeciuni este necesar ca medicamentul s fie administrat direct n LCR (meningite). 4. Topic Calea de administrare topic se utilizeaz atunci cnd vrem s obinem un efect local al medicamentului care poate fi aplicat pe tegument sau pe mucoase (conjunctival, auricular,vaginal etc) 5. Transdermal Aceast cale de administrare conduce la efecte sistemice prin aplicarea cutanat a medicamentului, de obicei prin intermediul unui plasture transdermal. Rata absorbiei poate varia seminficativ, dependent de caracteristicile fizice cutanate i de situsul aplicrii. Aceast cale este cel mai frecvent utilizat pentru eliberarea prelungit a medicamentelor (nitroglicerina). Variaia concentraiilor plasmatice a unui medicament este n funcie de modalitatea de administrare. Cei trei factori eseniali care trebuie avui n vedere n cazul administrrii repetate a unui medicament sunt: doza administrat, frecvena administrrii timpul de njumtire.

Durata persistenei n organism a unui medicament crete odat cu doza administrat i cu timpul de njumtire. Dac exist un interval suficient de timp ntre dou administrri nu se produce acumularea medicamentului. Dac frecvena de administrare a unui medicament este suficient sau timpul de njumtire este destul de lung, persist o concentraie rezidual a medicamentului n momentul unei administrri ulterioare. n acest caz, repetarea administrrii medicamentului la intervale constante duce la o cretere progresiv a concentraiei sale pn la atingerea unei concentraii maximale sau a unui platou (apare dup un timp echivalent cu durata a cinci timpi de njumtire). Existena platoului se explic prin faptul c doza administrat rmne constant, n timp ce cantitatea de medicament eliminat crete treptat pn la a compensa cantitatea adus prin fiecare nou admnistrare (43).

Farmacologie

ABSORBIA I DIFUZIA MEDICAMENTELOR Medicamentul este capabil, prin gruprile chimice pe care le posed, s duc la modificarea suprafeei celulare cu care vine n contact, deci s modifice proprietile acesteia (33). Dizolvarea i difuzia medicamentelor Dizolvarea substanelor medicamentoase este un proces care precede absorbia lor n circulaia general i poate fi o etap limitant, de aceea este important pentru biodisponibilitatea medicamentelor. Cedarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic poate fi influenat semnificativ de proprietile fizico-chimice ale substanei medicamentoase i ale formei farmaceutice. Disponibilitatea farmaceutic sau cedarea substanei medicamentoase este determinat n principal de viteza de cedare din forma farmaceutic. Viteza de dizolvare a unei substane medicamentoase solide este definit prin cantitatea care intr n soluie n unitatea de timp, n condiii standardizate de interfa solid/lichid, temperatur i compoziie a solventului (23, 47). n biofarmacie viteza de dizolvare este viteza cu care substana medicamentoas se dizolv din produsul medicamentos (form farmaceutic dozat) sau din pri ale acestuia n timpul testrii (23). Eliberarea substanelor medicamentoase din forme farmaceutice cu cedare modificat Formele farmaceutice cu cedare modificat sunt produse medicamentoase n care printrun procedeu tehnologic se asigur eliberarea substanei medicamentoase cu o vitez mic, prelungind absorbia n circulaia general, deci realizarea de niveluri medicamentoase terapeutice, mrind n ultim instan efectul terapeutic n timp. Formele medicamentoase cu cedare modificat pot fi: cu cedare prelungit sau susinut cu cedare ntrziat. Substanele medicamentoase care se preteaz la o astfel de formulare

sunt cele cu timpul de njumtire scurt, 3 4 ore i cu indice terapeutic mare. Acestea se mai numesc i medicamente cu cedare prelungit sau susinut. Atunci cnd doza unitar conine o fraciune de substan medicamentoas cu dizolvare rapid n stomac i o alta cu o acoperire gastrorezistent (enterosolubil) produsul se numete cu cedare ntrziat.

Farmacologie
Eliberarea substanelor medicamentoase din sisteme farmaceutice cu cedare modificat implic att dizolvarea, ct i difuzia. Cedarea prelungit sau ntrziat se realizeaz prin crearea de forme farmaceutice cu ajutorul unor polimeri. n funcie de mecanismul difuziei (de cedare a formei active) se disting (23): sisteme rezervor sau cu membran sisteme de tip matri sau monolitice sisteme hibride (laminate sau multiple) sisteme biodegradabile sisteme activate prin solvent (presiune osmotic; umflarea polimerului dup mbibare sisteme gonflabile) sisteme controlate magnetic. Cunoaterea vitezei de cedare este cel mai important factor de prevedere al biodisponibilitii i a evalurii calitii formelor farmaceutice. Difuzia este principalul mod de transfer al substanelor medicamentoase prin membranele biologice, adic de absorbie n circulaia general, dup ce a avut loc cedarea (sau dizolvarea) lor din formele farmaceutice administrate pe diferite ci (23). Traversarea membranelor de ctre medicamente Compoziia i structura membranei plasmatice este n jur de 60% fosfolipide i 40% proteine. Lipidele care intr n compoziia membranelor sunt amfipatice deoarece sunt formate din molecule care au o extremitate polar (hidrofil) i o extremitate nepolar (hidrofob). Este vorba, n esen, despre: glicerofosfolipide sau glicerol substituit, sfingolipide (care deriv din sfingozin un alcool substituit de ctre acizi grai i o grup polar); ele se mpart n 3 clase: sfingline, cerebomielozide, gangliozide.

colesterolul, alctuit dintr-un nucleu steranic, substituit de o grupare polar OH i dintr-un lan flexibil nepolar. El se intercaleaz ntre celelalte lipide ntrind structura membranar.

Aceste lipide amfipatice, glicerofosfolipidele i sfingolipidele, se orienteaz n mod natural sub form de dublu strat cu extremitile polare situate la exterior i cu cele nepolare n centru.

Farmacologie
Fluiditatea dublului strat depinde n mod evident de temperatur, dar i de compoziia sa; acizii grai nesaturai care formeaz lanuri mai puin lineare cresc fluiditatea membranar mai mult dect cei saturai. Proteinele se inser n dublul strat lipidic, fie la exterior, fie la interior, fie transmembranar. Aceste proteine constituie: receptorii membranari (cel mai adesea glicoproteine care asigur comunicarea intercelular), structuri care asigur schimbul de ioni i de alte molecule ntre celul i exterior: pompe de tipul Na+/K+-ATPaza dependente, canale i transportatori membranari. Conceptele de structur membranar sunt nc destul de discutate, aceast ipotez a membranei de tip mozaic fluid fiind cea mai acceptat (1, 43). Exist mai multe posibiliti de traversare a membranei. Pentru a penetra n celul, medicamentele trebuie s strbat membrana; pentru a trece dintr-un compartiment n altul medicamentele trebuie s traverseze mai multe membrane. Membranele sunt formate din mai multe celule legate unele de altele mai mult sau mai puin strns. Aceste celule sunt dispuse pe o membran bazal mai mult sau mai puin permeabil pentru molecule. Se distinge astfel: pasajul transcelular, pasajul paracelular, filtrul poros.

Pasajul transcelular Dac celulele sunt strns legate unele de altele, cum este n cazul celulelor endoteliului capilarelor cerebrale, medicamentul trebuie s traverseze celulele, adic membrana citoplasmatic pentru a ajunge dintr-un compartiment n altul. Pasajul paracelular Dac celulele epiteliale transmembranare sunt unite ntre ele prin jonciuni mai laxe, moleculele pot traversa prin aceste jonciuni numite de comunicare (gap junctions).

Pasaj transcelular

Pasaj paracelular (gap junctions)

Farmacologie
Fig. 2: Modaliti de pasaj dintr-un compartiment n altul a medicamentului (modificat dup Allain, 1996).

Filtrul poros Unele epitelii, cum ar fi cel renal glomerular, sunt strbtute de pori care pot lsa s treac molecule de talii inferioar dimensiunii porului. La nivelul glomerulului renal, moleculele care au o greutate molecular sub 68.000, pot teoretic traversa membrana. Totui trebuie inut cont i de ali parametri ai moleculelor, cum ar fi ncrctura electric i flexibilitatea (1, 33, 43).

Difuziunea pasiv prin dublul strat lipidic Traversarea dublului strat lipidic se face fr consum de energie din partea celulei. Dublul strat lipidic membranar constituie o barier: impermeabil pentru ionii de K+, Na+ i Cl-, moleculele polare, chiar neionizate, cum ar fi glucoza i proteinele; permeabil pentru moleculele nepolare, liposolubile sau hidrofobe cu mas molecular mic sau medie, de asemenea pentru moleculele n stare gazoas i pentru moleculele mici cu polaritate slab; Migrarea prin membran se face de la o soluie cu concentraie mai mare ctre soluia cu concentraie mai mic, pn se obine un echilibru. Viteza de pasaj depinde de suprafaa membranei, concentraiile de o parte i de alta a membranei i de o constant de difuziune k esenial legat de liposolubilitatea sa i de asemenea de dimensiunea moleculei (cu ct este mai mic, cu att pasajul este facilitat).

Viteza de traversare se poate calcula dup formula:

V = KxSx(C2K = constanta de C1 ) difuziune, S = suprafaa membranei

unde:

C1, C2 = concentraia mai mic, respectiv, mai mare, de o parte i de alta a membranei. Caracterul liposolubil al unei molecule este determinat de msurarea coeficientului de partaj ntre un solvent apos i un solvent organic (ex. hexanul). Moleculele liposolubile sau apolare se acumuleaz n solventul organic, iar cele polare n ap.

Farmacologie
Polaritatea unui medicament depinde de ionizarea sa; se disting trei categorii: molecule ntotdeauna ionizate, indiferent de pH, de exemplu cele care au n componen un amoniu cuaternar. Aceste molecule, n principiu, nu traverseaz dublul strat lipidic prin difuziune pasiv. Molecule neutre neionizate indiferent de pH, cum este cazul solvenilor organici care traverseaz uor dublul strat lipidic (1). Molecule a cror ionizare depinde de pH: care traverseaz dublul strat lipidic n stare neutr, dar nu i n stare ionizat. Medicamentele acide se disociaz n mediu bazic, iar bazele n mediu acid pentru a se transforma n molecule ionizate. PKa a unui acid este pH-ul la care se gsete disociat n proporie de 50%. Fixarea medicamentelor pe proteinele plasmatice, care poate merge de la 0 la 99%, modific pasajul membranar; n stare liber, adica nefixate pe proteinele plasmatice, medicamentele liposolubile, dac exist un gradient de concentraie favorabil, traverseaz membranele lipidice, spre deosebire de medicamentele legate de proteine plasmatice (cum ar fi albuminele sau de alte proteine tisulare) care nu traverseaz membrana (1). Fig. 3:Pasajul transmembranar al unui medicament (M) n funcie de legarea de proteine (P)

Compartiment extracelular

Compartiment

intracelular

M + P celular

membrana

MP

(modificat dup Allain, 1996).

MP

Transportul activ

Farmacologie
Transportul activ se realizeaz prin structurile proteice membranare cu consum de energie furnizat de metabolismul celular.

Transportul activ direct realizat prin pompele membranare Transportul activ necesit un aport de energie, n general furnizat de ATP. Pompa Na+/K+ ATP-az dependent, Mg++ dependent utilizeaz energia ATP-ului pentru repolarizarea celular lsnd s ias trei ioni de Na+ i s intre doi ioni de K+, ceea ce realizeaz o diferen de potenial de o parte i de alta a membranei. Exist de asemenea o pomp Ca++-ATP-az dependent, localizat la nivelul membranei plasmatice i a reticulului endoplasmatic, precum i o pomp H+/K+ ATP-az dependent. O protein membranar particular este P-glicoproteina sau P170 deoarece greu a. molecule implicate n metabolism, cum ar fi glucoza, acizii aminai, unii mediatori i medicamentele cu structur chimic apropiat. Energia
+

necesar

pentru

transportarea lor poate fi realizat printr-un gradient de Na . Cinetica pasajului se realizeaz cu o vitez maxim i cu posibilitatea de competiie ntre moleculele vecine. Dac sodiul i substratul traverseaz membrana n acelai sens, transportul se numete sinport i dac traversarea este n sens opus traversare este de tip antiport. b. Transport activ prin canale i transportatori pentru Na+, K+, Ca++ i Cl-: canale a cror deschidere i nchidere depinde de diferena de potenial intra/extracelular (se deschid n timpul depolarizrii) receptori care pot fi activai sau inhibai prin diveri mediatori transportatori (ex. pentru Na+ i Ca++).

Transportul prin exocitoz i endocitoz Exocitoza const n eliminarea din celul a moleculelor coninute n vezicule care fuzioneaz cu membrana plasmatic i elibereaz coninutul lor la exterior. Acesta este modul de eliberare al mediatorilor. Endocitoza const n absorbia de ctre o celul a unei molecule extracelulare; dup includerea moleculei ntr-o vezicul format prin invaginarea plasmalemei, aceasta ptrunde n citoplasm. Acest proces este utilitzat de hepatocit pentru a capta diverse molecule mari, cum ar fi, lipoproteinele i transferina (1, 43). BIODISPONIBILITATEA I BIOECHIVALENA 1. Biodisponibilitatea

Farmacologie
Biodisponibilitatea este cantitatea relativ de substan medicamentoas din doza administrat sub forma unui produs farmaceutic, pe o anumit cale de administrare, care s-a absorbit nemodificat n circulaia general (mrimea absorbiei) precum i viteza cu care acest proces are loc (viteza absorbiei) mrimea absorbiei este un parametru cantitativ care are importan n cazul medicamentelor care se administreaz cronic. viteza de absorbie este un parametru cinetic cu importan mai mare n cazul medicamentelor care se folosesc n doze unice (7, 39) De obicei biodisponibilitatea se determin n raport cu un preparat de referin. Biodisponibilitatea se calculeaz folosind aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp notata ASC.

Bd% = ASC0/ASCiv x 100 Valori mici ale biodisponibilitii pot arta o absorbie incomplet. Biodisponibilitatea msoar proporia de medicament disponibil pentru aciune(1, 33, 43). 2. Bioechivalena Bioechivalena reprezint o biodisponibilitate egal, adic absena unei diferene semnificative a mrimii i vitezei absorbiei unei substane medicamentoase din forme farmaceutice echivalente sau alternative, administrate n aceeai doz molar, n condiii similare. Stabilirea bioechivalenei ntre dou produse farmaceutice, unul care se testeaz i cellalt care este produsul de referin, se face printr-o evaluare statistic corespunztoare, respectnd normele stabilite pentru substana medicamentoas i formele farmaceutice studiate. Atunci cnd este vorba de o substanmedicamentoas nou, este necesar caracterizarea sa farmacocinetic i un studiu de biodisponibilitate absolut sau relativ. Dac este vorba de un nou produs farmaceutic care conine o substan medicamentoas aprobat, este necesar un studiu de bioechivalen (30, 33, 43). BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR Indiferent de modul n care au fost introduse n organism medicamentele, majoritatea sufer un proces de biotransformare. Biotransformarea const, de obicei, n reducerea pn la dispariie a activitii medicamentelor i grbirea eliminrii lor prin variate procese biochimice.

Farmacologie
Medicamentele sunt transformate prin aceleai mecanisme biochimice ca i metaboliii endogeni. Dac medicamentul este o substan pe care organismul o utilizeaz n mod fiziologic, acesta va fi metabolizat conform programelor genetic determinate. Dac medicamentele au o structur pentru care organismul nu dispune de mecanismele biochimice necesare, acesta se va elimina nemodificat. Dac organismul dispune de mecanisme de biotransformare adecvate, medicamentele vor suferi modificrile pe care cile metabolice le pot efectua asupra structurii respective. Medicamentul nu creaz ci noi de biotransformare (30). Biotransformarea poate influena efectele unui medicament astfel (30): formeaz un metabolit inactiv dintr-un drog activ, formeaz un metabolit activ dintr-un drog iniial inactiv, formeaz un metabolit activ dintr-un drog iniial activ, formeaz un metabolit toxic dintr-un drog iniial netoxic.

Modificarea asupra medicamentelor depinde i de starea de funcionare a cii metabolice care produce transformarea; aceasta poate fi: normal incomplet dezvoltat (prematuri, nou-nscui) epuizat (prin mbtrnire) alterat (de procese patologice).

De acest lucru trebuie inut cont n ajustarea dozelor la pacienii cu diverse afeciuni cronice sau la anumite categorii: btrni, copii, femei gravide. Transformrile metabolice necesit att enzime microsomale hepatice, dar i enzime nemicrosomale din ficat i alte esuturi. Biotransformarea se realizeaz n dou faze: Faza I implic un sistem enzimatic de oxidare cu funcii mixte, care cresc polaritatea moleculei, adic se mrete solubilitatea n ap a medicamentelor. Un rol important n oxidrile microsomale l are citocromul P450, o hemoprotein cu rol n obinerea de oxigen activ necesar n oxidarea multor medicamente. Forma oxidat a acestui citocrom este redus de NADPH citocrom P450 reductaza. Faza II. n aceast faz au loc reacii de conjugare, medicamentul combinndu-se cu un substrat endogen prin gruparea sa polar, rezultnd metabolii intens polari. n general metabolizarea reduce liposolubilitatea i crete solubilizarea moleculei.

Farmacologie
Fr aceste mecanisme medicamentele s-ar acumula i ar duce la intoxicarea organismului (substanele cu liposolubilitate mare nu pot fi eliminate nici prin bil, nici prin rinichi, fiind recaptate de celulele tubilor renali). Metabolizarea se realizeaz prin urmtoarele tipuri de reacii: 1. Oxidri. Reacia de oxidare a medicamentelor const ntr-un proces de hidroxilare care necesit oxigen, NADPH i un sistem enzimatic micosomial cunoscut sub numele de monooxigenaz. Sistemul monooxigenazei cuprinde NADPH-citocrom P450-reductaza; acest sistem este lipsit de specificitate i au fost descrise a.oxidri microsomale: hidroxilarea aromatic (fenobarbitalul, fenitoina, chinidina, warfarina), hidroxilare alifatic (amfetamina, amobarbital, fenilbutazon, spironolacton) reacii de S-oxidare (clorpromazina, thioridazida) N-dezalchilarea aminelor secundare i teriare (aminofenazona, codeina, morfina, lidocaina) N-oxidarea aminelor teriare (clorpromazin, nicotin, activarea unor carcinogeni) O-dealchilarea esterilor cu formare de alcooli (codeina n morfin, fenacetina n paracetamol, griseofulvin, papaverin) S-demetilare (metilthiopurina n mercaptopurina) Dezaminare (amfetamina n fenilaceton) Desulfurare (metisazon, thiopental care se transform n pentobarbital)

b. Oxidri nemicrosomale sau alcool-oxidarea 2. Reacii de reducere. Se produc sub influena unor enzime microsomiale extrahepatice. Nitroreduceri cu formare de amine (cloramfenicol, nitrazepam) Cetoreducere cu formare de alcooli (aldosteron, cortizon n hidrocortizon, prednison n prednisolon) 3. Reacii hidrolitice (procaina este hidrolizat n acid paraaminobenzoic i dietilaminoetanol) 4. Reacii de sintez sau de conjugare. Sunt importante pentru metabolizarea i detoxifierea medicamentelor i a unor substane introduse voluntar n organism. Conjugarea se realizeaz cu acidul glucuronic, cu acidul acetic, sulfuric sau cu grupri metilice. Glucuronoconjugarea la nivelul gruprilor amino, carboxil, sulfhidril, oxidril este catalizat de glucuroniltransferaza hepatic. Exemple de glucuronoconjugare cu formare de glucuronizi: acid acetilsalicilic, acid nicotinic, cloramfenicol, fenacetin, meprobamat (30, 42).

Farmacologie
O serie de alte biotransformri sunt catalizate de enzime nemicrosomale (enzime libere solubile) din ficat, plasm i alte esuturi. Au loc urmtoarele reacii de oxidare, de hidroliz, transsulfurare, conjugri cu acid acetic, metilic, sulfat, glicin i glutation, inclusiv formarea de ribonucleotide i nucleozide. Metabolizarea medicamentelor depinde de gruparea funcional prezent n molecul, aceasta indicnd tipul de reacie metabolic. Biotransformarea decurge, de cele mai multe ori, dup o cinetic exponenial de ordinul I, dependent de cantitatea de medicament. Concentraia realizat de dozele uzuale este mult mai mic dect cea necesar saturrii enzimelor, ceea ce face ca reaciile biochimice s nu fie limitate. Exist cteva substane, printre care i alcoolul etilic care sunt metabolizate dup o cinetic de ordinul 0, cu ritm constant, indiferent de cantitatea de substrat. Unele medicamente cum sunt salicilaii, fenitoina, dicumarolul se metabolizeaz dup o cinetic de ordinul I pentru doze relativ mici i dup o cinetic de ordinul 0, cu o vitez sczut pentru cantitile care depesc aceste doze, saturnd enzimele metabolizante (43).

Metabolizarea drogurilor stereoselective Muli compui exist n dou figuraii opuse (droguri chiralice). Aceti enantiomeri pot avea efecte biologice diferite i pot fi metabolizai diferit (levo-ibuprofenul inhib sinteza de prostaglandine, pe cnd dextroizomerul su nu)(30). Deoarece numeroase medicamente sunt de fapt amestecuri racemice (proporii egale din fiecare stereoizomer) exist posibilitatea ca numai jumtate din doza administrat s fie activ, de aceea se recomand prepararea medicamentelor formate din stereoizomerul activ.

Factori care influeneaz metabolizarea medicamentelor 1. Stimularea metabolizrii prin inducie enzimatic. Multe medicamente sunt capabile s activeze propria lor metabolizare, precum i a altor substane active de ctre enzimele hepatice microsomale. Din aceast categorie fac parte: hipnoticele (fenobarbitalul) unii hormoni (steroizii anabolizani) hidrocarburile cancerigene (benzpirenul)

Farmacologie
Exist trei tipuri de inducie enzimatic: inducia de tip fenobarbital (cea mai obinuit) crete nivelul citocrom P450 i a NADPH2- citocrom c reductaza ca urmare a depresiei transcripiei ADN ARN n nucleu i o eventual stabilizare lizozomal. Efectul inductor are spectru larg. Inducia de tip spironolacton care produce creterea nivelului de NADPH2- citocrom C reductaz Inducia de tip 3-metil colantren care produce o form modificat a citocromului P450 care are o alt specificitate de substrat. Administrarea a unui inductor enzimatic n timpul unui tratament cu alte medicamente, le poate reduce eficacitatea dac metabolizarea le inactiveaz sau le poate crete activitatea sau toxicitatea dac metabolizarea acioneaz n acest sens (25). 2. Inhibarea metabolizrii. Practic inhibitorii sintezei proteice inhib fenomenul de inducie enzimatic i scad capacitatea de metabolizare a medicamentelor. Inhibarea enzimelor metabolizante este cu importan clinic pentru c determin n mod obinuit o cretere a efectului i a toxicitii (semnificaia este mare cnd este implicat citocromul P450). 3. Ci specifice de metabolizare exist pentru mediatorii neurotransmisiei, hormoni sau alte substane chimice produse de organism (vezi farmacologia special). 4. Legarea de proteinele plasmatice. Unele medicamente se metabolizeaz foarte greu, cum ar fi fenilbutazona, pentru c este legat de proteinele plasmatice n proporie de 99%, cunoscndu-se faptul c medicamentele libere, nelegate se metabolizeaz mult mai uor. 5. Diferene de specie i diferene individuale. Dup doze egale de medicament, reacia terapeutic sau toxic poate fi diferit n funcie de specie, de aceea extrapolarea rezultatelor de la animale la om poate da, uneori, erori. Chiar n cadrul aceleiai specii apar manifestri diferite, de exemplu HIN folosit n tratamentul tuberculozei este metabolizat mai lent de o parte a populaiei umane, caracter care se transmite genetic. Concluzia care rezult este aceea c pentru practic dozele trebuiesc individualizate, de cte ori este posibil s se determine concentraia sanguin i c asocierile medicamentoase pot influena metabolizarea. 6. Vrsta i sexul.

Farmacologie
La persoanele foarte tinere (copii) i la persoanele n vrst s-a constatat o sensibilizare la activitatea farmacologic a medicamentelor. Scderea metabolizrii s-a constatat la pubertate i la btrnee (ar putea fi legat de scderea activitii enzimelor metabolizante). Diferene de sex s-au constatat n metabolizarea unor medicamente ca benzodiazepine, estrogeni, salicilai. 7. Diverse boli. Boli hepatice care afecteaz arhitectura i funciile hepatice i scad oxidazele microsomale, ceea ce reduce metabolizarea medicamentelor (dozele trebuiesc ajustate). Cancerul hepatic reduce coninutul de citocrom P450. Bolile cardiace prin reducerea fluxului sanguin hepatic afecteaz metabolizarea medicamentelor. Insuficiena respiratorie cronic afecteaz hidroliza unor medicamente (procaina). Diverse disfuncii endocrine, pot afecta metabolizarea (diabetul modific metabolizarea medicamentelor evideniat prin valori diferite ale timpilor de njumtire, de exemplu ai fenilbutazonei, tolbutamidei) (30, 43).

EXCREIA MEDICAMENTELOR Medicamentele, dac au suferit sau nu procese de biotransformare vor fi eliminate din organism prin mai multe ci: biliar, intestinal, prin plmn . Eliminarea prin saliv, prin lapte, prin piele sunt cantitativ minore. Cea mai important cale de eliminare este ns calea renal (30). Pe aceast cale, medicamentele se elimin prin filtrare glomerular, substanele care circul liber n plasm avnd o eliminare mai rapid fa de cele care circul legate. Capilarele glomerulare, foarte permeabile, filtreaz majoritatea medicamentelor cu excepia compuilor macromoleculari. Trecerea moleculelor n urina primar este n funcie de cantitatea de plasm filtrat (exprimat prin clearance-ul creatininei) i de msura n care se leag de proteinele plasmatice. Reabsorbia tubular se face prin difuziune i realizeaz trecerea medicamentului din urina primar prin epiteliul tubular, ctre interstiiu i snge. Substanele liposolubile difuzeaz i se reabsorb mai rapid; ionii i moleculele polare nu pot difuza i rmn n urin. Metabolizarea crescnd polaritatea favorizeaz eliminarea urinii. Reabsorbia urinar este influenat i de pH. Acidifierea urinii crete disocierea i favorizeaz eliminarea substanelor bazice, alcalinizarea crete disocierea i favorizeaz eliminarea substanelor acide (ex. acidul acetilsalicilic). Mecanismul de transport activ are un rol important n eliminarea unor substane medicamentoase din organism.

Farmacologie
Exist un sistem transportor pentru acizii organici (anioni), care funcioneaz pentru medicamentele acide, inclusiv metaboliii conjugai i altul pentru bazele organice (cationi) care funcioneaz pentru medicamentele bazice. Cele dou grupe de medicamente pot intra n competiie pentru secreia tubular, micorndu-i eliminarea (probenecidul diminueaz excreia penicilinei ambele molecule fiind acide). Rata eliminrii medicamentelor depinde i de starea de funcionare a rinichiului, eliminarea scznd odat cu scderea filtrrii glomerulare pn la valoarea critic a clearanceului creatininei de 10-20 ml/min. Insuficiena renal inaparent clinic sau cea manifest pot determina creterea anormal a nivelelor medicamentului n snge prin ntrzierea eliminrii sale ceea ce poate genera efecte adverse. Calea digestiv constituie o cale de eliminare pentru unele medicamente. Prin saliv se pot elimina medicamente ca bromurile, chinina, metale grele, alcaloizi. Deoarece unele medicamente realizeaz n saliv concentraii asemntoare celor din plasm, ele se pot doza n saliv, atunci cnd recoltarea sngelui prezint dificulti. Prin bil se pot excreta: hormonii steroidieni, ampicilina, eritromicina, lincomicina, rifampicina, tetraciclinele, digitoxina, chinina, tubocurarina, vinblastina. Eliminarea prin bil se face folosind mecanisme transportoare active. Parte dintre substanele care ajung n intestin odat cu bila se reabsorb i intr n circuitul enterohepatic, mentinndu-se timp ndelungat n organism. La nivelul intestinului gros, care constituie calea de eliminare a medicamentelor insolubile, se pot observa i unele medicamente care se elimin prin mucoasa intestinal, cum este morfina. Eliminarea pulmonar este predominant pentru substanele volatile sau gazoase mai ales anestezicele generale. Eliminarea prin piele poate fi important terapeutic n cazul griseofulvinei n micozele cutanate Prin glanda mamar se pot elimina o serie de substane n lapte care pot fi toxice pentru sugar (nicotina, chininina, mercurul) (33, 43).

Farmacologie

CURS2: CURS 2

Farmacodinamia
DEFINIIA Farmacodinamia studiaz efectele medicamentelor, locul i mecanismul lor de aciune. Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz efectele favorabile ale medicamentelor asupra organismului. Spectrul de cunoatere a farmacodinamiei implic (11): 1. 2. studiul aciunilor farmacodinamice i parametrii care i caracterizeaz factorii care influeneaz aciunea farmacodinamic

Activitatea biologic a medicamentului presupune: o interaciune iniial de ordin chimic sau fizico-chimic cu moleculele organismului - aciune primar se declaneaz apoi un complex de reacii care au ca rezultat efectul farmacologic global (42). O aciune farmacodinamic poate fi manifestat n sensul amplificrii sau deprimrii unui proces fiziolgic sau fiziopatologic. Potrivit legii fundamentale a farmacodinamicii medicamentul nu creaz funcii noi n organism, aciunea i reglarea asupra acestora se realizeaz pe structurile existente, asupra crora medicamentul are efect de modelare sau de monitorizare (30). PRINCIPALII PARAMETRII AI ACIUNII FARMACODINAMICE Aciunea farmacodinamic este caracterizat de mai muli parametri: Sensul aciunii. Aciunea poate fi: Stimulatoare (excitant), obinndu-se prin ridicarea tonusului funcional inhibitoare sau deprimant.

Farmacologie De menionat c medicamentul acioneaz pe structurile existente, pe receptorii proprii fiecrui organism, n consecin nu exist receptori farmacologici (ei sunt preformai, determinai genetic). Medicamentele nu pot crea nici o funcie nou ntr-un organism ele putnd stimula sau inhiba funciile pentru care este programat biosistemul respectiv. Potena (intensitatea aciunii). Reprezint capacitatea unei substane medicamentoase de a avea activitate biologic. Potena de aciune este n relaie cu doza cu ct potena este mai mare cu att doza este mai mic. n practic se poate compara activitatea biologic a dou sau mai multe substane active, fcnd raportul dozelor care produc acelai efect (bioechivalena). Latena Msoar timpul scurs de la administrarea unui medicament pn la apariia efectului farmacodinamic. Este dependent de mai muli factori: -calea de administrare -forma farmaceutic -strucura chimic a substanei -parametrii farmacocinetici. Eficacitatea Proprietatea unui medicament exprimat prin efectul maxim posibil (efect terapeutic). Timpul efectului maxim Pentru unele categorii de medicamente (anticoagulante, cardiotonice) este necesar s fie cunoscut,pentru a se obine o eficacitate maxim n timp util. Selectivitatea. Reprezint unul din dezideratele terapiei farmacologice i n particular ale farmacodinamiei. Reprezint proprietatea medicamentului de a influena un substrat ct mai limitat din organism (majoritatea medicamentelor au un spectru de aciune)

Farmacologie Durata de aciune Cunoaterea duratei de aciune a medicamentului este absolut necesar pentru a determina i adapta intervalul dintre administrri (priza). Durata de aciune este dependent de proprietile farmacocinetice. Actualmente se caut forme medicamentoase care se pot administra la intrevale ct mai mari s aib eficacitate maxim (21). Locul de aciune a medicamentului h - la nivel extracelular sau n rezervoarele de lichid transcelular (sucuri digestive, LCR, umoarea apoas, endolimfa, lichid articular). Ex: antiacidele gastrice, enzimele digestive acioneaz n tractusul intestinal; heparina neutralizeaz proteinele de coagulare n snge; sodiu, calciu, EDTA cheleaz plumbul extracelular; antibioticele acioneaz asupra bacteriilor din LCR. - la nivel celular: - la nivelul membranei celulare. Foarte multe medicamente acioneaz asupra membranei celulare pe care o influenteaz direct sau prin intermediul receptorilor. Se produc: modificri ale permeabilitii translocare ionic modificare n funcia unor enzime membranare dezorganizarea membranei.

Membranele excitabile conin canale care constituie sisteme transportatoare pasive pentru ioni conform gradientului de concentraie. Trecerea pasiv a ionilor condiioneaz variaiile de potenial, care determin att excitaia i conducerea impulsului, ct i inhibiia. Canalele ionice membranare fac parte dintr-o familie de proteine glicozilate complexe. Ele cuprind cteva peptide dintre care una major, mai voluminoas, include porul apos, un senzor de voltaj, receptorii specifici pentru semnalele chimice i mecanice de poart. Celelalte peptide au funcii de reglare.

Farmacologie

Fig. 5: Receptorul nicotinic pentru acetilcolin: canal ionic cu mecanism de poart (dup Katzung, 1998). Specificitatea canalelor ionice este conferit de ctre un mecanism defiltru dependent de o anumit form, anumite dimensiuni i anumite grupri chimice. Mecanismele de poart deschid i nchid drumul ionilor realiznd activarea, respectiv inactivarea canalelor. Aceste fenomene sunt atribuite deplasrii sarcinilor electrice purtate de anumite grupri chimice sau rotaiei unor dipoli moleculari (aa cum se presupune pentru canalele de sodiu). Porile pot fi comandate electric, prin modificarea potenialului membranar (canalele pentru Na+ i cele pentru K+ din membrana axonal sau canalele de Ca++ din miocard i muchii netezi vasculari). Alte canale i dechid porile prin mecanisme chimice, ca urmare a modificrilor conformaionale determinate de cuplarea unor molecule active cu receptorii specifici (canalele comune pentru Na+ i K+ din membranele sinaptice sunt deschise sub influena transmitorului chimic sau a unor molecule analoage). Anumite toxine influeneaz electiv transportul ionilor prin diferite canale, constituind instrumente de studiu preioase. modifice mecanismul de poart. Neurotoxinele din veninul de scorpion inhib inactivarea conductivitii sodiului i activeaz conductivitatea potasiului. Neurotransmitorii, homonii, autacoizii, medicamentele pot influena canalele ionice direct sau prin intremediul unor mecanisme biochimice, ceea ce explic efectele lor. Astfel tetrodoxina blocheaz selectiv transportul ionilor de sodiu acionnd n poriunea extern a canalului respectiv, fr s

Farmacologie Astfel acionarea receptorilor nicotinici de ctre acetilcolin i ali agoniti colinergici deschide canalul pentru Na+ i K+, cu influx masiv de ioni de sodiu, depolarizare i generarea potenialului post sinaptic excitator. Anestezicele locale i generale ptrund prin membrana neuronal lipidic, modificndu-i fluiditatea i interacionnd cu proteinele consecutiv ele modific indirect canalele sodiului, interfernd mecanismul de poart i reducnd conductivitatea maxim pentru acest ion, ceea ce poate bloca impulsul nervos. Canalele calciului de tip L, voltaj dependente, care se gsesc n cantitate mare n miocard i muchii vaselor, pot fi blocate prin nifedipin, verapamil sau diltiazem peptida alfa din componena acestor canale conine receptori specifici pentru aceste substane. Blocantele canalelor calciului inhib consecutiv influxul de Ca ++ ncetinind procesul de depolarizare la nivelul nodulului sinusal i atrioventricular, deprimnd contractilitatea miocardului i provocnd vasodilataie. Receptorii GABA din creier, care formeaz un complex cu canalele pentru Cl -, sunt acionai de benzodiazepinele tranchilizante, cu deschiderea acestor canale, influx de ioni de clor, hiperpolarizare i potenial postsinaptic inhibitor. Refacerea i meninerea potenialului membranar este asigurat prin mecanisme transportoare pompe ionice care funcioneaz specific pentru anumii ioni, cu consum de energie mpotriva gradientului de concentraie. Pompa de Na +/K+, reprezentat de o ATP-az sensibil la ioni i pompa de calciu menin concentraia fiziologic de Na+, K+ i Ca++. Ele asigur gradientul de concentraie care condiioneaz translocarea pasiv a ionilor prin canalele membranare. Inhibitorii metablolismului energetic blocheaz pompele ionice, dar nu modific transportul pasiv prin membranele celulare. Glicozidele tonicardiace inhib funcia unei ATP-aze sarcolemice sensibil la Na + i K+, de la nivelul celulelor miocardice, determinnd pierdere de potasiu i acumulare de sodiu intracelular; ionii de sodiu sunt schimbai ulterior cu ionii de calciu din afara celulei, creterea disponibilului de calciu, fiind responsabil de aciunea inotrop pozitiv. Membranele celulare conin enzime importante pentru starea membranei i pentru metabolismul celular: adenilat ciclaza i guanilat ciclaza, catalizeaz formarea nucleotizilor ciclici AMPc i GMPc ; fosfolipaza C care pune n funcie sistemul fosfatidilinozitol/Ca++i fosfolipaza A2, care iniiaz formarea PAF i eicosanoizilor.

Farmacologie Multe medicamente i datoresc efectele influenrii acestor enzime determinante pentru funciile celulare. Unele substane acioneaz brutal asupra membanelor celulare, alterndu-le, impiedicnd funciile fiziologice, chiar distrugnd celule. Aa se explic, de exemplu, efectul bactericid sau fungicid al unor dezinfectante sau al unor antibiotice (polimixine, nistatina, amfotericina B) (42). RECEPTORII Probabilitatea existenei receptorilor a fost sugerat n 1878 de Langley i apoi de Erlich n 1909 care afirmau c drogurile acioneaz doar pe inte specializate de la nivelul celulei. Cercetri ulterioare au confirmat existena acestor locuri specializate, nu numai pe membrana celular, ci i n interiorul celulei, acestea devenind inte terapeutice n terapia multor boli. Astzi se admite c un loc specific de legare a drogului care ndeplinete cele dou criterii (de ancorare i de traducere a semnalului) poate fi considerat receptor.

Fig. 6: Topologia transmembranar a unui receptor tip serpentin (dup Katzung, 1998). Legarea receptorului cu o molecul endogen sau cu un medicament va fi urmat de o modificare specific n starea receptorului (stimul), modificare care va genera un lan de evenimente (transfer de stimul) care se vor finaliza ntr-un rspuns (contracie, secreie, transmitere de impuls). Capacitatea drogului de a se combina cu receptorul a fost numit afinitate, iar proprietatea de a produce un rspuns consecutiv cuplrii receptorului a fost definit ca eficacitate sau activitate intrinsec. Aceste noiuni s-au dovedit utile pentru diferenierea

Farmacologie aciunilor agoniste sau antagoniste fa de receptor. Locurile din snge sau esuturi pe care drogul se poate fixa fr a declana un rspuns au fost numite receptori muisau discrei Identificarea i izolarea receptorilor. Prin abordri fiziologice s-a ncercat realizarea legturii ntre modul cum se comport receptorii, natura i modul lor de aciune. Abordrile biochimice s-au bazat pe cinetica enzimatic, elaborndu-se astfel teoria standard a receptorilor. Prin metode biochimice efectuate n experimente pe esuturi izolate s-a ajuns la izolarea i purificarea receptorilor ceea ce a permis i permite n continuare att clasificarea lor, ct i proiectarea de medicamente cu aciune specific. Abordarea genetic reprezint o opiune mai nou, care utiliznd metoda clonrii i a analizei secveniale a reuit s evidenieze numeroase subtipuri de receptori i izoreceptori precum i diverse proteine de cuplare. Studii de mutagenitate efectuate n ultimii 10 ani au furnizat numeroase date ce sugereaz c, n unele cazuri, agonitii i antagonitii se leag de locuri diferite ale receptorului ceea ce aduce argumente pentru diferenierea competitivitii directe de cea realizat prin interaciunea allosteric. Ineraciunea medicament receptor Drogul care prezint afinitate (posibilitatea fixrii drogului cu formarea unui complex) pentru un anumit receptor, determin n urma fixrii o activitate intrinsec care este definit drept capacitatea drogului de a produce o rearanjare a moleculei receptorului prin transfer de fore, de radicali sau de modificri de conformaie. Aceast rearanjare permite apoi declanarea altor modificri cum ar fi: deschiderea porilor, activare enzimatic,etc Conform teoriei standard a receptorilor, relaia dintre afinitate i eficacitate a fost exprimat prin ecuaii simple bazate pe legea aciuniii maselor. Un alt factor de progres n receptorologie l-a adus conceptul de aciune la dou capete.

