METODE TERMICE APLICATE N ANALIZA MEDICAMENTULUI

Note de curs (14)

ef lucrri Lucia Maria Rus

Obiective
2

Metode termice aplicate n analiza medicamentelor

Principii Tehnici de analiz termic

Principii Aplicaii

Metode termice aplicate n analiza medicamentelor

Principii Tehnici de analiz termic

Definiie
4

CIATC (Confederaia Internaional de Analiz Termic i Calorimetrie)

grup de tehnici care msoar o proprietate fizic a unei substane n funcie de temperatur, cnd acea substan este supus unui program controlat de temperatur"

Principii
5

Programul de temperatur la care poate fi supus proba:

nclzire (sau rcire) constant (ex. 10Kmin); Isotermic; Program complex de temperatur (ex. 10 min la 25C nclzire la 200C cu 10Kmin 30 min la 200 C rcire la 50C cu 5Kmin ) nclzirea poate fi controlat n funcie de comportamentul probei

Principii
6

Proprieti fizice msurate:

Capacitatea de nclzire specific Schimbul de energie Schimbrile de mas sau greutate Proprieti mecanice (dimensiunea, deformarea) Proprieti optice (reflectana, transmitana, luminescena) Natura gazului rezultat din analiz

Proprieti termice:

nclzirea Topirea Oxidarea Descompunerea

Tehnici de analiz termic

7

A.

Frecvent utilizate n analiza medicamentelor:

1.

Analiza Termic Optic (Termomicroscopia) (ATO) Analiza Termogravimetric (TGA) Analiza Termic Diferenial (TDA)

2.

3.

4.

Analiza Calorimetric Diferenial (DSC)

Tehnici de analiz termic

8

B.

Moderne:
1.

Analiza Termic Mecanic (TMA) Analiza Mecanic Dinamic (MDA) Dilatometria

2.

3.

4.

Termoluminescena

Analiza Termic Optic (ATO)

Principiu Aplicaii n analiza medicamentului

Analiza Termic Optic (ATO)

10

Thermomicroscopy
Permite observarea schimbrilor de faz ale unei substane (desolvatarea, topirea) care au loc sub aciunea unei nclziri programate atunci cnd aceasta este aezat ntre lama i lamela unui microscop Termomicroscopul- placa nclzit dup un regim programat de temperatur Analiza fenomenului de topire a substanei

Analiza Termic Optic (ATO) - Aplicaii

11

1.

Observarea schimbrilor de faz

Determinarea temperaturii de topire i a domeniului de topire Determinarea puritii

2.

3.

4.

Studiul interaciunilor

Analiza Termic Optic (ATO) - Aplicaii

12

1.

Observarea schimbrilor de faz

Modificri cristaline Topirea parial a unei forme cristaline Sublimarea (s.m. organice) Polimorfismul (compui minerali i organici) Aspectul cristalelor identificare (sfere, prisme, tablete)criteriu de

Analiza Termic Optic (ATO) - Aplicaii

13

2.

Determinarea temperaturii de topire i a intervalului de topire

Punctul de topire al unei s.m. pure

temperatura la care aceasta este n echilibru cu faza sa lichid sub presiunea vaporilor si saturai

Intervalul de topire

ntre temperatura la care apar primele picturi de lichid i cea la care au disprut ultimele cristale

Criteriu de identitate Criteriu de puritate- impuritile scad punctul de topire i lrgesc domeniul de topire

Analiza Termic Optic (ATO) - Aplicaii

14

3.

Determinarea puritii
a)

Topirea prematur a unor cristale datorit prezenei unei cantiti mici de impuritate

b)

Topirea la temperatura eutectic i la o temperatur diferit pentru o cantitate mai mare de impuritate

Analiza Termic Optic (ATO) - Aplicaii

15

4.