Farmacologie Conform acestei teorii proteina receptoare dup recunoaterea i fixarea drogului se modific. Aceast modificare mbuntete capacitatea de legare a receptorului activat de proteina de cuplare aflat i ea cu un pol n membran i cu cellalt n citoplasm. De aici se deduce c, de fapt, sunt dou domenii de recunoatere pe receptor care sunt relevante pentru activitatea unui agonist: domeniul extracelular pentru recunoaterea agonistului i domeniul citoplasmatic pentru legarea de proteine de cuplare. De aici apare posibilitatea ca receptorii s rspund diferit la acelai agonist n diferite membrane, dac proteinele de cuplare sunt diferite (30). Agonism i antagonism pe receptori. Variabilitatea receptorilor. n conformitate cu teoria activitii intrinseci deosebim: - agoniti deplini care au activitate intrinsec maxim - agoniti pariali care provoac efecte submaximale. Dac se noteaz valoarea maxim a activitii intrinseci cu 1 i lipsa de activitate dat de antagoniti cu 0, agonitii pariali vor fi situai ntre aceste dou valori. Medicamentele care interacioneaz cu receptorii prevenind exercitarea aciunii unui agonist au fost numite antagoniti farmacologici specifici. Antagonismul poate fi : - competitiv cnd competiia se desfoar pentru locul de afinitate al receptorului i n acest caz creterea progresiv a concentraiei antagonistului inhib rspunsul dat de agonist i invers. - necompetitiv cnd antagonistul se poate combina ireversibil cu receptorul su i poate inhiba unele etape ale transferului de stimul. Afinitatea pentru agonist se pstreaz, dar activitatea intrinsec nu se poate manifesta. Rspunsul la un drog depinde de numrul de receptori disponibili i acest numr poate fi afectat de prezena continu a drogului, caz n care numrul lor scade (ex., receptorii la insulin), proces numit reglare descendent (down regulation). Procesul invers n care se constat creterea numrului de receptori dac stimularea este redus (cretetrea sensibilitii la adrenalin i noradrenalin a organelor denervate) este numit reglare ascendent (up regulation) (30). Receptorii suplimentari sau de rezerv (sparereceptors) reprezint un concept relativ recent introdus, concept ce ajut la explicarea faptului c sensibilitatea unei celule

Farmacologie sau esut la o anumit concentraie de agonist ar putea depinde nu numai de afinitatea receptorului de a fixa drogul, ci i de concentraia total a receptorilor. De exemplu, dac ntr-un esut sunt 90% receptori de rezerv atunci efectul agonist maxim va fi realizat numai prin ocuparea a 10% din numrul total de receptori. Astfel se explic de ce agonitii cu afinitate slab pentru receptori pot determina rspunsuri majore la concentraii joase. Demonstrarea existenei unor locusuri de fixare multipl pe anumii receptori, locusuri ce pot fi independente sau dependente unul de cellalt i care pot avea capacitate de activare (de regul prin mecanism allosteric) probeaz posibilitatea influenrii afinitii sau eficacitii unui drog de ctre alt drog. Acest mod de interrelaie a dus la cristalizarea conceptelor de antagonist allosteric i de contraantagonist sau agonist invers. Descoperirea faptului c unele substane cum sunt betacarbolinele, dei se fixeaz pe receptorul benzodiazepinic determin efecte stimulante (provoac anxietate) a dus la noiunea de agonist invers i a fost explicat prin posibilitatea existenei receptorului benzodiazepinic n multiple stri ce pot fi modificate prin aciune la diferite locusuri allosterice (Haefely W., 1990) Sisteme de mesageri secunzi Neurotransmitori, diferite substane reglatoare endogene i unele medicamente agoniste analoage care acioneaz receptorii specifici sunt considerai ca mesageri primi. Mesagerii primi pot transmite mesajul chimic direct, influend funcionalitatea canalelor ionice incorporate n macromoleculele receptoare sau pot transmite mesajul indirect prin intermediul unor mesageri secunzi celulare. Implicarea mesagerilor secunzi n transmiterea informaiei la nivelul celulelor implic un tip particular de receptor membranar i prezena unor proteine membranare (polipeptida receptoare n form de serpentin)(43). Principalele sisteme de mesageri secunzi sunt : Sistemul format din proteinele G, adenilciclaz i AMPc care aparin economiei metabolice

Farmacologie Proteinele G reprezint o familie de proteine reglatoare coninnd guanin ce se afl n legtur cu diveri receptori: muscarinici, i -adrenergici, serotoninici, gabaergici i dopaminergici. n funcie de esut, un agonist poate determina cuplarea cu una sau alta dintre proteinele de cuplare, realizndu-se astfel efecte stimulatoare sau inhibitoare dei receptorul poate fi acelai. Sistemul fosfatidilinozitolic. Acest sistem implic prezena n membran a fosfatidilinozitol-difosfatului (PIP 2), implicat n transmiterea mesajului n vederea fosforilrii proteinelor. Sistemul Ca/calmodulin Creterea calciului ionic liber din citosol poate servi ca mesager secund. El se poate lega de calmodulin sau de alte proteine fixatoare de calciu. Complexul Ca/calmodulin activeaz un numr mare de enzime cum ar fi fosfodiesteraza implicat n hidroliza AMPc sau miokinaza lanurilor uoare (important pentru contracia muchiului neted)(43). Sistemul acizilor grai n 1994, Graber i colaboratorii au descris un sistem de traducere a semnalului intracelular prin intermediul acizilor grai provenii din fosfolipide membranare (acid arahidonic, acid oleic, acid linoleic etc), care se pot cupla la rndul lor cu sisteme anterioare descrise sau pot modula canale ionice (Ca +,K+,Cl-; Na+) . Aciunea medicamentelor la nivelul organitelor intracelulare Diferite formaiuni intracelulare pot fi locul de aciune al medicamentelor: - nucleul bogat in acizi nucleici este inta unor substane citotoxice. Agenii alkilani polifuncionali formeaz puni pe catenele de ADN, mpiedicnd sinteza sa i mitoza, ceea ce explic efectul anticanceros. Hormonii steroizi, dup ce se combin cu un receptor din citoplasm, ptrund n nucleu unde se fixeaz de ADN, modificnd procesul de transcripie al ARN-ului. - ribozomii, unde are loc sinteza proteic, pot fi sediul de aciune al unor antibiotice (ce pot interfera funcia ribozomilor bacterieni - inhibnd formarea proteinelor sau determinnd formarea de polipeptide anormale).

Farmacologie - mitocondriile, care conin enzimele ce intervin n respiraia celular, reprezint locul unde acioneaz cianurile, care blocnd citocromoxidaza ntrerup reaciile de oxidoreducere. - lizozomii: glucocorticoizii n concentraii mari stabilizeaz membranele lizozomale protejndu-le de agresiunea generatoare de inflamaie contribuind la efectul antiinflamator i la proprietile antioc ale acestei clase de medicamente. Aciunea medicamentelor la nivelul sinapselor Una din cele mai importante caracteristici ale sinapselor o reprezint capacitatea lor de a suferi influene reglatoare externe, inclusiv medicamentoase ceea ce face ca anumite funcii s poat fi modulate (vezi detalierea n partea de farmacologie special). Aciunea direct a medicamentelor asupra efectorilor Aciunea direct asupra structurilor efectoare implic probabil acionarea sau blocarea unor receptori fenomene de membran, ca i intervenia sistemelor mesagere secunde Anumite substane acioneaz n afara celulelor; de exemplu heparina care inhib factorii coagulrii ce se gsesc n snge. Unele medicamente acioneaz direct asupra secreilor glandulare antiacidele gastrice, neutralizeaz acidul clorhidric din sucul gastric, mucoliticele desfac fibrele de mucin din secreiile traheobronice. Mecanismul de aciune al medicamentelor Reprezint preocuparea principal a farmacodinamiei. Studiul mecanismului de aciune a medicamentului permite: diferenierea ntre aciunile primare aciuni i evenimentele declanate de acestea efecte (care reprezint un complex de reacii ce au ca rezultat efectul farmacologic global) posibiltatea de a obine un medicament cu aciune intit cu un anumit mecanism de aciune diminuarea efectelor secundare asocierea medicamentelor tiinific n strategia terapeutic.

Farmacologie a. Mecanisme bazate pe aciuni fizico-chimice simple Medicamente care acioneaz formnd un strat protector fa de agenii fizici sau chimici (unguentele cu silicon utilizate n industria chimic, unguentele ce absorb radiaii ultraviolete). Unele substane sunt folosite n tratamentul intoxicaiilor cu rol de a absorbi substanele toxice din coninutul gastrointestinal (crbunele activat), nlocuitorii de plasm (sunt macromolecule cu rol n corectarea volemiei) pot fi: substitueni de tip Dextran 40 sau 70 care sunt soluii coloidale ce asigur presiunea osmotic i cea coloid osmotic; substitueni de tipul soluie cloruro-sodic 0,9 % i ser glucozat 33% - sunt soluii fiziologice asigurnd numai presiunea osmotic, de aceea efectul lor este scurt pentru c se elimin repede. Purgativele i diureticele osmotice sunt substane care ajunse n mediul intern atrag apa, realiznd creterea peristaltismului, respectiv a presiunii hidrostatice i a filtrrii glomerulare, favoriznd epurarea organismului. Substane de contrast utilizate pentru radiodiagnostic (sulfatul de bariu) Substane care modific pH-ul local: antiacidele (carbonatul de calciu sau de magneziu) i spermicidele (acidific mediul intravaginal) Substane care denatureaz specific proteinele: nitratul de argint (pentru cauterizarea plgilor), detergenii i halogenii peroxizi folosii ca dezinfectani (care denatureaz structura lipoproteic a membranelor, respectiv blocheaz sistemele enzimatice ale bacteriilor). Substane utilizate ca i chelatori - capteaz ionii metalici i se elimin odat cu ei (pentru intoxicaia cu arsenic se folosete dimercaptopropanolul). b. Medicamente ce acioneaz prin mecanisme enzimatice Activitatea enzimatic poate fi influenat prin mai multe mecanisme: inhibiia enzimatic (aprotinina este inhibitor de tripsin i kalicrein folosit n tratamentul pancreatitelor acute i a strilor de oc; AINS inhib enzime productoare de enzime), competiia cu substratul enzimatic normal, astfel de medicamente se numesc antimetabolii i se caracterizeaz prin aceea c exist o asemnare foarte mare ntre structura lor chimic i cea a substratului (metabolitului) normal. Enzima funcioneaz normal, dar ncorporeaz pri anormale n produsul de sintez (ex.

Farmacologie sulfamidele au activitate antimicrobian pentru c intr n competiie de substrat cu acidul paraaminobenzoic i l nlocuiesc n sinteza microbian de acid folic rezultnd un produs fals, incapabil s mai asigure nmulirea bacteriilor). Deplasarea coenzimei i cuplarea cu apoenzima- se formeaz complexe incapabile de a executa programul enzimei respective (anticoagulantele cumarinice deplaseaz vitamina K ce are rol de coenzim de pe enzimele ce sintetizeaz protrombina i ali factori de coagulare). Unele vitamine joac rol de coenzime, pe care organismul nu le poate sintetiza i pe care le procur, n mod normal, din alimentaie. n diverse carene acestea trebuie nlocuite prin aport medicamentos ntruct sunt eseniale pentru metabolism (de ex. Vitamina B1 (tiamina) joac rol de coenzim n decarboxilarea alfa cetoacizilor la nivelul metabolismului glucidic; Vitamina B 2 (riboflavina) are rol de coenzim n unele etape enzimatice ale lanului respirator; Vitamina B 6 (piridoxina) este coenzim n procesele legate de metabolizarea aminoacizilor, mai ales a triptofanului). Efecte allosterice pe enzime, medicamentul se leag pe enzim n alt loc dect situsul de activitate, producnd o modificare a randamentului situsului de activitate. c. Medicamente ce acioneaz prin intermediul receptorilor Receptorii reprezint macromolecule cu rol de transmitere a informaiei n cadrul unui sistem biologic. Localizarea lor poate fi : pe suprafaa celulei (acetilcolina, hormonii, prostaglandinele) n interiorul celulei - citosol (pentru hormonii steroizi), intranuclear (pentru triiodotironina) la nivel sinaptic. Au funcie de traductori, transformnd o informaie aferent (adus de un mesager chimic) ntr-un rspuns celular. Din punct de vedere chimic sunt molecule care leag selectiv, saturabil i cu afinitate mare un ligant. Tipul receptorilor fiecrei celule este determinat genetic. Celulele din organism primesc i transmit informaii. Transmisia se efectueaz printr-un hormon sau prin sisteme de cuplaj celular. Coordonarea activitii celulare se efectueaz n scop adaptativ i se realizeaz prin semnale chimice date de substane biologic active reunite sub numele de

Farmacologie mesageri primari (hormoni, neuromediatori sau hormoni locali, sistemul APUD) (21, 43). Proprietile receptorilor 1. se cupleaz n anumite puncte numite situsuri deafinitate i situsuri de activitate cu substane ce au o structur complementar din punct de vedere spaial i repartiie a sarcinilor electrice (dup modelul cheie - broasc). 2. n urma cuplrii receptorii i modific structura spaial i repartiia sarcinilor electrice, iniiind o serie de evenimente celulare urmate de rspuns din partea celulei respective. 3. modificrile produse (spaiale i electrice) duc la pierderea afinitii pentru mesagerul chimic cu care s-a cuplat i care prsete receptorul nemodificat (fa de enzim care odat cuplat cu substratul duce la modificarea structurii substratului). 4. n mod normal receptorii sunt stimulai de celule ce au rol fiziologic: alte molecule pot stimula receptorii numai dac configuraia lor spaial i electric este suficient de apropiat de cea a moleculelor fiziologice (medicamentele ce acioneaz la nivelul receptorilor au o structur foarte asemntoare cu aceste substane fiziologice. n consecin: nu exist receptori farmacologici, receptorii fiind preformai, determinai genetic. Medicamentele nu pot crea nici o funcie nou ntr-un organism, ele putnd stimula sau inhiba funciile pentru care este programat biosistemul respectiv. 5 6 legtura dintre receptor i mesagerul chimic trebuie s fie reversibil; forele intermoleculare sunt slabe (ionice, puni de hidrogen, Van der Waals). Pentru ca molecula de medicament cuplat s declaneze secvena procesului fiziologic pentru care este destinat receptorul, trebuie ca legtura dintre cele dou componente s se realizeze secvenial n succesiunea situs de afinitate - situs de activitate(eficacitate) i s se produc stimulul. Acest lucru este realizat de agonist care are o structur aproape identic cu cea a agonistului natural n ambele zone. Antagonistul (blocant cu aciune intrinsec) este substana ce menine blocat receptorul avnd i aciune intrinsec, dar mai slab ca cea a agonistului. Sunt identici sau foarte asemntori cu agonistul la partea moleculei ce cupleaz cu situsul de afinitate, dar difer de agonist la partea ce se leag de situsul de activitate.

Farmacologie Transferul de informaie de la receptor la celul se realizeaz prin intermediul celui de-al doilea mesager (calea AMPc, fosfatidil - inozitol, eicosanoizilor). d. Mecanisme bazate pe eliberarea unor substane active din depozitele celulare Stimularea unor receptori, dar i traumatismele, arsurile, radiaiile pot provoca eliberarea din celule a unor substane active, care la rndul lor acioneaz asupra receptorilor altor celule din vecintate sau la distan, determinnd reacii locale i generale. Fenomene puternice de eliberare pot provoca i reaciile antigen anticorp. Agenii care produc eliberarea direct a substanelor active din depozitele celulare (fr intervenia unor factori de tip imunologic) se numesc eliberatori. De exemplu, efedrina este un simpaticomimetic care eliberaz noradrenalina din terminaiile neuronilor adrenergici; curarizantele pot provoca efecte nedorite n timpul anesteziei prin eliberarea de histamin cu producerea de bronhospasm i hipotensiune arterial. e.Substane cu aciune relativ specific prin formarea de legturi covalente Compuii organofosforici blocheaz covalent, ireversibil colinesteraza pe cnd neurotoxinele din veninurile de cobr se leag de receptorii pentru acetilcolin blocnd ireversibil transmisia neuromuscular. f.Mecanisme de aciune pe canale ionice Majoritatea medicamentelor blocheaz total sau parial transportul ionic transmembranar al cationilor. Toate canalele au o structur proteic cu o anumit specificitate pentru anumii ioni. Astzi se tie, cel puin pentru unele tipuri de canale, c exist mai multe stri funcionale dect nchis/deschis. Este posibil ca blocarea unui canal ionic s se fac de ctre substane ce se leag n locuri diferite din structura canalului. Exist substane ce deprim transportul transmembranar: blocante ale canalelor de Ca++ (nifedipina, diltiazemul, verapamilul) blocante ale canalelor de Na+(chinidina) blocante ale canalelor de K+(clorpropramida blocheaz canalele de K +-ATP dependente)

Farmacologie blocante ale canalelor de Cl- (picrotoxina) blocante ale mai multor canale.

Exist i substane farmacologic active care activeaz canalele ionice (muscimolul activeaz canalele de Cl-). g. Medicamente ce acioneaz direct pe aparatul genetic al celulei. De exemplu, ciclofosfamida, bleomicinele A2 i B2. h. Medicamente ce acioneaz cu formare de pori membranari n urma activrii complementului se formeaz un complex care realizeaz un por la nivelul membranei celulare bacteriene, modificnd integritatea morfofuncional (nistatinul acioneaz astfel asupra ciupercii, dar i asupra celulelor umane fiind astfel toxic n tratament ndelungat). n intoxicaii cu Amanita muscaria mecanismul este asemntor asupra celulei hepatice. h. Medicamente ce acioneaz prin cuplarea de radicali liberi. Radicalii liberi de tipul ionului superoxid agresioneaz celulele determinnd distrucii tisulare. n organism exist substane endogene (vitamina E) care capteaz aceti radicali. Tipuri de aciune medicamentoas n funcie de anumite criterii exist mai multe tipuri de aciune: n funcie de intensitate i utilitate aciunea poate fi: principal care poate avea o anumit intensitate i pentru care medicamentul este utilizat n terapeutic. secundar, de intensitate mai mic, care poate fi: euforizant a corticoizilor) - advers (uscciunea gurii dup atropin). dup modul de utilizare: - aciune local topic sau n tubul digestiv dup selectivitate - medicamentele pot aciona: - specific pe farmacoreceptori (Vezi subcapitolul precedent) - benefic (aciunea uor

Farmacologie - nespecific pe unele structuri ale materiei vii prin mecanisme fizico chimice simple sau fizice simple. Efectul se poate datora reaciei acide sau bazice pe care o produce (antiacidele). Anestezicele locale blocheaz transmisia impulsului nervos, probabil prin aciune nespecific de modificare a fluiditii membranelor neuronale dup mecanismul de aciune: - direct pe receptori - indirect (aspirina prin inhibiie enzimatic) dup reversibilitate: ireversibil (rar) reversibil dureaz pn la eliminarea sau inactivarea substanei administrate.

din punct de vedere terapeutic aciunea poate fi: - etiotrop (etiologic), acioneaz asupra cauzei bolii - patogenic (interfer mecanismele fiziopatologice) - simptomatic (acionez pe efecte: febra, cefaleea etc). - de substituie (n terapia hormonal: insulina) (43). FACTORI CE INFLUENEAZ FARMACODINAMIA MEDICAMENTELOR Factorii care pot influena aciunea farmacodinamic, sunt multipli, intervin cu pondere diferit, variabil n timp. Aciunea farmacodinamic depinde de : medicament: organism: specie, tip de sistem nervos, tip de metabolism, vrst, sex, greutate, starea fiziologic sau patologic. Alte condiii calea de administrare, timpul i ritmul administrrii temperatura ambiant structura chimic doz parametri farmacocinetici (absorbie, distribuie, concentraie sanguin) interaciuni cu alte medicamente, alimente sau alcool

Farmacologie

Relaia structur - efect Este stabilit faptul c exist o relaie direct ntre structur chimic (configuraia chimic a medicamentelor) i efectul farmacodinamic obinut. Mici modificri n molecul sunt capabile s influeneze i activitatea intrinsec. De exemplu, fenilefrina are un hidroxil lips ceea ce face ca fa de adrenalin aceasta s aib o aciune pur -stimulant.

Substituirea unor radicali face ca unele molecule s nu mai fie vulnerabile la aciunea unor enzime. Metacolina care este un simpaticomimetic cu aciune direct, este mai eficient fa de acetilcolin pentru c, introducnd o grupare metilic n imediat apropiere a atomului unde acioneaz AchE, aciunea enzimei este blocat (fenomenul se numete mpiedicare steric : modificarea configuraiei n zona n care acioneaz enzima).

Unele medicamente dei pstreaz structura de baz, efectele sunt diferite. n cazul inhibitorilor competitivi se pstreaz asemnri ntre structura histaminei i antihistaminicelor.

Farmacologie

Antihistaminicele H1 au n structur un lan foarte asemntor cu lanul lateral al histaminei. Antihistaminicele H2 au un nucleu identic sau foarte apropiat de nucleul imidazolic al histaminei (43). Miorelaxantele reprezint o clas de medicamente care au structuri diferite, dar

efecte asemntoare.

n concluzie, relaia structur/aciune poate fi abordat sub trei aspecte: structur asemntoare efecte asemntoare (ex: nucleu ciclopentanoperhidrofenantrenic - glicozizii cardiaci) structur asemntoare - actiune diferit (ex: levo dextronoradrenalina). structur diferit aciune asemntoare (miorelaxantele, anestezicele generale). Mici modificri operate n structura unui medicament pot duce la obinerea de efecte farmacodinamice diferite. Acest lucru a creat posibilitatea de a trece la sinteza dirijat a medicamentelor.

Farmacologie

Tabel: Relaia structur-aciune a diverselor grupe de medicamente Structura asemntoare diferit + + + Efectul asemntor diferit + + + Grupa de medicamente Glicozizi Noradrenalina Anestezice, miorelaxante

Relaia doz efect Dozaeste cantitatea de medicament care produce un anumit efect din partea organismului. Este o noiune inseparabil de cea de medicament. Aciunea. n funcie de doz, un medicament poate avea aciune: - local - sistemic: - terapeutic - toxic. Relaia dintre doza unei substane active i efectul produs este o funcie caracteristic pentru fiecare medicament. Aceasta poate fi reprezentat sub forma unei curbe ntr-un sistem cartezian: pe abscis fiind trecut concentraia cel mai adesea logaritmul zecimal iar pe ordonat efectul exprimat n procente. Reprezentarea n acest sistem de coordonate are avantajul c pentru diverse concentraii ale unei substane curbele doz efect sunt paralele (25). Efectul este direct proporional cu : doza de medicament cantitatea de receptori disponibili afinitatea pentru receptori.

nregistrarea grafic a relaiei doz-concentraie-efect realizeaz: - o curb hiperbolic cu convexitatea n sus -o curb sigmoid dac nregistrarea este semilogaritmic Log doz-efect (log DE) nregistrare care permite detalierea datelor corespunztoare dozelor mici i cuprinderea unui domeniu de doze mai larg.

Farmacologie

Fig. 8: Curba hiperbolic doz-efect (A) i curba sigmoid doz-efect (B) (dup Stroescu, 1997). Cnd dou medicamente acioneaz asupra acelorai receptori, producnd acelai tip de efect, forma curbelor este aceeai. Cnd mecanismul de aciune a dou medicamente este diferit, forma curbelor se deosebete.

Fig. 9: Curbele log doz-efect (dup Stroescu, 1997): A curbe sigmoide pentru dou substane care acioneaz n acelai mod, au aceeai eficacitate, dar poten diferit. B curbele log doz-efect pentru dou substane cu eficacitate diferit (substana 1- agonist deplin, substana 2 agonist parial) nregistrarea curbelor doz-efect este interpretabil dac este nsoit de prezentarea tuturor datelor expeirmentului (pe ce animal s-a lucrat, pe ce organ, condiii de lucru, valorile temperaturii, TA). Lucru pe acelai organ poate da curbe diferite n condiii asemntoare dac vrem s obinem efecte diferite. Doza se exprim n grame raportate la greutatea global, la copii se exprim n g/kg corp, iar n cazuri deosebite (terapii antitumorale) raportarea se face pe m 2.

Farmacologie Dozele n experiment se utilizeaz n studiul faramcologic (29): doza medie eficace DE50: cantitatea de medicament care provoac la o specie animal efectul dorit al 50% dintre animale. doza letal medie DL50: doza de medicament care administrat unei specii animale omoar 50% din animalele de experien. doza letal absolut DL100: doza care omoar toate animalele luate n lucru. Indicele terapeutic sau factorul relativ desecuritate este raportul dintre DL50 i DE50 :

DL50/DE50 = IT
Pentru ca un medicament s poat fi utilizat, valoarea indicelui su terapeutic trebuie s fie mai mare de 10, ceea ce presupune o bun tolerabilitate. Dozele n studiul clinic Din punct de vedere a intensitii efectului se deosebesc: doza efectiv care produce un anumit efect farmacodinamic: doza minim activ (liminar, prag) care produce un efect farmacodinamic studiat - doza medie care produce efect farmacodinamic la jumtate din indivizii tratai - doza maxim care reprezint cea mai mare cantitate de medicament ce poate fi administrat fr a produce efecte toxice. doza toxic care determin efecte toxice doza letal. Latitudinea terapeutic reprezint intervalul dintre doza minim terapeutic i doza maxim terapeutic fr a provoca efecte toxice. n utilizarea clinic indicele terapeutic va rezulta din raportul:

IT = DT50/DE50

Farmacologie Indicii terapeutici ai medicamentelor variaz foarte mult. De ex: atropina are un indice terapeutic cu o mare marj de siguran (de la 1mg pn la valori mari n intoxicaii). Tonicardiacele au indicele terapeutic foarte mic, existnd bolnavi la care efectele adverse legate de doz apar la doze mai mici dect cele eficiente (de aceea dau intoxicaii frecvente). Pentru aprecierea indicelui terapeutic real al unei substane trebuie s cunoatem pe lng DE50 i DT50 i curbele de eficacitate i toxicitate n totalitatea lor. n ultimul timp aceste valori (cronovariabile) au fost nlocuite cu paliere de toxicitate. Interaciunea medicamentelor Interaciunile mdicamentoase se pot utiliza cu scop terapeutic, realizndu-se asocieri medicamentoase care influeneaz una sau mai multe aciuni farmacodinamice ale substanelor asociate. Asocierile pot avea: avantaje : potenarea efectului unuia sau mai multor medicamente diminuarea efectelor adverse tratarea concomitent a mai multor cauze sau simptome la acelai bolnav utilizarea de doze mai mici cu diminuarea riscului terapeutic i a costului tratamentului dezavantaje: scderea sau anularea efectului terapeutic accentuarea efectelor terapeutice pn la apariia efectelor adverse sumarea efectelor adverse. Efectele interaciunii medicamentoase pot fi : sinergice, antagonice, indiferente.

Farmacologie Sinergismul: reprezint accentuarea efectelor medicamentelor asociate care se traduc prin creterea intensitii, duratei i a rapiditii instalrii efectului. Exist dou tipuri de fenomene sinergice. fenomene de sumare (adiie) care apar la substanele care acioneaz asupra aceluiai substrat. Efectul total este egal sau mai mic dect suma efectelor substanelor asociate. fenomene de potenare care apar la substane ce acioneaz pe substraturi diferite, dar n acelai sens. Efectul asocierii este mai mare dect suma efectelor separate. Antagonismul se exprim prin diminuarea, anularea sau inversarea efectelor substanei asociate. In afara interaciunii dintre medicamente exist posibilitatea ca acestea s interacioneze cu substante auxiliare folosite la prepararea formelor farmaceutice, cu alimentele sau cu aditivii alimentari, cu alcoolul sau cu tutunul. Influene farmacodinamice ce in de organism Greutatea corporal Dozele se calculeaz n funcie de greutatea corporal global (greutatea medie a unui individ adult 70kg) sau la copii g/kg corp. Substanele liposolubile care se vor acumula n esutul adipos trebuie administrate de regul n cantiti mai mari. Sexul Cercetrile au artat diferene de metabolizare i n amplitudinea efectului medicamentos n funcie de sex. De exemplu, la sexul feminin morfina are o aciune excitant mai puternic, iar substanele analgezice antipiretice de tipul aspirinei au efect mai bun. Vrsta Influeneaz sensibil aciunea medicamentelor: - La copii: raportat la greutatea corpului metabolismul apei la copil este mai mare (la nou nscut de 3-4 ori mai mare ca la adult).

Farmacologie gradul de maturare a funciilor SNC, plmn, ficat, rinichi i a sistemului enzimatic vrsta la copilul mic este foarte important, constatndu-se deosebiri foarte mari la intervale foarte mici - La btrni: prezint reacii deosebite la medicamente datorit modificrilor degenerative. detoxifierea n ficat este mai mic. numrul de neuroni este mai mic. efectul barbituricelor este mai mic, dar tolereaz mai bine alcoolul i morfina.

Calea de administrare Calea de administrare poate influena: calitatea aciunii medicamentelor (tipul de aciune) intensitatea aciunii farmacodinamice (potena, latena i durata de aciune).

Medicamentele pot avea aciuni diferite dac se administreaz pe ci diferite: - sulfatul de magneziu: administrat oral este laxativ administrat sistemic este antispastic i inhibitor al SNC administrat local (infiltraii) are efect anestezic administrat sistemic are efect antiaritmic i anticonvulsivant.

- procaina, lidocaina: -

n funcie de calea de administrare latena unei aciuni farmacodinamice crete n ordine: i.v. < i.m. < s.c.< oral. Durata aciunii este proporional cu latena. Intensitatea (potena)crete n ordinea: oral < s.c. < i.m. < i.v. Strile patologice Un organism bolnav, care are diferite dereglri funcionale, este mai sensibil la aciunea farmacodinamic dect cel sntos. Funciile fiind deficitare (mai ales cele

Farmacologie matabolice sau de epurare), farmacocinetica medicamentelor poate fi modificat ceea ce va determina efecte toxice mai frecvente i mai grave. Unele medicamente acioneaz numai dac exist o stare patologic i anume asupra unor funcii dereglate: antipireticele scad febra, dar nu au aciune asupra temperaturii normale analgezicele i manifest aciunea n prezena durerii bronhodilatatoarele bronhoconstricie digitalicele au un efect inotrop pozitiv, numai dac miocardul este insuficient tranchilizantele sunt active n stri de hiperexcitabilitate. sunt active numai la persoane care prezint

Diferite stri patologice pot modifica aciunea farmacodinamic a multor medicamente: scade efectul medicamentelor administrate oral atunci cnd tranzitul este accentuat, iar timpul de contact al medicamentelor cu mucoasa digestiv este redus. Strile emotive produc spasm piloric ceea ce determin stagnarea medicamentelor n stomac i trec n snge n cantitate mai mare, n timp ce substanele care se absorb intestinal vor avea absorbia ntrziat. Bolnavii cu insuficien hepatic au o capacitate diminuat de sintez a proteinelor. La acetia, anticoagulantele cumarinice, care acioneaz prin blocarea sintezei hepatice a protrombinei, sunt mai active dect la normali. Ciroticii suport greu morfina, putnd intra n com. Uremicii au o sensibilitate crescut la tiopental inducia anesteziei generale apare la doze de dou ori mai mici dect la normali. Colimicina la aceast categorie de bolnavi produce tulburri neuropsihice grave. Bolnavii cu ATS cerebral avansat pot face accidente vasculare dup administrarea medicamentelor antihipertensive la doze neadecvate. Momentul administrrii medicamentelor Momentul administrrii medicamentelor poate influena absorbia ct i aciunea acestora inclusiv cea local. Corticoizii au aciune farmacodinamic n funcie de ritmul

Farmacologie circadian, timpul optim pentru admnistrarea lor este dimineaa ntre orele 6 i 8. Administrarea hormonilor feminini este deasemenea corelat cu ritmul circamensual (2). Administrarea medicamentelor trebuie corelat i cu bioritmurile (vezi capitolul de cronofarmacologie). REACTIVITATEA INDIVIDUAL LA MEDICAMENTE Practica a demonstrat c administrarea unui medicament n doze egale la diferii indivizi, chiar n condiii asemntoare nu provoac ntotdeauna efecte similare. Acest fapt se datoreaz reactivitii deosebite a organismului uman fa de aciunea medicamentelor. Printre modificrile particulare care pot apare la administrarea medicamentelor citm: tolerana este consecina unei sensibiliti reduse sau a lipsei de sensibilitate a organismului la unele aciuni ale medicamentelor. Ea poate fi o toleran nnscut sau dobndit i n acest din urm caz poart numele de obinuin i const n diminuarea treptat a efectelor unei substane administrat n mod repetat. Obinuina este n general un fenomen reversibil care dispare dac se ntrerupe administrarea drogului pentru un timp. Dependena apare la unele medicamente i este de dou feluri: fizic i psihic. Dependena psihic const n necesitatea psihic imperioas de a administra drogul, iar dependena fizic este caracterizat de apariia unor simptome de gravitate variabil ce constituie aa numitul sindrom de abstinen, care se instaleaz la suprimarea drogului. Se deduce astfel c drogul se integreaz n anumite procese celulare sau subcelulare constituind n mod obligatoriu o verig necesar pentru asigurarea funciilor normale ale organismului. Tahifilaxia este fenomenul care const n diminuarea pn la dispariie a efectului unui medicament administrat repetat n intervale scurte de timp. Se cunoate tahifilaxia provocat de efedrin care este explicat printr-un dublu mecanism: epuizarea rezervelor de mediator chimic i aciune direct la nivelul receptorului. Idiosincrazia const n declanarea unor reacii particulare ale organismului obinute prin exagerarea unor efecte cunoscute sau prin apariia unor efecte deosebite. Acest fenomen poate fi consecina, fie a unei sensibiliti naturale, fie a

Farmacologie sensibilizrii la droguri. Uneori cauza acestor fenomene poate fi de natur genetic, capitol n care vor fi prezentate mai pe larg aceste aspecte. Cumularea const n amplificarea efectelor unui medicament chiar pn la fenomene toxice, n urma administrrii sale repetate, fie acumulrii medicamentului, fie a sumrii efectului n timp. n unele cazuri este vorba de o deficien a funcionrii anumitor organe, fapt care face ca biotransformrile i eliminarea medicamentului s fie ncetinit sau chiar mpiedicat. La oameni reaciile psihice care pot interveni pe parcursul evoluiei unei boli pot modifica semnificativ efectele farmacologice. Din aceast cauz pentru a evalua efectul real al drogurilor independent de factorii psihici, s-a imaginat aa numitul placebo. Acesta este de obicei constituit de o substan lipsit de aciune terapeuitic ns ntr-o form de prezentare identic cu cea a medicamentului experimentat cu care este administrat concomitent la loturi de bolnavi care nu sunt informai asupra diferenei dintre preparate. Astfel s-a stabilit c peste 30% din efectele unor medicamente (tranchilizante, de exemplu) se datoreaz efectului placebo, adic autosugestiei bolnavului.

Farmacologie

CURS 3

Farmacoepidemiologia
DEFINIIA Farmacoepidemiolgia este o ramur nou a farmacologiei care se ocup cu studiul administrrii i al efectelor medicamentelor n studii populaionale mari (14). Prescrierea de medicamente trebuie s realizeze o evaluare mai bun a raportului beneficiu/risc pentru fiecare medicament i pacient n parte. Terapeutul, trebuie s cunoasc foarte bine efectele medicamentelor pe care le prescrie s evalueze efectele terapeutice dar i pe cele nocive i deasemenea va trebui s in cont de modificarea acestor efecte de ctre starea clinc care constituie o adevrat patologie medicamentoas. n 1981, Dobrescu arat c farmacoepidemiologia este ramura corespondent aplicativ a farmacotoxicologiei cu dou funcii principale una profilactic i una de combatere. OBIECTUL FARMACOEPIDEMIOLOGIEI Farmacoepidemiologia ofer date care s permit o evaluare ct mai bun a raportului beneficiu/risc pentru fiecare drog i pacient n parte. Obiectul de studiu este reprezentat de: tipurile i tendinele reaciilor adverse pe grupe de medicamente, grupe de vrst, zone geografice evoluia reaciilor adverse corelat cu consumul medicamentelor a pacientului. La acestea se adaug suferinele reprezentate de efectele advese ale medicamentelor,

Farmacologie studierea i elaborarea de msuri, urmrind mpiedicarea apariiei tulburrilor farmacotoxicologice elaborarea de msuri i metode pentru ntreruperea i diminuarea procesului epidemiologic formularea legilor generale ale procesului epidemilolgic medicamentos (14). n concluzie, farmacoepidemiologia i mprumut obiectul de studiu de la farmacologia clinic, iar de la epidemiologie metodele de studiu. PROCESUL EPIDEMIOLOGIC MEDICAMENTOS Procesul epidemiologic medicamentos este reprezentat de totalitatea fenomenelor patologice i a tulburrilor economico sociale care se manifest n rndul unei populaii afectate de aspectele farmacotoxicologice ale unui medicament. Procesul epidemiologic medicamentos este determinat de anumii factori: factori determinani: izvorul epidemiogen (medicamentul cu structura sa chimic care-I imprim un anumit profil advers) populaia receptiv, cu particulariti dependente de factori genetici, reactivitate, comportament factori favorizani: supradozarea relativ sau absolut asocieri de medicamente cu interaciuni posibile asocieri cu unele alimente ali factori naturali (geografici, climatici) factori economico sociali (14)

REACIILE ADVERSE MEDICAMENTOASE Cmpul caracteristic de preocupare a farmacoepidemiologiei este studiul reaciilor adverse la medicamente. Reacia advers medicamentoas reprezint, dup Organizaia Mondial a Sntii, orice reacie duntoare ce apare ntmpltor n cursul unui tratament cu medicamentul respectiv administrat n doza obinuit folosit la om. Organizaia Mondial a Sntii utilizeaz urmtorii termeni referitori la reaciile adverse:

Farmacologie Reacie advers sigur: un eveniment clinic (ce cuprinde i modificrile paraclinice aferente), ce apare ntr-o relaie temporal foarte sugestiv, dup administrarea medicamentului i care nu poate fi explicat prin boli asociate sau terapii concomitente. Rspunsul la ntreruperea administrrii este plauzibil. Evenimentul trebuie s fie bine definitivat farmacologic sau fenomenologic, folosind dac este nevoie readmnistrarea. Reacie advers probabil: un eveniment clinic cuprinznd i tulburrile paraclinice aferente cu succesiune temporal legat sugestiv de administrarea medicamentului, care este improbabil determinat de alte afeciuni sau terapii i care prezint un rspuns clinic convenabil la sevraj. Readministrarea nu este necesar pentru aceast definiie. Reacie advers posibila : un eveniment clinic, cuprinznd i modificrile paraclinice aferente, cu o succesiune temporal posibil legat de administrarea medicamentului, dar care poate fi explicat i prin boli concomitente sau prin alte tratamente. Pot s lipseasc sau s fi neclare informaii despre ntreruperea administrrii Reacie advers improbabil: un eveniment clinic, cuprinznd i modificri paraclinice, cu o relaie temporal fa de administrare, care face ca o relaie cauzal s fie improbabil i n care o explicaie plauzibil poate fi oferit de alte medicamente, substane chimice sau boli asociate. Reacie advers condiionat/neclasificat : un eveniment clinic, cuprinznd i modificri paraclinice, raportat ca fiind efect advers, dar pentru care sunt eseniale mai multe date n vederea evalurii corecte sau informaiile sunt nc examinate. Reacie advers neevaluabil/neclasificabil : un raport sugernd o reacie advers, dar care nu poate fi judecat deoarece informaiile sunt insuficiente sau contradictorii i nu pot fi suplimentate sau verificate. Reacii adverse de tip I 1. Sunt reacii ce rezult din aciunea farmacologic normal, dar exagerat la administrarea unui medicament n doze terapeutice. 2. Pot aprea trei categorii de pacieni: cei neobinuit de susceptibili la aciunea medicamentului,

Farmacologie pacienii care au primit o doz mai mare de medicament dect se administreaz n mod obinuit, pacienii care au primit o doz convenional de drog, dar au o capacitate redus de a-l metaboliza sau a-l excreta (la care apare un nivel anormal de crescut de medicament). 3. Sunt previzibile, pe baza cunotiinelor anterioare despre farmacologia medicamentului respectiv. 4. Sunt deobicei dependente de doz (frecvena lor crete cu numrul dozei, iar diminuarea dozei amelioreaz simptomele). 5. Au inciden i morbiditate ridicat, dar mortalitate mic (hemoragia la anticoagulante). Reacii adverse de tip II 1. Sunt reacii complet aberante, neanticipate de aciunile farmacologice cunoscute ale unui medicament atunci cnd este administrat n doze terapeutice. 2. Sunt deobicei imprevizibile, nefiind observate n cursul programelor convenionale de screening toxicologic i farmacologic. 3. Dei incidena i morbiditatea sunt deobicei mici, mortalitatea este ridicat. 4. Nefiind legate de doz, nu sunt ameliorate de scderea ei, pentru aceasta este obligatorie sistarea complet a administrrii medicamentului ex: hipertermia malign la anestezice (36,38). Este dificil a incrimina medicamentele n apariia diferitelor reacii secundare, de aceea se impune studiul lor la grupe populaionale mari. Farmacoepidemiologia, prin modelele oferite, a permis efectuarea de studii controlate ce urmresc dac efectul advers studiat apare mai frecvent la populaia expus dect la cea neexpus. Exist numeroase studii care arat importana iatrogeniei medicamentoase: Reaciile adverse medicamentoase reprezint 15% din totalul bolilor, 10 - 20% dintre toi pacienii dezvolt o reacie advers, 1 - 8% din internrile n spital sunt cauzate de o iatrogenie medicamentoas, iar dintre acestea 2 -12% se soldeaz cu deces apariia efectelor adverse prelungete perioada spitalizrii la cel puin 10% din pacieni n SUA se nregistreaz 140.000 decese cauzate de reacii adverse anual efortul financiar pentru reducerea riscurilor medicamentoase este uria

Farmacologie practic orice medicament poate produce reacie advers letal (14).