Studiul interaciunilor

Determinarea temperaturii eutectice a unui amestec A+B (A- principiul activ, B- substan de referin)
Viteza de nclzire-3C/min Temperatura de topire eutectic:
Criteriu de identitate Diferenierea a doi compui cu p.t. identice (ex. Aminofenazona p.t.=106,4C, 4- aminofenazona p.t.=106,3C) Aminofenazona + acetanilida = 1:1 eutectic cu p.t.=61C; 4- aminofenazona + acetanilida= 1:1 eutectic cu p.t.=63C;

Analiza Termic Optic (ATO) - Aplicaii

16

1.

Observarea schimbrilor de faz Determinarea temperaturii domeniului de topire Determinarea puritii de topire i a

2.

3.

4.

Studiul interaciunilor

17

Analiza Termogravimetric (TGA)

Principiu Aplicaii n analiza medicamentului

Analiza termogravimetric (TGA)

18

Thermogravimetry (TGA) nregistrarea variaiei masei substanelor n funcie de temperatur n cursul nclzirii lor continue i uniforme
Msurtorile se realizeaz ntr-o atmosfer bine definit (inert sau reactiv)
Evenimente termice nsoite de variaia masei: desorbia, absorbia, sublimarea, evaporarea, oxidarea, reducerea, descompunerea; Evenimente termice care nu sunt nsoite de variaia masei: topirea, cristalizarea

Analiza termogravimetric (TGA)

19

Termograma TGA: m(mg) = f(T)

Variaia descreterii masei n funcie de temperatur: dmdt= f(T)

Analiza termogravimetric (TGA)

20

Aparatura: Termobalana

Microbalan electronic Cuptor Programator al temperaturii Calculator pentru nregistrarea datelor

Creuzete

alumin (Al2O3), platin, aluminiu, quartz, safir

Analiza termogravimetric (TGA)

21

Forma curbelor TGA depinde de: 1. cantitatea de prob

mic, n limitele de rezoluie ale microbalanei

2.

mrimea particulelor probei

ct mai mici, pentru ca echilibrul s se ating pe o suprafa ct mai mare

3.

viteza de nclzire

10K/min pn la 30K/min viteza de nclzire mare rezoluia temperaturii mic viteza de nclzire mic cresc timpii de analiz i scade pierderea de mas pe unitatea de timp

Analiza termogravimetric (TGA)

22

Forma curbelor TGA depinde de: 4. natura i presiunea atmosferei n camera cu proba:

Gaze folosite: aer, Ar, CO2, H2, N2, He, O2 Gaze reactive: O2 Gaze inerte: N2, He Debit: 15-50 mL/min

Analiza termogravimetric (TGA)

23

Forma curbelor TGA depinde de: 5. forma i natura creuzetului:

Compoziia creuzetului Alumin (Al2O3) Platin Aluminiu Safir Volum
70L, 150L 900L, reutilizabile 30L ,70L, 150L Poate aciona ca 1770C i catalizator inert inert 660C > 1700C

Reacia cu proba
inert

P.t.
> 1700C

reutilizabile
40L ,100L 70L, reutilizabile

Analiza termogravimetric (TGA). Aplicaii

24

1.

2.

Determinarea temperaturii de descompunere Studiul cineticii proceselor de descompunere

Termograma TGA a atenololului

Analiza termogravimetric (TGA). Aplicaii

25

3.

Determinarea coninutului (ap, substane volatile, cenu)

Ex. Substane care (betaciclodextrina-BCD)

conin

ap

de

cristalizare

Metoda TGA:

creuzete: alumin, 70L; gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatur:25- 600 C; rata de nclzire:5C/min

Analiza termogravimetric (TGA). Aplicaii

26

Termograma TGA a BCD

Analiza termogravimetric (TGA). Aplicaii

27

1.

Determinarea temperaturii de descompunere

Studiul cineticii proceselor de descompunere Determinarea coninutului (ap, substane volatile, cenu)

2.

3.