TIPURI DE STUDII CLINICE FOLOSITE N FARMACOEPIDEMIOLOGIE n studiul epidemiologic se folosesc urmtoarele tipuri de studii: 1. Studii de tip cohort O cohort reprezint un grup de subieci urmrii mpreun n timp. Exist dou tipuri de studii cohort: prospective n care cercettorul definete eantionul i msoar factorii de risc nainte s apar orice efect retrospective n care cercettorul definete eantionul i colecteaz date despre factorii de risc dup ce au aprut efectele.
Populaie studiat

Eantion

Factor de risc prezent Factor de risc absent

Boal

Absena bolii Absena bolii

Boal

Prezent

Viitor

Fig. 12: Studiu prospectiv de tip cohort. 2. Studii transversale Aceste studii analizeaz prezena unei situaii ntr-o populaie la unanumit moment, far nici o referire la trecut sau intenia de a urmri n viitor. Se mai numesc studii de prevalen sau de supraveghere. Fa de studile cohort msurtorile se fac toate odat, fr perioad de urmrire. 3. Studii caz martor n cazul bolilor rare, studiille cohort, ct i studiile transversale sunt scumpe, necesitnd mii de pacieni pentru identificarea factorilor de risc.

Farmacologie n timp ce studiile cohort urmresc n timp persoanele cu risc pentru a vedea cine face boala, iar studiile transversale privesc un singur moment n timp, studiile caz martor sunt n general retrospective. Un exemplu clasic de studiu caz - martor este descoperirea relaiei dintre thalidomid i malformaiile membrelor observate la copiii nscui n Germania htre 1959- -1960. 4. Studii experimentale Studiile experimentale sunt studii de tip cohort n care cercettorul manipuleaz factorul studiat i observ efectul asupra unui rezultat. PRESCRIEREA RAIONAL A MEDICAMENTELOR Orict de mult farmacologie ar ti un medic, aceasta rmne fr valoare dac nu se reflect n calitatea reetelor pe care le prescrie. Medicul, cnd formuleaz un diagnostic, are mai multe posibiliti de tratament, dar cel mai adesea recurge la tratamentul cu substane medicamentoase, care prezint avantaj sub aspectul eficacitii, a varietii formelor farmaceutice de administrare i a preului de cost convenabil. Cu excepia urgenelor n care medicul administreaz direct medicamentul bolnavului, n rest, bolnavul nsui, familia sau personalul mediu spitalicesc se nsrcineaz cu aplicarea farmacoterapiei. Apare, deci, indispensabil necesitatea ca medicul s indice n scris substanele sau specialitile farmaceutice care trebuiesc utilizate, doza i modul de administrare Aceast indicaie scris, prin care se cere prepararea sau eliberarea unor medicamente i n care se arat modul, doza i durata de tratament, constituie REETA (prescripia, ordonana) medical (29). n procesul de formulare medicul trebuie s in seama de dou aspecte eseniale relaiile risc / beneficiu i cost / beneficiu. Greelile de prescriere sunt att prin lips ct i prin exces, iat cteva ilustrri: folosirea de medicamente toxice sau cu efect aditiv atunci cnd sunt disponibili ageni mai siguri (barbiturice n loc de benzodiazepine) folosirea unui medicament care nu este de loc necesar (antibiotice n infecii virale necomplicate)

Farmacologie folosirea de medicamente ineficiente intr-o anumit afeciune (vasodilatatoare n demena senil) folosirea de medicamente costisitoare n loc de echivalentul lor mai ieftin (cefalosporine cu spectru larg pentru infecii uoare) continuarea unei terapii de lung durat cnd aceasta nu mai este necesar (folosirea mai mult de patru luni a unor agoniti H2) (14). Exist studii care au demonstrat efectul pozitiv al programelor educaionale asupra practicilor de prescriere. Printre factorii care sunt responsabili de prescrierea suboptim, enumerm factori ce in de medic, factori ce in de destinatar (pacient), factori ce in de farmacist i nu n ultim instan de relaia medic farmacist pacient. Enumerm civa factori ce in de medic, care de fapt este cel mai responsabil n monitorizarea terapiei: incapacitatea medicilor de a se documenta permanent cu privire la date noi eseniale despre riscurile i beneficiile administrrii de medicamente, aciune exagerat de promovare a anumitor medicamente ale unor companii, subpromovarea de substane foarte eficiente, dar nonprofitabile, simple erori de omisiune, cererea particular pentru un anumit medicament din partea pacientului i acceptarea de ctre medic, chiar dac acesta nu este justificat tiinific, ncrederea exagerat n experiena clinic, n opoziie fa de datele tiinifice, protocoale terapeutice depite (14). Medicul va trebui s in seama de afirmaia lui Hipocrat ori aplici corect un procedeu terapeutic ori nu-l mai recomanda. n concluzie, farmacoepidemiologia are dou forme de activiti: - activitate de profilaxie care implic: profilul advers al fiecrei substane, contraindicaiile, precauii necesare la diferite categorii de bolnavi. depistarea precoce i diagnosticul corect al reaciilor adverse, urmate de nregistrarea i raportarea lor, activitate inregistrat n cadrul farmacovigilenei.

- activitate de combatere a fenomenelor farmacotoxicologice ce are dou aspecte :

Farmacologie aplicarea tratamentului adecvat (14).

FARMACOVIGILENA (vezi lp nr. 19) INTERACIUNI MEDICAMENTOASE (vezi lp nr. 19)

CRONOFARMACOLOGIA 1. ISTORIC Cronofarmacologia a fost introdus ca o categorie epistemologic n 1960 de ctre Halberg, dar primele ipoteze i ncercri au fost datorate, n 1814, lui Virey. Halberg i colaboratorii si stabilesc (n studiile din 1954 1959) c toxicitatea acut a drogului administrat este influenat nu numai de factorii fizici, chimici, fiziopatologici, ci i de momentul administrrii drogului. Friedman si Walker, n 1972, au stabilit c substanele colinomimetice, acetilcolina, oxotremorina, fiziostigmina experimentate pe oarece sunt mai toxice la ora 24oo dect agenii colinolitici atropina sau scopolamina, care sunt mai toxice la ora 12 oo. Bruguerolle i colab., n 1988, a stabilit c fenobarbitalul la aceleai roztoare prezint i o cronotoxicitate circanual cu un vrf n ianuarie. 2. DEFINIIA, DOMENIUL DE STUDIU, SCOPUL CRONOFARMACOLOGIEI Bioritmurile sunt considerate mecanisme prin care organismele pot msura timpul i spaiul. Sunt adevrate ceasornice biologice cvadri sau pluridimensionale. Orice ritm poate fi schematizat printr- o armonic sinusal sau oscilaie de relaxare. Bioritmul este alctuit din urmtoarele elemente: amplitudinea (intensitatea) perioada - intervalul unei oscilaii complete frecvena - numrul de perioade pe unitatea de timp faza - poziia nceputului oscilaiei fa de punctul de origine. Acrofaza este msur a timpului de la un punct de referin pn la punctul cel mai nalt al ritmului.

Farmacologie Ritmurile biologice au urmtoarele proprieti: originea genetic (cronogenetic), persistena n absena semnelor i informaiilor temporale aduse prin sincronizatorii (Zeitgeberii) exogeni, specificitatea parametrilor n raport cu structura considerat, dependena de mediul extern i intern, ct i de antrenarea orologiilor biologice centrale. Ritmurile circadiene i circanuale, precum i alte modificri periodice ce duc la rspunsuri ale organismului la stimuli fizici, chimici sau toxici (medicamente, alimente), reprezint fenomene frecvente i unele cu manifestri caracteristice. Ritmurile biologice reprezint adaptri ale fiecrei specii la mediu, care variaz continuu, genernd ritmurile circadiene i circanuale. Cronofarmacologia studiaz: efectele medicamentelor raportate la timpul biologic ce se refer la ceasurile organismului i organizarea lor, influenele exercitate asupra constantelor ce definesc bioperiodicitatea endogen. Pentru a evidenia mai bine modificrile determinate de medicamente se pot obine date legate de : cronofarmacocinetic ce implic studiul modificrilor temporale n absorbia, distribuia, metabolismul i eliminarea unui drog i preciznd impactul orei de administrare asupra biodisponibilitii, traduse direct prin indicii matematicii proprii, cronestezia studiaz modificrile temporale ale susceptibilitii biologice care include pe cele ale receptorilor celulelor int sau ale organelor, ale permeabilitii membranare etc, cu alte cuvinte variaiile temporale ale modului de aciune a medicamentului, adic a farmacodinamiei sale, Cronergia reprezint studiul modificrilor ritmice ale rspunsului organismului la efectul total pozitiv i negativ al unui drog, conform cronofarmacocineticii i cronesteziei sale (2). Scopul cronofarmacologiei este de a studia variaiile dependente de timp ale farmacologiei n vederea optimizrii utilizrii lor cronoterapeutice.

Farmacologie BIOOPTIMIZAREA MEDICAIEI presupune obinerea unei aciuni curative i a unei tolerane biolgice maxime cu reacii adverse i toxicitate minime n raport cu momentul administrrii medicamentelor. Folosind astfel medicamentele se obine o eficien maxim la doze minime homeopatice sau toleran maxim la doze mari. IN CONCLUZIE, cronoterapeutica ncearc s biooptimizeze efectul

medicamentelor: - pe de o parte, prin folosirea unor doze ct mai mici de substan activ, care s fie ct mai cronoeficiente cnd sunt date ntrun anumit context biologic temporal (homeopatizarea terapiei) sporind cronotolerana, adic s diminueza toxicitatea. - pe de alt parte, s se poat administra doze unice ridicate (n terapia neoplazic) la ore la care efectele secundare sunt mult diminuate. Idealul ar fi gsirea unei pilule cronobiotice care s corecteze bioritmurile alterate ca mecanisme fiziopatologice prezumtive ale bolii. Se avanseaz deja conceptul de CHRONOM al unei variabile bioritmice (presiunea sanguin, filtrarea glomerular, fluxul respirator). Prin monitorizarea acestora va fi realizat interferena farmacologic oscilant sub forma de cronobiotice ori cronizatori (2).

FARMACOGENETICA
DEFINIII Farmacogeneticastudiaz variaiile interindividuale ale enzimelor implicate n metabolizarea medicamentelor, precum i ale receptorilor i transportorilor specifici. Diferenele nregistrate printre subiecii umani normali, n ceea ce privete eficacitatea unor ageni terapeutici i riscul pentru manifestarea unei stri de toxicitate, sunt cauzate de existena mai multor alele care codific enzime deosebite prin activitatea lor metabolic. Aceste constituii sunt denumite polimorfisme genetice. Farmacogenomicastudiaz impactul unor trsturi fenotipice ereditare n farmacologie i toxicologie, urmrete analiza locilor implicai n metabolizarea

Farmacologie medicamentelor cu scopul identificrii alelelor care afecteaz eficacitatea

medicamentelor sau determin o reacie advers la un anumit medicament (38). Farmacogenomica este ramur a farmacogeneticii, tiin de grani care are obiect de studiu variaiile genetice interindividuale ale enzimelor implicate n metabolizarea medicamentelor, ale receptorilor i transportorilor. Interrelaia dintre efectul terapeutic al medicamentului i substratul genetic individual se exprim la nivelul metabolizrii acestuia prin intermediul enzimelor inductibile drog metabolizante. Asemntor fenomenului de inducie represie descris de Jacob i Monod n cadrul reglrii adaptative a expresiei genelor la procariote, aceste enzime de rezerv care controleaz transformarea medicamentelor i/sau a unor produi intermediari, au o sintez calitativ i cantitativ condiionat de prezena medicamentului n organism, acesta din urm avnd rol inductor. Genele care codific sinteza acestor enzime pot fi normale sau modificate sub aciunea unor mutaii, avnd drept consecin apariia unor deficite enzimatice nnscute, calitative sau cantitative, denumite enzimopatii. Aceste anomalii enzimatice se caracterizeaz prin: a. b. sinteza insuficient a enzimei care determin ca efectul agentului farmacologic s apar la doze mai reduse, cu reacii toxice la doze normale; sinteza unei enzime atipice care determin fenomene similare celor amintite mai sus; n cazul n care enzima atipic induce o cale de metabolizare anormal, pot apare efecte secundare prin produi intermediari toxici; c. sinteza unei enzime noi, anormale, activ n degradarea medicamentului, care determin lipsa efectului farmacologic la doza uzual, genernd tendina de supradozare. Pentru medicul practician neavizat de manifestrile clinice, uneori foarte grave, ale fenomenului de inducie represie enzimatic dup administrarea unor medicamente, trebuie precizat c, n astfel de cazuri, methemoglobinemie etc (38). msurile de reanimare pot fi ineficiente, nsoite chiar de pierderea bolnavului prin apnee, hemoliz prelungit,

Farmacologie EFECTUL POLIMORFISMELOR GENOMULUI UMAN ASUPRA RSPUNSULUI LA DROGURI Agenii farmacologici sunt mai eficieni pentru unii oameni dect pentru ceilali. Variaia individual a rspunsului la medicamente este o problem clinic deosebit de important. Variaiile individuale pot merge de la absena rspunsului la un agent farmacologic, pn la apariia de reacii adverse sau la interaciuni ntre medicamente atunci cnd sunt utilizate mai multe medicamente simultan. Consecinele clinice variaz de la un uor disconfort pn la simptome severe sau chiar exitus. Un studiu din Marea Britanie sugereaz c una din cinsprezece spitalizri sunt datorate reaciilor adverse medicamentoase (48); un alt studiu efectuat n Statele Unite estimeaz c anual peste 100.000 de pacieni mor, iar 2,2 milioane sunt afectai de reaciile adverse la medicamentele prescrise . Rspunsurile diferite la droguri pot fi determinate de: diferene n rata metabolizrii drogului controlate de o enzim, molecula receptor de care se leag drogul poate avea afiniti diferite datorate polimorfismelor genice, boala poate fi un amestec de subtipuri diferite cu mecanisme de producere i metabolisme diferite. efect farmacologic extins reacii adverse medicamentoase absena activrii prodrogului toxicitate medicamentoas creterea dozei eficiente metabolizarea prin ci alternative exacerbarea medicamentoase. interaciunilor

Distribuia pacienilor n funcie de rspunsul la medicamente i de genotipul receptorilor se poate explica astfel: n grupul de pacieni refractar la tratament majoritatea prezint variante mutante ale receptorilor,

Farmacologie n grupul cu rspuns slab la tratament, majoritatea pacienilor prezint varianta normal, n grupul pacienilor cu rspuns bun, predomin variantele cu hiperexpresia receptorilor. Tabelul 7: Frecvena rspunsului ineficient sau refractar la medicamente (Wolf, 2000) Clasa de medicamente Inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei Inhibitori ACE Beta blocante Antidepresive triciclice Inhibitori de HMG reductaz Agoniti beta 2 Rspuns ineficient sau refractar 10 25 % 10 30 % 15 25 % 20 50 % 30 70 % 40 70 % cteva clase de

Co

Variaiile genei implicate n metabolizarea drogului sunt responsabile pentru apariia urmtoarelor grupuri de indivizi: indivizi cu metabolism lent, care prezint o mutaie ce inactiveaz gena, indivizi cu metabolism normal, care prezint dou copii ale genei, indivizi cu metabolism rapid, care prezint mai mult de dou copii ale genei (amplificare genic) ceea ce produce nivele nalte de expresie ale enzimei. Studii recente arat c genotipul contribuie la rspunsul difereniat la medicamente, dup cum se observ din urmtoarele exemple: Rspunsul la tratamentul cu tacrine la pacienii cu maladia Alzheimer n funcie de genotipul lor ApoE: pacienii cu alele ApoE 2/3 au un rspuns de 4 ori mai puternic la tacrine fa de pacienii cu alele ApoE 4 (13). Rspunsul la pravastatin la pacienii aterosclerotici n funcie de genotipul lor CETP: pacienii aterosclerotici cu genotip B 1/B1 pentru gena CETP (proteina de transfer a esterilor colesterolului) au un prognostic mai rezervat, evideniat prin scderea diametrului mediu al lumenului n decurs de un an comparativ cu

Farmacologie pacienii cu genotip B1/B2 i B2/B2. Pravastatinul amelioreaz prognosticul doar la pacienii cu genotipul B1/B1 (22). Rspunsul la albuterol la pacienii astmatici n legtur cu genotipul receptoriilor beta-2 adrenergici: copiii astmatici cu genotipul Arg/Arg n poziia 16 a genei receptorului beta-2 adrenergic au un rspuns mai bun la albuterol (bronhodilatator) dect copiii cu genotipurile Arg/Gly sau Gly/Gly . Tratamentul cu inhibitori ai ALOX 5 la pacienii astmatici i genotipul lor ALOX 5: pacienii cu alelele ALOX 5 ale genei 5-lipooxigenazei care asigur producia normal a enzimei au rspuns bine la tratamentul cu inhibitorii ALOX 5 (inhibitori ai leucotrienelor) n timp ce 6% din pacieni, cu variante alelice care produc mai puin enzim nu au rspuns la tratament. Aceasta pledeaz pentru existena unor subtipuri de astm cu importan n rspunsul la medicamente . Tratamentul cu omeprazol al infeciei cu Helicobacter pylori la pacienii ulceroi, n funcie de genotipul CYP2 C19: efectul diferenelor genetice a metabolizrii omeprazolului asupra ratei de vindecare a infeciei cu Helicobacter pylori i a ulcerului peptic la pacienii japonezi cu alele mutante pentru gena CYP2 C 19 care determin un status mai srac al metabolizrii, au cele mai mari rate de vindecare, probabil datorit unei doze efective mai mari dect la pacienii cu metabolism rapid sau intermediar. Un alt factor important este reprezentat de diferenele etnice n rspunsul la droguri. Agenii antihipertensivi au rate diferite de eficacitate la diferite grupuri etnice (24): n general, negrii rspund mai bine la diuretice dect la betablocante n cazul monoterapiei, chinezii sunt mai sensibili la betablocantul propranolol, n ceea ce privete frecvena cardiac i tensiunea arterial, dect caucazienii, orientalii necesit, n general, doze mai mici de droguri psihotrope (sruri de litiu, antihipertensive, neuroleptice) dect caucazienii (24).

Farmacologie

Tabel 8: Cele mai frecvente polimorfisme farmacogenetice ale enzimelor drogmetabolizante umane (Weber, 1997): Citocrom P450 (oxidare): CYP2D6 slab metabolizatori 6% din caucazieni 2% din afro-americani 1% din orientali Codein, nortriptilin, dextrometorfan Metabolizatori ultra-rapizi: 20% din etiopieni 7% din spanioli 1,5% din scandinavieni Tolbutamid, diazepam, ibuprofen, warfarin: CYP2C19 slab metabolizatori 23% din orientali 4% din caucazieni Mefenitoin, omeprazol: (acetilare) Slab metabolizatori 60% din albi, 60% din afro-americani 20% din orientali IDENTIFICAREA VARIANTELOR GENETICE ASOCIATE CU DIVERSE REACII ADVERSE MEDICAMENTOASE Mult mai aproape de aplicarea clinic se afl determinarea variantelor genetice care afecteaz eficiena agentilor farmacologici uzuali. Prezena polimorfismelor n oricare din genele care codific receptorii medicamentelor, molecule de transport sau factorii de semnalizare celular, pot fi indicatori importani ai rspunsului clinic. Cele mai uor exploatabile polimorfisme sunt cele implicate n metabolizarea medicamentelor. Polimorfismele funcionale aprute n oricare dintre aceste gene poate duce fie la lipsa efectului terapeutic, fie la exacerbarea sa. N-Acetyl transferaz

Farmacologie Exemplificm cu cteva din cele mai frecvente polimorfisme farmacogenetice ale enzimelor drog-metabolizante umane care pot duce la apariia de reacii adverse: Citocromul P450s Citocromul P450s reprezint o familie poligenic de enzime localizat predominant hepatic, care este responsabil de eliminarea metabolic a celor mai multe medicamente folosite n medicin. Variabilitatea genetic a nivelului de expresie i a funciei acestor enzime afecteaz major eficiena medicamentelor. La indivizii slabi metabolizatori genele care codific citocromul P450s conin frecvent mutaii inactivante care duc la absena complet a enzimei active i la compromiterea sever a capacitii de a metaboliza medicamente. Astfel, mutaiile genei care codific citocromul P450 CYP2C9, care metabolizeaz warfarina, afecteaz rspunsul pacientului la acest medicament i crete doza necesar (Aithal, 1999). Polimorfismele afecteaz nu numai disponibilitatea agentului farmacologic, dar pot fi, deasemenea, un factor important n conversia prodrogului n forma activ. De exemplu, codeina este metabolizat n morfin de ctre citocromul CYP2D6, iar efectul analgezic nu este obinut la pacienii slabi metabolizatori pentru CYP2D6. Citocromul P450 CYP2D6 Citocromul CYP2D6, cunoscut i ca debrisoquin-hidroxilaza, are un polimorfism accentuat i este inactiv la 6% din indivizi. n Marea Britanie mai multe milioane de oameni prezint riscul unui metabolism neadecvat i apariiei de reacii adverse n momentul prescrierii de medicamente care sunt substrat pentru CYP2D6. Multe din aceste medicamente sunt utilizate pentru tratamentul unor afeciuni neuropsihice i cardiovasculare n care fereastra terapeutic este ngust i efectele adverse sunt frecvente.

Farmacologie

Tabelul 9: Medicamente care sunt metabolizate de citocromul P450 CYP2D6 (Meyer, 2000) Medicamente utilizate n tratamentul bolilor neuropsihice: Amitriptylina, clomipromina, cozapina, desipramina, desmetilcitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, haloperidolul, imipramina, nortriptilina, risperidone, zuclopenthixol. Medicamente cardiovasculare: Alprenolol, amiodarona, flecainide, indoramina, Mexiletina, nimlodipina, oxprenolol, propranolol, timolol. Alt variant apare ca urmare a amplificrii n ntregime a genei CYP2D6, la unii indivizi existnd chiar 13 copii ale genei aranjate n tandem (Johansson,1993). Acest polimorfism de amplificare face ca indivizii s metabolizeze medicamentele att de rapid nct nu se pot obine efecte terapeutice la dozele uzuale. De exemplu, s-a estimat c o doz zilnic de 10-20 mg de nortriptilin ar fi suficient pentru un pacient slab metabolizator, pe cnd pentru un metabolizator ultrarapid care motenete mai multe copii ale genei CYP2D6 necesit pn la 500 mg pe zi. Probleme clinice pot apare la coadministrarea de medicamente care inhib CYP2D6, fcndu-l inactiv. Astfel chinidina, un puternic inhibitor CYP2D6 exagereaz efectele altor droguri prescrise concomitent sau poate mpiedica activarea metabolic a altor droguri de ctre CYP2D6, cum ar fi codeina. Thiopurin-metiltransferaza Un alt polimorfism cu importan clinic apare n cazul enzimei thiopurinmetiltransferaza (TPMT), care rspunde de metabolismul agenilor antitumorali 6mercoptopurina i 6-thioguanina (Lennard,1990). levopromazina, olanzapina, thioridazina, utilizate maprotiline, paroxetine, tranilcipromina, n mianserin, perfenazine, venalfaxine, bolilor

tratamentul

Farmacologie Polimorfismul genetic al acestui locus este asociat cu dificultatea obinerii unei doze eficiente a acestor ageni chimioterapici la copiii cu leucemie. Copiii cu deficiene ereditare de TPMT demonstreaz o toxicitate hematopoetic sever cnd sunt tratai cu aceti ageni chimioterapici, care sunt necesari n doze mari pentru a obine remisiunea clinic. Polimorfismul TPMT este relativ rar, aprnd la aproximativ 1% din populaia caucazian (homozigoi), care manifest rspunsuri toxice exagerate la doze normale de thiopurin; astfel fenotipul TPMT pote fi un factor important n tratamentul eficient al leucemiei la copii. Unele centre medicale furnizeaz deja un serviciu de diagnostic fenotipic n scopul conducerii cu maxim eficien a tratamentului cu 6- mercaptopurin. Deficitul de pseudocolinesteraz (apneea la succinilcolin) Colinesteraza plasmatic (pseudocolinesteraza, butirilcolinesteraza sau colinesteraza nespecific) este o enzim cu greutatea molecular de 320.000 i cu o structur tetraedric. Se ntlnete n plasm i n majoritatea esuturilor, dar nu i n eritrocite. Ea degradeaz acetilcolina eliberat la nivelul jonciunilor neuromusculare. Timpul de njumtire al pseudocolinesterazei a fost estimat la 8 16 ore; ea este foarte stabil n probele de ser i poate fi pstrat pentru perioade lungi la temperaturi de 20 C fr a-i pierde activitatea. Pseudocolinesteraza este produs n ficat, deci n cazurile de insuficien a funciei hepatocelulare scade activitatea sa. Pseudocolinesteraza exist sub variate forme enzimatice, cu afiniti diferite fa de suxamethoniu, un medicament miorelaxant utilizat frecvent n procedurile de anestezie general. Variantele ereditare ale enzimei intereseaz anestezistul ntruct durata de aciune a succinilcolinei, mivacuriumului i, n unele cazuri, a anestezicelor locale esterificate este determinat de activitatea acestui sistem enzimatic (Hall et al, 1966). n mod normal, dup administrarea preoperatorie de suxamethoniu, butirilcolinesteraza normal, prezent n plasm, asigur degradarea sa rapid, cu un timp de njumtire de patru minute. Succinilcolina este hidrolizat printr-un proces n dou etape: nti pn la succinilmonocolin i apoi la acid succinic.

Farmacologie S-a estimat c doar 5% din cantitatea de agent farmacologic injectat ajunge la nivelul plcii motorii, datorit unei combinaii hidroliz-difuziune de la nivelul plasmei. Excreia urinar i legarea de proteine joac roluri fr importan n eliminarea succinilcolinei, durata de aciune fiind determinat de rata metabolismului. ntre indivizii unei populaii exist un polimorfism al metabolizrii drogului bazat pe existena unor alele rare, notate dup cum urmeaz: E 1u forma normal, E1a forma atipic, E1f alela fluororezistent (fluoridul inhib activitatea colinesterazei normale), E 1s alela de tip silent (care nu produce enzima) i alela necunoscut pentru enzima de tip Cynthiana (cu activitate crescut). Locusul alelei a fost determinat pe braul lung al cromosomului 3 (3q25). Indivizii homozigoi pentru alela atipic (E 1a E1a) vor sintetiza o enzim atipic, fr afinitate pentru degradarea substratului (miorelaxantul); la aceti indivizi, dup administrarea preoperatorie de suxamethoniu se nregistreaz brusc i n mod imprevizibil o apnee prelungit de la 2 3 minute la cteva ore necesitnd msuri urgente de reanimare. Chiar heterozigoii (E 1u E1a), care au o frecven n populaie de 1:25.000 i care posed 50% din activitatea normal a enzimei, pot dezvolta o apnee anormal de lung. Incidena purttorilor de alele atipice este variabil la diferite populaii: caucazienii au o frecven mai mare a alelelor E1a i E1f, care sunt rare la populaiile mongole. Tabel 10: Caracteristicile biochimice ale unor variante ale pseudocolinesterazei (dup Rosenberg H. et al, 1996). Activitatea Genotip EuEu EaEa Eu Ea Eu Ef EfEa EfEs colinesterazic (u/10) 677-1860 140-525 285-1008 579-900 475-661 351 Numrul de dibucain 78-86 18-26 51-70 74-80 49-59 63 Numrul de fluorid 55-65 16-32 38-55 47-48 25-33 26 Numr clorid 1-12 46-58 15-34 14-30 31.36 25 de Numr de

succinilcolin 89-98 4-19 51-78 87-91 56-59 81

Exist mai multe proceduri pentru testarea activitii pseudocolinesterazei. Majoritatea metodelor se bazeaz pe reacia unei thiocoline (ex. butirilthiocolin) cu ser sau plasm coninnd colinesteraz. Produsul de reacie este cuplat cu acidul 5,5`-

Farmacologie dithiobis-(2-nitrobenzoic) i formeaz un produs colorat care poate fi urmrit spectrofotometric. Kalow et al, au artat pentru prima oar c att modificrile calitative, ct i cele cantitative ale enzimei determin durata apneei; el a mai observat c la acele persoane care manifest sensibilitate la succinilcilin, anestezicul local dibucaina (Nupercaina) inhib hidroliza substratului benzilcolin mai puin dect la subiecii cu rspuns normal la succinilcolin. Procentul de inhibiie al reaciei a fost numit numrul de dibucain. Acest numr este constant pentru fiecare individ i nu depinde de concentraia enzimei, ceea ce l face deosebit de util n depistarea persoanelor susceptibile. Distribuia discontinu a numerelor de dibucain (tabelul 10) sugereaz un model de transmitere monogenic: indivizii cu valoarea numrului de dibucain n jur de 80 sunt homozigoi normali, iar cei cu valori n jur de 20 sunt homozigoi atipici cu prelungirea marcat a activitii succinilcolinei. Indivizii cu valori n jur de 60 sunt heterozigoi i au un rspuns aproape normal la succinilcolin. ntruct fluoridul hidrolizeaz in vitro substratul enzimei (mai puin la pacienii cu alela Ef) s-a descris i un numr de fluorid; s-au mai descris un numr de clorid iun numr de succinilcolin (tabelul 10) cu utilitate variabil n diagnosticarea susceptibilitii la apnee produs de succinilcolin. Cu ajutorul tehnicilor actuale de genetic molecular s-au descris detaliat mutaiile punctiforme care caracterizeaz variantele alelice; probabil aceste descoperiri vor duce la crearea unor teste de diagnostic mai precis a susceptibilitii la apnee. Dei este un miorelaxant antidepolarizant, mivacurium este metabolizat n cantiti semnificative tot de ctre pseudocolinesteraz; ca urmare pot apare episoade de apnee i la administrarea de mivacurium (36). n ambele cazuri, tratamentul apneei const n continuarea ventilaiei artificiale, perfuzia cu dou uniti de snge (aduce cantiti suficiente de pseudocolinesteraz) i administrarea de 0,03 mg/kg neostigmin. POSIBILITI I TENDINE ACTUALE N FARMACOGENETIC Farmacogenetica este un domeniu de interes crescnd n medicin i n industria farmaceutic. Pentru medicii ai cror pacieni nu rspund n conformitate cu ateptrile la terapia medicamentoas, farmacogenetica reprezint att un motiv de ngrijorare ct

Farmacologie i de speran. Numeroase droguri care au produs rspunsuri variabile sau reacii adverse severe au trebuit s fie retrase de pe pia provocnd pierderi importante industriei farmaceutice i de aceea multe companii ncearc s-i minimalizeze pierderile prin pretestarea metabolizrii produselor lor, folosind enzime variabile genetic, care produc rspunsuri diferite. Testarea farmacogenetic este folosit n mod curent doar ntr-un numr limitat de spitale universitare i de centre de excelen specializate. Stadiul cel mai avansat pare a fi atins de rile scandinave. Cea mai utilizat aplicaie este folosirea genotiprii CYP2D6 pentru a ajusta doza de ageni farmacologici n bolile psihice (40). Mai multe laboratoare independente furnizeaz industriei farmaceutice i practicii medicale o gam larg de servicii de testare la nivel de ADN a polimorfismelor farmacogenetice. Este totui dificil de a prezice dac industria farmaceutic va asimila testarea farmacogenetic ca o metod de rutin n indicaiile de prescriere a medicamentelor cu metabolizare polimorf. Pn recent singura posibilitate de a identifica un pacient cu risc genetic pentru o anumit reacie advers era testarea fenotipic cu administrarea unor ageni farmacologici markeri. Asemenea proceduri sunt invazive ceea ce reprezint un dezavantaj fa de testele moderne bazate pe analiza ADN care necesit mici probe de esut (snge obinut din puncia pulpei degetului, celule obinute prin raclarea mucoasei bucale sau foliculi piloi) i permit determinarea rapid i cert a profilului farmacologic al pacientului. Aplicabilitatea clinic a testrii farmacogenetice depinde de importana relativ a fiecrui polimorfism n determinarea conduitei terapeutice. Medicii trebuie s fie prevenii dac un agent farmacologic prescris este supus variabilitii farmacogenetice i trebuie s cunoasc aplicabilitatea datelor teoretice. Cercetrile farmacogenetice au ctigat enorm datorit progresului actual al geneticii moleculare i a secvenializrii genomului n cadrul Human Genome Project; acestea se datoreaz dezvoltrii de tehnologii care permit screeningul rapid al polimorfismelor specifice ct i avansrii cunoaterii secvenelor genice n cazul unor gene care codific enzime, canale ionice i alte tipuri de receptori implicai n rspunsul la medicamente. Cercetrile n farmacogenetic evolueaz n dou direcii principale:

Farmacologie identificarea genelor specifice i a produilor acestora, asociai cu diverse boli care ar putea fi inte pentru noi medicamente, identificarea genelor i a variantelor alelice care afecteaz rspunsul individual la agenii farmacologici uzuali. Cile de dezvoltare care se ntrevd n viitorul apropiat sunt (26): stabilirea unor principii de prescriere bazate pe studii clinice pentru medicamentele susceptibile de a avea un metabolism polimorf; n cazul prescrierii simultane a mai multor ageni farmacologici se va ine cont de ajustarea dozei n funcie de genotip i de posibilitatea interaciunilor medicamentoase; stabilirea unor profiluri farmacogenetice personale prin identificarea genotipurilor individuale ale pacienilor; testarea farmacogenentic va reduce n mod substanial necesitatea spitalizrii i a costurilor sale datorat reaciilor adverse medicamentoase, producerea de noi medicamente pentru pacienii cu genotipuri specifice (stratificarea medicamentelor). Testarea farmacogenetic ar putea fi primul exemplu al aplicrii anlizei ADN la nivel populaional, dar mai este nc o cale lung pn la apariia unor kituri farmacogenetice disponibile pentru medicii curani n vederea identificrii medicamentelor la care este sensibil un anumit pacient (40). Totui exist suficiente date care susin afirmaia c farmacogenetica va deveni deosebit de important n serviciile de sntate, n viitorul apropiat; s-ar putea ca peste nu muli ani s fie considerat lipsit de etic a dministra anumite medicamente fr a fi testat n prealabil profilul farmacogenetic. Capacitatea de a identifica indivizii sensibili nainte de a administra medicamentul are i o important component economic, eliminndu-se empirismul n stabilirea dozei i reducnd costurile de spitalizare datorate reaciilor adverse. Dezvoltarea prescripia farmacogeneticii va evolua este de la unul din mecanismele actual la prin care medical empirismul tratamentul

medicamentos individualizat, de aceea considerm esenial ca acest domeniu s fac parte din curriculumul pentru nvmnt superior medical (44).

Farmacologie O alt direcie important a farmacogeneticii o constituie rspunsurile individuale n cazul terapiei genice. Exist deja rezultate promitoare n terapia oncologic obinute cu aa numiii ageni antisens, substane ce pot interveni la nivelul ADN-ului celulei canceroase pentru a declana mecanismele apoptotice, dar reactivitatea interindividual este nc puin cunoscut n acest caz.