28

Analiza Termic Diferenial (TDA)

Principiu Aplicaii n analiza medicamentului

Analiza Termic Diferenial (TDA)

29

nregistrarea variaiilor de entalpie survenite n prob n cursul unei nclziri uniforme

nregistrarea diferenei de temperatur (dT) ntre substana de analizat i o substana de referin (inert din punct de vedere termic, nu prezint schimbri de faz pe domeniul de temperatur al experimentului)

Analiza Termic Diferenial (TDA)

30

Transformri fizice modificarea masei:

chimice

cu

sau

fr

Tranziii endoterme: deshidratare, topire, sublimare, transformri polimorfice Tranziii exoterme: descompunere, recristalizare, degradare oxidativ Ex. Degradarea oxidativ a gruprilor alcoxil dintr-un gel de silice

dT=0, n prob nu are loc nici o transformare

Analiza Termic Diferenial (TDA). Aplicaii

31

1.

Determinarea identitii Determinarea puritii

2.

3.

Determinarea cantitativ: T= G/KdH/dT

G = cantitatea de substan din prob K = conductibilitatea termic a probei; dH/dT = cantitatea de cldur consumat sau degajat pe unitatea de timp prin transformarea termic a unui gram de substan

32

Analiza Calorimetric Diferenial (DSC)

Principiu Aplicaii n analiza medicamentului

Analiza Calorimetric Diferenial (DSC) Principiu

33

Differential Scaning Calorimetry (DSC) msurarea energiei calorice care nsoete schimbrile de faz ca urmare a unei variaii de temperatur pentru o prob meninut la acelai regim de temperatur cu o prob de referin

Scanare- analizare Calorimetru- instrument pentru msurarea cldurii sau a fluxului de cldur Diferenial- se folosesc dou calorimetre (prob, referin) cu acelai transfer de cldur

Analiza Calorimetric Diferenial (DSC) Principiu

34

Dac apare o diferen de temperatur ntre prob i referin, datorat unei schimbri de faz ce apare n prob, este nlocuit energia pn cnd aceast diferen de temperatur este mai mic dect o valoare de baz (< 0,01K); Se obin curbe: debitul de cldur (mW) = f (T) sau f (t)

Analiza Calorimetric Diferenial (DSC) Aparatura

35

Analizor calorimetric diferenial Senzori pentru temperatur:

FRS5 (Full Range Sensor)- 56 termocupluri

Domeniul de temp.:-150-700C

HSS7 (High termocupluri

Sensitive

Sensor)-

120
FRS5

Domeniul de temp.:-150-500

Principiul de funcionare al senzorilor:

Legea lui Ohm:

=T/R = debitul de cldur T = variaia de temperatur (TP-TR) R = rezistena termic

HSS7

Analiza Calorimetric Diferenial (DSC) Aparatura

36

Sisteme de rcire:

Aer: 25C Criostat: -40C Intracooler: -75C Azot lichid: -150C

Comutator de gaze Creuzete

Aluminiu (20l, 40l, 100l, 160l); cupru, alumin (Al2O3), platin, aur, sticl, oel cu sau fr capac

Pres Calculator pentru programare i pentru nregistrarea rezultatelor

Analiza Calorimetric Diferenial (DSC) Prepararea probelor

37

Probe curate, pstrate corespunztor; Probe solide, pulberi, dure, paste, lichide, fibre Instrumente de lucru curate;

Viteza de nclzire: 0,1- 60K/min;

Autosampler; Atmosfera din jurul probei:

nu exist schimb de gaze (creuzet nchis ermetic); schimb liber de gaze (creuzet deschis); schimb redus de gaze (creuzet nchis dar cu gaur n capac).

Analiza Calorimetric Diferenial (DSC) Prepararea probelor

38

Alegerea creuzetelor:

Aluminiu standard 40L cu capac gurit; Pentru o bun separare a picurilor:

aluminiu 20L, He, N2- gaz de purjare;

Probe ce conin umiditate sau solvent:

Creuzet standard nchis ermetic; Dac intereseaz evaporarea: capac cu gaur i gaz de purjare.

Probe ce reac. cu Al:

Creuzet de Au, sticl, Pt, ceramic

Analiza Calorimetric Diferenial (DSC) Pregtirea analizei

39

1.

Ce informaii se ateapt?

4.

Se alege tipul de creuzet:

Proprieti fizice; Tranziii de faz, polimorfism; Reacii chimice, descompunere.

5.

Al, Pt; Deschis, nchis, capac cu gaur

2.

Se realizeaz mai nti o analiz TGA Programul de temperatur:

Atmosfera:

Gaz de purjare (inert sau reactiv)N2

3.

Temperatura de nceput i de sfrit

6.

Prepararea probei:

Geometria probei; Cantitatea:

Organice: 25-350C; Anorganice: 25- 600C;

Organice: 1-10mg; Anorganice: 10-30mg

Viteza de nclzire.

Analiza Calorimetric Diferenial (DSC) Aplicaii

40

Determinarea identitii;
Determinarea polimorfismului; Determinarea puritii; Determinarea interaciunilor medicamentelor n stare solid.

Aplicaii DSC. Determinarea identitii

41

Picuri endo-, exoterme- schimbri de faz: modificri cristaline, topire, desolvatare Ex. Termograma DSC atenolol- topire (~150C)

Aplicaii DSC. Determinarea identitii

42

Termograma DSC betaciclodextrin:

Deshidratare (~100C) Topire cu descompunere (~300C).

Aplicaii DSC. Determinarea identitii

43

Termograma TGA betaciclodextrin:

Deshidratare (~100C) Topire cu descompunere (~300C).

Aplicaii DSC. Determinarea identitii

44

Termograma DSC, TG indapamid:

Deshidratare (~100C) Topire (167,95C) Descompunere (peste 212 C)

45

Aplicaii DSC. Determinarea polimorfismului

Polimorfii

(ghid FDA-ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism. July 2007):

Diverse forme cristaline, Diverse forme amorfe, Solvai ai diverselor forme cristaline ale unei substane medicamentoase
Reprezentarea schematic a diverselor tipuri de forme solide

Polimorfismul:

Influeneaz stabilitatea, solubilitatea, biodisponibilitatea unui medicament Afecteaz calitatea, sigurana i eficacitatea unui produs Analiza termic (Analiza calorimetric diferenial (DSC), Analiza medicamentos termogravimetric (TG))- metode folosite n scopul caracterizrii polimorfilor unei substane medicamentoase

Obinerea i analiza diverselor forme solide ale indapamidului

46

Indapamidul (IDP):
CH3 O S H2N Cl N H O O H N

4-Cloro-N-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-3-sulfamoilbenzamida Diuretic din clasa diureticelor nrudite cu tiazidele Tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale

Obinerea i analiza diverselor forme solide ale indapamidului

47

Obiective:

Obinerea de forme polimorfice ale indapamidului (IDP) prin recristalizarea acestuia din diveri solveni/amestecuri de solveni Evidenierea obinerii acestor noi forme polimorfice ale IDP i caracterizarea lor folosind analiza termic:

Analiza calorimetric diferenial (DSC), Analiza termogravimetric (TG)

Obinerea i analiza diverselor forme solide ale indapamidului

48

Substan de referin/solveni pentru recristalizare:

Indapamid (IDP) (Pharmazell, Germania) Metanol, Tetraclorur de carbon, Acetat de etil, Acid acetic glacial, Acetonitril (Merck) Diclormetan, Dietileter (Sigma Aldrich)

Prepararea formelor solide ale IDP prin recristalizare din:

Metanol Acetat de etil Acetonitril Metanol+tetraclorur de carbon Acetonitril+diclormetan Acetonitril+dietileter