Farmacologie

CURS 4

Medicatia S.N.C.

i SNV

ANXIOLITICE; HIPNOTICE; ANTIDEPRESIVE; NEUROLEPTICE ANXIOLITICE Efectul anxiolitic se caracterizeaz prin atenuarea/suprimarea strii de anxietate, de diverse etiologii. Administrarea acestor substane poate duce la ameliorarea strii unor bolnavi cu afeciuni nevrotice sau de tip cortico-visceral. Tranchilizantele sunt larg utilizate n practic n nevroze, pre i postoperator i n afeciuni somatice nsoite de anxietate. Reprezentani: a) Benzodiazepine: - Diazepam - Oxazepam - Medazepam - Lorazepam - Bromazepam b) Anxiolitice nebenzodiazepinice: - Meprobamat

Farmacologie - Hidroxizin - Buspirona Efecte adverse: n general sunt bine suportate; pot s produc sedare cu diminuarea performanelor psiho-motorii (ceea ce implic pruden n utilizarea lor la oferi), iar n cazul administrrii cronice - dependen. Indicaii: stri de anxietate, tensiune psihic (i implicaii - insomnie, cefalee etc.), sindrom psihovegetativ, stri depresive cu agitaie, sindrom de abstinen la alcoolici, tulburri de comportament la copii; medicaie pre- i postopratorie, spasme reactive ale musculaturii striate (psiho-neurogene, miogene sau reumatice), stri spastice la copii. Diazepam (Diazepam, Valium, Seduxen) - efectul tranchilizant este intens, deprimarea motorie marcat, util n afeciuni spastice i convulsivante (status epilepticus, tetanos). Prezentare: cp. 2mg sau 10mg (flacon cu 30 buci); fiole a 10mg/2ml soluie injectabil (cutie cu 5 buci). Administrare: 2-10mg de 1-2 ori/zi; la btrni 2mg de 1-2 ori/zi; intramuscular sau intravenos lent 2-20mg (se poate repeta dup 3-4 ore). Nitrazepam (Nitrazepam, Mogadon) Prezentare: cp. de 2,5mg; seara la culcare 2-4 cp. Oxazepam (Oxazepam, Adumbran) - este un metabolit activ al Diazepamului, cu aciuni similare cu acesta. Prezentare: cp. de 10mg; 1-3 cp./zi. Clordiazepoxidul (Napoton, Librium) - tranchilizant cu efect peste 8 ore; administrat la culcare poate induce somnul, acioneaz aditiv cu alcoolul; Prezentare: drajeuri de 10mg; 1 dg. de 3 ori pe zi. Medazepam (Medazepam, Rudotel) - utilizat n sindromul psihovegetativ, are proprieti tranchilizante mai reduse, numit i "tranchilizant de zi". Prezentare: cp. de 10mg; 1/2-1cp. de 2-3 ori pe zi.

Farmacologie Ali reprezentani: Triazolam (Triazolam, Alcion), Clonazepam, Flunitrazepam

(Flunitrazepam, Rohypnol) Meprobamatul - tranchilizant de durat medie, deprimant psihomotor, inductor al enzimelor microzomiale hepatice. Este indicat n diverse stri anxioase i n insomnie. Prezentare: cp. de 400mg (flacon cu 50 buci); Administrare: 1/2-1 cp. de 2-4 ori pe zi n anxietate, stri de tensiune psihic, insomnie, sindrom psihovegetativ, sindrom de abstinen, pregtirea anesteziei generale. Hidroxizina (Hydroxyzine, Atarax) - tranchilizant cu aciune slab; n plus prezint i un efect antihistaminic, util n dermatoze cu component psihoafectiv. Prezentare: drajeuri de 25 mg si fiole cu 100mg/2ml. Indicat n nevroze, stri de anxietate, tulburri de somn, distonie neurovegetativ, sindrom climacteric, urticarie i dermatoze alergice, combaterea vomei etc. Administrare: oral, 2-4 dg. pe zi fracionat la mese; intravenos foarte lent 1/2-1 fiol. Buspirona (Buspar) - este un anxiolitic "anxioselectiv" (nu are i aciuni hipnotice, anticonvulsivante i miorelaxante); efectul su anxiolitic este comparabil cu al Diazepamului. Cazuri clinice: 1. Pacienta M.V. n vrst de 53 ani se prezint la medicul de familie cu urmtoarele simptome: dificulti de adormire de aproximativ o lun de zile, cearcne n jurul ochilor; locuiete singur, tresare la cele mai mici zgomote, verific uile de la intrare n cursul nopii de mai multe ori de teama hoilor. Se pune diagnosticul de insomnie anxioas. Recomandai un tratament n acest caz i prescriei reeta. 2. Pacientul I.M. n vrst de 65 ani este internat la clinica oftalmologic cu diagnosticul de cataract senil i urmeaz a fi operat a doua zi. Pacientul nu a mai suferit intervenii operatorii pn n prezent, afldu-se ntr-o stare de anxietate. Pacientul este hipertensiv, prezentnd n antecedente crize hipertensive declanate de emoii puternice. Prescriei medicaia posibil a fi administrat pacientului seara la culcare n preziua operaiei i cu o or nainte de actul operator.

Farmacologie 3. Pacienta R.D. n vrst de 45 de ani se prezint la serviciul de dermatologie cu acuze de prurit la nivelul antebraelor i partea dorsal a mnii, tegumente eritematoase, simptome accentuate dup utilizarea unor detergeni n gospodria personal. Se pune diagnosticul de dermatoz alergic. Prescriei un tranchilizant minor indicat pentru aceast situaie.

SEDATIVELE SI HIPNOTICELE Efectul sedativ se manifest prin deprimare psiho-motorie cu linitirea pacientului, uneori somnolen, calmnd strile de excitaie i agitaie psiho-motorie. Efectul hipnotic const n favorizarea instalrii unui somn asemntor cu cel fiziologic. Efectul tranchilizant sau anxiolitic se caracterizeaz prin atenuarea strii de anxietate. Obs.: Unele medicamente pot prezenta toate tipurile de efecte menionate mai sus, aceste efecte fiind greu de delimitat, frecvent fiind dependente de doza de substan medicamentoas administrat.

I. HIPNOTICELE - n doze mici au efect sedativ, n doze mijlocii hipnotic i n doze mari narcotic. Reprezentani: 1. Ciclobarbital - prezentare cp. 0.2g - efect hipnotic pentru inducerea somnului n insomnii; efectul este rapid, se instaleaz in 15minute i dureaza 3-5 ore, doza recomandat: 1cp. seara, ca hipnotic; 3x1/4 - 1/2 cp./zi, ca sedativ i la copiii peste 5 ani. 2. Amobarbital - are o durat de aciune relativ lung - prezentare: Amital cp. 300 mg i Dormital cp. 100 mg

Farmacologie 3. Fenobarbital - prezentare cp. 100 mg pentru efect hipnotic; cp. de 15 mg pentru efect sedativ i fiole 200 mg (Doza Max.=0.25g) ce se administreaza im.

- administrare: - ca hipnotic 1 cp. seara la culcare (100 mg), ca sedativ 2-3x1cp de 15 mg/zi - ca antiepileptic (se fac asocieri cu antiepileptice majore) se ncepe cu doze mici: 50mg/zi apoi 2x100 mg/zi; n criza de epilepsie, n I-a zi im. 1-2 fiole apoi se continu tratamentul oral cu 1 cp. seara la culcare. HIPNOTICE NEBARBITURICE: 1. Glutetimida - durata efectului hipnotic 4-8 ore - se recomand seara la culcare 1-2 cp., se folosete i n insomnii, hiperexcitaie, pregtirea interveniilor chirurgicale, (cu 1 or nainte de intervenie) - trezirea din somn e nsoit de senzaie de grea, dezorientare, oscilaii de tensiune - poate s apar dependen. 2. Benzodiazepine - au efect hipnotic de obicei la doze mai mari - somnul produs este profund i revigorant - mai prezint efect tranchilizant, miorelaxant, anticonvulsivant, anestezic general superficial (doar la doze mari) i un slab efect inductor enzimatic. - la ntreruperea tratamentului poate apare un sindrom de abstinen, manifestat prin: anxietate, agitaie, tulburri de somn, iritabilitate, cefalee, tremor, mialgii, sudoraie i diaree.

Farmacologie Reprezentani pentru efectul hipnotic: 1. Nitrazepam (Mogadon) - prezentare: cp. 2,5 mg Nitrazepam - efectul se instaleaz mai lent 1/2-1 or, este recomandat n insomnia produs de anxietate - se administreaz seara la culcare 2-4 cp. la aduli; la btrni i copii doza e mai mic (este bine suportat de pacieni).

ANTIDEPRESIVE Definiie: Sunt medicamente cu aciune stimulant asupra psihicului, care scad sau nltur simptomatologia depresiv: tristeea, pierderea interesului i a elanului vital, dificultatea de concentrare, lentoarea n gndire, lentoarea motorie, anorexia. Unele antidepresive au i aciune anxiolitic. Clasificare i reprezentani: 1 1. Antidepresive triciclice:

Cu efecte timo-analeptice bazale: au ca efect principal efectul antidepresiv, secundar, sunt uor anxiolitice i stimuleaz elanul vital. Imipramina: Antideprin drajee 25 mg fiole 25 mg/2 ml administrate intramuscular Clomipramina: Anafranil drajee 10 mg i 25 mg fiole 25 mg/ 2 ml administrate intramuscular Nortriptilina: Nortriptilin drajee 10 mg Cu efecte timoleptice: au ca efect principal efectul anxiolitic; secundar au efect antidepresiv. Amitriptilina: Amitriptilin drajee 25 mg,

Farmacologie fiole 50 mg/ 5 ml Doxepin: Doxepin, Sinequan drajee 25 mg fiole 25 mg/ 2 ml, 50 mg/ 2 ml Trimipramina: Surmontil, Sapilent comprimate 25 i 100 mg fiole 25 mg/ 2 ml, administrate intramuscular 2. Antidepresive tetraciclice: sunt nrudite cu antidepresivele triciclice, dar au efecte secundare mai reduse. Cu efecte timo-analeptice bazale:

Maprotilina: Ludiomil comprimate 10, 25, 50, 75 mg fiole 25 mg Cu efecte timoleptice:

Mianserina: Miansan drajee 10 i 30 mg Trazodona: Pragmazone

3. INHIBITOARELE MONOAMINOOXIDAZEI (IMAO): Tranilcipromina Fenelzina Sunt rar folosite deoarece efectul antidepresiv este slab i efectele adverse sunt numeroase. Principii de administrare: 1. Tratamentul ncepe cu doze mici (25-75 mg/zi Imipramin sau Amitriptilin) care se cresc progresiv pn la doza terapeutic (150-200 mg/zi). 2. Efectul antidepresivelor se instaleaz lent, de aceea tratamentul nu trebuie ntrerupt nainte de 14 zile. Totui, dac dup 6 sptmni de tratament nu intervine nici o ameliorare, este necesar schimbarea antidepresivului cu un altul.

Farmacologie 3. Efectele adverse cele mai frecvente ale antidepresivelor triciclice sunt

cardiotoxicitatea i fenomenele atropinice. Aceste efecte sunt prezente n mult mai mic msur la antidepresivele tetraciclice. Cardiotoxicitatea se manifest prin tahicardie, aritmii, pusee de hipertensiune arterial, rareori hipotensiune arterial, ceea ce contraindic aceste preparate la cei cu infarct miocardic recent, aritmii, hipertensiune arterial sau tendin la hipotensiune arterial. Bolnavilor cardiaci ce necesit tratament antidepresiv li se pot administra antidepresive tetraciclice. Efectele atropinice contraindic aceste preparate la pacienii cu adenom de prostat sau glaucom cu unghi nchis. 4. Este contraindicat consumul de alcool n timpul tratamentului cu antidepresive. 5. IMAO nu se asociaz niciodat cu un alt antidepresiv, iar dac se schimb un

antidepresiv cu un inhibitor de monoaminooxidaz intervalul dintre cele dou tratamente trebuie s fie de cel puin 3 sptmni Este necesar supravegherea bolnavului n timpul tratamentului deoarece antidepresivele pot crete riscul suicidar, prin dezinhibiie. Durata terapiei antidepresive este de minim 3-6 luni n funcie de tipul depresiei. Tratamentul antidepresiv nu se ntrerupe niciodat brusc, existnd riscul rebound-ului depresiv.

TRATAMENTUL N BOALA PARKINSON Clasificarea antiparkinsonienelor : I. Antiparkinsoniene dopaminergice: Levodopa Bromocriptina Selegelina Amantadina II. Antiparkinsoniene anticolinergice: Trihexifenidil

Farmacologie Prociclidina Biperiden Orfenadrina Reprezentani: I. ANTIPARKINSONIENE DOPAMINERGICE 1. Levodopa Este precursorul metabolic al dopaminei. La nceputul tratamentului efectul unei doze apare n 30 minute -1or i dureaz aproximativ 5 ore. Dup 5 - 6 ani de tratament eficacitatea diminu i durata efectului fiecrei doze scade (la aproximativ 1 or), probabil datorit evoluiei leziunilor centrale i agravrii bolii n timp. Tot dup o perioad de timp de la nceputul tratamentului pot apare fluctuaii ale rspunsului la tratament n cursul unei zile = fenomenul on-off; aceasta necesit administrarea de doze mici, repetate, sau preparate retard. Levodopa nu este eficace n sindromul parkinsonian provocat de neuroleptice.

Asocierea levodopa + inhibitori de dopa-decarboxilaz: dopa-decarboxilaza

Levodopa

Dopamin

Aceast transformare are loc att la nivel central, ct i n periferie. Dopamina eliberat n periferie produce efecte adverse; de aceea s-au introdus inhibitori periferici de dopadecarboxilaz: benserazida i carbidopa. Preparate: Levodopa + benserazid:

Farmacologie Madopar 62,5 = capsule cu 50 mg levodopa + 12,5 mg benserazid Madopar 125 = capsule cu 100 mg levodopa + 25 mg benserazid Madopar 250 = capsule cu 200 mg levodopa + 50 mg benserazid Madopar HBS (sistem echilibrat hemodinamic) = capsule retard cu100 mg levodopa + benserazid 25 mg Administrare: Tratamentul ncepe n spital, cu doze crescnd progresiv. Iniial se administreaz 1 capsul Madopar 62,5 de 3-4 ori / zi. Doza se crete progresiv cu aproximativ 100 mg levodopa /sptmn, pn la doza obinuit de 400-800 mg Levodopa + 100-200 mg benserazid pe zi, n 3-4 prize. Echivalena Levodopa - Madopar: 500 mg Levodopa 125 mg Madopar (100 mg levodopa + 25 mg benserazid) Madopar HBS sunt capsule retard, eficace n fenomenul on-off. i ncep aciunea la aproximativ 3 ore dup administrare. Se pot asocia cu Madopar-capsule convenionale. Levodopa + carbidopa: Nakom, Sinemet - comprimate ce conin: 250 mg levodopa + 25 mg carbidopa 100 mg levodopa + 10 mg carbidopa 100 mg levodopa + 25 mg carbidopa Administrare: Tratamentul ncepe cu 1/2 cp. de 1-2 ori pe zi, doza se crete cu 1/2 cp. la 1-2 zile; doza optim este de aproximativ 3-5 cp. pe zi, n 4 prize, naintea meselor. 2. Bromocriptina Este indicat la bolnavii cu boal Parkinson care nu mai pot fi controlai convenabil cu Levodopa (mai ales datorit fluctuaiilor diurne).

Farmacologie Tratamentul ncepe cu doze mici: 1,25 mg de 1-2 ori pe zi, la mese, dozele se cresc progresiv, cu 2,5 mg la 2-3 zile. Obinuit se administreaz 10- 30 mg/zi, n 4 prize, la mese; uneori se poate ajunge la doze de 50 mg/zi sau chiar mai mult. Prezentare: Parlodel cp. 2,5 mg, capsule 5 i 10 mg. 3. Amantadina Se administreaz oral, 2 100 mg/zi, pn la 400 mg /zi, n cure de 3-4 sptmni, pentru evitarea toleranei. Prezentare: Viregyt capsule 100 mg. 4. Selegelina Se administreaz n cazuri incipiente de boal Parkinson sau asociat cu levodopa n cazurile constituite. Doza obinuit este de 5-10 mg /zi, n 2 prize.

II. ANTIPARKINSONIENE ANTICOLINERGICE: Trihexifenidil Este indicat n boala Parkinson i n sindroamele extrapiramidale produse de neuroleptice. Tratamentul ncepe cu doze mici (1 mg) care se cresc treptat; doza optim este cuprins ntre 4 - 40 mg/zi, n 3-4 prize. Prezentare: Romparkin, comprimate 2 mg. Ca tratament adjuvant n boala Parkinson se mai folosesc miorelaxante centrale: Diazepam, Clorzoxazon, Baclofen. Principii de tratament n boala Parkinson : 1. Tratamentul ncepe cu doze mici care se cresc treptat, la cteva zile, sub supraveghere medical; apariia efectelor secundare (grea, vrsturi, micri coreiforme) necesit oprirea creterii dozei sau reducerea temporar a acesteia.

Farmacologie 2. Doza zilnic va fi fracionat ntr-un numr de prize, cu att mai mare cu ct doza total/24 h este mai mare. Levodopa necesit o fracionare maxim a dozelor, mai ales dup ce au aprut fenomenele on-off; acestea pot rspunde i la o ntrerupere temporar a tratamentului cu Levodopa ("vacan terapeutic"), ns sub strict supraveghere, deoarece pot apare achinezie i rigiditate severe. 3. Este de dorit s nu se schimbe fr motiv un medicament eficient, cu o posologie stabilit. 4. n caz de diminuare a eficienei terapeutice apare necesitatea introducerii unui nou medicament. Cea mai eficient asociere este cea dintre Levodopa i anticolinergice.

NEUROLEPTICE Definiie: Neurolepticele (tranchilizantele majore) sunt medicamente simptomatice cu aciune antipsihotic, constnd n atenuarea simptomelor psihotice (halucinaii, delir, stare confuzional, autism) din bolile psihice. Clasificare: In funcie de criteriul terapeutic se clasific n: I. II. III. Neuroleptice antiproductive (reductoare) care influeneaz simptomele psihotice productive (delir, halucinaie). Neuroleptice antideficitare (dezinhibitorii sau incisive) care acioneaz mai ales fa de sindroamele deficitare (pierderea iniiativei, indiferen afectiv). Neuroleptice sedative Reprezentani: I. NEUROLEPTICE FENOTIAZINICE 1. Clorpromazina Clordelazin dj 25 mg - oral Plegomazin dj 25 mg - oral f. 25 mg/5 ml i.v./i.m. n stri psihotice acute Doza:

Farmacologie - ca antipsihotic 100 - 400 mg/zi (cel mult 1000 mg/zi) n 4 prize/zi sau o singur doz zilnic seara la culcare - ca antiemetic: 25 - 100 mg/zi 2. Levomepromazina Levomepromazin cp 2 mg, 25 mg - oral f. 25 mg/1 ml - i.m. Doza: 150 - 200 mg/zi Are aciune sedativ foarte intens. 3. Tioridazina dj 5 mg, 50 mg - oral Doza: - n psihoze 200 - 800 mg/zi (n spital) 50 - 200 mg/zi (n ambulator) - n nevroza anxioas 25 - 50 mg/zi Are aciune sedativ marcat i anxiolitic. Supradozarea determin fenomene cardiotoxice (aritmii, chiar moarte subit cardiac). 4. Periciazina Neuleptil caps. 10 mg sol. n picturi 40 mg/ml Doza: 15 - 30 mg/zi 5. Flufenazina dj 1 mg, 4 mg sol. buv. 4 mg/ml esteri cu aciune retard, administrat i.m. (n soluie uleioas) Flufenazina enanat (Moditen retard) se administreaz o dat la dou sptmni.

Farmacologie Flufenazina decanoat (Dapotum D) se administreaz o dat la trei sptmni.

II. NEUROLEPTICE BUTIROFENONICE Haloperidol Haldol cp 0,5; 2; 5 mg sol. buv. 2 mg/ml f. 5 mg/1 ml Haloperidol decanoat = preparat retard f 50 mg/1 ml; se administreaz i.m. la 4 sptmni. Principii de administrare: 1. Neurolepticele sunt medicamente simptomatice utilizate n afeciunile psihice acute i cronice facilitnd reinseria social a pacienilor. 2. Medicaia neuroleptic poate fi asociat cu alte tipuri de terapie utilizate n bolile psihice: psihoterapie, ergoterapie, meloterapie, socioterapie. 3. Efectul antipsihotic se instaleaz gradual dup aproximativ 3 sptmni de la debutul terapiei i este maxim dup 2-6 luni. 4. Dozele terapeutice variaz n funcie de gravitatea psihozei, vrsta pacientului, rspunsul la tratament i tolerana medicamentoas. 5. n tratamentul de lung durat a psihozelor cronice pot fi utilizate neuroleptice sub form de preparate retard (administrate i.m. la interval de 1 - 4 sptmni elibereaz treptat compusul activ) cu urmtoarele avantaje: a) sigurana administrrii (important mai ales la psihoticii care nu coopereaz) b) complian mai bun a bolnavilor c) folosirea de doze mai mici dect n cazul administrrii zilnice Exemple de neuroleptice retard: Moditen (Modecate), Fluanral, Imap, Orap 6. Tratamentul cu neuroleptice este un tratament de lung durat, ntreruperea sa fiind cauz de recderi; implic colaborarea activ a bolnavului i familiei. 7. Toate neurolepticele induc tulburri extrapiramidale necesitnd asocierea cu Romparkinul. 8. Consumul buturilor alcoolice este contraindicat n cursul tratamentului cu neuroleptice.

Farmacologie

CURS 5

Medicaia aparatului respirator

I. ANTITUSIVELE sunt medicamente simptomatice capabile s opreasc tusea. Reprezentani: 1. Codeina fosforic Aciune antitusiv marcat prin deprimarea centrului tusei, moderat analgezic; poate produce constipaie Risc neglijabil de dependen n utilizare obinuit. Indicaii: tusea uscat, iritativ de diverse etiologii Prezentare: Codein fosfat comp. 15 mg Tussamag soluie (1mg/1 pic.) Administrare: oral - 10 - 20 mg de 3 - 4 ori / zi 2. Paxeladin Aciune antitusiv prin deprimarea centrului tusei; nu deprim centru respirator; nu produce somnolen sau constipaie. Indicaii: tusea uscat Prezentare i administrare: Paxeladine comp. 40 mg Oral 40 mg de 2 - 3 ori / zi Pricipii generale de administrare a antitusivelor Antitusivele reprezint o medicaie simptomatic util doar n situaiile n care tusea este neproductiv, duntoare, obositoare pentru bolnav (ndeosebi la cardiaci i debili, atunci cnd tusea accentueaz iritaia laringian i traheobronic, favorizeaz bronhospasmul, emfizemul, ptrunderea expectoraiei i a materialului infectat n profunzimea tractului respirator n inspiraie profund),

Farmacologie Dei puin folosite Opiu i Morfina pot fi utile n situaiile speciale n care se dorete asocierea aciunii antitusive cu cea analgezic i sedativ (bolnavii cu cancer bronhopulmonar, fracturi costale, pneumotorax, hemoptizie, anevrism de aort, infarct pulmonar). Sunt antitusive foarte puternice. Dezvolt obinuin i dependen Se administreaz numai pe cale oral de 2 - 3 ori / zi/ Nu se asociaz cu fenotiazina i antidepresivele deoarece se poteneaz. II. EXPECTORANTELE sunt medicamente care favorizeaz expectoraia prin creterea i fluidificarea secreiilor traheobronice. 1. Bromhexina Reduce vscozitatea sputei i favorizeaz expectoraia din traheobronite acute i cronice, bronectazie. Indicaii: tusea umed, productiv Prezentare i administrare: Brofimen comp. 8 mg i sol. intern 0,2% Bromhexin comp. 8 mg Oral 8 - 16 mg de 3 - 4 ori / zi 2. Ambroxol Reduce vscozitatea sputei i favorizeaz expectoraia n afeciuni bronhopulmonare acute i cronice. Indicaii: tusea umed productiv Prezentare i administrare: Ambroxol sol. 750 mg / 100 ml Anavix sol. 30 mh / 5 ml Principii generale de administrare a expectorantelor: Expectorantele reprezint o medicaie simptomatic util n afeciunile bronhopulmonare cu secreii vscoase pe care bolnavul nu le poate elimina prin tuse (bronite acute, bronite cronice, mucoviscidoz, bronhopatii cronice obstructive, afeciuni ORL - rinite, sinusite). Ele cresc semnificativ volumul expectoraiei i lichefiaz secreiile vscoase aderente.

Farmacologie Bromhexina, mucolitic uzual, bine tolerat, utilizat cu succes n afeciunile de mai sus, fr efecte adverse (rareori grea) se administreaz pe cale oral la aduli i copii de 3 - 4 ori / zi. Ambroxolul, compus de sintez, nrudit cu bromhexina, expectorant cu efect rapid, dar cu scurt durat de aciune, prezint dou avantaje clinice importante: favorizeaz penetrarea unor antibiotice n secreiile bronice lichefiaz mucusul bronic vscos

Expectorantele se administreaz cel mai adesea pe cale oral, rareori parenteral (i.m., i.v.), local prin aerosolizare, instalaii) pe sonda endotraheoal sau canula de traheotomie III. Antiastmatice sunt medicamente cu efecte bronhodilatatoare i antiinflamatoare, utile n astmul bronic (AB) A. Medicaia bronhodilatatoare: 1. Bronhodilatatoare simpaticomimetice sunt bronhodilatatoare de prim alegere la un bolnav asmatic
a) Salbutamol: simpaticomimetic 2 selectiv cu aciune bronhodilatatoare

Indicaii: criza de astm bronic, tratament de fond n astmul bronic, intermitent sau persistent, bronhopatii obstructive Prezentare i administrare: Salbutamol comp, 4 mg Ventolin comp. 2 mg i 4 mg ; sirop 2 mg/5 ml ; aerosoli sol. 5 mg/ml oral 4 mg de 3 - 4 ori / zi
b) Terbutalina: simpaticomimetic 2 selectiv cu aciune asemnatoare Salbutamolului

Prezentare i administrare: Bricanyl comp. 2,5 mg flacon injectabil 0,5 mg/ml aerosoli 100 mg/10 ml oral 5 mg de 2 - 3 ori / zi i.m. 2,5 - 5 mg de 3 -4 ori / zi

Farmacologie
c) Salmeterol: simpaticomimetic 2 cu selectivitate ridicat (efecte adverse neglijabile) cu

aciune prelungit timp de 12 ore. Prezentare i administrare: Serevent aerosoli 25 mcg / puf aerosoli 2 pufuri de 25 mcg / zi (la 12 ore) 2. Bronhodilatatoare metilxantinice Teofilina: produce relaxarea musculaturii bronice prin aciunea direct asupra musculaturii netede. Stimuleaz activitatea cardiac. Uoar activitate antiinflamatoare. Indicaii: astm bronic n criz, bronite, tratament de fond al astmului bronic Prezentare i administrare: Aminofilin comp. 100 mg Miofilin comp. 100 mg fiole 240 mg/10 ml oral 100 mg de 3 ori/zi i.v. lent 5 mg / kg / zi preferabil perfuzie i.v. n 30 minute 3. Bronhodilatatoare anticolinergice Bromura de ipratropiu: antiasmatic preferat la bolnavii cu bronit cronic obstructiv cu hipersecreie de mucus. Prezentare i administrare: Atrovent aerosol 20 mg / doz Aerosoli cte 2 pufuri de 3 - 4 ori / zi B. MEDICAIA ANTIINFLAMATOARE: Constituie tratamentul esenial al astmului bronic deoarece inflamaia cronic a mucoasei bronice este principalul factor patogenic ntlnit n aceast afeciune. 1. CORTICOSTEROIZII a) Beclometazona, Fluticazon: aciune farmacodinamic mai redus fa de corticoterapia sistemic (oral sau injectabil), ns efectele secundare sunt minime chiar n supradozare. Reduc edemul mucoasei respiratorii i hipersecreia. Aciunea se instaleaz gradual n 3 - 7 zile de tratament. Nu este activ n criza asmatic. Indicaii: astm bronic persistent, toate formele, tratament de fond (ntre crize).

Farmacologie b) Hidrocortizon hemisuccinat: aciune antiinflamatoare n afeciuni sistemice, severe, acute. Indicaii: astm bronic n criz, stare de ru asmatic, oc anafilactic, edem pulmonar acut. Prezentare i administrare: Hidrocortizon hemisuccinat fiole 25 mg/5 ml i.v. lent 100 - 250 mg (4 - 10 f) ! soluie incompatibil cu alte medicamente 2. Inhibitoare ale degranulrii mastocitare a) Acid cromoglicic: stabilizeaz membranele mastocitare i reduce eliberarea de mediatori bronhospastici. Indicaii: astm bronic de fond (nu este activ n criz). Aciunea se instaleaz n 3- 4 sptmni. Prezentare i administrare: Intal capsule 20 mg Inhalator cu un turbonihaler (dispozitiv special) o capsul la 6 ore. b) Ketotifen: stabilizeaz membrana mastocitar i inhib eliberarea mediatorilor chimici (histamina) bronhospastici (pe receptorii H2). Indicaii: astm bronic, tratament de fond (nu este activ n criz). Aciunea se instaleaz n 1 - 2 sptmni. Bronite alergice, rinite alergice, alergii cutanate. Prezentare i administrare: Ketotifen comprimate, sirop oral 1 comprimat (1 msur) de 2 ori / zi

Farmacologie Indicaiile tratamentului antiasmatic de fond n funcie de gradul de severitate al bolii Consensul de la BETHSEDA 1992 Treapta Medicaie Grad de severitate Treapta 1 2 agoniti inhalatori de scurt durat (fenoterol-BEROTEC) "la nevoie" maximum 1 dat pe zi (dar nu zilnic) Treapta 2 corticoid inhalator zilnic 2 agoniti inhalatori de scurt durat (fenoterol-BEROTEC) "la nevoie" Treapta 3 corticoid inhalator zilnic n doze nalte sau 2 agonist de lung durat 2 agonist de scurt durat (fenoterol-BEROTEC) "la nevoie" sau anticolinergice (ATROVENT) Treapta 4 corticoid inhalator zilnic n doze nalte bronhodilatatoare zilnic: - 2 agonist de lung i scurt durat, inhalator - teofilin retard + anticolinergice (ATROVENT) Treapta 5 Se adaug corticoid per oral (cea mai mic doz posibil, o singur doz dimineaa) Astm sever persistent Astm sever Astm uor intermitent

Astm uor persistent

Astm moderat persistent

Farmacologie

Farmacologie Principiile de tratament n astmul bronic Principiu Astm bronic terapeutic Identificarea i nde- Pneumalergeni prtarea factorilor Infecii virale de risc Aspirin 2-adrenergice cu n criz, medicaie durat scurt de "de depanare" aciune 2-adrenergice cu n astmul cu crize durat lung de nocturne aciune Anticolinergice n criz, alternativ la 2-adrenergice Teofiline retard n astmul cu crize nocturne Cromoglicat, Astmul uor i nedocromil moderat, la copii Corticoizi inhalatori De elecie n astmul persistent, pe termen lung, control cvasiccomplet al simptomelor Corticoizi oral n astmul sever, n exacerbrile severe Mucolitice Adjuvant Antibiotice Numai n suprainfeciile confirmate Msuri Imunizare complementere Reflux gastroesofagian Tratament ORL Desensibilizare specific Oxigenoterapia n exacerbri Educaia pacientului Indispensabil BPOC Fumat Poluare Infecii bronice Regulat, pe termen lung Rol neprecizat Primul tratament, termen lung Pe termen lung Rol neprecizat Rol neprecizat pe

Pe termen lung la cazurile care rspund Adjuvant Numai n infeciile confirmate; fr cure prelungite iarna Imunizare Reflux gastro-esofagian Kineziterapie respiratorie Nutriie Terapie cardiovascular De lung durat Indispensabil

Farmacologie

CURS 6

Medicaia aparatului cardio-vascular

Farmacologie

MEDICAIA DIGITALIC Digitalicele (tonicardiacele) sunt medicamente care cresc fora i viteza de contracie a miocardului aflat n insuficien cardiac (efect inotrop pozitiv). 1. Digoxin cp = 0,25 mg. i f. = 0,5 mg (adm. i.v.) este tonicardiacul cel mai utilizat n terapia : - insuf. cardiace cronice - EPA (edem pulmonar acut) - TPS-tahic. parox. suprav. - flutter i fibrilaie atrial Administrare: oral 1 cp / zi dimineaa, 5 zile / sptmn i.v. n urgene 2. Lanatozid "C" Indicaii: - insuf. cardiac cronic - EPA - TPS Prezentare i administrare: Lanatozid "C" drajee = 0,25 mg oral 2 dj / zi dimineaa, 5 zile / spt. Deslanozid f = 0,4 mg i.v. n urgene 3. Digitoxina (Digitalin) Indicaii: insuficien cardiac cronic Prezentare i administrare = sol 1 ml = 1 mg = 50 pic. oral 5 pic / zi dimineaa, 5 zile / spt. ! Observaie Datorit T 1/2 lung (risc mrit de supradozaj digitalic), Digitoxina (metabolizat hepatic) este un tonicardiac de rezerv, utilizat numai la bolnavii cu insuficien cardiac cronic i IRC asociat, la care Digoxinul (filtrat glomerular)

Farmacologie este contraindicat Principii generale de administrare a tonicardiacelor : 1. Tratamentul cu digitalice se numete "digitalizare" i se face individualizat, pentru fiecare bolnav n parte. 2. Alegerea formei farmaceutice (cp; fiol) i a cii de administrare (oral / i.v.) depinde de situaia clinic a pacientului ex. a) n EPA utilizm Digoxin i.v compensat adm. oral 3. Mrimea dozei de digital variaz n funcie de: a) vrsta pacientului (la btrni, filtrarea glomerular este diminuat ceea ce impune reducerea dozei de Digoxin, (comparativ cu adultul) b) prezena / absena insuficienei hepatice / renale c) bolnavul a fost sau nu digitalizat anterior (cu consecine asupra mrimii dozei de ncrcare). Nedigitalizat : - nu a primit niciodat digital - n ultimele 7- 10 zile nu a mai luat tratam. tonicardiac d) prezena / absena hipopotasemiei; hipopotasemia mrete riscul aritmogen al digitalului). e) asocierea digitalei cu alte medicamente (care pot diminua / accentua aciunea farmacodinamic a tonicardiacului). Ex. antiaritmicele (Chinidina; Propafenona; Amiodarona; Verapamil) cresc digoxinemia impunnd reducerea dozelor de Digoxin, pentru a evita apariia intoxicaiei digitalice. 4. Tratamentul tonicardiac se face respectnd urmtoarele doze : a) doza de saturaie (ncrcare) se gsete trecut n tabele, diferind de la un tonicardiac la altul poate fi administrat oral / i.v. doza de saturaie pentru : Digoxin = 1,5 mg Deslanozid = 1,6 mg Lanatozid "C" = 2mg b) i.c. cr.

Farmacologie b) doza de ntreinere este doza care menine efectul clinic dorit (rrirea frecvenei cardiace; regresia semnelor clinice ale insuficienei cardiace). se administreaz oral doza de ntreinere este : - Digoxin = 0,25mg = 1cp / zi - Lanatozid "C" = 0,5 mg = 2 dj /zi - Digitalin = 5 pic / zi 5. Tratamentul digitalic poate fi ntrerupt : a) temporar (la bolnavii cu supradozaj digitalic) b) definitiv (fibrilaie atrial remis n ritm sinusal sau malformaie cardiac, corectat chirurgical).

ANTIHIPERTENSIVE Definiie: Medicamentele antihipertensive, scad prin diverse mecanisme valorile tensiunii arteriale (TA), administrarea lor urmrind dou obiective: a) normalizarea cifrelor TA sau reducerea lor ctre valorile normale; b) prevenirea complicaiilor secundare bolii hipertensive (EPA, AVC). Clase de medicamente antihipertensive administrate ca terapie de prim intenie n formele de HTA uoar / moderat A. DIURETICELE 1. Diuretice tiazidice (Saluretice): Hidroclorotiazida (Nefrix) Indicaii: hipertensiune arterial ; insuficien cardiac Prezentare i administrare: Nefrix cp. 50 mg; oral 50 mg de 2 - 3 ori / sptmn Indapamid ("Tertensif") Indicaii: HTA uoar / moderat / sever ! Observaie: Actualmente este considerat "diureticul de uz cardiologic" deoarece este:

extrem de eficace, normaliznd tensiunea arterial la 80% din pacienii hipertensivi

Farmacologie

reduce hipertrofia ventricular stng neutru din punct de vedere metabolic

Prezentare i administrare: Tertensif cp. 2,5 mg, oral, 1 cp. / 24 ore 2. Diuretice de ans Furosemid Indicaii: HTA form moderat i sever; criz hipertensiv; edeme de diverse etiologii Prezentare i administrare: Furosemid cp. 40 mg oral 1 - 2 cp. bisptmnal fiole 2 ml / 20 mg i.v. / i.m. n criza HTA / EPA aciunea hipotensoare a diureticelor este legat de depleia de sodiu i de scderea volumului circulant; n doze mici, diureticele reduc valorile tensiunii arteriale, avnd drept consecin diminuarea morbiditii / mortalitii cardio - vasculare, mai ales la hipertensivii vrstnici; aciunea diureticelor este sinergic cu a altor hipotensoare; utilizarea lor cronic determin tulburri metabolice: hiperglicemie, hipercolesterolemie, hiperuricemie (excepie indapamida)

B. - BLOCANTELE
1. - blocante cardio - selective (1-selective):

Nevibolol ("Nebilet") cp 5 mg (este -blocantul cel mai cardioselectiv) Bisoprolol ("Concor") cp 5 mg Metoprolol ("Betaloc") cp 50 mg; 100 mg

Farmacologie Atenolol ("Tenormin") cp 50 mg Indicaii: Toate -blocantele enumerate mai sus sunt utilizate n terapia HTA eseniale asigurnd: un succes terapeutic pentru toate grupele de de hipertensivi un raport "trough-to-peak" ridicat (raportul dintre efectul antihipertensiv rezidual i cel maxim) toleran foarte bun, cu inciden redus a efectelor secundare 2. -blocante neselective Propranolol ("Inderal") cp 10 mg; 40 mg Oxprenolol ("Transicor") cp 40 mg Indicaii: HTA esenial toate formele (preferenial la hipertensivii tineri) n monoterapie sau n asociere cu alte hipotensoare. ! Observaie: n prezent, aceste -blocante tind a fi nlocuite de -blocantele cardioselective care au o tolerabilitate superioar i o complian terapeutic mbuntit.