Obinerea i analiza diverselor forme solide ale indapamidului

49

Echipamente i metode de analiz: Metoda DSC

Echipament Mettler Toledo DSC 822 creuzete: aluminiu, 40L gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatur: 25- 400C vitez de nclzire: 10C/min

Metoda TG

Echipament Mettler Toledo TGA/SDTA 851e creuzete: alumin, 70L gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatur: 25- 600C vitez de nclzire: 10C/min

50

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale IDP

51

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale IDP recristalizat din CH3CN

52

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale IDP recristalizat din CH3CN

53

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale IDP recristalizat din CH3CN+C2H5OC2H5

54

Rezultate DSC, TG
Forme solide ale IDP

Datele termoanalitice ale IDP i ale IDP recristalizat d acetonitril, acetonitril+diclormetan, acetonitril+dietile

Parametri analizai
Domeniul de topire (C) Ttopire (C) Htopire (mJ/g) Pierderea de mas (%) TG Pierderea de mas (%) la descompunere

IDP
160,90173,73 167,95 159,35 0,4625 59,2006; 35,0444

IDP rc IDP rc IDP rc acetonitril+diclorme acetonitril+dietilet acetonitril tan er 157,64174.02 167,55 128,09 1,3350 42,2741; 13,7966 159,73-169,31 165,02 102,15 1,2767 71,0445 155,76-172,43 164,41 49,02 0,7527 70,2264

DSC

55

Concluzi i

Analiza DSC evideniaz obinerea unei noi forme solide a IDP n urma recristalizrii din acetonitril+eter etilic i de asemenea evideniaz mici modificri i n cazul IDP recristalizat din acetonitril

n cazul recristalizrii IDP din acetonitril+diclormetan, metanol, metanol+tetraclorur de carbon, acetat de etil, acid acetic glacial+tetraclorur de carbon, tehnica DSC nu a evideniat modificri fa de compusul iniial

56

Aplicaii DSC. Determinarea polimorfismului

Principiile active- supuse la cicluri de nclzire- rcire; Dup rcire apar picuri endoterme la temp. diferite fa de cele ale prod. iniial- topirea polimorfului aprut n cursul recristalizrii Ex. Sulfapiridina

Metoda DSC:

creuzete: aluminiu, 40L gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatur: 40- 200C (mai nti rcire brusc) rata de nclzire: 5C/min

57

Aplicaii DSC. Determinarea polimorfismului

Termograma DSC a sulfapiridinei

Aplicaii DSC. Determinarea puritii

58

Impuritile:

Scad p.t. al produsului iniial; Modific aspectul curbei de topire sau recristalizare;

Determinarea catitativ a impuritilor- ecuaia Vant Hoff:

T = RT02X2 Hf
T = T0-Tm; R = const. gazelor perfecte; T0 = temp. de topire a subst. pure; Tm = temp de topire a probei analizate; X2 = fracia molar de impuritate; Hf = entalpia de topire a probei (Kcal/mol).

Aplicaii DSC. Determinarea interaciunilor medicamentelor n stare solid

59

A. Studierea

interaciunilor

medicamentelor

cu

excipienii B. Studierea interaciunilor medicamentelor cu ciclodextrine

Dovezi ale apariiei interaciunilor:

Apariia de picuri suplimentare Dispariia unor picuri fa de substanele pure Modificarea temperaturilor la care apar anumite picuri fa de cele ale subst. pure

Aplicaii DSC. Studierea interaciunilor medicamentelor cu excipienii

60

O formulare farmaceutic este considerat corespunztoare n lipsa interaciunilor substan medicamentoas-excipient sau excipientexcipient Existena unor posibile incompatibiliti ntre substana medicamentoas i excipieni este o problem studiat n cadrul etapei de preformulare a unei forme farmaceutice Formularea cu succes a unei forme farmaceutice stabile i eficiente depinde de selectarea corect a excipienilor Analiza calorimetric diferenial DSC- metod folosit n scopul evidenierii prezenei sau absenei incompatibilitilor substan medicamentoas-excipient