C. INHIBITOARELE ENZIMEI DE CONVERSIE (IEC) Captopril ("Capoten") cp 25 mg; 50 mg Enalapril ("Renitec"; "Enap") cp 10 mg; 20 mg Lisinopril ("Zestril") cp 20 mg Ramipril ("Triatec") cp 5 mg Perindopril ("Prestarium") cp 4 mg Trandolapril ("Gopten") cp 2 mg (IEC cu cel mai lung T1/2) IEC sunt antihipertensive de prim linie i nalt performan: controlnd valorile TA i reducnd semnificativ mortalitatea la pacienii hipertensivi

Farmacologie reducnd hipertrofia ventricular stng avnd toleran foarte bun chiar i la pacienii hipertensivi cu risc crescut (vrstnici, coronarieni, diabetici)

Se administreaz oral n: 3 prize / 24 ore Captoprilul 2 prize / 24 ore Enalapril i Lisonopril priz unic Ramipril, Perindopril i Trandolapril

Inhibitorii receptorilor AT1 ai angiotensinei II Losartan ("Cozar") Valsartan ("Diovan") caps 80 mg Indicaii: HTA esenial la toate vrstele, asigurnd: D. BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU Nifedipina ("Adalat", "Epilat") cp 10 mg Nicardipina ("Loxen") cp 20 mg Amlodipina ("Norvasc") cp 5 mg; 10 mg Felodipina ("Flodil") cp 5 mg; 10 mg Lacidipina ("Caldine") cp 4 mg Ele asigur: un efect antihipertensiv pe 24 ore, n monoterapie sau asociat cu un diuretic foarte bun tolerabilitate pe loturi mari de hipertensivi o inciden a tusei de 10 ori mai redus dect n cazurile tratate cu IEC

Farmacologie un control constant al tensiunii arteriale indiferent de vrst, afeciuni asociate i medicaie concomitent tolerabilitate nalt cu rat sczut de renunare la tratament comoditate n administrare (1 - 2 prize /zi) Verapamil ("Isoptin') cp 40 mg; 80 mg; 120 mg Diltiazem ("Dilzem") cp 60 mg; 120 mg Indicaii: HTA toate formele, unde reduc semnificativ tensiunea arterial i controleaz eficient frecvena arterial cardiac. Administrare: oral n 1 - 2 prize / 24 ore

MEDICAMENTE DE A II-A ALTERNATIV N TERAPIA HTA ESENIALE Sunt administrate dup eecul medicaiei hipotensoare de prim intenie. ANTIHIPERTENSIVELE PRIN ACIUNE CENTRAL Clonidina Indicaii: HTA form moderat / sever, n asociere cu alte hipotensoare Prezentare i administrare: Haemiton cp. 75 mcg oral 2 x 1 cp./zi ! Observaie: La oprirea brusc a terapiei, risc de "Rebound" ! Metildopa Indicaii: HTA medie / sever Prezentare i administrare: Dopegyt / Aldomet cp. 250 mg oral la 8 ore

Farmacologie PRINCIPII GENERALE DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

ANTIHIPERTENSIVE Cnd prescriem un antihipertensiv ? Atunci cnd HTA este: a) permanent crescut, la verificri repetate b) persistent, n prezena dietei hiposodate c) visceralizat: cardiac - (hipertrofie VS) - ocular (retinopatie hipertensiv) - renal (proteinurie) Cum prescriem un antihipertensiv ? Tratamentul hipotensor este individualizat pentru fiecare bolnav n parte, innd cont de: vrsta pacientului (diureticele sunt medicamentele hipotensoare cele mai bine tolerate de vrstnici) factorii de risc cardio - vasculari, ce pot fi asociai bolnavului hipertensiv (obezitate, diabet zaharat, fumatul) existena unei patologii asociate bolii hipertensive Debutul terapiei hipotensoare se va face prin monoterapie, pentru a aprecia eficacitatea i tolerana medicamentului ales, care poate fi reprezentat de: diuretice - blocante IEC sau Losartan blocante de calciu Fiecare dintre aceste medicamente administrate n monoterapie,

! Observaie:

controleaz valorile TA la 50 - 70% din hipertensivi. n cazul controlului insuficient al valorilor tensionale prin tratament hipotensor monoterapic (administrat 3 sptmni-1 lun) vom alege biterapia antihipertensiv astfel: -blocante + IEC diuretice + - blocante

Farmacologie diuretice + IEC diuretice + blocante de calciu IEC + blocante de calciu - blocante + dihidropiridine

! Observaie: n urma acestor asocieri medicamentoase, peste 90% din bolnavii hipertensivi rspund favorabil la tratament. Tratamentul hipotensor (indiferent de medicamentul ales) se va ncepe prin administrarea de doze mici, care se cresc progresiv, pn la atingerea dozei minime eficace, care controleaz valorile tensionale.

Alegerea antihipertensivului n funcie de vrsta pacientului Vrst Tineri Vrstnici Clasa de medicamente - blocante ; IEC diuretice ; blocantele de calciu

Alegerea antihipertensivului n funcie de patologia asociat HTA eseniale Boala asociat Cardiopatie ischemic Aritmii Indicaii -blocante cardio-selective blocante de calciu (dihidropiridine) -blocante blocante de calciu (verapamil; dilzem) diuretice IEC blocante de calciu (dihidropiridine) IEC blocante de calciu Blocante de calciu Metildopa -blocante Contraindic aii relative

insuficien cardiac cronic diabet zaharat BPCO Sarcin

diuretice -blocante -blocante IEC Blocante de calciu

Farmacologie ANTIANGINOASE Antianginoasele sunt medicamente care restabilesc echilibrul ntre necesarul i oferta de oxigen la nivelul miocardului ischemiat, avnd drept consecin oprirea / rrirea frecvenei crizelor anginoase. I Derivaii nitrai constituie prima medicaie antianginoas introdus n terapeutic (1857). 1. NITROGLICERINA Indicaii: a) angin pectoral de efort b) criz de angin pectoral c) IMA (infarct miocardic acut ) (i.v. ct mai precoce) d) EPA (edem pulmonar acut ) (i.v.) Prezentare i administrare: Nitroglicerina - cp = 0,5 mg, sublingual n criza de angor - spray 1 puf = 0,4 mg n criz - ung. 2% precordial, aplicaii locale pe tegument - TTS = plasture cu Nitroglicerin; aplicaii precordial - fiole = i.v. n IMA (infarct miocardic acut ) 2. Isosorbid mononitrat (" Maycor") - cp = 20 mg; 40 mg oral la 6-8 ore, 2 doze /zi 3. Isosorbid dinitrat ("Isoket" / "Isodinit"/ "Maycor") - cp = 10 mg; 20 mg oral la 6-8 ore, 2 doze /zi 4. Pentaeritril tetranitrat ("Pentalong"/"Nitropector") - cp - 50 mg; 20 mg oral la 8 ore II - BLOCANTELE sunt medicamente care reduc frecvena cardiac i fora de contracie a miocardului, diminund necesarul de oxigen miocardic. 1. -blocante cardio-selective - Atenolol ("Tenormin") - cp 50 mg; 100 mg (doz unic)

Farmacologie - Metoprolol cp 100 mg (2 doze /zi) - Acebutolol cp- administrare oral la 8 ore, n angina pectoral de efort; post infarct ! Observaie: Cardioselectivitatea este dozo-dependent

2. -blocante neselective : - Propanolol - cp 10 mg; 40 mg; - Oxprenolol - cp 40 mg

! Observaie - n boala coronarian, terapia -blocant nu va fi ntrerupt brusc datorit riscului de rebound hipertensiv - nu vor fi asociate -blocantele cu Verapamil sau Dilzem (datorit sumrii efectului inotrop i cronotrop negativ)

III BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU Sunt medicamente care reduc necesarul de oxigen miocardic (Verapamil / Dilzem) sau cresc oferta de oxigen la nivelul miocardului ischemiat (dihidropiridinele). Amlodipina ("Norvasc") cp 5 mg; 10 mg Felodipina ("Plendil") cp 5 mg; 10 mg Nifedipina ("Epilat") cp 20 mg Verapamil ("Isoptin") cp 60 mg; 120 mg Diltiazem ("Dilzem") cp 80 mg

Farmacologie Indicaii: angin pectoral instabil boal coronarian cu: HTA esenial i tahiaritmii supraventriculare

Administrare: oral 1 - 2 prize / zi IV Molsidomina ("Corvasal") cp 2 mg; 4 mg Indicaii : tratament profilactic al crizelor de angin pectoral (angor de efort i angor spontan) Administrare: oral, n 4 prize / 24 ore V. Trimetazidina ("Preductal") cp 20 mg Indicaii: tratamentul pe termen lung al anginei pectorale conferind tuturor pacienilor coronarieni: citoprotecie miocardic permanent eficacitate antianginoas major

Administrare: 60 mg / 24 ore n timpul meselor

PRINCIPII GENERALE DE ADMINISTRARE A MEDICAIEI ANTIANGINOASE 1. n criza de angin pectoral, administrm: a) Nitroglicerin cp = 0,5 mg sublingual 1 cp repetat la nevoie dup 5 minute de maximum 3 ori (dac durerea precordial persist, se impune consult medical - risc IMA) b) Nitrolingual spray 1 puf = 0,4 mg (1 puf repetat la 5 minute de maximum 3 ori). 2. Pentru profilaxia crizei anginoase, utilizm: a) n angina pectoral de efort Derivai nitrai + -blocante Trimetazidin / Molsidomin (adm. oral/transdermic) (preferabil cardio-selective)

Farmacologie b) n angina pectoral instabil Derivai nitrai + Blocante ale canalelor de calciu (oral / transdermic) 3. Avantajele acestor asocieri medicamentoase: a) cresc tolerana la efort a bolnavilor coronarieni (medicamentele alese acionnd sinergic). b) pot fi utilizate doze mici de: derivai nitrai (se reduce intensitatea cefaleei pulsatile i crete compliana pacientului la tratament). -blocante diminu semnificativ efectul inotrop negativ secundar al acestor medicamente). Blocante de calciu, de tip amlodipin (risc mic de tahicardie reflex i de hTA ortostatic). 4. La bolnavii care prezint patologie asociat de tip : a) boala coronarian + HTA forme diverse b) boala coronarian + aritmii supraventriculare Vom administra fie - -blocante cardioselective - blocante ale canalelor de calciu care au dubl aciune famacodinamic (antianginoas i hipotensoare / antiaritmic). 5. Bolnavul care urmeaz tratamentul antianginos cu derivai nitrai, va primi de la medic urmtoarele informaii : a) Nitroglicerina (cp = 0,5 mg ; spray = 0,4 mg), va fi n permanen la ndemna bolnavului, putnd fi utilizat i profilactic , naintea unei situaii cunoscute de pacient ca declanatoare a crizei anginoase (stress, efort fizic,frig). b) Termenul de valabilitate obinuit al Nitroglicerinei de uz sublingual, este scurt ~ 3 luni (nu se vor cumpra mai multe cutii pentru stocaj la domiciliu, existnd riscul expirrii termenului de valabilitate). c) Bolnavul trebuie s cunoasc cel mai neplcut i frecvent efect advers al Nitroglicerinei - "cefaleea pulsatil" - deoarece exist riscul renunrii la

Farmacologie medicament, bolnavul considernd, eronat c doar la el se manifest acest efect deranjant. ANTIARITMICE Definiie sunt medicamente care acioneaz prin deprimarea - automatismului miocardului - conducerii - excitabilitii fiind utilizate n scop curativ / profilactic la bolnavii cu aritmii cardiace. Clasificarea antiaritmicelor (dup aciunea farmacodinamic i locul de aciune) - 5 grupe: ACIUNE I "M" care ncetinesc viteza de conducere a impulsurilor la toate nivelele sist. de conducere II "M" care ncetinesc conducerea impulsurilor n atrii i nodul AV III "M" care ncetinesc conducerea intraventricular IV "M" accelereaz conducerea n atrii V "M" accelereaz conducerea la nivelurile INDICAIE ARITMII - VENTRICULARE - ATRIALE MEDICAMENT AMIODARONA FLECAINIDA PROPAFENONA

TAHIARITMII SUPRAVENTRICULAR E TAHIARITMII VENTRICULARE

B-BLOCANTE VERAPAMIL DILTIAZEM CHINIDIN LIDOCAIN (XILIN) PROCAINAMID FENITON TOCAINIDA DISOPIRAMIDA ATROPINA

care BRADICARDII SINUSALE care BRADICARDI AV toate

ISOPRENALINA

Farmacologie

PRINCIPII DE ADMINISTRARE ALE MEDICAIEI ANTIARITMICE I Cnd prescriem un antiaritmic ? a) cnd aritmia a fost dovedit pe EKG/HOLTER b) cnd riscul aritmiei este superior celui rezultat din administrarea antiaritmicului. Observaie: Toate antiaritmicele sunt medicamente cu indice terapeutic mic, necesitnd monitorizarea terapiei.

De reinut: 1) Consecinele funcionale ale aritmiei prelungite / recidivante : Scderea debitului caridiac duce la : - sincopa cardiovascular aritmic - hTA marcat cu stare de oc - decompensarea unei insuficiene cardiace cronice - agravarea ischemiei miocardice la coronarieni 2) Majoritatea antiaritmicelor au efect inotrop (negativ) (excepie Amiodarona i Lidocaina) Scderea inotropismului duce la : - agravarea / decompensarea insuficienei cardiace - favorizarea aciunii " proaritmice " a medicamentului Efect proaritmic = efectul paradoxal de agravare a unei aritmii existente sau inducerea unei aritmii noi.

II Ce trebuie fcut nainte de administrarea unui antiaritmic ? a) evaluarea funciei cardiace a pacientului b) ntreruperea administrrii unui medicament potenial aritmogen : - simpaticomimetice - antintidepresive triciclice

Farmacologie c) tratamentul factorilor favorizani ai aritmiilor : - hipopotasemie, III Ce antiaritmic alegem ? 1) n tahiaritmiile paroxistice (TPS-tahicardie paroxistic supraventricular; FA-fibrilaie atrial paroxistic) - terapia de elecie : Verapamil f 5 mg i.v. Dilzem i.v. - alternative de tratament (n lipsa blocantelor de Ca) : Digoxin i.v. Propafenon i.v. 2) n bradicardii paroxistice : Atropina i.v. 3) n tahiaritmii cronice: Digoxin Verapamil / Dilzem Sotalol Amiodaron hipomagneziemie

IV. Cum prescriem un antiritmic ? a) monoterapia antiaritmic este regul de administrare, astfel: - blocante -n tahiaritmia supraventricular indus de efort / stress - blocante / blocante de Ca / amiodaron dac bolnavul prezint asociat boal coronarian. b) mrimea dozei va fi individualizat n funcie de : - traseul EKG - titrul concentraiei plasmatice al antiaritmicului ales - rspunsul bolnavului la tratament c) se va ine cont de eventualele posibile interaciuni ntre antiaritmice i medicamentele administrate concomitent: - diureticele hipokalemiate favorizeaz efectul proaritmic al antiaritmicelor. Reprezentanii medicaiei antiaritmice 1) - blocante:

Farmacologie Propranolol - cp - 10 mg. - 40 mg. - fiole 5 ml / 5 mg i.v. Atenolol cp - 50,100 mg. - doz unic/24h (tenormin)

2) Blocante de calciu : Verapamil (Isoptin) cp - ; 40; 80; 120; 240 mg. Metoprolol cp 50 mg; 100 mg Bisoprolol cp 5 mg oral 1 - 2 prize/zi Dilzem, (Diltiazem) cp - 60 i 120 mg. Se administreaz oral n 2 - 3 prize/24 ore 3. Amiodarona ("Cordarone") cp = 200 mg.

Observaie: Amiodarona are i efect antianginos (prin coronarodilataie) 4. Procainamida cp = 20 mg. oral la 8 ore 5. Lidocaina (Xilina) de uz cardiologic f = 5 ml / 50 mg i.v. Administrare n tahiaritmii ventriculare: iniial 100 mg. apoi i.v. n perfuzie 2-4 mg/kgc/or Prescriei o reet la un bolnav cu dg : 1. Tahicardie paroxistic supraventricular. 2. Boal coronarian. Fibrilaie atrial cronic. 3. Hipertiroidism. Aritmie extrasistolic atrial.

Farmacologie 4. Cardiopatie ischemic cronic. Tahicardie ventricular.

DIURETICE Definiie: Diureticele sunt medicamente care au capacitatea de a crete tranzitor volumul diurezei, prin creterea natriurezei, fiind utilizate n terapia HTA i a sindromului edematos de diverse etiologii. Aciunea natriuretic i efectul asupra eliminrii potasiului, permite individualizarea urmtoarelor clase de diuretice: Reprezentani A. Diuretice kaliuretice, Au efect natriuretic puternic. Ele cresc eliminarea urinar a K expunnd bolnavul la riscul hipopotasemiei. 1. Diuretice tiazidice (saluretice) i nrudite Hidroclorotiazida (Nefrix) cp 25 mg Indapamida (Tertensif) cp 2,5 mg Aciunea diuretic este : - lent instalat (n aprox. 2 ore) - prelungit 12 - 24 ore - moderat comparativ cu a diureticelor de ans Utilizri terapeutice: Diureticele tiazidice sunt larg utilizate n : a) HTA esenial uoar /moderat Administrate oral n monoterapie sau n asociere cu alte hipotensoare (-blocante, IEC, blocantele de Ca) pot controla cifrele tensionale la muli pacieni hipertensivi b) Insuficiena cardiac cronic Asociate cu terapia vasodilatatoare digital, aceste diuretice cresc capacitatea de efort i amelioreaz calitatea vieii bolnavilor. 2. Diuretice de ans:

Farmacologie Reprezentani: Furosemid ("Lasix") cp 40 mg ; f 2 ml/20 mg Bumetanid ("Burinex") cp 5 mg Aciune diuretic este: - rapid (n 5min de la adm. i.v. i 30 min de la adm. oral) - scurt (4-6 ore) - puternic (sunt cele mai puternice diuretice) Utilizri terapeutice: a) Insuficien cardiac cronic , n asocierea cu digital i terapie vasodilatatoare (IEC) a) Edem pulmonar acut (i.v.) datorit aciunii lor puternice i rapide b) Insuficien renal cronic c) Sindrom nefrotic d) Ciroz hepatic cu ascit e) HTA esenial ; criz HTA ! Observaie: Diureticele hipokalemiante pot induce relativ frecvent hipopotasemie manifestat prin astenie marcat, crampe musculare, modificri EKG (aplatizarea i negativarea undei T). Ea poate fi corectat prin coadministrarea unor medicamente ce conin sruri de K (Aspacardin cp; Panagin dj) B. Diuretice care economisesc potasiul (hiperkalemiante) Reprezentani: Spironolactona ("Aldactona") dj 25 mg Amilorid cp 5 mg Au efect diuretic : - moderat - lent instalat (dup 24-72 ore) - prelungit(nc 2-3 zile de la oprirea tratamentului)

Farmacologie Avantajul utilizrii lor n terapeutic este efectul antikaliuretic. Utilizri terapeutice: edeme hepatice (ca terapie de prim alegere, n asociere cu regim hiposodat). C. Asocieri de diuretice Sunt utilizate n tratamentul HTA i al insuficienei cardiace, unde reduc riscul tahiaritmiilor, secundare hipopotasemiei. Reprezentani: a) Moduretic cp = Hidroclorotiazida + Amilorid 50 mg b) Logiren cp c) Aldalix cp = Furosemid 40 mg = Furosemid 20 mg + 5 mg + Amilorid 5 mg Spironolacton 50 mg

PRINCIPII DE UTILIZARE A DIURETICELOR A. Cnd prescriem un diuretic ? La bolnavii cu : 1. hipertensiune arterial uoar/moderat ca monoterapie sau n asociere cu alte hipotensoare (-blocante; IEC; blocante de calciu) 3. insuficiena cardiac cronic, asociat cu : - regim hiposodat - IEC - digitalice 3. ciroz hepatic 4. sindrom nefrotic i insuficien renal cronic 5. urgene medico-chirurgicale : -edem pulmonar acut

Farmacologie -criza hipertensiv -edem cerebral B. Criterii de alegere a unui diuretic Tipul de diuretic ales, mrimea dozei, calea i ritmul de administrare vor fi particularizate pentru fiecare pacient n parte n funcie de : - situaia clinic n care se prezint bolnavul - vrsta pacientului - efectul diuretic ateptat (rapid sau lent instalat ; blnd sau intens) - efectele secundare posibile Exemple: a) n urgene : - edem pulmonar acut - criza hipertensiv vom administra FUROSEMID i.v. datorit aciunii rapide i puternice b) n HTA uoar/moderat i n insuficiena cardiac cronic se

prefer administrarea oral bi/trisptminal a unui diuretic tiazidic sau de ans, asociat cu doze mici de diuretice care economisesc K (pt. a diminua riscul hipoK generatoare de aritmii). Pot fi utilizate i asocierile de diuretice de tip Moduretic sau Logiren c) n ciroza hepatic se aleg preferenial diureticele care economisesc potasiul d) n IRC administrm doar diuretice de ans. Sunt contraindicate diureticele tiazidice (ele diminu filtrarea glomerular) i diureticele care economisesc potasiul (datorit riscului de hiperpotasemie). e) vrstnicii sunt pacienii cei mai expui la efecte adverse (hipoK; hTA),de aceea se impune ajustarea dozelor la aceast categorie de bolnavi.

Farmacologie

C. Supravegherea tratamentului diuretic Un tratament diuretic administrat prelungit va fi urmrit : 1) clinic : - greutatea corporal - T.A. - msurarea diurezei - cutarea semnelor de deshidratare 2) biologic : - ionograma (pt. controlul kalemiei i natremiei) - glicemia - uricemia Observaie: - se vor administra dozele minime eficace - la efect terapeutic egal, se va alege diureticul cu preul de cost cel mai redus, pentru a mri compliana terapeutic D. Nu administrm tratament diuretic n : - obezitate - edemele din cursul sarcinii - edemele legate de o cauz venoas sau limfatic -edemele iatrogene (ex.secundare administrrii dihidropiridinelor) E. Interaciunile medicamentoase ale diureticelor

Farmacologie

Interaciunile medicamentoase ale diureticelor :

Tipul de diuretice 1. Diureticele - tiazidice - de ans 2. Diureticele - tiazidice - de ans 3. Diureticele de ans Metformina ("Meguan") - antidiabetic oral Aminoglicozidele (Gentamicina, Kanamicina, Streptomicina, Tobramicina) Medicamente cu care interacioneaz Digitalice Consecina interaciunii Favorizeaz efectele toxice ale digitalei Expune pacientul diabetic la risc de acidoz lactic riscul oto celor. monitorizarea ajus4. Diureticele tarea dozelor care Inhibitoarele enzimei de Risc de hiperK conversie angiotensinei a Cplasm. pt. Se i

nefrotoxicitii antibiotiimpune

economisesc potasiul

! Observaie: n cazul prescrierii asociate a diureticelor cu medicamentele de mai sus, se va ine seama obligatoriu de interaciunile care intervin i se vor lua msurile care se impun (ajustarea dozelor ; monitorizarea concentraiei plasmatice).

Farmacologie

CURS 7

Medicaia aparatului digestiv.

ANTIULCEROASELE I ANTISECRETOARELE: Sunt: A. Antihistaminicele H2 sunt substane medicamentoase care inhib efectul

excitosecretor gastric al histaminei. - Ranitidina: Zantac comp. 150 sau 300 mg, f.50mg, cp.efervescente - Famotidina: Famodar comp. 20 sau 40 mg. Quamatel: cp. 20 sau 40 mg; f. 20 mg - Roxatidina: Roxane comp. 75 sau 150 mg. - Nizatidina: Axid comp. 150 sau 300 mg, fiole 100 mg./4 ml. - Cimetidina: Cimetidin comp. 200 mg. Utilizri terapeutice: ulcer activ - gastric - monodoz seara -doz de atac 6-8 spt. (300 mg Ranitidin) - doz de ntreinere 4 spt.(150 mg Ranitidin). - duodenal - monodoz seara - doz de atac 4 spt. (300 mg Ranitidin) - doz de ntreinere 2 spt. (150 mg ) hemoragii prin ulcer gastric esofagita de reflux - monodoz seara 8 spt. 800 mg.

Farmacologie Principii de administrare: 1. Administrarea ca monodoz seara nainte de culcare este comod, stpnete i controleaz hipersecreia gastric nocturn. 2. Doza de atac nltur durerea i grbete vindecarea leziunii, doza de ntreinere previne recidivele. 3. Indicaia major este ulcerul gastro-duodenal numai dup confirmarea caracterului benign (examen radiologic i endoscopic). Se verific benignitatea nainte i dup tratament !!! 4. Dozele trebuiesc potrivite n aa fel nct s nu se produc aclorhidrie (ceea ce ar permite dezvoltarea florei bacteriene (Helicobacter pylori, Campilobacter pylori) i formarea de nitrozamine cu potenial cancerigen.
5. Antihistaminicele H2 au riscul toxicitii cumulative - dozele la renali nu trebuie

s depeasc 400 mg /zi, la hepatici 600mg /zi. La vrstnici dozele trebuie s fie mai mici. 6. Antihistaminicele medicamentoase H2 interacioneaz toxicitatea: cu urmtoarele substane cumarinice, mrindu-le anticoagulantele

antiepilepticele (Fenitoina), bazele xantice (Teofilina), digitalicele (Digoxina), benzodiozepinele (Diazepam), betablocantele (Propranolol). 7. B. Anticolinergicele: sunt substane medicamentoase care acioneaz att pe cale vagal ct i pe cale gastric. - Propantelina : Propantelina dg 15 mg - Oxifenoniu: Oxifenoniu comp. 5 mg - Butilscopolamina: Scobutil comp. 10 mg. (Buscopan) fiole 10 mg. sup. 10 mg. - Atropina: - Lizadon comp ; sup. - Foladon comp. - Sulfat de Atropin - f 1ml/1mg - f 1ml/0,25 mg - Pirenzepina: - Gastrozepin comp 25 mg.

Farmacologie Principii de administrare: 1. Anticolinergicele neselective cu aciune antisecretoare de scurt durat (3-5 ore) au efecte adverse parasimpaticolitice marcate: gur uscat, tulburri de vedere, constipaie, tulburri de miciune ; se folosesc foarte rar n tratamentul ulcerului gastric. 2. Pirenzepina, deosebit structural i farmacodinamic de celelalte anticolinergice, are o activitate selectiv pe receptorii M1 i o eficien terapeutic comparabil cu a Cimetidinei. Se folosete mai ales n esofagita de reflux (nu relaxeaz sfincterul esofagian) i n sindromul Zollinger-Ellison. C. Blocantele pompei de protoni sunt substane medicamentoase care inhib pompa H - K - ATP az din celulele parietale scznd semnificativ secreia gastric acid. - Omeprazol: Losec comp 20 mg ; Glaveral Principii de administrare: 1. Omeprazolul este medicaia de prim alegere n sindromul Zollinger-Ellison.
2. n ulcer duodenal i esofagita de reflux are o eficacitate superioar

antihistaminicelor H2 n administrare ca monodoz pe o durat de aproximativ 8 sptmni. 3. Administrarea cronic (mai mult de 8 sptmni) impune pruden deoarece efectul intens antiacid va determina un nivel crescut de nitrozamine, hipergastrinemie i respectiv hiperplazia celulelor enterocromafine sub forma tumorilor carcinoide (mai ales la tineri) 4. Omeprazolul antiepilepticele. D. Analogi ai prostaglandinelor sunt substane medicamentoase care: stimuleaz secreia de mucus i bicarbonai; inhib secreia acid; au efect citoprotector. - Misoprostol: Cytotec comp 200 mg interacioneaz cu anticoagulantele cumarinice i cu

Farmacologie Principii de administrare: 1. Misoprostolul este utilizat cel mai adesea n tratamentul ulcerului activ gastric i duodenal, n profilaxia ulcerului iatrogen pe toat durata administrrii AINS. 2. Misoprostolul este contraindicat n sarcin, are efecte ocitocice. E. Analogi ai somatostatinei sunt substane medicamentoase care inhib secreia patologic crescut a hormonului de cretere, a peptidelor, serotoninei, gastrinei produse n sistemul endocrin gastroenteropancreatic. - Octreotida: Sandostatin fiole Principii de administrare: Octreotida se administreaz n sindromul Zollinger-Ellison i n tumori endocrine gastroenteropancreatice, pe cale injectabil ca doz de atac i doz de ntreinere.

II ANTIACIDELE sunt baze slabe capabile s neutralizeze acidul clorhidric i s scad activitatea pepsinei. Sunt : 1. Compuii de aluminiu : hidroxid, carbonat bazic, fosfat. 2. Compuii de magneziu : trisilicat, hidroxid, oxid 3. Compuii de calciu : carbonat 4. Compuii de sodiu : bicarbonat

Prezentare comercial: Trisilicalm ; Milk of magnezia comp.,susp. (oxid, carbonat, trisilicat de magneziu) Silicolact ; Aluminiu hidroxid ; Maalox comp. fl. (hidroxid i fosfat de Al) Dicarbocalm ; Almagel comp. susp. (carbonat de Ca, carbonat de Mg, trisilicat de Mg, hidroxid de Al)

Farmacologie Principii de administrare: 1. Antiacidele au utilizri limitate ; ele nu mai constituie (ca alt dat) ageni de elecie pentru prevenirea recurenei, ntruct au efect marcat de rebound producnd creterea brusc a gastrinemiei i a aciditii. 2. Se prescriu ca medicamente tipizate pentru linitirea durerii ulceroase acute ; formele lichide sunt mai eficiente. 3. Preparatele comerciale conin substane antiacide asociate ntre ele antiacidele rapide cu cele lente i antiacidele solubile cu cele insolubile pentru a crete efectul antiacid i a scdea efectul de rebound. 4. Schema raional de tratament prevede administrarea lor la 1 or i la 3 ore postprandial (cnd nceteaz efectul tampon al alimentelor) urmnd ca apoi s se reia ciclul mas - antiacide. Ultima doz se administreaz seara nainte de culcare. 5. III CITOPROTECTOARELE GASTRICE (Pansamente gastrice) sunt substane medicamentoase care prin fixarea lor pe mucoasa gastric realizeaz o protecie mecanic a acesteia. Unele au efect antibacterian fa de Helicobacter pylori. - Subcitrat de bismut: De-nol comp. - Sucralfat: Gastrofait Venter Principii de administrare: 1. Se administreaz oral cu 1/2 or nainte de mncare. 2. Pe perioada tratamentului cu subcitrat de bismut (primele 10 zile) se asociaz un antibacterian eficace fa de Helicobacter pylori. n aceast perioad se evit antiacidele i laptele (medicamentul acioneaz doar n mediu acid). 3. Subcitratul de bismut este contraindicat la bolnavii cu insuficien renal (toxicitate cumulativ). 4. Sucralfatul interacioneaz cu Tetraciclina, Teofilina, Digoxina, chinolonele - le scade Bd % (asocierile trebuiesc evitate !). comp1000 mg, granule 1000 mg

Farmacologie

ANTIVOMITIVELE Sunt : A. Antivomitivele clasice: 1. Propulsive = Gastrokinetice a) Metoclopramida : Metoclopramid comp. 10 mg ; sup 20 mg b) Domperidon: Motilium comp 10 mg c) Cisaprida : Prepulsid comp. 5 mg ; sup 30 mg 2. Fenotiazinele a) Clorpromazina: Clordelazin dg 25 mg Plegomazin f. 25 mg/5 ml b) Proclorperazina: Emetiral dg 5 mg, sup. 5 mg, 25 mg c) Tietilperazina: Torecan dg 6,5 mg ; fiole 6,5 mg 3. Butirofenonele a) Haloperidol: Haldol comp 0,5 mg, 2 mg, 5 mg ; f. 5 mg/ml 4. Antihistaminicele H1 a) Prometazina : Romergan dg 30 mg ; f .50 mg/2ml B. Antagoniti ai serotoninei a) Ondansetron : Zofran comp 4mg ; 8 mg ; f 4 mg/ml i 8 mg/2ml b) Granisetron : Kitril f. 3 mg/3 ml c) Tropisetron : Navoban caps. 5 mg ; f .1 mg/1ml Principii de utilizare raional 1. Propulsivele = Gastrokineticele sau Prokineticele sunt antivom 2. 3. itive prin stimularea motilitii gastrointestinale + creterea tonusului sfincterului esofagian + relaxarea sfincterului piloric (prin mecanism colinergic); sunt utile n sindromul de vrstur din hipomotilitatea gastric. 4. Antivomitivele fenotiazinice pot provoca reacii adverse: somnolen, hipotensiune arterial ortostatic (nu ridicm brusc bolnavul n picioare dup efectuarea injeciei), tulburri extrapiramidale ; nu sunt indicate n vrsturile din sarcin.

Farmacologie 5. Prometazina i scopolamina sunt medicamente utilizate n profilaxia rului de micare. 6. Antagonitii serotoninei sunt antivomitive indicate ndeosebi pentru prevenirea strii de grea i vom provocate de anticanceroase i radioterapie. mbuntesc calitatea vieii pacientului.

COLERETICE, COLAGOGE I ALTE MODIFICATOARE ALE SECREIEI BILIARE Sunt : 1. Srurile biliare (bil bovin uscat): Colebil dg 2. Acidul dihidrocolic: Fiobilin comp 250 mg 3. Propilbenzen : Carbicol caps. 100 mg 4. Cynara scolimus : Anghirol dg 250 mg 5. Terpenele : Bilichol caps ; Rowacol caps., sol.intern 6. Alte produse : Tarbedol granule 7. Acidul chenodezoxicolic : Chenofalk caps 250 mg 8. 9. Acidul ursodezoxicolic : Ursofalk caps 250 mg Principii de utilizare raional 1. Hidrocolereticele i colagogele sunt indicate n diskinezii biliare ;

contraindicate n calculoze biliare. 2. Acidul cheno i ursodezoxicolic sunt indicate n calculoza colesterolic radiotransparent cu diametru < 15 mm

MEDICAMENTELE INTESTINULUI: (antidiareice, antiflatulente, laxative, purgative) Sunt : 1. Loperamida: Imodium caps 2 mg ; soluie 20 mg/100 ml 2. Diosmectita: Smecta plic pentru suspensie 3. Crbunele medicinal: Carbo medicinalis comp 50 mg

Farmacologie 4. Ulei de parafin : Agarol emulsie 5. Docusat sodic: Sintolax dg 50 mg 6. Fenolftalein: Ciocolax tablete 480 mg 7. Bisacodil: Laxadin comp 5 mg, Dulcolax dj. 5 mg, sup.10 mg 8. Senna: Regulax cuburi 1,1 g 9. Lactuloza: Lactulose sirop 65/100ml 10. Extracte din plante: Cortelax dj. Marmelade laxative - Rixative X-PREP- soluie int. 11. Glicerin - supozitoare cu glicerin 12. Macrogol 4000 - Forlax plic cu pulbere

Principiile de utilizare raional: 1. 2. 3. Medicamentele antidiareice (1,2,3) sunt utile ca tratamente simptomatice. Loperamida, antidiareic de tip opioid cu aciune selectiv la nivelul tractului gastro duodenal nu dezvolt dependen. Laxativele - purgativele (4-12) au utilizri limitate. Sunt folosite n constipaia funcional ca o suplimentare a recomandrilor igieno dietetice atunci cnd acestea nu sunt suficiente. 4. 5. 6. Autoadministrarea lor repetat fr discernmnt n afara recomandrilor medicale pot provoca constipaia. Sunt contraindicate n abdomenul acut chirurgical i sarcina aproape de termen. Utilizarea cronic a laxativelor - purgativelor n doze mari pot determina apariia "bolii laxativelor" (pierderi de ap, electrolii), iar utilizarea cronic a uleiurilor laxative (parafina) interfer absorbia factorilor alimentari liposolubili (A,D,E,K) determinnd neabsorbirea acestora.

Farmacologie

CURS 8

Medicaia aparatului renal

DIURETICE Definiie: Diureticele sunt medicamente care au capacitatea de a crete tranzitor volumul diurezei, prin creterea natriurezei, fiind utilizate n terapia HTA i a sindromului edematos de diverse etiologii. Aciunea natriuretic i efectul asupra eliminrii potasiului, permite individualizarea urmtoarelor clase de diuretice: Reprezentani D. Diuretice kaliuretice, Au efect natriuretic puternic. Ele cresc eliminarea urinar a K expunnd bolnavul la riscul hipopotasemiei. 4. Diuretice tiazidice (saluretice) i nrudite Hidroclorotiazida (Nefrix) cp 25 mg Indapamida (Tertensif) cp 2,5 mg Aciunea diuretic este : - lent instalat (n aprox. 2 ore) - prelungit 12 - 24 ore - moderat comparativ cu a diureticelor de ans Utilizri terapeutice: Diureticele tiazidice sunt larg utilizate n :

Farmacologie a) HTA esenial uoar /moderat Administrate oral n monoterapie sau n asociere cu alte hipotensoare (-blocante, IEC, blocantele de Ca) pot controla cifrele tensionale la muli pacieni hipertensivi b) Insuficiena cardiac cronic Asociate cu terapia vasodilatatoare digital, aceste diuretice cresc capacitatea de efort i amelioreaz calitatea vieii bolnavilor. 5. Diuretice de ans: Reprezentani: Furosemid ("Lasix") cp 40 mg ; f 2 ml/20 mg Bumetanid ("Burinex") cp 5 mg Aciune diuretic este: - rapid (n 5min de la adm. i.v. i 30 min de la adm. oral) - scurt (4-6 ore) - puternic (sunt cele mai puternice diuretice) Utilizri terapeutice: a) Insuficien cardiac cronic , n asocierea cu digital i terapie vasodilatatoare (IEC) f) Edem pulmonar acut (i.v.) datorit aciunii lor puternice i rapide g) Insuficien renal cronic h) Sindrom nefrotic i) Ciroz hepatic cu ascit j) HTA esenial ; criz HTA ! Observaie: Diureticele hipokalemiante pot induce relativ frecvent hipopotasemie manifestat prin astenie marcat, crampe musculare, modificri EKG (aplatizarea i negativarea undei T). Ea poate fi corectat prin coadministrarea unor medicamente ce conin sruri de K (Aspacardin cp; Panagin dj) E. Diuretice care economisesc potasiul (hiperkalemiante)

Farmacologie Reprezentani: Spironolactona ("Aldactona") dj 25 mg Amilorid cp 5 mg Au efect diuretic : - moderat - lent instalat (dup 24-72 ore) - prelungit(nc 2-3 zile de la oprirea tratamentului) Avantajul utilizrii lor n terapeutic este efectul antikaliuretic. Utilizri terapeutice: edeme hepatice (ca terapie de prim alegere, n asociere cu regim hiposodat). F. Asocieri de diuretice Sunt utilizate n tratamentul HTA i al insuficienei cardiace, unde reduc riscul tahiaritmiilor, secundare hipopotasemiei. Reprezentani: a) Moduretic cp = Hidroclorotiazida + Amilorid 50 mg b) Logiren cp c) Aldalix cp = Furosemid 40 mg = Furosemid 20 mg Principii de utilizare a diureticelor A. Cnd prescriem un diuretic ? La bolnavii cu : 1. hipertensiune arterial uoar/moderat ca monoterapie sau n asociere cu alte hipotensoare (-blocante; IEC; blocante de calciu) 6. insuficiena cardiac cronic, asociat cu : + 5 mg + Amilorid 5 mg Spironolacton 50 mg

Farmacologie

- regim hiposodat - IEC - digitalice 3. ciroz hepatic 4. sindrom nefrotic i insuficien renal cronic 5. urgene medico-chirurgicale : -edem pulmonar acut -criza hipertensiv -edem cerebral B. Criterii de alegere a unui diuretic Tipul de diuretic ales, mrimea dozei, calea i ritmul de administrare vor fi particularizate pentru fiecare pacient n parte n funcie de : - situaia clinic n care se prezint bolnavul - vrsta pacientului - efectul diuretic ateptat (rapid sau lent instalat ; blnd sau intens) - efectele secundare posibile Exemple: a) n urgene : - edem pulmonar acut - criza hipertensiv vom administra FUROSEMID i.v. datorit aciunii rapide i puternice b) n HTA uoar/moderat i n insuficiena cardiac cronic se

prefer administrarea oral bi/trisptminal a unui diuretic tiazidic sau de ans, asociat cu doze mici de diuretice care economisesc K (pt. a diminua riscul hipoK generatoare de aritmii). Pot fi utilizate i asocierile de diuretice de tip Moduretic sau Logiren

Farmacologie c) n ciroza hepatic se aleg preferenial diureticele care economisesc potasiul d) n IRC administrm doar diuretice de ans. Sunt contraindicate diureticele tiazidice (ele diminu filtrarea glomerular) i diureticele care economisesc potasiul (datorit riscului de hiperpotasemie). e) vrstnicii sunt pacienii cei mai expui la efecte adverse (hipoK; hTA),de aceea se impune ajustarea dozelor la aceast categorie de bolnavi.