61

Studii de compatibilitate indapamid/excipieni n etapa de preformulare a comprimatelor IR 2,5mg/cp

Obiective

Caracterizarea indapamidului i a excipienilor Evidenierea compatibilitii ntre indapamid i excipieni n etapa de preformulare a comprimatelor cu cedare imediat (2,5 mg/cp) Folosind:

Analiza calorimetric diferenial (DSC) Analiza termogravimetric (TG)

62

Studii de compatibilitate indapamid/excipieni n etapa de preformulare a comprimatelor IR 2,5mg/cp

Substan de referin/Excipieni:

Indapamid (Pharmazell, Germania) Excipieni:

lactoza monohidrat (Meggle, Germania) celuloza microcristalin (JRS Pharma, Germania) amidonglicolat de sodiu (JRS Pharma, Germania) polivinilpirolidona (BASF, Germania) aerosil (Degusa, Germania) stearatul de magneziu (Union Derivan, Spania)

Amestecurile binare IDP ale cu fiecare excipient n parte, obinute prin omogenizare n mojar de agat

63

Studii de compatibilitate indapamid/excipieni n etapa de preformulare a comprimatelor IR 2,5mg/cp

Echipamente i metode

Metoda DSC

Echipament Mettler Toledo DSC 822 creuzete: aluminiu, 40L gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatur: 25- 400C rata de nclzire: 10C/min

Metoda TG

Echipament Mettler Toledo TGA/SDTA 851e creuzete: alumin, 70L gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatur: 25- 800C

64

Rezultate DSC, TG

Au fost nregistrate termogramele DSC ale IDP, ale fiecrui excipient n parte precum i ale ale amestecurilor binare IDP/excipient

65

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale IDP

66

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale lactozei monohidrat

67

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale celulozei microcristaline

68

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale amidonglicolatului de sodiu

69

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale PVP

70

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale dioxidului de siliciu coloidal

71

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale stearatului de magneziu

72

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale filmului cosmetic Opadry II

73

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale amestecului binar IDP/lactoz monohidrat

74

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale amestecului binar IDP/celuloz microcristalin

75

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale amestecului binar IDP/amidonglicolat de sodiu

76

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale amestecului binar IDP/PVP

77

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale amestecului binar IDP/dioxid de siliciu coloidal

78

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC i TG ale amestecului binar IDP/stearat de magneziu

79

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC ale IDP i ale amestecurilor binare IDP/ lactoz monohidrat, celuloz microcristalin, amidonglicolat de sodiu

80

Rezultate DSC, TG

Termogramele DSC ale IDP i ale amestecurilor binare IDP/PVP, stearat de magneziu, aerosil

81

Rezultate DSC, TG
Datele termoanalitice ale IDP i ale IDP n amestecurile fizice binare IDP/excipient
Substana Indapamid (IDP) Lactoza monohidrat Celuloza microcristalin Amidonglicolat de sodiu Polivinilpirolidona (PVP) Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal (aerosil) Hidroxipropilmetil celuloza (HPMC) Entalpia de topire (mJ/g) 159,35 66,87 15,47 38,47 39,29 107,06 77,58 4,26

Domeniul de topire (C)

160,90-173,73 160,30-172,53 158,47-173,17 159,75-174,03 154,81-171,30 159,53-173,16 158,78-173,22 154,80-172,60

Ttopire (C)
167,95 167,45 167,27 168,00 164,76 167,34 167,72 167,10

82

Concluz ii

n termogramele DSC ale amestecurilor binare IDP/excipient nu apar modificri fa de termogramele componentelor individuale lipsa interaciunilor IDP/ excipieni