C. Supravegherea tratamentului diuretic Un tratament diuretic administrat prelungit va fi urmrit : 1) clinic : - greutatea corporal - T.A. - msurarea diurezei - cutarea semnelor de deshidratare 2) biologic : - ionograma (pt. controlul kalemiei i natremiei) - glicemia - uricemia Observaie: - se vor administra dozele minime eficace - la efect terapeutic egal, se va alege diureticul cu preul de cost cel mai redus, pentru a mri compliana terapeutic D. Nu administrm tratament diuretic n : - obezitate - edemele din cursul sarcinii - edemele legate de o cauz venoas sau limfatic

Farmacologie -edemele iatrogene (ex.secundare administrrii dihidropiridinelor) F. Interaciunile medicamentoase ale diureticelor Interaciunile medicamentoase ale diureticelor :
Tipul de diuretice Medicamente cu care interacioneaz 3. Diureticele - tiazidice - de ans 4. Diureticele - tiazidice - de ans 3. Diureticele de ans Metformina ("Meguan") - antidiabetic oral Aminoglicozidele (Gentamicina, Kanamicina, Streptomicina, Tobramicina) Expune pacientul diabetic la risc de acidoz lactic riscul oto i Digitalice Consecina interaciunii Favorizeaz efectele toxice ale digitalei

nefrotoxicitii antibioticelor. monitorizarea ajustarea dozelor Cplasm. pt. Se impune

4.

Diureticele

care Inhibitoarele enzimei de Risc de hiperK conversie angiotensinei a

economisesc potasiul

! Observaie: n cazul prescrierii asociate a diureticelor cu medicamentele de mai sus, se va ine seama obligatoriu de interaciunile care intervin i se vor lua msurile care se impun (ajustarea dozelor ; monitorizarea concentraiei plasmatice).

Medicaia sngelui

Farmacologie MEDICAIA ANTIANEMIC a) Tratamentul anemiei feriprive b) Tratamentul anemiei pernicioase

a) Tratamentul anemiei feriprive Anemia feripriv este tipul de anemie hipocrom, microcitar, n care tulburarea de baz o constituie scderea cantitii de fier din organism. Sindromul carenei de fier evideniaz: fatigabilitate alterri ale fanerelor (unghii friabile, fr luciu) alterri ale mucoaselor (stomatit angular, glosit, gastrit atrofic) Examenul de laborator indic: indici eritrocitari patologici (hemoglobina, hematocritul i sideremia sunt sczute). Obiectivele tratamentului: descoperirea i ndeprtarea tulburrii primare care a provocat anemia (hemoragia digestiv - la brbai, hemoragia genital - la femei; aclorhidria gastric, etc.) normalizarea cantitii de hemoglobin i refacerea rezervelor de fier (prin administrarea de preparate cu fier). Principii de administrare: a) terapia oral - obinuit cu sruri feroase: sulfat, glutamat, gluconat, fumarat, lactat feros; - administrarea ntre mese (tolerana este mai bun dei absorbia este mai redus); - iniial, 3 doze/zi timp de 3 sptmni, apoi 2 x 1 doz/zi timp de 6 -12 luni, pn la refacerea depozitelor; - tratamente asociate n cazuri de hipo - sau aclorhidrie, pentru a permite absorbia: Vitamina C cpr.200

Farmacologie Acidopeps cpr. (3x1 cpr./zi, dizolvate n 1/2 pahar cu ap, nainte de mas) - doza de fier necesar coreciei se calculeaz cu formula: Doza Fier (g) = (16 - Hbg% bolnav) x 0.225 b) terapia parenteral este indicat limitat (n caz de intoleran oral, sindroame de malabsorbie din: gastrectomii, gastrite cronice atrofice, diaree cronic). - cile injectabile (n funcie de preparat) sunt i.m. profund, i.v. sau perfuzie i.v. - testarea sensibilitii (la preparatele injectabile): se administreaz i.m. 0,25-0,5 ml soluie de preparat injectabil. Aprecierea eficienei terapiei: prin atenuarea simptomelor clinice (astenie, dispnee) n 2 - 5 zile; refacerea hemoglobinei progresiv n 2 - 4 sptmni i a depozitelor n 3 - 6 luni; reacie reticulocitar (maxim dup 5 - 10 zile); creterea sideremiei (dup 2 - 3 luni), iar normalizarea n 6 - 12 luni. Prezentare i administrare: Glutamat feros Glubifer dg (1 dg ~ 20 mg Fe) Glutamat feros, fiole soluie buvabil (20 mg Fe/5 ml i 40 mg/10 ml) Gluconat feros Ferglurom, fiole soluie buvabil (12 mg Fe/5 ml) Sulfat feros Ferro Gradumet cpr. retard 100 mg Fe (1 cpr./zi, dimineaa nainte de mas) Tardyferon retard dg 80 mg Fe Fumarat feros Ferrum Hausmann, sol. buvabil 50 mg Fe/1 ml

Farmacologie sirop 50 mg Fe/5ml Dextriferon Fier polimaltozat, sol. buvabil 50 mg Fe/1 ml fiole inj. i.m. profund 100 mg Fe/2 ml; 1 fiol la 2 zile Ferrum Hausmann, fiole 100 mg Fe/5 ml i.m. profund Efecte adverse: - constipaie - pigmentarea pielii dup injectare i.m. Contraindicaie absolut: antecedente alergice (pentru preparatele injectabile)

Calculai doza necesar de fier i prescriei tratamentul pentru un bolnav cu diagnosticul: anemie feripriv (valoarea hemoglobinei la bolnav este de 8 g%). Se recomand preparatul Glubifer dg. (1 dg. = 20 mg Fe.). b) Tratamentul anemiei pernicioase (megaloblastic): Anemia pernicioas este o boal celular general, datorat carenei de Vitamina B12 i se caracterizeaz prin modificri n celulele esutului sanguin, mucoasei digestive i a sistemului nervos. Tratament de substituie: Vitamina B12 toat viaa. Principii de administrare: obinuit, administrarea este intramuscular sau subcutanat (nu intravenos); tratamentul iniial se face cu doze mai mari (100 - 1000 g zilnic) apoi se continu cu doze mai mici (100g pe lun); tratamentul se face sub controlul periodic al:

Farmacologie - hemogramei - nivelului plasmatic al vitaminei B12 asocieri recomandate, n prezena altor deficite: Acid folic, drajee Preparate de fier (oral)

Aprecierea eficienei terapiei: megaloblatii se transform n normoblati din prima zi ameliorarea strii generale n primele 48 de ore reticulocitoza este maxim n a 5 - 10 - a zi hemoglobina revine la normal n 1 - 2 luni simptomele neurologice recente se amelioreaz mai greu (dup 2 luni) Prezentare i administrare: Cianocobalamina: Vitamina B12, (soluie de culoare roie) fiole 50g/1ml, 1000g/1ml Vitamina B12, fiole 100 g/1ml Depovit B12, fiole 1000 g/1ml Schem terapeutic de administrare a vitaminei B12: Iniial 2 fiole de 50 g (100 g/zi) timp de 2 sptmni, apoi 2 fiole de 50 g/sptmn timp de 1 lun, apoi 2 fiole de 50 g/lun toat viaa pacientului. ! Observaie: Se atrage atenia bolnavului c absena acuzelor nu nseamn vindecare, ci eficien terapeutic. Rp/. Vitamina B12, fiole 50g A.O. Nr. VI

Farmacologie D.S. intramuscular, 2 fiole/zi, 14 zile ! Observaie: Prescripia se adreseaz unui bolnav cu anemie pernicioas pentru primele dou sptmni, tratamentul continundu-se apoi conform schemei terapeutice de mai sus.

MEDICAIA ANTITROMBOTIC Cuprinde tromboembolice. Include: I Anticoagulantele II Fibrinoliticele III Antiagregantele plachetare I. ANTICOAGULANTELE Sunt medicamente care mpiedic procesul de coagulare al sngelui, acionnd asupra diferiilor factori ai coagulrii. Clasificare: A. directe: 1. heparina standard 2. heparine cu mas molecular mic 3. heparinoizi de sintez (Lasonil) B. indirecte: derivai cumarinici (Trombostop) A. Anticoagulante directe 1. Heparina standard Aciune: anticoagulant direct, rapid, de scurt durat (4 - 6 ore). Indicaii: - tromboze venoase profunde i embolie pulmonar (profilactic i curativ) - profilaxia trombozei murale n infarctul miocardic acut medicamente utile pentru tratamentul i profilaxia afeciunilor

Farmacologie - pentru meninerea recanalizrii arterelor coronare dup medicaie trombolitic - coagulare intravascular diseminat - heparinizarea sngelui

Principii de administrare: calea de administrare: a) - i.v. n bolus: tratamentul se ncepe de obicei cu 2 fiole (= 10.000 U.I.) apoi se continu cu 1 fiol la 4 ore (n tromboz) - perfuzie i.v. b) subcutan (soluia concentrat cu: 25.000 U.I./1 ml) stabilirea dozei - curativ: doze mari, i.v. - profilactic: doze mici, subcutanat n timpul tratamentului cu heparin valorile timpilor de control supravegheai obligator sunt: - timpul de coagulare = 2 - 3 x N - timpul de tromboplastin parial activat (APTT) = 1,5 - 2,5 N tratamentul cu heparin nu se ntrerupe brusc (risc de hipercoagulabilitate). Prezentare i administrare: Heparin (sodic/potasic) fiole 5.000 U.I./1 ml Heparinat de calciu, fiole 7.500 U.I./0,3 ml, 25.000 U.I./1 ml Dg. Embolie pulmonar Tratament: Heparin sodic, fiole 5.000 U.I./1 ml

Farmacologie - i.v.: prima doz = 2 f (10.000 U.I.) administrate n 2 - 5 minute, apoi 1 fiol la 4 ore sau preferabil perfuzie i.v. (1000 U.I. /or) sub controlul timpului de coagulare. ! Observaie: dup a doua doz se face prima determinare a timpului de coagulare i a APTT. 1. Heparine cu masa molecular mic Sunt fragmente de heparin obinute prin depolimerizarea acesteia. Indicaii: profilaxia trombozelor venoase i emboliilor de cauz medical (n chirurgia ortopedic). Principii de administrare: - cale de administrare: subcutanat - doza este unic/zi i variaz n funcie de preparat - durata tratamentului: 3 - 7 - 10 zile Prezentare: Enoxparina (Clexane) fiole Nadroparina (Fraxiparine) sering de unic folosin Reviparina sodic (Clivarin), sering de unic folosin. ! Observaie: prezint avantajul frecvenei reduse a hemoragiilor. A. Anticoagulante indirecte Aciune: anticoagulant indirect, lent, dar persistent (zile) Indicaii: - tromboze venoase profunde - profilaxia tromboemboliilor - infarct miocardic acut (utilizare limitat) - tromboflebit

Farmacologie Principii de administrare: - tratamentul se poate face: singur sau n asociere cu heparina (n urgene); - individulalizarea tratamentului se realizeaz n funcie de valorile indicilor de control: timpul Howell (= 2 - 2,5 N) i indicele de protrombin (= 25 - 30%N). n prezent, pentru evaluarea exact a eficacitii ct i a riscului tratamentului cu derivai cumarinici se recomand exprimarea rezultatelor prin raportul INR ("international normalised ratio"). n general, valori ale INR = 2 - 3, reprezint un regim terapeutic de intensitate moderat, eficace i un risc mic de hemoragie. - iniial se administreaz o doz de atac: unic, oral, seara, 3 zile, apoi se continu cu o doz de ntreinere (1/2 - 1 cpr/zi) n funcie de valorile indicilor de control; - administrarea nu se ntrerupe brusc; - nu se asociaz cu Aspirina, Fenilbutazona (risc de hemoragii severe); - sunt interzise: interveniile chirurgicale (inclusiv extraciile dentare), alimentele bogate n vitamina K (varz, spanac, salat), injecii intramusculare (risc de hematom). Prezentare i administrare: Acenocumarol: Trombostop cpr. 2 mg Sintrom cpr. 1 mg , 4 mg Schem terapeutic: Trombostop: doza de atac pentru 3 zile: I zi 3 comprimate a II-a zi 2 comprimate a III-a zi 1 comprimat, apoi 1/2 - 1 comprimat/zi n funcie de valoarea INR i scopul urmrit. Contraindicaii: - ulcer activ seara, doz unic

Farmacologie - pacieni necompliani II. FIBRINOLITICELE Sunt medicamente care produc liza rapid a trombilor i determin recanalizarea vasului obstruat prin tromboz. Indicaii: - embolie pulmonar acut - tromboz coronarian acut - embolii i tromboze arteriale periferice Principii de administrare: - administrarea se face i.v. sau n perfuzie i.v. - tratamentul se va iniia ct mai precoce (n infarct miocardic acut la 0 - 12 ore de la debut), este de scurt durat (2 -3 zile) i se continu cu un anticoagulant; - control obligator al tratamentului: clinic i de laborator (se determin APTT; dac valoarea APTT este sub 64 secunde se ntrerupe fibrinoliticul i se continu cu un anticoagulant: heparin, i.v.); - controlul timpului de trombin este obligator n tromboliza sistemic pe termen lung; examenul de laborator se repet la 12 ore, iar timpul de trombin are valoare = 2 - 3 N (dac activitatea sistemului fibrinolitic este adecvat); - nu se administreaz anterior tratament injectabil (s.c., i.v., i.m.). Prezentare i administrare: Streptokinaza: Awelysin fl. (pulbere) 100.000 U.I., 250.000 U.I. Streptase fl. (pulbere) 250.000 U.I., 750.000 U.I. Schem terapeutic pentru un pacient cu Dg. IMA cu debut sub 6 ore i fr unde Q de necroz tratat cu Streptokinaz administrat n perfuzie i.v.: 6 flacoane de 250.000 U.I. se dizolv fiecare n cte 5 ml ser fiziologic, fr spumare;

Farmacologie soluia obinut, se introduce n 250 ml soluie glucozat 5%; ritmul perfuziei: 1 or, cu monitorizare EKG i a TA. Urokinaza: Ukidan, fl. 20 mg, 50 mg; i.v. Contraindicaii absolute: - stare comatoas - accident vascular hemoragic n antecedente - intervenii chirurgicale (recente) - traumatism major sau cranian n ultimele 3 sptmni - tumor intracranian - sarcin - alergie la Streptokinaz

III. ANTIAGREGANTE PLACHETARE Sunt medicamente care mpiedic sau reduc formarea trombilor plachetari n sistemul arterial. Indicaii: profilaxia trombozelor arteriale Prezentare i administrare: Acid acetil salicilic cpr 0,5 g; 1/2 comprimat/zi Sulfinpirazona (Anturan dg); 2x1 drajeu/zi Dipiridamol dg; 3 x 2 drajee/zi Ticlopidina (Ticlid dg 0,25 g); 1 - 2 drajee/zi

Farmacologie

CURS 9

Medicaia endocrinian. Hormonii. Vitaminele .

MEDICAIA ANTIDIABETIC I ANTITIROIDIAN Diabetul zaharat este afeciunea metabolic cea mai frecvent ntlnit ce se caracterizeaz printr-un deficit relativ sau absolut de insulin manifestat prin hiperglicemie glicozurie la care se asociaz modificri lipidice i proteice la fel de importante. Din punct de vedere clinic distingem: 1. Diabet zaharat insulino - dependent (tip I) (juvenil) caracterizat prin deficit secretor absolut de insulin 2. Diabet zaharat insulino - independent (tip II) (al adultului) caracterizat pri deficit secretor relativ de insulin Obiectivele tratamentului n diabet zaharat: 1. Reducerea i meninerea valorilor glicemiei ct mai aproape de valoarea normal (maxim 120 de mg%) 2. Prevenirea complicaiilor secundare evoluiei bolii (micro i macroangiopatia diabetic) Medicaia antidiabetic cuprinde : 1. Insulina 2. Antidiabeticele orale: sulfamidele hipoglicemiante

Farmacologie biguanidele

INSULINA Este medicaia de substituie a bolnavului cu DZ tip I. Indicaiile insulinoterapiei: 1. Diabetul zaharat tipul I de ce apare la persoane tinere 2. Diabetul zaharat tip II la care medicaia oral antidiabetic dup mai mult de 10 ani de utilizare devine ineficient. 3. Diabetul zaharat tip II decompensat metabolic sau naintea unei intervenii chirurgicale sau a unor situaii stresante pe o perioad de cteva sptmni sau luni 4. Gravida diabetic (diabetul gestaional) necesit tratament cu insulin pn n momentul naterii deoarece antidiabeticele orale sunt teratogene. n practica medical exist diferite preparate de insulin care se difereniaz ntre ele prin: proveniena ingredientului gradul de puritate timpul necesar instalrii efectului i durata lui Preparatele insulinice: Insulinele convenionale - obinute din pancreasul de porc i de bovine au o purificare incomplet, motiv pentru care sunt antigenice; sunt amestecuri de insuline bovine/porcine - 70% / 30% Insulinele monocomponent - au aceeai surs de obinere ca precedentele, dar sunt supuse unui nalt proces de purificare, reducndu-se riscul reaciilor antigenice. Insulinele umane - au structura insulinei omului i sunt obinute fie prin inginerie genetic, fie semisintetic. Tind a le nlocui pe cele de provenien animal. n funcie de durata de instalare a aciunii, insulinele pot fi:

Farmacologie cu aciune rapid (8 h) cu aciune medie sau intermediar (12 - 14 h) cu aciune lent sau prelungit (~ 24 h)

Exemple de preparate insulinice: Cu aciune rapid: Actrapid MC. sol injectabil 40 UI/ ml, 10 ml Humulin - HM sol injectabil 40 UI/ ml, 10 ml Cu aciune medie: Humulin - N sol injectabil 40 UI/ ml, 10 ml Insulatard novolet 100 UI/ ml, 3 ml Semilente - MC 40 UI/ ml, 10 ml Cu aciune lent: Monotard - MC 40 UI/ ml, 10 ml Lente - MC 40 UI/ ml, 10 ml Humulin - L 40 UI/ ml, 10 ml Ultralente - MC 40 UI/ ml, 10 ml

Principiile terapiei cu insulin 1. Tratamentul cu insulin se face de obicei prin injecii subcutane, cu ace de 1 - 1,5 cm lungime n una din zonele urmtoare: peretele abdominal, regiunea deltoidian a braelor, coapse, fese, periombilical. Locul injectrii trebuie n permanen schimbat cu 2 - 3 cm pentru a evita apariia lipodistrofiei meninndu-se aceeai zon anatomic. Cnd se schimb zona anatomic trebuie avut n vedere i viteza de absorbie a insulinei n noua zon. Cea mai lent - zona deltoidian respectiv cea mai rapid - zona abdominal. 2. Administrarea insulinei se face naintea meselor cu 15 - 30 minute pentru cele rapide, cu 45 minute pentru cele medii i cu 60 minute pentru cele lente. 3. Fiecare pacient de peste 12 ani trebuie s nvee s-i fac singur injecia. Injectarea trebuie fcut strict subcutan la adncime de 1 - 1,5 cm. Administrarea intradermic va duce la ntrzierea absorbiei.

Farmacologie 4. Injectarea insulinei trebuie s nu fie dureroas. Durerea apare: cnd au rmas urme de alcool pe piele naintea injectrii injectarea este intradermic i nu subcutan

5. Pstrarea insulinei se face la temperatura de 5C, motiv pentru care vara va fi pstrat la frigider, iar iarna ntre ferestre. De aceea nainte de administrare flaconul va fi nclzit ntre palme, iar insulinele medii sau lente vor fi agitate n prealabil pentru omogenizare.

Modul de administrare al insulinelor: I. Tratamentul clasic se poate face cu una din urmtoarele variante: o singur injecie cu insulin lent administrat dimineaa sau seara la ora 11 - de ales la diabeticii vrstnici dou injecii cu insulin medie administrate dimineaa i seara la interval de 12 ore trei injecii cu insulin rapid administrate dimineaa, prnz i seara Dozele folosite sunt de 0,6 - 0,8 UI/kg corp II. Tratamentul intensificat cu insulin const n individualizarea terapiei de la un pacient la altul i de la o zi la alta prin controlul glicemiei i/sau al glicozuriei de 3 - 4 ori pe zi. Cu acest tip de terapie sunt evitate tendinele la hiperglicemie (n subdozaj) sau hipoglicemie (n supradozaj) oscilaiile diurne ale glicemiei fiind meninute constante n jurul valorii de 130 mg/dl Acest tip de terapie este foarte eficient, dar este i costisitor neputndu-se adresa tuturor pacienilor.

ANTIDIABETICELE ORALE

I. Sulfamidele antidiabetice sunt antidiabeticele orale cele mai larg utilizate n DZ tip II n practica medical exist dou generaii de sulfoniluree.

Farmacologie Reprezentani: Generaia I: Tolbutamid - Tolbutamid cp 500 mg Clorpropamida - Clorpropamida cp 250 mg Generaia II: Glibenclamida - Glibenclamid cp 5 mg Glipizida - Minidiab cp 5 mg Gliclazida - Diamicron cp 80 mg Diferenele ntre prima i a doua generaie constau n: eficien mai ridicat pentru a doua generaie necesitate de doze mult mai mici pentru a 2-a generaie n obinerea aceluiai efect.

Principii de administrare: 1. Administrarea sulfonilureelor se face cu 15 - 20 minute naintea meselor. n caz de toleran digestiv sczut se vor administra n cursul meselor 2. Sulfonilureele din a doua generaie pot fi administrate n doz unic, dar aceast idee nu este unanim acceptat 3. Efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor poate fi: amplificat de AINS, Cloramfenicol, -blocante, antidepresivele triciclice, antivitaminele K, alcool etilic diminuat de diuretice tiazidice, barbiturice, estrogeni, corticosteroizi 4. Eficiena tratamentului scade progresiv, astfel c dup 10 - 15 ani de utilizare este necesar iniial asocierea cu biguanidele i n caz de rspuns nefavorabil se trece pe insulino-terapie 5. Dozele uzuale utilizate sunt de 500 - 3000 mg/zi pentru Tolbutamid, respectiv 2,5 -15 mg/zi pentru Glibenclamid II. Biguanidele antidiabetice sunt antidiabeticele orale preferabil a fi utilizate la bolnavii supraponderali cu DZ tip II.

Farmacologie Reprezentani: Metforminul Meguan cp 500 mg; Glucophage retard Buforminul Buformin cp 50 mg; Buformin retard cp 100 mg

Principii de utilizare a biguanidelor 1. Pot fi folosite ca monoterapie sau biterapie n asociere cu sulfonilureele (dup 10 - 15 ani de utilizare a acestora cnd ncepe s le scad efectul) sau cu insulina (n diabetul instabil). 2. Administrarea lor se face imediat naintea meselor n trei prize/zi. Doza maxim de Meguan este de 3000 mg/zi respectiv pentru Buformin 200 mg/zi. 3. Preparatele retard se pot administra n dou prize zilnice dimineaa i seara i au o mai bun toleran digestiv comparativ cu preparatele obinuite. ! Observaie: Terapia antidiabetic insulinic sau non insulinic nu exclude dieta hipoglicemiant.

Medicaia antitiroidian Hipertiroidismul nsoit de gu difuz - boala Graves - Basedaw este o afeciune autoimun ce se caracterizeaz printr-o hipersecreie de hormoni tiroidieni. Aceast afeciune apare mai des la adulii tineri. Simptomatologia hipertiroidismului const n: nervozitate, nelinite, apetit crescut, scdere n greutate, tahicardie cu palpitaii. n tratamentul hipertiroidismului se utilizeaz substane cu structur tiamidic de tipul: - metiltiouracil - propiltiouracil

Farmacologie - metimazol - carbimazol, care au proprieti antitiroidiene. Reprezentani: Metiltiouracil - Thyreostat I cp 50 mg Popriltiouracil - Thyreostat II Tiamazol - Methymazole cp 5 mg Carbimazol - Carbimazole

Principii de utilizare raional: 1. Tiamidele se folosesc n tratamentul bolii Graves - Basedow unde pot readuce funcia tiroidei la normal, scznd nivelul hormonilor. Efectele apar dup cteva zile pn la cteva sptmni (6 - 8 sptmni pentru obinerea efectului deplin). 2. Asocierea acestor preparate cu Propranolol are efect favorabil asupra dispariiei tahicardiei, tremorului i tulburrilor vasomotorii. 3. Tiamidele sunt avantajoase la persoanele tinere cu boal recent i gu mic la care remisiunile apar la 50% din cazuri. 4. Tratamentul se ncepe cu doze mari administrate la interval de 4 - 8 h (2 - 4 -8 sptmni, pn la ameliorarea clinic) dup care se reduce pn la cantitatea necesar ntreinerii efectului n 1 - 3 prize/zi. Durata tratamentului este deseori mai mult de 1 an. 5. Supradozarea poate fi cauz de hipertiroidism i hiperplazie cu creterea volumului tiroidei. n cursul tratamentului poate s apar leucopenie (scderea numrului leucocitelor la 3000/mm impune ntreruperea tratamentului) i agranulocitoz cu evoluie sever. Este contraindicat administrarea de tiamide n cursul sarcinii dup luna a 3 - a (poate fi cauz de hipertiroidism la copil) i pe toat durata alptrii. Antitiroidienele pot interaciona cu unele medicamente care le intensific efectul: Sulfamidele antidiabetice, iodul i iodurile.

Farmacologie

GLUCOCORTICOIZII N PRACTICA MEDICAL Glucocorticoizii (medicaia cortizonic) cuprinde steroizi naturali i de sintez cu proprieti antiinflamatorii, antialergice i asupra metabolismului glucidelor i a proteinelor. Hidrocortizonul sau cortizolul este principalul hormon glucocorticoid, secretat la nivelul corticosuprarenalei cu un maxim de secreie diminea ntre orele 6 - 8 i cu un minim de secreie seara n jurul orei 24. Utilizarea lor terapeutic se face difereniat n funcie de proprietile farmacocinetice i farmacodinamice ale diferitelor preparate. n funcie de potena aciunii lor se clasific n 3 grupe: a) cu poten mic - cortizonul i hidrocortizonul (DT = 25 - 30 mg) b) cu poten medie - prednisonul, triamcinololul (DT = 5 mg) c) cu poten mare - dexametazona, betametazona (DT = 0,75 mg) n funcie de durata efectului farmacodinamic glucocortcoizii se clasific n 3 grupe: a) efect de scurt durat - pentru cortizon i hidrocortizon (8 - 12 ore) b) efect de durat medie - pentru prednison, prednisolon, triamcinolon (12 - 36 ore) c) efect de lung durat - pentru dexametazon i betametazon (36 - 54 h) ! Observaie: Preparatele cu durat lung de aciune n administrare oral pot determina deprimarea marcat a sistemului hipotalamo - hipofizo - corticosuprarenalian ceea ce va duce la insuficiena suprarenal iatrogen I n consecin la corticodependen. Aceste preparate vor fi utilizate n cure de scurt durat sau n administrri topice, locale de ex.: aerosoli, unguente cnd efectele sistemice sunt minime sau absente. Indicaii: Datorit efectelor antiinflamator i antialergic glucocorticoizii prezint largi utilizri: boli reumatice severe (reumatism poliarticular, atrit gutoas) colagenoze: - lupus eritematos sistemic - polimiozit - poliartrit nodoas hepatopatii: - hepatit cronic activ - hepatit alcoolic

Farmacologie nefropatii: - glomerulonefrite - sindrom nefrotic astm bronic oc anafilactic dermatoze alergice transplante de organ pentru profilaxia reaciei de rejet Reprezentani: Coricosteroizi de uz dermatologic Corticosteroizi cu poten slab Hidrocortizon - Locaid - crem 0,1%, loiune 0,1%, ungv 0,1% ungvent - ungvent 1%

Corticosteroizi cu poten moderat Flumetasonum - Locacorten ungvent 0,02% - Pivalat de Flumetasonum ungvent 0,02% Triamcinolon - ungvent Triamcinolon; Acetonid ungvent 0,1% Fluticasonum - Cultivate - crem 0,05% ungvent 0,05%

Corticosteroizi puternici Betamethazanum - Betaderm crem i ungvent 0,01% Fluocinoloni Acetonidum - Fluocinolon Acetamid ungvent Fluocortolanum - Ultralan crem 0,25% 15 g ungvent 0,25% 15 g Halometazonum - Sicarten crem, ungvent 0,05% Corticosteroizi foarte puternici

Farmacologie Clobethasolum - Cloderm crem 0,055% ungvent 0,05%

Dermovate crem 0,055% ungvent 0,05% Corticosteroizi n combinaii I. Corticosteroizi moderai + Antiseptice Locacorten Vioporn past II. Corticosteroizi puternici + Antiseptice Synalar - C - crem, ungvent Corticosteroizi n combinaie cu antibiotice Corticosteroizi cu poten slab - Bioxiteracor spray - Pimafucort crem, loiune, ungvent - Neopreol ungvent Corticosteroizi cu poten moderat - Nidoflor ungvent - Flumetazon pivalat N crem, ungvent Corticosteroizi puternici - Vipsogal ungvent - Fluocinolon N crem, spray, ungvent

Glucocosteroizi de uz sistemic Betamethazon - Diprophos cp 0,5 mg f 1 ml Dexamethazon - Superprednol cp 0,5 mg Prednisolon - Prednison cp 1 mg, 5 ml Triamcinolon - Volon A 10 f 10, 40 mg/1 ml - Volon A 40 Hidrocortizon - HHC f 25 mg/5 ml

Farmacologie Cortizon - Cortizon Acetat f 25 mg/ml Corticosteroizi de uz repirator Decongestionante nazale de uz topic Glucocorticoizi: Beclomethason - Beclomet nasal Aqua spray 100 g/doz - Beconase nasal spray - aerosol 50g/doz Tixocortolon - Pivacone sol. ext. 1g/doz spray Fluticason- Flixonase sol. ext. 0,05 g% Simpaticomimetice + Glucocoricoizi Bixtonim - sol. ext. Antiasmatice Beclomethason - Beclofort forte - Becotide aerosol 250 g/doz; 50 g/doz Fluticason - Flixotide - 500 pulb inhal 500g/doz - 100 pulb inhal 100 g/doz - 125 aerosol - 25 aerosol - 250 aerosol Corticosteroizi de uz oftalmologic Prednisolon - Ultracortenol ungvent oftalmic 0,5 g% Corticosteroizi de uz n ORL Corticosteroizi + Antiinfecioase n combinaie: Berlicetin - sol. ext. Corticetine - sol aftic 125 g/doz 25 g 250 g

Principii de administrare raional a glucocorticoizilor 1. n tratamentul astmului bronic corticosteroizii se utilizeaz astfel:

Farmacologie intravenos - n crizele de astm - n starea de ru asmatic inhalator sub form de aerosoli pentru profilaxia crizelor de astm pentru evitarea exacerbrilor n astmul cronic

Acest tip de tratament nu provoac efecte cortizonice generale i nu deprim funcia corticosuprarenalei. Singura reacie advers este candidoza orofaringian. Msurile de prevenire constau n: splarea i cltirea gurii dup fiecare inhalare, cu ap bicarbonatat administrarea preparatului imediat naintea meselor

oral - n astmul bronic cronic refractar la medicaia bronhodilatatoare, glucocorticoizii n aerosoli sau la cromoglicatul disodic. Acest tratament are risc mare de insuficien corticosuprarenalian i ulterior de corticodependen. 2. n dermatologie se utilizeaz ca medicaie simptomatic i paleativ. Tratamentul ndelungat, peste 4 sptmni n aplicaii locale pe piele prezint riscul de atrofiederma-epidermic manifestat prin subierea pielii, creterea fragilitii acesteia, teleangiectazii i echimoze. 3. Preparatele de uz oftalmologic se instileaz n sacul conjunctival picturi suspensie la 4 h n cursul zilei, iar pe nopii se prefer un ungvent. 4. Terapia oral cu corticosteroizi prezint riscul unui numr mare de reacii adverse retenie etc. Msuri de prevenire a insuficienei corticosuprarenaliene 1. Indicarea cu discernmnt a necesitii medicaiei cortizonice; 2. Evitarea tratamentului prelungit ndeosebi cu doze mari. Administrarea trebuie s imite ciclul diurn fiziologic al secreiei de cortizon; 3. ntreruperea tratamentului nu se face brusc, dozele trebuind a fi diminuate progresiv. hidrosalin, HTA, hiperglicemie, limfopenie, tulburri gastro-intestinale, osteoporoz, scade rezistena organismului la infecii, provoac excitaia SNC, insomnii

Farmacologie

CURS 10

Medicaia antiinflamatoare,analgezic,antipiretic
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
Antinflamatoarele nesteroidiene au 3 efecte majore : 1. Analgezic 2. Antiinflamator 3. Antipiretic 1. ACIDUL ACETILSALICILIC (aspirina) - are actiune analgezica, antiinflamatoare si antipiretica , si actioneaza prin inhibarea ciclooxigenazei, care determina inhibarea sintezei de PG. EFECTE : - analgetic - difera de efectul analgetic al opioidelor, deoarece el actioneaza prin scaderea pragului sensibilitatii dureroase, si nu prin cresterea suportabilitatii. Actioneaza mai bine asupra durerii fazice decat asupra durerii tonice , si datorita faptului ca are si efect antiinflamator, actioneaza in special asupra durerilor produse de inflamatie. Pentru efectul analgetic este indicat in durerile din cefalee, mialgii, artralgii, nevralgii, dismenoree. Efectul analgetic se manifesta la doze de 500mg-1g/ o data. - actiunea antiinflamatorie este evidenta in diferite boli reumatice : reumatismul poliarticular acut, poliartrita reumatoida si spondilita anchilopoietica. Actiunea antiinflamatoare se datoreaza deprimarii sintezei PG-E1 si PG-E2 ca urmare a inhibarii PG-sintetazei.

Farmacologie
Efectul antiinflamator se manifesta la doze de 2-4g / 24 ore. - actiune antipiretica - prin impiedicarea dereglarii centrului termoreglator sub influenta pirogenilor. - intervine in modificarea agregabilitatii plachetare : - dozele mici vor inhiba cu precadere ciclooxigenaza de la nivelul trombocitelor si mai putin ciclooxigenaza de la nivelul celulelor deci scaderea sintezei de Tx A2 are efect endoteliale ; antiagregant plachetar.

- dozele mari inhiba si ciclooxigenaza de la nivelul celulelor endoteliale ceea ce duce la scaderea sintezei de PC efectul dispare pentru ca PC-I2 inhiba agregarea plachetara. antiagregant

Efectul antiagregant se manifesta la doze de 100-300 mg / o data . - efect tocolitic administreaza ( relaxeaza uterul) - este util in tratamentul dismenoreei ; se

cu prudenta pentru combaterea contractiilor la femeile gravide (tratamentul

trebuie intrerupt inainatea nasterii datorita riscului de sangerare . Concentratiile sanguine de salicilat rezultat prin hidroliza sunt de circa 60 g/ml pentru o doza terapuetica unica si de 150-300 g/ml pentru administrarea cronica de doze antiinflamatorii. Fenomenele de salicilism pot aparea incepand de la 200 g/ml , iar tulburarile metabolice grave apar la peste 450 g/ml. T este de circa 20 min. pentru acidul acetisalicilic si de 3-30 ore pentru salicilat. Eliminarea se face pe cale renala. REAC|II ADVERSE : - efect iritant pe mucoasa gastroduodenala : poate agrava sau produce gastritele si ulcerele . - inhibarea ciclooxigenazei deviaza metabolismul acidului arahidonic spre sinteza de LT ceea ce poate duce la aparitia astmului bronsic sau la agravarea acestuia. - poate produce afectari parenhimatoase hepatice si renale, reversibile. - poate provoca reactii alergice (2% din cazuri).

Farmacologie
- dozele mari provoaca fenomene de salicilism : ameteli, cefalee, trinitus si ..........., tulburari de vedere, greata, voma, somnolenta sau excitatie cu stare convulsiva, hipertermie, eruptii acneiforme. - la doze foarte mari produce intoxicatia acuta : tulburarile neuropsihice se agraveaza, apar fenomene psihotice si halucinatorii, convulsii, coma , colaps prin dilatare vasculara directa si paralizie vasomotorie centrala ; bolnavul poate muri prin insuficienta respiratorie. INDICATII : 1. Ca analgetic in diverse dureri : 500mg-1g / o data ; la copii se recomanda 10-20 mg/ Kg la 6 ore. 2. Ca antiagregant plachetar, in doze de 100-300 mg pe cale orala. 3. Ca antiinflamator : 2-4 g / 24 ore. In tratamentul reumatismului articular acut se dau 5-8 g / zi fractionat , cate 1g o data ; in poliartrita reumatoida (3-5g/zi ). CONTRAINDICATII : - insuficienta hepatica si renala severe - la ulcerosi - boli hematologice : hipoprotrombinemie , hemofilie. - copii sub 5 ani.

2. DERIVATI DE PARA-AMINO-FENOL a. Fenacetina - are actiune analgetica si antipiretica moderata si actiune antiinflamatorie slaba, fiind utilizata mai ales in asociatii antinevralgice. Prin metabolizare se transforma in paracetamol, care este mai bine suportat, ea mai formand si alti metaboliti, care sunt toxici pentru rinichi (pot produce nefrita toxica). Actioneaza si la nivelul SNC unde inhiba ciclooxigenaza. Reactii adeverse : - eruptii cutanate si leucopenie alergica - folosirea cronica duce la methemoglobinemie si anemie hemolitica.

Farmacologie
Se administreaza oral, 300-600 mg / o data. b. Paracetamolul - are aceleasi proprietati ca fenacetina, dar provoaca mai putin methemoglobinemie si nu favorizeaza hemoliza. Poate produce insa trombocitopenie. Reactii adverse - in doze mari produce o afectare toxica a ficatului. Se administreaza oral, 500mg o data , maxim 2,5g / zi . Un comprimat are 500mg.

3. DERIVA|I DE FENAZONA a. Aminofenazona (Piramidon) - are proprietati analgetice antipiretice asemanatoare acidului acetilsalicilic, dar are efecte antiinflamatorii mai reduse. Reactii adverse : - poate produce aplazie medulara de natura alergica cu mortalitate mare - prezinta risc cancerigen - eruptii cutanate - edem angioneurotic Se administreaza oral cate 300-600 mg / odata . b. Metamizolul sodic sau noraminofenazona (Algocalmin, Nevralgin) are toate proprietatile aspirinei, efectul analgetic fiind mai intens decat cel antipiretic, iar efectul antiinflamator fiind slab. Nu prezinta risc cancerigen, dar poate declansa aplazia medulara si agranulocitoza la bolnavii cu agranulocitoza la aminofenazona in antecedente. Un avantaj este faptul ca fiind solubil in apa, poate fi administrat si parenteral. c. Fenilbutazona si Oxifenbutazona au actiune, in principal, antiinflamatorie

(antireumatica).Calmeaza durerea si scad fenomenele inflamatorii in poliartrita reumatoida, spondilita anchilopoietica, reumatism cronic, criza gutoasa, tromboflebita. Se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si poate deplasa de pe proteine alte medicamente : anticoagulantele orale, sulfamide antidiabetice, sulfamide antibacteriene, carora le creste, asftel, efectul.

Farmacologie
Din metabolizarea Fenilbutazonei rezulta Oxifenbutazona (cu proprietati antiinflamatoare si de retentie hidrosalina) si -hidroxi-fenilbutazona (cu proprietati uricozurice , utila in tratamentul gutei. Reactii adverse : - iritatie gastrica cu arsuri, dureri epigastrice, greata, voma. - activarea ulcerului gastroduodenal si favorizarea complicatiilor: ............., perforatii, penetratii. - retentie hidrosalina edeme. - risc de agranulocitoza si aplazie medulara . Contraindicatii : - la ulcerosi - la cardiaci , hipertensivi - in boli renale sau hepatice - in boli de sange si in alergii. Se administreaza oral, 600mg/zi timp de 7-10 zile, in 3 prize, dupa mese. Se poate administra si intramuscular si intrarectal. melena,

4. INDOMETACINA - este un derivat de acid indolacetic, foarte activ ca antiinflamator. Este cel mai puternic inhibitor al sintezei de PG, efectul antiinflamator fiind mai puternic decat cel antipiretic si cel analgetic. Indicatii : - spondilita anchilopoietica - coxartroza - crize de guta - dismenoree Reactii adverse : - anorexie, greata, epigastralgii, diaree, ulcer - icter - potenteaza efectul anticoagulantelor orale risc de sangerare - tulburari de vedere - neutropenie, trombocitopenie, anemie aplastica (foarte rar ) - reactii alergice de tip anafilactic : eruptii urticariene, crize de astm. Contraindicatii :

Farmacologie
- ulcerosi - psihotici, parkinsonieni, epileptici (poate agrava boala). Se administreaza oral, in doze de 25 mg de 3-4 ori /zi, dupa mese. 5. PIROXICAMUL - are toate proprietatile antiinflamatoarelor nesteroidiene, dar durata efectului este lunga, astfel incat se poate administra o data/zi . Determina o iritatie gastrica puternica. 6. MELOXICAMUL - este inrudit cu Piroxicamul, are aceleasi efecte, dar riscul de afectare digestiva este mult mai mic. De asemenea, efectul antiagregant plachetar este mai mic. Studierea acestu medicamnet a dus la concluzia ca ciclooxigenaza este de 2 tipuri : - Ciclooxigenaza 1 care produce in mod tonic PG care sunt implicate cu precadere in mentinerea integritatii mucoasei digestive si in mentinerea normala a agregabilitati plachetare. - Ciclooxigenaza 2 care actioneaza fazic producand PG implicate in durere, febra si inflamatii. Deci, Meloxicamul inhiba mai mult ciclooxigenaza 2 decat ciclooxigenaza 1. Alte medicamente care inhiba selectiv ciclooxigenaza 2 sunt : Rofecoxitolul si Colecoxitolul care au efect antiinflamator, antipiretic si analgetic, fiind utile in tratamentul durerilor articulare cronice, in tratamentul dismenoreei, fara efecte pe mucoasa gastrica. Deoarece nu inhiba ciclooxigenaza 1, nu pot fi utilizate ca antiagregante plachetare. 7. MONTELUKASTUM (Singulair) - inhiba specific receptorii pentru LT-C4 si LT-D4 aavand efect antiasmatic, cu eficacitate maxima pe astmul provocat de antiinflamatoarele nesteroidiene (in special astumul produs de aspirina). 8. Alte antiinflamatoare sunt : a. Iboprofenul (Brufen) este un compus de sinteza cu structura aril-acetica, avand efecte asemanatoare cu acidul acetilsalicilic. Reactii adverse: - tulburari dispeptice, mai ales gastralgii. - hemoragii digestive si ulcer (foarte rar) - citoliza hepatica - tulburari de vedere - tulburari hematologice

Farmacologie
Contraindicatii: - ulcerul si afectiunile hepatice - tulburari hematologice. b. Ketoprofenul si Diclofenacul (Voltaren) - sunt derivati aril-acetici cu proprietati similare Ibuprofenului, dar mai activi ca acesta. Au in special efect antiinflamator.

COANALGEZICE l PARAANALGEZICE

INTRODUCERE. DEFINIREA CONCEPTELOR. CLASIFICRI

Senzaia dureroas poate fi antagonizat pn la abolire cu numeroase substane, n diverse moduri i pe ci diferite. In funcie de rezultatele dorite i de tipul, intensitatea i cir cumstanele n care se produce durerea, se vor folosi anestezice generale sau locale, analgezice opioide sau neopioide sau alte substane care, n asociaie sau singure, pot combate anumite tipuri de durere. Deoarece, dup prerea noastr, n aceast din urm categorie domnete o oarecare confuzie, ne permitem a propune introducerea unui termen nou paraanalgezic

-, care ar putea clarifica mcar parial lucrurile. Astfel, propunem ca termenul

coanalgezic

s fie atribuit acelor substane care n asociere cu analgezicele sau cu anestezicele locale determin o potenare a analgeziei, iar termenul paraanalgezic s fie atribuit agenilor farmacologici activi care, pe lng (para) efectul lor de baz, determin ndeprtarea sau atenuarea durerii. Astfel, papaverina asociat morfinei pentru tratarea unei colici renale este un coanalgezic, n timp ce nitroglicerina care combate durerea ischemic n timpul unei crize de angin pectoral acioneaz ca un paraanalgezic (analgezic secundar sau indirect, dup ali autori). In cele ce urmeaz, propunem o prezentare schematic a diferitelor categorii de substane implicate n combaterea diverselor tipuri de durere. Departe de a fi perfect, credem totui c prezentarea aceasta ar putea fi de oarecare utilitate celor care, nefiind farmacologi, ar dori s-i fac o prere despre varietatea tipurilor de substane cu care se poate combate durerea. Astfel, considerm c durerea se poate combate c u :
Anestezice:

generale :

- inhalatorii; intravenoase; intrarectale;

Farmacologie
b) -

epidurale. locale : - prin infiltraii sau blocuri; intravenoase; epidurale; intrarahidiene. a) opioide : - naturale ;

Analgezice propriu-zise:

semisintetice; sintetice. b) neopioide: - inhibitori de COX1alpha2 agoniti;

agoniti serotoninergici; antagoniti NMDA. - antidepresive triciclice; neuroleptice; anticonvulsivante; miorelaxante; calcitonina; adenosina; metoclopramida; inhibitorii de calciu. nitrii (n durerile anginoase); antacide (n durerea ulceroas); acetazolamida (n durerea glaucomotoas).

Coanalgezice :

Paraanalgezice : - corticoizi (n durerile inflamatorii);

Evident, lista rmne deschis oricror adugiri sau permutri, deoarece n studii clinice tind s arate c numai n puine cazuri (de exemplu, n angina pec 1 singur medicament poate ndeprta durerea. n alte tipuri de durere ns, cum ar 1 postoperatorii, durerea la natere, durerile cronice din reumatism sau neoplazii, bune rezultate se obin cu asociaii ntre categoriile de substane prezentate mai cum sublinia Jean Mrie Besson, fost preedinte al Asociaiei Internaionale pent Durerii, nu trebuie s ne ateptm la un glon magic cu care s combatem durerea, ci s identificm acele asociaii de substane care mpreun au o sporit n combaterea anumitor tipuri de durere".

Farmacologie COANALGEZICE
ANTIDEPRESIVE TRICICLICE IMIPRAMINA Posologie - p.o. doza iniial 50 mg/zi, se crete cu 25 mg/sptm: 150 mg/zi. injectabil ANTIDEPRIN (Sicomed) draj. 50x25 mg. Indicaii:

toate tipurile de depresii; melancolie cu oscilaii diurne ale dispoziiei; analgezice n durerea cronic la neoplazici, mai ales n cea neuropatic; nevralgia postherpetic i trigeminal; dureri de membru-fantom; toate cazurile de durere asociat cu depresii. glaucom; hipertrofie de prostat; epilepsie ; inflamaie renal; sarcin. Reacii adverse: SNC G -1 c-v tremurtori, ameeli, asialie, sete, HTA, cefalee, astenie, insomnie, somnolen constipaie, ponderal tulburri de repolarizare ventricular, tahicardie paralizia acomodrii, cretere GU disfuncii sexuale

Contraindicaii:

Precauii:

la astm n cardiopatia ischemic ; n HTA; a se evita asocierea cu medicamente simpatomimetice i cu chinidin.

AMITRIPTILINA Posologie : 25 mg. de dou ori/zi

se crete cu 25 mg la 1-2 zile pn la 150-200 mg/zi n trei prize; doza de ntreinere este de 75-100 mg/zi, cel puin trei luni. AMITRIPTILIN (Terapia, Romnia) draj. 50x25 mg, fiole 50 mg/2 ml AMITRIPTILIN - 25; 50; 75 Ret (Desitin, Germania) caps. ret. 25 mg sau 50 mg

Farmacologie
sau 75 mg, cutii X 100 AMITRIPTYLIN (Slovacofarma, Slovacia) comprimate 25 mg AMITRIPTYLIN - 25 ; 75 VON CT (C.T. Arzneimittel Germania) comprimate 25 mg sau 75 mg LAROXYL (Hoffman La Roche, Elveia) fiole 50 mg TRYPTIZOL (Merck - Sharp & Doleme, Olanda) comprimate film 10 mg, 25 mg, cutii 10 comprimate. Indicaii:

depresie cu anxietate i agitaie ; durere cronic la neoplazici, mai ales n cea neuropatic; nevralgia postherpetic i trigeminal; dureri de membru-fantom; toate capurile de durere asociat cu depresie. Contraindicaii: glaucom; sarcin; asociere cu alcool, barbiturice. SNC scderea acuitii vizuale, agravarea glaucomului G -1 uscarea gurii ileus paralitic C-V palpitaii, edem, hipotensiune GU retenie urinar

Efecte adverse :

constipaie, postural

Precauii: - a se evita asocierea cu medicamente simpatomimetice, chinidin. NORTRIPLINA Posologie : - iniial 25 mg de 2-3 ori/zi; se crete treptat pn la 100 mg/zi n trei NORTRIPLINA (Terapia, Romnia) draj. 50x10 mg. CLOMIPRAMINA Posologie: oral 125-100 mg/zi; perfuzii i.v. 25-50 mg n 250 ml glucoz 5% zilnic. ANAFRANIL (Ciba, Elveia) comprimate: 10 mg sau 25 mg fiole 25 mg/2 ml ANAFRALIN (Bari - Ciba, Romnia) - draj. 25 mg CLOMIPRAMIN (Promedic, Romnia) - draj. 25 mg CLOMIPRAMINE (Narton, Anglia) - caps. 25 mg HYDIPHEN (AWD, Germania) draj. 25 mg fiole 25 mg/2 ml Indicaii:

Farmacologie
-toate cazurile de durere asociat cu depresie; -durere cronic la neoplazici, mai ales cea neuropatic; -nevralgia postherpetic i trigeminal. Contraindicaii: -delir acut; -glaucom; -sarcin. Reacii adverse: SNC cefalee, tremurturi, tulburri de acomodare TRIMIPRAMINA Posologie: - oral, 20 mg/zi; se crete cu cte 10 mg pn la 50 mg/zi. SEROXAT (Smitlekline Beecham, Anglia) comprimate filmate 20 mg sau 30 mg, cutii x30 comprimate Indicaii: -stri depresive; -analgezic n durerea cronic la neoplazici, mai ales n cea neuropatic; -toate tipurile de durere asociat cu depresie. Contraindicaii: -copii sub 15 ani; -asociere cu IMAO. Reacii adverse: SNC cefalee, insomnie, reacii maniacale MAPROTILIN Posologie: iniial 25 mg de 3 ori/zi sau 75 mg seara;

G -I C-V hiposalivai tahicardie, e, colecistopat dispnee, ie modificri EKG

GU transpiraie, tulburri de micit

G -1 tulburri scdere greutate n

C-V

GU erupii

nervozitate, digestive,

ntreinere cu 25 mg de 2 ori/zi.

Farmacologie

LUDIOMIL (Ciba, Elveia) comprim, film 10 mg sau 25 mg, 50 mg, 75 mg LUDIOMIL (Sicomed - Ciba, Romnia) comprim. 25 mg sau 75 mg MABROLU - 50 (Hexal Pharma, Germania) comprim, film 50 mg MAPROTILIN (Promedic, Romnia) drajeuri 25 mg MAPROTILIN - 25, 75 VON CT (C.T. Arzneimittel - Germania) comprim, film 25 mg sau 75 mg Indicaii:

depresie cu agitaie sau inhibiie psihomotorie moderat; toate tipurile de durere asociat cu depresie; durere cronic la neoplazici. Contraindicaii: glaucom; sarcin.

Neuroleptice LEVOMEPRAZIN Posologie: p.o. aduli - pentru tulburri uoare i medii, iniial 2 mg seara, crescnd pn la 6-12 mg.
-

copii - 0,25 mg/kg/zi pentru tulburri grave: aduli 75-100 mg/zi pn la 200-300 mg/zi; doza de ntreinere 25-100 mg/zi. inject. i.m. n tulburri psihotice acute 25-100 mg/zi n 3-4 prize. LEVOMEPROMAZIN (Terapia, Romnia)

comprimate 20x25 mg sau 20x2 mg fiole 25 mg/l ml Indicaii:

stri de agitaie i excitaie psihomotorie cu halucinaie, schizofrenie, delir cronic, psihoze senile; stri depresive; n preanestezie, anestezie potenat, postanestezie ; tranchilizant n anxietate, cenestopatii; tulburri de climateriu ; hipnogen; n durerile cronice, mai ales n cele neoplazice; antiemetic.

Contraindicaii: hipotensiune; com; supradozarea deprimantelor SNC; insuficien hepatic; insuficien renal.

Farmacologie

Reacii adverse: SNC sedare puternic, somnolen, astenie, ameeli HALOPERIDOL Posologie:

G -1 cretere n greutate

C-V hipotensiune ortostatic, edeme

GU efecte estrogenice

aduli: p.o. doza medie zilnic 1-15 ml injectabil i.m. 2-4 ml/zi copii sub 5 ani: 1/4 din doza adultului; copii peste 5 ani: 1/2 din doza adultului; psihonevroze: 0,5 mg de 2 ori/zi. HALDOL (Janssen, Belgia)

comprimate 0,5 mg, 2 mg, 5 mg soluie injectabil 5 mg/ml soluie int. 2 mg/ml - 15 ml HALDOL DECANOAS (Janssen, Belgia) fiole 50 mg/ml (retard) HALOPER (CTS Chemical, Israel) compr. 10 mg, cutiex30 HALOPERIDOL (Biogalenice, Romnia) soluie int. 0,2% - 10 ml HALOPERIDOL (G. Richter, Ungaria) comprim. 1,5 mg soluie int. 0,2% - 10 ml soluie inj. 5 ml/ml HOLPERIDOL DECANOAT (G. Richter, Ungaria) fiole retard 50 mg/ml HALOPERIDOL RIVO (Rivopharm, Elveia) soluie int. 2 mg/ml Indicaii: -tulburri psihice cu agitaie; -efect antialgic la pacienii neoplazici; -agresivitate; -manie, halucinaii; -schizofrenie; -faz maniac din stadiul maniacodepresiv; -stri anxioase din psihonevroz. Contraindicaii: stri depresive.

Farmacologie

Precauii: - sindroame cerebrale spastice. Reacii adverse: SNC G-I C-V GU sindrom uscciunea hipotensiune, disfuncie parkinsonian, mucoaselor tahicardie, sexual stri , cretere icter colestatic leucopenie

depresive, fotosensibilita ponderal te Anticonvulsivante CARBAMAZEPIN Posologie:

p.o. 2-3 prize zilnice aduli pn la 0,8-1,2 g/zi copii pn la 1 an: 0,1-0,2 g/zi 1-5 ani: 0,2-0,4 g/zi 5-10 ani: 0,4-0,6 g/zi 10-15 ani:

0,6-1 g/zi CARBAMAZEPIN (Arena, Romnia) comprim. 200 mg CARBAMAZEPINA (Italia, Romnia) comprim. 200 mg CARBAMEZEPINE (Regent, Anglia) comprim. 200 mg CARBAMEZEPINE (Teva, Israel) comprim. 200 mg CARBAMEZEPINE RIVO 200 (Rivopharme, Elveia) comp. 200 mg, cutie 50 comp. CARBASAN, - RETARD (Sanofi, Germania) comp. 200 mg, comp. retard 400 mg, cutii X 50 CARBEPSIL (Helcor, Romnia) comp. 200 mg, 400 mg EPITRIL (Hefazur - Hemofarm, Romnia) comp. 200 mg EPITRIL (Hemofarm, Iugoslavia) comp. 200 mg FINLEPSIN i FINLEPSIN RETARD (AWD, Germania) comp., 200 mg, respectiv 200 mg sau 400 mg KARBAPIN (Hemofarm, Iugoslavia) comp. 200 mg NEUROTOP i NEUROTOP RETARD - 300, - 600 (Gerot, Austria) comp. 200 mg, respectiv comp. retard 300 mg sau 600 mg STAZEPINE (Pharm, Works, Polonia) caps. 200 mg TAVER (Medachemie, Cipru) comp. 200 mg TEGRETOL (Bari - Ciba, Romnia) comp. 200 mg sau 400 mg; sirop 100 mg/5 ml TEGRY PAM 200 (Pamela, Siria) 200 mg TIMONIL i TIMONIL RETARD (AWD, Germania) susp. int. 100 mg/5 ml comprim. 150 mg sau 300 mg sau 600 mg Indicaii:

Farmacologie

epilepsia major psihomotorie i temporal; nevralgia de trigemen,

durerea la bolnavii neoplazici (nevralgia cranian, postherpetic, brahial sau lom- bosacrat neoplazic Contraindicaii: - sarcin. Reacii adverse: SNC ataxie, ameeli, confuzie, somnolen, diplopie, nistagmus G-I grea, vrsturi, anorexie C-V edeme GU leucopenie, anemie, agraveaz leucopenia produs citostatice CLONAZEPAM Posologie:

de

p.o. n 1-2 prize zilnice ; la sugari 1-3 mg/zi; copii mici 1-6 mg; colari 3-6 mg; aduli 3-7 mg; n status epilepticus: i.v. lent 0,5 mg la copii, 1 mg la aduli. CLONAZEPAM (Polfa, Polonia) comp. 2 mg

RIVOLTRIL (Hoffman La Roche, Elveia) comp. 0,5 mg sau 2 mg, fiole 1 mg/2 Indicaii:

epilepsia minor; durerea neuropatic; convulsii mioclonice i akinetice; status epilepticus.

Reacii adverse: SNC sedare, ameeli, ataxie hipersecreie salivar i bronic

Farmacologie
ACID VALPROIC Posologie:

p.o. n 2-3 prize zilnice la mese; aduli i adolesceni: 20-30 mg/kg; copii: 30-40 mg/kg; sugari: 30 mg/kg.

CONVULEX (Gerot, Austria) - caps. 150 sau 300 mg, sirop cu 50 mg/ml CONVULSOFIN (AWD, Germania) - comp. 300 mg DEPAXINE (Sanof, Frana) comp. film ent. 200 mg sau 500 mg sirop 57 mg/ml - 150 ml pulv. liof. 400 mg + 4 ml solvent DEPAKINE CHRONO - 300, - 500 (Sanof, Frana) comp. film cedare control. - 300 mg sau 500 mg comp. film cedare control. diviz 500 mg ORFIRIL - 150, - 300 (Desitin, Germania) sirop 60 mg/5 ml comp. 150 mg i comp. 300 mg, cutiix50 ORFIRIL - 300, - 600 RETARD (Desitin, Germania) comp. film 300 mg, 600 mg PETILIN (Remedica, Cipru) comp. film 200 mg VALPARIN 200 ALKALETS (Torrent, India) comp. film 200 mg, cutie 100 comp. Indicaii:

epilepsia major, minor; convulsii mioclonice; convulsii din stri febrile la copii; durerea la neoplazici.

Reacii adverse:

Farmacologie
SNC otoragie, somnolen, ate, cefalee, insomnie G -1 toxic hepatic, epistaxis, vrsturi, diaree, hipersalivaie GABAPETIN Posologie:

C-V

GU petesii, hiperglicemi e, erupii cutanate

hiperexcitabilit greuri,

iritaia tratamentului: prima zi - 300 mg de 2 ori/zi; a doua zi - 300 mg de 3 ori/zi; a treia zi - 300 mg dimineaa i la prnz i 600 mg seara; continuarea tratamentului: n funcie de rspuns, se poate crete treptat pn la 1800mg sau, n unele cazuri, chiar pn la 2400 mg.

NEURONTIN (Godecke, Germania) cap. 100 mg sau 300 mg sau 400 mg Indicaii:

epilepsia parial sau a adultului; ca tratament adiional altor anticonvulsivante; durere neuropatic; durerea ce are la baz disfuncia sistemului simpatic. SNC somnolen, cefalee G -1 grea, C-V GU idiosincras ie

Efecte adverse:

ataxie, astenie, vrsturi

Hipotensive i spasmolitice CLONIDIN Posologie :

oral: iniial 50-75 pg de 2 ori/zi; se crete gradat, la nevoie, pn la 300-400 /xg/zi;

CLONIDINA (Facultatea de Farmacie Bucureti, Romnia), comp. 100 /ig, flaconX50 CLONIDINA (Sintofarm, Romnia) comp. 150 jig, flaconx50 sau X1000 CLONIDINA CLORHIDRAT (Promedic, Romnia) comp. 75 jig HAEMITON (AWD, Germania) comp. 75 ^ig sau 300 ^g Indicaii: -HTA esenial n toate fazele; HTA secundar;

Farmacologie
-durerea neuropatic refractar la alte tratamente. Contraindicaii: sarcin; asociere cu alcool, hipnotice. Precauii: insuficien renal, hepatic, scleroz cerebral, coronarian, bradicardie. Efecte adverse: SNC somnolen, astenie, ameeli BUTILSCOPOLAMINA Posologie:

G -1 hiposalivaie, constipaie

C-V bradicardie, hipotensiune

aduli - p.o. 10-20 mg de 3-4 ori/zi i.m. sau i.v. lent 10-30 mg/zi rectal 10-50 mg/zi copii (>3 ani) - p.o. 5-10 mg de 1-3 ori/zi i.m. - 2,5 mg de 1-3 ori/zi rectal - 7,5-22,5 mg/zi BUSCOPAN (Boehringer, Romnia) - draj. 10 mg BUSCOVITAL (Vitalie, Romnia) - comp. 10 mg SCOBUT (Magistra - Geneve, Romnia) comp. 10 mg SCOBUTIL (Antibiotice Romnia) - comp. 0,01 g

supozitoare aduli: 6x0,01 g supozitoare copii: 6 x 0,0075 g SCOBUTIL (Sicomed, Romnia) comp. 10 mg, cutiex20 buc. fiole 10 x 1 ml x 0,01 g (sol. 1%) SCOBUTIL (Sintofarm Remedia, Romnia) comp. 10 mg USCOSIN (Sintofarm, Romnia) - comp. 10 mg Indicaii: colici biliare, intestinale, urinare; spasm piloric sau cardial; ulcer gastroduodenal; colit; dismenoree. Contraindicaii: glaucom; hipertrofie de prostat cu retenie urinar; reflux gastroesofagian prin hernie hiatal ; ileus paralitic; megacolon; tahiaritmii supraventriculare (mai ales n cazul injectrii substanei). Precauii:

Farmacologie
n cardiopatia ischemic; hipertiroidie sever, n special n cazul administrrii injectabile; la asocierea cu chinidin, amantadin sau cu antidepresive triciclice, deoarece intensific reaciile adverse. Reacii adverse: SNC tulburri de vedere, fotofobie, sedare (la administ. i.v.) Contraindicaii: glaucom; adenom de prostat; scleroz coronarian; stenoz piloric; esofagit de reflux; astm bronic vechi. Precauii: la copii sub 12 ani. Efecte adverse: _________________ SNC tulburri G-I deuscciune constipaie PAPAVERINA Posologie:

G- I uscciunea gurii, constipaie

C-V GU tahicardie, dificulti hipotensiu de ne static ortomiciune

HS

C-V a

GU dificulti de miciune

HS

vedere, fotofobie gurii,

aduli: p.o. 100 mg de 2-3 ori/zi; s.c. sau i.m. 40-80 mg la 6 ore; i.v. n urgene 40 mg diluate n glucoz 5% ; injectare n 5-10 minute; copii: 6 mg/kg/zi sau 200 mg/m2/zi divizate n 3-4 prize. PAPAVERINA (Aesculap, Romnia) comp. 50 mg PAPAVERINA (Arcatim, Romnia) comp. 100 mg PAPAVERINA (Olfarm, Romnia) comp. 100 mg PAPAVERINA (Sicomed, Romnia) comp. 100 mg, cutiex30 sol. inj. 40 mg/ml - 1 ml cutie x 10 fiole

PAPAVERINA CLORHIDRAT (Sintafarm UF Remedia, Romnia), comp. 200 mg Indicaii:

Farmacologie
colici biliare, renale, gastrice, intestinale; dismenoree;

v

tulburri circulatorii cerebrale de natur spastic sau aterosclerotic; retinopatii, migren, sindrom Meniere; sindrom anginos, stare postinfarct; constipaie spastic. Contraindicaii: administrarea sub form injectabil, n caz de hipertensiune intracranian i bl< glaucom; hipertrofia de prostat. Efecte adverse: SNC depresie respiratorie (inj. i.v.), somnolen, ameeli, cefalee G -1 C-V constipaie, aritmii bl A-V, jen colaps (inj. epigastric i.v.) GU HS ! i

Precauii:

Observaii de folosire:

precipit n soluia ce are un pH > 6; nu se asociaz cu medicamente betastimulante adrenergice, deoarece poate aritmii; accentueaz efectul hipotensor al medicamentelor antihipertensive.

ATROPINA Posologie:

aduli: s.c. 0,25-1 mg odat de 1-2 ori/zi; i.v. n urgene; preari 0,02 mg/kg, cel mult 0,5 mg n total; i.m. cu 30-60 min naintea indu aritmii cardiace i.v. 0,4-1 mg; copii: s.c. 1-7 ani, 0,2-0,4 mg de 1-2 ori/zi; 7-15 ani, 0,5-1 mg de 1- preanestezie, la fel ca la aduli; n aritmii cardiace i.v. 0,01-0,03 mg/kg.

ATROPIN SULFURIC (Biofarm, Romnia) sol. l%o (pentru aduli) 10 fiole X 1 ml X 0,001 g sol. 0,25%o (pentru copii) 100 fiole X 1 ml X 0,00025 g FOLADON (Biofarm, Romnia) alcaloizi totali din rdcina de Beladona 0,25 mg - comp. 20 Indicaii:

Farmacologie

antispastic n colici abdominale, biliare, urinare, dureri ulceroase; de regul s< cu medicamente antisecretorii n boala ulceroas; este avantajoas n cazuri se rezistente la alte antisecretorii; constipaie spastic;

ptialism; n oftalmologie, pentru midriaz terapeutic n irite, iridociclite; n preanestezie ca medicaie preoperatorie; n blocul atrioventricular, n bradicardia sinusal; sindrom de sinus carotidian; antidot n intoxicaia cu substane organofosforice; n sindromul de hipertensiune intracranian; adjuvant n tratamentul miasteniei gravis; dismenoree. glaucom; adenom de prostat ; scleroz coronarian; stenoz piloric; esofagit de reflux; astm bronic vechi. Precauii: la copii sub 12 ani. Efecte adverse: SNC tulburri de vedere, fotofobie G -1 uscciune a gurii, constipaie C-Y GU dificulti de miciune HS

Contraindicaii:

PREZENTAREA PARAANALGEZICELOR NITROGLICERIN Posologie :

sublingual 1/2-1 comp. sau 1-3 picturi (soluie alcoolic perlingual 1% - flacon de 95 ml) - n timpul crizei de angin pectoral sau imediat naintea efortului provocator extern: pe tegumente (partea intern a braelor toracelui anterior, abdomen) - cte 23 g de unguent = 10-15 cm (unguent cu nitroglicerin 4 % - tub 15 g) de 2-3 ori/zi la 6-8 ore interval

p.o. - comprimate retard de 2-3 ori/zi

Farmacologie

transdermic - patch - o dat pe zi, timp de 8-12 ore (discontinuu) sau 24 ore (continuu); spray oral - n criz 1 praf pe limb, se repet la nevoie la 3-5 minute, cel mult de 3 ori n 15 minute i.v. n perfuzie - 1 fiol a 10 mg nitroglicerin se dilueaz cu ser fiziologic sau cu glucoz izoton n concentraie de 0,025-0, l%o (25-100 /j,g Nitroglicerin/ml) n ritm de 0,75-8 mg/or, ncepnd de la doze mici de 5 /ng/minut.

AQUA - TRINITROSAN (Merk, Germania) fiole de 1 mg/ml - 10 ml se administreaz numai diluat minimum 1 : 4 n ser fiziologic sau glucoz 5% sau 10% pentru maxim 3 zile. LENITRAL (Besins Isconesco, Frana) sol. perfuzabil 1,5 mg/ml, 2 ml sau 10 ml caps. retard 2,5 mg sau 7,5 mg MAYCOR - NITRO - SPRAY (Parke - Davis, Germania) aerosol 50 mg/doz - 15,3 g = 250 doze NITRO MACK (Mack, Germania) sol. inj. - 1 mg/ml - 5 ml NITRO MACK RETARD (Mack, Germania) caps. retard 2,5 mg sau 5 mg; cutiix50 sau xlOO buc. NITRODERM TTS 5 sau 10 (Ciba, Elveia) patch transdermic 25 mg sau 50 mg, ce elibereaz 5 mg, respectiv 10 mg nitroglicerin/24 ore, n funcie de suprafaa de contact ce poate fi 10 cm3 sau 20 cm3 NITROGLICERINA (Sicomed, Romnia) comp. 20x0,5 mg NITROMINT (Egis, Ungaria) aerosol 1% - 0,4 mg/doze comp. retard 8,6 mg NITRIRETARD (Faran, Grecia) - caps. 2,5 mg TRINITROSAN (Merck, Germania) fiole 5 mg/ml n etanol 77% cu 2 g ulei 35 poli (oxietilenic) Indicaii:

tratamentul crizei de angin; tratamentul formelor severe de angin (instabil vasospastic); profilaxie imediat i de durat a crizelor de angin; profilaxie nainte de efort; infarct miocardic; insuficien cardiac stng cu EP acut; HTA grav; n cursul interveniilor coronariene sau n neurochirurgie. hipotensiune arterial; hipotensiune intracranian;

Contraindicaii:

Farmacologie

oc, hipovalemie, anemie sever; hemoragie cerebral; traumatisme craniocerebrale; hipersensibilitate la nitrai sau la derivaii acestora. insuficien hepatic i renal; hipotiroidie; glaucom cu unghi nchis.

Precauii:

Observaii de folosire: Asocierea cu medicamente antihipertensive, cu diuretice sau cu buturile alcool determina scderea marcat a tensiunii arteriale. In cazul administrrii sublinguale, n lipsa efectului, se poate repeta administr; comprimat la 5 minute, pn la maxim 3 administrri, iar dac durerea nu cedeaza; acest caz, este necesar de urgen consult de specialitate. Administrarea nitroglicerinei sub form de perfuzie i.v. se face obligatoriu monitorizarea tensiunii arteriale, a frecvenei cardiace i sub control EKG. Scderea presiunii sistolice sub 100 mm Hg impune oprirea perfuziei.

n cazul administrrii pe tegumente (unguent sau patch) - poate product toleranei, astfel nct administrarea se face cu pauze (1 sptmn). La apariia cianozei n cursul tratamentului cu Nitroderm HTS n doze impune verificarea de urgen a methemoglobinemiei.

Se evit ntreruperea brusc a tratamentului cu nitrii, pentru a evita riscul apar crize anginoase.

Se administreaz cu pruden la conductorii auto (pentru c produce tulburri de atenie, mai ales la nceputul tratamentului).

Efecte adverse:

Farmacologie
SNC cefalee pulsatil, lipotimie G- I grea, C-V hipotensiun ortostatic, tahicardie reflex, vertij GU HS congestia feei, bufeuri de cldur, senzaii de sufocare, sudoraie, slbiciune, prurit, eritem minor, alergii cutanate OXIDUL DE MAGNEZIU (MAGNEZIA AUSTA) Carbonatul basic trisilicatul Posologie:

vrsturi e

p.o. oxidul de magneziu : 0,25-0,50 g carbonatul: 0,25-1 g trisilicatul: 0,5-2 g repetate de mai multe ori pe zi, n funcie de necesiti TRISILICALM

(Sicomed, Romnia) - comp. 50x0,50 g sau cutiex 100 buc. Indicaii: gastrit hiperacid; ulcer gastric i duodenal; esofagite de reflux. Contraindicaii: gastrit hipoacid; boli inflamatorii ale colonului; boli diareice; insuficien renal. Efecte adverse: diaree la doze mari. Observaii de folosire: se administreaz oral sub forma comprimatelor care se sug, la 1 or i la 3 ore dup mese i n funcie de necesiti; nu se asociaz cu comprimate sau drajeuri enterosolubile; a se evita administrarea o dat cu tetraciclin sau cu digoxin, crora le scade absorbia intestinal. Administrarea acestora se poate face cu o or sau cu trei ore dup Trisilicalm. HIDROXID I FOSFAT DE ALUMINIU Posologie:

p.o. hidroxidul de aluminiu 0,5-1 g o dat fosfatul de aluminiu 0,4-0,8 g dozele se pot repeta la 2-4 ore susp. int. cu 320 mg/ml, flaconX500 ml ALUMINIU HYDROXIDE (Rima Pharmaceuticals, Irlanda) comp. 500 mg

ALU - PHAR (Pharma - Plus, Elveia) Aluminiu <j> hidroxidat

Indicaii:

Farmacologie
gastrit hiperacid; ulcer gastric i duodenal; esofagite de reflux. Contraindicaii: Efecte adverse: diminuarea tranzitului intestinal. Observaii de folosire: se administreaz ntre mese i seara la culcare; nu se asociaz cu comprimate sau drajeuri enterosolubile; mpiedic absorbia fosforului; diminueaz absorbia fierului. CARBONATUL DE CALCIU Posologie:

gastrit

hipoacid;

boli

inflamatorii ale colonului.

p.o. 0,5 g de mai multe ori pe zi, la nevoie pn la 1-10 g/zi. Indicaii:

hiperaciditate gastric; ulcer gastric; diaree de fermentaie; intoxicaie cu acizi. Contraindicaii: gastrit hipoacid; boli inflamatorii ale colonului. Observaii de folosire: se pstreaz n recipiente bine nchise, la loc uscat; nu se asociaz cu comprimate sau drajeuri enterosolubile. Efecte adverse: la doze mari determin creterea secundar a acidului clorhidric gastric (reboi hipercalcemie; alcaloz; constipaie. ALMASILAT (ALUMINO-MAGNEZIU SILICAT HIDRATAT) Posologie:

p.o. 1-3 g de 3-5 ori/zi, dup nevoie.

GELUSIL i GELUSIL LIQUID (Godecke, Germania) comp. 0,55 g silicat hidrat de aluminiu i magneziu suspensie 1 ml coninnd 0,72 g silicat hidratat de aluminiu i magneziu, flac GELUSIL - LAC (Godecke, Germania) comp. 0,5 silicat hidratat de aluminiu i magneziu TRI - OM GEL (Lab., Elveia)

Farmacologie
Gel cu 30% aluminiu silicat de magneziu i de calciu amorf de sintez, cutii x 20 plicuri x 100 gel (3 g pulbere) Flacon X 360 ml gel (10 g gel) Indicaii: gastrit hiperacid; ulcer gastric i duodenal.

MIORELAXANTELE
DEFINITIE - substante utilizate pentru reducerea tonusului musculaturii striate - se impart in trei categorii dupa cum actioneaza la nivele diferite : - pe fibra musculara - pe sinapsa - la nivelul SNC CLASIFICARE 1. ACIUNE DIRECTA ASUPRA FIBREI MUSCULARE DANTROLENUL (Dantrium) 2. ACTIUNE SINAPTICA (Curarizante) - Curarizante de ordinul I : PAHICURARE - d TUBOCURARINA - GALLAMINA (Flaxedil) - miorelaxantele la care gruparile de azot cuaternar sunt fixate la un nucleu sterolic - VECURONIUM (Norcunon) - PANCURONIUM (Pavulon) - PIPECURIUM (Arduan) - Curarizante de ordinul II : LEPTOCURARE SUCCINILCOLINA

3. ACIUNE LA NIVELUL SNC : - MEPHENESINA - CARIZOPRODOLUL - CLORZOXAZONUL (Paraflex)

Farmacologie - DIAZEPAM , CLONAZEPAM si alte benzodiazepine - BACLOFEN (Lioresal) - PROGABIDUL - GLICINA MIORELAXANTE CU ACTIUNE DIRECTA PE FIBRA MUSCULARA DANTROLENUL (Dantrium) ACTIUNE : - reduce forta de contractie a muschiului striat,interferand cu reactii interpuse intre depolarizarea membranei ( fenomene electrice) si depolarizarea fibrelor de actina si miozina (fenomen mecanic) - reduce spasticitatea musculaturii striate paralizate(probabil prin scaderea eliberarii de ioni de calciu din reticulul sarcoplasmatic) la bolnavii cu leziuni ale cailor piramidale (hemiplegici,scleroza in placi). - indicat ca tratament de urgenta in sindromul de hipertermie maligna post anestezie generala (ce apare la persoane cu defect genetic ,constand in lezarea capacitatii reticulului sarcoplasmic de a sechestra calciu. Se manifesta prin urmatoarele simptome : - contractie musculara puternica - producerea de acid lactic - cresterea temperaturii corporale EFECTE ADVERSE - hepatite mortale 10 20% din cazurile tratate mai mult de 60 zile - alterari ale probelor hepatice la 1% din cazuri(control biochimic periodic la bolnavii tratati cronic) ADMINISTRAREA - per os :se incepe cu doze de 25 mg/zi si se creste progre-

Farmacologie siv saptamanal pana la 100mgde patru ori pe zi - intravenos doze de 1mg/kgc se repeta pana la doza totala de 10mg/kgc(in sindromul de hipertermie maligna) MIORELAXANTE CU ACTIUNE SINAPTICA = CURARIZANTE= PAHICURARE (de ordinul 1) Efectul este dat pe de o parte de cuplarea cu situsul de afinitate al receptorului N2 de pe placa motoare (inhibitie competitiva) Decuplarea este mai lenta decat a Ach care gaseste receptorul ocupat deci receptorul nu poate fi stimulat,placa motoare si membranele celulare raman paralizate iar muschiul se va relaxa. Alta parte a efectului este datorat astuparii canalelor ionice. Pahicurarele astupa numai canalele A ;B ocuparea unuia sau mai multor situsuri de afinitate ale receptorului de catre un antagonist competitiv impiedica accesul agonistului la receptor.Canalul ionic ramane inchis C un canal ionic gasit deschis este astupat de o molecula de d TUBOCURARINA CURARA Un produs brut obtinut din plante de genul STRYCNOS si CHONDODENDRON. In medicina se utilizeaza: - alcaloizi in stare pura d - TUBOCURARINA - derivati de sinteza Prima utilizare ca relaxant in cursul necrozei dateaza din 1942 D - TUBOCURARINA - produce miorelaxante completa la adult in doze ce variaza 5 30 mg si 15 25 mg - durata curarizarii utile este de 25 minute

Farmacologie - efecte adverse elibereaza histamina producand scaderea tensiunii arteriala si/sau bronhospasm - hipotensiunea arteriala prin efect ganglioplegic si blocare a medulosuprarenalei n efect ganglioplegic si blocare a medulosuprarenalei este relativ lung - relaxarea glotei nu e suficient de buna - scade coagulabilitatea s angelui GALLAMINA (Flaxedil) - este un produs de sinteza - actiune tahicardie prin blocarea receptorilor din cord - relaxarea glotica ineficienta (se administreaza - actiunea este de scurta durata - rev MIORELAXANTE LA CARE GRUPARILE DE AZOT CUATERNAR SUNT LEGATE LA UN NUCLEU STEROLIC - sunt pr eferate pentru ca sunt selective (VECURONIUM) nu prezinta alte aspecte farmacologice decat miorelaxarea - dare a glotei - sunt sensibile la actiunea antagonista a anticolinesterazelor ANTICOLINESTERAZICELE - antagonizeaza efectul Pahicurarelor care prin cresterea curarizantul concentratiei de Ach in vecinatatea receptorilor dep - indicatii : - supradozarii in administrarea Pahicurarelor mai intai un alt curarizant Succinilcholina) - timpul necesar decurarizarii complete

Farmacologie - decurarizarea la termen sau in cazul intreruperii interventiei chirurgicale la bolnavii ce au primi a receptorilor periferici Nm al caror numar se reduce cu 70 90% - preparate: NEOSTIGMINA (Prostigmin ,Miostin) adm oral PYRIDOSTIGMINA (Mesion) efect 3 6 ore AMBENONIUM (Mytelase) efect 3 6 ore Comprimate retard PYRIDOSTIGMINA 180 mg efect 6-8 ore . Prin evitarea efectelor muscarinice se administreaza inainte ATROPINA Terapia cu anticolinesterazice se poate asocia cu : - imunosupresoare - Glicocorticoizii - Azatioprina - extirparea timusului . LEPTOCURARE(Curarizant de ordinul ll; depolarizante) -au actiune de agonisti partiali, receptorul de pe placa motoare este stimulat, placa motoare si restul membranei celulare se depolarizeaza si rezulta o contractie de scurta durata urmata de relaxare, clinic se traduc sub forma unor fibrilatii musculare in momentul injectarii leptocurarei. -Leptocurarele parasesc greu receptorul ,acesta ramine stimulat si mentine canalele ionice deschise astfel membrana ramine stimulata ceea ce duce la relaxare. -dezavantaje : - produc deschiderea canalelor ionice inchise pe care apoi le blocheaza.Menti nerea acestora deschise duce la pierde rea de potasiu. anticorpi anormali

Farmacologie - lipsa de antidot - dureri musculare la revenirea din anestezie - avantaje : -instalarea si incetarea acuta a actiunii - o buna relaxare glotica SUCCINILCHOLINA - indicata in initierea anestezieisau pe durata acesteia - contraindicata :- interventii chirurgicale pe glob ocular pentru ca cresc tensiunea intraoculara - la bolnavii cu miotonie pentru ca produce o paralizie spastica - in rare cazuri (defect genetic)bolnavii nu-si revin din curari zare(se administreaza colinesteraze umane si sange) CURARIZANTELE - dupa ambele tipuri de curarizante muschiul ramane excita bil la stimularea directa iar nervul motor continua sa functioneze - musculatura ochiului este cea mai sensibila apoi cea inervata de alti nervi cranieni - cea mai rezistenta este musculatura respiratorie - curarizantele au in structura grupari de tip ONIUM ca si Ach ceea ce explica afinitatea lor pentru receptorii Ach si greutatea cu care traverseaza membrana intestinala (se administreza numai iv) cat si bariera hemato-encefalica (prin administrarea iv efectele sunt limitate la receptorii N2 din periferie). Indicatii : - relaxarea musculaturii in anestezii (relaxarea glotei necesa ra intubarii) - pentru realizarea de laringoscopii, bronhoscopii,esofago scopii (ca premedicatie). - manevre ortopedice (evitarea luxatiilor,fracturilor).