Aplicaii DSC. Studierea interaciunilor medicamentelor cu ciclodextrine

83

Ciclodextrinele:

oligozaharide ciclice obinute degradarea enzimatic a amidonului

prin

parte exterioar hidrofil - solubilitate n ap cavitatea intern hidrofob gazde pentru molecule lipofile

Compleci de incluziune:

modificri favorabile ale proprietilor fizico-chimice (solubilitate), stabilitate, caracteristici organoleptice i biofarmaceutice (biodisponibilitate) ale substanelor incluse

Structura chimic i forma toroidal a moleculelor de ciclodextrin

Obiectiv:

Obinerea i analiza unor compui de incluziune ai metoprololului n ciclodextrin (BCD)

Obinerea i analiza unor compui de incluziune ai metoprololului n ciclodextrin (BCD)

84

Metode de preparare ale amestecurilor binare IDP/BCD (1:1, m/m):

Amestecare fizic Frmntare Coprecipitare Liofilizare

Metoda de analiz (DSC):

creuzete: aluminiu, 40L; gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatur: 50- 400 C; rata de nclzire: 10C/min

85

Metoprolol/BCD. Rezultate

Termograma DSC a BCD

Termograma DSC a metoprololului

86

Metoprolol/BCD. Rezultate

Fig.3 Termograma DSC a metoprololului tartrat+BCD_amestec fizic, coprecipitare

87

Metoprolol/BCD. Rezultate

Fig.4 Termograma DSC a metoprololului tartrat+BCD_frmntare, liofilizare

Tehnici de analiz termic cuplate

88

Analiza produilor rezultai n urma analizei termice:

1.

Spectrometrie de mas (SM);

2.

Spectroscopie IR cu transformant Fourier (FT-IR);

Gaz cromatografie (GC).

3.

Tehnici de analiz termic

89

Tehnica Analiza termic optic (Termomicroscopia) Analiza termogravimetric Analiza termic diferenial Analiza calorimetric diferenial

Abreviere ATO

Proprietatea nregistrat Proprieti optice

Fenomene analizate Topirea Desolvatarea

TGA

Variaia de mas

Descompunere Oxidare, deshidratare

TDA DSC

Variaia de entalpie Schimbri de faz Reacii chimice Debitul de cldur Schimbri de faz Reacii chimice

Capacitatea caloric

90

Bibliograf ie
1.

Thermal analysis of Pharmaceuticals, Edited by Duncan Q. M. Craig, Mike Reading, CRC Press Taylor & Francis group, 2007; Michael E. Brown. Introduction to Thermal Analysis. Techniques and Applications. Second Edition. Kluwer Academic Publisher, 2004. T. Hatakeyama, F.X.Quinn, Thermal Analysis, Fundamentals and Applications to Polymer Science, John Wiley&Sons, 1994; Encyclopedia of Analytical Science, second edition, vol.9,Elsevier Academic Press, 2005; M. Boji, L. Roman, R. Sndulescu, R. Oprean, Analiza i controlul Medicamentelor, Vol. 2. Metode instrumentale n analiza i controlul medicamentelor, Ed. Intelcredo, Deva, 2003;

2.

3.

4.

5.

91

Bibliograf ie
6.

C. Baloescu, Elena Curea, Controlul Medicamentelor, Ed. Didactic i Pedagogic, Bucureti; ***Europoean Pharmacopoeia, 6.1,2008; ***Farmacopeea Romn Ed. a X-a, Ed. Medical, Bucureti, 2005 ***www.mt.com; U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for industry, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism. Chemistry, Manufacturing, and Controls Information, July 2007.

7.

8.

9.

10.

92

Bibliograf ie
11.

Harry G. Brittain ed., Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Second edition, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 2009;192. Ghugare P., Dongre V., Karmuse P., Rana R., Singh D., Kumar A.,

12.

Filmwala Z., Solid state investigation and characterisation of the polymorphic and pseudopolymorphic forms of indapamide, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010;51(3):532-40.