Farmacologie - terapia cu electrasoc a unor boli psihice si prevenirea de accidente,fracturi,luxatii. MIORELAXANTE CU ACTIUNE PE SNC - sunt medicamente cu un mecanism incomplet cunoscut - actiunea este la nivel spinal si/sau la nivel imediat superioare incluzand si mezencefalul - reduc tonusul anormal al musculaturii dupa fracturi, luxatii inflamatii,hernii discale. - deprima preferential reflexe polisinaptice si mai putin pe cele monosinaptice nespecifice. - prin actiunea supraspinala au efect sedativ MEFENESINA Primul miorelaxant folosit. Astazi este depasit. CLORZOXAZONUL (Paraflex) - blocheaza cai polisinaptice excitatorii spinale si supraspinale. - indicat pentru combaterea spasmelor musculare : - reactive (lombalgii, torticolis,artrite,artroze) - posttraumatice - recuperarea bolnavilor cu sechele neurologice. CARISOPRODOLUL - are efect asemanator DIAZEPAM (Valium) - benzodiazepina cu proprietati tranchilizante si sedative - anticonvulsivante - miorelaxante - actiunea este evidenta in stari de tensiune psihica cu contractie musculara si in stari spastice de natura neurologica si reactiva. - actiune inhiba reflexe spinale mono sau polisinaptice cu efect relaxant puternic - se fixeaza pe receptorii GABA ,facilitand actiunea

Farmacologie GABA in creier si in maduva . Se produce hiperpolarizare cu deschiderea canalelor de clor cu inhibitie presinaptica consecutiva - actioneaza mai mult pe mecanisme reticulare de reglare a tonusului muscular si mai putin pe interneuronii spinali. - indicatii terapia spasmelor produse de stricnina sau toxina botulinica - prevenirea accidentelor date de terapia cu electro soc adjuvant in terapia HTA - reducerea rigiditatii in paralizii cu leziuni ale neuronilor spinali - efecte secundare: - somnolenta ,sedare mai ales la inceputul tratamentului - la intreruperea tratamentului doza se reduce treptat (intreruperea brusca duce la convulsii sau la stari grave de abstinenta) - de evitat la persoane cu afectiuni hepatice,renale hematologice, glaucom cu unghi inchis sau la depresivi - cu timpul se produce obisnuinta pentru efectul miorelaxant - administrarea - po 2mg de doua ori pe zi doza care se creste treptat pana se ajunge la 100mg de trei ori/zi. - parenteral iv sau im in spasme musculare hiperalgice din lumbago acut lent,10 20mg putandu- se repeta pana la 4 doze /24 ore BACLOFENUL - actioneaza prin hiperpolarizarea fibrei nervoase aferente primare - indicat in starile spastice produse de scleroza multipla - spasmolitic activ ca un agonist al receptorilor GABA - B

Farmacologie - scade durerea la pacientii cu spasticitate posibil prin inhibarea eliberarii substantei P in maduva spinarii - produce o sedare mai mica decat diazepamul - creste frecventa crizelor la epileptici. - dozele ; 15mg de doua ori pe zi pana la 100mg pe zi PROGABIDUL - agonist de GABA A si GABA - B - are metaboliti activi inclusiv GABA insusi GLICINA - inhiba neurotransmitatorul aminoacidic - traverseaza usor bariera hemato encefalica - activa pe cale orala

Farmacologie

CURS 11

Medicamente cu actiune Terapia anti aging. (vezi slide)

ANESTEZICE LOCALE
Sunt substane care, prin aciune local pe neuroni i formaiunile nervoase periferice, determin pierderea reversibil a senzaiei dureroase . Nu afecteaz contiena sau funciile vitale ale organismului. Se indic n cazul unor intervenii chirurgicale mici, de scurt durat, n endoscopii, sau diferite afeciuni medicale. Anestezicele locale acioneaz pe neuroni i fibre nervoase. Cele mai sensibile sunt: fibrele nervoase subiri, cele amielinice, i axonii scuri. Fibre groase i mielinizate, somatice motorii sunt sensibilizate ultimele. De asemenea, fibrele nervoase superficiale sunt afectate naintea celor profunde, la care anestezicele difuzeaz mai greu. Ordinea influenrii este urmtoarea : 1. 2. 3. 4. 5. Fibrele vegetative Fibrele dureroase Fibrele termice. Fibrele proprioceptive i tactile. Fibrele motorii.

Pierderea sensibilitii se datoreaz diminurii permeabilitii membranelor pentru ionii de Na +, urmat de mpiedicarea fluxului transmembranar de Na + prin creterea pragului de excitabilitate, i, n final nu se mai realizeaz depolarizarea (nu se mai poate transmite influxul nervos). Anestezicele locale folosite clinic conin constant n structura lor un rest aromatic lipofil legat printr-o caten de 4-5 atomi de o grupare NH 2 terminal hidrofil. Dup natura catenei de legtur a celor dou resturi ( aromatic i aminic ) anestezicele locale pot fi amide sau esteri. Anestezicele locale se folosesc sub form de sruri solubile n ap, frecvent clorhidrai n soluii stabile. n funcie de pKa i PH-ul local , poate predomina forma disociat sau nedisociat. De exp., Lidocaina are pKa = 7,9 iar la un PH = 7,35 predomina forma neionizat ( liposolubil ); deci, are efect rapid i destul de puternic. Procaina are un pKa de 8,9 iar la un PH de 7,35 predomin forma ionizat ; deci , are efect mai lent i intensitate mai mic.

Farmacologie

Tipuri de anestezii locale 1. de suprafa sau de contact se aplic direct pe tegumente sau pe mucoase. 2. de infiltraie const n injectarea anestezicului n piele sau esuturi, strat cu strat 3. de conducere sau regional injectarea anestezicului n apropierea unei formaiuni nervoase: nerv periferic (anestezie troncular) sau plex nervos (anestezie plexal) . Se realizeaz astfel un bloc nervos. Rahianestezia injectarea anestezicului n spaiul subarahnoidian n regiunea lombar. Sunt afectate rdcinile posterioare ale nervilor din aceast zon i straturi superficiale din mduv. Permite intervenii chirurgicale uoare( pe abdomenul inferior ). Anestezia epidural injectarea anestezicului n spaiul epidural. Poate difuza subarahnoidian , sau paravertebral.

Farmacocinetic 1. potena este n funcie de liposolubilitate : cele liposolubile sunt active n doze mici 2. intensitatea aciunii este direct proporional cu concentraia anestezicului( concentraia este variabil n funcie de gradul de anestezie) 3. durata de aciune local a anestezicului este n funcie de 2 factori : legarea de proteinele plasmatice i tisulare(legarea determin efect prelungit ) vascularizaia local- n zone bogat vascularizate sau n cazul unui anestezic cu efect , durata de aciune este scurt; de aceea se asociaz cu

vasodilatator

vasoconstrictoare( adrenalin).

TIPURI DE ANESTEZICE

A). anestezice cu structur amidic- sunt metabolizate hepatic prin dezaminare au durat de aciune mai lung 1. anestezice locale cu poten crescut i aciune prelungit ( mai mare de 3 ore ) : Bupivacain , Etidocaina , Tetracaina, Cineocain. 2. anestezice locale cu poten i durat de aciune medii( 1-2 ore ) : Lidocain , Mepivacain , Prilocaina

Farmacologie
B). Anestezice cu structur esteric au durat de aciune mai scurt (20-60 min.) i poten sczut; sunt rapid inactivate de colinesterazele plasmatice. Exemple : Procaina , Clorprocaina.

Efecte adverse : anestezice amidice : stimulare SNC- pot aprea convulsii , stri de excitaie psihomotorie

,hipertermie malign.Sunt deprimante ale miocardului,producnd scderea tensiunii arteriale; Lidocaina are i efect antiaritmic. anestezice esterice : pot da reacii alergice locale sau generale ( se testeaz nainte de administrare ). Procaina are i efect de tip biotrofic , stimulnd regenerarea neuronal; este produsul activ din Gerovital.

ANTISEPTICE I DEZINFECTANTE
ANTISEPSIA - operaiune cu rezultat momentan ce permite, la nivelul esuturilor vii (piele, mucoase, caviti naturale, plgi deschise) i n limita toleranei acestora, s fie inactivai sau omori germeni patogeni Rezultatul este limitat la microorganismele existente la nivelul esuturilor respective n momentul tratrii cu antiseptice. Se realizeaz numai prin mijloace chimice, nu sterilizeaz esutul viu ci reduce n grade variabile numrul de germeni. Este de dorit ca antisepticele s fie bactericide. Aciunea bactericid trebuie s apar rapid (1-5 minute) la concentraii ct mai mici i s se manifeste asupra unui numr ct mai mare de microorganisme fr a afecta macroorganismul. ANTISEPTIC = agent chimic bactericid (care omoar germeni) sau bacteriostatic (care inhib creterea germenilor) prin care se realizeaz antisepsia. Noiunea de antiseptizat implic o poriune a tegumentelor sau mucoaselor la nivelul creia, dup tratamentul cu antiseptic, numrul germenilor scade suficient de mult, ceea ce permite o puncie, injecie, incizie chirurgical etc. .

Antisepticele sunt substane bactericide sau bacteriostatice cu aciune asupra germenilor aflai pe esutul viu (piele, mucoase, caviti naturale, plgi).

Dezinfectantele sunt substane care distrug microorganismele patogene din mediul extern (diferite obiecte i instrumente, pansamente, mbrcminte, ncperi, excrete etc).

Farmacologie
DEZINFECIA -operaiune prin care se distrug germenii patogeni (cu excepia unor spori i a unor virusuri) existeni n afara corpului uman, pn la un nivel la care nu mai sunt periculoi pentru sntate: -de pe suprafee inerte contaminate (diferite obiecte, haine, instrumente medicale etc.); - din excrete prelevate, cu origine precizat (puroi, sput etc.); - din mediu (ap, aer, spaiu de cazare etc.). Se realizeaz prin mijloace chimice, fizice, mecanice. DEZINFECTANT = agent chimic prin care se realizeaz dezinfecia. = agent chimic care elimin anumite microorganisme patogene, dar nu toate

formele microbiene (endosporii bacterieni) (Rutala, 1990). n anumite condiii, un dezinfectant poate produce sterilizare (operaiune denumit sterilizare la rece i folosit pentru instrumente termolabile). O substan poate fi folosit att ca dezinfectant ct i ca antiseptic n funcie de modul de utilizare, concentraie, timp de contact etc. Antisepsia se realizeaz numai cu mijloace chimice, nu sterilizeaz esutul viu, ci reduce n grade diferite numrul de germeni. Este de dorit ca antisepticele s fie bactericide. Aciunea bactericid trebuie s apar rapid (1-5 min.), la concentraii ct mai mici i s se manifeste asupra unui numr ct mai mare de specii de microorganisme, fr a afecta macroorganismul. Deci toxicitatea trebuie s fie selectiv. Dezinfecia se realizeaz cu mijloace chimice, fizice, mecanice. Evaluarea intensitii aciunii antisepticelor i dezinfectantelor se face prin determinarea : concentraiei minime inhibitoare (CMI), care determin indicele fenolic.

Substanele dezinfectante prezint o CMI pentru bacteriile sub form planctonic, dar CMI crete foarte mult cnd bacteriile se afl ncorporate ntr-un biofilm. concentraiei minime bactericide (CMB) cantitatea cea mai mic de substan care asigur un efect bactericid, stabilit n condiii s andard. - spectrului de aciune a unei substane antiseptice sau dezinfectante: lista speciilor i variantelor bacteriene sensibile la substana respectiv cu precizarea CMI stabilite n condiii standard. Sunt cuprinse i speciile insensibile (cu rezisten natural). .

Farmacologie
Indicele fenolic raportul dintre aciunea antibacterian a substanei luate n studiu i aceea a fenolului, folosind culturi standard de stafilococ auriu. Expl. indice fenolic 200=eficiena unei concentraii de 200 ori mai mic fa de fenol. Indicele fenolic se aplic n special la dezinfectante. Este destul de criticabil ca metod de testare a eficacitii substanelor dezinfectante. Ex. de I.F. - iod=200; timol=25; eugenol=9; mentol=5; eucaliptol=2 Mecanisme de aciune 1. Interesarea membranei celulare efect germicid - modificarea permeabilitii celulare i a tesniunii superficiale (detergeni, ageni tensioactivi); - clorhexidina acioneaz asupra membranei celulei bacteriene cu ruperea acesteia; - fenolul, formaldehida, mertiolatul lezeaz membrana celular; - salicilamida, 2-4 dinitrofenolul, carbanilidele acioneaz asupra sistemului de micare a protonilor prin membran. 2. Modificarea constituenilor plasmatici efect germicid - metalele (Cu, Ag, Zn), substanele caustice, formolul coaguleaz proteinele microbiene; - hipocloritul de sodiu, Cu, Ag, oxidul de etilen, iodul, glutaraldehida, blocheaz funciile tiol (SH) ale proteinelor i ale sistemelor enzimatice; - formaldehida, glutaraldehida, oxidul de etilen blocheaz gruprile NH2 ale proteinelor; - compuii cationici acioneaz asupra gruprilor COOH; - fenolii, detergenii, clorhexidina i alcooli acioneaz de asemenea asupra unor constitueni celulari. 3. Afectarea unor sisteme enzimatice efect germistatic - coloranii azoici intr n competiie cu enzime bacteriene; - derivaii acridinici prin disociere intr n competiie cu H+ din poziiile vitale ale gruprii acide, disociabile ale enzimelor respiratorii; - fenolul suprim unele sisteme enzimatice, probabil dehidrogenazele; - peroxidul de hidrogen inactiveaz gruprile SH ale enzimelor i ale proteinelor structurale, prin intermediul oxigenului atomic eliberat; iodul, clorul, permanganatul de potasiu intervin n procesele de oxido-reducere ale sistemelor enzimatice. - interesarea sistemelor enzimatice prin interferena cu cantiti

Farmacologie
foarte mici de metale = aciune oligodinamic (sruri de argint).
Mod de aciune al antisepticelor i dezinfectantelor

Modul de aciune al antisepticelor i dezinfectantelor este: germicid = oprirea ireversibil a multiplicrii germenilor patogeni. Omorrea (inactivarea) acestora este dovedit de absena creterii germenilor dup nlturarea substanei germicide i introducerea germenilor n medii favorabile multiplicrii lor. n funcie de tipul microorganismului asupra cruia se acioneaz, aciunea este: - bactericid - se intervine letal asupra bacteriilor; - sporicid - se intervine letal asupra sporilor; - virucid - se intervine letal asupra virusurilor; - fungicid - se intervine letal asupra fungilor; - amoebicid - se intervine letal asupra amoebelor. Acest mod de aciune este comun dezinfectantelor. germistatic = inhibarea reversibil a multiplicrii germenilor patogeni; nlturarea

substanei germistatice determin reluarea activitii metabolice i a multiplicrii germenilor. Dup germenul asupra cruia acioneaz aciunea poate fi: - bacteriostatic, - fungistatic etc.

Acest mod de aciune este comun antisepticelor. Este de dorit ca antisepticele s fie bactericide. Aciunea germicid a antisepticelor i dezinfectant trebuie s apar rapid (1-5 minute), la concentraii ct mai mici i s se manifeste asupra unui numr ct mai mare de specii de microorganisme, fr a afecta macroorganismul (toxicitate selectiv). Prin antiseptice i dezinfectante formele vegetative ale microorganismelor sunt afectate mai evident dect sporii bacterieni Clasificarea antisepticelor i dezinfectantelor se face dup criterii chimice sau dup criteriul componentei active. 1. Detergeni 2. Substane oxidante 3. Halogeni i substane halogenate 4. Alcooli 5. Aldehide 6. Acizi

Farmacologie
7. Fenoli i derivaii 8. Colorani 9. Metale grele i derivaii 1. DETERGENII Sunt denumii i ageni tensioactivi, ageni activi de suprafa sau ageni de curire. Molecula are dou pri: grupare hidrofil polar OH, COOH, SO3H, NH3 grupare hidrofil nepolar 1 lan de atomi de carbon ramificat -neramificat - nucleu aromatic alkilat Detergenii formeaz micele, grupndu-se n complexe cu o anumit structur, sub influena forelor intermoleculare. Detergenii care disociaz dau micelii cu o sarcin electric pozitiv sau negativ. Miceliile de detergent pot fixa particule solide, particule uleioase sau gazoase, solubilizndu-le. Astfel ei intervin ca ageni de curire i ageni emulsionani. Dup structura lor se mpart n detergeni: anionici cationici neionici

Detergenii anionici sau spunuri propriu-zise. Sunt sruri de sodiu sau potasiu ale acizilor stearic, palmitic, oleic. Mai puin utilizate sunt lauril sulfatul de sodiu i spunurile alchil i arilsulfonate. Spunul de sodiu are o duritate mai mare, cel de potasiu este moale, gelatinos. Spunurile au aciune bactericid i de curire. Aciunea antiseptic este mai ales asupra florei gram pozitiv. Spunul disociaz n ap, componenta activ, anionul, se dispune la interfee scznd tensiunea superficial, se produce emulsionarea, efect spumant i efect de curire. Se adaug i efect asupra membranei bacteriene (n timp). Spunul medicinal se utilizeaz pentru splatul minilor nainte de intervenii chirurgicale. Unele spunuri medicinale conin substane antiseptice: mentol, timol, ichtiol, haxaclorofen, carbanilide, etc Spunurile au aciune iritant asupra mucoaselor. Deoarece NaOH i KOH sunt baze puternic, pe cnd muli dintre acizii grai sunt acizi slabi, multe spunuri cnd se dizolv n ap sunt puternic alcaline (pH 8-10). Deci ele pot irita pielea, care are un pH de 5,5-6,5. Spunuri speciale (expl. Neutrogena) folosesc trietanolamina ca baz i cnd se dizolv pH-ul este n jur de 7.

Farmacologie

Detergenii cationici sau spunuri inverse. Sunt ageni tensioactivi de sintez. Au structur bipolar, cu un radical hidrofil i un radical lipofil (hidrofob). Au aciunea bactericid sau bacteriostatic, antimicotic, virulicid. Aciunea mai intens la pH alcalin. Mecanism de aciune sunt derivai cuaternari de amoniu. Cationul este componenta activ. scad tensiunea superficial cresc permeabilitatea membranelor liza celulelor microbiene conc. mici inhib unele sisteme enzimatice, pe care se fixeaz prin adsorbie sau datorit sarcinilor electrice. la conc. mari pot precipita proteinele Aciunea lor este inhibat de detergenii anionici, cu care formeaz complexe macromoleculare inactive. Sunt folosite ca antiseptice pentru piele i plgi superficiale, dezinfectante pentru instrumente, mobilier, podele, etc Bromura sau clorura de cetilpiridiniu (Bromocet) Compus de amoniu cuaternar. Se utilizeaz ca antiseptic pe piele 1%, plgi, mucoase 1%, dezinfectant pentru instrumentar 2%. Benzalconium foarte solubil n ap, alcool. Folosit pentru antisepsia pre i postoperatorie a pielii, mucoaselor, plgilor infectate. Dezinfectant pentru instrumente chirurgicale, vesel. Pentru pielea intact se utilizeaz soluie 0,2%, pentru mucoase i pielea denudat 0,1%, ca dezinfectant 1-2%. Preparatul romnesc se numete Dezinfectat cationic. Dequalinium Antibacterian fa de germeni gram pozitiv i negativ, bacili acidorezisteni. Antifungic fa de candida, tricofiton. Este bacteriostatic i bactericid. Se utilizeaz n infecii din sfera ORL, stomatite, sinuzite, chirurgie, dermatologie. Preparate farmaceutice: Decaderm soluie pentru uz intern, aplicaii locale, badijonri, pansamente. Este incompatibil cu spunurile. Codecam spray pulverizaii la nivelul mucoasei bucale; folosirea abuziv da iritaii ale mucoasei.

Farmacologie
Detergenii cationici pot induce sensibilizare alergic la chirurgi la mini, efecte iritante la conc. mari. Detergeni neionici Dodicin Tego 103S. Tensid amfolitic. bactericid i antifungic antiseptic pentru mini dezinfectant pentru lenjerie, ncperi, instrumente.

Produs Tego 103S soluia dintr-un flacon se dilueaz de 100 ori (10 ml la 1 litru ap). 2. OXIDANI Sunt substane ce pun n libertate oxigen atomic, care acioneaz cu gruprile SH ale proteinelor, omornd germenii. Peroxidul de hidrogen Antiseptic cu eficacitate germicid slab: indicele fenolic este 0,012 - 0,014 pentru apa oxigenat. S-a utilizat foarte mult timp n trecut ca antiseptic actualmente fiind mai puin folosit. Se prepar sau se gsete n farmacii sub mai multe forme: - soluie de peroxid de hidrogen 3% = ap oxigenat - o soluie apoas care elibereaz prin descompunere 10 volume de oxigen activ. Este un lichid clar, incolor, inodor sau cu miros de ozon. - soluie de peroxid de hidrogen 30% = perhidrol - o soluie apoas care elibereaz prin descompunere 110 volume de oxigen activ. Mecanism de aciune: Efectul germicid este rapid, dar de durat foarte scurt deoarece este prezent ct timp se degaj oxigenul atomic. n prezena substanelor organice din esuturi, peroxidul de hidrogen elibereaz rapid oxigen. Apa oxigenat (peroxid de hidrogen 3%) pierde oxigenul spontan, lent, cu diminuarea n timp a eficienei. Sub influena catalazei, descompunerea H2O2 se face dup reacia: H2O2 H2O + [O] [O] - datorit afinitii foarte mari se leag imediat de substrat (bacterii, esuturi necrozate), pe care-l oxideaz; att [O] ct i O2 acioneaz asupra gruprilor SH (tiol) ale proteinelor bacteriene, cu efect bactericid. El se poate lega de alt [O] formnd O2 (amintit anterior), care se degaj sub form de bule (spum). Oxigenul format n profunzime ptrunde n anfractuozitile plgii i ridic la suprafaa acesteia puroi, resturi necrozate, bacterii, avnd astfel aciune de curire

Farmacologie
mecanic. Oxigenul care ptrunde n anfractuozitile plgii aereaz mediul fcndu-l nefavorabil dezvoltrii germenilor anaerobi. Deci, dei penetrabilitatea sa este redus, peroxidul de hidrogen are un efect mecanic creat prin efervescen care, pe lng aciunea antimicrobian, contribuie mult la curirea plgilor. Efectul antimicrobian al oxigenului eliberat este influenat de: - prezena materiei organice, care reduce acest efect; - prezena ionilor de fier i cupru care se pare c-l intensific. Mod de aciune i spectru antimicrobian: - slab bactericid: germeni Gram pozitiv, Gram negativ (E. coli, P. aeruginosa), anaerobi, unele spirochete i treponeme. - virucid, inclusiv asupra HIV. Nu acioneaz pe spori, micobacterii, fungi. Peroxidul de hidrogen are aciune hemostatic uoar sau moderat, favorizeaz epitelizarea esuturilor, are aciune dezodorizant i decolorant. Efecte adverse: Dei apa oxigenat nu este iritant pentru esuturi, totui: -prin folosirea timp ndelungat pentru antisepsia cavitii bucale poate produce hipertrofia papilelor linguale filiforme (limba proas), reversibil dup ntreruperea tratamentului; - plgile tratate de la nceput cu ap oxigenat formeaz foarte mult esut de granulaie ce duce la instalarea unor cicatrici vicioase; - introducerea apei oxigenate n caviti nchise sau cu deschideri foarte nguste duce, prin eliberarea de O2, la compresii pe perei cu durere, emfizem, leziuni mecanice ale pereilor canalului. - perhidrolul este caustic pentru esuturi (piele, mucoase). Aplicat pe acestea d arsuri iritative cu o escar alb, durerea disprnd ntr-o or. Cnd se aplic pe piele este keratolitic, antiseboreic i iritant. Utilizri: Soluia de peroxid de hidrogen 3% (apa oxigenat) se folosete ca antiseptic pentru: - curirea mecanic a plgilor; - desprinderea pansamentelor aderente, mbibate cu snge (deoarece oxigenul format n profunzime se ridic la suprafa, antrennd crustele); - antisepsia pielii n general, a minilor; Dei apa oxigenat nu este eficient n contact cu pielea integr, se folosete totui n combinaie cu alte antiseptice.

Farmacologie
- antisepsia cavitilor dentare, a canalelor radiculare; - antisepsia mucoasei bucale sub form de gel sau ap de gur n concentraie de 1,5% sau sub form de soluie peroxid de hidrogen 3% diluat 1/1 sau 1/2. Este mult folosit sub form de gargarisme n tratamentul stomatitelor sau pentru dezodorizarea cavitii bucale; - intr n compoziia unor paste de dini. Ca hemostatic se utilizeaz n mici hemoragii capilare gingivale. Ca decolorant: prin ncorporarea n paste folosite la albirea dinilor sub form de peroxid de carbamid n care apa oxigenat este cuplat cu ureea. Peroxizii sunt folosii pentru albirea dinilor, tehnic practicat de medicul dentist. Dezavantaj produsul este instabil, flaconul trebuie nchis etan. Permanganatul de potasiu Este antiseptic cu eficacitate germicid slab. S-a utilizat foarte mult n trecut ca antiseptic actualmente fiind mai puin folosit. Se prezint ca o pulbere cristalin lucioas, violet-nchis. Acioneaz ca antiseptic cu eficacitate germicid slab. Mecanism de aciune: Permanganatul de potasiu se oxideaz i d natere dioxidului de mangan (MnO2) care precipit ca un depozit brun. Elibereaz lent oxigen atomic, oxidnd substratul un timp ceva mai ndelungat dect apa oxigenat. Nu mai face spum ca apa oxigenat deoarece ntreaga cantitate de oxigenul atomic eliberat se fixeaz pe substrat. Efectul bactericid observat in vitro este redus clinic n prezena substanelor organice. Mod de aciune i spectru antimicrobian: - slab bactericid - germeni Gram pozitiv, Gram negativ; - virucid: inactiveaz majoritatea virusurilor inclusiv HIV. Ozonul Gaz albstrui cu miros neptor; instabil; puternic oxidant. Ozonul este un antiseptic cu eficacitate germicid slab. Mecanism de aciune: Are o capacitate mare de a oxida substratul prin Nu acioneaz pe spori, micobacterii, fungi. Favorizeaz epitelizarea esuturilor; are aciune dezodorizant i astringent. Utilizri: - antisepsia - mucoaselor: sol. 1/5000 - 1/2000; - plgilor purulente; - antisepsia mucoasei bucale n: stomatite; angine; faetor ex ore.

Farmacologie
descompunerea rapid cu eliberare de oxigen atomic. 2O3 6[O] 3O2 Aciunea antiseptic este puternic, dar limitat n timp prin transformarea [O] n O2. Acioneaz fungicid asupra Candidei albicans. Utilizarea este limitat deoarece inhalat este foarte iritant pentru mucoasa aparatului respirator (leziunile care apar pot evolua pn la edem pulmonar acut). Utilizri: - antisepsia canalelor radiculare sub form de ozonoterapie = insuflare de ozon n canalele radiculare sub forma unui amestec de ozon i oxigen cu concentraia maxim de ozon de 5% n tratamene dentare de canal; - dezinfecia protezelor. Un dezinfectant ce folosete bule de ozon (cu o concentraie de ozon de 10 ppm) este considerat eficient datorit puterii de dezinfecie i de dezodorizare mari i siguranei biologice. - dezinfecia apei. 3. HALOGENII Clorul i substane eliberatoare de Clor Mecanism de aciune: Toate aceste substane acioneaz, datorit clorului eliberat prin dou mecanisme: - oxidarea grupelor -SH ale enzimelor i proteinelor bacteriene. Clorul dizolvat n ap formeaz acidul hipocloros care este instabil i elibereaz oxigen atomic; - halogenarea grupelor -NH2 ale proteinelor. Sunt active fa de bacterii, protozoare, virusuri. Clorul este un antiseptic i dezinfectant puternic, avnd coeficient fenolic 150-300. Este iritant pentru mucoasa conjunctival, nazal, faringian. Concentraiile mari pot produce acidoz, EPA, colaps, moarte. Utilizri In conc. de 0,25 2 4 ppm (pri per milion) clorul se utilizeaz pentru dezinfecia apei de but, a piscinelor, apelor infectate din spitale. Pentru apele intens poluate se utilizeaz 20 ppm sau mai mult. Derivaii clorului se folosesc antisepsia tegumentelor, plgilor, mucoaselor dezodorizani i detoxifiani. Substante eliberatoare de clor Hipoclorit de sodium este un dezinfectant i antiseptic cu eficien germicid pentru dezinfecia instrumentelor, lenjeriei, sputei, puroiului, urinii, sngelui, fecalelor, ncperilor i pentru etc. Se mai utilizeaz ca decolorani,

Farmacologie
medie. Aciunea sa este mai redus de 4 ori dect a cloraminei T. Este foarte puin stabil. Se descompune dnd natere acidului hipocloros (foarte slab). Mecanism de aciune: - oxidare puternic a componentelor celulare; - halogenarea proteinelor. Aciunea germicid se datoreaz penetrrii acidului hipocloros prin membrana citoplasmatic. Efectul letal este rapid. Substana nu las reziduu iritant. Pentru a ataca proteinele este necesar o concentraie satisfctoare i un contact prelungit asigurat prin irigaia plgii.esuturile sntoase cu circulaie normal nu permit realizarea concentraiei necesare de clor i proteinele lor nu sunt descompuse. Hipocloriii atac doar esuturile necrozate. Mod de aciune i spectru antimicrobian - bactericid pe germeni Gram pozitiv, Gram negativ; virucid: este dezinfectant de elecie pentru virusuri; foarte eficient pentru HIV; aciune moderat asupra sporicid mai ales la pH de 7,6. Utilizri: Ca antiseptic: --> ndeprtarea n cantiti mari a esuturilor necrozate din plgi. Pentru acest scop se folosete sub form de soluie Dakin (0,5% hipoclorit de sodiu). - pentru ndeprtarea pulpei necrozate n 1-2 minute sub form de antiformin. Antiformina = soluie concentrat i stabilizat de hipoclorit de sodiu n exces de hidroxid de sodiu. Conine aproximativ 10% "clor disponibil" i 10% hidroxid de sodiu. --> n parodontopatii se folosete pentru nmuierea tartrului dentar i lichefierea depozitelor purulente. --> n herpesul labial. Tratarea n stadiul prodromal mpiedic veziculaia. Ca dezinfectant: - dezinfecia suprafeelor cu hipoclorit de sodiu diluat n ap 1/5 - 1/100 timp de 10 - 30 minute; sau cu apa de Javel 2-10% dup curire. - dezinfecia excretelor. - dezinfecia apei care circul n sistemul de ap al unui aparat. HBV; fungicid;

Cloramine - acionnd asupra azotului aminic clorul d natere la cloramine care prin gruparea -ClN- sunt bactericide. Spectru de aciune: bacterii Gram pozitiv i Gram negativ, micobacterii inclusiv BK.

Farmacologie
Cloramina T (toluat de cloramin) acioneaz prin denaturarea proteinelor asupra bacteriilor Gram pozitiv i Gram negativ, sporilor, micobacteriilor, fungilor i virusurilor. Utilizri: Ca antiseptic: - n plgi; pentru antisepsia cavitii bucale n pioree alveolar, foetor ex ore, amigdalite, stomatite ulceroase (timp de cel mult 2-3 sptmni deoarece cloramina irit mucoasele), - pentru pielea minilor : dup splare cu ap i spun, n 10 minute. Ca dezinfectant: - pentru apa de but; - pentru obiectele de porelan : soluia 10%.

Cloramina B - este dezinfectant i antiseptic cu eficacitate germicid medie, asemntoare cu cea a cloraminei T, dar mai slab. Indicele fenolic: 20-25. Utilizri: Soluiile folosite se pot prepara cu ap comun, prin dizolvarea comprimatelor n ap. Ca antiseptic: - pentru cavitatea bucal - soluie din 4 comp./1 l ap sub - n plgi : soluie din 2-6 comp. la 1 l ap. - pentru mini : soluie din 10 comp. la 1 l ap. Ca dezinfectant se folosesc soluii 2-5%. - pentru instrumente chirurgicale, rufe. - pentru obiecte nemetalice : soluie din 10 comp./1 l ap. form de gargarisme.

Dicloramina T - este un antiseptic cu eficacitate germicid medie, mai puternic dect a cloraminei. Soluiile elibereaz lent dicloramina n faza apoas, avnd o aciune de lung durat. Acioneaz bactericid. Se utilizeaz ca antiseptic n plgi. Halazona Este dicloramin derivat a acidului benzoic (acid 4-diclorosulfamoil benzoic). Se utilizeaz pentru dezinfeca apei. Cloroazodina - este antiseptic i dezinfectant cu eficacitate germicid medie. Se utilizeaz ca antiseptic pentru plgile infectate sub form de irigaii i pansamente umede i ca dezinfectant pentru ap. Iodul si substanta care contin iod

Farmacologie
Iodul La temperatura camerei se prezint ca substan solid cu aspect metalic sub forma unor cristale lamelare albstrui-negricioase(brune) ce degaj vapori cu miros caracteristic. Se mai prezint i sub form de: iodur de sodiu sau potasiu n soluie apoas sau tinctur de iod cu 50% etanol. Mecanism de aciune: Iodul acioneaz asupra gruprilor SH ale proteinelor microbiene i asupra sistemului de transport al electronilor prin membran. Astfel, iodul este parial adsorbit de proteine sau parial legat de acestea formnd n final un complex iod-protein (mecanism de halogenare). Aciunea germicid este direct prin ionul de iod i nu indirect prin oxigen (oxidant), deoarece acidul hipoiodos care elibereaz [O] are aciune slab. Acest proces blocheaz ireversibil ciclurile metabolice vitale ale microorganismelor. n prezena materie organice, o parte din iod este legat covalent, dar cea mai mare parte formeaz complexe cu legturi slabe din care iodul este eliberat lent. Astfel, eficiena imediat pare oarecum diminuat, dar dup o perioad de 15-60 minute ea se menine la nivel constant. Din acest motiv, preparatele comerciale conin iod n exces pentru ca materia organic s nu influeneze negativ eficiena imediat. Iodul are spectru larg de aciune. Iodul elementar este letal pentru majoritatea microorganismelor inclusiv protozoarele i virusurile. In conc. 1:20.000 este bactericid i omoar sporii n 15 minute. Este cel mai activ antiseptic pe pielea intact. Iodul este bine tolerat de esuturi. Ptrunde prin piele i mucoase, o parte fiind resorbit. n organism se fixeaz mai ales n esutul conjunctiv i n tiroid. Trece uor n celule. n profunzime d o inflamaie fibrinoid care mrete activitatea leucocitar, drept pentru care se pensuleaz local n parodontite marginale cronice. Se elimin prin urin n principal. Secundar se mai elimin prin: saliv, secreia glandelor sudoripare, suc gastric, etc. n soluiile alcoolice are aciune revulsiv. Efecte adverse: - intoxicaia acut: ingestia unei cantiti relativ mari produce iritaie gastro-intestinal cu vrsturi, dureri abdominale, diaree, hipotensiune arterial, colaps, edem pulmonar acut. Tratamentul se face cu tiosulfat de sodiu 10%. DL= 30-150 ml tinctur de iod. - intoxicaia cronic (iodism): hipersecreie a mucoaselor (coriz), faringit, stomatit, leziuni cutanate (furunculoz, acnee, erupii cutanate). risc de sensibilizare: mai ales dup aplicaii locale. La persoanele sensibilizate apar: erupie cutanat generalizat, leziuni mucoase, astm bronic (sindrom iod-alergic), febr. Tratamentul se face cu tiosulfat de sodiu 10%.

Farmacologie
- aplicarea iodului n zona feei are mai multe inconveniente: este iritant, greu de suportat n regiunile piloase; este periculos pentru ochi; are gust dezagreabil cnd este aplicat pe mucoasa bucal. - pteaz esuturile, pielea (ndeosebi cnd se afl sub form de tinctur). Utilizri: Se utilizeaz sub urmtoarele forme: tinctur de iod (2% iod, 2% iodur de sodiu n alcool etilic de 50); soluia apoas Lugol (iodo-iodurat) creia i se poate aduga glicerin; soluie alcoolic (2 i 6,5%) n glicerin (2%) sau n benzin;soluia iod 2% n propilenglicol. Pentru antisepsia pielii sub form de tinctur de iod (care trebuie s conin o concentraie de iod mai mic de 2% i s fie aplicat pe pielea uscat pentru ca iodul s nu precipite). Pentru antisepsia mucoaselor se prefer soluia apoas Lugol creia i se adaug glicerin 4% pentru a adera i a nltura prec